TUMoRJ| oSREDNJEGA ŽMGEVJA Lidija Ktanovski UVOD Letna incidenčna stopnja tumorjev osrednjega Živčevja (oŽ) pri otrocih je 2540 na milijon otrok. Nekoliko (1,2-krat) so ti tumorji pogostejši pri dečkih kot pri deklicah. Najpogostejši so v starosti do štirih let, nato njihova pogo- stost pada do najniŽje v starosti 15-9 let, pozneje paznova raste (1). Medtem ko se je zaradi učinkovitega, tudi dobrega podpornega zdravljenja smńnost zaradi drugih malignih bolezni v otroštvu v zadnjih 30 letih zmanjša- la za 50-60 %, se je smrtnost zaradi tumorjev oŽ v istem obdobju zmanj- šala le za 20 o/o, in kar ena tretjina otrok, ki umre zaradi maligne bolezni, dejansko umre zaraditumorja oŻp-11 otrolďmilijon otrok letno) (1). Po mestu pojavljanja razvrščamo tumorje oŽ v: o supratentorialne tumorje (večinoma vzniknejo v velikih moŽganih); o infratentorialne tumorje oz. tumorje v zadnji kotanji (večinoma vzniknejo v strukturah malih moŽganov ali moŽganskega debla); . tumorje, kivzniknejo v spinalnem (hrbteničnem) kanalu. Kljub temu da tumorji oŽ zasedajo drugo mesto med vsemi malignimi bolez- nimi otrok, so v primerjavi s tumorji oŻ pri odraslih redka bolezen. Medtem ko so pri otrocih infratentorialni tumorji vsaj tako pogosti kot supratentorialni, so pri odraslih pogostejši supratentorialni. Najpogostejši tumorji oŻ pri otrocih so malo maligni gliomi, med malignimi pa meduloblastom. Pri odraslih so najpogostejši hudo maligni gliomi (glioblastom) (1 ). Tumorji oŽ največkrat primarno zrastejo v oŻin se zelo redko širijo v druge organe. v oŻ pa lahko vzniknejo tudi neoplazme, ki se sicer preteŽno pojavljajo zunaj oŻ (na primer ne-Hodgkinov limfom, tumorji zarodnih celic, histiocitoza). Včasih se lahko v oŻ razširijo maligne bolezni, ki vzniknejo zunaj oŻ, na primer levkemija, limfom, zasevki solidnih tumorjev. V oŻ pa se lahko z neposredno rastjo razširijo tudi rakavi tumorji iz bliżĄih struktur. Včasĺh se tumorji oŽ pojavijo po zdravljenju popĘšnje maligne bolezni zunaj OZ; gre za sekundarne tumorje OZ. KLlNIčNA sLIKA Simptomi in znakĺ bolezni so odvisni od lokacije, hitrosti rasti in vrste tumorja ter otrokove starosti. Pojavljajo se lahko: 27 . znaki zvišanega intrakranialnega pritiska (glavobol, bolečina in otrdelost vratu, motnje vĺda, motnje zavesti, epileptični status, spremembe kardio- respiratorne funkcije); . zvečan obseg glave (pri majhnih otrocih); o Žariščni nevrološki izpadi; r epilepsija; . oftalmološke manifestacije (zmanjšana ostrina vida' motnje bulbomotorike, izpadi v vidnem polju, nenormalnosti očesnega ozadja, izguba zeničnih reakcij, očesne značilnosti fakomatoz - hamartomi); . nevroendokrine motnje, motnje rasti in prehrambene motnje, vključno z neuspevanjem; . vedenjske motnje in motnje v razvoju; . bolečine v predelu hrbtenice pri tumorjih hrbtenjače; o koŽne manifestacije fakomatoz (madeŽi bele kave, nevrofibromi, adenoma sebaceum). Tumorji oŽ se pogosto pojavljajo v povezavi z nekaterimi dednimi stanji oz. dejavniki tveganja, kot so fakomatoze (nevrofibromatoza tip 1 (NF-1) in tip 2 (NF-2), tuberozna skleroza), Gorlinov sindrom (multipli bazocelularni in drugi karcinomi), Turcotev sindrom ali brain-tumor polyposis syndrome (pođedovana intestinalna polipoza, tumorji oŻ1, tl-rraumenijev sindrom (karcinom dojke, sarkomi, tumorji OZ), Taybi-Rubinsteinov sindrom (nizka rast, mentalna retardacija, dismorfija), Lindauov sindrom (okularna angio- matoza), Bloom sindrom (nizka rast, teleangiektazije) in Downov sindrom (germinativni tumorji) ('1 ). Najbolj ogroŽeni s tumorjem oŽ so otroci, katerih starši ali sorojenec so imeli tumor oŽ (s-o-rrat večja verjetnost), ki so druŽinsko obremenjeni z levkemijo ali sarkomi in po obsevanju glave (sekundarni tumor oŻ) ()' DIAGNOSTIKA Za postavitev diagnoze sta potrebna natančna anamneza in klinični pregłed, vključujoö dober nevrološki in okulistični pregled, neredko tudi endokrinološko testiranje. opravimo slikovno diagnostiko - magnetnoresonančno (MR) ali računalniškotomografsko (CT) slikanje glave in/ali spinalnega kanala, MR spektroskopijo _, pregledamo likvor na maligne celice in, če je treba, dolo- čimo raven tumorskih označevalcev v likvorju in krvi (ob sumu na germina- tivnocelične tumorje)' Tumoľ natančno opredelimo s patohistološkim pregledom tumorskega tkiva, kar je ključno za izbor najprimernejšega načina zdravljenja. Ta pregled se opravi po kirurški odstranitvi tumorja, kadar pa ta ni mogoča, opravimo zgolj biopsijo (odprto ali stereotaktično). Le izjemoma (npr' pri tipično rastočih gliomih vidne poti pri bolnikih z NF ali 28 tipično rastočih difuznih tumorjih ponsa, nedostopnih biopsiji)odstopimo od biopsije in patohistološkega preg|eda. Da bi lahko ustrezno načrtovali pooperacijsko zdravljenje, je pri večini ma_ lignih tumorjey oŻ treba ugotoviti, ali in koliko se je tumor razširil po oŽ 1ali celo zunaj oŽ1in alije bil tumor z operacijo povsem odstranjen. Za oceno razširjenosti opravimo MR slikanje glave in spinalnega kanala ter pregledamo likvor na maligne celice (po moŽnosti pred operacijo, sicer pa 'l4 dni po operaciji). Za oceno pooperacijskega ostanka opravimo MR slikanje glave (spinalnega kanala pri tumorju v hrbtenjači) v 48 urah oz nĄpozneje v 72 urah po posegu; pozneje reaktivne spremembe preveč motijo interpretacijo MR slik. ZDRAVLJENJE Zdravljenje je odvisno od vrste tumorja, njegove lokacije in s tem povezane moŽnosti odstranifue ter od otrokove starosti. Pri nekaterih tumorjih, npr. malo malignem gliomu, kraniofaringeomu, zrelem teratomu, zadošča operacijsko zdravljenje, večinoma pa operaciji sledi obsevanje in/ali kemoterapija, npr. pri malignĺh tumorjih, pri kateľih bolnika ni mogoče v celoti pozdraviti le z operacijo, in pri nekaterih benignih tumorjih, kijih ni mogoče v celoti opera- cijsko odstraniti, zaradi svoje nezadržne rasti pa bi ogrozili Življenje ali kakšno od pomembnih Življenjskih funkcij. Kirurg poskuša odstraniti tumor v celoti ali vsaj čim bolj. Včasih zaradi loka- cije tumorja odstranitev ni mogoča ali bi bila posledica nesprejemljivo huda nevrološka okvara' Tumor je mogoče obsevati le lokalno (obsevanje leŽišča tumorja z varnost- nim robom) ali pa obsevamo glavo oz. celo vso kraniospinalno os. lzbrano obsevanje (velikost obsevalnega polja, vrsta Žarkov, doza) je odvisno od vrste in razširjenosti tumorja v oZ in od otrokove starosti. MoŽno je tudi stereo- taktično obsevanje. Pri majhnih otrocih z obsevanjem tvegamo hude pozne nevropsihološke posledice, zato se zanj le redko in izjemoma odločimo. Za kemoterapevtsko zdravljenje uporabljamo sistemske kemoterapevtike, kĺ dobro prehajajo skozi krvomoŽgansko pregrado (so topniv maščobah ali pa jih damo v velikem odmerku - npr. velik odmerek metotreksata) in za katere Vemo, da so učinkoviti pri obravnavani vrsti tumorja. Kemoterapevtike lahko dajemo tudi neposredno v oŽ, bodisi z intratekalnim vbrizgavanjem ali pa z neposrednim vbrizgavanjem v ventrikularni prostor (s pomočjo rezervoarja Omaya). Nepogrešljiva dela celostnega zdravljenja sta podporno medikamentno zdravljenje za lajšanje zapletov, ki so posledica rasti tumorja ali zdravljenja 29 (antiemetiki, antiepileptiki, hormonsko nadomestno in antiedemakol zdrav- |jenje, protibolečinska in protimikrobna zdravila), in psihosocialna podpora. PROGNOZA Prognoza je odvisna od vrste tumorja in njegove razširjenosti, največkrat pa tudi od radikalnosti operativnega posega in starosti otroka. KLAslFlKAclJA TUMoRJ EV oSREDNJ EGA Żvčev.lł Za razvršćanje primarnih tumorjev oŽ so se doslej uporabljale razne klasifi- kacije, trenutno veljavna pa je revidirana klasifikacija Svetovne zdravstvene orgánizacije - >klásifikacija WHo za razvrščanje primarnih tumorjev oŽ<, ki temelji preteŽno na morfoloških merilih, vključuje pa tudi imunohistoke- mične in molekularno genetske značilnosti (2) in navaja naslednje skupine: o embrionalne neoplazme - meduloblastom, supratentorialni primitivni nevroektodermalni tumor, atipični teratoidni rabdoidni tumor, ependimo- blastom, meduloepiteliom, nevroblastom; o astrocitomi_ pilocitni astrocitom, difuzni astrocitom, anaplastični astroci- tom, glioblastom); . oligodendrogliomi - oligodendrogliom, anaplastični oligodendrogliom; . mešani gliomi _ oligoastrocitom, anaplastični oligoastrocĺtom; o ependimoml - miksopapilarni ependimom, subependimom, ependi- mom, anaplastični ependimom; . tumorji horioidnega pIeteža - papilom pleksusa' karcinom pleksusa; o glionevronalni/nevronalni tumorji _ gangliogliom, disembriop|astični nevroepitelijskitumor, centralni nevrocitom, cerebelarni liponevrocitom; o pinealne neoplazme - pineocitom, pineoblastom, pinelani parenhimski tumorji z intermediarno diferenciacijo; . tumorji perifernih Eivcev - švanom, nevrofibrom, maligni tumor ovoj- nice perifernega Živca (angl. malignant peripheral nerue sheath tumor, . tumorji mening - meningeomi, hemangiopericitom. Embrionalne neoplazme vzniknejo iz nediferenciranih in nezrelih nevroepi- telijskih celic z različno sposobnostjo diferenciacije. obsegajo četrtino vseh tumorjev oŽ. ľłeonje uvrščamo pet entitet tumorjev. Tri entitete - infraten- torialni PNET ali meduloblastom, supratentorialni PNET in ependimoblastom - imajo histološke značilnosti drobnoceličnih okrogloceličnih tumorjev z različnim potencialom diferenciacije. Drugi dve entiteti- meduloepiteliom in atipični teratoidni radboidni tumor (ATRT) _ kaŻeÍa drugačne histološke značilnosti. Med embrionalne neoplazme uvrščamo tudi nevroblastom, ki pa največkrat zraste zunaj oZ (3). 30 Meduloblastom (MB)je najpogosĘŠa maligna neoplazma oŻpri otrocih, in sicer najpogosteje v starosti 14 let: pozneje ga je manj, v starosti 'ĺ0-40 let celo za polovico. Zraste pod tentorijem v malih moŽganih, najpogosteje v vermisu oz. osrednjem delu malĺh moŽganov (3). Patohistološko razlikujemo tri osnovne podtipe; klasični MB, dezmoplastĺčniĹ nodularni MB in velikocelični anaplastični MB. Klasični MB običajno vznikne v vermisu, medtem ko dezmoplastičnĺ pogosteje zraste v malomoŽganskih poloblah in je pogostejši pri mladostnjkih. MB pogosto zaseva znotraj oŻ, v meninge in likvor. Zasevanje zunaj oŻje moŽno, vendar zelo redko. Je hudo maligen, kemosenzitiven in radiosenzitiven, bolnika ni mogoče pozdraviti le z operacijo. Več desetletijje bilo standardno zdravljenje pooperacijsko obse- vanje kraniospinalne osiz dozo 35-36 Gy, in dodatnim obsevanjem zadnje kotanje do skupne doze 54-56 Gy. Gre za visoke obsevalne doze, zato se je tudi pri bolnikih, pri katerih je bil opisan način zdravljenja učinkovit (bolniki z MB s standardnim tveganjem), zaćelo uveĺjavljati zdravljenje s kemotera_ pijo, da bi zmanjšali dozo kraniospinalnega obsevanja. Cĺlj uporabe kemo_ terapije pri majhnih otrocih pa je bil odloŽitev ali celo opustitev obsevanja, da bizmanjšali pozne posledice zdravljenja' Pokazali so, da le zmanjšanje doze kraniospinalnega obsevanja signifikantno zveča pogostost relapsov pri bolnikih z MB s standaľdnim tveganjem (4,5), medtem ko lahko dozo kraniospinalnega obsevanja varno zniŽamo (23,4 Gy) ob dodatku adjuvantne kemoterapije (6), saj tako ohranimo zadovoljivo S-letno preŽivetje brez ponovĺtve boleznĺ (event free suruival, EFS = 79 o/o). Tako se je zdravljenje z niĄo dozo kraniospinalnega obsevanja in adjuvantno kemoterapijo uveljavilo kot standardno pri bolnikih z nemetastatskim MB. V nasprotju z dobrimi rezultati zdravljenja bolnikov z MB s standardnim tveganjem pa je uspešnost zdravljenja bolnikov zMB z velikim tveganjem (metastatski MB, velik pooperacijski ostanek > 1,5 cm2), zlasti tistih z meta- statsko boleznijo, ki še vedno ne zadovoljuje. Medtem ko je velik poopera- cijski ostanek pri bolnikih, kl so zdravljenizgolj s pooperacijskim obsevanjem, neugoden napovedni dejavnik (7), pa se zdi, da velikost pooperacijskega ostanka izgubi svojo napovedno vrednost ob uporabi adjuvantne kemotera- plje (B' 9) in se uspešnost zdravljenja pribliŽa tisti pri bolnikih s standardnim tveganjem. Uspehi zdravljenja metastatskega MB pa so še vedno nezado- voljivi in EFS je še večinoma manjša od 50% (9, 10). Poseben problem je zdravljenje majhnih otrok z MB, ki je Že samo slabo uspešno, dodatna teŽava pa so pozne nevropsihološke posledice zaradi obsevanja v zgodnjem otroštvu. Da bi se temu obsevanju izognĺli, bodisĺ odloŽili na pozneje ali pa v celoti opustili, vse kolaborativne skupine upo- rabljajo kemoterapijo. Z iĄemo nemške študije HlT-sKK 92, v kateri so uporabljali metotreksat intraventrikularno, so vse druge doslej pokazale, da 31 pomeni opustitev obsevanja in uporaba zgolj kemoterapije hudo tveganje ponovitve bolezni. Nekatere kolaborativne skupine preučujejo uporabo in- ienzivne kemoterapije in majhnih doz kraniospinalnega obsevanja (18 Gy) ali obsevanjazadnje kotanje, druge pa uporabo visokodozne kemoterapije in obsevanja le zadnje kotanje (3). s u pratentorial ni primitivni nevroektodermal ni tu mor (sPN ET) je hudo máligen embrionalni tumor, ki zraste v poloblah velikih moŽganov.ali YPj- nealńi regiji (pinealoblastom). Je redek tumor (2-3% vseh tumorjev oZ)' lma podđbne biološke in klinične značilnosti kot MB, vendar je lokalno in- vazivnejši, še posebej pri mlajših bolnikih (11"l2), katerih deleŽ je večji kot pri bolnirih z MB (več kot polovica otrok s sPNET je mlajših od 5 let) (12). FreŽivetje bolnikov s sPNET je znatno slabše kot z MB' Poročajo o 30-od- stotnem S-letnem preŽivetju in boljšem (S7-odstotnem) S-letnem preŽivetju pri otrocih, starih več kot 1 ,5 leta (13). V 17-3o% sPNET vznikne v pinealni regiji (12, ',ĺ4), govorimo o pinealo- blastomu. PreŽivetje bolnikov s pinealoblastomom je znatno boljše od pre- Živetja bolnikov sPNET (12). Malo je dokazov o vplivu dobre kirurške odstranitve tumorja na izid zdrav- ljenja. Vloga kemoterapije še ni povsem jasna, vendar raziskave kaŽejo, da j-e senrr kemosenzitiven (13, 15, 16). Zdi se, da je kraniospinalno obseva- nje z dodatnim obsevanjem leŽišča tumorja temelj zdravljenja sPNET in da sô z manjšanjem doze kraniospinalnega obsevanja preŽivetje pomembno zmanjša (14). Zaradi slabega preŽivetja bolnikov s sPNET so vsi otroci deleŽni kraniospinalnega obsevanja in kemoterapije. Da bi vsaj nekoliko zmanjšali verjetnost ponovne rasti tumorja, celo majhne otroke največkrat zdravimo vsaj z lokalnim obsevanjem. Atipični teratoidni rabdoidni tumor (ATRT)je redek, hudo maligen tumor s kompleksno in raznoliko histološko sliko. Zraste preteŽno pri otrocih do 3. leta starosti, rabdoidni največkrat sicer v ledvici, druga najpogostejša lokacija pa je oŻ. Tu se lahko pojavlja kjerkoli vzdolż nevralne osi, najpogosteje v maĺih moŽganih, poloblah velikih moŽganov in v cerebelopontinem kotu. Kadar vznikne v malih moŽganih, ga je včasih teŽko razlikovati od MB. V 1o_15 % se rabdoidni tumor ledvic pojavlja v povezavi z ATRT v oŽ. lzvorna celica, iz katere vznikne, ni znana, v njegov nastanek pa je nedvomno vpleten tumor supresorskigen hSNFS/lNl1 na 22' kromosomu (17, 18). ATRT hitro raste, pogosto diseminira znotraj oŽ in ima slabo prognozo. Potrebno je agresivno multimodalno zdravljenje. Ependimoblastomje redek tumor, ki običajno zraste pri majhnih otrocih v poloblah velikih moŽganov (v lateralnih ventriklih). Zdi se, da rrznikne iz nevro_ 32 epitelijskih celic periventrikularnih področij. Natančna incidenca ni znana, ker so v preteklosti ta tumor pogosto opredelili kot PNET ali anaplastični ependimom. Zelo hitro raste, pogosto zaseva v leptomeninge in se dostikrat konča s smrtjo' Potľebno je agresivno zdravljenje (17, 18\. Meduloepiteliom je zelo redek tumor, ki vznikne v prvih petih letih Življenja supra- ali infratentorialno (18). Nevroglijske neoplazme so najpogostejše neoplazme oŻ. Astrocitomi obsegajo polovico (40-55 %) tumorjev oŻ pri otrocih. Njihova incidenca skozi otroštvo je stalna. PribliŽno polovĺca (53 %) jih zraste supra- tentorialno ('1). Po klasifikac1iWHo jĺh razdelimo v štiri stopnje: pilocitni astrocitom (gradus l)' difuzni astrocitom (gradus ĺl), anaplastični astrocitom (gradus lll) in gliobla- stom (gradus lV). Astrocitome gradusov l in ll uvrščamo med malomaligne gliome (angl. low grade gliomas, LGG), astrocitome gradusov lll in lV pa med hudo maligne gliome (angl. high grade gliomas, HGG). V praksi astrocitome delimo tudi na difuzne astrocitome (fibrilarni astrocitom, anaplastični astrocitom, glioblastom) in druge astrocitne tumorje (pilocitni astrocitom, pleomorfni ksantoastrocitom, subependimski gigantocelični astrocitom). Pri difuznem astrocitomu meje tumorja neostro prehajajo v zdravo moŽgansko tkivo; ta entiteta zĄema zvezni spekter diferenciacije in gradusa (gradus ll-lV). Difuzni astrocitomi, ki se pojavljajo pri otrocih, so večinoma hudo maligni (gradus lll ali lV) in se najpogosteje pojavijo v moŽ- ganskem deblu (18). Drugi gliomi obsegajo do 10 % opredeljenih tumorjev oŽ. ľrĺeon|e prištevamo oligodendrogliome in mešane gliome (oligoastrocitom in anaplastični oligoastrocitom). V literaturi pogosto niso nadalje opredeljeni (1). oIigodendrogliomi so dobro diferencirani tumorji, ki zrastejo preteŽno v moŽganskih poloblah pri odraslih. Pri otrocih so redki, poleg tega nekateri drugi tumorji kaŽejo značilnosti oligodendrogliomov in je moŽno, da so neka- teri primeri napačno razvrščeni v to skupino. Glede na stopnjo diferenciacije jih delimo v oligodendrogliome (gradus ll) in anaplastične oligodendrogliome (gradus lll). Malo maligni gliomi (LGG) obsegajo 30-40 % vseh primerov primarnih tumorjev oŽ, njihova letna incidenčna stopnja je 10_12 primerov na milijon otrok (19). Pojavljajo se pri otrocih vseh starosti, neredko v povezavi z ne- katerimi dednimi boleznimi kot so NF-1, tuberozna skleroza in Li-Fraumeni- jev sindrom. LGG, zlasti optičnegaŻivca in diencefa|ona, se pojavijo pri kar 5_15 %o bolnikov z NF-1 (20_22) in do 50 % bolnikov z gliomom optičnih potiima NF-l (23,24). 33 Med gliomi so pri otrocih najpogostĄši pilocitni astrocitomí, ki največkrat vzniknejo v malih moŽganih, optični poti, hipotalamusu, moŽganskem deblu ali središčnih strukturah v globini polobel velikih moŽganov (v bazalnih gan- glUih). Če se pilocitni astrocitom razširi znotrď1oŻ,kar je redko, ga imenuje- mo diseminirani pilocitni astľocitom; najpogostejši je pri majhnih otrocih s tumorji hipotalamusa in kiazme ('ĺ9). Terapija izbire pri malo malignih gliomih je kirurška odstranitev, tako ob prvi diagnozi kot ob ponovitvah boleznĺ, razen v nekaterih jasno opredeljenih primerih, ko kirurška odstranitev (ali celo biopsija) ni indicirana. Neresekta- bilni gliomi optične poti z dorzalnim širjenjem pri bolnikih z NF-'ĺ so po pra- vilu LGG, običajno pilocitni astrocitomi, in na CT posnetku so tipično hipo- denznĺ' V teh primerih biopsija ni potrebna' Kadar obstaja dvom in navedeno merilo ni izpolnjeno, je indicirana vsaj biopsija tumorja (19). Ker so LGG večinoma relativno dobro omejeni od okolnega moŽganskega tkiva, jih je večinoma mogoče v celoti operacijsko odstraniti. Popolna od- stranitev iz polobel velikih moŽganov je moŽna v 90 o/o, iz malih moŽganov pa v 213 primerov (25,26). Dodatna terapija po popolno odstranjenem LGG ni potrebna in dolgoročno preŽivetje dosega okoli 90 o/o (25, 27_31). Vendar pa tudi po popolni odstranitvi LGG lahko pri manjšem deleŽu bolnikov tumor znova zraste; zato je potrebno dolgoročno spremljanje. Številne LGG zaradi njihove lokacije ni mogoče odstraniti v celoti; operacijski poseg je zato pogosto omejen na biopsijo. Dejavnikov, ki bi napovedovali, ali bo nadaljnji potek bolezni indolenten ali agresiven, ne poznamo in ni znano, ali vsi LGG prej ali slej terjajo zdravljenje. Spontana involucija je zelo redka, moŻna je pri bolnikih z NF_'t. Pri ostalih bolnikih regresijo tumorja neredko opazimo po poprejšnji delni resekciji ali biopsiji (19). Ceprav se je pri neoperabilnih tumorjih obsevanje uveljavilo kot standardno zdravljenje, optimalno zdravljenje še vedno ni dogovorjeno. Vpliv obsevanja na preŽi- vetje in EFS ni znan in medtem ko se je pri določenih skupinah odraslih z delno odstranjenimi LGG obsevanje izkazalo za učinkovito (boljše preŽive- tje)' je vpliv obsevanja na preŽivetje otrok z LGG manj zanesljiv (27 ' 32-35)' Kljub signifikantno večjemu EFS, dokazanemu v nekaterih študijah pri obsevanih bolnikih, pa obsevanje neposredno po operaciji ni prav nič izboljšalo preŽivetja (27, 32)' Pri gliomih optične poti obsevanje pomaga stabilĺzirati ali celo izboljšati vid. Da bi se pri majhnih otrocih izognili obsevanju, se je za zdravljenju pri LGG uveljavila kemoterapija, zlasti otrok z gliomi vidne poti. Dokazano je, da je s kemoterapijo mogoče kratkoročno zaustaviti rast tumorja, ni pa znan njen dolgoročni vpliv' Zato običajno merilo učinkovitosti zdravljenja, to je odziv tumorja na kemoterapijo, najverjetneje tu ni najprimernejše, primernejše je čas trajanja stabilne bolezni (24). 34 Ker dokazi o dolgoročni učinkovitosti adjuvantnĺh oblik zdravljenja pri LGG niso trdni in ker so LGG pravzaprav prej kronična kot neposredno Žĺvljenje ogroŽajoča bolezen (ko pridejo zelo do izraza pozni učinki zdravljenja, zlasti obsevanja ali agresivne kirurške terapije), se tudi v tistih primerih, ko tumor ni v celoti odstranjen, neposredno po operaciji večinoma ne odločimo za kakršnokoli dodatno zdravljenje, ampak le za natančno spremljanje (19). Za pooperacijsko zdrav|jenje se prĺ neoperabilnih ali delno odstranjenih LGG odločĺmo, le kadar jih spremljajo hudi nevrološki simptomi (npr. dien- cefalni sindrom, Žariščni nevrološkĺ izpadi, krči, znaki povišanega intrakra- nialnega pritiska), pri večjih otrocih za obsevanje, saj je verjetnost za rast tumoľja med kemoterapijo pri večjih otrocih večja (24), pričakovane pozne posledice obsevanja pa manjše. Pri majhnih otrocih in pri otrocih z NF-1, pri katerih je tveganje za nastanek vaskulopatije in sekundarnih tumorjev po obsevanju večje, pa se, nasprotno, večinoma odločimo za kemoterapijo in se obsevanju skušamo izognitialiga vsaj odloŽitĺ. Prognoza pri neoperabilnih LGG je bistveno slabša kot prĺ LGG, odstranjenih v celoti: zgodnje napredovanje bolezni je pogosto, '10-letno preŽivetje je 15-SO-odstotno (26, 29, 31, 36-38). Hudo maligni gliomi (high grade gliomas - HGG) so pri otrocih redki; ob- segajo pribliŽno 15 % vseh primerov primarnih tumorjev oŽ. lanto se po- javljajo v katerikoli starosti, vendar so pri majhnih otrocih izjemno redki. Maligni gliomi pri otrocih se od tistih pri odrastih precej razlikujejo; najpo- membnejša značilnost je' da večinoma ne vzniknejo iz prej obstoječega LGG in večina malo malignih ne preide v hudo malĺgne, kar je značilno za gliome pri odraslih (18). Med HGG prištevamo vse tumorje s histološkimi značilnostmi glialnega iz- vora in značilnostmi hudo maligne neoplazme _ anaplastični astrocitom (gradus lll), gĺioblastom (gradus lV), gigantocelični glioblastom (gradus lV), glioblastom s sarkomatozno komponento (gradus lV), anaplastični oligo- dendrogliom (gradus lll), maligni oligoastrocitom (gradus lll), gliosarkom (gradus lV) in gliomatosis cerebri (gradus lll) (39). Najpogosteje zrastejo supratentorialno (v poloblah velĺkih moŽganov, sre- diščnih strukturah diencefalona (talamus, hipotalamus, lll. ventrikel) ali v bazalnih ganglijih). lnfratentorĺalni HGG so pogosto v moŽganskem deblu in so neredko biopsiji nedostopni; kljub temu jih zaradi pogosto značilnega videza uvrstimo med gliome (HGG) moŽganskega debla (39). Klinični sĺmptomi in znaki se pri HGG ponavadi pojavijo naglo. HGG se lahko pojavljajo v povezavi z raznimi dednimi stanji, kot so NF-1 ali NF-2, in sindromi, kot so Li-Fraumenijev, Gorlinov, Turcotev, Taybi-Rubin- steinov, Lindauov in Bloomov (39). 35 Kljub agresivnemu multimodalnemu zdravljenju, vključno z operacijsko od- stŕanitvijo tumorja, kemoterapijo in obsevanjem, ostaja prognoza pri HGG slaba' drez specifičnega onkološkega zdravljenja je obdobje brez napredo_ vanja bolezni 6 mesecev; podvoji se pri bolnikih, po operaciji zdravljenih z obsevanjem. Le multimodalno agresivno zdravljenje, ki zajema radikalno odstranitev tumorja, obsevanje in intenzivno kemoterapijo, je lahko uspešno, zlasti pri fokalnih końikalnih tumorjih (40,41). Ependimomi so tretji najpogostejši tumorji oŻ Qa PNET in gliomi). P1 otro- ci'h obsegajo 6_10% tumorjev oŹ, njihova letna incidenčna stopnja je 3 pri- meri na ńiiijon. Najpogostejši so v prvih 4 letih Življenja, po B. letu starosti so redki, priodraslih še redkejši (42). znani so 4 podtipi. miksopapilarni ependimom (gradus l), subependimom (gradus l), ependimom (gradus ll) in anaplastičniependimom (gradus lll)' Miksopapilarni ependimom se pojavlja preteŽno v področju filum termi- nale, subependimom pa intraventrikularno, oba preteŽno pri odraslih (42). Pri otrocih se pojavljata ependimom in anap[astiěni ependimom, ki zra' steta kjerkoli v vóntrikularnem sistemu moŽganov in spinalnem kanalu, naj- večkrai (v 60 %) v lV. ventriklu (a2). Rast tumorja v cerebelopontinem kotu ali širjenje v cisterno magno govori V prid ependimoma. Zelo redko ependi_ mom zraste ektopično, brez povezave z Ventrikularnim sistemom. Ependimomi se radi širijo znotraj |ikvorskega prostora in skoraj četrtina bol_ níkov ima ob diagnozi ieptomeningealne metastaze. Kljub temu jih večina recidivira lokalno in izoliranioddaljeni relapsi so redki (do B %) (42). Ependimom je pogostejši od anaplastičnega ependimoma, ie pa razmejitev med obema teŽká, ker ni jasnih in enotnih patohistoloških razmejitvenih meril in v več kot polovici primerov je uvrstitev neskladna (43)' Zato tudi ni mogoče dati zanesljivih zaključkov o prognostičnem pomenu nekaterih hi- stoloških pokazateljev, kot je stopnja anaplazije. Zdi se, da je pomemben prognostični dejavnik starost otroka in da je S-letno preŽivetje ótrot< z ependimomom, starih manj kot 3 ali 4leta, slabše (1248 % proti 55-83 %) (4449) in da je celo v skupini malih otrok preŽivetje pri starejših od enega leta boljše kot pri otrocih do prvega leta starosti (S-letno preŽivetje prvih je 63_odstotno, pri drugih 26-odstotno) (50). Druge študije vpliva siarosti na preŽivetje niso potrdile (43' 51). Ni zanesljivih pokazate|jev o vplivu lokacije (infra- ali supratentorialne) na preŽivetje (42),le širjenje v cerebelopontini kot (52) ga zanesljivo slabša, najverjetneje ker je te tumorje večinoma v celoti teŽko odstraniti. Najpomembnejši znani prognostični dejavnik je obseg resekcije tumorja; preŽivetje bolnikov je boljše' če je tumor v celoti odstranjen (43,4547,49, 50, 53, 54)' Pri teh bolnikih znaša 5_letno preŽivetje 60-89 o/o, pri bolnikih, katerih tumor je bil odstranjen le 36 delno, pa2146 %' Le redke študije niso dokazale vpliva stopnje odstranje- nosti tumorja na preŽiveť1e (44, 51' 55). Prognostični pomen ima le radio- loška ocena pooperacijskega ostanka, ne pa ocena kirurga o stopnji resekcije (56). Zdravljenje ependimoma je v prvi vrsti operacijsko. Ker stopnja resekcije tumorja bistveno vpliva na preŽivetje bolnika, skušamo tumor odstranitĺ v celoti, kadar je le mogoče in dovoljVarno. Nekateri svetujejo zgodnjo oceno pooperacijskega ostanka; če odstranitev ni popolna predlagajo vnovično operacijo. Na Žalost je popolna odstranitev pogosto zelo teŻka alĺ celo ne- mogoča, premnogokrat pa ni dovoljvarna. Standardno pooperacijsko zdravljenje je obsevanje (vsaj a5 Gy), ki zagota- vlja boljši lokalni nadzor rasti tumorja' Ker ependimom večinoma recidivira lokalno, izolirani oddaljeni recidivi pa so redki, je večina opustila kraniospi_ nalno obsevaĄe (42). Napredek obsevalnih tehnik (konfoľmalno, stereotak- tično obsevanje) omogoča rabo višjih obsevalnih doz majhnih volumnov z minimalno poškodbo okolnega tkiva, kar je posebej pomembno pri obsevanju majhnih otrok. Zdi se, da ima manjša skupina bolnikov z ependimomom, odstranjenim v celoti, korist od odloŽenega obsevanja, vendar natančna merila za opredeli- tev te skupine niso znana. odloŽĺtev (57) ali celo opustitev obsevanja (5B) pa sta nedvomno moŽna pristopa k zdravljenju majhnih otrok z ependimomom' Korist kemoterapije pri bolnikih z ependimomom ni bila nikoli dokazana; edina opravljena randomizirana študija ni pokazala, da bi poobsevalna ke- moterapija izboljšala preŽivetje bolnikov z ependimomom (59). Tudi retro- spektivne študije niso pokazale, da bi kemoterapija izboljšala preŽivetja ali EFS. odziv ependimoma na kemoterapijo, tudĺ visokodozno, je slab (42). Kljub temu je kemoterapija standardno pooperacijsko zdravljenje malih otrok z ependimomom, ko se skušamo izogniti obsevanju ali ga vsaj odlo- Žiti. Trenutno kemoterapijo priporočĄo za pooperacijsko zdravljenje malih otrok in pri bolnikih z rezidualnim tumorjem, da bi spodbudili drugo opera- cijo, ki naj bi popolnoma odstranila tumor. Zdi se, da je veliko vzrokov za rezistenco ependimoma na kemoterapevtike. Na Žalost se večina ependimomov ponovi, S-letno preŽivetje je 36-64-odstot- no, 10-letno pa 47-odstotno (42). Tumoľji zaľodnih celic (germinativnocelični tumorji- GcT) so redke neo- plazme oz,ki se pojavljajo z letno incidenčno stopnjo 1_3 na milijon otrok' Zrastejo v središčni črti: pinealna, selarna regija, lll. ventrikel, hipotalamus, redko hrbtenjača. Več kot polovica je benignih (teratomi). Ti so najpogostejši v pinealni regiji in jih največkrat najdemo pri novorojenčkih ali malih otrocih. Lahko so zreli 37 ali nezreli (vsebujejo elemente nezrele nevroglije). Med malignimi GCT oŽ so najpogostejši germinomi, ki so največkrat supraselarno, v predelu bazal- nih ganglijev ali hipotalamusa. Redkejše maligne komponente tumorja so embrionalni karcinom in tumor rumenjakove vrečke, še redkejšije horiokar- cinom. Pogosoto (v 30 %) so multifokalni, zrastejo npr. na dveh mestih hkrati (supraselarno in v pinealni regiji). V manj kot 10% so metastatski z multifokalno prizadetostjo, največkrat znotraj ventrikularnega sistema. Lahko izločajo beljakovine - tumorske označevalce (betahorionski gonado- tropin - 9hCG in alfafetoprotein _ oFP)' kijih v zvišani koncentraciji najdemo v likvorju in krvi bolnika, kar je pomembno za postavitev diagnoze. Tedaj govorimo o secernirajočih GCT. Cistiteratomi in germinomi običajno nimajo markerjev (>imajo negativne markerje<), medtem ko so markerji zvišani v krvi pri pribliŽno B0 %, v likvorju pa pri več kot 60 % bolnikov z malignimi negerminomatoznimi GcT oŽ (60). Sodobni pristop k obravnavi suma na intrakranialni GCT (anamneza, endo- krini znaki, slikovne preiskave) zagovarja določitev koncentracije tumorskih markerjev, in če gre za secernirajočĺ tumor, zdravljenje s primarno kemote- rapijo (pred operacijo). Če tumorskĺh markerjev ni, je standardni pristop zdľavljenja kirurški, od rezultatov histološkega pregleda tkiva pa je odvisno, alije potrebno še pooperacijsko zdravljenje (60)' V pribliŽno eni četrtini primerov teh tumorjev najdemo več kot en histološki tip. Terapijo in prognozo v teh primerih določa najbolj malĺgna komponenta (60). oblika zdravljenja pri malignih GCT in prognoza sta odvisni od histološkega podtipa (germinom ali secernirajoči GCT) in razširjenosti tumorja (lokalizi- rani/metastatski). Standardno zdravljenje germinomov je kraniospinalno obsevanje. Ugotovili so, da se večina relapsov pri bolnikih z germinomi, ki so zdravljeni s kemo- terapijo in fokalnim obsevanjem, pojavi v ventrikularnem sistemu (61, 62) in zdi se, da se obsevanju ventrikularnega sistema (kadar se za kraniospinalno obsevanje ne odločimo) ni mogoče izogniti. Zgolj kemoterapija (brez obse- vanja) namreč ne zaustavi lokalne rasti tumorja (63)' Prognoza je dobra in S-letno preŽivetje okrog 9O-odstotno (60). Zdravljenje pri secernirajočih GCT (tumor rumenjakove vrečke, horiokarci_ nom, embrionalni karcinom) obsega intenzivno kemoterapijo in fokalno ob- sevanje (v primeru lokalizirane bolezni) oziroma kraniospinalno obsevanje (v primeru metastatske bolezni). PreŽivetje je slabše kot pri germinomih, 30-60-odstotno (60). Tumorji horioidnega pleteža zajemajo spekter neoplazem, od dobro dife- renciranih papilomov (gradus l) do anaplastičnih tumorjev z minimalno epitelijsko diferenciacijo oz. karcinoma pleksusa (gradus lll)' Največkrat 38 Vzniknejo V stranskih ventriklih, redkeje v lll' Papilomi lahko zaradi izločanja likvorja ali obstrukcije povzročijo hidrocefalus (17, 18). Nevronalni in glionevronalni tumorji, med katere uvrščamo gangliogliom (gradus l), centralni nevrocitom (gradus ll), dezmoplastični infantilni ganglio- gliom/astrocitom (gradus l) in disembrioplastični nevroepitelijski tumor (gra- dus l)' so redkĺ (18). Pinealni parenhimski tumorji vzniknejo iz pineocitov in obsegajo do ene četrtine primerov tumorjev, ki zrastejo v področju pinealne Žleze (češarike). So različne stopnje malignostĺ, pineocitom (gradus ll), pinealni parenhimski tumorji s srednjo stopnjo diferenciacije (gardus lll), pineoblastom (gradus lV). Pineoblastomi se preteŽno pojavljajo V prvem desetletju Življenja in jih včasih najdemo pri bolnikih s familiarno (bilateralno) obliko retinoblastoma, t.i. trilateralni retinoblastom sindrom. Bolj diferencirani obliki se pogosteje pojavljata pri odraslih' Druge neoplazme v pinealnem področju, ki ne vznik- nejo iz pineocitov, so astrocitomi, tumorji zarodnih celic in embrionalne neo- plazme (18). Drugi opredeljeni tumoľii ož (germinativni izključeni) imajo še manjšo incidenco kot ependimomi. Večina ni malignih. Najpogostejši v tej skupinije kraniofaringeom, to.je epitelijski tumor, ki zraste v predelu hipofize (iz Rath- kejevega Żepa)' V to skupino uvrščamo tudi pinealne tumorje in menin_ geome (18). LITERATURA 'ĺ ' Stiller CA, Bleyer WA. Epidemiology. ln: Walker DA, Perilongo G, Punt JAG, Taylor RE, editors. Brain and spinal tumors of childhood. 1"'ed. London: Arnold, 2004: 35-49. 2. Kleihues P, Cavanee WK. Pathology and genetics of tumours of the nervous system. Lyon: IARC Press, 2000. 3. Küh| J, Doz F, Taylor RE' Embryonic tumors' ln: Walker DA' Perilongo G, Punt JAG, Taylor RE, editors. Brain and spinal tumors of childhood. 1"ted. London: Arnold,2004: 314-30. 4. Thomas PR, Deutsch M, Kepner JL, Boyett JM, Krischer J, Aronin P, et al. Low-stage medulloblastoma: final analysis of trial comparing standard dose with reduced-dose neuraxis irradiation. J Clin Oncol 2000; 18: 3004-1 1 . 5. Bailey CC, Gnekow A, Wellek S, Jones M, Round C, Brown J, et al. Prospective rando- mised trial of chemotherapy given befoľe radiotherapy in childhood medulloblastoma. lnternational society of pediatric oncology (SIOP) and the (German) Society of pediatric oncology (GPO): SIOP ll. Med Pediatr Oncol 1995: 25:166-78. 6. Packer RJ, Goldwein J, Nicholson HS, Vezina LG, Allen JC, Ris MD, et al. Treatment of children with medulloblastomas with reduced-dose craniospinal radiation therapy and adjuvant chemotherapy: a Children's Cancer Group study. J Clin Oncol 1999; 17: 2127-36. 7. Bourne JP, Geyer R, Berger M, Griffin B, Milstein J. The prognostic significance of post- operative residual enhancement on CT scan in pediatric patients with medulloblastoma. J Neurooncol 1992; 14: 263-70. 39 B. Packer RJ, Sutton LN, Elterman R, Lange B, Goldwein J, Nicholson HS. outcome for children with medulloblastoma treated with radiation and cisplatin, CCNU and vincristine chemotherapy. J Neurosurg 'ĺ994; 81: 690-8' 9. Kortmann RD, Kühl J, Timmermann B, Mittler U, Urban C' Budach V, et al. Postoperative neoadjuvant chemotherapy before radiotherapy as compared to immediate radiotherapy followed by maintenance chemotherapy in the treatment of medulloblastoma in child- hood: resuits of the German prospective randomized trial HIT '91. lnt J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 46 269-79. 10. zelÍzer PM, Boyett JM, Finlay JL, Albright AL, Rorke LB, Mi|stein JM, et al. Metastasis stage, adjuvani treatment and residuat treatment are prognostic factors foľ medullo- blaštoma in children: conclusions from the Children's cancer group 921 randomized phase lll study. J Clin Oncol 1999; 17: 83245' 11. Dirks PB, Harris L, Hoffman HJ, Humphreys RP, Drake JM, Rutka JT. Supratentorial primitive neuroectodermal tumors in children. J Neurooncol '1996;29'.75-84. 'ĺ2. Cohen BH, Zeltzer PM; Boyett JM, Geyer JR, Allen JC, Finlay JL, et al. Prognostic factors and treatment results for supratentorial primitive neuroectodermal tumors in children using radiation and chemotherapy. A children's cancer group randomized trial. J Clin Oncol 1995; 13: 1687-96. 13. Kühl J, Müller HL, Berthold F, Kortmann RD, Deinlein F, Maass E, et al. Preradiation chemotherapy of children and young adults with malignant brain tumors: results of the German pilot trial HlT'BB/89. Klin Paediatr í99B; 2'l0: 227-33. 14. Timmermann B, Końmann RD, Kühl J, Meisner C, Dieckmann K, Pietsch T, et al. Role of radiation therapy in the treatment of supratentorial PNET in childhood: results of the pro- spective German brain tumor trials HIT 'BB/'89 and HIT '91. J Clin oncol 2002; 20:842-9. '15. Pendergrass TW, Milstein JM, Geyer JR, Mulne AF, Kosnik EJ, Morris JD, et al. Eight drugs iń one day chemotherapy for brain tumors: experience in 107 children and ratio- ' nale for preirradiation chemotherapy. J Clin oncol'ĺ9B7; 5: 1221_31' 'ĺ6. Cohen BH, Packer RJ. Chemotherapy for medulloblastomas and primitive neuroectodermal tumors. J Neurooncol 1996; 29: 55-68. 'ĺ7. Michalsky A, Garré ML. lnfant brain tumors. ln: Walkeĺ DA, Perilongo G, Punt JAG' Tay- lor RE, editors. Brain and spinal tumors of childhood. 1"ted. London: Arnold, 2004: 359-69. 18. Giangaspero F, Wiestler OD. Pathology and molecular classification. ln: Walker.DA, Perilöngo G, Punt JAG, Taylor RE, ediiórs. Brain and spinal tumors of childhood. í"ted. London: Arnold, 2004: 80-95. 'ĺ9. Gnekow AK, Packer RJ, Kortmann RD. Astrocytic tumors, low grade: general considera- tions. ln: walker DA, Perilongo G, Punt JAG, Taylor RE, editors. Brain and spinal tumors of childhood. 1"ted. London: Arnold, 2004: 245-58' 20. Riccardi V. Neurofibromatosis: past, present and future. N Engl J Med 1991; 324:1283-5' 21. Lewis G, Gerson L, Axelson K, Riccardi V, Whiford R. Von Recklinghausen neurofibro- matosis ll. lncidence of optic gliomata. Ophtalmology 1984; 91 : 929-35. 22. Vinchon M, Soto-Ares G, Ruchoux M, Dhellemmes P. Cerebellar gliomas in children with NF-'ĺ : pathology and surgery. Childs Nerv Syst 2000; 16:417_20. 23. Capelli G, Grill J, Raquin M, Pierre-Kahn A, Lellouch-Tubiana A, Terrier-Lacombe MJ, et al. Long{erm follow up of 69 patients treated for optic pathway tumours before the chemotherapy era. Arch Dis Child 't998; 79: 334-8. 24. Packer R, Ater J, Allen J, Phillips P, Geyer R, Nicholson HS, et al. Carboplatin and vincristine chemotherapy for children with newly diagnosed progressive low-grade gliomas. J Neurosurg 'ĺ997; 86: 747_54. 40 25. Hirsch JF, Rose C, Pierľe Kah A, Pfister A, Hope Hirsch E. Benign astrocýic and oligo- dendrocýic tumors of the cerebral hemispheres in children. J Neurosurg 'l989; 70: 586-72' 26. Smoots D, Geyer J, Lieberman D, Berger M. Predicting disease progression in childhood cerebellar astrocytoma. Child Nerv Syst 1998; 14: 636-48. 27. Pollack l, Claassen D, Al-Shboul Q, Janosky J, Deutsch M. Low-grade gliomas of the cerebral hemispheres in children: an analysis of 71 cases. J Neurosurg 1995, 82: 53f-{7 . 28. West C, Gattamaneni R, Blair V. Radiotherapy in the treatment of low grade astrocytomas l. A survival analysis. Child Nerv Syst 1995; 11'.43842' 29. Campbell J, Pollack L Cerebellar astrocytomas in children. J Neuro Oncol 1996; 28: 223-31. 30. Gjerris F, Klinken L. Long term prognosis in children with benign cerebellar astrocytoma. J Neurosurg 1978: 49: 179-84. 31. Pencalet P, Maixner W, Sainte-Rose C, Lellouch-Tubiana A, Cinalli G, Zerah M, et al. Benign cerebellar astrocýomas in children' J Neurosurg 1999; 90: 265_73. 32. Forsýh P, Shaw E, Scheithauer B, o'Fallon J, Laýon DJ, Katzman J' Supratentorial pilocýic astrocytomas. A clinicopathologic, prognostic and flow cytometric study of 51 patients. Cancer 1 993', 7 2: 133542. 33. Jenkin D, Angyalfi S, Becker L, Berry M, Buncĺc R, Chan H, et al. optic glioma in chil- dren: surveillance, resection or irradiation? lnt J Radiat oncol Biol Phys í993; 25:215_25. 34. Shaw E, Daumas-Duport C, Scheithauer B, Gilbertson DT, O'Fallon JR, Earle JD' et al. Radiation therapy in the management of low-grade supratentorial astrocytomas. J Neuro- surg 'ĺ989; 70: 853-61. 35. Shibamato Y, Kitakabu Y, Takahashi M, Yamashita J, Oda Y' Kikuchi H' et al. Supra- tentorial low-grade astrocýoma. Correlation of computed tomography findings with effect of radiation therapy and prognostic variables. Cancer 1993;72:190-5' 36. Garvey M, Packer R. An integrated approach to the treatment of chiasmatic-hypothalamic gliomas. J Neurooncol 1996;28: 167-83. 37. Hoffman H, Soloniuk D, Humphreys R, Drake JM, Becker LE, De Lima BO, et al. Manage- ment and outcome of low-grade astrocytomas of the midline in children: a retrospective review. Neurosurgery I 993; 33: 964-7 1. 38. Sutton L, Molloy P, Sernyak H, Goldwein J, Phillips PL, Rorke LB, et al. Long-term out- come of hypothalamic/chiasmatic astrocytomas in children treated with conservative surgery. J Neurosurg 1995; 83: 583-9. 39. Wolff JE, Chastagner P. ln: Walker DA, Perilongo G, Punt JAG, Taylor RE, editors. Brain and spinal tumorš of childhood. 1"ted' London: Arnold, 2004: 277_90' 40. Klein R, Molenkamp G, sorensen N, Roggendorf w. Favourable outcome of giant cell glioblastoma in a child. Report of an 11- year survival period. Childs Nerv Syst 1998; 14: 2BB-91. 41. Scott JN, Rewcastle NB, Brasher PM. Which glioblastoma multiforme patient will become a longłerm survivor? A population-based study. Ann Neurol 1999;46: 1B3_8. 42. Kulkarni AV, Bouffet E, Drake JM. Ependymal tumors. ln: Walker DA, Perilongo G, Punt JAG, Taylor RE, editors. Brain and'spinál tumors of childhood. 1"ted. London: Arnold' 2004:33144. 43. Robertson P, Zeltzer P, Boyett J, Rorke LB, Allen JC, Geyer JR, et al. Survival and prognostic factors following radiation therapy and chemotherapy for ependymomas in children; a report of the Children's Cancer Group. J Neurosurg '1998; 88: 695-703. 44. Goldwein J, Leahy J, Packer R, Sutton LN, Curran WJ, Rorke LB, et al. lntracranial ependymomas in children. lnt J Radiat Oncol Biol Phys 1990; 19:1497-502. 41 45. Nzar G, Hoffmann H, Becker L, Jenkin D, Humphreys R, Hendrick E. lnŕratentorial epen- dyomas in childhood: prognostic factors and treatment. J Neurosurg 1990;72: 408-17. 46. Rousseau P, Habrand J, Sarrazin D, Kalifa C, Terrier-Lacombe MJ, Rekacewicz C, et al. Treatment of intracranial ependymomas of children: review of a 1s-year experience. lnt J Radiat Oncol Biol Phys '1994; 28: 381-6. 47. Sutton L, Goldwein J, Perilongo G, Lang B, Schut L, Rorke L, et al. Prognostic factors in childhood ependymomas. Pediatr Neurosurg 1990; '16: 57-65. 48. Goldwein J, Corn B, Finlay J, Packer R, Rorke L, Schut L. ls craniospinal irradiation required to cure children with malignant (anaplastic) intracranial ependymomas? Cancer í 991 ; 67: 2766-771 . 49. Pollack J, Gerszten P, Martinez A, Lo KH, Shultz B, Albright AL, et al. lntracranial ependy- momas of childhood: longłerm outcome and prognostic factors. Neusurgeyl995; 37: 655-66. 50 Duffner P, Krischer J, Sanford R, Horowitz ME, Burger PC, Cohen ME, et al. Prognostic factors in infants and very young children with intracranial ependymomas. Pediatr Neuro- surg 'ĺ998; 28:215_22. 51 . Salazar O, Castro-Vitia H, Van-Houtte P, Rubin P, Aygun C. lmproved survival of cases with intracranial ependymoma after radiation therapy. Late reports and recommendations. J Neurosurg 'ĺ9B3; 59: 652-9. 52. lkezaki K, Matsushima T, lnoue T, Yokohama N, Kaneko Y, Fukui M. Coľelation of micro- anatomical localization with postoperative survival in posterior fossa ependymomas. Neusurgery 1 993; 32: 3844. 53. Papadopoulos D, Giri S, Evans R. Prognostic factors and management of intracranial ependymomas. Anticancer Res 1990; 10:689-92. 54' Vanuýsel L, Bessel E, Ashley S, Bloo H, Brada M. lntracranial ependymoma: longłerm results of a policy of surgery and radiotherapy. lnt J Radiat oncol Biol Phys 'ĺ992; 23:313_9. 55. Shaw E, Evans R, Scheithauer B, llstrup D, Earle J. Postoperative radiotherapy of intra- cranial ependymoma in pediatric and adult patients. lnt J Radiat Oncol Biol Phys 1987; 13:1457-62. 56. Healey E, Barnes P, Kupsky W, Scott RM, Sallan SE, Black PM, et al. The prognostic significance of postoperative residual tumor in ependymoma. Neurosurgery 1991; 28: 666-7't. 57. Duffner P, Horowitz M, Krischer J, Friedman HS, Burger PC, Cohen ME, et al. Postope- rative chemotherapy and delayed radiation in children less than three years of age with malignant brain tumors. N Engl J Med 1993; 328:1725-31. 58. Grill J, LeDeley M, Garambelli D, Raquin MA, Couanet D, Pieľe-Kahn A, et aĺ. Post- operative chemotherapy without irradiation for ependymoma in children under 5 years of age: a multicenter trial of French Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol 2001; 19: 1 288-96. 59. Evans A, Anderson J, Lefkowitz-Boudreaux l, Finlay J. Adjuvant chemotherapy of child- hood posterior fossa ependymoma: cranio-spinal irradiation with or without adjuvant CCNU, vincristine, and prednisone: a Chidren's Cancer Group study. Med Pediatr Oncol 1996;27: B-14. 60. Calaminus G, Garré ML. Germ-cell tumors of the central nervous system. ln: Wa|ker DA, Perilongo G, Punt JAG, Taylor RE, editors. Brain and spinal tumors of childhood. 1"ted. London: Arnold, 2004: 345-56. 61. Cefalo G, Gianni MC, Lombardi F, Fossati-Bellani F. lntracranial germinoma: does a cisplatinum-based chemotherapeutic regimen permit to avoid whole CNS irradiation. Med Pediatr Oncol 1995; 25: 303. 42 62. Alapetite C, Carrie C, Brisse E, Thiesse P, Habrand JL, Cuilliere JC, et al. Patterns of relapse following focal iľadiation for intracranial germinoma. Critical review of TGM- TC9O-SFOP protocol. Med Pediatr Oncol 200'l ; 37:249. 63. Balmaceda C, Heller G, Rosenblum M, Diez B, Villablanca JG, Kellie S, et al. Chemothe- rapy without irradiation - a novel approach for newly diagnosed CNS germ cell tumors: results of an international cooperative trial. The first international central nervous system germ cell tumor study. J Clin Oncol 1996; 14: 2908-15. 43