Oznaka poročila: ARRS-RPROJ-ZP-2013/49 ZAKLJUČNO POROČILO RAZISKOVALNEGA PROJEKTA A. PODATKI O RAZISKOVALNEM PROJEKTU 1.Osnovni podatki o raziskovalnem projektu Šifra projekta J3-2234 Naslov projekta PREOBLIKOVANJE DIHALNIH POTI - ANGIOGENEZA PRI RINITISU IN ASTMI IN VPLIV VEGF POLIMORFIZMOV Vodja projekta 22807 Peter Korošec Tip projekta J Temeljni projekt Obseg raziskovalnih ur 4650 Cenovni razred B Trajanje projekta 05.2009 - 04.2012 Nosilna raziskovalna organizacija 1613 Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik Raziskovalne organizacije -soizvajalke Raziskovalno področje po šifrantu ARRS 3 MEDICINA 3.01 Mikrobiologija in imunologija Družbenoekonomski cilj .3 03 Medicinske vede - RiR financiran iz drugih virov (ne iz 13.03 SUF) 2.Raziskovalno področje po šifrantu FOS1 Šifra 3.02 -Veda 3 Medicinske vede - Področje 3.02 Klinična medicina B. REZULTATI IN DOSEŽKI RAZISKOVALNEGA PROJEKTA 3.Povzetek raziskovalnega projekta2 SLO Vnetni odziv in strukturne spremembe dihalnih poti sta temelja patogeneze astme. Pri preoblikovanju dihal so prisotne številne spremembe, vključno s spremembami na ravni angiogeneze in žilnega endotelijskega rastnega faktorja (VEGF), ki je eden ključnih proangiogenetskih modulatorjev. V naš raziskovalni projekt smo vključili 890 oseb, od tega je bilo 718 oseb tudi genetsko testiranih. Naše osnovne ugotovitve so sledeče: Prvič, angiogeneza (VEGF in angiogenin) je povišana v dihalih bolnikov z urejeno astmo, kljub standardni terapiji. Še več, angiogeneza že poteka pri bolnikih z rinitisom in brez simptomov astme in je verjetno povezana z "alergijskim pohodom", zaradi katerega se iz rinitisa pogosto razvije astma. Drugič, ugotovili smo, da je odziv na standardno terapijo z inhalacijskim kortikosteroidom ali z antagonisti levkotrienskega receptorja astme povezan z rs2146323 in rs833058 polimorfizmi VEGF A gena. Fenotipsko skozi daljše časovno obdobje terapije (10 let in več) je bilo preoblikovanje dihal povezano tudi z povišanim deležem VEGF ali IL5 v induciranem sputumu. Tretjič, ugotovili smo, da so določeni podtipi astme oziroma simptomi povezani z polimorfizmi genov (ORMDL3, STAT6 in TBXA2R), ki so vključeni tudi v preoblikovanje dihal. Astma z večjo obstrukcijo dihal brez rinitisa ima podobno genetsko ozadje kot KOPB, še posebej glede ORMDL3 polimorfizmov. Angiogeneza je povečana tudi pri KOPB-ju, s tem da le-ta ne vpliva na poslabšanja KOPB-ja. V ožjem okviru projekta je bilo objavljenih sedem izvirnih člankov v vplivnih mednarodnih revijah, še en članek pa je v recenziji. Naš projekt je bil zelo pomemben za boljše razumevanje preoblikovanja dihal pri astmi, rintisu in KOPB-ju in s tem za razvoj novih tarčnih oblik zdravljenja, vezanih predvsem na VEGF. Velika želja je, da bi ta nova terapija imela učinek tudi na strukturne spremembe. Zaradi teh klinično pomembnih rezultatov se bo izven obsega tega financiranja ta projekt v aplikativno smer še nadaljeval. ANG Inflammatory response and airway remodeling are corner stones in the pathogenesis of asthma. Airway remodeling in asthma involves number of changes, including changes at the level of the angiogenesis, and vascular endothelial growth factor (VEGF) is one of the most potent proangiogenic factors. Changes in VEGF could also be related to functional polymorphism, as asthma and allergic rhinitis are both importantly influenced by genetic composition. In this project we included 890 subjects; genetic analysis was done in 718 subjects. The main findings were as follows. First, we demonstrated an increased angiogenesis in well-controlled asthmatic patients, as the levels of VEGF and angiogenin were significantly elevated in the airways of those patients. Furthermore, airway angiogenesis was already evident in patients with rhinitis without symptoms of asthma. In light of known relationships between the onset of rhinitis and asthma, there was important to show that imbalance of major angiogenic factors is already evident in the airways of patients with rhinitis whiteout contaminant asthma. Second, we demonstrated that the treatment response to commonly used asthma therapies (inhaled corticosteroid and the leukotriene receptor antagonist) is associated with polymorphisms rs2146323 and rs833058 in VEGFA gen. Moreover, we also showed that the long term progression of asthma to airway remodeling (after more than 10 years of standard inhaled steroid therapy) is significantly associated with lung (induced sputum) IL-5 or VEGF increase. We confirmed ORMDL3 as a candidate gene for asthma susceptibility; STAT6 and TBXA2R polymorphisms were not associated with asthma risk, but they were associated with asthma-related symptoms. All those gens have also an effect on airway remodeling. Airway angiogenesis was also increased in patients with other obstructive lung diseases (COPD); interestingly those patients have similar genetic background concerning ORMDL3 polymorphisms as asthma subtype with a higher degree of airway obstruction and without rhinitis. The final output of the project was the publication of 7 original articles in internationally renowned journals; an additional article is currently under the review. In conclusion, this project significantly improve the understanding of airway remodeling in asthma, rhinitis and COPD, especially concerning the role of VEGF, and further contribute to the development of better and individualized target therapies. 4.Poročilo o realizaciji predloženega programa dela na raziskovalnem projektu3 i- Osnovni vsebinski rezultati: Angiogeneza je povišana pri dobro nadzorovanih bolnikih z urejeno astmo: Ugotovili smo povečano angiogeno aktivnost (VEGF) v dihalih bolnikov z urejeno astmo. Clin Exp Allergy. 2009 Mar;39:354-60. Angiogeneza že poteka pri bolnikih z rinitisom in brez simptomov astme: Angiogeneza je verjetno povezana z "alergijskim pohodom". Iz rinitisa se pogosto razvije astma. Clin Exp Allergy. 2009 Mar;39:354-60; Clin Exp Allergy. 2012 Jan;42(1):49-57. Odziv na standardno terapijo astme je povezan z polimorfizmi VEGF. Ugotovili smo, da je odziv na terapijo z inhalacijskimi kortikosteroidi in antagonisti levkotrienov povezana z polimorfizmi rs2146323 and rs833058 v VEGF A genu. Mol Diagn Ther. 2012 Jun 1;16(3):173-80 Določeni podtipi astme oziroma simptomi so povezani z geni, ki so vključeni v angiogenezo in preoblikovanje dihal. Statistično značilne so povezave s polimorfizmi genov za za ORMDL3, STAT6 in TBXA2R. V primeru astme z povišano obstrukcija dihal, je le-ta glede polimorfizmov povezana s KOPB. Int J Immunogenet. 2012 Feb;39(1):20-5; J Investig Allergol Clin Immunol. In Press (članek je že sprejet). Angiogeneza je povišana tudi pri drugih obstruktivnih boleznih: Ugotovili smo povišano angiogenezo tudi pri KOPB-ju. Scand J Immunol. 2012 Jan;75:109-14: Scand J Immunol. 2010 May;71(5):386-91. Fenotipsko skozi daljše časovno obdobje terapije (10 let in več) je bilo preoblikovanje dihal povezano z povišanim deležem VEGF ali IL5 v sputumu. Članek je v recenziji. Cilj raziskave v prvem delu je bil določiti koncentracije faktorjev angiogeneze VEGF,angiogenina, IL8,TNFa in bFGF v pljučih bolnikov z urejeno in zdravljeno astmo ter pri bolnikih z rinitisom brez pridružene astme. VEGF je glavni regulator angiogeneze in na mišjih modelih je bilo jasno pokazano, da inhibicija VEGF zmanjša simptome astme. Koncentracije VEGF, angiogenina, IL8, TNFa in bFGF v induciranem sputumu smo izmerili s tehnologijo mikropartiklov s pretočnim citom etrom (CBA: Cytometric Bead Array). V skupini bolnikov z urejeno astmo smo izmerili statistično pomembno višje koncentracije angiogenina in VEGF v primerjavi s kontrolno skupino. Pri skupini bolnikov z rinitisom brez pridružene astme smo izmerili tudi statistično pomembno višje koncentracije TNFa. Kaže torej, da proces angiogeneze kot del procesa preoblikovanja dihalnih poti poteka tudi pri bolnikih z urejeno astmo ob prejemanju inhalacijskega glukokortikoida. Rezultati kažejo tudi, da je proces angiogeneze prisoten že v pljučih bolnikov z rinitisom, ki nimajo astme. Dodatno smo pri teh bolnikih z urejeno astmo pokazali tudi povečanje koncentracije pljučnega C5a in ugotovili, da ima pomembno vlogo pri poslabšanju obstruktivne pljučne bolezni. Angiogenetski faktorji niso pomembni samo v patogenezi astme, ampak verjetno tudi v drugih obstruktivnih boleznih, kot je kronična obstruktivna pljučna bolezen (KOPB). Zato smo preučili tudi vlogo angiogenetskih faktorjev v patogenezi KOPB. V primerjavi s skupinama zdravih kadilcev in nekadilcev smo v induciranem sputumu pri skupini bolnikov s stabilno KOPB izmerili statistično pomembno višje koncentracije angiogenina, VEGF, IL8 in TNFa. V času poslabšanja bolezni nismo izmerili dodatnega povišanja. Za KOPB bolnike in zdrave kadilce smo ugotovili tudi negativno korelacijo med pljučno funkcijo (FEV1) in VEGF, angiogeninom oz. IL8. Skupno smo v ta del vključili 122 oseb. Rezultat so 4 izvirni članki, dva v Clin Exp Allergy in dva v Scand J Immunol. Zaključen je tudi drugi del, torej analiza rezultatov bolnikov, ki jim je bila diagnoza astme postavljena med letoma 1995 in 2000 (izbirali smo samo bolnike z pozitivnim metaholinskim testom, torej z jasno preodzivnostjo dihal). Leta 1995 se je pri teh bolnikih prvič začelo zdravljenje z inhalacijskimi glukokortikoidi. Torej jim po 10 do 16 letih standardne steroidne terapije testiramo pljučno funkcije, kar primerjamo s prvo funkcionalno meritvijo. S tem določimo nivo preoblikovanja dihal, v vzorcih induciranega sputuma pa analiziramo tudi angiogeni ter širši citokinski profil ter jih s tem fenotipsko in imunološko opredelimo. V fenotipski del (kjer je bil opravljen tudi odvzem in analiza induciranega sputuma) je vključenih 50 bolnikov. Rezultati so bili presenetljivi, saj pri precejšnem deležu bolnikov pljučna funkcija statistično značilno pade, kar kaže na visok nivo preoblikovanja. Fenotipsko sta bili v tej slabše potekajoči skupini dve različni subpopulaciji. Prva z visokim IL5 in druga z visokim VEGF nivojem v induciranemu sputumu. Obsežen članek glede teh rezultatov je trenutno v postopku recenzije. V tretjem delu smo z namenom določitve genskih variant, ki naj bi pomembneje vplivale na razvoj in pljučno preoblikovanje v SI populaciji (glede na trenutno standardno terapijo), v prospektivno študijo vključili skupino, ki jo sestavlja 154 otrok in 131 odraslih z različno urejeno astmo, 59 odraslih z rinitisom, 133 odraslih s KOPBj-em ter 71 otrok in 170 zdravih odraslih. Skupno smo torej v genetsko analizo vključili 718 oseb. Poleg preiskovanja SNP-jev v genu žilnega endotelijskega rastnega faktorja VEGFA (rs833058 in rs2146323), smo preverjali tudi vpliv SNP-jev v genih IL18 Interleukin 18 (rs5744247), IL33 Interleukin 33 (rs7025417), STAT6 - angl. Signal Transducer and Activator of Transcription 6 (rs324011), TBXA2R - angl. Thromboxane A2 Receptor (rs3786989 in rs8113232), ORMDL3 (rs4795405) in CHI3L1 Chitinase 3like 1 (rs4950928). Ugotovili smo, da je bil statistično najbolj relevantno z astmo povezan rs4795405 gena ORMDL3 z OR 1.8 do 2.1 glede na zdrave kontrole in OR 3.4 glede na neatopijsko astmo in astmo brez rinitisa, kjer so se rezultati prekrivali tudi z KOPBj-em. V farmakogenomsko raziskavo je bilo vključenih 131 otrok z astmo, ki so bili zdravljeni z različnimi terapijami, in sicer: inhalacijskim kortikosteroidom (ICS) flutikason propionatom ali z antagonisti leukotrienskega receptorja (LTRA) montelukastom. Analizirali smo povezavo med polimorfizmoma, rs2146323 in rs833058, v genu VEGFA in izboljšanjem pljučnega delovanja, ki je bilo ocenjeno s FEV 1 % in razmerjem FEV1/FVC po 6 in 12 mesecih zdravljenja ter urejenostjo astme po 12 mesecih zdravljenja. Ugotovili smo, da je polimorfizem rs2146323 A>C v VEGFA l povezan z odzivom astmatikov na ICS. Astmatiki z genotipom AA so imeli večje izboljšanje FEV 1 % v primerjavi z bolniki z AC in CC genotipom. Nasprotno je bil genotip AA v rs2146323 povezan z neurejeno astmo pri bolnikih, ki so redno prejemali LTRA in slabšim FEV1/FVC pri bolnikih, ki so prejemali LTRA epizodi čno. Polimorfizem rs833058 C>T je bil povezan z odzivom bolnikov, ki so prejemali LTRA epizodi čno. Skupina bolnikov z genotipom TT je imela izboljšan FEV 1 %, medtem ko pri tistih z genotipom CT in CC izboljšanja ni bilo opaziti. Te naše ugotovitve bodo pomembno doprinesle k razvoju individualiziranega zdravljenja bolnikov z astmo. Tretji del je zaključen tudi publicistično. Rezultat so 3 izvirni članki, asociacij ski del v Int J Immunogenet in J Investig Allergol Clin Immunol., famakogenomski pa je bil sprejet v Molecular Diagnosis & Therapy. Vsi trije sklopi so pokazali, da trenutna terapija astme nezadostno vpliva na preoblikovanje dihalnih poti in da je ena ključnih molekul pri tem VEGF. VEGF bo zato v naslednji generaciji terapije pri astmatskih bolnikih zahteval individualiziran tarčni pristop. Zaradi tako dobrih rezultatov se bo ta projekt aplikativno izven obsega tega financiranja še nadaljeval. S.Ocena stopnje realizacije programa dela na raziskovalnem projektu in zastavljenih raziskovalnih ciljev4 Realizacija zastavljenih raziskovalnih ciljev je odlična. Preučili smo angiogene faktorje v dihalih pri bolnikih z urejeno in zdravljeno astmo in jo primerjali z bolniki z rinitisom (brez astme) in z zdravimi kontrolami. Dodatno smo pri teh bolnikih pokazali tudi na povišane koncentracije pljučnega C5a. Preučili smo tudi, kakšna je vloga angiogenih faktorjev pri kronični obstruktivni pljučni bolezni. Skupaj smo v ta del vključili 122 oseb. Rezultat so 4 izvirni članki, dva v Clin Exp Allergy in dva v Scand J Immunol. Zaključili smo vključevanje 50 odraslih bolnikov, ki se jim je diagnoza astme prvič postavila v letih od 1995 (takrat se je tudi začela terapija z inhalacijskimi steroidi) do 2000. Po več kot 10 letih standardne terapije smo testirali njihovo pljučno funkcijo in jo primerjali s prvotno meritvijo. S tem smo določili nivo preoblikovanja dihal. Nato smo jih fenotipsko opredelili glede angiogenega ter širšega citokinskega profila v vzorcih induciranega sputuma. Fenotipsko sta bili v tej slabše potekajoči skupini dve različni subpopulaciji. Prva z visokim IL5 in druga z visokim VEGF nivojem v induciranem sputumu. Obsežen članek glede teh rezultatov je trenutno v postopku recenzije. Genetsko smo testirali 154 otrok in 131 odraslih z različno urejeno astmo, 59 odraslih z rinitisom, 133 odraslih s KOPBj-em ter 71 otrok in 170 zdravih odraslih. Skupno smo torej v genetsko analizo vključili 718 oseb. Osnovni asociacijski rezultat je polimorfizem rs4795405 v ORMDL3. Poglavitni farmakogenomski rezultat je bil vezan na VEGF polimorfizme, kjer smo ugotovili, da je odziv na inhalacijske kortikosteroide, pa tudi LTRA, povezan s polimorfizmoma rs2146323 in rs833058 v genu VEGFA. Tretji del je zaključen tudi publicistično. Rezultat so 3 izvirni članki, asociacijski del v Int J Immunogenet in J Investig Allergol Clin Immunol., famakogenomski pa je bil sprejet v Molecular Diagnosis & Therapy. Raziskovalni projekt je torej zaključen, vendar se bo zaradi teh odličnih in klinično pomembnih rezultatov izven obsega tega financiranja ta nadaljeval v bolj aplikativno smer. 6.Utemeljitev morebitnih sprememb programa raziskovalnega projekta oziroma sprememb, povečanja ali zmanjšanja sestave projektne skupine5 Sprememb v programu raziskovalnega projekta ni bilo. 7.Najpomembnejši znanstveni rezultati projektne skupine6 Znanstveni dosežek 1. COBISS ID 25417689 Vir: COBISS.SI Naslov SLO Angiogneza (VEGF in angiogenin) je povečana pri bolnikih z urejeno in zdravljeno astmo ANG Airway angiogenesis in patients with rhinitis and controlled asthma Opis SLO V dihalih bolnikov z urejeno astmo in rinitisom brez astme smo merili VEGF, angiogenin, bazični fibroblastni rastni faktor, interlevkin 8 in tumorsko nekrozni faktor alfa. Ugotovili smo, da terapija z inhalacijskim kortikosteroidom ni pomembno vplivala na nivo angiogneze in s tem na preoblikovanje dihalnih poti, saj sta bila VEGF in angiogenin pri astmatikih visoko povečana. Ti podatki so pomembni za razvoj novih oblik zdravljenja, ki bodo imele učinek na preoblikovanje dihalnih poti. Ugotovili smo tudi, da je povišana angiogeneza prisotna tudi pri bolnikih z rinitisom. Znano je, da rinitis pogosto vodi v astmo. Možno je, da je ta prehod povezan s povečano angiogenezo. ANG Airway angiogenesis may be an important part of structural remodeling in the pathogenesis of asthma. We analysed the induced sputum of rhinitis and controlled asthma patients for angiogenin, vascular endothelial growth factor (VEGF), IL-8, fibroblast growth factor and TNF-alpha. We found significantly increased angiogenin and VEGF concentrations in the induced sputum of corticosteroid-treated and well-controlled asthma patients. These results suggest that standard therapy does not sufficiently effect lung remodelling, therefore new therapies are needed. We further demonstrated that increased airway angiogenesis already started in rhinitis patients without asthma. Objavljeno v Blackwell Scientific Publications; Clinical and experimental allergy; 2009; Letn. 39, št. 3; str. 354-360; Impact Factor: 4.084;Srednja vrednost revije / Medium Category Impact Factor: 2.349; A': 1; WoS: AQ, NI; Avtorji / Authors: Škrgat-Kristan Sabina, Marc-Malovrh Mateja, Šilar Mira, Kern Izidor, Fležar Matjaž, Košnik Mitja, Šuškovič Stanislav, Korošec Peter Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek 2. COBISS ID 29912793 Vir: COBISS.SI Naslov SLO Odziv na terapijo astme je odvisna od polimorfizma gena za žilni endotelijski rastni faktor A (VEGF A) ANG Asthma treatment outcome in children Is associated with vascular endothelial growth factor A (VEGFA) polymorphisms Opis SLO V farmakogenomsko raziskavo je bilo vključenih 131 otrok z astmo, ki so bili zdravljeni z različnimi terapijami, in sicer: inhalacijskim kortikosteroidom (ICS) flutikason propionatom ali z antagonisti leukotrienskega receptorja (LTRA) montelukastom. Analizirali smo povezavo med polimorfizmoma, rs2146323 in rs833058, v genu VEGFA in izboljšanjem pljučnega delovanja, ki je bilo ocenjeno s FEV 1 % in razmerjem FEV1/FVC po 6 in 12 mesecih zdravljenja ter urejenostjo astme po 12 mesecih zdravljenja. Ugotovili smo, da je polimorfizem rs2146323 A>C v VEGFA genu povezan z odzivom astmatikov na ICS. Astmatiki z genotipom AA so imeli večje izboljšanje FEV 1 % v primerjavi z bolniki z AC in CC genotipom. Nasprotno je bil genotip AA v rs2146323 povezan z neurejeno astmo pri bolnikih, ki so redno prejemali LTRA in slabšim FEV1/FVC pri bolnikih, ki so prejemali LTRA epizodično. Polimorfizem rs833058 C>T je bil povezan z odzivom bolnikov, ki so prejemali LTRA epizodično. Skupina bolnikov z genotipom TT je imela izboljšan FEV 1%, medtem ko pri tistih z genotipom CT in CC izboljšanja ni bilo opaziti. Te naše ugotovitve bodo pomembno doprinesle k boljšemu razumevanju zdravljenja bolnikov z astmo in k razvoju individualizirane terapije. ANG Polymorphisms in the vascular endothelial growth factor A (VEGFA) gene might be associated with asthma treatment response. This study enrolled 131 children with asthma treated with different therapies - specifically, the inhaled corticosteroid (ICS) fluticasone propionate or the leukotriene receptor antagonist (LTRA) montelukast. We performed an association analysis between improvement of lung function - assessed by measurement of the percentage of the predicted forced expiratory volume in 1 second (% predicted FEV(1)), the ratio between the FEV(1) and the forced vital capacity (FEV(1)/FVC) after 6 and 12 months of treatment, and asthma control after 12 months of treatment - and two polymorphisms, rs2146323 and rs833058, in the VEGFA gene Our results showed that treatment response to commonly used asthma therapies (ICS or LTRA) is associated with polymorphisms rs2146323 and rs833058 in VEGFA. With additional replication, our findings could contribute to the development of individualized asthma therapy. Objavljeno v Adis International; Molecular diagnosis & therapy; 2012; Vol. 16, iss. 3; str. 173-180; Impact Factor: 1.710;Srednja vrednost revije / Medium Category Impact Factor: 2.705; WoS: KM, TU; Avtorji / Authors: Balantič Mateja, Rijavec Matija, Skerbinjek-Kavalar Maja, Šuškovič Stanislav, Šilar Mira, Košnik Mitja, Korošec Peter Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek 3. COBISS ID 28983257 Vir: COBISS.SI Naslov SLO ORMDL3, STAT6 in TBXA2R polimorfizmi pri astmi Association of ORMDL3, STAT6 and TBXA2R gene polymorphisms with ANG asthma Opis SLO Na področju genetike astme so bile izvedene številne raziskave. Povezave SNP-jev v kandidatnih genih so slabo ponovljive, poleg VEGF je bilo le nekaj genov oziroma SNP-jev z astmo povezanih v več različnih populacijah. Eden takih genov je ORMDL3 (orozomukoidu 1 podoben protein 3). Drugi, relativno pogosti, je STAT6 (angl. Signal Transducer and Activator of Transcription 6) in TBXA2R (angl. Thromboxane A2 Receptor). V našo študijo smo vključili 154 astmatskih in 71 zdravih otrok in ugotavljali naslednje polimorfizme: rs4795405 v ORMDL3, rs324011 v STAT6 in rs8113232 ter rs3786989 v TBXA2R. Pokazali smo, da je ORMDL3 statistično značilno povezan z astmo in z neatopijsko obliko astme, teh povezav pa ni bilo zaznati za STAT6 in TBXA2R. Po drugi strani pa sta bila STAT6 in TBXA2R povezana s simptomi ponavljajočega se piskanja v prsih oziroma z rinitisom. Naši rezultati tako potrjujejo vlogo ORMDL3 kot pomembnega kandidatnega gena za astmo, medtem ko sta STAT6 in TBXA2R povezana le z določenimi simptomi. Vsi trije geni so direktno ali pa indirektno povezani tudi s preoblikovanjem dihal. ANG Asthma is one of the most common chronic diseases in childhood. It is well known that genetic variability contributes to asthma risk. One of the most replicated asthma candidate genes is ORM1like 3 (ORMDL3), which has been associated with asthma susceptibility. Another asthma candidate gene is signal transducer and activator of transcription 6 (STAT6), a regulator of IgE class switching. Gene coding thromboxane A2 receptor (TBXA2R), involved in chronic airway inflammation, has been associated with asthma in several genetic studies. The study group consisted of 154 children with asthma, in whom clinical parameters were measured and whose asthma control and atopic status were determined. A control group comprised of 71 healthy children. Genotyping was performed using an allelic discrimination assay. The ORMDL3 polymorphism rs4795405 was suggestively associated with asthma risk. Furthermore, it was significantly associated with non atopic asthma and asthma without rhinitis. No association was detected between the STAT6 polymorphism rs324011 or the TBXA2R polymorphisms rs8113232 and rs3786989 and asthma susceptibility. However, an association between rs324011 in STAT6 with recurrent wheezing in early childhood and a suggestive association between rs8113232 in TBXA2R with rhinitis in children with asthma were observed. Our results confirmed ORMDL3 as a candidate gene for childhood asthma susceptibility. STAT6 and TBXA2R polymorphisms were not associated with asthma risk, but they were associated with asthma related symptoms. Objavljeno v Blackwell.; International journal of immunogenetics; 2012; Vol. 39, št. 1; str. 20-25; Impact Factor: 1.290;Srednja vrednost revije / Medium Category Impact Factor: 3.627; WoS: KM, NI; Avtorji / Authors: Skerbinjek-Kavalar Maja, Balantič Mateja, Šilar Mira, Košnik Mitja, Korošec Peter, Rijavec Matija Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek 4. COBISS ID 29451737 Vir: COBISS.SI Naslov SLO Angiogeneza pri poslabšanju kronične obstruktivne pljučne bolezni in v stabilni fazi ANG Airway angiogenesis in stable and exacerbated chronic obstructive pulmonary disease Angiogenetski faktorji niso pomembni samo v patogenezi astme, ampak verjetno tudi v drugih obstruktivnih boleznih, kot je kronična obstruktivna pljučna bolezen (KOPB). Zato smo preučili tudi vlogo angiogenetskih faktorjev v patogenezi KOPB. V primerjavi s skupinama zdravih kadilcev in nekadilcev smo v induciranem sputumu pri skupini bolnikov s stabilno KOPB izmerili statistično pomembno višje koncentracije angiogenina (kadilci, Opis SLO ANG nekadilci;P<0.0001, P<0.0001), VEGF (kadilci, nekadilci; P=0.007, P=0.02), IL8 (kadilci, nekadilci; P<0.0003, P=0.0021) in TNFa (kadilci, nekadilci; P=0.02, P=0.03). V času poslabšanja bolezni nismo izmerili dodatnega povišanja. Znotraj skupine s stabilno KOPB nismo med nekdanjimi kadilci in še aktivnimi kadilci našli nobene statistično pomembne razlike. Se je pa pri KOPB bolnikih in zdravih kadilcih pokazala negativna korelacija med FEV1 in VEGF (P < 0.05, r = 0.38), angiogeninom (P < 0.0001, r = 0.68) oz. IL8 (P < 0.001, r = 0.54). Ti rezultati jasno kažejo, da je angiogeneza povečana tudi pri KOPB in da kajenje, verjetno tudi preko angiogeneze, lahko vpliva na pljučno funkcijo. Nismo pa dokazali pomena angiogeneze pri poslabšanju že pridobljene bolezni. Angiogenesis is a prominent feature of structural tissue remodeling that occurs in chronic airway diseases, including chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The aim of this study was to evaluate the airway levels of VEGF, angiogenin, IL8 and TNFa in patients with COPD during the stable phase and during acute exacerbation of the disease. We analysed induced sputum samples from 28 patients with COPD. Thirteen of these patients were followed up and second samples of sputum were obtained during acute exacerbation of the disease. The two control groups consisted of 12 healthy smokers and seven healthy nonsmokers, all with normal lung function tests. Concentrations of VEGF, angiogenin, IL8, TNFa and bFGF were measured by cytometric bead array. In the induced sputum of patients with stable COPD, concentrations of VEGF (P < 0.001, P = 0.02), angiogenin (P < 0.0001, P < 0.0001), IL8 (P < 0.0001, P = 0.0021) and TNFa (P <0.001, P = 0.03) were significantly elevated in comparison with healthy smokers and nonsmokers. No additional elevation of angiogenic factors was demonstrated at the time of exacerbation. There was a significant negative correlation between FEV1 and VEGF (P < 0.05, r = 0.38), angiogenin (P < 0.0001, r = 0.68) and IL8 (P < 0.001, r = 0.54) among smokers (smoking COPD patients and healthy smokers). No significant differences were observed between groups of healthy smokers and nonsmokers. These results showed increased airway angiogenesis in patients with COPD. Moreover, VEGF, IL8 and angiogenin negatively correlated with pulmonary function, which suggests their important role in COPD airway remodeling. However, no additional angiogenic activation was found during exacerbation of COPD. Objavljeno v Blackwell Sc. Publ.; Scandinavian journal of immunology; 2012; Vol. 75, issue 1; str. 109-114; Impact Factor: 2.230;Srednja vrednost revije / Medium Category Impact Factor: 4.167; WoS: NI; Avtorji / Authors: Škrgat-Kristan Sabina, Marc-Malovrh Mateja, Kern Izidor, Fležar Matjaž, Šuškovič Stanislav, Košnik Mitja, Korošec Peter Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek 5. COBISS ID 28743129 Vir: COBISS.SI Naslov SLO Simptomi alergijskega rinitisa ob senzibilizaciji s pelodom trave so povezani z različnimi celičnimi in humoralnimi mehanizmi ANG Rhinitis symptoms caused by grass pollen are associated with elevated basophile allergen sensitivity and a larger grass-specific immunoglobulin E fraction Opis SLO V klinični praksi se je že večkrat pokazalo, da imajo nekateri bolniki pozitiven rezultat standardnih alergoloških testov z alergenom peloda trav, nimajo pa težav v času cvetenja trav. Zato smo želeli ugotoviti, ali je in vitro odzivnost efektorskih celic različna pri bolnikih s klinično pomembno alergijsko senzibilizacijo in pri tistih s primerljivo senzibilizacijo brez klinično izražene alergije. Bolnikom smo izven sezone merili odzivnost in senzitivnost bazofilcev in jo primerjali z rezultati provokacijskih testov in kliničnimi znaki med sezono. Ugotovili smo, da imajo bolniki s pozitivnim provokacijskim testom in jasno izraženimi simptomi sezonskega rinitisa ANG značilno višjo senzitivnost bazofilcev glede na in vitro stimulacijo z alergenom trave in višji delež specifičnih protiteles IgE glede na skupna protitelesa IgE. To kaže na velik pomen celičnega odziva za nastanek alergijske bolezni, ki pa ima v primeru preobčutljivosti za pelod trave humoralno ozadje. The mechanisms responsible for the difference between clinically irrelevant IgE sensitization and allergic rhinitis are not fully understood. Therefore we evaluated the humoral and cellular mechanisms that may be associated with the presence of allergic rhinitis symptoms. We selected 26 subjects with positive grass pollen skin tests and IgE antibodies to Timothy (g6) and the major grass allergens rPhl p 1, 5b. Fourteen of those patients reported a history of allergic rhinitis. During winter, we performed a grass pollen CD63 basophile activation test using four log allergen concentrations, followed by a grass nasal provocation test (NPT). We obtained symptom scores in the subsequent pollination season. We showed that subjects with a positive NPT have significantly higher CD63 basophile grass pollen responsiveness than NPT negative subjects, preferably at submaximal allergen concentrations, which represent cellular sensitivity. Moreover, basophile sensitivity positively correlated with the size of the grass specific IgE fraction in relation to total IgE, and it was highly predictive of allergic rhinitis symptoms in the following pollination season. In conclusion allergic rhinitis symptoms are significantly associated with allergen specific basophile sensitivity. In vitro evaluation of basophile sensitivity should prove useful for distinguishing clinical phenotype of allergic sensitization. Objavljeno v Blackwell Scientific Publications; Clinical and experimental allergy; 2012; Vol. 42, št. 1; str. 49-57; Impact Factor: 5.032;Srednja vrednost revije / Medium Category Impact Factor: 2.417; A': 1; WoS: AQ, NI; Avtorji / Authors: Zidarn Mihaela, Košnik Mitja, Šilar Mira, Grahek Andrej, Korošec Peter Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek S.Najpomembnejši družbeno-ekonomski rezultati projektne skupine7 Družbeno-ekonomski dosežek 1. COBISS ID 28692953 Vir: COBISS.SI Naslov SLO Mentorstvo doktorandu Pevec Branko; Patofiziološki mehanizmi in parametri spremljanja učinkovitosti specifične imunoterapije pri bolnikih s preobčutljivostjo na pršico hišnega prahu. ANG Tutoring for postgraduate student Pevec Branko; Patophysiological mechanisms and efficacy monitoring parameters of specific immunotherapy in patients with house dust mite hypersensitivity. Opis SLO Vodja projekta, doc. dr. Peter Korošec je bil mentor doktorandu iz tujine (Zagreb, Hrvaška). Doktorat je bil uspešno zagovorjen julija 2011. Cilj disertacije je bilo spremljanje ekspresije regulatornih genov (geni FOXP3, T-BET, GATA-3, FceRI, Syk, PI3K in SHIP) ter uporabnost pasivne IgE senzibilizacije, kot prediktor učinkovitosti, med imunoterpijo s pršico. Vključenih je bilo več kot 100 oseb. Ugotovil smo, da med uspešno imunoterapijo pride do spremembe bazalnega nivoja ekspresije različnih regulatornih genov, predvsem T-BET in GATA-3. Med imunoterapijo ni bilo zaznati dodatne senzibilzacije za tropomiozin. Test pasivne senzibilizacije bazofilcev je bil uspešen prediktor klinične reaktivnosti. The project leader, doc. dr. Peter Korošec was a PhD mentor abroad in Croatia. The PhD was successfully finished in July 2011. Specific ANG immunotherapy with house dust mite extracts is the effective method of allergy treatment, but its mechanisms are not completely understood. To confirm its efficacy, patients often need to be exposed to the allergen. The aims of this PhD thesis was to explore the changes in the basal expression of several regulatory genes, the mechanism of IgG4 blocking effect, and potentially dangerous new sensitizations to tropomyosin during therapy, and to evaluate the basophil passive sensitization test as a tool for prediction of clinical reactivity. The efficacy of the treatment of 56 patients was confirmed using standard follow-up methods (skin tests, total and specific IgE and IgG4 antibodies, nasal and conjunctival challenges, symptom scores). Expression of FOXP3, T-BET, GATA-3, FceRI, Syk, PI3K, and SHIP genes was quantified by real-time polymerase chain reaction, and compared between 39 successfully treated and 20 non-treated patients, and 25 healthy subjects. Specific immunotherapy changes the basal expression of regulatory genes, which may be used for its efficacy follow-up. It does not induce new tropomyosin sensitizations. The basophil passive sensitization test is a valid tool for prediction of clinical reactivity. Šifra D.09 Mentorstvo doktorandom Objavljeno v [B. Pevec]; 2011; XVII, 89 f.; Avtorji / Authors: Pevec Branko Tipologija 2.08 Doktorska disertacija 2. COBISS ID 26169817 Vir: COBISS.SI Naslov SLO Vodenje nacionalne sheme kakovosti alergološke diagnostike - IgEQAS ANG Management of the National Quality Assessment Scheme of IgE antibody measurements - IgEQAS Opis SLO Projektna skupina je tudi v letu 2011 vodila nacionalno shemo kakovosti alergološke diagnostike merjenja specifičnih IgE protiteles (IgEQAS) v okviru Slovenske nacionalne sheme za zunanjo oceno kakovosti (SNEQAS). V kontrolo kakovosti je vključenih 16 slovenskih laboratorijev, torej vsi laboratoriji v Sloveniji, ki se ukvarjajo z merjenjem specifičnih in skupnih IgE. Kontrola se izvaja 4 x letno s po tremi alergeni in skupnimi IgE v vsakem ciklu. ANG Project group leads the National Quality Assessment Scheme of IgE antibody measurements (IgEQAS) within the frame of Slovenian National External Quality Assessment Scheme (SNEQAS) and through P3-0360 programme. The quality control include 16 Slovenian laboratories, which are involved in the measurement of specific and total IgE antibodies. The quality assessment scheme is carried out 4 times per year with three allergens and total IgE in each cycle. Šifra D.01 Vodenje/koordiniranje (mednarodnih in domačih) projektov Objavljeno v Bolnišnica, Klinika za pljučne bolezni in alergijo; Zbornik; 2009; Str. 76; Avtorji / Authors: Korošec Peter Tipologija 1.13 Objavljeni povzetek strokovnega prispevka na konferenci 3. COBISS ID Vir: vpis v poročilo Naslov SLO Projektni član prof. dr. Mitja Košnik je bil organizator: "Slovenskega pulmološkega in alergološkega kongres z mednarodno udeležbo" in "Golniškega simpozija z mednarodno udeležbo" v letu 2012. ANG Program member prof. dr. Mitja Košnik was the organizer of the Slovenian Pneumology and Allergology Congress with international participation and Golnik symposiumin year 2012. Osnovni namen organizacije znanstvenega srečanja je bila seznanitev s stanjem slovenske pulmologije in alergologije v zadnjih letih in s stanjem v svetu. Redno poročanje slovenskih pnevmologov in alergologov o znanstvenih in strokovnih novostih, ki so preizkušene in utečene v delo, v Opis SLO zadnjih nekaj letih. Primerjava stanja v Sloveniji s stanjem v državah s primerljivo stopnjo zdravstvenega varstva. Prenos znanja in izkušenj na zdravnike splošne medicine in na specialiste iz držav jugovzhodne Evrope. Izboljšanje dela, sprejetje novih organizacijskih, diagnostičnih in terapevtskih metod pri delu z bolniki. ANG The purpose of this scientific meeting was to present the progress of Slovenian pneumology and allergology in the past few years, and to compare the development and situation in these fields in Slovenia to other countries with similar health care systems. Slovenian speakers and invited speakers from Europe can regularly report about new and proven scientific methods. Further goals are also to transmit experience and knowledge to general practitioners and specialists from Southeastern Europe, to improve their work, accept new organizations, implement and adopt new diagnostic and therapeutic methods in their daily work with patients. Šifra B.01 Organizator znanstvenega srečanja Objavljeno v Zbornik prispevkov 2012, Klinika Golnik Tipologija 4.00 Sekundarno avtorstvo 4. COBISS ID 248497664 Vir: COBISS.SI Naslov SLO Doktorska disertacija »Pomen angiogenetskih faktorjev in anafilatoksinov pri bolnikih z astmo in s kronično obstruktivno pljučno boleznijo« ANG PhD dissertation: The role of angiogenetic factors and anaphylatoxins in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease Opis SLO Z doktorskim delom enega ključnih članov projektne skupine, Sabine Škrgat-Kristan, smo želeli pokazati na vloga angiogeneze in nekaterih angiogenetskih faktorjev (predvsem VEGF) v patogenezi rinitisa, astme in KOPB. Poleg tega smo preučevali aktivno komponento komplementa C5a, ki je močan vnetni peptid (anafilatoksin) s širokim spektrom bioloških funkcij in je lahko vpleten v patogenezo obstruktivnih pljučnih bolezni, kot sta astma in KOPB. ANG In this PhD dissertation of one of our major project member Škrgat-Kristan Sabina we analyzed the role of angiogenic factors (preferably VEGF) and anaphylatoxins (C5a) in the pathogenesis of obstructive lung diseases, so in asthma and COPD. Šifra F.02 Pridobitev novih znanstvenih spoznanj Objavljeno v S. Škrgat Kristan]; 2009; 101, [7] f.; Avtorji / Authors: Škrgat-Kristan Sabina Tipologija 2.08 Doktorska disertacija 5. COBISS ID 29842393 Vir: COBISS.SI Naslov SLO Razvoj novih znanstvenih in diagnostičnih celičnih metod ter postopkov ANG Development of new diagnostic and research methods and procedures Opis SLO Člani projektne slupine so uvedli diagnostične metode za ugotavljanje specifične senzitivnosti bazofilcev s pretočno citometrijo. Metoda se uporablja za napoved tveganja za anafilaktične reakcije med imunoterapijo s strupom ose in/ali čebele ter za ugotavljanje uspešnosti imunoterapije. Metodo uporabljajo strokovnjaki oziroma strokovne ANG Project team members developed and implemented the diagnostic method for measurement of basohil specific allergen sensitivity by flow cytometry. The method is used for prediction of systemic side effects of venom immunotherapy and for monitoring of the efficiency of venom immunotherapy. The method is widely internationally recognized. Šifra F.21 Razvoj novih zdravstvenih/diagnostičnih metod/postopkov Munksgaard; Allergy; 2012; Vol. 67, iss. 6; str. 822-830; Impact Factor: Objavljeno v 6.271;Srednja vrednost revije / Medium Category Impact Factor: 2.417; A'': 1;A': 1; Avtorji / Authors: Eržen Renato, Košnik Mitja, Šilar Mira, Korošec Peter Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek 9.Drugi pomembni rezultati projetne skupine8 Prevalenčna raziskava o astmi: Skupaj z mrežo slovenskih pulmologov smo ugotovili, da je v SI prevalenca astme 16,3 %. S pomočjo vprašalnikov (N = 1145 + 687) in kliničnega pregleda pri pulmologih (N = 185) smo vključili 2000 oseb. Postavitev baze podatkov težkih astmatskih bolnikov: Vzpostavila se je baza podatkov težkih bolnikov. Vodenje težkih astmatskih bolnikov na domu: Vzpostavlja se »telemonitoring« teh bolnikov. Astma šola: Projektna skupina štirikrat letno organizira astma šolo za zdravnike na primarni in sekundarni ravni. Varnost alergikov v vrtcih in šolah: Projektna skupina z vprašalniki in priporočili sodeluje z vrtci in šolami. lO.Pomen raziskovalnih rezultatov projektne skupine9 10.1.Pomen za razvoj znanosti10 SLO V našem projektu smo raziskovali preoblikovanje dihal pri astmi in rinitisu, pa tudi pri KOPB-ju. Zanimalo nas je fenotipsko, pa tudi gentsko ozadje tega preoblikovanja, predvsem v povezavi z angiogenezo. Na tarčnem nivoju smo se ukvarjali z vaskularnim endotelnim rastnim faktorjem (VEGF) kot enim ključnih molekul angiogeneze. Rezultati so pokazali, da preoblikovanje dihal pri astmi poteka kljub standardni terapiji, kar jasno kaže, da trenutna terapija, ki bazira na protivnetnem pristopu, samega preoblikovanja dihal ne zavre. Te spremembe so bile vezane predvsem na izrazito povečano izražanje VEGF, kar nedvoumno uvršča to molekulo za eno ključnih tarč naslednje generacije terapije. Z genetskim in farmakogenetskim testiranjem smo postavili model za selekcijo bolnikov glede na njihov fenotip in potek bolezni ter odgovor na terapijo. Taka selekcija bo v prihodnosti ključna za vodenje astme in izbiro bolj individualiziranega tipa zdravljenja. Zaradi izjemnega kliničnega pomena rezultatov se bo izven obsega tega financiranja ta projekt nadaljeval v aplikativno smer razvoja novih tarčnih terapij in nadaljnjo validacijo farmakogenomske selekcije bolnikov. ANG The presence of an inflammatory response and airway remodeling are cornerstones in the pathogenesis of asthma. Airway wall remodeling in asthma involves a number of changes, including important changes at the level of angiogenesis. Angiogenesis is a complex process, and vascular endothelial growth factor (VEGF) is one of the most potent proangiogenic factors and one of the main targets of our research. Such molecules might be feasible targets for next generation of treatment, which should affect airway remodeling. Functional polymorphisms of different genes are probably the main determine of susceptibility for developing airway remodeling. Therefore better understanding of such genetic background should be helpful in evaluating of different asthma phenotypes and in selecting a more appropriate type of therapy. In summary, this project significantly improve the understanding of airway remodeling in asthma, rhinitis and COPD, especially concerning the role of VEGF. With additional clinically validated replication, our findings could significantly contribute to the development of individualized asthma therapy. 10.2.Pomen za razvoj Slovenije11 SLO Astma in alergijske bolezni postajajo najpogostejše kronične bolezni v Evropi, njihova prevalenca pa še narašča. Pred kratkim smo ugotovili, da je prevalenca astme v Sloveniji visokih 16 %. Še višja pa je pri otrocih, saj nekatere študije kažejo, da astma prizadene enega izmed treh otrok, trendi pa nakazujejo, da bo v naslednjem desetletju za alergijami trpela kar polovica vseh Evropejcev. Zato imajo alergološke raziskave, ki so usmerjene v potrebe astmatičnih bolnikov in učinkovitost klinične prakse ter terapije velik pomen za razvoj in kakovost življenja v Sloveniji in Evropi. ANG Asthma and allergy are Europe's most common chronic diseases and their prevalence is increasing. Moreover, we recently showed high asthma prevalence of 16.3% in Slovenian adult population. Even higher numbers were found in pediatric population, as some studies showed that up to one child in three is affected, and trends indicate that in next decade, half of all Europeans may be suffering from an allergy. The addressing of a very important part of asthma developing and progress might be a highly beneficial for quality of life in Slovenia and Europe. ll.Samo za aplikativne projekte in podoktorske projekte iz gospodarstva! Označite, katerega od navedenih ciljev ste si zastavili pri projektu, katere konkretne rezultate ste dosegli in v kakšni meri so doseženi rezultati uporabljeni Cilj F.01 Pridobitev novih praktičnih znanj, informacij in veščin Zastavljen cilj o da o ne Rezultat 1 d Uporaba rezultatov d F.02 Pridobitev novih znanstvenih spoznanj Zastavljen cilj o da o ne Rezultat d Uporaba rezultatov d F.03 Večja usposobljenost raziskovalno-razvojnega osebja Zastavljen cilj o da o ne Rezultat Uporaba rezultatov F.04 Dvig tehnološke ravni Zastavljen cilj o da o ne Rezultat I d Uporaba rezultatov 1 d F.05 Sposobnost za začetek novega tehnološkega razvoja Zastavljen cilj o da o ne Rezultat Uporaba rezultatov d F.06 Razvoj novega izdelka Zastavljen cilj o da o ne Rezultat d Uporaba rezultatov d F.07 Izboljšanje obstoječega izdelka Zastavljen cilj o da o ne Rezultat d Uporaba rezultatov 1 d F.08 Razvoj in izdelava prototipa Zastavljen cilj o da o ne Rezultat d Uporaba rezultatov d F.09 Razvoj novega tehnološkega procesa oz. tehnologije Zastavljen cilj o da o ne Rezultat d Uporaba rezultatov d F.10 Izboljšanje obstoječega tehnološkega procesa oz. tehnologije Zastavljen cilj o da o ne Rezultat d Uporaba rezultatov d F.11 Razvoj nove storitve Zastavljen cilj o da o ne Rezultat Uporaba rezultatov d F.12 Izboljšanje obstoječe storitve Zastavljen cilj o da o ne Rezultat d Uporaba rezultatov d F.13 Razvoj novih proizvodnih metod in instrumentov oz. proizvodnih procesov Zastavljen cilj o da o ne Rezultat d Uporaba rezultatov d F.14 Izboljšanje obstoječih proizvodnih metod in instrumentov oz. proizvodnih procesov Zastavljen cilj o DA O NE Rezultat 1 d Uporaba rezultatov 1 d F.15 Razvoj novega informacijskega sistema/podatkovnih baz Zastavljen cilj o da o ne Rezultat I d Uporaba rezultatov d F.16 Izboljšanje obstoječega informacijskega sistema/podatkovnih baz Zastavljen cilj o da o ne Rezultat d Uporaba rezultatov d F.17 Prenos obstoječih tehnologij, znanj, metod in postopkov v prakso Zastavljen cilj o da o ne Rezultat I d Uporaba rezultatov 1 d F.18 Posredovanje novih znanj neposrednim uporabnikom (seminarji, forumi, konference) Zastavljen cilj o DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.19 Znanje, ki vodi k ustanovitvi novega podjetja ("spin off") Zastavljen cilj o da o ne Rezultat Uporaba rezultatov F.20 Ustanovitev novega podjetja ("spin off") Zastavljen cilj o da o ne Rezultat I d Uporaba rezultatov 1 d F.21 Razvoj novih zdravstvenih/diagnostičnih metod/postopkov Zastavljen cilj o da o ne Rezultat d Uporaba rezultatov d F.22 Izboljšanje obstoječih zdravstvenih/diagnostičnih metod/postopkov Zastavljen cilj o da o ne Rezultat d Uporaba rezultatov d F.23 Razvoj novih sistemskih, normativnih, programskih in metodoloških rešitev Zastavljen cilj o da o ne Rezultat I d Uporaba rezultatov 1 d F.24 Izboljšanje obstoječih sistemskih, normativnih, programskih in metodoloških rešitev 1 Zastavljen cilj O da o ne Rezultat d Uporaba rezultatov d F.25 Razvoj novih organizacijskih in upravljavskih rešitev Zastavljen cilj O da o ne Rezultat d Uporaba rezultatov d F.26 Izboljšanje obstoječih organizacijskih in upravljavskih rešitev Zastavljen cilj O da o ne Rezultat d Uporaba rezultatov d F.27 Prispevek k ohranjanju/varovanje naravne in kulturne dediščine Zastavljen cilj o da o ne Rezultat Uporaba rezultatov d F.28 Priprava/organizacija razstave Zastavljen cilj O da o ne Rezultat d Uporaba rezultatov d F.29 Prispevek k razvoju nacionalne kulturne identitete Zastavljen cilj O da o ne Rezultat d Uporaba rezultatov d F.30 Strokovna ocena stanja Zastavljen cilj O da o ne Rezultat d Uporaba rezultatov d F.31 Razvoj standardov Zastavljen cilj o da o ne Rezultat Uporaba rezultatov d F.32 Mednarodni patent Zastavljen cilj O da o ne Rezultat d Uporaba rezultatov 1 d F.33 Patent v Sloveniji Zastavljen cilj o da o ne Rezultat d Uporaba rezultatov 1 d F.34 Svetovalna dejavnost Zastavljen cilj o da o ne Rezultat d Uporaba rezultatov d F.35 Drugo Zastavljen cilj o da o ne Rezultat d Uporaba rezultatov d Komentar 12.Samo za aplikativne projekte in podoktorske projekte iz gospodarstva! Označite potencialne vplive oziroma učinke vaših rezultatov na navedena področja Vpliv Ni vpliva Majhen vpliv Srednji vpliv Velik vpliv G.01 Razvoj visokošolskega izobraževanja G.01.01. Razvoj dodiplomskega izobraževanja O O O o G.01.02. Razvoj podiplomskega izobraževanja o o o o G.01.03. Drugo: o o o o G.02 Gospodarski razvoj G.02.01 Razširitev ponudbe novih izdelkov/storitev na trgu o o o o G.02.02. Širitev obstoječih trgov o o o o G.02.03. Znižanje stroškov proizvodnje o o o o G.02.04. Zmanjšanje porabe materialov in energije o o o o G.02.05. Razširitev področja dejavnosti o o o o G.02.06. Večja konkurenčna sposobnost o o o o G.02.07. Večji delež izvoza o o o o G.02.08. Povečanje dobička o o o o G.02.09. Nova delovna mesta o o o o G.02.10. Dvig izobrazbene strukture zaposlenih o o o o G.02.11. Nov investicijski zagon o o o o G.02.12. Drugo: o o o o G.03 Tehnološki razvoj G.03.01. Tehnološka razširitev/posodobitev dejavnosti O o o o G.03.02. Tehnološko prestrukturiranje dejavnosti o o o o G.03.03. Uvajanje novih tehnologij o o o o G.03.04. Drugo: o o o o G.04 Družbeni razvoj G.04.01 Dvig kvalitete življenja o o o o G.04.02. Izboljšanje vodenja in upravljanja o o o o G.04.03. Izboljšanje delovanja administracije in javne uprave o o o o G.04.04. Razvoj socialnih dejavnosti o o o o G.04.05. Razvoj civilne družbe o o o o G.04.06. Drugo: o o o o G.05. Ohranjanje in razvoj nacionalne naravne in kulturne dediščine in identitete o o o o G.06. Varovanje okolja in trajnostni razvoj o o o o G.07 Razvoj družbene infrastrukture G.07.01. Informacijsko-komunikacijska infrastruktura o o o o G.07.02. Prometna infrastruktura o o o o G.07.03. Energetska infrastruktura o o o o G.07.04. Drugo: o o o o G.08. Varovanje zdravja in razvoj zdravstvenega varstva o o o o G.09. Drugo: o o o o Komentar 13.Pomen raziskovanja za sofinancerje12 Sofinancer 1. Naziv Naslov Vrednost sofinanciranja za celotno obdobje trajanja projekta je znašala: EUR Odstotek od utemeljenih stroškov projekta: % Najpomembnejši rezultati raziskovanja za sofinancerja Šifra 1. 2. 3. 4. 5. Komentar Ocena 14.Izjemni dosežek v letu 201213 14.1. Izjemni znanstveni dosežek Natančen mehanizem, ki omogoča zgodnjo klinično zaščito med imunoterapijo s strupi kožekrilcev, še ni poznan. Naš cilj je bil zato ugotoviti, ali je vzpostavitev te zaščite povezana z FceRI receptorjem oziroma z FceRI povezano bazofilno funkcijo. V raziskavo smo vključili 60 odraslih in 48 otrok. Ekspresijo gena FceRI in njegovo izražanje na površini ter občutljivosti bazofilcev za stimulacijo z anti-FceRI protitelesi smo ugotavljali na začetku in tik pred prvim vzdrževalnim odmerkom po hitri ali počasnejši sheme. Pokazali smo, da se pri vseh bolnikih izrazito zmanjša občutljivost bazofilcev za stimulacijo z anti-FceRI. Ekspresija FceRI genov in/ali FceRI na površini celic se je zmanjšala pri 34 do 100 % preiskovancev, z različno dinamiko med hitro in počasnejšo shemo. Naš rezultati kažejo izrazito desenzibilizacijo FceRI poti po kratkotrajni imunoterapiji. Te prvič opisane spremembe so verjetno izjemno pomembne za vzpostavitev zgodnjih varovalnih mehanizmov. 14.2. Izjemni družbeno-ekonomski dosežek Razvoj diagnostične metode za ugotavljanje specifične senzitivnosti bazofilcev s pretočno citometrijo. Metoda se uporablja za napoved tveganja za anafilaktične reakcije med imunoterapijo s strupom ose in/ali čebele ter za ugotavljanje uspešnosti imunoterapije in provokacijskim testiranjem z določenimi alergeni, kot so na primer arašidi . Metodo se mednarodno uveljavlja in jo uporabljajo strokovnjaki oziroma strokovne skupine v več zdravstvenih zavodih izven držav. C. IZJAVE Podpisani izjavljam/o, da: • so vsi podatki, ki jih navajamo v poročilu, resnični in točni • se strinjamo z obdelavo podatkov v skladu z zakonodajo o varstvu osebnih podatkov za potrebe ocenjevanja ter obdelavo teh podatkov za evidence ARRS • so vsi podatki v obrazcu v elektronski obliki identični podatkom v obrazcu v pisni obliki • so z vsebino zaključnega poročila seznanjeni in se strinjajo vsi soizvajalci projekta Podpisi: zastopnik oz. pooblaščena oseba raziskovalne organizacije: Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik in vodja raziskovalnega projekta: Peter Korošec ZIG Kraj in datum: [Golnik [22.3.2013 Oznaka prijave: ARRS-RPROJ-ZP-2013/49 1 Opredelite raziskovalno področje po klasifikaciji FOS 2007 (Fields of Science). Prevajalna tabela med raziskovalnimi področji po klasifikaciji ARRS ter po klasifikaciji FOS 2007 (Fields of Science) s kategorijami WOS (Web of Science) kot podpodročji je dostopna na spletni strani agencije (http://www.arrs.gov.si/sl/gradivo/sifranti/preslik-vpp-fos-wos.asp). Nazaj 2 Napišite povzetek raziskovalnega projekta (največ 3.000 znakov v slovenskem in angleškem jeziku) Nazaj 3 Napišite kratko vsebinsko poročilo, kjer boste predstavili raziskovalno hipotezo in opis raziskovanja. Navedite ključne ugotovitve, znanstvena spoznanja, rezultate in učinke raziskovalnega projekta in njihovo uporabo ter sodelovanje s tujimi partnerji. Največ 12.000 znakov vključno s presledki (približno dve strani, velikost pisave 11). Nazaj 4 Realizacija raziskovalne hipoteze. Največ 3.000 znakov vključno s presledki (približno pol strani, velikost pisave 11) Nazaj 5 V primeru bistvenih odstopanj in sprememb od predvidenega programa raziskovalnega projekta, kot je bil zapisan v predlogu raziskovalnega projekta oziroma v primeru sprememb, povečanja ali zmanjšanja sestave projektne skupine v zadnjem letu izvajanja projekta, napišite obrazložitev. V primeru, da sprememb ni bilo, to navedite. Največ 6.000 znakov vključno s presledki (približno ena stran, velikost pisave 11). Nazaj 6 Navedite znanstvene dosežke, ki so nastali v okviru tega projekta. Raziskovalni dosežek iz obdobja izvajanja projekta (do oddaje zaključnega poročila) vpišete tako, da izpolnite COBISS kodo dosežka - sistem nato sam izpolni naslov objave, naziv, IF in srednjo vrednost revije, naziv FOS področja ter podatek, ali je dosežek uvrščen v A'' ali A'. Nazaj 7 Navedite družbeno-ekonomske dosežke, ki so nastali v okviru tega projekta. Družbeno-ekonomski rezultat iz obdobja izvajanja projekta (do oddaje zaključnega poročila) vpišete tako, da izpolnite COBISS kodo dosežka - sistem nato sam izpolni naslov objave, naziv, IF in srednjo vrednost revije, naziv FOS področja ter podatek, ali je dosežek uvrščen v A'' ali A'. Družbeno-ekonomski dosežek je po svoji strukturi drugačen kot znanstveni dosežek. Povzetek znanstvenega dosežka je praviloma povzetek bibliografske enote (članka, knjige), v kateri je dosežek objavljen. Povzetek družbeno-ekonomskega dosežka praviloma ni povzetek bibliografske enote, ki ta dosežek dokumentira, ker je dosežek sklop več rezultatov raziskovanja, ki je lahko dokumentiran v različnih bibliografskih enotah. COBISS ID zato ni enoznačen, izjemoma pa ga lahko tudi ni (npr. prehod mlajših sodelavcev v gospodarstvo na pomembnih raziskovalnih nalogah, ali ustanovitev podjetja kot rezultat projekta _ - v obeh primerih ni COBISS ID). Nazaj 8 Navedite rezultate raziskovalnega projekta iz obdobja izvajanja projekta (do oddaje zaključnega poročila) v primeru, da katerega od rezultatov ni mogoče navesti v točkah 7 in 8 (npr. ker se ga v sistemu COBISS ne vodi). Največ 2.000 znakov, vključno s presledki. Nazaj 9 Pomen raziskovalnih rezultatov za razvoj znanosti in za razvoj Slovenije bo objavljen na spletni strani: http://sicris.izum.si/ za posamezen projekt, ki je predmet poročanja Nazaj 10 Največ 4.000 znakov, vključno s presledki Nazaj 11 Največ 4.000 znakov, vključno s presledki Nazaj 12 Rubrike izpolnite / prepišite skladno z obrazcem "izjava sofinancerja" http://www.arrs.gov.si/sl/progproj/rproj/gradivo/, ki ga mora izpolniti sofinancer. Podpisan obrazec "Izjava sofinancerja" pridobi in hrani nosilna raziskovalna organizacija - izvajalka projekta. Nazaj 13 Navedite en izjemni znanstveni dosežek in/ali en izjemni družbeno-ekonomski dosežek raziskovalnega projekta v letu 2012 (največ 1000 znakov, vključno s presledki). Za dosežek pripravite diapozitiv, ki vsebuje sliko ali drugo slikovno gradivo v zvezi z izjemnim dosežkom (velikost pisave najmanj 16, približno pol strani) in opis izjemnega dosežka (velikost pisave 12, približno pol strani). Diapozitiv/-a priložite kot priponko/-i k temu poročilu. Vzorec diapozitiva je objavljen na spletni strani ARRS http://www.arrs.gov.si/sl/gradivo/, predstavitve dosežkov za pretekla leta pa so objavljena na spletni strani http://www.arrs.gov.si/sl/analize/dosez/. Nazaj Obrazec: ARRS-RPROJ-ZP/2013 v1.00 EE-A5-A8-E3-97-CC-88-A9-C5-E0-4A-4B-B6-88-AC-E4-B4-88-27-1C VEDA: Medicinske vede Področje: 3.01.00 - / Mikrobiologija in imunologija Dosežek 1: Desenzibilizacija FgeRI poti po kratkotrajni imunoterapiji Vir: ČELESNIK, Nina, VESEL, Tina, RIJAVEC, Matija, ŠILAR, Mira, ERŽEN, Renato, KOŠNIK, Mitja, KLOFT ŽITNIK, S. E., AVČIN, Tadej, KOROŠEC, Peter. Short-term venom immunotherapy induces desensitization of Fc[epsilon]RI-mediated basophil response. Allergy (Cph.), 2012, vol. 67, iss. 12, str. 1594-1600, ilustr., doi: 10.1111/all.12044. [COBISS.SI-ID 30233305], kategorija: 1A1 (Z1, A') OZADJE: Natančen mehanizem, ki omogoča zgodnjo klinično zaščito med imunoterapijo s strupi kožekrilcev, še ni poznan. Naš cilj je bil ugotoviti, ali je vzpostavitev te zaščite povezana z visoko afinitetnim receptorjem za protitelesa IgE (FcsRI) oziroma z FcsRI povezano bazofilno funkcijo. METODE: V raziskavo smo vključili 60 odraslih in 48 otrok. Ekspresijo gena FcsRI in njegovo izražanje na površini ter občutljivosti bazofilcev za stimulacijo z anti-FcsRI protitelesi smo ugotavljali na začetku in tik pred prvim vzdrževalnim odmerkom (100 ^g 5 dan) v primeru hitre sheme in na začetku, med, in tik pred prvima dvema vzdrževalnima odmerkoma (70 ^g prvi do drugi teden; 100 ^g 5. teden) v primeru počasnejše sheme. REZULTATI: Pokazali smo, da se pri vseh bolnikih izrazito zmanjša občutljivost bazofilcev za stimulacijo z anti-FcsRI po obeh shemah imunoterapije. Ekspresija FcsRI genov in/ali FcsRI na površini celic se je zmanjšala pri 34 do 100 % preiskovancev, z različno dinamiko med hitro in počasnejšo shemo. ZAKLJUČKI: Naši rezultati kažejo izrazito desenzibilizacijo FcsRI poti po kratkotrajni imunoterapiji. Te prvič opisane spremembe so verjetno izjemno klinično pomembne za vzpostavitev zgodnjih varovalnih mehanizmov.