Farmacevtski vestnik STROKOVNO GLASILO SLOVENSKE FARMACIJE • PHARMACEUTICAL JOURNAL OF SLOVENIA ØT 2 • MAJ 2007 • LETNIK 58 Odgovorni urednik Borut Øtrukelj Œastni glavni urednik Aleø Krbavœiœ Glavna urednica Andrijana Tivadar Uredniøki odbor Tajda Gala Miharija Stanko Gobec Katja Gombaœ Aver Iztok Grabnar Janja Marc Franc Vreœer Izdajateljski svet Stane Srœiœ Mojca Kerec Tatjana Kogovøek Vidmar Mateja Maleøiœ Zofija Vitkoviœ Anamarija Zega Magda Zimic Naslov uredniøtva / Adress of the Editorial Office: Slovensko farmacevtsko druøtvo, Dunajska 184a, 1000 Ljubljana, Telefon (01) 569 26 01 Transakcijski raœun pri Novi LB d.d. Ljubljana: 02010-0016686585. Izhaja øestkrat letno. Letna naroœnina je 70 EUR. Za tuje naroœnike 100 US$. Avtor fotografije na naslovnici, Maj Klemenœiœ Tiska: COLLEGIUM GRAPHICUM Naklada: 3.100 izvodov Farmacevtski vestnik (Pharmaceutical Journal of Slovenia) is published quarterly by the Slovenian Pharmaceutical Society, Subscription rate in inland 15.000 SIT other countries US$ 100. Farmacevtski vestnik is regulary abstracted in: BIOLOGICAL ABSTRACTS, CHEMICAL ABSTRACTS, PHARMACEUTICAL ABSTRACTS, MEDICAL & AROMATIC PLANTS ABSTRACTS AND INBASE / Excerpta Medica Druga øtevilka Farmacevtskega vestnika v letu 2007 je sestavljena iz prispevkov, ki bodo predstavljeni v okviru tradicionalnega letnega Simpozija ob 32. skupøœini SFD, kakor tudi iz znanstvenega œlanka, ki opisuje aktualno tematiko porabe antipsihotikov v Sloveniji, v primerjavi z Norveøko, in dveh preglednih œlankov, ki o sicer obiœajno vsebovani v rednih izvodih FV. V sklopu letoønjega portoroøkega simpozija bodo obravnavane tri, izjemno aktualne tematike v obliki plenarne teme in dveh spremljajoœih simpozijev. Plenarna tema je namenjena bioloøkim zdravilom. Nazorno bo predstavljeno podroœje bioloøkih zdravil in prihajajoœega genskega zdravljenja, kakor tudi prihodnost tkivnega inæenirstva. Poleg predstavitev bodo udeleæenci plenarne seje dobili øe knjigo »Bioloøka zdravila: od gena do uœinkovine«, kar bo vsekakor dodatno osvetlilo øiroko podroœje priprave, registracije in distribucije bioloøkih zdravil. Glede na to, da bo omenjena obseæna publikacija sestavni del gradiva Simpozija in je veœina predavateljev na Simpoziju tudi avtorjev knjige, smo se odloœili, da v Farmacevtskem vestniku ne bo dodatnih pisnih prispevkov plenarne teme. Tematika prvega spremljajoœega simpozija z naslovom Internet in zdravila odpira poglede in vpraøanja , ki zadevajo delovanje in organizacijo spletnih lekarn, elektronskega recepta, kakor tudi regulatornih in praktiœnih vidikov sprejemanja in kontrole poøiljk zdravil, naroœenih preko poøte ali elektronskih medijev. Zanimivi prispevki osvetljujejo potek vstopa zdravil mino obiœajnih vstopnih poti, predvsem pa velikokrat brez posvetovanja z zdravnikom ali farmacevtom. V oviru drugega spremljajoœega simpozija pa so v øtevilki Farmacevtskega vestnika, ki ga imate v rokah, nanizani pisni prispevki na temo odgovornosti farmacevta pri izdaji nereg-uliranih izdelkov. Po navedbah Financial Timesa je povpreœni Evropejec æe leta 2004 za kozmetiko v lekarnah porabil € 32 meseœno. L’Oreal je s svojo blagovno znamko Vichy vodilni proizvajalec lekarniøke kozmetike v Evropi in z njo po nekaterih ocenah ustvari pribliæno eno tretjino prodaje vseh kozmetiœnih izdelkov za obraz. Razvoj novih medicinskih pripomoœkov prinaøa vse veœ takih, ki jih lahko bolniki uporabljajo sami. Vendar pa pri tem potrebujejo strokoven nasvet pri njihovi izbiri in uporabi, zato se najpogosteje odloœijo za nakup v lekarni. Prehranska dopolnila so izdelki, ki jih povpreœni uporabnik le teæko loœi od zdravil. Ne glede na to, ali jih kupi v lekarni, ali pa v trgovini z æivili, drogeriji, preko interneta ali od posrednika pri prodaji »od vrat do vrat«, glede njihove uporabe pride po nasvet v lekarno. Vsa ta dejstva dokazujejo visoko stopnjo zaupanja uporabnikov v lekarno in lekarniøkega farmacevta. To zaupanje je lekarniøka stroka gradila stoletja, ko je farmacevt na podlagi svojega znanja, veøœin in osebnostnih lastnosti vsak dan znova dokazoval svojo sposobnost, dobronamernost, zanesljivost. To zaupanje danes s pridom izkoriøœajo proizvajalci kozmetike, medicinskih pripomoœkov in prehranskih dopolnil, ki s prodajo v lekarnah poveœujejo vrednost svojih izdelkov. Kajti tudi izdelku, ki ga priporoœi farmacevt, uporabnik mnogo bolj zaupa, kot pa tistemu, ki ga samoiniciativno vzame s samopostreæne prodajne police. Zaupanje uporabnikov pa je tisto, kar nalaga lekarniøkemu farmacevtu odgovornost tudi pri izdaji t.i. nereguliranih izdelkov. Da bi lahko øe naprej upraviœili in gradili zaupanje uporabnikov, se moramo farmacevti tudi na podroœju teh mejnih izdelkov neprestano izpopolnjevati in pridobivati nova znanja. Zaupanje uporabnikov je tudi najveœja konkurenœna prednost lekarne pred drugimi prodajnimi mesti. Prodaja nereguliranih izdelkov je namreœ popolnoma liberalizirana in deregulirana, pa vendar lekarne s temi izdelki ustvarijo œedalje veœ prometa. Gostujoœa urednika: mag. Andreja Œufar, prof.dr. Aleø Mrhar Odgovorni urednik: prof.dr. Borut Øtrukelj farm vestn 2007; 58 33 Vsebina Originalni znanstveni œlanki - Scientific articles Vlasta Ævikart, Cvetka Baœar, Aleø Mrhar Poraba antipsihotikov v Sloveniji in primerjava z Norveøko Consumption of antipsychotics in Slovenia and comparison to Norway 35 Pregledni œlanki - Review articles Nataøa Obermajer, Janko Kos, Julijana Kristl Nanodelci: sodobni dostavni sistem za uœinkovine in antigene celicam imunskega sistema Nanoparticles: advanced delivery system for drugs and antigens to the cells of the immune system 39 Mihaela Trøinar Samozdravljenje glavobola Self-medication for headache 45 Tematska priloga - Internet in zdravila Giovanni Mancarella Internet Pharmacies and Pharmacy Practice in the EU 58 Tatjana Kogovøek Vidmar Internetne lekarne v Sloveniji: za kakøen model se bomo odloœili? 59 Barbara Mihovec Razinger Informiranje in kupovanje zdravil preko svetovnega spleta 62 Duøan Hrobat Spletna lekarna v Sloveniji 64 Marko Bolta, Miha Hropot Regulatorni in praktiœni vidik sprejemanja in kontrole carinskih, poøtnih in letalskih poøiljk 65 Martina Zorko, Marjan Suøelj E-recept v pomoœ zdravniku in farmacevtu 67 Tematska priloga - Odgovornost farmacevta pri izdaji nereguliranih izdelkov Martina Cvelbar, Barbara Razinger Mihovec Ureditev izdelkov brez recepta 68 Nataøa Faganeli Odgovornost farmacevta pri izdaji medicinskih pripomoœkov 69 Mirjana Gaøperlin Kozmetiœni izdelki - zakonodaja, kriteriji vrednotenja kakovosti 71 Matjaæ Tuø, Aleø Mlinariœ Prehranska dopolnila - zakonodaja, problematika, primeri 72 34 farm vestn 2007; 58 Poraba antipsihotikov v Sloveniji in primerjava z Norveøko Poraba antipsihotikov v Sloveniji in primerjava z Norveøko Vlasta Ævikart, Cvetka Baœar, Aleø Mrhar Povzetek Namen: Ugotoviti porabo antipsihotikov v psihiatriœnih bolniønicah (Idrija, Begunje in Ljubljana) in porabo teh zdravil v okviru ambulantnega zdravljenja v Sloveniji v obdobju med letoma 2001 in 2004 ter primerjati porabo antipsihotikov v Sloveniji in na Norveøkem. Metode: Podatke o predpisanih antipsihotikih v slovenskih psihiatriœnih bolniønicah za leti 2001 in 2004 smo dobili v tamkajønjih lekarnah, in sicer v øtevilu izdanih økatel. Za Psihiatriœno bolniønico Idrija so bili podatki razpoloæljivi za obdobje med letoma 1999 in 2004. Podatki o ambulantnem predpisovanju teh zdravil so bili podani v øtevilu receptov, za leti 2001 in 2004 pa tudi v øtevilu økatel. Da bi ugotovili celokupno porabo antipsihotikov v Sloveniji v letih 2001 in 2004 in jo primerjali s porabo na Norveøkem, smo morali podatke za Slovenijo pretvoriti v definirane dnevne odmerke na tisoœ prebivalcev na dan (DDD/1000 preb./dan). Rezultati: Celokupna poraba antipsihotikov v Sloveniji je primerljiva s porabo na Norveøkem (2001: Slovenija pribliæno 9,2 DDD/1000 preb./dan, Norveøka 9,1 DDD/1000 preb./dan/; 2004: Slovenija 10,6 DDD/1000 preb./dan in Norveøka 10,3 DDD/1000 preb./dan). Prav tako je v letu 2001 primerljiv tudi deleæ klasiœnih in atipiœnih antipsihotikov. Deleæ slednjih znaøa leta 2001 33,7 % v Sloveniji in 33,2 % na Norveøkem. Stanje se precej spremeni v letu 2004, kjer deleæ atipiœnih antipsihotikov v Sloveniji naraste na 46,9 %, na Norveøkem pa na 69,4 %. Precejønje so tudi razlike glede porabe teh zdravil med slovenskimi psihiatriœnimi bolniønicami, kjer najbolj odstopa Psihiatriœna klinika Ljubljana. Deleæ klasiœnih antipsihotikov je tu precej viøji kot v ostalih psihiatriœnih bolniønicah (68, 4 % v letu 2001 in 57,2 % v 2004). Najbolj predpisovan antipsihotik v Sloveniji v letu 2001 je flufenazin in v letu 2004 olanzapin; na Norveøkem v obeh letih olanzapin. Zakljuœki: Poraba klasiœnih antipsihotikov v Sloveniji je øe vedno visoka, œe upoøtevamo prednosti, ki jih ima uporaba atipiœnih s kliniœnega, etiœnega in nenazadnje ekonomskega vidika. Kljuœne besede - antipsihotiki, farmakoepidemiologija, klasiœni antipsihotiki (cuklopentiksol, flufenazin, flupentiksol, haloperidol, levomepro-mazin, promazin, tioridazin), atipiœni antipsihotiki (amisulprid, klozapin, kvetiapin, olanzapin, risperidon, sulpirid, ziprazidon), primerjava Slovenija - Norveøka 1 Uvod Obravnava psihoz z zdravili predstavlja velik doseæek pri zdravljenju teh bolezni. Glede na to, da ne poznamo idealnega antipsihotika in da se antipsihotiki med seboj po uœinkovitosti bistveno ne razlikujejo, so najboljøa izbira antipsihotiki, ki imajo ugodnejøi profil neæelenih uœinkov. 2 Namen Kliniœno so ta zdravila glede na neæelene uœinke razdeljena v dve skupini: 1) tipiœni (klasiœni) in 2) atipiœni (novejøe generacije) antipsihotiki, ki povzroœajo manj ekstrapiramidnih simptomov. neæelenih uœinkov (ekstrapiramidnih, antiholinergiœnih, sedativnih in kardiovaskularnih), med njimi tudi ireverzibilnih, kar øe dodatno pripomore k slabøemu sodelovanju bolnikov pri zdravljenju (2, 3). Smernice za zdravljenje psihoz z zdravili priporoœajo uporabo atipiœnih antipsihotikov pred klasiœnimi, terapija mora biti redno kontrolirana in odmerek prilagojen dejanskim potrebam bolnika (1). Atipiœni antipsihotiki so za razliko od klasiœnih uœinkoviti tudi pri zmanjøevanju negativne simptomatike. Klasiœni antipsihotiki imajo øirøi spekter Naø namen je bil ugotoviti porabo antipsihotikov v Sloveniji in jo primerjati s porabo na Norveøkem v letih 2001 in 2004. Primerjali smo bolniøniœno porabo v Sloveniji, in sicer med psihiatriœnima bolniønicama Idrija in Begunje ter Psihiatriœno kliniko Ljubljana. Glede na porabo antipsihotikov v omenjenih bolniønicah in glede na øtevilo bolniøniœnih psihiatriœnih primerov smo ocenili skupno porabo antipsihotikov v slovenskih psihiatriœnih bolniønicah. Nato smo ugotavljali porabo teh zdravil v okviru ambulantnega zdravljenja in na koncu izvedli oceno pribliæne porabe za celoten slovenski prostor (s pomoœjo izraœuna DDD/1000 prebivalcev/dan). Ta ocena nam je Vlasta Ævikart, mag. farm., JZ Lekarna Ljubljana Cvetka Baœar, mag. farm., spec. klin. farm., Psihiatriœna bolniønica Idrija prof. dr. Aleø Mrhar, mag. farm., Fakulteta za Farmacijo farm vestn 2007; 58 35 Originalni znanstveni œlanki - Scientific articles sluæila za primerjavo skupne (bolniøniœne in ambulantne) porabe antipsihotikov med Slovenijo in Norveøko. 3 Metode Podatki o øtevilu izdanih økatel antipsihotikov so bili dostopni v bolniøniœnih lekarnah Psihiatriœne bolniønice Idrija, Psihiatriœne bolniønice Begunje in Psihiatriœne klinike Ljubljana, in sicer za leti 2001 in 2004 (4, 5, 6). V lekarni Psihiatriœne bolniønice Idrija so bili dosegljivi za celotno obdobje med 1999 in 2004. S pomoœjo Registra zdravil smo posamezna zdravila razvrstili v skupine po mednarodnih nelastniøkih imenih (INN imenih) (7). Podatke o porabi antipsihotikov za spremljanje ambulantne porabe tovrstnih zdravil smo dobili na Inøtitutu za varovanje zdravja (IVZ) (8). Ti podatki so obsegali øtevilo predpisanih receptov (za obdobje od 1999 do 2004) in øtevilo izdanih økatel (za leti 2001 in 2004). Podatke o porabi antipsihotikov na Norveøkem smo dobili na IVZ, dostopni pa so tudi na spletni strani porabe zdravil na Norveøkem (9), ti podatki so bili izraæeni v øtevilu definiranih dnevnih odmerkov na 1000 prebivalcev na dan (DDD/1000 preb./dan). Primerjavo med Slovenijo in Norveøko smo izvedli tako, da smo s pomoœjo øtevila izdanih økatel za vsako posamezno zdravilo najprej izraœunali celotno koliœino izdane zdravilne uœinkovine v Sloveniji v letih 2001 in 2004 (v mg) in jo uporabili za izraœun øtevila DDD-jev/1000 prebivalcev/dan. Ker nismo imeli podatkov o øtevilu izdanih økatel v vseh øestih psihiatriœnih bolniønicah v Sloveniji, smo si pri preostalih treh bolniønicah (Ormoæ, Vojnik in Pohorski dvor) pomagali s podatkom o øtevilu diagnosticiranih primerov v posamezni bolniønici in iz njega sklepali, kolikøen deleæ pokrivajo te bolniønice v primerjavi z ostalimi tremi, neposredno zajetimi v naøo raziskavo. Tako smo priøli do zakljuœka, da preostale tri psihiatriœne bolniønice v Sloveniji (Ormoæ, Vojnik in Pohorski dvor) predstavljajo 37,5 % tovrstnih bolniønic v Sloveniji v letu 2001, medtem ko znaøa ta deleæ za leto 2004 32,6 %. Da bi izraœunali pribliæek celokupne porabe antipsihotikov v Sloveniji za leti 2001 in 2004, smo morali podatke pretvoriti v DDD/1000 preb./dan (definirane dnevne odmerke na tisoœ prebivalcev na dan). Pri tem smo uporabili naslednjo enaœbo: DDD/1000 preb./dan = koliœina izdane zdravilne uœinkovine v enem letu (mg) x 1000 preb. DDD (mg) x 365 dni x øtevilo preb. Svetovna zdravstvena organizacija (SZO oziroma WHO) priporoœa uporabo ATC/DDD metodologije pri mednarodnih øtudijah o porabi zdravil, saj uporaba DDD-jev kot merske enote ponuja boljøo moænost iskanja vzporednic med alternativnimi zdravili kot uporaba enot, kakor so øtevilo tablet, øtevilo økatlic itd., ne glede na cenovne razlike. Vrednotenje œasovne porabe zdravil, prav tako pa tudi nacionalne oz. internacionalne porabe, je tako z uporabo DDD-jev izboljøano in poenostavljeno. 4 Rezultati V obdobju med 1999 in 2004 je v Psihiatriœni bolniønici Idrija (PBI) najbolj upadla poraba levomepromazina (za 99,1 %) in tioridazina (za 93,8 %), medtem ko je najbolj narasla poraba kvetiapina (za 100 %) in 36 farm vestn 2007; 58 olanzapina (za 74 %). V Psihiatriœni bolniønici Idrija se øe vedno predpiøe veliko flufenazina. Kar zadeva atipiœne antipsihotike, pri katerih je bilo med letoma 1999 in 2004 opaziti zlasti trend naraøœajoœe porabe, je bilo najveœkrat predpisano zdravilo klozapin (Slika 1). Atipicni antipsihotiki (PBI, 1999 - 2004) 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 l i ? 1999 ¦ 2000 ? 2001 ? 2002 ¦ 2003 ? 2004 ^° Nelastniško ime Slika 1: Poraba atipiœnih antipsihotikov glede na øtevilo izdanih økatel v Psihiatriœni bolniønici Idrija (PBI) v obdobju med 1999 in 2004 Figure 2: Consumption of atypical antipsychotics considering the number of boxes in the Psychiatric Hospital Idrija from 1999 to 2004 Primerjava med tremi slovenskimi psihiatriœnimi bolniønicami kaæe precej heterogeno sliko porabe antipsihotiœnih zdravil. V Psihiatriœni bolniønici Idrija je deleæ atipiœnih antipsihotikov narasel od leta 1999, ko je predstavljal 39,7 %, do leta 2004, ko je predstavljal 61 % vseh zdravil za zdravljenje psihoz, kar je bilo tudi najveœ med omenjenimi bolniønicami. Najbolj predpisovano zdravilo v PBI je bil klozapin (16,2 % v letu 2001 in 19,6 % v letu 2004). V Psihiatriœni bolniønici Begunje (PBB) je bil deleæ atipiœnih antipsihotikov v letu 2004 58,5 % (za primerjavo: v letu 2001 je znaøal 50,7 %). Najbolj predpisovano zdravilo v PBB je bil risperidon v letu 2001 (23,3 %) in klozapin v letu 2004 (18,6 %). Psihiatriœna klinika Ljubljana (PBL) se od ostalih psihiatriœnih bolniønic najbolj razlikuje, leta 2001 je poraba klasiœnih antipsihotikov tu dosegla skoraj 70 % vseh antipsihotiœnih zdravil (slika 2). Najbolj predpisovano zdravilo je bil flufenazin (27,4 %). Stanje se je nekoliko spremenilo leta 2004, saj je deleæ atipiœnih antipsihotikov narasel na 42,2 %, vendar pa je bil øe vedno niæji kot deleæ teh zdravil v ostalih psihiatriœnih bolniønicah v letu 2001. Najbolj predpisovano zdravilo v letu 2004 je bil øe vedno flufenazin (24,2 %). Tudi na podroœju ambulantnega zdravljenja (AMBZ) je opaziti naraøœajoœo porabo atipiœnih in padajoœo porabo klasiœnih antipsihotikov. Najbolj predpisovan antipsihotik v obdobju med 1999 in 2002 je bil sulpirid (Slika 3), v letih 2003 in 2004 pa risperidon. Treba je omeniti, da je bila poraba sulpirida izkljuœno za zdravljenje psihoz najverjetneje manjøa, saj se to zdravilo predpisuje tudi za zdravljenje ulkusne bolezni, migrene, vrtoglavice itd. Deleæ klasiœnih Poraba antipsihotikov v Sloveniji in primerjava z Norveøko Antipsihotiki v slovenskih psihiatricnih bolnišnicah 80 70 60 g 50 1 40 I 30 10 0 20C 1 PB1 2 3 BC 4 2 oc 1 PB1 2004 2001 2004 PBI ¦ klasicn. ¦ atipicni ? litij Slika 2: Deleæ antipsihotikov glede na øtevilo izdanih økatel v slovenskih psihiatriœnih bolniønicah Begunje (PBB), Ljubljana (PBL) in Idrija (PBI) v letih 2001 in 2004 Figure 2: The share of antipsychotics considering the number of boxes in Slovenian psychiatric hospitals Begunje, Ljubljana and Idrija (2001 - 2004) antipsihotikov na podroœju ambulantnega predpisovanja zdravil je leta 2001 znaøal 51,7 % (na podroœju bolniøniœnega 61,7 %), medtem ko je deleæ ambulantno predpisanih atipiœnih antipsihotikov predstavljal 47,3 % (deleæ bolniøniœno predpisanih 37,3 %). Preostanek predpisanih zdravil odpade na litij. Leta 2004 se je stanje precej spremenilo. Deleæ atipiœnih antipsihotikov v ambulantnem zdravljenju je dosegel 61,4 %, v bolniøniœnem pa 47,6 % Med letoma 2001 in 2004 je poraba atipiœnih antipsihotikov na Norveøkem narasla bolj kot v omenjenem obdobju v Sloveniji. Na Norveøkem je bilo leta 2001 registriranih 18 antipsihotikov, v Slovenij pa 13, leta 2004 je to øtevilo znaøalo 20 za Norveøko in 15 za Slovenijo. Najbolj predpisovano zdravilo na Norveøkem je bi Atipicni antipsihotiki (AMBZ, 1999 - 2004) 45000-| 40000- E 35000-30000-25000-20000-15000-10000-5000-0 - J. MHI Zl 1999 ¦ 2000 D 2001 3 2002 D 2003 3 2004 ./•V* -p* Nelastniško ime Slika 3: Ambulantno predpisovanje atipiœnih antipsihotikov glede na øtevilo receptov v obdobju med 1999 in 2004 Figure 3: The ambulatory prescribing of atypical antipsichotics considering the number of prescriptions from 1999 to 2004 olanzapin (2,16 DDD/1000 preb./dan v letu 2001 in 2,7 DDD/1000 preb./dan v letu 2004), njegova poraba je v obdobju od 1999 do 2004 tudi najbolj narasla. Drugo najbolj predpisovano zdravilo je bil litij (1,4 DDD/1000 preb./dan v obeh letih, 2001 in 2004). Na tretjem mestu je zaslediti risperidon, katerega poraba je narasla z 0,6 DDD/1000 preb./dan (2001) na 0,97 DDD/1000 preb./dan (2004). V Sloveniji je bilo zdravljenje psihoz podobno kot na Norveøkem, upoøtevajoœ celotno porabo antipsihotikov (v DDD/1000 preb./dan), ki so bili v tem obdobju na razpolago za zdravljenje teh bolezni. Deleæ predpisanih klasiœnih in atipiœnih antipsihotikov v Sloveniji je bil leta 2001 podoben deleæu na Norveøkem (33,7 % predpisanih atipiœnih antipsihotikov v Sloveniji in 33,2 % na Norveøkem), vendar pa je bilo glede porabe posameznih antipsihotikov med obema dræavama precej razlik (Slika 4). Poraba antipsihotikov (SLO - NOR) 31 45- 2 1 1,5- ™ L t tu i>,!>- n ll [flrfi 0- ¦IIIInlinilk.JHInllUlr JI tli SLO - 2001 NOR - 2001 SLO - 2004 NOR- 2004 ¦ amisulprid ? cuklopentiksol I"! fiifenaTJTi ¦haloperidol ?klozapin ?kvetiapin ? levomepromazin ? litij ¦ olanzapin ?promaziii ?risperidon ? sulpirid ?tioridazin Slika 4: Primerjava med Slovenijo in Norveøko (tistih antipsihotikov, ki jih predpisujemo v Sloveniji) Figure 4: The comparison of Slovenia and Norway (of those antipsychotics, prescribed in Slovenia) V letu 2004 je priølo do precejønjih razlik med Slovenijo in Norveøko, upoøtevajoœ deleæ klasiœnih in atipiœnih antipsihotikov, œeprav je bila celokupna poraba teh zdravil v DDD/1000 preb./dan øe vedno precej podobna (10,6 DDD/1000 preb./dan v Sloveniji in 10,3 DDD/1000 preb./dan na Norveøkem) (Slika 5). Delež antipsihotikov (SLO - NOR) 70 60 Procent DDD- 50 jev/lOOO 40 preb./dan 30 (%) 20 10 O - f=\ r=P f=? _ _ ? klasicn ¦ atipicni ? litij |1 1 P=n !=?i n 1 1 TL SLO 2001 NOR 2001 SLO 2004 NOR 2004 Slika 5: Primerjava med Slovenijo in Norveøko glede na deleæ posameznih antipsihotikov Figure 5: The comparison of Slovenia and Norway considering the shares of antipsychotics farm vestn 2007; 58 37 Originalni znanstveni œlanki - Scientific articles 5 Razprava Trenutna poraba antipsihotikov v Sloveniji je pribliæna ocena, ki jo je potrebno zaradi pomanjkljivih podatkov o predpisanih zdravilih kritiœno vrednotiti. Upoøtevajoœ smernice za zdravljenje psihoz z zdravili je bilo v Sloveniji kot tudi na Norveøkem leta 2001 predpisanih preveœ klasiœnih in premalo atipiœnih antipsihotikov, pri œemer se zastavlja vpraøanje o kakovosti farmakoterapije teh bolezni. Stanje se je precej spremenilo leta 2004, vendar precej bolj na Norveøkem kot v Sloveniji. Na Norveøkem je bil v omenjenem letu deleæ atipiœnih antipsihotikov æe precej visok (69,4 %), v Sloveniji pa je znaøal 46,9 %, kar øe vedno ni bilo polovica od vseh predpisanih antipsihotikov v omenjenem letu. V obeh dræavah je bil najbolj predpisovan antipsihotik v letu 2004 olanzapin. V Sloveniji kot tudi na Norveøkem poraba atipiœnih antipsihotikov sicer naraøœa, a v Sloveniji nekoliko poœasneje. V letih od 1999 do 2001 je poraba olanzapina precej narasla tako v Sloveniji kot tudi na Norveøkem. Podobna tendenca je bila opaæena tudi v obdobju med 2001 in 2004. Porast porabe olanzapina predstavlja spodbudno informacijo, saj je profil neæelenih uœinkov, povzroœenih s tem zdravilom (sedacija, porast telesne teæe, metabolni sindrom) ugodnejøi kot na primer pri tioridazinu (poraba katerega je med letoma 2001 in 2004 znatno upadla in danes v Sloveniji ni veœ registriran), ki povzroœa sedacijo, ortostatsko hipotenzijo, laktacijo, padec spolne sle, teæave pri uriniranju itd. Klozapin (sicer rezerviran za rezistentno shizofrenijo) je v zadnjih letih øe vedno najbolj predpisovano zdravilo v Psihiatriœni bolniønici Idrija. Ta atipiœni antipsihotik, ugoden z vidika ekstrapiramidne simptomatike, pa lahko povzroœi resne neæelene uœinke, kot so toksiœnost za kostni mozeg in agranulocitoza,. Flufenazin in haloperidol sta øe vedno preveœ predpisovani zdravili v zgoraj omenjeni bolniønici in spadata med klasiœne, visokopotentne (moœne) antipsihotike z najpogostejøimi neæelenimi uœinki, imenovanimi ekstrapiramidni simptomi (akatizija, distonija, diskinezija in parkinsonizem). V Psihiatriœni bolniønici Begunje je bila v primerjavi z ostalimi tovrstnimi bolniønicami v letu 2001 situacija najbolj ugodna. Deleæ atipiœnih antipsihotikov je bil tu æe viøji kot 50 %, najbolj predpisovano zdravilo pa je bilo risperidon. V Psihiatriœni kliniki Ljubljana je leta 2001 deleæ klasiœnih antipsihotikov znaøal skoraj 70 %, prav tako je bil øe vedno visok tudi leta 2004 (57,2 %), medtem ko je v psihiatriœnih bolniønicah Idrija in Begunje ta deleæ leta 2004 znaøal le okoli 40 %. V slovenskih psihiatriœnih bolniønicah, neposredno uvrøœenih v naøo analizo, je bil deleæ predpisanih klasiœnih antipsihotikov v letu 2004 okoli 45,3 % (v letu 2001 je znaøal 61,7 %), medtem ko je ta deleæ v okviru ambulantnega predpisovanja znaøal 37,7 % (leta 2001 51,7 %). Povpreœna poraba litija v okviru ambulantnega kot tudi bolniøniœnega zdravljenja pa je bila v obeh letih pribliæno 1 %. Teæko je doloœiti, kateri antipsihotik je za doloœenega bolnika najboljøi, ker dostikrat z izbranim zdravilom ne doseæemo uœinka, ki bi si ga æeleli, vendar pa so atipiœni antipsihotiki v primerjavi s klasiœnimi mnogo boljøa izbira, øe posebej kar se tiœe kakovosti bolnikovega æivljenja in njegove kompliance s terapijo; zaradi manj moteœih neæelenih uœinkov bolniki zdravila bolje prenaøajo in v veœji meri sodelujejo pri predpisanem reæimu jemanja zdravil (10, 11). Vzroki za visoko porabo klasiœnih antipsihotikov so najverjetneje visoka cena atipiœnih in tradicionalna praksa predpisovanja antipsihotikov, vendar pa vsi ostali stroøki, ki so posledica zdravljenja s klasiœnimi antipsihotiki (hospitalizacija in zdravila za zdravljenje neæelenih uœinkov, povzroœenih s klasiœnimi antipsihotiki), dolgoroœno gledano precej presegajo stroøke zdravljenja z novejøimi zdravili, pri œemer je treba upoøtevati tudi veœjo zaposljivost pri pacientih, zdravljenih z atipiœnimi antipsihotiki (12). Prednosti atipiœnih antipsihotikov so torej opazne tako pri doseganju boljøih kliniœnih rezultatov zdravljenja, saj ugodno vplivajo tudi na negativno simptomatiko psihoz, pomembne so z etiœnega vidika (pozitiven vpliv na kakovost bolnikovega æivljenja, manj neæelenih uœinkov) in nenazadnje tudi z ekonomskega staliøœa. 6 Zakljuœki V letu 2004 se je najveœ atipiœnih antipsihotikov med slovenskimi psihiatriœnimi bolniønicami predpisalo v Psihiatriœni bolniønici Idrija, najmanj pa v Psihiatriœni kliniki Ljubljana. V vseh psihiatriœnih bolniønicah naraøœa deleæ porabe atipiœnih antipsihotikov. Tudi na podroœju ambulantnega zdravljenja je v Sloveniji opaziti naraøœajoœo porabo atipiœnih in padajoœo porabo klasiœnih antipsihotikov. Celokupna poraba antipsihotikov v DDD/1000 preb./dan v Sloveniji je primerljiva s porabo teh zdravil na Norveøkem, tako v letu 2001 kot tudi 2004. Precej razlik pa zasledimo v deleæu klasiœnih in atipiœnih antipsihotikov v letu 2004, saj na Norveøkem precej bolj kot v Sloveniji naraste deleæ predpisanih atipiœnih antipsihotikov in pade deleæ klasiœnih. V obeh dræavah je v letu 2004 najbolj predpisovano zdravilo olanzapin. 7 Literatura 1. Kocmur M, Tavœar R, Æmitek A. Shizofrenija - Priporoœila in smernice za zdravljenje z zdravili. Republiøki strokovni kolegij za psihiatrijo Ljubljana, Slovenske psihiatriœne publikacije, Ljubljana 2000 2. Mutschler E. Arzneimittelwirkungen (Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie), Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1997: 141-52 3. www.zdravila.net, N05A, antipsihotiki (dostopno december 2006) 4. Baœar C. Poroœilo o izdaji antipsihotikov v letih 1999-2004 za Psihiatriœno bolniønico Idrija. Lekarna Psihiatriœne bolniønice Idrija 5. Sikuøek T. Izdaja antipsihotikov v letu 2001 in 2004 za Psihiatriœno bolniønico Begunje. Lekarna Psihiatriœne bolniønice Begunje 6. Kriæman L. Izdaja antipsihotikov v letu 2001 in 2004 za Psihiatriœno kliniko Ljubljana. Lekarna Psihiatriœne klinike Ljubljana 7. Register zdravil RS (V, VI, VII, IX). Ministrstvo za zdravstvo, Urad RS za zdravila, Inøtitut za varovanje zdravja RS, Ljubljana 1998, 2000, 2002, 2005 8. Zdravstveno varstvo, Inøtitut za varovanje zdravja Republike Slovenije. Ambulantno predpisovanje zdravil v Sloveniji po ATC klasifikaciji (v letih 1999-2004) 9. www.whocc.no/atcddd, Drug consumption in Norway (dostopno december 2006) 10. Garcia-Cabeza I, Gomez JC, Sacristan JA, Edgell E, Gonzalez de Chavez M. Subjective response to antipsychotic treatment and compliance in schizophrenia. A naturalistic study comparing olanzapine, risperidone and haloperidol (EFESO Study). BMC Psychiatry 2001; 1(1): 7 (dostopno december 2006) 11. Awad AG, Voruganti LN. New antipsychotics, compliance, quality of life, and subjective tolerability - are patients better off? Can J Psychiatry. 2004 May; 49(5): 297-302 (dostopno december 2006) 12. Ganguly R, Miller LS, Martin BC. Future employability, a new approach to cost-effectiveness analysis of antipsychotic therapy. Schizophr Res. 2003 Sep 1; 63(1-2): 111-9 (dostopno december 2006) farm vestn 2007; 58 Nanodelci: sodobni dostavni sistem za uœinkovine in antigene celicam imunskega sistema Nanodelci: sodobni dostavni sistem za uœinkovine in antigene celicam imunskega sistema Nataøa Obermajer, Janko Kos, Julijana Kristl Povzetek Imunske celice se nahajajo v telesnih tekoœinah in tkivih po celotnem organizmu in predstavljajo premikajoœe tarœe za ciljanje z uœinkovinami. Zaradi neoptimalnega klasiœnega naœina dostavljanja uœinkovin tem celicam, kjer bi le z visokimi vrednostmi proste uœinkovine v serumu dosegli zadovoljive uœinke, predstavljajo nanodelci privlaœen sistem za dostavo uœinkovin imunskim celicam. Nanodelce lahko uporabimo kot dostavne sisteme za bolj uœinkovit vnos antigenov v antigen predstavitve celice, kot tudi za dostavo uœinkovin doloœenim populacijam limfocitov. S tem doseæemo regulacijo imunskega delovanja ali pa imunski sistem izkoristimo za poveœanje uœinkovitosti vgrajenih uœinkovin v nanodelce pri zdravljenju okuæenih ali tumorskih celic. Kljuœne besede: nanodelci, ciljanje, protitelesa, celice imunskega sistema Abstract As the immune cells are distributed in bodily fluids and tissues throughout the organism, they represent a moving target for drug delivery. In this case a classical approach applying high doses of the drug is not appropriate and, therefore, the use of nanoparticles represents a good alternative to avoid, or at least decrease its side effects and increase efficacy. Nanoparticles can be used as an efficient delivery system to enhance the uptake of antigens by antigen presenting cells as well as to target specific lymphocyte populations. With such approach we can regulate the immune function or merely exploit the function of immune cells to improve efficacy of drug loaded nanoparticles in treatment of infected or malignant transformed cells. Key words: nanoparticles, targeting, antibodies, immune cells 1 Uvod Imunski sistem je pomemben za prepoznavanje in odstranjevanje mikroorganizmov in tujih snovi iz organizma, torej eksogenih spojin, ki vstopajo iz okolja, kot tudi transformiranih endogenih celic in snovi. Pravilna in uœinkovita aktivacija imunskega odziva zagotavlja normalno delovanje organizma. Antigeni so lahko endogenega ali eksogenega izvora. Endogene antigene predstavljajo veœinoma spremenjeni celiœni proteini, lahko tudi glikoproteini ali druge bioloøke molekule, pri eksogenih antigenih pa gre za predstavitev fagocitiranega materiala. Znotrajceliœni antigenski peptidi, kot deli razgrajenih proteinov vseh metabolno aktivnih celic, se veœinoma predstavijo na molekulah poglavitnega kompleksa tkivne skladnosti I. razreda (MHC I, ang. major histocompatibility complex type I). Predstavljeni proteini na MHC I po vezavi na T celiœne receptorje aktivirajo citotoksiœni T limfocitni (CD8+ limfocitni) imunski odziv. Na ta naœin organizem odstrani spremenjene celice, kot posledico maligne transformacije ali virusne okuæbe. Zunajceliœni antigenski peptidi pa nastanejo po vstopu zunajceliœnega materiala in se predstavljajo z MHC II le na antigen predstavitvenih celicah (APC). Na ta naœin se aktivira CD4+ T celiœni imunski odziv (T celice pomagalke), ki lahko posreduje tudi imunski odziv s protitelesi oz. humoralni imunski odziv proti tem tujkom. Z izkoriøœanjem predstavitve antigena preko endogene ali eksogene poti, lahko vplivamo na uœinkovito aktivacijo imunskega odziva. Za primerno aktivacijo imunskega sistema je potrebna: - prisotnost zadostne koliœine antigena APC, zlasti makrofagom in dendritiœnim celicam, - nadzorovana predstavitev antigenskih peptidov tarœnim imunskim celicam (T limfociti CD4+ in/ali CD8+), - proliferacija efektorskih celic kot so citotoksiœni limfociti T (CTL) in plazmatke - ohranitev aktiviranega imunskega sistema daljøi œas (1). Nataøa Obermajer, mag. farm., Fakulteta za farmacijo, Univerza v Ljubljani, Aøkerœeva 7, 1000 Ljubljana, Slovenija prof. dr. Janko Kos, univ. dipl. kem., Fakulteta za farmacijo, Univerza v Ljubljani, Aøkerœeva 7, 1000 Ljubljana, Slovenija Institut Joæef Stefan, Jamova 39, 1000 Ljubljana, Slovenija prof. dr. Julijana Kristl, mag. farm. Fakulteta za farmacijo, Univerza v Ljubljani, Aøkerœeva 7, 1000 Ljubljana, Slovenija farm vestn 2007; 58 39 Pregledni œlanki - Review Articles Boljøa predstavitev antigenov, ki bi jo dosegli z uœinkovito dostavo antigenov fagocitnim APC, bi omogoœila moœnejøi imunski odziv in s tem uœinkovitejøe odstranjevanje okuæenih in rakavih celic (2). Zaradi sposobnosti makrofagov in dendritiœnih celic za privzemanje nanodelcev, so le-ti primerna tarœa za ciljano zdravljenje, ki bi povzroœila uœinkovit imunski odziv. V primeru prekomernega celiœnega ali humoralnega imunskega odziva, ki nastopi pri raznih avtoimunskih obolenjih ter v primeru limfoproliferatornih bolezni, pa so primerna tarœa zlasti limfociti. Zaradi specifiœnih limfocitnih povrøinskih molekul lahko doseæemo ciljano dostavo z nanodelci kljub heterogeni porazdelitvi limfocitov v organizmu. V nadaljevanju bomo predstavili lastnosti nanodelcev kot dostavnih sistemov, naœine vgrajevanja klasiœnih in proteinskih uœinkovin, predstavili izdelavo tarœno-specifiœnih nanodelcev ter znaœilnosti specifiœnega ciljanja posameznih populacij imunskih celic z nanodelci. 2 Lastnosti nanodelcev Nanodelci so med øtevilnimi znanimi dostavnimi sistemi nanometrskih velikosti izredno privlaœni dostavni sistemi (3). So trdni koloidni delci velikosti 10-1000 nm. Zgrajeni so iz nosilnega ogrodja, v katerih je uœinkovina raztopljena ali dispergirana ali na katere je uœinkovina adsorbirana ali kovalentno vezana (4). Tovrstni dostavni sistemi se odlikujejo po izvrstni zmogljivosti vgradnje uœinkovine in omogoœajo kontrolirano sproøœanje uœinkovine kot tudi zaøœito pred razgradnjo (5,6). Po intravenski aplikaciji se nanodelci kopiœijo v tkivih mononuklearnega fagocitnega sistema ter tudi v tumorskem tkivu, kar je posledica tako imenovanega EPR (enhanced permeability and retention) uœinka, pri katerem se nanodelci zadræujejo v tkivih z æiljem s poveœano prepustnostjo (7). Z vgradnjo tarœno-specifiœnih ligandov na njihovo povrøino (aktivno ciljanje) pa doseæemo specifiœno ciljanje v posamezne celice ali tkiva. 2.1 Vgrajevanje uœinkovin v nanodelce Vgradnja uœinkovine v ogrodje nanodelcev lahko poteka med samo izdelavo ali pa z adsorbcijo na æe formirane nanodelce. Pri prvi metodi lahko pride do kovalentne vezave med uœinkovino in polimerom. Pri adsorbciji uœinkovine pa je nastala interakcija med adsorbirano uœinkovino in nanodelcem lahko nestabilna, zlasti po vnosu pripravka v organizem (4). Uspeønost vgradnje uœinkovine v nanodelce je odvisna od kemiœne sestave polimera, molekulske mase, interakcij uœinkovina-polimer in prisotnosti funkcionalnih skupin (esterskih ali karboksilnih) (4,8). V nanodelce iz hidrofobnih polimerov (PLA - ang. polylactic acid, polimleœna kislina; PLGA - ang. polylactic glycolic acid, poli(mleœna glikolna) kislina) laæje vgrajujemo lipofilne uœinkovine. Vgradnja hidrofilnih uœinkovin predstavlja izziv predvsem zaradi uhajanja uœinkovine iz notranje v zunanjo vodno fazo. Kljub temu pa obstajajo øtevilne moænosti optimizacije vgradnje hidrofilnih uœinkovin: izbira postopka izdelave, uporaba pomoænih snovi, ustrezna pH vrednost, neionizirana in ionizirana oblika uœinkovine, molekulska masa polimera. Alternativna moænost je kemijska vezava uœinkovine preko razgradljive vezi, ki naj bi omogoœila boljøo vgradnjo uœinkovine ter njeno kontrolirano sproøœanje (8). Slika 1: Vgradnja proteinske uœinkovine v nanodelce z dvojno emulzijsko metodo (A) in nanoprecipitacijo (B). Sonikacija polimera, raztopljenega v organski fazi v prisotnostni vodne raztopine proteina vodi v nastanek emulzije V/O. Sonikacija emulzije V/O v prisotnosti veœje koliœine zunanje vodne faze da emulzijo V/O/V2. Po ekstrakciji organskega topila nastanejo nanodelci (A). Pri injiciranju raztopine polimera v organski fazi v vodno fazo s proteinom, se zgodi nanoprecipitacija. Po odparitvi organskega topila se tvorijo nanodelci (B). Figure 1: Encapsulation of protein drug in nanoparticles by double-emulsion method (A) and nanoprecipitation (B). Sonication of polymer dissolved in organic phase in the presence of an aqueous protein solution leads to the formation of a W/O emulsion. Sonication of the W/O emulsion in the presence of outer aqueous phase gives a W/O/W2 emulsion. Nanoparticles arise after extraction of a liquid organic phase (A). When the solution of polymer in organic phase is injected into an aqueous solution with protein, the nanoprecipitation takes place after the solvent evaporation. The nanoparticles are formed after the solvent evaporation (B). Ena najobetavnejøih aplikacij nanodelcev je ciljana dostava peptidnih in proteinskih uœinkovin (9). Zaradi njihove hidrofilne narave je obiœajna metoda priprave dvojna emulzijska metoda (10) ali nanoprecipitacija (slika 1). 2.2 Izdelava tarœno specifiœnih nanodelcev Najveœja prednost nanodelcev kot dostavnih sistemov je, da jih lahko konjugiramo s specifiœnimi ligandi in doseæemo tarœno ciljanje. Tarœno specifiœne nanodelce lahko naredimo iz biopolimerov, na primer æelatine ali serumskega albumina (11), pegiliranih PLGA kopolimerov z vgrajenimi reaktivnimi funkcionalnimi skupinami. Nedavno so sintetizirali øtevilne kopolimere z uvedbo biotina (12), reaktivnimi amino (13) ter sulfhidrilnimi skupinami (14), ki jih lahko uporabimo za pritrditev proteinskih uœinkovin v nedenaturirajoœih pogojih (slika 2). farm vestn 2007; 58 Nanodelci: sodobni dostavni sistem za uœinkovine in antigene celicam imunskega sistema Slika 2: Struktura PEG-PLA kopolimera s funkcionalnimi skupinami. A-Biotin-PEG-PLA; B-maleinimido propionat PEG-PLA; C-maleinimid-PEG-PLA; D-sukcinimidil tartrat PEG-PLA; E-sukcinimidil sukcinat; F-aldehid-PEG-PLA. Figure 2: Structure of functionalized PEG-PLA. A-Biotin-PEG-PLA; B-maleinimido propionate; C-maleimide-PEG-PLA; D-succinimidyl tartrate PEG-PLA; E- succinimidyl succinate PEG-PLA; F-aldehyde-PEG-PLA Interakcija biotin-avidin je izredno moœna (KD = 10-15 M) in zelo primerna za povezavo nanodelcev z biotiniliranimi protitelesi preko avidinskega vmesnika (15) oziroma za vezavo konjugatov avidin-protitelo na biotiniliran polimer nanodelcev (slika 3). Slika 3: Priprava imunonanodelcev na osnovi interakcije biotin-avidin. Figure 3: Manufacturing of immunonanoparticles via interaction biotin-avidin. 3 celic z nanodelci e imunskih 3.1 Specifiœno ciljanje makrofagov z nanodelci Makrofagi so imunske celice, ki sluæijo prepoznavanju in odstranjevanju spremenjenih in starajoœih celic, delcev ter invazivnih mikrobov in so sposobni endocitoze makromolekulskih ligandov preko øtevilnih specializiranih receptorjev na plazemski membrani (16). Ciljana dostava uœinkovin makrofagom je zlasti pomembna v primeru infekcijskih bolezni, pri katerih makrofagi sluæijo kot mesto proliferacije znotrajceliœnih mikrobov (npr. pri tuberkulozi, brucelozi, legionarski bolezni, listeriozi, salmonelozi) (17). Veœji vnos uœinkovin v makrofage doseæemo z vgrajevanjem uœinkovine v nanodelce, ki jih makrofagi fagocitirajo, kar znatno poveœa uœinkovitost delovanja. Tako so pri vezavi uœinkovin amfotericina B, primakina ter tudi pentamidina na nanodelce dosegli veœjo uœinkovitost proti znotrajceliœnemu patogenu Leishmania donovani in manjøo toksiœnost v celiœnih kulturah, kot v primeru raztopine (18, 19). Prednost ciljanega vnosa uœinkovin z nanodelci je zlasti posledica selektivnega celiœnega privzema in doseganja viøjih koncentracij uœinkovin v makrofagih (20). Vlogo makrofagov so prouœevali v kokulturi makrofagne celiœne linije J774.A1 in M5076 celic retikularnega sarkoma, ki so ji dodali nanodelce z doksorubicinom (21). Dokazali so, da je citotoksiœni uœinek doksorubicina (IC50) 5 krat veœji v kokulturi kot pa na samih celicah retikularnega sarkoma, in sicer tako v prosti obliki, kot vgrajenega v nanodelce. Kljub temu, da je prost ali v nanodelce vgrajen doksorubicin enako uœinkovit v sistemu in vitro, pa ni tudi in vivo, saj vgradnja v nanodelce povzroœi kopiœenje v Küpfferjevih celicah in s tem manjøo tkivno distribucijo kot pri prostem doksorubicinu. Makrofagi torej sluæijo kot rezervoar uœinkovine po fagocitozi nanodelcev. Hkrati nanodelci povzroœijo aktivacijo makrofagov, respiratorni izbruh ter sproøœanje citotoksiœnih dejavnikov iz makrofagov, kar uœinkuje sinergistiœno doksorubicinu (21). Pomembna terapevtska tarœa so tudi monociti in makrofagi v aterosklerotiœnih lezijah. Ko prepoznajo poøkodbo, se aktivirajo in izraæajo specifiœne celiœne adhezijske molekule, ki omogoœajo migracijo v intimo æile, kjer izloœajo vnetne citokine, kemokine in metaloproteaze matriksa, ki poslabøajo te lezije. Nanodelci predstavljajo obetaven pristop za modulacijo teh vnetnih procesov z dostavo anti-proliferativnih ter anti-remodelirajoœih uœinkovin na mesto vnetja. Z vgradnjo paklitaksela, moœne anti-neoplastiœne uœinkovine v albuminske nanodelce, so dosegli zmanjøanje rasti neointime po intravenski aplikaciji v kunce (22). Makrofagi v centralnem æivœnem sistemu povzroœajo nevroinflamatorne bolezni in so pomembna tarœa zlasti pri zdravljenju multiple skleroze (MS), vnetne bolezeni centralnega æivœevja. Pri eksperimentalnem alergijskem encefalomielitisu, ki sluæi kot æivalski model MS, so pri podganah z odstranitvijo makrofagov uspeli prepreœiti kliniœno manifestacijo bolezni (23). Znano je, da pri MS poveœana prehodnost hematoencefalne membrane omogoœa prehod nanodelcev in so zato obetaven dostavni sistem za zdravljenje tovrstnih nevroloøkih motenj v prihodnosti. Po endocitozi nanodelcev v makrofage, se le-ti prenesejo v lizosome, kjer se razgradijo in sprostijo uœinkovino. Da bi se izognili razgradnji uœinkovine v kislem okolju lizosoma so razvili nove strategije za dostavo uœinkovine v citoplazmo. Za destabilizacijo lizosomske membrane dodajajo v nanodelce kationske povrøinsko aktivne snovi. Drugaœen pristop izkoriøœa polimere s sposobnostjo ohranjanja pH vrednosti med 7.2 in 5.0, kot so polietilenimini (PEI) in imidazol- farm vestn 2007; 58 41 Pregledni œlanki - Review Articles vsebujoœi polimeri, ki lahko pufrajo endosom in potencialno inducirajo njegovo predrtje (24). Klasiœni primer citoplazemske dostave je tudi uporaba pH obœutljivih polimerov. Le-ti ostanejo nespremenjeni pri nevtralnem in baziœnem pH, v kislem okolju pa se razgradijo in destabilizirajo membrano lizosoma. Pri tem sprostijo svojo vsebino sprva v lizosom in nato v citoplazmo. Koncept citoplazemske dostave so izpopolnili s koenkapsulacijo listeriolizina O, ki permeabilizira membrano fagosoma za prehod nosilca. 3.2 Specifiœno ciljanje limfocitov z nanodelci Limfociti so pomembne tarœe za ciljano zdravljenje, zlasti v primeru njihove hiperproliferacije, ki je opazna pri avtoimunskih obolenjih, zavraœanju presadkov in levkemijah. Imunoterapija, ki jo omogoœajo specifiœna monoklonska protitelesa, usmerjena proti antigenskim oznaœevalcem na limfocitih, zagotavlja specifiœno imunosupresijo in se uveljavlja kot obetavna alternativa klasiœnim uœinkovinam v hematologiji in onkologiji. Za zelo uœinkovito se je izkazala vgradnja citotoksiœnih uœinkovin v ogrodje nanodelcev z vezanimi protitelesi proti antigenom limfocitov. Prednost takønega pristopa predstavlja kombinacija specifiœnosti ter Leto odobritve Monoklonsko protitelo (zdravilo) Tarœa zdravila Vrsta Indikacije 1986 Muromonab (Orthoclone OKT3®) CD3 na membrani limfocitov T miøje IgG2a zavrnitev presajenih organov 1997 Daclizumab (Zenepax®) receptor za IL-2 na aktiviranih limfocitih T (CD25) humanizirano IgG1 zavrnitev presajenih ledvic 1998 Rituksimab (Rituxan®) CD20 na membrani limfocitov B himerno IgG1 ne-Hodgkinov limfom 1998 Baziliksimab (Simulect®) receptor za IL-2 na aktiviranih limfocitih T (CD25) himerno IgG1 zavrnitev presajenih ledvic 2000 Gemtuzumab (Mylotarg®) CD33 na levkemijskih celicah humanizirano IgG4-toksin konjugat akutna mieloidna levkemija 2001 Alemtuzumab (MabCampath®) CD52 na limfocitih T in B humanizirano IgG1 kroniœna limfocit-na levkemija 2002 90Y-ibritumomab (Zevalin®) CD20 na membrani limfocitov B miøje IgG1-radionuklid konjugat ne-Hodgkinov limfom 2003 131I-tositumimab (Bexxar®) CD20 na membrani limfocitov B miøje IgG1-radionuklid konjugat ne-Hodgkinov limfom 2003 Efalizumab (Raptiva®) LFA-1 antigen na levkocitih Humanizirano IgG terapija psoriaze 2004 Natalizumab (Tysabri®) a4 podenota a4b1 in a4b7 integrinov humanizirano IgG4 multipla skleroza 2005 / / / / Preglednica 1: Monoklonska protitelesa, usmerjena proti imunskim celicam, registrirana kot uœinkovine za kliniœno uporabo pri Evropski agenciji za zdravila (EMEA). Table 1: Monoclonal antibodies against immune cells, approved by European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA). znatno veœje dostave. Za ciljano dostavo uœinkovin limfocitnim celicam je bistvena izbira tarœnega antigena na limfocitih. Med monoklonskimi protitelesi, ki jih je Evropska agencija za zdravila odobrila za uporabo v terapevtske namene kot samostojne uœinkovine ali v obliki konjugatov s toksini, kemoterapevtiki ali radionuklidi, jih je 10 usmerjenih proti antigenom limfocitnih celic (Preglednica 1). Monoklonska protitelesa za ciljanje limfocitov Muromonab-CD3 se uporablja v terapiji za prepreœevanje zavrnitve presadkov. Humanizirano anti-CD3 monoklonsko protitelo (HuM291) je usmerjeno proti invariantni e verigi T celiœnega receptorja CD3 in inducira apoptozo selektivno v aktiviranih T limfocitih. Je v fazi kliniœnih testiranj za terapijo CD3+ T-celiœnih limfomov (25). Dokazali so, da vezava nanodelcev s pritrjenimi protitelesi proti CD3 antigenu na limfocitih T sproæi tudi receptorsko posredovano endocitozo. V primeru, da je v nanodelcih vgrajena citotoksiœna uœinkovina, imajo nanodelci, oznaœeni z anti-CD3 protitelesi, sinergistiœni uœinek (15). Pri ne-Hodgkinovem limfomu je tarœni antigen CD20, ki se nahaja na limfocitih B. CD20 je hidrofoben transmembranski protein, odgovoren za zaœetno aktivacijo celiœnega ciklusa ter celiœne diferenciacije. Antigen najdemo na povrøini rakavih celic pri veœ kot 90% celic B ne-Hodgkinovih limfomov. Po vezavi rituksimaba se preko Fc regije protitelesa aktivira imunski odgovor. Predpostavljen mehanizem delovanja je vezava komplementa s poslediœno lizo celice (CDC, cell dependent cytotoxicity), ali pa pride do vezave Fc regije na receptor (FcR), ki se nahaja na celicah naravne imunosti in sledi odstranitev celice z aktivacijo celiœnih efektorskih sistemov (ADCC, antibody dependent cell cytotoxicity). V in vitro poskusih so tudi nakazali moænost, da vezava protiteles na CD20 sproæi apoptotiœno smrt celice. Na ta naœin je povzroœena smrt rakavih celic limfoma, vendar pa tudi normalnih limfocitov B. Beta sevanje 90Y-ibritumomaba in 131I-tositumimaba pa hkrati povzroœi poøkodbe celic s tvorbo prostih radikalov v tarœnih in sosednjih celicah. Patentirali so radioimunoterapijo ne-Hodgkinovega limfoma, ki temelji na uporabi radionuklidnih nanodelcev, oznaœenih z monoklonskimi protitelesi. Osnovna strategija tovrstnega pristopa je poveœana dostava in kopiœenje radionuklida na tarœnem mestu, kjer povzroœi terapevtsko sevanje. Gemtuzumab je protitelo proti CD33 antigenu in je povezan z molekulami kaliheamicina preko bifunkcionalnega povezovalca. Pri vezavi protitelesa na antigen se tvori kompleks, ki se internalizira, nato pa se v lizosomih mieloidne celice sprosti kaliheamicin, ki se veæe na DNA v podroœju malega æleba. Posledica vezave je prekinitev dvojne vijaœnice DNA in smrt celice. Vgradnja kaliheamicina v nanodelce, ki bi bili oznaœeni z anti-CD33 protitelesi bi poveœala citotoksiœni uœinek, saj bi v nanodelce lahko vgradili znatno veœ kaliheamicina napram 4-6 molekulam, ki se veæejo na eno molekulo protitelesa. 3.3 Dostava antigenov dendritiœnim celicam z nanodelci Dendritiœne celice so celice imunskega sistema v tkivih in so profesionalne APC, sposobne stimulacije naivnih T limfocitov pri primarnem imunskem odzivu. So moœnejøe APC kot monociti in makrofagi ali limfociti B. To imunostimulatorno kapaciteto gre pripisati visoki ravni izraæanja MHC in kostimulatornih molekul (CD40, CD80 in farm vestn 2007; 58 Nanodelci: sodobni dostavni sistem za uœinkovine in antigene celicam imunskega sistema CD86), kot tudi njihovi sposobnosti produkcije citokinov IL-12 in IFN-a. Zatorej je sploøno mnenje, da je tarœno ciljanje dendritiœnih celic bistveno za razvoj uspeønega imunskega odgovora. Dendritiœne celice privzamejo raztopino proteinov, peptidov, celiœnih lizatov ter RNA in DNA, z namenom indukcije antigen-specifiœnega imunskega odziva, saj te spojine same ne zmorejo inducirati moœnega in øirokega imunskega odziva, paœ pa se morajo v APC razgraditi v imunogene peptide. Proteinske uœinkovine obiœajno sproæijo moœan humoralni imunski odziv, vendar øibak T celiœni citotoksiœni odziv (CTL). Zatorej je potrebno uveljaviti nove strategije, ki bi izvale moœan celiœni in tudi humoralni imunski odziv. Nanodelci so zlasti zanimivi kot stabilni dostavni sistem antigenov (26) za aktivacijo T celiœno posredovanega imunskega odziva (27), saj omogoœajo tako kontrolirano dostavo, kot tudi zaøœito antigena. Lahko uravnavajo posamezne imunske odzive, vljuœno s poveœanim odzivom CTL (28). Dendritiœne celice, stimulirane z nanodelci z majhnimi koliœinami antigena, lahko sproæijo moœno T- celiœno proliferacijo in indukcijo IFN-g. Sam uœinek nanodelcev na dozorevanje dendritiœnih celic pa je majhen. Privzem biorazgradljivih PLGA delcev je pri dendritiœnih celicah skoraj tako uœinkovit kot pri visoko fagocitnih makrofagih in je odvisen od velikosti delcev, funkcionalnih skupin na povrøini in zeta potenciala (29). Nezrele dendritiœne celice moœno privzemajo antigen, vendar pa se privzem zmanjøa po dozorevanju in migraciji dendritiœnih celic v sekundarne limfatiœne organe. Tako nezrele kot zrele dendritiœne celice privzemajo uœinkoviteje z antigenom napolnjene nanodelce ter prazne nanodelce, ne pa tudi samih antigenov (slika 4). Eksogeni antigeni vstopijo v celice preko receptorsko posredovane endocitoze ali pinocitoze, nanodelci pa s fagocitozo (30). Slika 4: Fagocitoza PLGA nanodelca (bela puøœica) v dendritiœne celice. SEM posnetki kaæejo dendritiœno celico (levo), privzem nanodelca (sredina) in ovijanje membrane okoli delca (desno). Merilo = 1 µm (38). Figure 4: Phagocytosis of PLGA nanoparticle (white arrow) by dendritic cells. Scanning electron microscope photomicrographs show dendritic cell (left), uptake of nanoparticle (middle) and wrapping up of cell membrane (right). Bar = 1 µm (38). Poveœana fagocitoza nanodelcev z antigenom lahko povzroœi preobremenitev endosomov in pride do odpuøœanja antigena v citosol, kjer se veæe na sintetizirane MHC I molekule in se predstavlja CD8+ citotoksiœnim T limfocitom (navzkriæna predstavitev). Torej lahko dendritiœne celice predstavljajo proteine, dostavljene z nanodelci preko MHC I in II molekul in sproæijo CD8+ in CD4+ imunski odziv, kar je bistveno pri sproæanju uœinkovitega imunskega sistema pri tumorskih obolenjih in infekcijskih boleznih. V tem pomenu so dendritiœne celice pomembna tarœa za dostavo cepiv z nanodelci, saj uœinkovita dostava bodisi proteinov ali genskega materiala po predstavitvi na MHC molekulah omogoœa uœinkovit imunski odziv. Profilaktiœno cepivo, ki ga sestavlja neaktivni HIV-1-konkanavalin A, imobiliziran na nanodelcih (HIV-ND), so dali miøkam. HIV-ND so fagocitirale dendritiœne celice v pljuœih in sproæile moœan protitelesni imunski odziv v genitalnem predelu ter specifiœni citotoksiœni imunski odziv v vranici (31). Dendritiœne celice vsebujejo øtevilne povrøinske molekule, ki jih lahko koristimo za ciljano dostavo s tarœno specifiœnimi nanodelci. Znani primeri povrøinskih molekul so: CD1a (MHC-II), ki je antigen predstavitvena molekula, CD86, CD80 in CD40 so kostimulatorne molekule, CD83 je oznaœevalec dozorevanja, CCR7 je kemokinski receptor, vkljuœen v transport zrelih dendritiœnih celic v T celiœno podroœje bezgavk. Dodatek nanodelcev tudi spremeni raven izraæanja razliœnih povrøinskih molekul dendritiœnih celic, kar dodatno poveœa ciljano dostavo (32). 4 Zakljuœek Tarœno specifiœni nanodelci so dostavni sistemi izbora za zdravilne uœinkovine in antigene celicam imunskega sistema v primeru øtevilnih imunskih pomanjkljivosti, kot so imunska obolenja ter boleznim, kjer je imunski sistem kompromitiran in ne nudi ustreznega odziva, kot so rakava obolenja, virusne infekcije ter infekcije z znotrajceliœnimi patogeni. Sproæijo æeljen imunski odziv po predelavi antigena v antigen predstavitvenih celicah. Dostava antigenov APC z nanodelci sproæi celovit efektorski imunski odziv, in sicer moœan protitelesni imunski odziv in poveœanje odziva citotoksiœnih limfocitov proti antigenom, ki so bili vgrajeni v nanodelce. V tem smislu razvijajo nanodelce za vakcine, ki omogoœajo znatno viøje odzive, kot jih nudijo trenutno uporabljane adjuvantne spojine (alum, QuilA, monofosforil lipid A). Glede na nastajanje protiteles so odzivi primerljivi imunizaciji s kompletnim Freundovim adjuvansom in pri CD8+ celiœnem odzivu primerljivi ex vivo pulzirajoœi imunizaciji dendritiœnih celic. Po drugi strani pa tolerogene dendritiœne celice sproæijo odziv regulatornih T limfocitov ter imunske tolerance in so terapevtska tarœa v primeru avtoimunih obolenj ter pri zavraœanju presadkov. V primeru zdravljenja prekomernega celiœnega ali humoralnega imunskega odziva (avtoimunska obolenja ali zavraœanje presajenih organov) pa so zlasti limfociti primerna tarœa za nanodelce. Na podlagi specifiœnih limfocitnih povrøinskih molekul lahko doseæemo ciljano dostavo kljub neenakomerni porazdelitvi teh celic v organizmu, vgradnja uœinkovin v nanodelce pa omogoœa dostavo veœjih koliœin uœinkovine in s tem moœnejøi terapevtski odziv. Prihodnost tega izredno hitro razvijajoœega podroœja obeta izboljøanje nanodelcev kot nosilnih sistemov. Razen vloge nosilca lahko dosegajo tudi ciljanje doloœenih tkiv, celic in organel. Uporaba polimernih nanodelcev kot nosilcev uœinkovin je æe dobro raziskana. Razvoj nanodelcev za ciljano dostavo uœinkovine s pomoœjo vezanih ligandov, je v teku. Preuœevanje nanodelcev, ki bi dosegali tako farm vestn 2007; 58 Pregledni œlanki - Review Articles dostavo uœinkovine, ciljanje, kot tudi diagnostiœni ali terapevtski odziv, pa je øele na zasnovnem nivoju, vendar obstaja velika verjetnost za njihov uspeøen razvoj in uporabo. Literatura 1. Pardoll DM. Spinning molecular immunology into successful immunotherapy. Nat Rev Immunol 2002, 2: 227-238. 2. Ochseinbein AF. Principles of tumor Immunosurveillance and implications for immunotherapy. Cancer Gene Ther 2002, 124: 12398-12399. 3. Cegnar M, Kristl J, Kos J. Oblikovanje nanodelcev s proteini. Farm Vest 2003, 54: 37-46. 4. Kreuter J. Evaluation of nanoparticles as drug-delivery systems. I. Preparation methods. Pharm Acta Helv 1983, 58: 196-209. 5. Li JK, Wang N, Wu XS. A novel biodegradable system based on gelatin nanoparticles and poly(lactic-co-glycolic acid) microspheres for protein and peptide drug delivery. J Pharm Sci 1997, 86: 891-5. 6. Jelinkova M, Strohalm J, Plocova D, Subr V, Stasny M, Ulbrich K, Richova B. Targeting of human and mouse T-lymphocytes by monoclonal antibody-hpma copolymer-doxorubicin conjugates directed against different T-cell surface antigens. J Control Release 1998, 52: 253-70. 7. Maeda H, Wu J, Sawa T, Matsumura Y, Hori K. Tumor vascular permeability and the EPR effect in macromolecular therapeutics: a review. J Conrol Release 2000, 65: 271-84. 8. Govender T, Riley T, Ehtezazi T, Garnett MC, Stolnik S, Illum L, Davis SS. Defining the drug incorporation properties of PLA-PEG nanoparticles. Int J Pharm 2000, 199: 95-110. 9. Cegnar M, Kos J, Kristl J. Cystatin incorporated in poly-(lactide-co-glycolide) nanoparticles: development and fundamental studies on preservation of its activity. Eur J Pharm Sci 2004, 22: 357-364. 10. Li Y, Pei Y, Zhang X, Gu Z, Zhou Z, Yuan W et al. PEGylated PLGA nanoparticles as protein carriers: synthesis, preparation and biodistribution in rats. J Control Release 2001, 71: 203-211. 11. Weber C, Reiss S, Langer K. Preparation of surface modified protein nanoparticles by introduction of sulfhydryl groups. Int J Pharm 2000, 211: 67-78. 12. Salem AK, Cannizzaro SM, Davies MC, Tendler SJ, Roberts CJ, Williams PM, et al. Synthesis and characterisation of a degradable poly(lactic acid)-poly(ethylene glycol) copolymer with biotinylated end groups. Biomacromolecules 2001, 2: 575-580. 13. Tessmar J, Mikos A, Gopferich A. Amine-reactive biodegradable diblock copolymers. Biomacromolecules 2002, 3: 194-200. 14. Olivier JC, Huertas R, Lee HJ, Calon F, Pardridge WM. Synthesis of pegylated immunonanoparticles. Pharm Res 2002, 19: 1137-1143. 15. Dinauer N, Balthasar S, Weber C, Kreuter J, Langer K, von Briesen H. Selective targeting of antibody-conjugated nanoparticles to leukemic cells and primary T-lymphocytes. 2005, 26: 5898-5906. 16. Gordon S. The macrophage. Bioessays 1995, 17: 977-986. 17. Poznansky M, Juliano RL. Biological approaches to the controlled delivery of drugs: a critical review. Pharmacol Rev 1984, 26: 277-336. 18. Espuelas MS, Legrand P, Loiseau PM, Bories C, Barratt G, Irache JM. In vitro antileishmanial activity of amphotericin B loaded in poly(epsilon-caprolactone) nanospheres. J Drug Target 2002, 10: 593-599. 19. Deniau M, Durand R, Bories C, Paul M, Astier A, Couvreur P, Houin R. In vitro study of leichmanicidal agents with drug carriers. Ann Parasitol Hum Comp 1993, 68: 34-37. 20. Alving CR. Macrophages as targets for delivery of liposomes encapsulated antimicrobial agents. Adv Drug Del Rev 1988, 2: 107-28. 21. Soma CE, Dubernet C, Barratt G, Benita S, Couvreur P. Investigation of the role of macrophages on the cytotoxicity of doxorubicin-loaded nanoparticles on M5076 cells in vitro. J Control Release 2000, 68: 283-289. 22. Kolodgie FD, John M, Khurana C, Farb A, Wilson PS, Acampado E, Desai N, Soon-Shiong P, Virmani R. Sustained reduction of in-stent neointimal growth with the use of a novel systemic nanoparticle paclitaxel. Circulation 2002, 106: 1195-1198. 23. Huitinga I, van Rooijen N, de Groot CJA, Uitdehaag BMJ, Dijkstra CD. Suppression of experimental allergic encephalomyelitis in Lewis rats after elimination of macrophages. J Exp Med 1990, 172: 1025-33. 24. Pack DW, Putnam D, Langer R. Design of imidazole-containing endosomolytic biopolimers for gene delivery. Biotechnol Bioeng 2000, 67: 217-23. 25. Waldmann TA, Levy R, Coller BS. Emerging therapies: specturm of applications of monoclonal antibody therapy. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2000, 394-408. 26. Raychaudhuri S, Rock KL. Fully mobilizing host defense: building better vaccines. Nat Biotechnol 1998, 16: 1025-31. 27. Wang X, Uto T, Sato K, Ide K, Agaki T, Okamoto M, Kaneko T, Akashi M, Baba M. Potent activation of antigen-specific T-cells by antigen loaded nanoparticles. Immunol Lett 2005, 98:123-130. 28. Banchereau J, Briere F, Caux C, Davoust J, Lebecque S, Liu YJ, Palendran B, Palucka K. Immunobiology of dendritic cells. Annu Rev Immunol 2000, 18: 767-811. 29. Thiele L, Rothen-Rutishauser B, Jilek S, Wunderli-Allenspach H, Merckle HP, Walter E. Evaluation of particle uptake in human blood monocyte-derived cells in vitro. Does Phagocytosis activity of dendritic cells measure up with macrophages? J Control Release 2001, 76: 59-71. 30. Lutsiak ME, Robinson DR, Coester C, Kwon GS, Samuel J. Analysis of poly(DL-lactic-co-glycolic acid) nanosphere uptake by human dendritic cells and macrophages in vitro. Pharm Res 2002, 19: 1480-7. 31. Kawamura M, Wang X, Uto T, Sato K, Ueno M, Akagi K, Hiraishi K, Matsuyama T, Akashi M, Baba M. Induction of dendritic cell-mediated immune responses against HIV-1 by antigen-capturing nanospheres in mice. J Med Virol 2005, 76: 7-15. 32. Diwan M, Elamanchili P, Lane H, Gainer A, Samuel J. Biodegradable nanoparticle mediated antigen delivery to human blood derived dendritic cells for induction of primary T cell responses. J Drug Targeting 2003, 11: 495-507. farm vestn 2007; 58 Samozdravljenje glavobola Samozdravljenje glavobola Selfmedication for headache9 Mihaela Trøinar Povzetek Glavobol je ena najpogostejøih teæav, zaradi katere bolniki poiøœejo pomoœ v lekarni. Farmacevti imamo zato pomembno vlogo pri prepoznavanju bolnikov, ki potrebujejo pomoœ pri zdravniku, in pri svetovanju o pravilni in varni uporabi zdravil v primeru samozdravljenja. Za zagotavljanje kakovosti lekarniøkih storitev pri samozdravljenju smo po priporoœilih Lekarniøke zbornice Slovenije pripravili protokol za samozdravljenje glavobola, upoøtevaje procesni model, ko oseba æeli nasvet za simptom. Kljuœne besede: glavobol, samozdravljenje, protokol Abstract Headache is one of the most common problems, for which patients are seeking help in the pharmacy. Therefore pharmacists have a crucial role in identifying patients, which need help from a doctor, and in counseling of correct and safe use of self-medication. To assure quality of pharmacy service in self-medication we have prepared a protocol for self-medication for headache, which includes a process model for when a person needs advice about his or her symptoms, under recommendations of Chamber of Pharmacy Slovenia. Key words: headache, self-medication, protocol, 1 Uvod 1.1 Epidemiologija glavobola Glavobol je ena œlovekovih najpogostejøih teæav, saj ocenjujejo, da je prevalenca glavobola v æivljenju œloveka veœ kot 90 % (1). Je med desetimi najpogostejøimi simptomi v sploøni ordinaciji in neredko predstavlja diagnostiœni, terapevtski in socialni problem (2). Po nekaterih podatkih v Ameriki trpi za ponavljajoœimi glavoboli 40 % populacije in kar 50 % le-teh ne obiøœe zdravnika. Pribliæno ena tretjina bolnikov ima tako moœan glavobol, da se odloœi za nakup analgetikov v lekarni (3). Za zdravljenje glavobola uporablja zdravila na recept ali v prosti prodaji tedensko 9 % odraslih Ameriœanov, kar je primerljivo s hipertenzijo, ki je primarni vzrok za uporabo zdravil (1). Glede na razseænosti samozdravljenja glavobola imamo farmacevti v lekarnah pomembno vlogo pri prepoznavanju bolnikov, ki potrebujejo pomoœ pri zdravniku, in pri svetovanju o pravilni in varni uporabi analgetikov, da prepreœimo kroniœno uporabo analgetikov in s tem povezane zaplete na zdravje bolnika, kot so glavobol zaradi zdravil ali okvare drugih organov (npr. analgetiœna nefropatija). 1.2 Etiologija, patofiziologija glavobola Glavobol je prenesena boleœina globljih lobanjskih struktur na povrøino glave. Lahko nastane zaradi draæenja na boleœino obœutljivih struktur znotraj ali zunaj lobanje. Ko poskuøamo doloœiti vzroke za glavobol in razloæiti mehanizme nastanka glavobolov, moramo poznati podroœja glave, ki so na boleœino obœutljiva oziroma neobœutljiva. Na boleœino obœutljive strukture so vsa tkiva na glavi in nekatere znotraj lobanjske strukture: velike arterije na bazi moæganov in prvi centimetri njihovih neposrednih vej, arterije moæganskih ovojnic in dure, velike vene oziroma sinusi moæganov in dure, nekateri deli dure, predvsem tisti ob krvnih æilah, vkljuœno s tentorijem in diafragmo turøkega sedla, moæganski æivci, ki vsebujejo boleœinsko nitje (V, VII, IX in X). Boleœina nastane zaradi pritiska, natega ali vnetja zgoraj omenjenih struktur. Moægani so sicer neobœutljivi na boleœino, pomembni pa so zato, ker boleœino doæivljajo in boleœinsko zaznavo modificirajo. Iztirjenje teh sistemov je eden od moænih mehanizmov za nastanek glavobolov (4, 5). Poznamo vrsto razliœnih razvrstitev glavobolov, in sicer po etioloøkih vidikih, po fenomenologiji ter po lokalizaciji boleœine. Sploøno sprejeto razvrstitev glavobola kot sindroma je objavila Mednarodna zveza za glavobol leta 1988. Ta razvrstitev je postala standard za diagnozo glavobola in je vkljuœena v Mednarodno razvrstitev bolezni - MKB-10 (6). Zaradi novih spoznanj v diagnostiki in kliniœni obravnavi glavobolov so strokovnjaki nenehno dopolnjevali to razvrstitev in leta 2004 je bila sprejeta druga izdaja, poznana kot Inernational Classification of Headache Disorders, second edition (ICHD-II) (7). Sistem vkljuœuje 13 glavnih kategorij glavobolov, ki jih delimo v dve øirøi skupini: primarne glavobolne motnje in sekundarne glavobolne motnje. Najpogostejøi, pribliæno v 90 %, so primarni glavoboli, npr. migrena in glavobol tenzijskega tipa. Ti glavoboli niso povezani z neko boleznijo in z medicinskega staliøœa niso nevarni, zelo pa vplivajo na kakovost æivljenja. Sekundarni glavoboli so maligni, so simptom resnejøega obolenja, pojavljajo se veœinoma akutno (6). Poenostavljena razvrstitev glavobolov je predstavljena v preglednici 1. 1.3 Znaœilnosti primarnih in sekundarnih glavobolov, pomembne z vidika samozdravljenja v lekarni Farmacevt mora poznati bistvene znaœilnosti najpogostejøih primarnih glavobolov in alarmantne znake sekundarnih glavobolov, da lahko oceni resnost simptomov in predlaga ustrezne ukrepe. 1. 3. 1 Migrena Najbolje jo opiøemo kot kompleksno stanje glavobola, o katerega mehanizmu øe vedno vemo zelo malo. Ni enovit kliniœen pojav, poznamo dve glavni razliœici: • migrena z avro ali klasiœna migrena, ki se pojavlja v 80 %, Mihaela Trøinar, mag. farm., spec, Lekarna Ljubljana, Ulica Stare pravde 11, Ljubljana farm vestn 2007; 58 45 Pregledni œlanki - Review Articles • migrena brez avre ali navadna migrena, ki se pojavlja v 15-18 % in mnoge manj pogoste vrste. Posledica migrene so nesposobnost za delo ali zmanjøan delovni uœinek, zelo je prizadeta kakovost æivljenja. Preglednica1: Poenostavljena razvrstitev glavobolov (6) Table 1: Simplify version of classification of headaches A. Primarni glavoboli 1. Migrena 2. Glavobol tenzijskega tipa 3. Glavobol v rafalih in kroniœna paroksizmalna hemikranija 4. Meøani glavoboli, ki niso povezani s strukturno okvaro/boleznijo B.Sekundarni glavoboli 1. Glavobol, povezan s poøkodbo glave 2. Glavobol, povezan z æilnimi boleznimi 3. Glavoboli, povezani z neæilnimi znotrajlobanjskimi motnjami 4. Glavobol, zaradi delovanja doloœenih snovi ali njihove ukinitve 5. Glavobol, povezan z okuæbami glave 6. Glavobol, povezan s presnovno motnjo 7. Glavobol ali obrazna boleœina, povezana z motnjo/okvaro/boleznijo lobanje, vratu, oœi, uøes, nosu, obnosnih votlin, zob, ustne votline ali drugih obraznih in lobanjskih struktur 8. Nevralgija moæganskih æivcev in korenin ter deaferentacijska boleœina 9. Nerazvrstljiv glavobol Razøirjenost migrene: • v razvitih dræavah trpi zaradi migrene najmanj ena od osmih odraslih oseb, • pri æenskah je dva- do trikrat pogostejøa kot pri moøkih, • najpogostejøa je med 25. in 40. letom starosti, • 90 % bolnikov doæivi prvi napad migrene pred øtiridesetim letom, • pri 70 % bolnikov se migrena pojavlja v druæini. Kliniœne znaœilnosti migrene z avro: Razdelimo na øtiri jasno razmejena obdobja: 1. Premonitorni simptomi: do 50 % bolnikov ima enega od svarilnih znakov v 24 urah: obœutek jasnejøega ali meglenega zaznavanja, toposti, vzdraæljivosti ali umik vase, æelja po nekaterih vrstah hrane (zlasti slaøœicah), œezmerno zehanje ali motnje govora. Simptomi so neizraziti. 2. Avra: najpogostejøi simptomi so motnje vida (bleøœeœa svetloba, trepetajoœe cik-cakaste œrte, izpad vidnega polja na enem ali obeh oœeh, iskreœi skotomi), odrevenelost in mravljinœenje po polovici telesa in disfazija. Pojavi se 60 minut pred glavobolom in traja od 5 do 60 minut. 3. Glavobol: zelo huda boleœina, ki postopoma naraøœa in v 30-60 minutah doseæe najveœjo intenziteto, pogosto z znaœilnim pulziranjem. Tipiœno je enostranski, œeprav je lahko tudi obojestranski. Glavobol spremljata slabost in bruhanje ali preobœutljivost za svetlobo (fotofobija) in/ali zvok (fonofobija). Glavobol se poslabøa med gibanjem, zato se bolniki umaknejo v zatemnjen prostor. Traja od 4 do 72 ur. 4. Obdobje po glavobolu: traja do 24 ur, ko se bolniki poœutijo izœrpani, njihove miøice so utrujene in boleœe, nekateri preidejo v evforijo. Ena od bistvenih znaœilnosti migrene je njena paroksizmalnost. Med jasno razmeljivimi napadi so obdobja brez glavobolov. Pogostost napadov se spreminja - od nekaj v æivljenjski dobi do veœ na teden. Sproæilni dejavniki so øtevilni in raznoliki: hormonske spremembe, prehrana, spremembe v vremenu, nadmorski viøini, dnevnem bioritmu, senzoriœni draæljaji in razliœne oblike stresa. Prvi napad migrene z avro ob negativni druæinski anamnezi glede migrene zahteva temeljito obravnavo pri zdravniku (8). 1.3.2 Glavobol tenzijskega tipa (GTT) Veœina ljudi je v æivljenju obœutila glavobol tenzijskega tipa, saj je to najpogostejøi glavobol. Vendar zaradi njega veœina ljudi ne poiøœe zdravniøke pomoœi, saj dobro reagira na enostavne analgetike. Zdravniøko pomoœ poiøœejo bolniki takrat, ko postane glavobol kroniœen ali zdravila za samozdravljenje ne pomagajo veœ ali so zaskrbljeni, da imajo moæganski tumor. Razøirjenost: • veœ kot 50 % celotnega øtevila glavobolov sodi v skupino tenzijskih glavobolov, je vsaj trikrat pogostejøi kot migrena, • najmanj 15 % bolnikov doæivi napad pred desetim letom starosti, • vœasih ga je nemogoœe odpraviti in traja vse æivljenje, • 75 % bolnikov je æensk - sem sodijo tudi predmenstrualni glavoboli, • 40 % bolnikov ima druæinsko nagnjenje k glavobolu. Kliniœne znaœilnosti: • pri veœini bolnikov je obojestranski, • boleœina je topa in trajna, laæje ali zmerne jakosti, ki se œez dan spreminja, • pogosto jo opisujejo kot obœutek pritiska, teæe ali stiskanja v pasu okrog glave, (pritisk v obliki pretesne kape ali traku), bolj pogosta je v œelnem in senœnem predelu kot v zatilju, • glavobol je nespremenjen ali se celo izboljøa ob fiziœni aktivnosti, • okoli 10 % bolnikov ima tudi migreno, zato se simptomi prekrivajo, • pri blagih oblikah se pojavi ob razpoznavnem stresu ali po njem ali zaradi priœakovanja neprijetnega dogodka, • v kroniœni obliki ga bolnik zazna na zaœetku dneva in ga obœuti kot topo boleœino ves preostanek dneva, • traja 30 minut do 7 dni, epizodiœni je takrat, ko se pojavi redkeje kot 15-krat na mesec, • kroniœni tenzijski glavobol je takrat, ko se pojavlja veœ kot 15 dni v mesecu vsaj 6 mesecev v letu in najmanj 6 let, • ni preobœutljivosti na svetlobo in/ali hrup ali pa je prisotna samo ena od teh motenj, • moæna je blaga slabost, kot posledica anksioznosti, • pogosta spremljevalca sta depresija in anksioznost, oziroma je glavobol njuna manifestacija, • kroniœne oblike so lahko povezane z motnjami spanja, kratko sapo, zaprtjem, zmanjøanjem telesne teæe, utrujenostjo, zmanjøano spolno funkcijo, motnjami menstrualnega ciklusa (2, 3, 9). farm vestn 2007; 58 1. 3. 3 Glavobol ob prekomernem jemanju zdravil Nastane zaradi vsakodnevnega jemanja ergotamina, triptanov in kombiniranih analgetikov najmanj deset dni v mesecu najmanj tri mesece. Pri monokomponentnih analgetikih se pojavi pri vsaj petnajstdnevnem jemanju na mesec. Pomembnejøa od sestave pripravka je pogostost jemanja in odmerjanje (10). Imenujemo ga glavobol zaradi zdravil (GZZ) ali glavobol v zvezi z analgetiki, glavobol zaradi odtegnitve od analgetikov, kroniœni glavobol tenzijskega tipa in transformirana migrena. Sodi v sindrom dnevnega glavobola. Razøirjenost: • prave razøirjenosti ne poznamo, verjetno alarmantno visoko, • pet- do dvanajstkrat pogostejøa pri æenskah v tretjem in œetrtem desetletju æivljenja, • med bolniki z glavobolom je okrog 4 % takønih, ki zlorabljajo zdravila, • ocenjujejo, da je zloraba zdravil prisotna pri 2 % populacije, • najpogostejøi vzrok je migrenski glavobol, znan pa je tudi pri tenzijskem glavobolu. Kliniœne znaœilnosti: • celodnevno trajanje glavobola in spreminjajoœa se jakost œez dan, • pojavi se ob zbujanju, 46 % bolnikov ima jutranji glavobol, • boleœina je blaga ali zmerna, obojestranska, frontalno-okcipitalna ali difuzna, • ponavadi je ne spremljajo motnje vida ali avtonomni simptomi, vendar znake tega glavobola pogosto prikrivajo napadi migrene, • bolniki jemljejo analgetike ves dan na tri do øtiri ure, • glavobol spremlja sploøno slabo poœutje, nauzeja in drugi gastrointestinalni simptomi, nemir, razdraæljivost, anksioznost, depresija, motnja spomina, teæko se koncentrirajo, • ob nenadni ukinitvi analgetika se moœ glavobola poveœa. Pojavijo se slabost, krœi v predelu trebuha, driska, nemir, nespeœnost. Simptomi so øe posebno pogosti pri tistih, ki uæivajo kombinirane pripravke s kofeinom, v nekaterih primerih so se pojavili celo epileptiœni napadi (10, 11). Pri zdravljenju GZZ se uporabljajo vedenjske tehnike in zdravila (dihidroergotamin, nesteroidna protivnetna in protirevmatiœna zdravila (NPPZ), amitriptilin). Bolnika obravnava zdravnik ambulantno ali bolniøniœno. 1.3.4 Sinusni glavobol Pojavlja se pri nekaterih infekcijskih vnetnih boleznih, pri prehladih, ki so povezani z vnetjem sinusov. Glavobol nastane zaradi draæenja in otekline nosne in sinusne sluznice, kar povzroœi pritisk na stene sinusov. Kliniœni znaki: • moœnejøi glavobol ob akutnem sinusitisu, • boleœina se opisuje kot boleœa zamaøenost in je lahko periodna glede na drenaæo sinusa, • pri vnetju frontalnega in etmoidalnega sinusa je ugodnejøi stojeœi poloæaj, zato je boleœina hujøa zjutraj in do popoldneva preneha, • pri maksilarnem in sfenoidalnem sinusu pa je drenaæa boljøa pri leæeœem poloæaju, • œiøœenje in pihanje iz nosu veœkrat ojaœa boleœino. Samozdravljenje glavobola Trajna boleœina kaæe na moæno bakterijsko infekcijo in jo mora zdraviti zdravnik (3). 2 Ugotavljanje bolnikovega problema in odloœanje * Diagnozo glavobola vedno postavi zdravnik na osnovi anamnestiœnih podatkov, sploønega in nevroloøkega pregleda in razliœnih slikovnih diagnostiœnih metod, preiskav seruma in cerebrospinalne tekoœine. Prvi korak pri obravnavi glavobolov je iskanje sekundarnih znakov in ko se izkljuœijo organski vzroki, je potrebno glavobol razvrstiti med primarne glavobole. Farmacevti v okviru postopka samozdravljenja nikoli ne postavljamo diagnoze, ampak je naøa naloga ocenitev resnosti simptomov in predlagati brezpogojni obisk zdravnika, pogojni obisk zdravnika, nasvet za spremembo naœina æivljenja ali izbiro ustreznega zdravila (12). 2.1 Nabor obveznih vpraøanj in algoritem za samozdravljenje glavobola Farmacevt bo postavil bolniku nabor obveznih vpraøanj, da bo ugotovil: • sploøno telesno stanje bolnika: - starost, - spol, - fizioloøke posebnosti (noseœnost, dojenje), - patofizioloøke posebnosti (kroniœne bolezni, jetrna, ledviœna okvara, srœna obolenja), - videz bolnika, • naravo znakov oziroma teæav: - trajanje glavobola, pogostnost in œas pojavljanja glavobola, - mesto boleœine, - z glavobolom povezane pojave - pridruæeni simptomi in znaki, - vrsto boleœine in njeno jakost, - dejavnike, ki poslabøajo ali sproæijo glavobol, - dejavnike, ki izboljøajo glavobol, • dosedanje naœine bolnikovega ukrepanja: - katero zdravljenje je bilo uspeøno do sedaj (12, 13). Pripravili smo algoritem za samozdravljenje glavobola po priporoœilu Lekarniøke zbornice, upoøtevaje procesni model: Oseba æeli nasvet za simptom (proces B), ki ga predstavljamo v sliki 1 (14). 2.2 Razlaga obveznih vpraøanj 2.2.1 Kdo ima glavobol? Ali je bolnik otrok, noseœnica, dojeœa mati? Pri obravnavi otrok z glavobolom so staliøœa strokovnjakov po svetu razliœna. Nemci svetujejo brezpogojni obisk pri zdravniku pri otrocih starih manj kot 7 let (15). Staliøœe slovenskih strokovnjakov je, da vsak pojav glavobola pri otroku zahteva posvet z zdravnikom (16). Med noseœnostjo in dojenjem odsvetujemo samozdravljenje zaradi moænih økodljivih uœinkov zdravil na plod ali dojenœka. Vse obvezno napotimo k zdravniku, ker je glavobol lahko tudi simptom resnih zapletov med noseœnostjo ali po porodu. farm vestn 2007; 58 47 Pregledni œlanki - Review Articles 48 farm vestn 2007; 58 Samozdravljenje glavobola 1. migrena: utripajoca, zmerna, 2. GTT: topa, stiskajoca, lažja ali zmerna T 1. migrena: premikanje glave, fizicna aktivnost, 2. GTT: fizicna aktivnost ne vpliva, vcasih ga celo izboljša, 3. glavobol zaradi akutnega uživanja alkohola, po prekinitvi uživanja kofeina, zaradi kajenja 1. migrena: umik v temen prostor, pritisk ali obkladek na sencno arteijo 2. GTT: sprošcanje, i pocitek, spanec Kako mocno vas boli glava? Ali se je bolecina te jakosti pojavila prvic? Kdaj se glavobol poslabša? Ali pijete kavo, kadite ali ste uživali , alkohol? 1. ni bilo terapije, 2. terapija uspešna 1. ni druge terapije, 2. presoja možnih interakcij z drugimi zdravili 'Ali ste do sedaj že\ uporabljali katero zdravilo, ali Vam je pomagalo? Koliko casa ste jemali \ zdravilo? 1. glavobol, ki je neobicajen po intenziteti, 2. huda ali zelo huda bolecina, globoka, vrtajoca, prebadajoca, 3. blaga do zmerna bolecina ob pridruženih znakih Ali jemljete še druga zdravila na recept ali brez recepta? Svetovanje -*< in izdaja zdravila 1. sprememba položaja, 2. kašelj, 3. napenjanje, sklanjanje (Nasvet za obisk zdravnika Ni izboljšanja / Nasvet za -p/ obisk \ zdravnika 1. glavobol, ki se kljub zdravljenju poslabša tako v trajanju, jakosti in pogostosti, 2. glavobol, ki se ne pozdravi z do sedaj uporabljenimi zdravili ' 1. sum na glavobol zaradi drugih bolezni, 2. glavobol kot posledica neželenih \ ucinkov zdravil (Nasvet za obisk zdravnika Slika 1. Algoritem za samozdravljenje glavobola Figure 1. Algorithm for self-medication for headache farm vestn 2007; 58 49 Pregledni œlanki - Review Articles Starost bolnika je potrebno oceniti, saj je znano, da je prevalenca in razporeditev glavobolov povezana s starostjo. Incidenca primarnih glavobolov s starostjo pada, incidenca sekundarnih pa raste. Prevalenca bolezni, ki jih lahko spremlja glavobol, je v starosti poveœana, prav tako starostniki jemljejo veœ zdravil in se zato lahko pojavi glavobol kot neæeleni uœinek le-teh. Pri starejøih od 65 let je kar 15 % glavobolov sekundarnih, zato vsak novo nastali ali spremenjeni glavobol potrebuje resno obravnavo pri zdravniku (17). Benigni glavoboli migrena in glavobol tenzijskega tipa se pojavijo pred srednjimi leti. Prevalenca in razporeditev glavobolov je odvisna tudi od spola. Nekateri glavoboli so bolj pogosti pri æenskem spolu: migrena, glavobol tenzijskega tipa ali pri moøkem spolu: glavobol v rafalih. Pri starostnikih je pojavnost glavobolov veœja pri æenskah (17). 2.2.2 Kdaj je nastopil glavobol, kako dolgo traja, kako pogosto se ponavlja? Za ocenitev resnosti glavobola je zelo pomemben podatek o tem, kakøen je bil zaœetek glavobola in koliko œasa traja oziroma kako pogosto se pojavlja. Akutni glavobol nastane nenadoma in œe se razvije v nekaj minutah ali urah v hudega, predstavlja nujno stanje. Vzroki so znotrajlobanjska krvavitev ali vnetje (meningitis, encefalitis). Spremljajo ga bruhanje, vroœina, trd vrat, epileptiœni napadi in nezavest. Akutni migrenski napad je lahko podoben subarahnoidni krvavitvi, zato ga mora obravnavati zdravnik. Subakutni glavobol je prisoten nekaj tednov ali mesecev in je nevaren øe posebno takrat, ko bolnik prej ni imel takih teæav in ga spremljajo øe drugi simptomi npr. poveœanega znotrajlobanjskega tlaka in æariøœni nevroloøki znaki. Pojavlja se pri kranialnem arteritisu, tumorjih, subduralnih hematomih, v okviru poøkodbenega sindroma, lahko pa je tudi zaœetek kroniœnega glavobola, kot sta migrena in glavobol tenzijskega tipa. Trajanje glavobola nam je lahko v pomoœ pri opredelitvi glavobola, saj imata migrena in glavobol tenzijskega tipa znaœilno trajanje (migrena tipiœno traja 4-72 ur, epizodiœni glavobol tenzijskega tipa traja od 30 minut do 7 dni). Sekundarni glavoboli nimajo znaœilnega trajanja in predvsem daljøanje napadov glavobolov zahteva obravnavo zdravnika. Pozorni moramo biti tudi na frekvenco in œas pojavljanja glavobolov. Migrenski glavoboli se lahko pojavijo kadarkoli, lahko so povezani z menstrualnim ciklusom ali pa s specifiœnimi dogodki (ob vikendih, na poœitnicah, v œasu sprostitve po stresu). Epizodiœni glavobol tenzijskega tipa se pojavlja manj kot 15-krat v mesecu oz. veœkrat, ko postane kroniœen. Glavobol v rafalih se ponavadi pojavi v rednih obdobjih, ob istem œasu podnevi ali ponoœi in pogosto zbudi bolnika. Sekundarni glavoboli so lahko epizodiœni, dnevni ali nepretrgani in nimajo znaœilnega vzorca. Œe naraøœa frekvenca pojavljanja glavobola, je potrebna nadaljnja obravnava. Pojav prvega glavobola po 40. letu starosti je simptom resne bolezni, ker se veœina benignih glavobolov pojavi pred srednjo starostjo. Glavobol, ki se prviœ pojavi po fiziœnem naporu, spolni aktivnosti, je lahko posledica razpoka anevrizme (6, 8, 9, 18, 19). 2.2.3 Kje vas boli glava? Glede na lokacijo boleœine lahko pomislimo na doloœene vrste glavobola, vendar se moramo zavedati, da je za sekundarne glavobole slika zelo pestra in je odvisna od organskih okvar znotrajlobanjskih struktur. Enostranski glavobol je obiœajen za migreno in glavobol v rafalih. Glavobol tenzijskega tipa je tipiœno obojestranski. Teæave z oœmi se odraæajo z zmerno ali hudo boleœino v œelu ali nad oœmi, poveœa pa se po daljøem napenjanju oœi. Simptomi kaæejo na moænost iritisa ali glavkoma. Boleœina, ki se je pojavila nedavno, je obøirna, huda in stalna, vœasih jo lahko bolnik œuti v oœesu in okrog njega je znak za subarahnoidno krvavitev, navzven viden znak pa je poveøena veka. Utripajoœa boleœina, ki se pojavlja v krœih, bolnik jo œuti v zatilju ali temenu, je znak visokega krvnega tlaka kot posledica tumorja nadledviœne æleze. Huda stalna boleœina po vsej glavi z obœutljivim lasiøœem se pojavi pri kranialnem arteritisu, ki se lahko konœa ob nepravoœasnem zdravljenju z izgubo vida (6, 8, 9, 18, 19). 2.2.4 Ali imate poleg glavobola øe druge znake? Pridruæeni simptomi se lahko pojavijo pred glavobolom, ob ali po njem. Pri nekaterih oblikah glavobola so pridruæeni simptomi znaœilni in øtevilni, kot na primer pri migreni, ali glavobolu v rafalih (solzenje in pordeœitev enega oœesa). Pri glavobolu tenzijskega tipa so pogosto prisotni znaki depresije, motnje spanja in pomanjkanje teka. Pomembno je, da jih loœimo od simptomov, ki so pri bolniku kroniœno prisotni. Œe boleœina seva v vrat ali hrbtenico, poskuøamo izvedeti, œe je imel poøkodbo glave ali hrbtenice. Sekundarni glavobol spremljajo nevroloøki izpadi. Kakøni so, je odvisno od lokalizacije organske okvare (6). Glavobol, ki ga spremljajo zmedenost, utrujenost, intelektualne motnje - izguba spomina, nezmoænost govora, je lahko posledica moæganskega tumorja, subduralnega hematoma ali subarahnoidalne krvavitve. Nihanje med zavestjo in nezavestjo po poøkodbi glave kaæe na krvavitev v tkivih okrog moæganov (3, 6). Glavobol, ki ga spremljajo slabost, bruhanje, vroœina in trd vrat, lahko kaæe na moæganski absces, kot posledica bakterijske, gliviœne ali parazitarne infekcije ali na meningitis (3). Prisotnost nevroloøkih znakov (epileptiœen napad, prizadet vid, bruhanje …) kaæe na nevarnost moæganskega tumorja, znaki sistemskih obolenj, kot so: vroœina, okuæbe zgornjih dihal, okuæbe uøes, sinusov ali pljuœ, slabo poœutje, bruhanje, vnetje ærela, pa kaæejo na teæave z obnosnimi votlinami (sinusitis), moægansko okuæbo ali meningitis. Trd tilnik je znak slednjega (6). 2.2.5 Kako moœno vas boli glava? Ali se je boleœina te jakosti pojavila prviœ? Intenziteta boleœine je zelo subjektiven dejavnik, zato se teæko zanaøamo na ta podatek. Za samozdravljenje je primerna blaga do zmerna boleœina. farm vestn 2007; 58 Iz kvalitete boleœine lahko sklepamo na vrsto glavobola. Za migreno je znaœilna utripajoœa boleœina, ki se postopoma razvije v zmerno do hudo boleœino. Tiøœoœa, veœinoma lahka do zmerna boleœina, je znaœilna za glavobol tenzijskega tipa. Boleœina pri moæganskem tumorju je lahko podobna glavobolu tenzijskega tipa. Boleœina pri glavobolu v rafalih je obiœajno zelo huda, globoka, vrtajoœa ali prebadajoœa. Boleœina pri razpoku anevrizme je nenadna, eksplozivna, izredno huda, stalna, utripajoœa (6). 2.2.6 Kdaj se glavobol poslabøa, kaj ga sproæi? Ali pijete kavo, kadite, ali ste uæivali alkohol? Prepoznavanje teh dejavnikov je pomembno za prepoznavanje resnosti glavobola. Bolniku z glavobolom intrakranialnega izvora, npr. zaradi moæganskih tumorjev, se boleœina poveœa, œe kaølja, se napenja in nagne glavo navzdol (6). Sproæilni dejavniki pri migreni so øtevilni in raznoliki: hormonske spremembe, prehrana, spremembe v vremenu, nadmorski viøini, senzoriœni draæljaji: moœan hrup, moœne vonjave, utripajoœe luœi, spremembe v dnevnem bioritmu: izpuøœanje obrokov hrane ali njihovo prestavljanje na kasneje, stres in nekatere vrste hrane (sir, œokolada, citrusi ali alkohol). Zdravila, ki sproæijo migreno: rezerpin, nitrati, indometacin, oralni kontraceptivi, nadomestno hormonsko zdravljenje. Fiziœna aktivnost tipiœno poslabøa boleœino v œasu migrenskega napada. Glavobol tenzijskega tipa poslabøajo stresi v vsakdanjem æivljenju in je ponavadi najhujøi proti veœeru. Vzrok glavobola je lahko tudi uæivanje alkohola ali kajenje, ali po prekinitvi uæivanja kofeina (pitje kave). Glavobol po uæivanju alkohola nastane zaradi kopiœenja toksiœnega metabolita acetaldehida. Nikotin in kofein pa povzroœita glavobol zaradi vpliva na æilje (3). 2.2.7 Kdaj se glavobol izboljøa? Bolnikom v œasu migrenskega napada koristi leæanje v zatemnjenem, mirnem prostoru. Velikokrat jim pomaga, da se naspijo in se nato prebudijo brez glavobola. Œe pritisnejo na povrøinsko temporalno arterijo, boleœina v œasu pritiska popusti. Pogosto uporabljajo vroœe ali mrzle obkladke. Glavobol tenzijskega tipa bolniki ublaæijo s sproøœanjem, poœitkom ali spancem (6, 7, 8,9). 2.2.8 Ali ste do sedaj æe uporabljali katero zdravilo, ali Vam je pomagalo? Koliko œasa ste jemali zdravilo? Pomislimo na glavobol zaradi zdravil ob dolgotrajnem jemanju analgetikov ali ergoatmina. 2.2.9 Ali jemljete øe druga zdravila na recept ali brez recepta? Pozorni smo na jemanje zdravil, ki najpogosteje povzroœajo glavobol: nitrati, kalcijevi antagonisti, teofilin, hormonsko nadomestno zdravljenje, dipiridamol, levodopa, amantidin, zaviralci encima Samozdravljenje glavobola monoaminooksidaze (MAO), selektivni zaviralci prevzema serotonina (SSRI), nesteroidna protivnetna in protirevmatiœna zdravila (NPPZ), kroniœna uporaba antihistaminikov, barbituratov, benzodiazepinov, glukokortikoidov po prekinitvi, glikozidi, kroniœna uporaba analgetikov in ergotamina. Glavobol se lahko pojavi tudi kot spremljajoœi simptom pri nekaterih akutnih ali kroniœnih boleznih. Primeri: • Akutna obolenja: akutno obolenje sinusov, obolenje zob, ælez slinavk, bolezni oœi (akutni glavkom), uøes, menstruacija. • Kroniœne bolezni kot moæen vzrok glavobola: hipertenzija, osteoporoza, psihiatriœna obolenja - depresija, hiperkalcemija, huda anemija, odpoved ledvic (dializni bolniki), alergije, astma, hipoksije (3, 6, 15). 2.3 Odloœanje Na podlagi razgovora z bolnikom farmacevt svetuje brezpogojni obisk zdravnika, izda zdravilo z opozorilom o napotitvi zdravniku (pogojni obisk) ali samozdravljenje. 2.3.1 Brezpogojni obisk zdravnika: • glavobol pri noseœnici, dojeœi materi ali otroku, • glavobol, ki se pojavlja dnevno ali skoraj vsak dan (10 dni z ali brez zdravljenja), • glavobol s spremljajoœimi znaki: - odrevenelost, motnje obœutkov, vida, ravnoteæja, boleœina v predelu obraza, solzenje, omotica, • glavobol s psihiœnimi motnjami: - motnje v kratkotrajnem spominu, motnje v zaznavanju prostora, œasa in ljudi, • pojav prvega glavobola po 40. letu starosti, • glavobol, ki je neobiœajen po intenziteti, trajanju in lokalizaciji, • glavobol, ki se pojavi prviœ med ali po telesni aktivnosti, je zelo moœan in seva v vrat, • glavobol, povezan z visoko vroœino, • glavobol po poøkodbah glave, • glavobol, ki se kljub zdravljenju poslabøa tako v trajanju, jakosti in pogostosti, • glavobol, povezan z epileptiœnim napadom ali izgubo zavesti, • glavobol, ki se ne pozdravi z do sedaj uporabljenimi zdravili (10). 2.3.2 Pogojni obisk zdravnika (izdamo zdravilo z opozorilom o napotitvi zdravniku): • glavobol z znaki akutnega sinusitisa, • œe se pri zdravljenju pojavijo dodatni zapleti, • œe se glavobol ne pozdravi s predlaganim zdravilom ali se celo poslabøa. 2.3.3 Odloœimo za samozdravljenje glavobola (nefarmakoloøki ukrepi, izbor zdravila) • glavobol pri prehladu ali gripi brez znakov sinusitisa, • epizodiœni glavobol tenzijskega tipa, • blagi do zmerni napadi migrene po predhodni zdravnikovi diagnozi, • glavobol po ukinitvi doloœenih snovi: po akutnem uæivanju alkohola, po kroniœnem pitju kave, • glavobol zaradi izpostavljenosti tobaœnemu dimu, kajenju. farm vestn 2007; 58 51 Pregledni œlanki - Review Articles 3 Izbira, izdajanje in svetovanje 3.1 Izbira zdravila Ko farmacevt prepozna oblike glavobolov, primerne za samozdravljenje, mora svetovati poleg samozdravljenja z zdravili tudi primerne nefarmakoloøke ukrepe in bolnika izobraæevati, da bo opustil nezdrav æivljenjski slog, ki je lahko eden izmed vzrokov za nastanek glavobola. Pri izbiri zdravila moramo biti pozorni na previdnostne ukrepe, kontraindikacije in interakcije pri izbranem zdravilu. Za samozdravljenje lahko svetujemo paracetamol, acetilsalicilno kislino, ibuprofen ali natrijev naproksenat. Bolniku postavimo naslednji moæni niz vpraøanj: • Ali Vam acetilsalicilna kislina povzroœa teæave? Ali ste imeli kdaj razjedo na æelodcu ali probleme z æelodcem? • Ali ste imeli alergijo na acetilsalicilno kislino ali na katerokoli drugo zdravilo? Ali ste imeli kdaj alergijo na hrano, barvila in dodatke k prehrani? Ali jemljete zdravila za redœenje krvi, glukokortikoide? Ali jemljete sedaj zdravila za putiko, sladkorno bolezen, poviøan krvni tlak? Katera druga zdravila na recept ali brez recepta jemljete? • Na podlagi zgoraj naøtetih odgovorov in glede na sploøno in bolezensko stanje bolnika v preglednici 2 predlagamo naslednji moæni izbor uœinkovin za samozdravljenje glavobola. Preglednica 2: Izbor zdravila glede na lastnosti bolnika -bolezensko stanje (15) Table 2: Drug therapy according to patient’s characteristics - medical conditions Lastnost bolnika Uœinkovina starostniki (nad 65 let): paracetamol prisotnost vnetja ibuprofen, natrijev naproksenat, menstruacija ibuprofen, natrijev naproksenat dispeptiœne teæave paracetamol sladkorni bolnik paracetamol atopik, alergik, astmatik paracetamol putika paracetamol hipertenzija, popuøœanje srca paracetamol uæivanje alkohola ibuprofen, natrijev naproksenat V preglednici 3 so naøtete kontraindikacije in previdnostni ukrepi za uœinkovine, ki jih najpogosteje predlagamo za samozdravljenje glavobolov. Œeprav se zdravila, ki se izdajajo v lekarni brez recepta, smatrajo za zelo varna, pa je tudi pri njih potrebno upoøtevati, da ob soœasnem jemanju z drugimi zdravili na recept lahko pride do kliniœno pomembnih interakcij, ki so predstavljene v preglednici 4. Preglednica 3: Kontraindikacije in previdnostni ukrepi za paracetamol, acetilsalicilno kislino, ibuprofen, natrijev naproksenat (21) Table 3: Contraindications and preventing measurements for paracetamol, aceytlsalicylic acid, ibuprofen, naproxen sodium paracetamol acetilsalicilna ibuprofen, natrijev kislina naproksenat • bolniki, • aktivna razjeda na • probœutljivost za preobœutljivi za æelodcu ali ibuprofen, paracetamol, dvanajstniku, naproksen, • huda jetrna • zveœana nagnjenost • aktivna razjeda na okvara, h krvavitvam, æelodcu ali • akutni hepatitis, • 48 ur pred dvanajstniku, • hemolitiœna operativnim • znana anemija posegom, preobœutljivost na • znana salicilate, >ntr preobœutljivost na • astmatiœni napadi, salicilate, urtikarija, rinitis po • astmatiœni napadi jemanju salicilatov acij po jemanju ali drugih NPPZ, salicilatov ali • zadnje tri mesece drugih NPPZ, noseœnosti, • metotreksat v • otroci laæji od 13 kg odmerkih 15mg/teden ali veœ, • zadnje tri mesece noseœnosti (naproksen) • bolniki z jetrno • ob hkratnem • ob hkratnem okvaro, zdravljenju z zdravljenju z • soœasno pitje antikoagulanti, antikoagulanti, alkoholnih pijaœ, • bolniki z razjedami • bolniki z razjedami • bolniki s prebavil v anamnezi, prebavil v anamnezi, pomanjkanjem • jetrne ali ledviœne • nagnjenost h glukoza-6-fosfat- okvare, krvavitvam, dehidrogenaze • preobœutljivost za • hude sveæe rane, rev druga protivnetna 48 ur pred dn zdravila, operativnimi posegi, ost antirevmatike ali • bolniki z alergijami, druge alergenske • hudo srœno snovi, popuøœanje, • zmanjøano • poviøan krvni tlak, izloœanje seœne • huda ledviœna ali kisline (protin), jetrna odpoved, • v prvem ali • bolniki s porfirijo, drugem trimeseœju noseœnosti, • dojenje, • otroci in mladostniki • otroci pod 12 let 52 farm vestn 2007; 58 Preglednica 4: Priporoœila za jemanje paracetamola, acetilsalicilne kisline, ibuprofena, natrijevega naproksenata z drugimi zdravili, pomembna z vidika kratkotrajne uporabe pri samozdravljenju glavobola (20, 21, 22, 23, 24) Table 4: Recommendations for the short term use of paracetamol, aceyilsalicylic acid, ibuprofen, naproxen sodium for self-medication of headaches with regards to concomitant use of other drugs uœinkovina paracetamol acetilsalicilna ibuprofen natrijev kislina naproksenat varfarin da (obœasno do 2275 mg/ teden) ne ne ne heparin, dalteparin, enoksaparin, nadroparin, reviparin… da ne ne ne tiklopidin, klopidrogrel da ne ne ne acetilsalicilna kislina 100mg, 300mg da ne ne ne zidovudin ne (ne veœ kot 7dni) ne da da rifampicin, metoklopramid domperidon ne da da da holestiramin ne ne ne ne izoniazid, fenobarbital, karbamazepin manjøi odmerki da da da fenitoin manjøi odmerki ne ne da metotreksat da ne ne (15 mg/teden) ne NPPZ ne ne ne ne sulfonilseœnine da ne ne ne inzulin da ne da da valproati da ne da da glukokortikoidi da ne ne ne digoksin da ne ne da litij da da ne ne ciklosporin da da ne ne 3.1.1 Razlaga preglednic o izbiri zdravil za samozdravljenje glavobola • Acetilsalicilna kislina Absorbira se s pasivno difuzijo v æelodcu in tankem œrevesu. Pomembni dejavniki, ki vplivajo na absorpcijo acetilsalicilne kisline so: farmacevtska oblika, pH æelodœnega soka, praznjenje æelodca, hitrost raztapljanja acetilsalicilne kisline, prisotnost antacidov in hrane v æelodcu. Na voljo so razliœne farmacevtske oblike, iz katerih se acetilsalicilna kislina sproøœa razliœno hitro, npr.: tablete, Samozdravljenje glavobola gastrorezistentne tablete, øumeœe tablete, orodisperzibilne tablete. Za zdravljenje glavobola priporoœajo farmacevtske oblike, ki omogoœajo hitro absorpcijo in s tem hitrejøi nastop delovanja, kot so øumeœe tablete in orodisperzibilne tablete, œeprav to nima dokazanega veœjega kliniœnega pomena. Øumeœe tablete vsebujejo sorazmerno veliko natrija, zato so neprimerne za bolnike, ki morajo omejiti vnos natrija: bolniki s hipertenzijo, srœnim ali ledviœnim popuøœanjem (3). Odmerjanje acetilsalicilne kisline je odvisno od indikacije, vendar odmerki za samozdravljenje naj ne bi presegli 4 g v 24 urah. Acetilsalicilna kislina je primerna za zdravljenje blage do zmerne boleœine miøiœno-skeletnega porekla in poviøane temperature. Odmerki acetilsalicilne kisline glede na indikacijo so sledeœi: • za antiagregacijsko delovanje 2 mg/kg telesne mase, • za analgetiœno in antipiretiœno delovanje 5-10 mg /kg telesne mase, • za protivnetno delovanje 30-100 mg/kg telesne mase. Za protivneten uœinek je potrebno jemanje 4-6 g acetilsalicilne kisline/dan, ki se ga ne priporoœa za samozdravljenje. V teh primerih je zdravilo izbora NPPZ (3, 20, 21, 22). Neæeleni uœinki acetilsalicilne kisline se izraæajo predvsem v gastrointestinalnem traktu zaradi lokalnega draæenja æelodœne sluznice in sistemskih uœinkov acetilsalicilne kisline zaradi zaviranja sinteze citoprotektivnih prostaglandinov, ki uravnavajo kislost æelodœnega soka, tvorbo sluzi in bikarbonata. Gastritis je posledica lokalnega draæenja brez nevarnosti nastanka razjed, razjede so posledica sistemskih uœinkov acetilsalicilne kisline in so asimptomatske dokler ne napredujejo. Z uporabo gastrorezistentnih oblik se izognemo samo lokalnemu draæenju æelodœne sluznice. Izguba krvi v gastrointestinalnem traktu se po jemanju acetilsalicilne kisline poveœa z normalnih 0,5 ml na 2 do 6 ml pri zmernem jemanju acetilsalicilne kisline in je veœinoma asimptomatska, razen pri kroniœnem zdravljenju, ko nastane anemija zaradi pomanjkanja æeleza. Pri majhnem odstotku bolnikov pa uæivanje acetilsalicilne kisline povzroœa obseæne krvavitve iz prebavil, ki se kaæejo v hematoemezi ali meleni. Pri starejøih bolnikih, pri bolnikih, ki so v preteklosti æe imeli razjede ali krvavitve v prebavilih in pri bolnikih z okvarami jeter zaradi alkoholizma obstaja veœja nevarnost za nastanek akutnega hemoragiœnega gastritisa zaradi acetilsalicilne kisline (3). Alergija na acetilsalicilno kislino je redka, pojavi se pri manj kot 1 % bolnikov. Alergijo povzroœa anhidrid acetilsalicilne kisline in acetilsalicilna kislina. Izraæa se kot urtikarija, edem, teæave pri dihanju, bronhospazem, rinitis, øok. Alergija se pojavi veœinoma pri bolnikih, ki imajo astmo, urtikarijo in nazalne polipe. Pri teh bolnikih je incidenca alergije 10-30 %. Bolniki, netolerantni na acetilsalicilno kislino, so lahko v 15 % navzkriæno alergiœni na tartrazin - rumeno barvilo v hrani. Navzkriæna reakcija med paracetamolom in ibuprofenom pri osebah, netolerantnih na acetilsalicilno kislino, je bila od 6 % za paracetamol in 97 % za ibuprofen. Prav tako so navzkriæno alergiœni z drugimi NPPZ in na pirazolonske analgetike (propifenazon, metamizol). Zdravilo izbora za te bolnike je paracetamol. Tako visok odstotek navzkriæne alergije kaæe verjetno na nek skupen mehanizem prej kot farm vestn 2007; 58 53 Pregledni œlanki - Review Articles na alergijo. Aspirinska astma je bolj posledica zniæanega nivoja prostaglandinov, kot pa nastanka antigenov kot posledica acetiliranja proteinov. Moæen mehanizem je poveœanje nastanka leukotrieneov npr. LTE-4. Neæeleni uœinki se potencirajo z zdravili ali s stanji, ki povzroœajo podobne motnje kot acetilsalicilna kislina. Bolniki, ki so ogroæeni zaradi neæelenih uœinkov acetilsalicilne kisline, so bolniki z : • znaœilno renalno ali jeterno disfunkcijo (uremijo, cirozo, hepatitisom), • metabolnimi motnjami (hipoksijo ali hipotireoidizmom), • nestabilnimi boleznimi (srœnimi aritmijami, epilepsijo, sladkorno bolezenijo), • astmo. Starejøi bolniki imajo veœorganske okvare, zato je za njih tveganje za nastanek neæelenih uœinkov veœje (3, 20, 21, 22). Kontraindikacije za uporabo acetilsalicilne kisline so med drugim posledica njenega antiagregacijskega delovanja. V trombocitih ireverzibilno acetilira encim ciklooksigenazo (COX)-1 in s tem nastanek tromboksana A2, ki ima vazokonstriktorno in proagregacijsko delovanje. Zato acetilsalicilna kislina poveœa krvavenje iz razjed v gastrointestinalnem traktu, iz mandeljev po tonziloektomiji, iz zobne pulpe po ekstrakciji zob. Odmerek 650 mg acetilsalicilne kisline podvoji œas krvavitve. Zdravljenje z acetilsalicilno kislino se mora prekiniti vsaj 48 ur pred operacijo in se ne sme uporabljati za lajøanje boleœin po operaciji. Zaradi vpliva na hemostazo je acetilsalicilna kislina kontraindicirana pri pacientih s hipoprotrombinemijo, pomanjkanjem vitamina K, hemofilijo, katerokoli motnjo v krvavenju, ali peptiœnim ulkusom. Veœina ostalih NPPZ vpliva na agregacijo trombocitov, vendar je njihov vpliv manjøi, ker se veæejo na encim COX-1 reverzibilno. Vpliv na agregacijo trombocitov je reverzibilen æe v 24 urah po jemanju ibuprofena. Acetilsalicilna kislina vpliva na izloœanje seœne kisline, in sicer je rezultat odvisen od odmerka. Odmerek 1-2 g zavira tubularno sekrecijo seœne kisline brez vpliva na reabsorbcijo in povzroœa naraøœanje seœne kisline v plazmi. Zmerni odmerki acetilsalicilne kisline - 2 do 3 g imajo majhen vpliv na izloœanje seœne kisline. Veliki odmerki - veœ kot 5 g na dan pa zniæajo koncentracijo seœne kisline v plazmi, ker poveœajo njeno izloœanje skozi ledvica. Ker so to toksiœni odmerki, se kliniœno ne uporabljajo. Salicilati se zato ne uporabljajo pri putiki ali hiperurikemiji (3, 20, 21, 22). Interakcije z zdravili Interakcije acetilsalicilne kisline z ostalimi zdravili so øtevilne. Analgetiœni odmerki acetilsalicilne kisline poveœajo prosti deleæ valproiœne kisline, zato poveœajo njeno nevroloøko toksiœnost, povzroœajo utrujenost in motnje v obnaøanju. Mehanizem je izpodrivanje valproatov s plazemskih proteinov in zmanjøan oœistek valproiœne kisline. Ti bolniki lahko jemljejo paracetamol ali NPPZ. Veœ kot 2 g acetilsalicilne kisline na dan poveœa izloœanje inzulina in potencira hipoglikemiœen uœinek sulfonilseœnin. Vlogo igra tudi zmanjøana vezava sulfonilseœnin na plazemske proteine. Za sladkorne bolnike je zato primernejøa uœinkovina paracetamol. Alkohol medsebojno uœinkuje z acetilsalicilno kislino po veœ mehanizmih. Izguba krvi zaradi soœasnega uæivanja acetilsalicilne kisline in alkohola se za 2 krat poveœa - poveœan je erozivni uœinek alkohola in acetilsalicilne kisline na sluznico in antiagregacijski uœinek acetilsalicilne kisline. Poveœa se tudi nivo alkohola v krvi po zauæitju acetilsalicilne kisline, ker je zavrta æelodœna alkoholna dehidrogenaza. V primeru uæivanja alkohola so NPPZ varnejøa zdravila. Acetilsalicilna kislina poveœa toksiœnost metotreksata - izpodriva ga iz vezave s plazemskih proteinov in zmanjøa njegovo izloœanje skozi ledvica. Posledice so nevarne - pancitopenija. Kliniœno zelo nevarne interakcije se pojavijo ob soœasnem jemanju antikoagulantov in acetilsalicilne kisline. Do obseænih krvavitev v prebavilih je priølo æe po enkratnem odmerku 500 mg acetilsalicilne kisline pri bolniku, ki je prejemal varfarin. Moæen mehanizem je poleg kombinacije antikoagulantnega in antiagregacijskega uœinka tudi izpodrivanje peroralnih antikoagulantov iz vezave s plazemskih proteinov. Poveœano tveganje za poøkodbe v prebavnem traktu in krvavitve nastanejo pri soœasni uporabi acetilsalicilne kisline in drugih NPPZ in acetilsalicilne kisline in kortikosteroidov. S trombolitiki in antiagregacijskimi uœinkovinami (tiklopidinom, klopidogrelom) se zveœa nevarnost krvavitev. Acetilsalicilna kislina se naj ne bi uporabljala pred uvedbo zdravljenja s heparinom ali nizko molekularnimi heparini, ker se poveœa nevarnost krvavitev iz prebavil in nastanka spinalnih ali epiduralnih hematomov ob uvajanju epiduralne ali spinalne analgezije (3, 20, 21, 22). • Paracetamol Je uœinkovit analgetik in antipiretik, nima pa protivnetnega uœinka. Za razliko od acetilsalicilne kisline deluje centralno. Natanœen mehanizem delovanja ni poznan, moæno mesto njegovega delovanja je encim COX-3 (23). Paracetamol se hitro absorbira iz prebavnega trakta in se obseæno presnavlja v jetrih v neaktiven konjugat z glukoronsko in sulfonsko kislino. Presnavlja se tudi z encimom citokrom P450 2E1 v hepatotoksiœen vmesni metabolit, ki se razstruplja z glutationom. Ta sistem se lahko nasiti pri prekomernem odmerjanju in povzroœi poøkodbe jeter. Rektalna bioloøka razpoloæljivost je pribliæno 50 do 60 % peroralne bioloøke razpoloæljivosti. Pri odmerjanju paracetamola je potrebno upoøtevati vsaj øtiriurni razmak med posameznimi odmerki, najveœji dnevni odmerek za odrasle ne sme preseœi 4 g v 24 urah. Enaki odmerki acetilsalicilne kisline in paracetamola kaæejo enako analgezijo. Na voljo je v obliki tablet, øumeœih tablet, orodisperzibilnih tablet, peroralnih suspenzij, zrnc in sveœk. Simptomi zastrupitve po akutni zastrupitvi v prvih dveh dneh ne kaæejo resnosti zastrupitve. Zgodnji simptomi so slabost, bruhanje, utrujenost, zmedenost in abdominalna boleœina. Kliniœni znaki hepatotoksiœnosti se pokaæejo po dveh do 4 dneh s poviøanim nivojem plazemskih transaminaz, bilirubina z zlatenico in podaljøanim protrombinskim œasom. V nesmrtnih primerih je jetrna poøkodba reverzibilna v œasu nekaj tednov oziroma mesecev. Najveœja farm vestn 2007; 58 nevarnost prevelikega odmerjanja je od odmerka odvisna fatalna jetrna nekroza. Pojavita se lahko øe renalna nekroza in hipoglikemiœna koma. Pri odraslih se pojavi hepatotoksiœnost pri enkratnem odmerku 10 do 15 g (150-250 mg/kg telesne mase), smrtni odmerek je 20 do 25 g. Ukrepi pri zastrupitvi so indukcija bruhanja, dajanje oglja in specifiœnega antidota n-actilcisteina intravensko v prvih 6-12 urah po zastrupitvi ali metionina peroralno. Neæeleni uœinki ob priporoœenih odmerkih so redki (alergiœne reakcije). Opozoriti je potrebno na hepatotoksiœnost ob prekoraœitvi odmerkov in na poøkodbe ledvic pri kroniœni uporabi. Interakcije z zdravili: Previdnost je potrebna pri jemanju paracetamola skupaj z antikoagulanti, ker tudi obœasno jemanje paracetamola, npr. veœ kot 2275 mg na teden, podaljøa protrombinski œas in zato bolniki potrebujejo prilagoditev antikoagulantne terapije, œe jemljejo veœje odmerke paracetamola, npr. pri osteoartritsu. Bolniki z AIDS- om, ki se zdravijo z zidovudinom, ne smejo uporabljat paracetamola veœ kot 7 dni, ker se sicer poveœa koncentracija zidovodina v krvi in poslediœno nastane mielosupresija. Nevarnost hepatotoksiœnosti se poveœa ob jemanju uœinkovin, ki inducirajo jetrne encime (rifampicin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin). Nevarnost hepatotoksiœnosti se zveœa tudi med soœasno uporabo paracetamola in izoniazida. Veœje tveganje za pojav toksiœnih uœinkov paracetamola je pri bolnikih z motnjami hranjenja, bolnikih z AIDS-om in alkoholikih, ker imajo manjøe zaloge glutationa. Kroniœno uæivanje alkohola inducira encim citokrom P4502E1 in zato je poveœana toksiœnost paracetamola æe pri terapevtskih odmerkih. Soœasno jemanje paracetamola, acetilsalicilne kisline in NPPZ zveœa tveganje za nastanek nefropatije in ledviœne papilarne nekroze. Metoklopramid in domperidon poveœata hitrost absorbcije paracetamola, holestiramin pa zmanjøa obseg absorpcije paracetamola (3, 20, 21, 22, 23). • Ibuprofen, natrijev naproksenat Vsi NPPZ se hitro absorbirajo iz prebavnega trakta in imajo veliko bioloøko uporabnost. Presnavljajo se v jetrih v glavnem z glukoronidacijo, izloœajo se preteæno skozi ledvica. Nastop delovanja je pri obeh NPPZ pribliæno enako hiter, ima pa natrijev naproksenat dolgotrajnejøi uœinek. NPPZ imajo analgetiœen, antipiretiœen in protivneten uœinek in se uporabljajo za lajøanje blage do zmerne boleœine nevisceralnih organov in dismenoreje. Ibuprofen je pribliæno 3,5-krat potentnejøi analgetik kot acetilsalicilna kislina in njegov analgetiœni uœinek traja do 6 ur. Obiœajni odmerki so 200-400 mg na 4 do 6 ur in ne smejo preseœi 1200 mg/dan. Priporoœeni odmerki za natrijev naproksenat so 275 mg na 8 do 12 ur in pri samozdravljenju ne smejo preseœi 825 mg na dan (3, 21). Samozdravljenje glavobola Neæeleni uœinki NPPZ so veœinoma posledica zaviranja konstitutivega encima COX-1, ki je odgovoren za sintezo homeostatskih prostaglandinov. Najpogostejøi so prebavni, hematoloøki, ledviœni, jetrni, koæni, pljuœni in nevroloøki neæeleni uœinki. Kliniœno najpomembnejøi so njihovi neæeleni uœinki na sluznico æelodca in dvanajstnika in se kaæejo kot boleœine v æelodcu, dispepsija ali slabost in resni gastrointestinalni zapleti, kot so: razjede, krvavitve in perforacije. V primerjavi z acetilsalicilno kislino obe zdravili povzroœata ob dolgotrajnem jemanju manj gastrointestinalnih zapletov. Veœina razjed, povzroœenih z NPPZ, je asimptomatskih, zato je pomembno identificirati dejavnike tveganja za tovrstne zaplete. Ti so: odmerek NPPZ in trajanje terapije, starost bolnika, spol, ulkusna bolezen v preteklosti, zdravljenje s kortikosteroidi, antikoagulanti, soœasno uæivanje veœ NPPZ, alkohol, kajenje in okuæba s Helicobacter pylori. Najbolj ogroæeni so starostniki, æenske bolj kot moøki in tisti, ki so æe imeli razjede v gastrointestinalnem traktu v preteklosti, tisti, ki jemljejo veœje odmerke skozi daljøi œas in soœasno jemljejo øe antikoagulante ali glukokortikoide. Neæeleni uœinki NPPZ na ledvicah so redkejøi. Kliniœno pomembni edemi se pojavijo pri 3 do 5 % bolnikov, akutna ledviœna okvara pa pri 0,5 do 1 % bolnikov. Previdnost je potrebna pri bolnikih s kongestivnim srœnim popuøœanjem, dehidriranih bolnikih, bolnikih z jetrno cirozo, pri katerih vazodilatatorni prostaglandini v ledvicah vzdræujejo ravnovesje z vazokonstriktornim angiotenzinom II in pomagajo ohranjati glomerularno filtracijo. Novejøa literatura navaja, da so NPPZ vzrok za pribliæno 19 % hospitalizacij zaradi srœnega popuøœanja in za 40 % vseh, z zdravili povzroœenih, akutnih ledviœnih odpovedi (24). Interakcije z zdravili: Potrebno se je izogibati soœasnemu dajanju obeh NPPZ in metotreksata, ker pride do zmanjøane ledviœne funkcije ali celo do ledviœne odpovedi. Interakcija z litijem ima za posledico poveœane serumske koncentracije litija in poveœane farmakoloøke in toksikoloøke uœinka litija. Posledica interakcije s ciklosporinom je poveœana nefrotoksiœnost ciklosporina in obeh NPPZ. Izogibamo se tudi soœasnemu jemanju NPPZ in digoksina, ker je to uœinkovina z ozkim terapevtskim oknom in poveœanje plazemskih koncentracij vodi v toksiœne uœinke digoksina (24). Soœasno jemanje acetilsalicilne kisline in ibuprofena ima za posledico zmanjøan antiagregacijski uœinek acetilsalicilne kisline. Pojavlja se tako imenovana aspirinska toleranca in neuspeh kardioprotektivne terapije z aspirinom. Razlaga za ta pojav je tekmovanje za dostop do trombocitne COX-1. NPPZ se veæejo na aktivno mesto encima reverzibilno in onemogoœijo dostop acetilsalicilni kislini za ireverzibilno vezavo in inhibicijo nastajanja tromboksana, kar je podlaga za antiagregacijsko delovanje acetilsalicilne kisline. Ko se ibuprofen sprosti z vezavnega mesta, se del acetilsalicilne kisline æe izloœi iz telesa. Samo obœasno jemanje ibuprofena ima manjøi vpliv zaradi dolgotrajnega uœinka acetilsalicilne kisline, pomemben pa je pri rednem jemanju ibuprofena. Priporoœa se jemanje ibuprofena vsaj 30 minut po zauæitju ali 8 ur pred zauæitjem konvencionalni tablet farm vestn 2007; 58 55 Pregledni œlanki - Review Articles acetilsalicilne kisline. Za gastrorezistentne tablete acetilsalicilne kisline do sedaj ni ustreznih zanesljivih priporoœil za œasovni razmik glede jemanja ibuprofena. Predvideva se, da tudi drugi NPPZ lahko delujejo na podoben naœin, zato je FDA izdala priporoœila, da se pri zelo ogroæeni populaciji za kardiovaskularne dogodke namesto NPPZ uporabljajo drugi analgetiki v kombinaciji z acetilsalicilno kislino (26). NPPZ zmanjøajo uœinkovitost antihipertenzivnih zdravil, in sicer diuretikov, zaviralcev ACE, zaviralcev receptorjev beta in centralno delujoœih antihipertenzivov. To si razlagajo z inhibicijo sinteze ledviœnih prostaglandinov in poslediœno zmanjøanim krvnim pretokom v ledvicah in tubularno sekrecijo uœinkovin ter vplivom na renin-angiotenzinski sistem. Poveœanje krvnega tlaka je v povpreœju za 5 mm Hg (24, 25). 3.2 Izdajanje in svetovanje o zdravilu Svetovanje o pravilni uporabi analgetikov za samozdravljenje je zelo pomembno. V Ameriki 47 % ljudi ne prebere navodil za uporabo zdravil, 43 % ljudi se ne zaveda nevarnosti ob jemanju teh zdravil skupaj z ostalimi zdravili, ki jih dobijo na recept (3). Bistveno priporoœilo za samozdravljenje glavobola z zdravili je, da samozdravljenje ne sme trajati veœ kot 3 dni zaporedoma in ne veœ kot 10 dni v mesecu (10, 15). Farmacevt ima ob izdaji zdravila svetovalno vlogo (seznani bolnika z bistvenimi lastnostmi zdravila in naœinom jemanja), preventivno vlogo (œimbolj smotrna uporaba analgetikov) in izobraæevalno vlogo (svetuje zdrav æivljenjski slog in nefarmakoloøke ukrepe). Dolgotrajno jemanje analgetikov vodi lahko v glavobol zaradi zdravil in povzroœa øtevilne neæelene uœinke zdravil, predvsem pa analgetiœno nefropatijo. Nastanek bolezni je odvisen od celokupne koliœine zauæitih analgetikov. Analgetiœno nefropatijo povzroœi lahko katerikoli analgetik, opozarjajo pa predvsem na uæivanje kombiniranih pripravkov s kofeinom. Za okvaro ledvic je nevarno uæivanje 0,5 do 1 g kombiniranih analgetikov (pribliæno 4 tablete) dnevno tri leta. Nevarno je vsakodnevno jemanje kombiniranih pripravkov zaradi poæivljajoœega uœinka kofeina in povratnega glavobola ob odtegnitvi kofeina. Tudi pri nas se zato pri samozdravljenju glavobolov daje prednost monokomponentnim analgetikom (3, 16). Nemøko zdruæenje za glavobol (DMKG) je pripravilo priporoœila za samozdravljenje glavobola na podlagi sistematiœnega pregleda œlankov v bazi Medline, Cohrane Library, in sicer na primerjavi dvojno slepih, kontroliranih kliniœnih øtudij o uœinkovitosti zdravljenja glavobolov z analgetiki in njihovi varnosti. To predstavlja veliko prednost pred izkustvenimi priporoœili, ki so temeljile zgolj na posameznih primerih in morda celo napaœni interpretaciji kliniœnih øtudij. Za fenazon in propifenazon ni znanstveno potrjenih øtudij o uœinkovitosti in varnosti pri samozdravljenju glavobolov, obstajajo pa pozitivne kliniœne izkuønje (10). Sta dobra anlgetika in antipiretika, ki imata tudi spazmolitiœen uœinek. Njuna slabost je, da povzroœata alergije. Alergij na propifenazon je 1-2 %, podobno kot alergij na penicilin. Propifenazon ima hiter nastop delovanja, 15 do 30 minut po zauæitju, vendar traja njegov uœinek samo 1 do 3 ure, zato se praviloma daje v kombinacijah (20). Uœinkovine, ki jih navajamo v protokolu, imajo prednost pri izbiri, zavedati pa se moramo dejstva, da so tudi drugi analgetiki ali kombinacije prav tako uœinkovite in varne ob pravilni in kratkotrajni uporabi. Izbira analgetika s strani bolnika je predvsem izkustvena, vloga farmacevta pa je, da kadarkoli je le moæno svetuje monokomponentne pripravke (5, 19). 3.2.1 Samozdravljenje blage do zmerne diagnosticirane migrene Nefarmakoloøki ukrepi: • izogibati se dejavnikom, ki sproæijo napade: moœan hrup, moœne vonjave, utripajoœe luœi, izpuøœanje obrokov hrane ali njihovo prestavljanje na kasneje, • izogibati se telesnemu in duøevnemu stresu, • izogibati se nekaterim vrstam hrane (sir, œokolada, citrusi ali alkohol); predvsem tista, ki vsebuje - tiramin (rdeœe vino, sir), - fenilalanin (umetne sladila, aspartam), - natrijev glutamat (azijska hrana), - kofein (kava, œaj, cola, œokolada), - teobromin (œokolada). • ob glavobolu umik v temen prostor, poœitek, • uporaba vreœke z ledom ali pritisk s prsti na senœno arterijo. Samozdravljenje z zdravili: • acetilsalicilna kislina v enkratnem odmerku 1000 mg, • ibuprofen v enkratnem odmerku 400 mg, • paracetamol v enkratnem odmerku 1000 mg, • natrijev naproksenat v odmerku do dvakrat 275 mg (naenkrat ali z enournim presledkom), • kombinacija: acetilsalicilna kislina 500 mg, paracetamol 400 mg, kofein 100 mg (1, 10). Zdravila je potrebno vzeti œimprej ob prvih znakih glavobola. Priporoœajo se farmacevtske oblike s hitro absorpcijo (øumeœe tablete, orodisperzibilne tablete). Paracetamol se po rektalni uporabi absorbira bolje kot po peroralni uporabi. Œe je nastop migrene predvidljiv, npr. pred menstruacijo, je dobro jemati NPPZ dva dni pred menstruacijo in med menstruacijo. Uœinek izboljøa soœasno jemanje metoklopramida. Profilaktiœno zdravljenje je indicirano, kadar ima bolnik dva ali veœ napadov na mesec, ki se ne odzovejo na zdravljenje. Traja najveœ 6 mesecev in ga obvezno vodi zdravnik. Pri pacientih z migreno so opazili nizek nivo magnezija, zato je smiselno preventivno jemanje magnezija (3). 3.2.2 Samozdravljenje epizodnega tenzijskega glavobola: Nefarmakoloøki ukrepi: • sprostitvene vaje, masaæe so koristne za premagovanje telesne napetosti, • poœitek, spanec, • izogibati telesnemu in duøevnemu stresu. Samozdravljenje z zdravili: • acetilsalicilna kislina v enkratnem odmerku 500-1000 mg, • ibuprofen v enkratnem odmerku 400-600 mg, farm vestn 2007; 58 • paracetamol v enkratnem odmerku 500-1000 mg, • natrijev naproksenat v odmerku do dvakrat 275 mg (naenkrat ali z enournim presledkom), • kombinacija: acetilsalicilna kislina 500 mg, paracetamol 400 mg, kofein 100 mg (10, 16). 3.2.3 Samozdravljenje glavobola ob gripi in prehladu Nefarmakoloøki ukrepi: • poœitek, topli napitki z limono ali vitaminom C. Samozdravljenje z zdravili: • uporaba nazalnih dekongestivov ali fizioloøke raztopine za izpiranje nosu, • uporaba paracetamola, acetilsalicilne kisline, ibuprofena ali natrijevega naproksenata v priporoœenih odmerkih (16). 3.2.4 Samozdravljenje glavobola po akutnem uæivanju alkohola, izpostavljenosti cigaretnemu dimu, ob prekinitvi uæivanja kave Nefarmakoloøki ukrepi: • poœitek, sprehod v naravi. Samozdravljenje z zdravili: • uporaba ibuprofena ali natrijevega naproksenata v priporoœenih odmerkih po akutnem uæivanju alkohola (3), • glavobol ob prekinitvi uæivanja kave se izboljøa ob jemanju 100 mg kofeina (6). 3.2.5 Glavobol ob gripi, prehladu z znaki sinusitisa Bolnika napotimo k zdravniku in svetujemo uporabo naslednjih zdravil: • analgetik s protivnetnim uœinkom: ibuprofen, natrijev naproksenat, • nazalni dekongestiv, fizioloøka raztopina za izpiranje nosu (3, 20). 4 Dokumentacija Farmacevt vodi v lekarni predpisano dokumentacijo o bolniku, evidenco o napotitvi zdravniku, sporoœilo zdravniku po priporoœilu Lekarniøke zbornice (12). 5 Zakljuœek Zaradi pogostnosti pojavljanja glavobola in njegove velike razseænosti samozdravljenja je zelo pomembna vloga farmacevta kot najbolj dostopnega zdravstvenega delavca, da oceni resnost simptomov in svetuje samozdravljenje le v primeru, ko je ta naœin zdravljenja za bolnika tudi varen. Velik napredek v izvajanju samozdravljenja v lekarni predstavljajo protokoli in smernice za obravnavo posameznih simptomov, saj na tak naœin zagotovimo ne samo kakovostnejøo oskrbo ampak tudi evidenco o opravljeni lekarniøki storitvi. Preko komunikacije z zdravniki pa nam omogoœa tudi evalvacijo naøega svetovanja in pripomore, da svoje postopke nenehno izboljøujemo in sledimo napredkom v terapiji. Samozdravljenje glavobola 6 Literatura 1. Kaniecki R. Headache Assesment and Management. JAMA 2003; 289: 1430-1433. 2. Tetitkoviœ E. Delitev glavobolov. Med razgl 1999; 38 (4): 9-18. 3. Lipman AG, Jackson II KC. Headache and Muscle and Joint Pain. In: Handbook of Nonprescription Drugs. 12th ed. Washington: American Pharmaceutical Association, 2000: 41-77. 4. Voduøek DB. Nevrofizioloøki vidiki glavobolov. Med razgl 1999; 38 (4): 69-82. 5. Guyton CA, Hall JE. Headache. In: Textbook of Medical Physiology, 10th ed. Philadelphia: W. B. Saunders Company 2000: 560-561. 6. Pogaœnik T. Sekundarni glavobol: razvrstitev in kliniœni pristop. Med razgl 2000; 39 (9): 3-10. 7. Olesen J: The International Classification of Headache Disorders, 2nd ed: Application to Practice. Funct Neurol. 2005; 20(2): 61-68. 8. Pogaœnik T. Migrena: Diagnostiœni kriteriji, kliniœna slika in zdravljenje. Med razgl 1999; 38 (4): 19-33. 9. Ævan B. Glavobol tenzijskega tipa. Med razgl 1999; 38 (4): 47-54 10. Haag G, Evers S, May A et al. Selbsmediaktion bei Migräne und Kofschmerz vom Spannungstyp. DAZ 2002; 48: 5856-5870. 11. Zaletel M. Glavobol ob prekomernem jemanju zdravil. Med razgl 2000; 39 (9):69-75. 12. Frankiœ D. Zagotavljanje kakovosti lekarniøkih storitev pri samozdravljenju. Farm Vestn 2002; 53: 155-160. 13. Paulin M. Procesni modeli izvajanja protokolov za samozdravljenje. Farm Vestn 2002; 53:161-164. 14. Œufer A, RSK za lekarniøko farmacijo. Procesni model za svetovanje pri samozdravljenju v lekarni. Lekarniøtvo 2004; 3-4: 34-39. 15. Braun R, Schulz M. Kopfschmerzen/Nicht-opioide Analgetika. In: Selbstbehandlung Beratung in der Apotheke. 2nd ed. Frankfurt am Main: Govi-Verlag 1994: K-20. 16. Podlogar J., Ham I, Pogaœnik T. Obravnava bolnika z glavobolom-farmacevtovo svetovanje. In: Samozdravljenje Moænosti in perspektive samozdravljenja. Brdo pri Kranju: Slovensko farmacevtsko druøtvo, 2001: 146-149. 17. Voduøek DB. Glavobol pri starejøih. Med razgl 2000; 39 (9): 63-67. 18. Ævan B. Zdravljenje migrenskega napada in preventivno zdravljenje migrene. Nevroloøki dnevi 2005. 19. Harman RJ. Headache. In: Handbook of Pharmacy Health-care. London: The Pharmaceutical Press 1990: 439-442. 20. Verspohl EJ. Analgetika mit antipyretischer und antiphlogistischer Wirkungskomponente. In: Arzneimittelneben- und wechselwirkungen. Stuttgart: Wissenshaftliche Verlagsgesellschaft 1991: 384-410. 21. www. zdravila. net, december 2006. 22. www. thomsonhc.com, december 2006. 23. Dolinar T, Mrhar A. Paracetamol - uœinkovito in varno zdravilo? Farm Vestn 2005; 56: 229-240. 24. N Krœevski-Økvarœ,J Rozman- Marœiœ, M Ivanuøa. Nekateri novejøi pogledi na nesteroidne antirevmatike. Zdrav Vestn 2001; 70: 405-13. 25. M. Bogataj. Interakcije inhibitorjev ciklooksigenaze 2 in drugih nesteroidnih antirevmatikov. Farm Vestn 2004; 55: 129-136. 26. WHO Pharmaceuticals Newsletter No. 5, 2006-4. farm vestn 2007; 58 57 Tematska priloga - Internet in zdravila Internet Pharmacies and Pharmacy Practice in the EU Giovanni Mancarella The increased use of the Internet and the development of e-health applications offer specific advantages and opportunities for the public and for health care providers. Pharmacy opportunities for service improvement are created by the development of information and communications technology (“ICT”). However, at the same time, the expansion of Internet use poses specific challenges such as penetrating of counterfeit medicines. As we will stress throughout the presentation, where national regulation allows the sale of medicines through the Internet, the ultimate goal should always be the best interest of the patient and his/her safety, therefore services that pharmacists provide online can only supplement the face-to-face contact already provided in community pharmacy, and the regulatory framework must ensure public protection and confidence in the profession. But first of all, to speak about Internet pharmacies2 it is important to put it in the right contexts, which are the European legislative framework and the case law of the European Court of Justice. EU legislation recognises that distance selling presents particular risks. For this reason it has adopted a specific approach to this area. Two main directives were adopted with a view to approximating the laws of Member States as regards the sale and purchase of goods over the Internet. The first one is the E-commerce directive3, which establishes the basic principle that e-commerce must be permitted within the EU4 and in particular that the legislation of Member States must make agreements that are concluded electronically, capable of being legally binding. Furthermore, businesses working in this way are obliged to provide certain key pieces of information regarding their identity. The second EU initiative regarding general e-commerce is the Distance Selling Directive5. This requires that anyone selling goods at distance (not necessarily over the internet) must provide the information on certain key contract terms and also advise of a basic right for consumers to cancel the contract made at a distance within seven days of placing a particular order. This Directive allows Members States to introduce or maintain more stringent provisions to ensure a higher level of consumer protection. From these two directives and the derogations granted by them when it comes to protect public health, it becomes clear that medicinal products are a special case and cannot be treated like ordinary consumer goods. Another piece of legislation that must be taken into consideration is the Community Code relating to medicinal products for human use6. It requires any regulatory authority in the EU on granting a marketing authorisation to specify whether a medicinal product is available only on prescription or not. How all this legislation applies to Internet pharmacies came to be considered by the European Court of Justice in the DocMorris case7 dating back to the year 2000 when the German pharmacists’ association, ABDA (the German PGEU member) filed in a Frankfurt court a complaint against DocMorris, an Internet pharmacy. DocMorris is a limited company established in the Netherlands that sells medicinal products through mail order covering the German territory. The Court decided that the national law prohibiting distance selling and advertising of medicines is compatible with Treaty provision in the case of prescription only medicines and it is not compatible for non-prescription medicines. The impact of this judgment on nation legislation varies, of course, depending whether exists or not at national level bans on the distance selling of medicines and the scope of such bans. One of the most important points arising from the case is that Internet pharmacy is not at all harmonised in the EU. Regarding legislation on distance selling of medicines in force in the different Member States we can see that: Giovanni Mancarella, Communications and Policy Officer Pharmaceutical Group of the European Union (PGEU)1 Rue du Luxembourg 19-21, B -1000 Brussels 1 PGEU defines an Internet pharmacy “a virtual pharmacy which offers to sell or supply medicines (or other pharmaceutical products) and/or provides other professional services over the Internet, or makes arrangements for the supply of such products or provision of such services over the Internet”. This is not a legal definition but it is intended to identify the scope of the presentation. 2 Directive 2000/31/EC of the European Parliament and of the Council of 8 June 2000 on certain legal aspects of information society services, in particular electronic commerce, in the Internal Market (“Directive on electronic commerce”), OJ L 178, 17.7.2000, p. 1-16, http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/site/en/oj/2000/l_178/l_17820000717en00010016.pdf 3 The legislation considered in this paper actually extends to the European Economic Area, which includes Iceland, Liechtenstein and Norway, but the EU is used for the sake of brevity. 4 Directive 97/7/EC of the European Parliament and of the Council of 20 May 1997 on the protection of consumers in respect of distance contracts, Official Journal L 144, 04/06/1997 P. 0019 - 0027, http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CELEX:31997L0007:EN:HTML 5 Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use, Official Journal L 311 of 28 November 2001, http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/site/en/oj/2001/l_311/l_31120011128en00670128.pdf 6 Judgment of the European Court of Justice in Case C-322/01 (Deutscher Apothekerverband eV and 0800DocMorris NV, Jacques Waterval) 58 farm vestn 2007; 58 Internetne lekarne v Sloveniji: za kakøen model se bomo odloœili? • In a large number of countries the distance selling of all medicines is completely prohibited. • In other countries distance selling is allowed but subject to certain limitations and strict controls; • In a third category of countries this is allowed both for prescription and non-prescription medicines and there is no need for the website to be linked to a bricks-and-mortar pharmacy; • In a fourth category of countries, it is not legally settled at national level yet; A document that we believe it is important to introduce at this stage, are the PGEU guidelines for pharmacy services on line. These guidelines set out the guiding principles for the provision of pharmacy services online, where national regulation so permits, as regards information and advice, personnel providing online services, website appearance, security and confidentiality issues, and the requirements of the EU Directive 2000/31 on e-commerce. To summarise: • According to the EU Legislation and case-law: the national law prohibiting distance selling and advertising of medicines is compatible with Treaty provision in the case of prescription-only medicines and it is not compatible for non-prescription medicines. As the European Court of Justice said: “a national prohibition on mail order sales of medicinal products available only on prescription can be justified”. • The increased use of the Internet and the development of e-health applications offer specific advantages and opportunities for the public and for health care providers: such as an increase of information and data-exchange and a decrease of costs. Information and data exchange among health professionals will increase. The information asymmetry between patients and providers will be reduced. The delivery of health information will become a more important and integrated part of health care delivery. • As we will show in the presentation, it is better to regulate the sector of Internet pharmacies. The ultimate goal should always be the best interest of the patient and his/her safety, and therefore services that pharmacists may provide on line can only supplement the face-to-face contact already provided in a community pharmacy. Internetne lekarne v Sloveniji: za kakøen model se bomo odloœili? Tatjana Kogovøek Vidmar 1 Uvod Zagotavljanje internetnih, tudi œezmejnih zdravstvenih storitev, predstavlja povsod po svetu, tudi v Evropski uniji in v Sloveniji, podroœje izjemne rasti. Moænost nakupa doloœenih zdravil in posredovanje informacij in nasvetov o njihovi varni uporabi nedvomno izboljøuje dostop ljudi do zdravil, krajøa œakalne vrste, omogoœa veœjo zasebnost in izbiro lekarniøkih storitev, hkrati pa niæa cene zdravil in storitev, vse pod pogojem, da ustrezna zakonodaja øœiti potroønike, prepreœuje zlorabe ter varuje njihove osebne podatke. Ljudje si æelijo in priœakujejo tudi po internetu kakovostno farmacevtsko storitev in svetovanje, œetudi se ne nahajajo v pravi lekarni in ne govorijo osebno s svojim farmacevtom. Internet je omogoœil, da so zdravila postala dostopna tudi preko online dobaviteljev, ki nimajo nobenih profesionalnih kvalifikacij niti izkuøenj pri izvajanju zdravstvenih storitev, kar seveda pomeni tveganje za pacientovo varnost, o œemer priœa vrsta ponaredkov zdravil in neustreznih izdelkov, ki jih ljudje kupujejo po internetu. Ta ugotovitev je zelo pomembna, saj lahko verificirana internetna lekarna, ki se oskrbuje z zdravili pri verificiranih dobaviteljih (ki zagotavljajo sledljivost), lekarniøki poklic, znanje in poslanstvo farmacevta dokaæe tudi v praksi, ker se razlikuje od drugih ponudnikov v zagotavljanju strokovnosti in pacientove varnosti. Zlorabe na tem podroœju pa lahko marsikaterega œloveka odvrnejo od naroœanja zdravil s spletnih strani, kjer ni nobene moænosti za preverbo varnosti, strokovnosti in ustreznosti ponudbe. Britansko kraljevo zdruæenje farmacevtov (RPSGB) se je na primer lotilo pilotne sheme za uporabo specifiœnega akreditacijskega loga za internetne lekarne, ki so ustanovljene v Veliki Britaniji zato, da bi kupcem zagotovili identifikacijo zakonitih in varnih virov preskrbe. Znak bo zagotavljal, da je spletna stran povezana z resniœno lekarno, po drugi strani pa dal vedeti pacientu, ki deska po spletu, da je stran povezana z RPSGB, ki tudi preverja registracijo lekarne. On-line stran mora informirati uporabnika o lastniøtvu lekarne, njenem naslovu in imenu ter priimku nadzornega farmacevta in kjer je to mogoœe, objaviti tudi naœin, kako lahko preveri posamezne registracijske detajle o lekarni ali lekarnarju. Tatjana Kogovøek Vidmar, mag. farm., spec, Kemofarmacija, Ljubljana, Cesta na Brdo 100 farm vestn 2007; 58 59 Tematska priloga - Internet in zdravila 2 Pravne podlage Prodaja in oskrba z zdravili za humano uporabo preko internetnih lekarn bi morala biti tudi v Sloveniji skladna z Evropskimi direktivami, od katerih pa nekatere dopuøœajo, vsaj kar se zdravil tiœe, nacionalno ureditev. 1) Distance Selling Directive (European Parliament and Council Directive 97/7 of 20 May 1997 on the protection of consumers in respect of distance contracts) je bila prva Evropska Direktiva o prodaji na daljavo (obisk zastopnika na domu, telefonska prodaja, poøtna prodaja, prodaja preko interneta ), ki varuje potroønike pri tovrstnih nakupih. Ta direktiva zahteva, da mora vsakdo, ki prodaja blago in storitve na daljavo (ni nujno preko interneta) zagotavljati kljuœne informacije v pogodbi glede pogojev prodaje, navesti pa mora tudi osnovne potroønikove pravice. Tudi moænost, da potroønik od pogodbe na daljavo odstopi v roku najmanj sedem dni od naroœila. Tako 14. œlen te direktive doloœa: Takøni varnostni ukrepi lahko, œe so primerni in v sploønem interesu, vkljuœujejo tudi prepoved poslovanja, kot je na primer pospeøevanje prodaje z nekaterimi proizvodi in storitvami, øe posebej z zdravili, znotraj dræavnega teritorija z moænostjo prodaje na daljavo, upoøtevajoœ Evropsko pogodbo. Jasno je, da so prav zdravila poseben primer in da lahko internetne lekarne in poslovanje z zdravili raœuna na ovire, ki ne zadevajo nikogar drugega. V Sloveniji: Na podlagi omenjene direktive je bil pri nas sprejet Zakon o varstvu potroønikov (ZVP), ki je bil spreminjan in dopolnjevan in v preœiøœenem besedilu objavljen v Ur.listu øt. 98/2004. Obveznosti, ki jih ima po tem zakonu podjetje, se nanaøajo tudi na zavode in druge organizacije oziroma druge fiziœne osebe, ki zagotavljajo potroønikom blago in storitve na daljavo. Torej velja tudi za internetne lekarne. 42. œlen ZVP govori tudi o dostavi blaga na dom in ne dovoli njegovega puøœanja pred vrati, je pa podroœje, ki se tiœe zdravil (naroœanje in poøiljanje po poøti ) v Sloveniji ostalo neregulirano Prodaja zdravil z naroœanjem po poøti, faksu, e-mailu in s poøiljanjem po poøti v Sloveniji torej ni regulirana. Nimamo varnostnih standardov niti etiœnega kodeksa za takøno dejavnost. 43. œlen ZVP govori o vraœanju izdelkov ( zdravil?) in sicer: »Pri pogodbah, sklenjenih na daljavo, ima potroønik pravico, da v petnajstih dneh podjetju sporoœi, da odstopa od pogodbe, ne da bi mu bilo treba navesti razlog za svojo odloœitev. Øteje se, da je sporoœilo pravoœasno, œe je poøiljka oddana v roku. Edini stroøek, ki bremeni potroønika v zvezi z odstopom od pogodbe, je neposredni stroøek vraœila blaga, ki mora biti neoporeœno, t.j. nepoøkodovano in vrnjeno v nespremenjeni koliœini.« V Zakonu o poøtnih storitvah ( Ur.list RS øt. 102/2004) so doloœeni pogoji, pod katerimi lahko registrirani izvajalci ( tisti, ki pridobijo ustrezno dovoljenje ) v RS izvajajo poøtne storitve. O pogojih vroœanja, o potrebnem nadzoru in ukrepi v zvezi z zdravili pa razen v XII. Poglavju tega zakona, ki govori o vsebini poøtnih poøiljk in odgovornosti za povzroœeno økodo, ni zaslediti niœesar o zdravilih. 51. œlen tega poglavja v zakonu takoj v prvi toœki omenja le, da je v poøtnih poøiljkah prepovedano poøiljanje narkotikov in psihotropiœnih snovi, razen kadar je poøiljatelj ali naslovnik oseba, ki je po zakonu pooblaøœena za promet z njimi oziroma za njihovo uporabo. 2) E-commerce Direktiva (European Parliament and Council Directive 2000/31 of 8 June 2000 on certain legal aspects of information society services, in particular Electronic commerce) je druga evropska direktiva, s katero je harmonizirana ureditev odgovornosti ponudnikov elektronskih storitev na skupnem trgu. Govori o doloœenih pravnih vidikih opravljanja informacijskih javnih storitev in postavlja baziœne principe zakonitega e-poslovanja. V Sloveniji: sprejeli smo Zakon o elektronskem poslovanju na trgu (ZEPT), ki je bil usklajen z omenjeno direktivo in objavljen v Uradnem listu øt. 61 junija 2006. Zakon ureja sploøno obveznost zagotavljanja podatkov ponudnikov storitev, zlasti vpraøanja glede sedeæa ponudnikov storitev informacijske druæbe, komercialnih sporoœil, sklepanja elektronskih pogodb, odgovornosti posrednikov, kodeksov ravnanja na podroœju storitev informacijske druæbe, sodnega varstva ipd. Pri vpraøanjih elektronskega poslovanja, ki pa niso urejena s tem zakonom, se uporabljajo doloœbe Zakona, ki ureja elektronsko poslovanje in elektronski podpis (Ur.list RS øt. 98/2004). Posebej o e-poslovanju, ki bi se nanaøalo na zdravila, ki seveda ne sodijo v kategorijo navadnih trgovskih izdelkov, v teh dveh slovenskih zakonih ni govora, œetudi predpisi veljajo za vse pravne osebe, ki se ukvarjajo z e-poslovanjem. 3) Direktiva 2001/83 (European Parliament and Council Directive of 6 November 2001) on the Community code relating to medicinal products for human use je bila tretja sprejeta direktiva, ki se nanaøa na zdravila za uporabo v humani medicini. Poglavje VI v tej direktivi govori o razvrøœanju zdravil. Doloœa, da ga potem, ko je dovoljenje za promet z zdravilom izdano, pristojni organi razvrstijo v skupino zdravil, ki se predpisujejo in izdajajo le na recept ali na zdravila, ki se izdajajo brez recepta. V poglavju VIII omenjene direktive, ki je namenjen oglaøevanju, pa je v 87. œlenu zapisano, da dræave œlanice lahko prepovedo vsakrøno oglaøevanje zdravila, za katerega dovoljenje ni bilo pridobljeno v skladu z zakonodajo Skupnosti, v 88. œlenu pa tudi o tem, da je prepovedano oglaøevanje øirøi javnosti tistih zdravil, ki se lahko predpisujejo le na recept. Dræave œlanice lahko tudi prepovedo oglaøevanje tistih zdravil øirøi javnosti, za katere je moæno nadomestilo stroøkov. Prepoved pa se ne nanaøa na objavo SmPC-ja ali PIL-a za posamezna zdravila. Znotraj dræav Evropske unije imamo presenetljivo øtevilo razliœnih pristopov z ozirom na harmonizacijo farmacevtske zakonodaje s to direktivo. Razliœne odloœitve pogojujejo tudi sodbe Evropskega sodiøœa pravice (EJC) v zadevi nizozemske (sedaj v veœinski lasti Celesia AG) e-lekarne DocMorris. V Sloveniji: Direktivo smo, upoøtevaje tudi odloœitve EJC, do priprave predloga slovenskega zakona, vnesli v Zakon o zdravilih ( Ur.list RS øt. 31/24.3. 2006), kjer v 79. œlenu v poglavju Promet z zdravili na drobno piøe, citiram: »Prodaja zdravil po medmreæju, ki jo spremlja strokovna podpora s svetovanjem, je dovoljena, œe jo opravlja imetnik dovoljenja za farm vestn 2007; 58 Internetne lekarne v Sloveniji: za kakøen model se bomo odloœili? opravljanje tovrstne lekarniøke dejavnosti, in zagotavlja kakovost in sledljivost zdravila. Ministrstvo, pristojno za zdravje, lahko prizna tovrstna dovoljenja, ki jih v dræavah œlanicah EU izdajajo organi, pristojni za to dejavnost. Poleg odgovornosti medmreænega vira zdravila, ki vkljuœuje odgovornost proizvajalca in prodajalcev na debelo in drobno, je za tveganje ali økodo, ki nastane zaradi uporabe zdravil, pridobljenih iz nesledljivih medmreænih virov, ali virov, ki ne ustrezajo zahtevam iz prejønjega odstavka, odgovoren tudi uporabnik oziroma kupec zdravila.« V 80. œlenu pa pod poglavjem »lekarne« pa zakon pravi: »Pogoje, ki jih morajo za promet z zdravili izpolnjevati lekarne in medmreæne lekarne, doloœa poseben zakon.« Podrobnejøe podzakonske akte, predpise in odloœitve o tem, ali bo poleg prodaje OTC zdravil in svetovanja, v medmreænih lekarnah dovoljena tudi izdaja zdravil, predpisanih na recepte, øe priœakujemo. Zakon o lekarniøki dejavnosti iz leta 1992, ki opredeljuje, kje, kdo in na kakøen naœin lahko v Sloveniji izdaja zdravila in opravlja lekarniøke storitve, tovrstne lekarniøke dejavnosti seveda øe ne upoøteva, œetudi jo lahko uvrstimo med opravljanje javne sluæbe na primarnem nivoju zdravstvenega varstva. Nimamo niti natanœneje opredeljenih osnovnih standardov v Pravilniku o izpolnjevanju minimalnih pogojev za delo lekarn, ki bi jih morale izpolnjevati internetne lekarne (Za kakøne se bomo odloœili? Fiziœne - bricks and mortar pharmacies - ali bodo dovoljene tudi - posredniøke? Katera zdravila in druge izdelke bodo zagotavljale in v kolikønem œasu bo bolnik prejel zdravilo in nasvet?). 3 Osnovne zahteve 3.1 Poslovne zahteve Internetne lekarniøke storitve bi se morale izvajati skladno z vsemi relevantnimi zahtevami iz Kodeksa lekarniøke deontologije, ki veljajo tudi za delo v klasiœnih lekarnah. Spletne strani pa bi morale jasno prikazovati: • Ime lastnika internetne lekarne • Naslov lekarne, v kateri se dejansko proces odvija • Kjer je le mogoœe, tudi ime in priimek odgovornega/nadzornega farmacevta. • Informacijo o tem, kako in kje lahko obiskovalec/potroønik preveri registracijski status lekarne. Standardi za strokovno izvedbo tovrstnih storitev pa lahko predpiøejo tudi zavarovanje farmacevtov, ki je lahko vkljuœeno v ceno internetne storitve. 3.2 Pogodbene zahteve Vse zahteve, ki bi jih eventuelno imela zdravstvena blagajna v Sloveniji - ZZZS v bodoœe do internetnih lekarn pri izdaji in poplaœilu zdravil, predpisanih na recepte, bi morale biti zapisane v sploønem dogovoru, posebej pa opredeljene v podroœnem dogovoru za opravljanje lekarniøke dejavnosti in tudi del pogodbe, ki bi jo podpisala vsaka internetna lekarna posebej. 3.3 Preskrba z zdravili preko interneta 3.3.1 Zagotavljanje farmacevtske skrbi Lekarnar/farmacevt bi moral zagotavljati visok nivo farmacevtske skrbi in varno oskrbo z zdravili.Lekarna, ki ponuja ali bi ponujala svoje storitve preko interneta, bi morala s pomoœjo farmacevta, ki zastavlja vpraøanja (sproti ali na ustreznem vpraøalniku - semaforiziran naœin), zagotoviti dovolj informacij, da ustrezno oceni pacientove potrebe in mu proda ali izda na Rp ustrezno zdravilo z navodili za pravilno in varno uporabo. Posebno pozornost bi bilo potrebno nameniti kroniœnim pacientom, ki jemljejo veœ zdravil hkrati in kjer lahko nastopijo razliœni stranski uœinki ali interakcije. Prav tako bi moral imeti pacient ali njegov skrbnik moænost povpraøati o zdravilu in zdravljenju z njim, farmacevt pa bi moral znati presoditi, ali bi bil nemara potreben daljøi telefonski razgovor in direktna konsultacija face-to-face in bi ga v tem primeru bil dolæan napotiti v klasiœno lekarno. 3.3.2 Zaøœita pacientove izbire Kljub temu, da mora biti sodelovanje med pacientom-potroønikom in izvajalci zdravstvenih storitev tudi v internetni lekarni strokovno in prijazno, mora ostati neodvisno v tem smislu, da je potrebno spoøtovati pacientovo izbiro, za katero se je odloœil povsem svobodno prviœ ali na podlagi lastnih izkuøenj. Ponuditi mu moramo enako kakovost storitev, ne glede na to, ali bi ølo za zavarovalniøko plaœilo izdanega zdravila na Rp ali za samoplaœniøko storitev. Enako velja tudi za primer, œe je potrebna face-to-face komunikacija ali gre za nakup ali oskrbo z zdravilom na daljavo. Farmacevt v nobenem primeru ne bi smel poslovno sodelovati z zdravnikom -predpisovalcem receptov ali pa z drugimi osebami, ki bi lahko vplivale na pacientovo izbiro. 3.3.4 Poøiljanje in dostava zdravil po poøti Kot æe ugotovljeno, v Sloveniji ostaja zakonsko nedefinirana. Profesionalna odgovornost lekarnarjev do pacientov pa bi morala biti razøirjena tudi na storitev dostave na dom: zdravila bi morala biti dostavljena varno in z ustreznimi navodili. Tudi zahteve v etiœnem kodeksu naj bi zagotovile pacientom, ki dobijo zdravilo, dostavljeno domov, da so bili deleæni najboljøega svetovanja in najboljøe moæne farmacevtske oskrbe. 4 Zakljuœki 1. Razvoj lekarniøke dejavnosti je tudi v Sloveniji povezan z nenehnim razvojem informacijskih tehnologij in porastom uporabnikov internetnih storitev, kar pomeni tudi poveœano potrebo ljudi, ki æelijo varno kupovati zdravila po internetu in pridobiti œim veœ koristnih nasvetov in informacij o njihovi varni uporabi. Odpiranje internetnih lekarn bomo morali opredeliti tudi v lekarniøki mreæi, sprejeti definicijo internetne lekarne in doloœiti minimalne pogoje za njeno varno poslovanje. Novelirati bo potrebno tudi Kodeks lekarniøke deontologije in na novo opredeliti naœela izvajanja e- lekarniøkih storitev. 2. Zdravstvena politika se bo morala odloœiti, ali bo dovolila tudi internetno izdajo zdravil, predpisanih na Rp in pod kakønimi pogoji (elektronski recepti?). Pripraviti in dopolniti bo potrebno vse pravne farm vestn 2007; 58 Tematska priloga - Internet in zdravila podlage, ki bodo zagotavljale strokovno varnost bolnikov -potroønikov in farmacevtovo odgovornost pri naroœanju ter dostavi zdravil na dom in posredovanju informacij ter nasvetov v zvezi z njihovo varno uporabo. 3. Po vzoru RPSGB (Guidance on Internet Pharmacy Services) ali po smernicah PGEU je potrebno pripraviti vodnik za odpiranje in poslovanje internetnih lekarn. 4. Ker je naroœanje zdravil po internetu tesno povezano z njihovo dostavo na dom, bi morali tudi to podroœje øe posebej, predvsem zaradi varovanja pacientove varnosti, strokovno in zakonodajno urediti. 5. Zagotoviti bo potrebno certificiranje in akreditacijo internetnih lekarn, ki bodo dobavljale zdravila od verificiranih dobaviteljev (zagotovljena sledljivost zdravila), in ki bodo omogoœale najviøji nivo storitev. 6. Vpeljati bomo morali stalni nadzor tudi za internetne lekarne: interni, upravni, inøtruktaæni in finanœni. 5 Viri 1. Guidance on Internet Pharmacy Services: Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, marec 2006 http://www.rpsg.org.uk/pdfs/internetpharmservguid.pdf 2. UK: Scrip, World Pharmaceutical News, November 2006 3. George Pickering: Internet pharmacy in the European Union, European Healthcare Law&Regulatory News, Issue 180, Marec 2007 4. Zakon o zdravilih, Ur.list RS øt. 31/24.3. 2006 5. Zakon o elektronskem poslovanju na trgu (ZEPT), Ur.list RS øt.61/2006 6. Zakon o varstvu potroønikov, Ur.list RS øt. 98/2004 7. Zakon o poøtnih storitvah, Ur.list RS øt. 102/2004 Informiranje in kupovanje zdravil preko svetovnega spleta Barbara Razinger Mihovec Svetovni splet je globalni medij, ki ga uporabniki vse veœ uporabljajo tudi za informiranje in nakupovanje zdravil. Ker nudi enostavno premagovanje prostorske ali œasovne oddaljenosti, postaja v hitrem naœinu æivljenja nepogreøljiv del naøega delovanja. Medmreæje tudi za zdravstvene delavce predstavlja pomemben vir informacij o zdravljenju in zdravilih. Toda kako loœiti verodostojne podatke od nezanesljivih in zavajajoœih? Pri ocenjevanju virov medicinskih in farmacevtskih informacij si lahko pomagamo s seznamom vpraøanj in navodil, ki jih je izdal Ameriøki inøtitut za zdravje: • Kdo vodi spletno stran in je odgovoren za informacije? - Na dobrih spletnih straneh bomo hitro naøli jasen odgovor na to vpraøanje. • Kdo je plaœnik vodenja spletne strani in kaj je njen namen? Ali se spletna stran sponzorira z oglasi in s prodajo izdelkov ali storitev? Ali stran sponzorira farmacevtska industrija? - Spletne strani z domeno »gov« pomenijo, da jih sponzorirajo vlade in sodijo med najbolj zanesljive vire. • Kdo je pripravil informacije in kaj je podlaga zanje? - Jasno morajo biti navedeni avtorji in originalni viri dokazil za podatke. • Kako so bile informacije izbrane? - Uredniøki odbor strokovnjakov s profesionalnimi in strokovnimi referencami, ki pred objavo pregleda informacije, pomeni dejavnik zanesljivosti. • Ali so informacije ustrezno posodobljene? - V vsakem primeru mora biti naveden datum informacije oziroma datum zadnje posodobitve strani. • Kako imetnik spletne strani izbira povezave na druge spletne strani? Ali so spletne strani, na katere so narejene povezave, plaœljive, sponzorirane in kakøen je njihov namen? - Tudi iz povezav je mogoœe sklepati na verodostojnost in strokovno neodvisnost spletne strani. • Ali imetnik spletnih strani æeli kakrøne koli podatke o obiskovalcih te spletne strani in kakøen je namen zbiranja teh informacij? - Verodostojen spletni ponudnik bo vedno navedel namen zbiranja podatkov. • Kako imetnik spletne stani vodi sodelovanje z obiskovalci? - Pred morebitnim vkljuœevanjem v razpravo se je priporoœljivo pozanimati o naœinu vodenja spletne diskusije. V vodniku Svetovne zdravstvene organizacije za iskanje verodostojnih medicinskih informacij po spletu pa med drugim opozarjajo tudi, da informacije, ki se zdijo preveœ dobre, da bi bile resniœne, po vsej verjetnosti niso resniœne. Naøtevajo tudi najbolj problematiœne izraze, ki jih vsebujejo besedila na medmreæju in pri katerih je treba podvomiti v resniœnost, kot so npr.: »znanstveni preboj«, »œudeæna ozdravitev«, »skrivnostna formula«, »ekskluzivni izdelek«, »antiœne uœinkovine«, »brez tveganja«, »brez neæelenih uœinkov«, »v celoti naravni«... Bistvena znaœilnost medmreænega virtualnega sveta je, da ni teritorialno omejen in ga je mnogo teæje nadzorovati kot realnega. Zaradi tveganj za uporabnika in za javno zdravje (nedefinirani viri, teæja sledljivost prodaje, moænosti pojava oporeœnih ali ponarejenih zdravil) se vse razvite dræave trudijo, da bi ga ustrezno uredile, Barbara Razinger Mihovec, mag. farm., JZ Agencija za zdravila in medicinske pripomoœke, Ljubljana 62 farm vestn 2007; 58 Informiranje in kupovanje zdravil preko svetovnega spleta vendar je urejevanje øele na zaœetku in potrebno bo øe veliko aktivnosti, da se bomo na prodajo zdravil preko spleta lahko zanesli. Z urejevanjem tega naœina prometa smo zaœeli tudi v Sloveniji. Nov zakon o zdravilih doloœa, da je prodaja zdravil po medmreæju, ki jo spremlja strokovna podpora s svetovanjem, dovoljena, œe jo opravlja imetnik dovoljenja za opravljanje tovrstne lekarniøke dejavnosti, in zagotavlja kakovost in sledljivost zdravila. Vendar s samim zakonom o zdravilih spletna prodaja zdravil øe ni urejena. Natanœne pogoje bo treba urediti z zakonodajo o lekarniøki dejavnosti. V primeru spletne prodaje zdravil gre namreœ za lekarniøko dejavnost, zato mora tudi spletna lekarna pri svojem poslovanju upoøtevati vsa doloœila, ki veljajo za to dejavnost. Zanjo morajo veljati enakovredni kadrovski, strokovni in poslovni standardi, kot doloœajo obiœajne lekarne z upoøtevanjem naœel dobre lekarniøke prakse. Nakup zdravil preko spletne lekarne mora spremljati ustrezno svetovanje, zdravila pa morajo biti ves œas, tudi med dostavo od lekarne do naroœnika, v ustreznih temperaturnih in drugih pogojih, da ohranijo predpisano kakovost. Zakon doloœa, da ministrstvo, pristojno za zdravje, lahko prizna tovrstna dovoljenja, ki jih v dræavah œlanicah Evropske unije izdajajo organi, pristojni za to dejavnost. Glede na to, da je tovrstna certifikacija spletnih lekarn povsod po EU øele na zaœetku, Ministrstvo za zdravje doslej øe ni priznalo nobenega dovoljenja za opravljanje spletne lekarne v tujini. V virtualnem svetu na æalost obstaja tudi kriminalni del, ki se pri zdravilih pogosto odraæa kot “ponudba” nekakovostnih, nevarnih ali celo ponarejenih zdravil. Najveœ teh je na voljo za zdravljenje/izboljøevanje erektilne funkcije, za zmanjøanje telesne mase, proti pleøavosti… Veliko zdravil, ki jih deklarirajo kot naravna, vsebuje sintezna zdravila neznanega izvora, za izdelke naravnega izvora je veliko zavajajoœih in laænih obljub o njihovem delovanju... Zato zakon o zdravilih razøirja odgovornost za spletna dejanja tudi na uporabnika. Poleg odgovornosti medmreænega vira zdravila, ki vkljuœuje odgovornost proizvajalca in prodajalcev na debelo in drobno, je za tveganja ali økodo, ki nastane zaradi uporabe zdravil, pridobljenih iz nesledljivih medmreænih virov, ali virov, ki ne ustrezajo zahtevam predpisov, odgovoren tudi uporabnik oziroma kupec zdravila. Iskanje pomoœi in informacij preko interneta nikakor ne more nadomestiti osebnega stika z zdravnikom ali farmacevtom ali drugim zdravstvenim strokovnjakom, ampak je lahko le njegova dopolnitev. Priœakovati je, da se bo po ureditvi distribucijskih mest in povraœila stroøkov iz javnih sredstev za tako nabavljena zdravila spletna prodaja postopno vendarle uveljavila tudi kot povsem legalen naœin preskrbe z zdravili. Vse veœ dræav zato vgrajuje doloœbe o spletni prodaji zdravil v svojo zakonodajo. Vsaka dræava naj bi bila odgovorna za regulacijo spletnih virov, ki delujejo na njenem ozemlju, obenem pa naj bi priznala tudi ureditev drugih dræav, katerih zakonodajo ocenjuje za primerljivo svoji, npr. v okviru Evropske Unije in tretjih dræav, ki imajo z Evropsko unijo urejene ustrezne sporazume o medsebojnem priznavanju. Hkrati nudi spletna dejavnost tudi nove strokovne moænosti farmacevtskemu lekarniøkemu poklicu, ker do znatne mere razbremenjuje njegovo distribucijsko vlogo in sproøœa moænosti za njegovo skrbniøko vlogo v skupnosti, v kateri deluje. Viri 1. Things to Know about Evaluating Medical Resources on the Internet. National Center for Complementary and Alternative Medicine (NCCAM) at National Institute of Health, ZDA 2006: http://nccam.nih.gov/health/webresources/ 2. Medicinal Products and the Internet: A Guide to Finding Reliable Information. World Health Organization. Geneva 1999: http://www.tga.gov.au/docs/html/whointer.htm 3. Zakon o zdravilih (Uradni list RS, øt. 31/06) http://www.uradni-list.si/1/objava.jsp?urlid=200631&stevilka=1266 4. Nakup zdravil preko interneta. Ministrstvo za zdravje. Pogosta vpraøanja in koristni nasveti http://www2.gov.si/mz/mz-splet.nsf farm vestn 2007; 58 Tematska priloga - Internet in zdravila Spletna lekarna v Sloveniji Duøan Hrobat Ideja o lekarni na spletu se mi je porodila na Finskem, kjer sem prisostvoval Evropskem kongresu proizvajalcev zdravil za samozdravljenje. Tam se je veliko govorilo o dostopnosti in obveøœanju ljudi o zdravilih za samozdravljenju ter o njihovi varni uporabi. Tako smo postavili prvo slovensko spletno lekarno æe leta 2001, ki pa smo jo morali zaradi nerazumevanja lokalne in evropske veljavne zakonodaje predœasno zapreti. V drugo smo postavili lekarno na spletu konec leta 2004. Upoøtevali smo zakonodajo RS in predpise EU: Zakon o zdravilih in medicinskih pripomoœkih, Zakon o opravljanju lekarniøke dejavnosti, Odloœbe o podelitvi koncesije za opravljanje lekarniøke dejavnosti, Odloœbe o vpisu HD v register zasebnih zdravstvenih delavcev, Izpis iz poslovnega registra Slovenije, Sodbe Evropskega Sodiøœa v primeru C-322/01 Deutscher Apothekerverband eV proti DocMorris NV in Jacquesu Wtervalu iz Luksemburga z dne 11. december 2003. Lekarno smo zasnovali po 4-ih naœelih, po katerih se razvijajo tudi spletne lekarne v EU: spletno lekarno ustanovi lekarna, prodajajo se lahko zdravila registrirana v dræavi, kjer je ustanovljena lekarna, prodaja na spletu poteka le na obmoœju dræave, v kateri deluje lekarna, lekarna je pod nadzorom farmacevtske inøpekcije. • Zdravila brez recepta, vitamini in minerali, prehranska dopolnila, diagnostika in zaøœita ter kozmetika so skupine, v katerih so izdelki razvrøœeni po mestu delovanja, naœinu uporabe in namenu uporabe. Vsak izdelek v lekarni je predstavljen s sliko in navodilom za uporabo, ki je priloæen izdelku ter ceno. Vsako od skupin smo opremili z znaki, ki popestrijo brskanje po spletni lekarni. Iskanje izdelka, ki je razvrøœen v lekarni je enostavno: iøœemo ga lahko po imenu, njegovem mestu delovanja- farmakoloøki skupini ter po proizvajalcu. Nakup izdelka poteka zelo enostavno: izpolniti je potrebno registracijsko prijavo, v kateri je potrebno navesti svoje podatke: ime, priimek, naslov, tel.øt. e-mail, spol, letnik rojstva itd. Z izpolnjenim vpraøalnikom vsak sam odgovarja za pravilnost in toœnost vneøenih podatkov. V koøarico naberete izbrane artikle in s tem sestavite naroœilo-pogodbo, ki postane veljavna, ko jo odpoøljete. Cene veljajo na dan odpoøiljanja naroœila. Po 43. œlenu Zakona o varstvu potroønikov je blago, ki se prodaja na spletni lekarni take narave, da ga ni mogoœe vrniti ali zamenjati. Plaœilo naroœenih izdelkov je moæno na veœ naœinov: po povzetju, po predraœunu ali preko Monete. Dostava poteka preko poøte Slovenija vsak dan, razen ob sobotah, nedeljah in praznikih. Paket dostavijo na podroœju Slovenije v 24-ih urah, na podroœju Ljubljane pa lahko naroœnik dobi naroœene izdelke æe v 3-eh urah. Odprto imamo tudi pogovorno okno, kjer uporabniki dobijo vse informacije, ki jih æelijo. Varovanje podatkov v spletni lekarni je urejeno po veljavni zakonodaji. Jeseni 2006 smo analizirali delovanje spletne lekarne in dobili sledeœe podatke: spletno lekarno dnevno obiøœe 400 - 500 obiskovalcev preko razliœnih iskalnikov in brskalnikov (google, najdi.si, trgovine.net) 35 % je rednih obiskovalcev 75 % kupcev se za nakup odloœi æe ob prvem obisku najveœ obiska je bilo v mesecih julij - september v kategoriji hujøanje - 17 %, sledijo poøkodbe in rane - 14,8 % in kozmetika tako Vichy - 14 % kot tudi negovalna kozmetika - 7 %. • manj zanimanja je za zdravila brez recepta kot npr. za kozmetiko, øport in prehranska dopolnila • nakveœ kupcev je iz Ljubljane, sledijo Maribor, Kranj, Ptuj, Domæale, Koper itd Nakupovanje preko spletne lekarne je hitro, enostavno in diskretno. Izdelki, ki so na voljo v spletni lekarni so zdravila za samozdravljenje in se lahko kupijo v klasiœnih lekarnah brez recepta, vitamini, minerali, kozmetika in prehranski dodatki, ki nam mnogokrat olajøajo marsikatero teæavo. Veœkrat se zgodi, da uporabnik v lekarni zaradi kakrønega koli vzroka ne dobi vseh æeljenih informacij. To pa se pri nakupu preko spleta ne more zgoditi saj si lahko uporabnik doma v miru prebere vse informacije o izbranem zdravilu in se po tehtnem premisleku odloœi za nakup. Spletna lekarna predstavlja novo moænost za razvoj naøe dejavnosti. S prilagajanjem novim tehnologijam dajemo moænost naøim porabnikom za pridobivanje novih informacij tako o njihovih boleznih kot tudi o moænostih zdravljenja in samozdravljenje. Duøan Hrobat, mag. farm., Lekarna Nove Poljane 64 farm vestn 2007; 58 Regulatorni in praktiœni vidik sprejemanja in kontrole carinskih, poøtnih in letalskih poøiljk Regulatorni in praktiœni vidik sprejemanja in kontrole carinskih, poøtnih in letalskih poøiljk Marko Bolta, Miha Hropot Vse øirøa razøirjenost interneta se kaæe tudi v hitrem veœanju øtevila poøiljk v carinskih postopkih. Opaæamo velik porast raznovrstnih nakupov preko svetovnega spleta, poleg najnovejøih tehnoloøkih izdelkov, knjig, CD-jev, DVD-jev, tudi prehranskih dopolnil in zdravil. Poøiljke, ki si jih medsebojno poøiljajo in prejemajo razliœne pravne in fiziœne osebe dræav œlanic Svetovne poøtne zveze, so poøtne poøiljke. Preostale, tudi tiste, ki vsebujejo zdravila, so preteæno kurirske poøiljke oz. t.i. hitra poøta in se izmenjujejo preko komercialnih kurirskih servisov (DHL, UPS, TNT, Fedex, idr.). Pri prihodu in odpremi poøtnih poøiljk v oz. iz Evropske Skupnosti carinski organi nadzirajo samo uvoz in izvoz iz tretjih dræav, ne nadzirajo pa prometa poøiljk znotraj dræav œlanic Evropske Skupnosti. V praksi obstaja tudi t.i. institut FPE (First Point of Entry), ko se za poøiljke, namenjene za Slovenijo, uvozni postopek zaœne in konœa v eni od drugih dræav œlanic. Kontrolo poøtnih poøiljk v Republiki Sloveniji izvaja Izpostava Poøta na lokaciji Poøtnega logistiœnega centra v Ljubljani, Cesta v Mestni log 81, kontrolo kurirskih poøiljk pa Izpostava Letaliøœe Brnik. Obe izpostavi spadata pod Carinski urad Ljubljana. Predloæitev poøtnih poøiljk carinskemu organu izvaja za poøtne poøiljke Carinska poøta, ki je organizacijska enota Poøte Slovenije d. o. o., za kurirske poøiljke pa posamezni kurirski servisi. Osnovna zakonodaja, ki predpisuje postopke in ravnanja z blagovnimi poøiljkami, ki vsebujejo zdravila in so predmet predloæitve carinskemu organu, vkljuœuje: Carinski zakonik Skupnosti (Uredba Sveta EGS øt. 2913/92); Izvedbena Uredba za izvajanje carinskega zakonika (Uredba Komisije EGS øt. 2454/93); Konvencija CITES (Uredba Sveta ES øt. 338/97); Zakon za varstvo pravic intelektualne lastnine (Uredba Sveta ES øt. 1383/2003); Zakon o izvajanju predpisov Evropske Skupnosti (ZICPES): Zakon o carinski sluæbi (ZCS): Zakon o zdravilih in medicinskih pripomoœkih (ZZMP); • Zakon o poøtnih storitvah; • Pravilnik o naœinu ravnanja s poøtnimi poøiljkami s prepovedano vsebino. Zadnja navedena predpisa nista omejena samo na poøiljke iz tretjih dræav, ampak tudi na domaœi mednarodni promet (v Republiki Sloveniji in v dræavah œlanicah). Postopek uvoza zdravil, ki ga opravljajo pravne ali fiziœne osebe, ki imajo dovoljenje za opravljanje dejavnosti prometa z zdravili, je predpisan in uteœen. Postopek uvoza zdravil, ki jih v poøtnih in preostalih poøiljkah prejemajo fiziœne osebe, obiœajno za lastne potrebe, kakor tudi oblika dovoljenja, nista predpisana niti v Zakonu o zdravilih in medicinskih pripomoœkih, niti v carinskih predpisih. Odloœitev glede prepustitve v prost promet je tako prepuøœena carinskemu organu. Pri tem se sreœujemo s œisto praktiœnimi vpraøanji. Cariniki seveda ne moremo vedeti vseh specifiœnosti v zvezi z upraviœenostjo konkretnih fiziœnih oseb za uvoz posameznih zdravil. Dejstvo je, da ni nikjer jasno doloœeno, katera zdravila oz. izdelki se fiziœnim osebam lahko, ali pa tudi ne, sprostijo v prost promet, pod kakønimi pogoji oz. na osnovi predloæitve katerega dokumenta. Prav tako imamo carinski organi teæave, ko se je potrebno odloœiti ali konkretna prispela koliœina doloœenega izdelka res predstavlja zdravilo za osebno uporabo, ki jo v skladu s carinskimi predpisi posameznik sicer lahko uvozi. Ob uvozu zdravil za fiziœne osebe pa je potrebno upoøtevati, da je »zdravilo« lahko tudi : • droga, ki je na Seznamu prepovedanih snovi; • ponaredek zdravila, ki je predmet krøitve pravic intelektualne lastnine; • izdelek tradicionalne azijske medicine, ki je predmet krøitve varstva prosto æiveœih æivalskih in rastlinskih vrst z zakonsko ureditvijo trgovine z njimi. Za te navedene primere je postopek predpisan in jasen. Prav tako je za primer uvoza veœjih koliœin zdravil, ki presegajo osebno uporabo, potrebna vloæitev pisne carinske deklaracije skupaj z zakonsko zahtevanimi dovoljenji. V praksi si pomagamo tudi tako, da od fiziœnih Marko Bolta, mag. farm., Carinska uprava Republike Slovenije, Carinski urad Ljubljana, Izpostava Letaliøœe Brnik Miha Hropot, univ. dipl. inæ. el., Carinski urad Ljubljana, Izpostava Poøta farm vestn 2007; 58 65 Tematska priloga - Internet in zdravila oseb zahtevamo, da se izkaæejo vsaj z belim receptom ali s pisno izjavo leœeœega zdravnika. Ugotavljamo pa, da nas zaradi nedoreœenosti v zvezi z njimi, poskuøajo pogosto izigrati. Stranke nas skuøajo preslepiti tako, da prijavljajo zdravila æe na transportnih dokumentih s strani poøiljateljev in na dokumentih za carinjenje pod najrazliœnejøimi drugimi imeni kot npr.: pripravki za nego lasiøœa, proteini, vitaminski dodatki k prehrani, sojino zrnje, roœna dela, vitaminska zdravila, rezervni deli za svinœnike, idr.. Øe vedno pa ostane nekaj poøiljk z zdravili, ko iz same vsebine in morebiti priloæenih navodil za uporabo (tuji jeziki in pisave) prepoznavnost ni moæna. Potrebno je pregledati internetno ponudbo, kontaktirati prejemnika s proønjo za pojasnitev vsebine in vrste zdravila ter dostavo izjave za osebno uporabo. Velike teæave nam povzroœajo poøiljke, ki vsebuje ampule oz. viale z anaboliki ali rastnimi hormoni. Dodatna teæava je tudi v tem, da predpisi, ki uravnavajo pravico do uvoza posameznih pripravkov, niso enotni niti v dræavah œlanicah znotraj EU (npr. pripravki z rastnim hormonom - HGH). Za rastni hormon omejitve vnosa v Slovenijo ni. Kljub temu nam je v okviru mednarodnega sodelovanju z ostalimi carinskimi administracijami in izmenjavo informacij uspelo prekinili pot veœjemu øtevilu poøiljk, ki so jih zasegli v drugih dræavah œlanicah, kjer je vnos zakonsko prepovedan. Za to smo dobili s strani tuje carinske administracije tudi priznanje. Koliœine in øtevilo poøtnih poøiljk z zdravili trenutno ni zaskrbljujoœe (1 - 2 poøiljki dnevno), pri vsesploønem stalnem naraøœanju naroœanja raznovrstnih izdelkov in agresivni internetni ponudbi, pa lahko priœakujemo porast tudi na tem podroœju. Problem, ki ga bo potrebno skupno reøevati, je uvoz relativno velikih koliœin izdelkov preko kurirskih poøiljk in pa dejstvo, da se stranke ponavljajo, kar kaæe na veliko verjetnost njihove komercialne namembnosti. Za zdravila, ki se poøiljajo s poøtnimi poøiljkami znotraj dræav Evropske Skupnosti za prejemnike v Republiki Sloveniji, nimamo podatkov, ker teh poøiljk ni veœ potrebno kontrolirati in øtevila ni mogoœe niti pribliæno oceniti. Za kurirske poøiljke pa obseg, koliœino, poøiljatelje in prejemnike lahko spremljamo preko spremljajoœe dokumentacije. Æal cariniki nimamo zakonske osnove za kakrønokoli ukrepanje v primeru poøtnih in kurirskih poøiljk. Kljub pritiskom fiziœnih oseb, ki æelijo œim hitrejøo dostavo uvoæenih izdelkov, carina ne opuøœa kontrole poøiljk in dokumentacije. Poøiljke obœasno tudi vzorœimo, vseh poøiljk pa v vsakodnevni praksi ni moæno prestreœi. farm vestn 2007; 58 E-recept - v pomoœ zdravniku in farmacevtu E-recept - v pomoœ zdravniku in farmacevtu Martina Zorko, Marjan Suøelj Na Zavodu za zdravstveno zavarovanje Slovenije od lanske jeseni potekata 2 projekta, katerih cilj je prenova oz. posodobitev sistema kartice zdravstvenega zavarovanja (KZZ) in uvedba on-line poslovanja. Projekt »Nova KZZ« bo med drugim zamenjal obstojeœe profesionalne kartice z novimi, na katerih bodo shranjeni digitalni certifikati, ki bodo omogoœali elektronsko podpisovanje [1]. Projekt »On-line zdravstveno zavarovanje« pa bo postavil infrastrukturo za on-line (neposreden) dostop do podatkov o zdravstvenem zavarovanju, ki se nahajajo na razliœnih podatkovnih streænikih [2]. V sklopu tega projekta se pripravlja tudi prototipna reøitev za elektronski recept. Konœni cilj prenove je prehod iz sedanjega sistema, v katerem se podatki med udeleæenci v zdravstvu izmenjujejo s kartico kot nosilcem podatkov, v popoln on-line sistem, v katerem bo kartica zgolj kljuœ za dostop do podatkov na podatkovnih streænikih. Prenova sistema KZZ in prehod na on-line poslovanje, ki sta tudi sestavni del Strategije eZdravje2010, bosta: • uporabnikom sistema omogoœila na podlagi sodobnih tehnologij neposreden dostop do bolj aæurnih podatkov, ki so sedaj zapisani na kartici, ter sœasoma tudi do drugih podatkov, pomembnih za delo izvajalcev. • zavarovancem omogoœila veœjo samostojnost in poenostavljene postopke. • posodobila varnostno shemo glede na zahteve zakonodaje, ki opredeljuje varno elektronsko poslovanje. • zagotovila tudi moænosti nadaljnjega razvoja in uvajanja novih tehnologij v celoten zdravstveni sistem. Prva prioriteta prenove je prenos sedanjih aplikacij, ki jih podpira KZZ, v on-line sistem. Elektronski recept pa je prva nova aplikacija, ki koristi on-line infrastrukturo ter nove profesionalne kartice za elektronski podpis. Namen gradnje prototipne reøitve je pridobiti znanje, izkuønje, priporoœila, strokovno medicinske, farmacevtske in tehniœne zahteve za planiranje, razvoj in uvedbo konœne reøitve elektronskega recepta. Zapis e-Recepta bo potekal na mestu predpisovanja recepta - pri zdravniku [3]. Zdravnik bo vnesel podatke o predpisanem zdravilu, koliœini in doziranju na streænik (izbire bodo moæne iz Centralne baze zdravil). Podatke o predpisanem zdravilu bo zdravnik potrdil z elektronskim podpisom. Zaradi tega je predpogoj za predpis elektronskega recepta na kartico uvedba nove profesionalne kartice za zdravnika, ki vsebuje certifikat za elektronsko podpisovanje. Zdravnik bo elektronski recept zapisal / shranil na centralni streænik. Elektronski recept bodo s streænika brali farmacevti v lekarnah, ki bodo na osnovi zapisa izdali zdravila. Podatke o predpisanih zdravilih bodo lahko brali tudi drugi zdravniki, da bi se izognili dvojnemu predpisovanju zdravil ali predpisovanju zdravil, ki stopajo v medsebojne interakcije, v ta namen bo omogoœen tudi on-line dostop do seznama æe izdanih zdravil. Aplikacija bo pripravljena na naœin, ki bo zahteval œim manj roœnega vnosa podatkov - veœina podatkov bo izbrana iz øifrantov oz. se bo samodejno izpolnila na podlagi podatkov iz streænikov oz. delovne postaje zdravnika/farmacevta. Pri izdaji zdravila v lekarni bodo vsi podatki o predpisanem zdravilu æe v elektronski obliki, farmacevt bo dodal le øe podatke o izdanem zdravilu (øifra izdanega zdravila iz œrtne kode, koliœina, razlog za izdajo zdravila, ki presega NPV). Elektronski recept ne bo v celoti nadomestil papirnega. Izkuønje iz tujine namreœ kaæejo, da pacienti æelijo imeti tudi papirno verzijo dokumenta v rokah. Obstajajo pa tudi posebni primeri, ko elektronskega recepta sploh ni mogoœe predpisati, npr. za osebe brez KZZ, tujce, recepte za osebno rabo… Finanœna sredstva za potrebne investicije pri izvajalcih zdravstvenih storitev (posodobitev opreme in uvedbo) bodo zagotovljena iz namenskih sredstev za informatiko v letnih Dogovorih, za øiritve zdravstvenih aplikacij pa iz sredstev v okviru resolucije o nacionalnih razvojnih programih - RNRP. Elektronski recept je nadaljevanje prizadevanj ZZZS k racionalizaciji poslovanja ter izboljøanju kvalitete in varnosti na podroœju zdravil, po uvedbi zapisa izdanih zdravil na KZZ in promociji varne in pravilne rabe zdravil. Z elektronskim receptom pa bodo postavljeni tudi temelji za nadaljnji razvoj podroœja, npr. za dostavo zdravil na recept na dom. Viri: [1] Anka Bolka: Razvoj nove KZZ, PK in IJK, zagonski elaborat projekta. Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije, oktober 2006. [2] Tomaæ Marœun, Robert Romøak: On-line zdravstveno zavarovanje, zagonski elaborat, verzija 1.1. Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije, oktober 2006. [3] Martina Zorko, Rozeta Hafner, Jure Peklar et al.: Opis procesov in model podatkov za elektronski recept, verzija 3. Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije, 6.4.2007 Martina Zorko, univ. dipl. ekon., Marjan Suøelj, univ. dipl. psih., Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije, Sektor za sistem Kartica zdravstvenega zavarovanja farm vestn 2007; 58 67 Tematska priloga - Odgovornost farmacevta pri izdaji nereguliranih izdelkov Ureditev izdelkov brez recepta Martina Cvelbar, Barbara Razinger Mihovec Izdelki, ki jih je mogoœe dobiti brez recepta v lekarnah, se delijo na: • zdravila, • medicinske pripomoœke, • prehranska dopolnila in • kozmetiœne proizvode. Razvrstitev je odvisna od sestave, delovanja in namembnosti izdelka v skladu z zakonskimi definicijami. Zdravila Zdravila so namenjena zdravljenju, prepreœevanju in diagnosticiranju bolezni in bolezenskih stanj prek farmakoloøkega, imunoloøkega ali presnovnega delovanja. Samo izdelki, ki imajo dovoljenje za promet z zdravilom (pogovorno temu reœemo, da so registrirani), imajo dokazano uœinkovitost v skladu s strogimi pravili za zdravila. Samo pri njih pristojni dræavni organi preverijo dokazila o njihovi kakovosti, varnosti in uœinkovitosti, preden se smejo zaœeti træiti. Zdravila so izdelana v skladu z dobro proizvodno prakso, ki je pod ustreznim inøpekcijskim nadzorom. Poleg tega imajo zdravila v navodilu za uporabo in na ovojnini verodostojne informacije o uœinkovitosti, opozorilih, previdnostnih ukrepih, kontraindikacijah, neæelenih uœinkih. To velja tudi za registrirana zdravila rastlinskega izvora. 8. œlen zakona o zdravilih doloœa, da je prepovedano dajati v promet izdelke, kakor koli predstavljene z lastnostmi za zdravljenje ali prepreœevanje bolezni pri ljudeh ali æivalih, œe po tem zakonu ne veljajo za zdravila. To doloœilo varuje potroønike pred zavajanjem in laænimi obljubami, kajti zdravilni uœinki morajo biti metodoloøko in statistiœno dokazani ter preverjeni po pravilih, ki veljajo za zdravila. Le tako se je namreœ nanje mogoœe zanesti. Ob nedovoljenem predstavljanju izdelkov z zdravilnimi uœinki, ki niso dokazani, obstaja nevarnost za zdravje zaradi nepravoœasnega pravilnega zdravljenja, kar je lahko usodno. Medicinski pripomoœki Medicinski pripomoœki so instrumenti, aparati, sredstva, materiali in drugi izdelki, ki jih je izdelovalec namenil za diagnosticiranje, prepreœevanje, spremljanje, zdravljenje ali lajøanje bolezni, okvar ali invalidnosti, preskuøanje, nadomeøœanje ali spreminjanje anatomskih ali fizioloøkih procesov in nadzor rojstev. Od zdravil jih razlikuje dejstvo, da svojega osnovnega namena v/na œloveøkem telesu ne doseæejo na podlagi farmakoloøkih, imunoloøkih ali metaboliœnih lastnosti, ampak na podlagi fizikalnih lastnosti. Œe namen uporabe izdelka ustreza definiciji medicinskega pripomoœka, izdelovalec izdelek ustrezno razvrsti med medicinske pripomoœke in doloœi razred medicinskega pripomoœka. Sledi postopek ugotavljanja skladnosti z bistvenimi zahtevami za medicinske pripomoœke. V prometu smejo biti le medicinski pripomoœki, ki so oznaœeni s CE oznako. Pri razredu I medicinskih pripomoœkov izdelovalec sam ugotovi skladnost svojega izdelka s predpisanimi pogoji. Pri razredih II. in III. pa skladnost ugotovijo pooblaøœeni organi za ugotavljanje skladnosti. Neodvisni dræavni organi izvajajo nadzor nad medicinskimi pripomoœki po tem, ko so ti æe na trgu. Prehranska dopolnila Kot æe samo ime pove, so prehranska dopolnila vrsta æivil, katerih namen je dopolnjevati obiœajno prehrano. So koncentrirani viri posameznih ali kombiniranih hranil ali drugih snovi s hranilnim ali fizioloøkim uœinkom, ki so sicer prisotne v æivilih. Prehranska dopolnila ureja zakonodaja o æivilih. Na podlagi pravilnika o prehranskih dopolnilih morajo biti izdelki jasno oznaœeni z navedbo: “prehransko dopolnilo”. V 7. œlenu je predpisano, da se prehranskim dopolnilom pri oznaœevanju, predstavljanju in oglaøevanju ne sme pripisovati lastnosti prepreœevanja, zdravljenja ali ozdravljenja bolezni pri ljudeh. Oznaœevanje, predstavitev in oglaøevanje prehranskih dopolnil ne sme vsebovati navedb, ki bi navajale ali pomenile, da uravnoteæena in raznovrstna prehrana ne more zagotoviti ustreznih koliœin hranil. Æal se trgovci teh doloœil velikokrat ne dræijo. Kadar se prehransko dopolnilo prviœ daje v promet v Republiki Sloveniji, mora proizvajalec ali uvoznik o tem obvestiti Ministrstvo za zdravje in posredovati izvirno embalaæo z oznaœbo, pod katero bo prehransko dopolnilo dano v promet. Niti EU niti slovenska zakonodaja ne predpisujeta predhodnega preverjanja dejanske sestave prehranskega dopolnila s strani neodvisnih dræavnih organov. Kozmetiœni proizvodi Kozmetiœni proizvodi so snovi ali pripravki v konœni obliki, namenjeni nanaøanju na zunanje dele œloveøkega telesa (povrhnjico, lasiøœe, nohte, ustnice ali zunanja spolovila) ali na zobe in sluznico v ustni votlini, z izkljuœnim ali glavnim namenom, da jih oœistijo, odiøavijo ali zaøœitijo, jih ohranijo v dobrem stanju, spremenijo njihov izgled ali odpravijo neprijeten telesni vonj. Na podlagi 9. œlena zakona o kozmetiœnih proizvodih morajo dobavitelji kozmetiœnih proizvodov priglasiti svojo dejavnost, na podlagi 13. œlena zakona pa mora dobavitelj pred prvim dajanjem dr. Martina Cvelbar, mag. farm., spec. Barbara Razinger Mihovec, mag. farm. Javna agencija RS za zdravila in medicinske pripomoœke 68 farm vestn 2007; 58 Odgovornost farmacevta pri izdaji medicinskih pripomoœkov kozmetiœnega proizvoda v promet sporoœiti podatke o novem kozmetiœnem proizvodu. Niti EU niti slovenska zakonodaja pred dajanjem v promet ne predpisujeta preverjanja dejanske sestave kozmetiœnega proizvoda s strani neodvisnih dræavnih organov. Sklep Strokovni delavci v lekarnah morajo jasno razlikovati med prej navedenimi izdelki brez recepta. Od prehranskih dopolnil in kozmetiœnih proizvodov ni mogoœe priœakovati takih uœinkov kot od zdravil in medicinskih pripomoœkov in se jih ne sme predstavljati in izdajati z uœinki na zdravljenje in prepreœevanje bolezni in bolezenskih stanj oziroma tako, da bi potroønik o njih dobil vtis zdravila ali medicinskega pripomoœka. Viri 1. Zakon o zdravilih (Uradni list RS, øt. 31/06) 2. Zakon o medicinskih pripomoœkih (Uradni list RS, øt. 101/99, 70/00, 7/02, 13/02-ZKrmi, 67/02, 47/04-ZdZPZ in 31/06 - ZZdr-1) 3. Pravilnik o prehranskih dopolnilih (Uradni list RS, øt. 82/03, 44/04, 72/05) 4. Zakon o kozmetiœnih proizvodih (Uradni list RS, øt. 110/03-preœiøœeno besedilo in 47/04 -ZdZPZ). Odgovornost farmacevta pri izdaji medicinskih pripomoœkov Nataøa Faganeli Zahtevnost oskrbe bolnika z medicinskimi pripomoœki se zaradi poveœane ponudbe in povpraøevanja izrazito poveœuje, s tem pa postavlja farmacevte pred nove izzive tako z vidika stroke kot tudi z vidika træne konkurenœnosti. Tradicionalno se s problematiko medicinskih pripomoœkov (MP) v veœji meri ukvarjajo bolniøniœni farmacevti, kjer je spekter uporabljenih MP zaradi narave dela bistveno øirøi kot je na primarni ravni. Zaradi spremenjenih razmer na trgu se je zahteva po kakovostni strokovni oskrbi z MP v celoti prenesla tudi na farmacevte v javnih lekarnah. V danem trenutku je poznavanje MP in s tem svetovanje o njihovi pravilni ter varni uporabi za veœino farmacevtov kar trd oreh. Priznati si moramo, da smo vsa leta veliko vlagali v izobraæevanje in izpopolnjevanje farmacevtov predvsem na podroœju zdravil, medtem ko je ostalo podroœje MP zanemarjeno oziroma podcenjeno. Iz tega naslova verjetno tudi izhaja dejstvo, da med veœino farmacevtov øe vedno prevladuje prepriœanje, da strokovno delo farmacevta zajema le svetovanje pri zdravljenju z zdravili ne pa tudi z MP. Pogoj za kakovostno svetovanje in oskrbo z MP je najprej pravilno razumevanje definicije MP, v œem se razlikuje od zdravila ter poznavanje podroœne zakonodaje. S tem ustvarimo pogoje, da v mnoæici ponujenih izdelkov lahko odgovorno in objektivno naredimo ustrezen izbor. Filozofija skupnega evropskega trga temelji poleg prostega pretoka blaga, ljudi in kapitala predvsem na zagotavljanju varnosti izdelkov. S tem namenom Evropska skupnost zahteva opremo reguliranih izdelkov z oznako CE, ki ga tudi v Sloveniji dobro poznamo. Znak CE, ki je kratica za »Conformité Européenne«, v dobesednem prevodu pomeni »evropska ustreznost« in je dokazilo, da izdelek ustreza vsem evropskim zahtevam in vsem postopkom za ugotavljanje skladnosti po predpisanih direktivah. Izdelki, za katere se zahteva CE znak, brez njega ne smejo vstopiti na evropski trg. Ena izmed skupin izdelkov, za katere se zahteva CE znak, so tudi medicinski pripomoœki. To podroœje je urejeno z direktivo ES o medicinskih pripomoœkih (93/42/ES) ter aktivnih medicinskih pripomoœkih za vsaditev (90/385/ES), ki jih smiselno povzema tudi naøa nacionalna zakonodaja (UL RS øt.82/00) ter direktivo ES o in vitro diagnostiœnih medicinskih pripomoœkih (98/79/ES). Direktive z ustreznimi amandmaji natanœno doloœajo zahteve za MP ter kriterije za ugotavljanje njihove skladnosti z bistvenimi zahtevami za varnost in zdravje uporabnika. V navedenih predpisih je nedvoumno opredeljeno, da »medicinski pripomoœki so instrumenti, aparati, sredstva, materiali in drugi izdelk…za humano uporabo...ter svojega osnovnega namena v/na œloveøkem telesu ne doseæejo na podlagi farmakoloøkih, imunoloøkih ali metaboliœnih lastnosti....«. V vsakdanji praksi pogosto prihaja do pomislekov o upraviœenosti razvrstitve posameznega izdelka med zdravila ali med MP, zlasti ko se pojavlja ista uœinkovina v obeh oblikah. Œe zgornji citat pravilno razumemo, nam mora biti Nataøa Faganeli, mag. farm., spec. Lekarna, Bolnica Valdoltra farm vestn 2007; 58 69 Tematska priloga - Odgovornost farmacevta pri izdaji nereguliranih izdelkov razlikovanje nedvoumno. Kot primer lahko vzamemo Ringerjevo raztopino: œe jo uporabljamo v obliki parenteralne raztopine za korekcijo oziroma vzdræevanje elektrolitskega ravnoteæja, jo razvrøœamo kot zdravilo, œe jo uporabljamo za intraartikularno izpiranje med operativnim posegom, jo razvrøœamo med MP. V drugem primeru temelji uœinek izkljuœno na mehanskem delovanju. MP razvrøœamo glede na stopnjo tveganja, trajanja stika z bolnikom ter naœinu, mestu in namenu uporabe na skupine I, IIa, IIb in III, pri œemer stopnja tveganja za uporabnika naraøœa od razreda I do razreda III. Proizvajalec MP je dolæan v skladu z direktivo sam ustrezno uvrstiti svoj izdelek v posamezno skupino, pri œemer mora dokazovati ustreznost razvrstitve. Dokazilo o skladnosti predpisanim zahtevam je listina o skladnosti v obliki EC certifikata ter Izjava o skladnosti. Poglavitna razlika je v tem, da za razrede I in IIa proizvajalec izda Izjavo o skladnosti sam, medtem ko pri razredu IIb in III sodeluje priglasitveni organ. Skladnost, s tem pa tudi varnost medicinskega pripomoœka preverjamo na podlagi: • EC certifikata: preverimo kategorijo izdelkov, na katere se listina nanaøa ter rok veljavnosti certifikata (vezan na sistem za zagotavljanje kakovosti proizvajalca) • Izjave o skladnosti: preverimo razred, izdajatelja ter rok veljavnosti izjave. Na sami embalaæi MP lahko preverimo ustreznost izdelka na podlagi predpisanega oznaœevanja (znak CE, vkljuœno s øtevilko priglasitvenega organa pri razredih IIb in III, ustreznost opreme embalaæe s simboli,...). Neoporeœnost MP zagotavljamo tudi s tem, da preverimo ustreznost dobaviteljev MP na podlagi dokazila za opravljanje dejavnosti prometa na debelo z MP. Za uœinkovito strokovno svetovanje in oskrbo z MP pa je potrebno dodatno izobraæevanje. Poleg zakonske osnove nas trenutni poloæaj, ki ga ima poklic farmacevta v druæbi, neizbeæno sili, da razøirimo svoje strokovno znanje tudi na to podroœje. Z dobrim poznavanjem standardov kakovosti za posamezne vrste MP lahko bistveno prispevamo k uœinkoviti, varni in racionalni uporabi teh izdelkov. Analogno podroœju uporabe zdravil lahko farmacevti prepoznavamo inkompatibilnosti med razliœnimi vrstami MP ter pomembno pripomoremo k zmanjøanju stranskih uœinkov njihove neprimerne ali nepravilne uporabe. Trenutno je poznavanje MP vezano predvsem na individualno izobraæevanje posameznih farmacevtov, ki izhaja iz lastne iniciative ali zahtev iz delovnega okolja posameznika. Za uœinkovito izobraæevanje bi bil potreben sistemski pristop, podprt æe v œasu rednega fakultetnega øtudija ter nadgrajen s strokovnimi izpopolnjevanji pod okriljem tako SFD kot LZS. Promet z MP in njihova uporaba je v naøi dræavi relativno neurejeno podroœje. Razlog nikakor ni pomanjkljiva ali nedoreœena zakonodaja, razlog je v temu, da se v praksi z njimi ukvarjajo najrazliœnejøi poklicni profili - od ekonomistov do zdravnikov in medicinskih sester. Vsak posamezen profil ocenjuje MP s svojega strokovnega staliøœa, vendar nihœe izmed njih ne obvladuje celostnega vidika, ki je pogoj za njihovo varno in uœinkovito uporabo. Ravno farmacevt bi moral biti s svojim znanjem zadnji selektivni element, preden je MP na razpolago za konœno uporabo na bolniku. Viri 1. http://ec.europa.eu/enterprise/newapproach/standardization/harmstds/ reflist/meddevic.html 2. Pravilnik o medicinskih pripomoœkih (UL RS øt. 71/03, 51/04) 3. Zakon o zdravilih in medicinskih pripomoœkih (UL RS øt. 101/99, 70/00, 7/02, 67/02) farm vestn 2007; 58 Kozmetiœni izdelki - zakonodaja, kriteriji vrednotenja kakovosti Kozmetiœni izdelki - zakonodaja, kriteriji vrednotenja kakovosti Kozmetiœna industrija je ena najbolj profitnih panog. Zaradi hitrega razvoja prihaja na træiøœe vedno veœ novih kozmetiœnih izdelkov, katerih kakovost in varnost je treba kontrolirati. Tako kot na drugih podroœjih naøega æivljenja je tudi tu zakonodaja tisto orodje, ki vse udeleæence obvezuje k spoøtovanju minimalnih norm. Slovenska zakonodaja na podroœju kozmetiœnih izdelkov je popolnoma usklajena z evropsko, ki se stalno spreminja, dopolnjuje in usklajuje, predvsem zaradi prilagoditev tehniœnemu napredku. Osnovna kozmetiœna direktiva je direktiva Sveta evropskih skupnosti z dne 27.7.1976 (76/768/EGS), ki je bila do avgusta 2006 spremenjena oz. dopolnjena z 48 direktivami Sveta ali Komisije. Vsebuje IX prilog, ki doloœajo: ponazoritveni seznam po skupinah kozmetiœnih izdelkov - priloga I; seznam snovi, ki ne smejo biti del sestave kozmetiœnih izdelkov -Priloga II (do 9.8.2006 je bilo na tem seznamu1233 spojin); seznam snovi, ki jih kozmetiœni izdelki ne smejo vsebovati, razen tistih, za katere veljajo omejitve in doloœeni pogoji (97 spojin v prvem delu in 60 spojin v delu, ki je seznam zaœasno dovoljenih snovi) - priloga III; seznam barvil, ki so dovoljena za uporabo v kozmetiœnih izdelkih -priloga IV; seznam snovi, izkljuœenih iz podroœja uporabe direktive -priloga V; seznam konzervansov in UV filtrov, ki jih lahko vsebujejo kozmetiœni izdelki - prilogi VI in VII; Priloga VIII sta grafiœna simbola, priloga IX pa popis potrjenih alternativnih metod. Krovni zakon, ki ureja podroœje kozmetike v RS, je Zakon o kozmetiœnih proizvodih, (Uradni list RD, øt. 110/03 in 47/04). Dopolnjujejo ga ustrezni pravilniki: • Pravilnik o sestavi kozmetiœnih proizvodov (Uradni list RS, øt. 20/01, 46/03, 105/03, in 62/04, 26/2006) • Pravilnik o vsebini in naœinu oznaœevanja kozmetiœnih proizvodov (Uradni list RS, øt. 20/01, Uradni list RS, øt. 114/03) • Pravilnik o naœinu vzorœenja ter metodah za laboratorijske analize kozmetiœnih proizvodov (Uradni list RS, øt. 20/01 in 41/04) • Pravilnik o mikrobioloøki ustreznosti kozmetiœnih proizvodov (Uradni list RS, øt. 46/03) • Pravilnik o obrazcu za priglasitev dobaviteljev kozmetiœnih proizvodov in naœinu sporoœanja o novih kozmetiœnih proizvodih pred prvim dajanjem v promet (Uradni list RS, øt. 114/03) • Pravilnik o postopku in vsebini vloge za zaøœito podatkov o sestavinah kozmetiœnih proizvodov (Uradni list RS, øt. 2/04) • Pravilnik o alternativnih metodah za preskuøanje kozmetiœnih proizvodov (Uradni list RS, øt. 3/05) Veœina kozmetiœnih izdelkov, ki so danes na træiøœu, je naœrtovanih in izdelanih na sodobnih znanstvenih osnovah in preskuøanih na uœinkovitost in varnost. Zelo malo je øe izdelkov, ki so namenjanju zgolj lepøanju koæe; veœina vsebuje aktivne sestavine, ki posegajo v delovanje œloveøke koæe, sluznic, nohtov ali lasiøœa ter stimulirajo mehanizme, ki so odgovorni za to, da ostane koæe œim dlje zdrava, lepa in mlada. Sodobna raziskovalna odkritja o zgradbi strukturnih elementov koæe, kemiœni sestavi roæene plasti, encimskem sistemu (metalproteinaze) ter imunologiji koæe omogoœajo naœrtovanje in identifikacijo prijemaliøœ za nove kozmetiœno aktivne uœinkovine z biomimetiœnim delovanjem. Aktivne sestavine teh izdelkov torej podpirajo lastno obrambo koæe pred poøkodbami, ki jih izzovejo UV svetloba, radikali, stres, onesnaæen zrak…in se izraæajo predvsem z znaki prezgodnjega staranja. Za takøne izdelke se v angleøki literaturi uporabljajo izrazi kot so: cosmeceuticals, cosmetologicals, pharmacogically active substances, biologically active substances, biocosmetics, functional cosmetics, active cosmetics, active principles, pri nas pa funkcionalna kozmetika, medicinska kozmetika, terapevtska kozmetika, aktivna kozmetika, dermokozmetika, kozmecevtiki,…Glavne skupine kozmetiœno aktivnih uœinkovin so vitamini, minerali, antioksidanti, hidroksi kisline, proteini, glikozaminoglikani, belila in øtevilne uœinkovine rastlinskega izvora. Trendi bodoœega razvoja kozmecevtikov so usmerjeni predvsem v izkoriøœanje genskih tehnologij pri iskanju novih aktivnih spojin, superpotentne oksidante, nove generacije alfa hidroksi kislin in transdermalne kozmetiœne sisteme na osnovi iontoforeze, elektroporacije, sonoforeze ali mikroigel. Tovrstni kozmetiœni izdelki se po svojem delovanju moœno pribliæujejo zdravilom, zlasti skupini pomoænih dermatikov. Na prvi pogled bi lahko celo rekli, da predstavljajo mejno podroœje med tema dvema kategorijama. Vendar po evropski zakonodaji izraz mejni produkt ne obstaja, ni vmesnih kategorij med kozmetiœnimi izdelki na eni strani ter farmacevtskimi proizvodi, hrano ali medicinskimi pripomoœki na drugi. Izdelek je lahko eno ali drugo, ne more pa biti istoœasno oboje. Kljub jasni zakonski opredelitvi pa je uvrstitev izdelka v eno ali drugo kategorijo vœasih teæka. V primeru dvoma se je potrebno opreti ne samo na zakonsko definicijo ampak tudi na ostale znaœilnosti izdelka in se odloœiti od primera do primera. Potrebno je preuœiti sestavo izdelka (kvantitativno in kvalitativno), njegove lastnosti, naœin uporabe, prodaje - za kozmetiœne izdelke ni dovoljeno oglaøevanje zdravilnih uœinkov, prijaznost do uporabnika ter potencialno tveganje pri uporabi. Viri 1. Gaøperlin M. Aktivna nega koæe. V: Koæa, sonce, zdravje, lepota . podiplomsko strokovno izobraæevanje, Fakulteta za farmacijo, Ljubljana 2004. 2. Cosmeceuticals, Draelos ZD, Ed, Elsevier Saundes, 2005, 219 str. 3 http://ec.europa.eu/enterprise/cosmetics/html/consolidated_dir.htm prof. dr. Mirjana Gaøperlin, mag. farm., Fakulteta za farmacijo, Ljubljana farm vestn 2007; 58 Tematska priloga - Odgovornost farmacevta pri izdaji nereguliranih izdelkov Prehranska dopolnila -zakonodaja, problematika, primeri Matjaæ Tuø, Aleø Mlinariœ Podroœje prehranskih dopolnil na nacionalnem nivoju ureja Pravilnik o prehranskih dopolnilih (1). Ta pravilnik v skladu z Direktivo 2002/46/ES Evropskega parlamenta in Sveta z dne 10. junija 2002 o pribliæevanju zakonodaj dræav œlanic o prehranskih dopolnilih (2), zadnjiœ spremenjena z Direktivo Komisije 2006/37/ES z dne 30. marca 2006 o spremembi Priloge II k Direktivi 2002/46/ES Evropskega parlamenta in Sveta glede vkljuœitve nekaterih snovi (3), doloœa pogoje, ki jih morajo izpolnjevati prehranska dopolnila, ki se dajejo v promet kot æivila in se predstavljajo kot æivila. Po zgoraj omenjenem pravilniku so prehranska dopolnila æivila, katerih namen je dopolnjevati obiœajno prehrano. So koncentrirani viri posameznih ali kombiniranih hranil ali drugih snovi s hranilnim ali fizioloøkim uœinkom, ki se dajejo v promet v obliki kapsul, pastil, tablet in drugih podobnih oblikah, v vreœkah s praøkom, v ampulah s tekoœino, v kapalnih stekleniœkah in v drugih podobnih oblikah s tekoœino in praøkom, ki so oblikovane tako, da se jih lahko uæiva v odmerjenih majhnih koliœinskih enotah. Hranila so po tem pravilniku vitamini in minerali. V 3. œlenu pravilnik doloœa, da lahko prehranska dopolnila vsebujejo tudi aminokisline, maøœobne kisline, vlaknine, rastline in rastlinske izvleœke, mikroorganizme ter druge snovi s hranilnim ali fizioloøkim uœinkom, pod pogojem, da je njihova varnost v prehrani ljudi znanstveno utemeljena. Prehranska dopolnila, ki vsebujejo rastline in rastlinske izvleœke morajo biti v skladu s predpisom, ki ureja razvrstitev zdravilnih rastlin. To je Pravilnik o razvrstitvi zdravilnih rastlin (4), ki doloœa razvrstitev zdravilnih rastlin za peroralno uporabo. V Republiki Sloveniji se kot prehranska dopolnila smejo dajati v promet le izdelki, ki vsebujejo tiste rastline, ki so po omenjenem pravilniku razvrøœene v kategorijo H. V to kategorijo se razvrstijo zdravilne rastline, ki se lahko uporabljajo tudi kot æivila, œe se uporabljajo deli rastlin v doloœeni stopnji rasti (dozorelosti). Za izdelke, ki vsebujejo visoko koncentrirane in visoko preœiøœene ekstrakte iz teh rastlin, je treba pridobiti mnenje organa, pristojnega za zdravila. Pri tem pa se pojavi vpraøanje, kaj pomeni navedba »visoko koncentrirani in visoko preœiøœeni ekstrakti«. Ta navedba Pravilnika o razvrstitvi zdravilnih rastlin ni definirana, tako da je moæno, da se izdelek z enakim ali podobnim ekstraktom pojavi na træiøœu kot zdravilo rastlinskega izvora (dobro uveljavljena uporaba ali po novem tudi kot tradicionalno zdravilo rastlinskega izvora) ali kot prehransko dopolnilo. Primerov, ko je na træiøœu eno ali veœ prehranskih dopolnil in vsaj eno zdravilo z ekstraktom iste rastline, je kar nekaj. Omenimo naj samo primer izdelkov z ekstraktom pravega ginsenga (Panax ginseng) ali vrst ehinaceje (Echinacea spp). Ti izdelki so na voljo kot zdravila rastlinskega izvora z ustrezno utemeljenimi indikacijami, poleg tega pa tudi kot prehranska dopolnila. Za prehranska dopolnila, ki se prviœ dajejo v promet na obmoœju Republike Slovenije, velja, da mora proizvajalec, dobavitelj ali uvoznik prehranskega dopolnila o tem obvestiti Ministrstvo za zdravje. Postopek prve prijave (notifikacije) je neprimerno enostavnejøi, hitrejøi in cenejøi kot postopek pridobitve dovoljenja za promet z zdravilom. To je verjetno razlog, da se proizvajalci odloœijo za prijavo njihovih izdelkov kot prehranska dopolnila, pa œeprav bi nekateri izdelki po kakovosti, varnosti in uœinkovitosti izpolnjevali kriterije za zdravila rastlinskega izvora. Pri oznaœevanju, predstavljanju in oglaøevanju se prehranskim dopolnilom ne sme pripisovati lastnosti prepreœevanja, zdravljenja ali ozdravljenja bolezni, kot to velja za zdravila, vendar postane ta »omejitev« s trænega vidika manj pomembna, œe je na træiøœu podoben izdelek s statusom zdravila. Pred farmacevtom ali farmacevtskim tehnikom je teæka naloga, kako pojasniti razliko med enim ali drugim izdelkom, zlasti ker oznaœevanje, predstavitev ali oglaøevanje prehranskih dopolnil ne sme vsebovati navedb, ki bi navajale ali pomenile, da uravnoteæena in raznovrstna prehrana ne more zagotoviti ustreznih koliœin hranil ali ki bi izdelku pripisovale lastnosti prepreœevanja, zdravljenja ali ozdravljenja bolezni, po drugi strani pa ima podoben izdelek - zdravilo neko jasno opredeljeno indikacijo za neko stanje, ki ni nujno neposredno povezano s prehrano ali ki ga ni mogoœe spremeniti samo z uravnoteæeno in raznovrstno prehrano. Svetovanje v lekarni ali specializirani prodajalni dodatno oteæi dejstvo, da je na træiøœu veœ podobnih prehranskih dopolnil. Nemogoœe je ustrezno svetovati, kateri izdelek je boljøi ali primernejøi, saj teh kriterijev tudi pri prijavi prehranskega dopolnila ni. Tako se na primer izdelki, ki vsebujejo ekstrakt pravega ginsenga, razlikujejo glede na to, kakøno je razmerje med drogo in ekstraktom, katera ekstrakcijska topila so uporabili pri pripravi ekstrakta in po dejanski vsebnosti ginsenozidov. Tudi proizvajalci se med seboj razlikujejo glede na kakovost in izpolnjevanje kriterijev, kot je na primer Dobra proizvodna praksa. Objektivni podatki, ki bi strokovnjaku v lekarni ali specializirani prodajalni omogoœili strokovno utemeljen nasvet glede izbire prehranskega dopolnila, obiœajno niso na voljo. Morda so øe teæji primer izdelki z izvleœki ali pripravki iz œesna. Œesen je na voljo v vsaki prodajalni v obliki œebulice kot hrana, v obliki praøka kot zaœimba, v obliki praøka kot prehransko dopolnilo, v obliki oljnega izvleœka tudi kot zdravilo rastlinskega izvora. Tu se zopet pojavi dilema, katera »oblika« œesna je najbolj primerna, œe vemo, da je najveœja koliœina uœinkovin v sveæi œebulici, sledi pa ji ustrezno pripravljen praøek iz œebulice. Matjaæ Tuø, mag. farm., dr. Aleø Mlinariœ, mag. farm. Sluæba za raziskave in razvoj, Mariborske lekarne Maribor, Minarikova ulica 6, 2000 Maribor 72 farm vestn 2007; 58 Prehranska dopolnila - zakonodaja, problematika, primeri Svetovanje je v primeru vitaminskih in mineralnih izdelkov nekoliko laæje zaradi jasno definiranega kriterija, ki tudi v praksi omogoœa razlikovanje prehranskih dopolnil od zdravil. Pri prehranskih dopolnilih, ki vsebujejo vitamine in minerale, Pravilnik o prehranskih dopolnilih postavlja doloœene omejitve. Za proizvodnjo prehranskih dopolnil se lahko uporabijo samo vitamini in minerali, navedeni v Prilogi I, ki je sestavni del omenjenega pravilnika in to samo v kemijskih oblikah, naøtetih v Prilogi II. Priloga IV pa doloœa najniæje in najviøje dnevne koliœine vitaminov in mineralov v prehranskem dopolnilu ter priporoœen dnevni vnos (RDA) za odrasle. Œe so dnevni odmerki vitaminov, mineralov in oligoelementov veœji, se vitaminski in mineralni izdelki za peroralno uporabo, ki so v farmacevtskih oblikah, øtejejo za zdravila. To podroœje ureja Pravilnik o razvrstitvi vitaminskih in mineralnih izdelkov za peroralno uporabo, ki so v farmacevtskih oblikah, med zdravila (5). Prehranska dopolnila so vse bolj prisotna na slovenskem træiøœu. Po podatkih, ki so na voljo na spletnih straneh Ministrstva za zdravje (6), je bilo od leta 2003, ko je stopil v veljavo Pravilnik o prehranskih dopolnilih, izdanih veœ kot tisoœ sklepov za prehranska dopolnila, ki se prviœ dajejo v promet v RS Sloveniji. Zaradi velikega razkoraka v regulatornih zahtevah med prehranskimi dopolnili in zdravili je priœakovati takøen trend tudi v prihodnje. Viri 1. Pravilnik o prehranskih dopolnilih (Uradni list RS, øt. 82/03, 44/04, 72/05 in 22/07). 2. Direktiva 2002/46/ES Evropskega parlamenta in Sveta z dne 10. junija 2002 o pribliæevanju zakonodaj dræav œlanic o prehranskih dopolnilih (UL L øt. 183 z dne 12. 7. 2002, str. 51). 3. Direktiva Komisije 2006/37/ES z dne 30. marca 2006 o spremembi Priloge II k Direktivi 2002/46/ES Evropskega parlamenta in Sveta glede vkljuœitve nekaterih snovi (UL L øt. 94 z dne 1. 4. 2006, str. 32). 4. Pravilnik o razvrstitvi zdravilnih rastlin (Uradni list RS, øt. 133/03). 5. Pravilnik o razvrstitvi vitaminskih in mineralnih izdelkov za peroralno uporabo, ki so v farmacevtskih oblikah, med zdravila (Uradni list RS, øt. 83/03). 6. http://www.mz.gov.si/fileadmin/mz.gov.si/pageuploads/mz_dokumenti/ zakonodaja/varnost_hrane/splosno-varnost_hrane/register.pdf (dostopano maj 2007) farm vestn 2007; 58 74 farm vestn 2007; 58 Veletrgovina za oskrbo lekarn. Æelimo postati tudi vaø dobavitelj. Pokliœite nas! telefon: (01) 479 05 60 telefaks: (01) 423 48 25 Tbilisijska 87 Ljubljana Navodila avtorjem Strokovne œlanke in druge prispevke objavljamo v slovenskem, po dogovoru z uredniøtvom pa tudi v angleøkem jeziku. Vsi poslani rokopisi morajo biti jezikovno in slogovno neoporeœni. Uporabljena terminologija mora biti ustrezna, s posluhom za uveljavljanje ustreznih strokovnih izrazov v slovenskem jeziku. Navajanje zaøœitenih imen zdravil in drugih izdelkov ali imen proizvajalcev je nedopustno. Dovoljeno je le v poglavju Materiali in metode, izjemoma pa øe v primeru, œe se objavi popoln seznam vseh na træiøœu dostopnih izdelkov. Strokovni œlanki so recenzirani, kar pomeni, da bodo avtorji oddali najmanj dve verziji besedila: • prvo verzijo, ki jo uredniøtvo poølje najmanj dvema recenzentoma v strokovno oceno in • konœno verzijo. Med postopkom ugotavljanja primernosti prispevka za objavo v Farmacevtskem vestniku je zagotovljena tajnost. Prva verzija Predstavljajo jo: • trije, na papir natisnjeni izvodi prispevka, na katerih avtorji niso imenovani, slike in preglednice pa so vkljuœene v besedilo, ter • prispevek v elektronski obliki. Avtorji strokovnih œlankov priloæijo lastnoroœno podpisan spremni dopis z naslednjimi podatki: • naslov prispevka, • imena in priimki avtorjev z vsemi nazivi, • imena in naslovi inøtitucij, v katerih so zaposleni, • telefonska øtevila in elektronski naslov kontaktne osebe ter • izjavo, da prispevek øe ni bil objavljen ali poslan v objavo v drugo revijo, ter da se z vsebino strinjajo vsi soavtorji. V primeru ponatisa slik ali drugih elementov v prispevku mora avtor priloæiti dovoljenje zaloæbe, ki ima avtorske pravice. Rokopisi strokovnih œlankov lahko obsegajo najveœ 20.000 znakov, vkljuœno s presledki, obseg prispevkov za rubriko zanimivosti iz stroke in iz druøtvenega æivljenja je lahko najveœ 6.000 znakov (vkljuœno s presledki). Prispevki za rubriko osebne vesti ne smejo presegati 3.000 znakov (vkljuœno s presledki). Prispevke o osebnih vesteh objavlja uredniøtvo ob jubilejih, smrti ali za posebne doseæke v aktualnem obdobju. Uredniøtvo si pridræuje pravico, da po strokovni presoji objavi tudi daljøe prispevke. Vsebina naj bo sistematiœno strukturno urejena in razdeljena na poglavja. Izvirni raziskovalni œlanki naj imajo najmanj naslednja poglavja: • Uvod, • Materiali in metode, • Rezultati in razprava, • Povzetek v slovenskem in angleøkem jeziku (vsak po najveœ 150 besed) in najveœ 5 kljuœnih besed v slovenskem in angleøkem jeziku • poglavje Sklep • poglavje Literatura • Kazalo vsebine, takoj za povzetkom in kljuœnimi besedami. Besedilo (Times New Roman 12, razmik vrstice 1,5) naj bo obojestransko poravnano. Slike in preglednice morajo biti opremljene s pripadajoœim besedilom v slovenskem in angleøkem jeziku. Vsako trditev je potrebno potrditi z literaturnim virom, zaporedno øtevilko literaturnega vira pa navesti na koncu trditve, v oklepaju pred piko. Œe je referenc veœ, so øtevilke loœene z vejicami in presledki, npr. (1, 3, 8). Na koncu prispevka naj bo navedenih najveœ 30 literaturnih virov, po vrstnem redu, kot se pojavljajo v besedilu. Primer navajanja literature: 1. Obreza A. Vanadij v æivem organizmu in farmaciji. Farm Vestn 2003; 54: 713-718. 2. Danesh A, Chen X, Davies MC et al. The discrimination of drug polymorphic forms from single crystals using atomic force microscopy. 3. Pharm Res 2000; 17 (7): 887-890. 4. Doekler E. Cellulose derivatives. In: Peppas NA, Langer RS. Advances in polymer science 107; Biopolymers I. Springer-Verlag, 1993: 200-262. Konœna verzija Avtor stokovnega œlanka prejme po opravljenem recenzijskem postopku najmanj dve strokovni oceni in navodila glede sprejetja v objavo in potrebnih popravkov. Uredniøtvo priœakuje, da bo avtor pripombe recenzentov in uredniøtva upoøteval in najkasneje dva tedna po prejetju recenzij poslal popravljen prispevek v elektronski obliki ter eno natisnjeno verzijo besedila na naslov glavne urednice. Slike morajo biti shranjene v ustreznem slikovnem formatu (zaæeleno v jpg, bmp), tudi v natisnjeni verziji je potrebno slikovni material priloæiti loœeno od besedila, oøtevilœeno in oznaœeno s pripadajoœimi podnapisi. Fotografije morajo biti posnete z visoko loœljivostjo, najmanj 250 do 300 dpi, v enakih velikostih, kot jih avtor æeli objaviti oz. prilagojene obliki revije. Naslov prispevka (v slovenskem in angleøkem jeziku) in naslovi poglavij in podpoglavij naj bodo napisani krepko, vendar z malimi œrkami (kakor v stavku). V konœni verziji morajo biti pod naslovom prispevka v slovenskem in angleøkem jeziku napisana polna imena vseh avtorjev brez nazivov. Imena in priimke vseh avtorjev z nazivi, skupaj z imeni in naslovi ustanov, v katerih so zaposleni, je potrebno navesti loœeno na prvi strani. Elektronska in natisnjena verzija morata biti identiœni. Poøiljanje strokovnih prispevkov Prispevke v pisni in elektronski obliki avtorji poøljejo na naslov: dr. Andrijana Tivadar, mag. farm. glavna urednica Farmacevtskega vestnika Tacenska 133 A, 1000 Ljubljana e-poøta: andrijana.tivadar@siol.net Korekture Krtaœne odtise prispevka je avtor dolæan natanœno pregledati in oznaœiti nujne popravke (tiskarske økrate), s katerimi ne sme posegati v vsebino prispevka. Korekture poølje avtor v treh delovnih dneh na zgoraj navedi naslov. Prvi avtor prejme tri izvode Farmacevtskega vestnika brezplaœno. Œlanki so objavljeni tudi na spletni strani: www.sfd.si v pdf obliki. farm vestn 2007; 58