Zdrav Vestn Supl | Zapora centralne vene mrežnice na edinem funkcionalnem očesu I-105 PreglednI članek/reVIew Zapora centralne vene mrežnice na edinem funkcionalnem očesu Zapora centralne vene mrežnice na edinem funkcionalnem očesu: učinek zdravljenja z bevacizumabom Central retinal vein occlusion in the only functional eye: the effect of bevacizumab treatment Polona Jaki Mekjavič Izvleček Namen: Prikazati skupino sedmih bolnikov, pri katerih je prišlo do zapore centralne mrežnične vene (OVCR) na edinem funkcionalnem očesu in smo jih zdravili z bevacizumabom (Avastin®). Metode: Diagnoza je bila postavljena na podlagi značilne klinične slike. Pred zdravljenjem smo bolnikom določili vidno ostrino po ETDRS in posneli optično koherenčno tomografijo (OCT). Vsi bolniki so dobili tri zaporedne injekcije beva- cizumaba (Avastin®) v presledku enega meseca. Učinek zdravljenja smo ugotavljali vsak mesec eno leto; če je bil edem v makuli še prisoten, smo dajanje zdravila ponovili. Rezultati: Pri vseh bolnikih se je vidna ostrina izboljšala, prišlo je tudi do izrazitega morfološke- ga učinka: zmanjšala sta se tako centralna debe- lina mrežnice kot prostornina mrežnice, izmer- jena z OCT. Zaključki: Zdravljenje zapore centralne vene mrežnice z bevacizumabom (Avastin®) v edinem funkcionalnem očesu ima dober morfološki in funkcionalni učinek. K temu lahko prispeva tudi začetek zdravljenja, ki je hitrejši kot pri ljudeh, ki imajo dobro vidno funkcijo na drugem očesu kot tudi motivacija teh bolnikov za skrbnejši srčno- -žilni nadzor. Abstract Aim: Presentation of a group of a seven patients, who all developed central retinal vein occlusion (CRVO) in the only functional eye, and were treated with bevacizumab (Avastin®). Methods: The diagnosis was established on the basis of a significant clinical picture. Prior to the treatment, we determined visual acuity (ETDRS) and performed optic coherence tomography (OCT). All patients received three serial injec- tions of bevacizumab (Avastin®) at monthly in- tervals. We evaluated the effect of the treatment every month, over a period of one year. In the case of persistent oedema in the macula, bevaci- zumab was injected again. Results: The visual acuity improved in all pa- tients. A significant morphological change was observed: a reduction in the thickness of the central retina and the volume of the retina, as determined by OCT. Conclusions: The treatment of central retinal vein occlusion with bevacizumab (Avastin®) in patients with only one functional eye resulted in a good morphological and functional outcome. This may be partly due to the fact that patients with only one functional eye are much more sen- sitive to changes in visual acuity in that eye, and are much more likely to seek treatment earlier than would such patients with both functional eyes. Also, patients with one functional eye are more motivated to diligently monitor their car- diovascular risk factors than those with both functional eyes. Očesna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Grablovičeva 46, Ljubljana Korespondenca/ Correspondence: doc. dr. Polona Jaki Mekjavič, dr. med. Očesna klinika, UkC ljubljana grablovičeva 46, ljubljana e mail: polona.jaki@ guest.arnes.si Ključne besede: mrežnica, zapora centralne vene, bevacizumab Key words: retina, central vein occlusion, bevacizumab Citirajte kot/Cite as: Zdrav Vestn 2012; 81: I-105–110 Prispelo: 7. feb. 2012, Sprejeto: 20. mar. 2012 I-106 Zdrav Vestn Supl | junij 2012 | letnik 81 PreglednI članek/reVIew Slika 1: relativna sprememba vidne ostrine med zdravljenjem. globoke krvavitve v mrežnico, mehke eksu- date in s fluoresceinsko angiografijo obsežna področja brez kapilarne mreže (področje večje kot 10 površin papile).1 Pri 34 % oči ne- ishemična oblika CRVO v treh letih postane ishemična.4 Pri CRVO najdemo spremembe na očesnem ozadju v vseh štirih kvadrantih. V akutni fazi vidimo: razširjene in zvijugane vene, številne krvavitve v mrežnico, mehke eksudate, edem v makuli in na papili. Znaki kronične CRVO so: kolaterale na papili vi- dnega živca in na mrežnici, široke in zviju- gane vene, obloge ob venah, neenakomerno zožene arterije in spremembe v makuli, kot so kronični makularni edem in spremembe pigmentnega epitela.5 CRVO je torej vid ogrožujoča bolezen. Izguba vida nastane predvsem zaradi ma- kularnega edema in ishemije makule. Vid ogrozijo tudi pozni zapleti, ki so posledica neovaskularizacije mrežnice (krvavitev v steklovino, trakcijski odstop mrežnice), neo- vaskularizacije šarenice in neovaskularnega glavkoma.1 Pri zdravljenju bolnikov s CRVO imamo več ciljev. Odkriti moramo lokalne (glav- kom) in sistemske dejavnike tveganja (povi- šan krvni tlak, krvni sladkor in maščobe v krvi) in jih ustrezno zdraviti, saj s tem lah- ko pospešimo zdravljenje oz. preprečimo napredovanje bolezni in morebitne trom- bembolične dogodke.6 V akutni fazi želimo zmanjšati okvaro mrežnice, da preprečimo trajno izgubo vida. Z zdravljenjem edema in krvavitev v makuli preprečujemo trajno iz- gubo centralnega vida, želimo tudi preprečiti tvorbo novih žil zaradi ishemičnega dražlja- ja, saj le-te vodijo v neovaskularni glavkom in krvavitve v steklovino. V zadnjih letih je vse več raziskav pokazalo dober učinek in- travitrealnega farmakološkega zdravljenja, glukokortikoidov in zaviralcev rastnega de- javnika za endotelij žil (anti-VEGF). V razi- skavi SCORE so po tramcinolon acetonidu (Kenalog), danem v steklovino, ugotovili po- membno izboljšanje vidne ostrine pri 25 % bolnikov s CRVO. Zdravljenje je spremljal trajno povišan očesni tlak pri 20 % zdra- vljenjih bolnikov.5 V raziskavi CRUISE so po zdravljenju z zdravilom anti-VEGF ra- nibizumab (Lucentis) ugotovili pomembno Uvod Zapora centralne mrežnične vene (CRVO – angl. central retinal vein occlussi- on) je povezana s pomembno okvaro vida. Pojavlja se pogosteje pri starejših, zlasti po šestdesetem letu, lahko pa se pojavi tudi pri mlajših od 50 let.1 Prevalenca CRVO, prila- gojena na spol in starost, je pri belcih 0,8 na 1.000 oseb.2 CRVO nastane na poti vene ob vidnem živcu ali pa, zlasti kadar je povečan tlak v očesu, v lamini cribrosi vidnega živca. Pri CRVO je prizadet celoten venski sistem mrežnice. Zaradi zapore mrežnične vene je moten odtok krvi iz očesa, zato se poveča tlak v veni. Če je dovolj visok, povzroči v skladu s Starlingovim zakonom difuzijo te- kočine in beljakovin v okolno mrežnico. Be- ljakovine povečajo onkotski tlak v intersti- ciju, kar vzdržuje edem, ki še dodatno slabi pretok krvi v kapilarah in vodi v ishemijo.3 Glede na prizadetost kapilarne mreže v mre- žnici CRVO delimo na neishemično in na ishemično obliko. Poleg patogeneze se tidve obliki razlikujeta po klinični sliki, napove- di izida in načinu zdravljenja. Neishemična oblika se pojavi pogosteje, v 70 % primerov, pri tej obliki vidna ostrina ne pade pod 0,1 in se v 50 % spontano popravi; v 16 % primerov napreduje v ishemično obliko. Ishemična oblika se pojavi v 30 %, zanjo je značilna sla- ba vidna ostrina (manj kot 0,1) in prisotnost RAPD, na očesnem ozadju vidimo številne Zdrav Vestn Supl | Zapora centralne vene mrežnice na edinem funkcionalnem očesu I-107 PreglednI članek/reVIew Slika 2: Spreminjanje centralne debeline mrežnice med zdravljenjem. ob vsaki kontroli (na 4–6 tednov), če je bil še prisoten edem v makuli, viden na OCT. Avastin ni registriran za to indikacijo niti za dajanje v steklovino; od vseh zdravljenih bolnikov smo dobili pisno soglasje po poja- snitvi. Bolniki so zajeti v raziskavi »Avastin (bevacizumab) za intravitrealno rabo«, ki jo je odobrila Komisija za medicinsko etiko Republike Slovenije. Rezultati V raziskavo je bilo vključenih 7 bolnikov, pet moških in dve ženski. Povprečna starost bolnikov je bila 71 let (od 30 do 87 let). Pri vseh zdravljenih bolnikih od nastan- ka zapore centralne vene mrežnice do začet- ka zdravljenja ni minilo več kot 4 tedne. Povprečna začetna BCVA je bila 31,6 ET- DRS (9–63), po 6 mesecih 63,4 ETDRS (45– 84) in po enem letu 65,1 ETDRS (44–85). Spreminjanje vidne ostrine med zdravlje- njem glede na BCVA pred zdravljenjem je prikazano na Sliki 1. Debelina mrežnice, prostornini foveje in makule so se med zdravljenjem zmanjševali (Slike 2, 3 in 4). V enem letu so bolniki potrebovali od 4 do 9 injekcij Avastina (povprečno 6,7). Zdra- vljenje smo zaključili le pri eni bolnici, pri ostalih je zaradi ponavljanja edema potreb- no nadaljne spremljanje in zdravljenje. Večjih stranskih učinkov zdravljenja ni bilo, tako ne morebitnih poznanih sistem- skih stranskih učinkov zdravila kot tudi ne večjih stranskih učinkov zaradi načina daja- nja zdravila. Pri dveh bolnikih je prišlo do prehodno povišanega očesnega tlaka nepo- sredno po dajanju zdravila. Razpravljanje Bolniki, zajeti v naši raziskavi, so poslab- šanje vida opazili takoj, saj je postalo priza- deto njihovo edino funkcionalno oko. Kma- lu so poiskali zdravniško pomoč in pri vseh smo zdravljenje začeli prej kot v štirih tednih od začetka težav. Pri vseh bolnikih je bila na začetku vidna ostrina slabša kot 63 ETDRS (0,5 po Snellenu), pri štirih je bila celo slab- ša kot 30 ETDRS (0,1 po Snellenu), pri vseh se je že po prvem vbrizganju zdravila vidna izboljšanje vida pri 48 % bolnikov s CRVO brez pomembnih stranskih učinkov.7 Namen Naš namen je bil ugotoviti učinkovitost zdravljenja z zdravilom anti-VEGF bevaciz- umab (Avastin) pri bolniki, ki imajo CRVO na edinem funkcionalnem očesu. Metode V našo raziskavo smo zajeli bolnike, ki so imeli CRVO na edinem funkcionalnem oče- su, vidno ostrino 0,5 ali manj in so se odločili za zdravljenje z zdravilom anti-VEGF beva- cizumab (Avastin) na Očesni kliniki od juli- ja 2008 do julija 2010. Diagnozo CRVO smo postavili s kliničnim pregledom na podla- gi značilne klinične slike. Ugotavljali smo morfološki in funkcionalni učinek zdravlje- nja. Pred začetkom zdravljenja in ob vsaki nadaljnji kontroli (na 4 do 6 tednov) smo: določili najboljšo korigirano vidno ostrino (BCVA) s tabelami ETDRS, posneli optično koherentno tomografijo (OCT, Topcon) in z njo ugotovili prisotnost edema v makuli, de- belino mrežnice, prostornino foveje in cele makule. Spremljali smo jih eno leto. Bolnike smo zdravili z injekcijami beva- cizumaba (1,25 mg v 0,05 ml) v steklovino po standardnem postopku za intravitrealne injekcije.8 Vbrizganje zdravila smo ponovili I-108 Zdrav Vestn Supl | junij 2012 | letnik 81 PreglednI članek/reVIew Slika 3: Spreminjanje volumna foveje med zdravljenjem. no CRVO s časom dobi ishemično obliko CRVO in z njo povezane pozne zaplete.1,4 Seveda je naša skupina bolnikov premajh- na, da bi lahko nanjo neposredno aplicirali statistične podatke iz literature. Ob upošte- vanju dejstva, da je prizadeto edino funkcio- nalno oko, je še toliko bolj pomembno pre- prečiti morebitne usodne zaplete ishemične CRVO in ohraniti čim večje vidno polje, če- sar pa lasersko zdravljenje ishemične CRVO ne omogoča. Od stranskih učinkov zdravljenja smo beležili le povišan očesni tlak neposredno po dajanju zdravila pri dveh bolnikih, ki sta že prej imela glavkom; tlak se je po to- pičnem antiglavkomskem zdravljenju znižal in bolnika dodatnega trajnega antiglavkom- skega zdravljenja nista potrebovala. Obema bolnikoma smo v nadaljevanju zdravljenja uro pred vbrizganjem zdravila v oko znižali očesni tlak s sistemskim antiglavkomskim zdravilom (Acetazolamid); po tem očesni tlak po dajanju Avastina v steklovino ni bil več previsok. CRVO je bolezen, ki je močno povezana s sistemskimi dejavniki tveganja, zato je v zdravljenju vsekakor ključnega pomena pre- poznavanje in zdravljenje le-teh.9 Pet od na- ših sedmih bolnikov je imelo povišan krvni tlak, eden od njih je že utrpel CVI, dva od bolnikov z višjim krvnim tlakom sta imela tudi povišane maščobe v krvi. Ena bolnica je imela potrjen fosfolipidni sindrom, en bol- nik mutacijo v genu za protrombin v hete- rozigotni obliki; oba bolnika sta izgubila vid na drugem očesu zaradi zapore centralne vene v njem. Naš najmlajši bolnik (30 let) je imel kombinirano hiperlipidemijo, drugih sistemskih dejavnikov tveganja pa pri njem nismo našli. Po nastanku CRVO v edinem funkcionalnem očesu so bili vsi bolniki zelo motivirani za skrben nadzor srčno-žilnih dejavnikov tveganja. V našo študijo zajete bolnike smo zače- li lokalno zdraviti zgodaj. Morda smo s tem prehiteli morebitno spontno resorbcijo ede- ma, do katere lahko pride pri 30 % bolnikov z neishemično CRVO.10,11 Znano pa je, da dolgotrajni edem v makuli povzroči nepo- pravljive spremembe fotoreceptorjev, ki jih vidimo na OCT kot stanjšanje zunanjega sloja jeder fotoreceptorjev in prekinitev zu- ostrina izboljšala in sicer od 6 do 37 črk (Sli- ka 4). Pri treh bolnikih je med zdravljenjem prišlo do prehodnega poslabšanja vida. Po- slabšanje je dobro koreliralo s ponovnim povečanjem debeline mrežnice in ponov- nim povečanjem prostornine makule, kot je poročal tudi Scott s sod.5 Pri teh bolnikih smo skrajšali interval med dajanjem zdravi- la iz šest tednov na pet oz. štiri tedne. Temu je sledilo ponovno izboljšanje vidne ostrine in zmanjšanje edema v makuli; postopno smo interval med injekcijami podaljšali. Le pri eni bolnici od sedmih bolnikov smo po enem letu lahko zaključili zdravljenje, saj na več zaporednih kontrolnih pregledih ni ime- la več edema v makuli in ni več potrebovala injekcij zdravila anti-VEGF. Verjetno je ime- la ta bolnica tiste vrste neishemično CRVO, ki se spontano popravi.1 Vse ostale bolnike še spremljamo, saj občasno ali redno še po- trebujejo zdravljenje. Če bi upoštevali le vidno ostrino kot me- rilo za diagnozo ishemična oblika CRVO, bi jo v naši skupini bolnikov pričakovali pri štirih, ki so imeli BCVA manj kot 30 ETDRS. Ko smo po resorbciji krvavitev naredili fluo- resceinsko angiografijo, te trditve nismo po- trdili; ishemična oblika je bila vidna le pri dveh bolnikih, ki pa kljub zdravljenju nista dosegla bralne vidne ostrine. Bolnike še na- prej spremljamo in do sedaj nismo opazili novih žil na šarenici ali na mrežnici niti pri teh dveh bolnikih niti pri ostalih; po litera- turi namreč 16–34 % bolnikov z neishemič- Zdrav Vestn Supl | Zapora centralne vene mrežnice na edinem funkcionalnem očesu I-109 PreglednI članek/reVIew Zaključek Zdravljenje z mesečnimi injekcijami Avastina je bilo pri naših bolnikih uspešno, saj se jim je vidna ostrina pomembno izbolj- šala. K temu je verjetno prispevalo zgodnje zmanjšanje edema v makuli kot tudi dosle- dno zdravljenje sistemskih dejavnikov tve- ganja. Odprto pa ostaja vprašanje, kako dol- go je potrebno bolnike s CRVO spremljati in zdraviti z injekcijami zdravila s steklovino. Zahvala Zahvaljujem se mag. Darku Perovšku, dipl. biol., za grafični prikaz rezultatov. Slika 4: Spreminjanje volumna makule med zdravljenjem. nanje mejne membrane. Verjetno je ravno zgodnje zdravljenje pomembno prispevalo k zelo dobremu rezultatu zdravljenja glede iz- razitega izboljšanja vidne ostrine. V raziska- vi Geneva, v kateri so za zdravljenje CRVO uporabljali intravitrealni vsadek deksameta- zona Ozurdex, se je tudi bolj izboljšala vidna ostrina pri bolnikih, ki so zdravljenje začeli zgodaj.12 Pred kratkim (junij, 2011) so izšle evrop- ske smernice oz. dogovor o zdravljenju za- pore mrežničnih ven. Priporočajo, da se najprej ugotovijo in zdravijo sistemski de- javniki tveganja. Bolnike s CRVO zdravimo lokalno, če imajo vidno ostrino manj kot 0,5, in edem v makuli. Prvi izbor zdravljenja je z vsadkom kortikosteroida (in po potrebi po- noviti zdravljenje s ponovnim vsadkom), ki je za to indikacijo registriran tudi v Evropi. Druga možnost je zdravljenje z mesečnimi injekcijami zdravila anti-VEGF, čeprav še ni registrirano za to indikacijo.13 Do leta 2010, ko smo zajemali bolnike v našo raziskavo, intravitrealni vsadek kortikosteroida še ni bil registrirano zdravilo za CRVO; žal ga tudi še sedaj nimamo na voljo. I-110 Zdrav Vestn Supl | junij 2012 | letnik 81 PreglednI članek/reVIew Edema following Central Retinal Vein Occlusion. Ophthalmology 2010; 117: 1124–33. 8. Aiello LP, Brucker AJ, Chang S, Cunningham ET Jr, D‘Amico DJ, Flynn HW Jr, et al. Evolvig guide- lines for intravitreal injections. Retina 2004; 24: (1Suppl): 3–19. 9. Jaki Mekjavič P, Mavri A, Štalc M. Zapora mre- žničnih ven. Zdrav vestn 2011; 80: 805–19. 10. The Central Vein Occlusion Study Group. A ran- domized clinical trial of early panretinal photoco- agulation for ischemic central vein occlusion. The Central Retinal Vein Occlusion Study Group N Report. Ophthalmology 1995; 102: 1434–44. 11. Quinlan PM, Elman MJ, Bhatt AK, Mardesich P, Enger C. The natural course of central retinal vein occlusion. American Journal of Ophthalmology 1990; 110: 118–23. 12. Haller JA, Bandello F, Belfort R, Blumenkranz MS, Gilles M, Heier J, et al. Randomised, Sham- -Controlled Trial Dexamethasone Intravitreal Implant in Patients with Maculae Edema Due to Retina Vein Occlusion. Ophthalmology 2010; 117: 1134–46. 13. Coscas G, Loewenstein A, Augustin A, Bandello F, Oarodi MB, Lanzetta MP, et al. Manegement of Retinal Vein Occlusion – Consensus Document. Ophthalmologica 2011; 226: 4–28. Literatura 1. Hayreh S. Prevalent misconceptions about acute retinal vascular occlusive disoders. Prog Retinal Eye Res 2005; 24: 493–519. 2. Rogers S, McIntosh RL, Cheung N, Lim L, Wang JJ, Mitchell P et al. International Eye Disease Con- sortium. The prevalence of retinal vein occlusi- on: pooled data from population studies from the United States, Europe, Asia, and Australia. Ophthalmology 2010; 117: 313–9. 3. Karia N. Retinal vein occlusion: patophysiology and treatment options. Clinical Ophthalmology 2010; 4: 809–16. 4. McIntoch RL, Roger SL, Lim L, Cheung N, Wang JJ, Mitchell P, et al. Natural history of central reti- nal vein occlusion: an evidence-based systematic review. Ophthalmology 2010; 117: 1113–23. 5. Scott IU, VanVeldhuisen PC, Olden NL, Ip MS, Blodi BA, Jumper JM, et al. SCORE Study report 1: baseline associations between central retinal thickness and visual acuity in patients with retinal vein occlusion. Ophthalmology 2009; 116: 504–12. 6. The Royal College of Ophthalmologists. Retinal Vein Occlusion (RVO): Interim Guidelines, De- cember 2010. Dosegljivo na: http://www.rcophth. ac.uk/docs/publications/published-guidelines/ RVO_Guidelines 7. Brown DM, Compachiaro PA, Singh RP, Li Z, Gray S, Saroj N, et al. Ranibizumab for Macular