NOVOSTI V ZDRAVLJENJU SLADKORNE BOLEZNI TIPA 2
NOVELTIES IN PHARMACOTHERAPY OF TYPE 2 DIABETES
AVTOR / AUTHOR:
dr. Boštjan Martinc,
mag. farm., spec. klin. farm.
Javni zavod Lekarna Ljubljana, Komenskega 11, 1000 Ljubljana
NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: bostjan.martinc@gmail.com
1
UVOD
Sladkorna bolezen predstavlja velik zdravstveni in socialni problem. Po podatkih mednarodnega združenja diabetikov (IDF - International Diabetes Federation) je bilo leta 2015 na svetu okrog 415 milijonov bolnikov s sladkorno boleznijo, kar predstavlja okrog 8 % odrasle populacije. Skrb zbujajoč je podatek o nagli rasti stopnje prevalence. Napovedi IDF kažejo, da bo do leta 2040 število bolnikov s sladkorno boleznijo po vsem svetu okrog 642 milijonov, kar predstavlja 55 % stopnjo rasti. Zaskrbljujoča je tudi stopnja umrljivosti. Leta 2015 je zaradi sladkorne bolezni umrlo več kot 5 milijonov ljudi (1).
povzetek
Sladkorna bolezen tipa 2 običajno nastopa kot del metaboličnega sindroma. Zaradi progresivne narave, ki se kaže v postopnem propadanju p-celic trebušne slinavke in s tem postopnem slabšanju urejenosti gli-kemije, jo je potrebno zdraviti stopenjsko. Pri preprečevanju kroničnih zapletov in zmanjšanju umrljivosti se je kot učinkovit izkazal intenzivni terapevtski pristop. V zadnjem desetletju je bilo v terapijo uvedenih več novih zdravil, ki učinkovito znižujejo hiperglikemijo, zmanjšujejo tveganje za pojav hipoglikemije ter hkrati ugodno vplivajo na krvni tlak in telesno težo. Zdravila iz skupin zaviralcev dipeptidil peptidaze 4, agonistov glukagonu podobnega peptida 1, zaviralcev natrijevih glukoznih koprenašalcev 2 ter novi ultradolgodelujoči inzulini kot taki predstavljajo pomemben napredek pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2.
KLJUČNE BESEDE:
agonisti glukagonu podobnega peptida 1, ultradolgo-delujoči inzulinski analogi, urejenost glikemije, zaviralci dipeptidil peptidaze 4, zaviralci natrijevih glukoznih ko-prenašalcev 2
abstract
Type 2 diabetes usually appears as part of the metabolic syndrome. Due to the progressive nature, which is reflected in the gradual deterioration of the pancreatic p-cells and hence a gradual deterioration of glycemic control, type 2 diabetes requires a stepwise pharmacological treatment. For the prevention of chronic complications and the reduction of mortality, an intensive therapeutic approach has proven to be the most effective. In the last decade there have been introduced several new drugs that effectively lower hyperglycemia, reduce the risk of hypoglycemia and at the same time beneficially effect blood pressure and body weight. Introduced drugs, including inhibitors of dipeptidyl pep-tidase-4, glucagon-like peptide 1 agonists, inhibitors of sodium glucose co-transporter-2 and new ultra-long-acting insulins therefore represent an important advance in the treatment of type 2 diabetes.
KEYWORDS:
dipeptidyl peptidase-4 inhibitors, glucagon-like pep-tide-1 agonists, glycemic control, sodium glucose co-transporter-2 inhibitors, ultralong-acting insulin analogues
AL
>o
IN
E
VTS N A N
Z
D E L
a
E R
P
179
farm vestn 2016; 67
SE
ta
o m
cc §
Q
!5
co
3
lu
13
cc O
N >
F
co
9
O
2
patofiziologija sladkorne bolezni tipa 2
Pri sladkorni bolezni tipa 2 (SB2) gre v začetku največkrat za primarno neodzivnost tarčnih tkiv na inzulin. Organizem to nekaj časa uspešno kompenzira preko povečane aktivnosti trebušne slinavke, kar se kaže v povečanem izločanju inzulina iz funkcionalnih p-celic Langerhansovih otočkov. Sčasoma se stanje urejenosti glikemije kljub stimulaciji trebušne slinavke slabša, kar je posledica postopnega propadanja p-celic trebušne slinavke. Ob postavitvi diagnoze sladkorne bolezni je običajno uničenih že 50 do 70 % trebušne slinavke (2).
SB2 običajno spremlja trebušna debelost, visoka raven tri-gliceridov in lipoproteinov nizke gostote, nizka raven lipo-proteinov visoke gostote in arterijska hipertenzija. Govorimo o metaboličnem sindromu, ki je pomemben dejavnik tveganja za razvoj ateroskleroze. V več kot 70 % prezgodnje smrti pri bolnikih s SB2 je le-ta posledica srčno-žilnih obolenj (3).
3
farmakološko zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2
oziroma prekomerna telesna teža, arterijska hipertenzija ter diabetična dislipidemija, se v terapiji vse bolj kaže potreba po uvedbi novih zdravil, ki bi učinkovito znižala hi-perglikemijo, pri čemer učinek zdravil ne bi bil odvisen od ohranjenosti funkcije trebušne slinavke, ki ne bi imela izraženih neželenih učinkov na zvišanje telesne teže ali tveganje za hipoglikemijo ter bi imela hkrati izražene ugodne učinke na zmanjšanje krvnega tlaka in telesne teže (6).
4
novosti v farmakoterapiji sladkorne bolezni tipa 2
Za ohranjanje ustrezne ravni urejenosti krvnega sladkorja pri SB2 se zahteva stopenjsko zdravljenje. Prvemu zdravilu pridružimo drugo, kasneje lahko še tretje, med seboj pa kombiniramo antidiabetike z različnim mehanizmom delovanja (4, 5).
Različni antidiabetiki delujejo preko:
•	zmanjšanja tvorbe glukoze v jetrih (bigvanidi, zaviralci di-peptidil peptidaze 4 (DPP-4), agonisti glukagonu podobnega peptida 1 (GLP-1 agonisti)),
•	stimulacije izločanja inzulina (sulfonilsečnine, meglitinidi, zaviralci DPP-4, GLP-1 agonisti),
•	zmanjšanja inzulinske rezistence in posledično povečanega izplavljanja glukoze iz krvnega obtoka v tarčne celice (bigvanidi, tiazolidindioni),
•	zmanjšanja ponovnega privzema glukoze v ledvicah (zaviralci natrijevih glukoznih koprenašalcev 2 (SGLT-2 zaviralci)),
•	zmanjšanja absorpcije glukoze iz prebavil (zaviralci a-glukozidaze).
Ker je sladkorna bolezen progresivne narave in ker bolnike s SB2 poleg hiperglikemije ogroža tudi trebušna debelost
4.1 agonisti glp-1
Inkretini, med katere spadata GLP-1 in od glukoze odvisni inzulinotropni polipeptid (GIP), so del endokrinega sistema, ki sodeluje pri fiziološkem uravnavanju homeostaze glukoze. Če je koncentracija glukoze v krvi povišana, GLP-1 in GIP povečata sintezo in sproščanje inzulina iz p-celic trebušne slinavke. Poleg tega GLP-1 zmanjšuje izločanje glukagona iz a-celic trebušne slinavke. S tem se zmanjša tvorba glukoze v jetrih, kar se odraža z nižjimi vrednostmi glukoze v krvi. GLP-1 agonisti ne povzročajo hipoglikemije, lahko pa ojačajo stanje hipoglikemije kadar se kombinirajo z učinkovinami, ki povzročajo hipoglikemijo, na primer sulfonilsečnine. Inkretini se v telesu hitro razgradijo s pomočjo encima DPP-4. V terapevtske namene uporabljajo bodisi inkretinski mimetiki - agonisti GLP-1 receptorjev in zaviralci DPP-4 (7).
Trenutno so na tržišču štirje agonisti GLP-1: eksenatid, lik-sizenatid, liraglutid in eksenatid s podaljšanim sproščanjem (Preglednica 1).
V obliki monoterapije GLP-1 agonisti znižajo %HbA1c za 0,7 do 1,51 %. V kombinaciji z metforminom, sulfonilse-čninami, tiazolidindioni ali kot del trotirne terapije, GLP-1 agonisti dosežejo dodatno znižanje odstotka glikiranega hemoglobina (%HbA1c) za 0,4 do 1,9 %. GLP-1 agonisti pomembno znižajo telesno težo, v povprečju za 0,2 do 4 kg (7).
Neželeni učinki GLP-1 agonistov so slabost (8-44 %), bruhanje (4-18 %) in diareja (6-20 %). Slabost in bruhanje sta v primeru uporabe oblik s podaljšanim sproščanjem manj pogosta. Rezultati kliničnih študij kažejo na povečano tveganje za pankreatitis, raka trebušne slinavke in raka ščitnice, vendar vzročne povezave z GLP-1 agonisti zaenkrat niso uspeli potrditi (7).
179
farm vestn 2016; 67
Preglednica 1: Farmakokinetične in farmakodinamične lastnosti GLP-1 agonistov (5). Tabel 1: Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of GLP-1 agonists (5).
FK/FD lastnosti	Eksenatid	Liraglutid	Liksizenatid	Eksenatid*
Začetni odmerek	4 tedne: 2 x 5 jg	7 dni: 1 x 0,6 mg	14 dni: 1 x 10 jg	-
Vzdrževalni odmerek	2 x 10 |jg	1 x 1,2-1,8 mg	1 x 20 |jg	1 x tedensko 2 mg
IC50	0,55 nmol/l	0,11 nmol/l	1,4 nmol/l	0,55 nmol/l
Vd	28,3 l	13 l	100 l	28,3 l
% vezave na plaz. proteine	NS	> 98 %	55 %	NS
Presnova	Minimalno	Intenzivno	Minimalno	Minimalno
Encimski sistemi	DPP-4	DPP-4	DPP-4	DPP-4
Prisotnost aktivnih metabolitov	Ne	Ne	Ne	Ne
BU	65-76 %	55 %	-	65-76 %
t1/2	2,4 h	13 h	3 h	2,4 h
tmax	2,1 h	10-14 h	1-3,5 h	6-7 tednov
Izločanje	Ledvica (proteoliza)	Metabolizem	Ledvica (proteoliza)	Ledvica (proteoliza)
Prilagoditev odmerka pri ledvični insuficienci	Da [oGF] < 60 ml/min/1,73 m2^ počasi t odmerek [oGF] < 30 ml/min/1,73 m2^ ni priporočljivo	Da [oGF] < 30 ml/min/1,73 m2^ ni priporočljivo	Da [oGF] < 60 ml/min/1,73 m2^ počasi t odmerek [oGF] < 30 ml/min/1,73 m2^ ni priporočljivo	Da [oGF] < 60 ml/min/1,73 m2^ počasi t odmerek [oGF] < 30 ml/min/1,73 m2^ ni priporočljivo
Prilagoditev odmerka pri jetrni insuficienci	Ne	Ne	Ne	Ne
Prilagoditev odmerka pri starostnikih	Ne, potrebna previdnost	Ne	Ne	Ne, potrebna previdnost
* - oblika s podaljšanim sproščanjem, - zvišati; BU - biološka uporabnost; DPP-4 - dipeptidil peptidaza 4; oGF - ocenjena glomerulna filtracija; FK/FD - farmakokinetične/farmakodinamične; IC50 - koncentracija, ki doseže 50 % stopnjo inhibicije; NS - nesignifikantno; t1/2 -biološka razpolovna doba; tmax - čas potreben za dosego maksimalne plazemske koncentracije; Vd - volumen porazdelitve.
Številne meta-analize potrjujejo ugodne učinke agonistov GLP-1 na kardiovaskularni sistem in s tem manjše tveganje za kardiovaskularne dogodke (miokardni infarkt, možganska kap, vsesplošna umrljivost in kardiovaskularna umrljivost) (8).
Agonisti GLP-1 upočasnijo peristaltiko, zato je potrebna pazljivost v primeru sočasne aplikacije zdravil z ozkim terapevtskim območjem, ki potrebujejo hitro absorpcijo iz GIT (7).
4.2 zaviralci dpp-4
Zaviralci DPP-4 dosežejo izboljšanje urejenosti glikemije preko povečanja količine aktivnih inkretinov, in sicer za 2 do 3 krat (9).
Na tržišču je trenutno pet predstavnikov DPP-4 zaviralcev (Slika 1): alogliptin, linagliptin, saksagliptin, sitagliptin in vildagliptin, za katere so značilne različne farmakokinetične lastnosti (Preglednica 2).
179
farm vestn 2016; 67

Cd
_i
o m
cc §
Q
!5
CO 3
"Z. LU
13
Š cc O
N >
F
co
9
O
Slika 1: Kemijska struktura zaviralcev DPP-4. A - sitagliptin, B - vildagliptin, C - saksagliptin, D - linagliptin, E - alogliptin.
Figure 1 : The chemically distinct structures of DPP-4 inhibitors. A - sitagliptin, B - vildagliptin, C - saxagliptin, D - linaglitpin, E - alogliptin.
Preglednica 2: Farmakokinetične in farmakodinamične lastnosti DPP-4 zaviralcev (10). Tabel 2: Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of DPP-4 inhibitors (10).
FK/FD lastnosti	Alogliptin	Linagliptin	Sitagliptin	Saksagliptin	Vildagliptin
Dnevni odmerek	1 x 25 mg	1 x 5 mg	1 x 100 mg	1 x 5 mg	2 x 50 mg
IC50	6,9 nmol/l	1 nmol/l	18 nmol/l	0,5 nmol/l	3,5 nmol/l
Max. % inh. DPP-4	~ 95 %	~ 80 %	~ 97 %	~ 80 %	~ 95 %
% inh. DPP-4 (po 24 h)	> 78 %	> 70 %	> 80 %	> 70 %	> 80 %**
t aktivnosti GLP-1	2-3 x	2-3 x	2 x	1,5-2 x	3 x
Vd	417 l	1110 l	198 l	151 l	71 l
% vezave na plaz. proteine	20 %	75-99 %	38 %	< 10 %	9 %
Presnova	Jetra (<10 %)	Jetra (10 %)	Jetra (16 %)	Jetra (50 %)	Jetra (69 %)
Encimski sistemi	Cyp 2D6,	Cyp 3A4	-	Cyp 3 A4,	Cyp 2C8
Cyp 3A4,	Cyp 3A5	-			
Prisotnost aktivnih metabolitov	Ne	Ne	Ne	Da (% jakost)	Ne
BU	72 - 88 %	30 %	87 %	67 %	85 - 90 %
t1/2	12,4 - 21,4 h	10-40 h	12,4 h	2-4 h, 3-7* h	1,5-4,5 h
tmax	1 - 2 h	1,5 h	1-4 h	2 h, 4* h	1,7 h
Izločanje (% nespremenjene učinkovine)	Ledvica (62)	Jetra - žolč (80)	Ledvica (80)	Jetra/ledvica (75)	Metabolizem (69)
Prilagoditev odmerka pri ledvični insuficienci	Da [oGF] < 60 ml/min/1,73 m2- % odmerka [oGF] < 30 ml/min/1,73 m2- % odmerka	Ne	Da oGF] < 60 ml/min/1,73 m2-% odmerka[oGF] < 30 ml/min/1,73 m2- % odmerka	Da[oGF] < 60 ml/min/1,73 m2- % od-merka[oGF] < 15 ml/min/1,73 m2 - ni priporočljivo	Da [oGF] < 60 ml/min/1,73 m2-% odmerka
Prilagoditev odmerka pri jetrni insuficienci	Ne	Ne	Ne	Da	Kontraindicirano
Prilagoditev odmerka pri starostnikih	Ne	Ne	Ne	Ne	Ne
* - podatek za glavni metabolit, ** - po 12 urah, BU - biološka uporabnost; Cyp - citokrom P450; DPP-4 - dipeptidil peptidaza 4; GLP-1 -glukagonu podoben peptid 1; oGF - ocenjena glomerulna filtracija; FK/FD - farmakokinetične/farmakodinamične; IC50 - koncentracija, ki doseže 50 % stopnjo inhibicije; max. - maksimalna; t1/2 - biološka razpolovna doba; tmax - čas potreben za dosego maksimalne plazemske koncentracije; Vd - volumen porazdelitve.
179
farm vestn 2016; 67
Kot monoterapija ali v kombinaciji z metforminom, sulfo-nilsečninami, tiazolidindioni ali inzulinom, DPP-4 zaviralci znižajo %HbA1c v povprečju za 0,30 do 0,71 %. Jakost učinka je proporcionalna začetni vrednosti %HbA1c. Ko je DPP-4 inhibiran > 80 %, učinek na znižanje % HbAlc doseže plato (4, 10).
DPP-4 zaviralci se na splošno dobro prenašajo. Kot neželeni učinki se pogosteje (> 5 %) pojavljajo glavoboli, slabost, na-zofaringitis ter okužbe zgornjih dihal. Opisani so tudi primeri pankreatitisa. Pri saksagliptinu dodatno poročajo o okužbah sečil, medtem ko pri sitagliptinu o bolečinah v predelu hrbta in okončin ter o osteoartritisu. Pri alogliptinu in saksagliptinu poročajo o povečanem tveganju za srčno popuščanje (9). Za DPP-4 zaviralce ni poznanih klinično pomembnih interakcij s sočasno apliciranimi zdravili, izjema je saksagliptin, ki se v pomembnejši meri presnavlja preko Cyt P450 izoencimov. V primeru sočasne aplikacije saksagliptina in inhibitorjev Cyp 3A4/5 je potrebno zmanjšati odmerek saksagliptina (4).
4.3 sglt-2 zaviralci
Zaviralci natrijevih glukoznih koprenašalcev 2 (SGLT-2 -sodium glucose co-transporter-2) zmanjšujejo hiperglike-mijo z zmanjšanjem reabsorpcije glukoze v proksimalnih ledvičnih tubulih. Na ta način znižajo ledvični prag za izločanje glukoze in posledično povzročijo glukozurijo. Njihova učinkovitost tako ni odvisna od ohranjenosti funkcije p-celic trebušne slinavke (11).
Pri zdravih odraslih osebah se skozi ledvice dnevno prefiltrira okrog 180 g glukoze. Vsa glukoza, ki se v glomerulih filtrira v primarni urin, se v proksimalnih tubulih preko natrijevih glukoznih koprenašalcev (SGLT-2: 80 - 90 % in SGLT-1: 10 - 20 %) reabsorbira nazaj v kri. V primeru inhibicije SGLT-2, se razmerje v deležih reabsorpcije glukoze spremeni, zaradi česar pri zdravih odraslih osebah z zaviralci SGLT-2, ne glede na odmerek, ni možno preprečiti več kot 30 do 50 % reabsorpcije glukoze (Slika 2). Koprenašalci SGLT-1 se nahajajo tudi v GIT, kjer sodelujejo pri absorpciji glukoze iz prebavil (12).
Zaviralci SGLT-2 ne povečujejo tveganja za hipoglikemijo. Z izločanjem glukoze iz telesa vplivajo na izgubo telesne teže (1,4 - 3,5 kg), podkožnega in visceralnega maščevja in pripomorejo k zmanjšanju obsega pasu. Zaradi diureti-čnega učinka znižujejo tudi krvni tlak (3-6 mm Hg) (4, 11).
Na tržišču so trenutno na voljo trije predstavniki (Slika 3): kanagliflozin, dapagliflozin in empagliflozin. Dapagliflozin in empagliflozin delujeta kot selektivna zaviralca SGLT-2, ka-nagliflozin pa neselektivni zaviralec SGLT-2 in SGLT-1 (Preglednica 3) (13).
Slika 2: Mehanizem delovanja zaviralcev SGLT-2 (12). Figure 2: The pharmacological action of SGLT-2 inhibitors (12).
V primeru monoterapije dosežejo omenjene učinkovine povprečno znižanje %HbA1c za 0,80 do 1,03 %. Jakost učinka je proporcionalna začetni vrednosti %HbA1c. V primeru adjuvantnega zdravljenja z metforminom, sulfonilse-čninami ali inzulinom, SGLT-2 zaviralci dosežejo dodatno znižanje %HbA1c za 0,71 do 0,93 %. Največji učinek na znižanje %HbA1c je prisoten pri kanagliflozinu zaradi ne-selektivne inhibicije SGLT (13).
Kot neželeni učinki se pojavljajo glivične okužbe (> 6,4 % pri ženskah in 3-4 % pri moških) in okužbe sečil (> 8 %). V
3
>o
š!
LU
I
z <
z
N
O LU _I
a
lu
cc
q_
179
farm vestn 2016; 67

Cd
_i
o m
cc §
Q
!5
CO 3
"Z. LU
13
Š cc O
N >
F
co
9
O
Slika 3: Kemijska struktura zaviralcev SGLT-2. A - dapagliflozin, B - empagliflozin, C -kanagliflozin.
Figure 3: The chemically distinct structures of SGLT-2 inhibitors. A - dapagliflozin, B - empagliflozin, C - canagliflozin.
Preglednica 3: Farmakokinetične in farmakodinamične lastnosti SGLT-2 zaviralcev (4, 13). Table 3: Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of SGLT-2 inhibitors (4, 13)
FK/FD lastnosti	Dapagliflozin	Empagliflozin	Kanagliflozin
Dnevni odmerek	1 x 5-10 mg	1 x 10-25 mg	1 x 100-300 mg
IC 50 SGLT-2	1,2 nmol/l	3,1 nmol/l	2,7 nmol/l
IC 50 SGLT-1	1400 nmol/l	8300 nmol/l	710 nmol/l
Vd	118 l	73,8 l	119 l
% vezave na plaz. proteine	91 %	86 %	99 %
Presnova	O-glukoronidacija	O-glukoronidacija	O-glukoronidacija
Encimski sistemi	UGT1A9	UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9	UGT1A9, UGT2B4
Prisotnost aktivnih metabolitov	Ne	Ne	Ne
BU	~ 78 %	86 %	~ 65 %
t1/2	12,9 h	12,4 h	~ 10-13 h
tmax	2 h	1,5 h	1-2 h
Izločanje	Ledvica		
Prilagoditev odmerka pri ledvični insuficienci	[oGF] < 60 ml/min/1,73 m2 - ni priporočljivo[oGF] < 30 ml/min/1,73 m2 -kontraindicirano	[oGF] < 45 ml/min/1,73 m2 - ni priporočljivo [oGF] < 30 ml/min/1,73 m2 - kontraindicirano	[oGF] 45 - < 60 ml/min/ 1,73 m2 - 1 x 100 mg [oGF] > 30 - < 45 ml/min/ 1,73 m2 - ni priporočljivo[oGF] < 30 ml/min/1,73 m2 - kontraindi-cirano
Prilagoditev odmerka pri jetrni insuficienci	NePri hudi jetrni okvari -1 x 5 -10 mg	NeOdsvetovana uporaba pri hudi jetrni okvari	NeOdsvetovana uporaba pri hudi jetrni okvari
Prilagoditev odmerka pri starostnikih	Upoštevati tveganje za hipovolemijo	Upoštevati tveganje za hipovolemijo	Upoštevati tveganje za hipo-volemijo
BU - biološka uporabnost; FK/FD - farmakokinetične/farmakodinamične; IC50 - koncentracija, ki doseže 50 % stopnjo inhibicije; oGF -ocenjena glomerulna filtracija; t1/2 - biološka razpolovna doba; tmax - čas potreben za dosego maksimalne plazemske koncentracije; SGLT-2 - natrijevi glukozni koprenašalci 2; UGT - uridin difosfat glukuronoziltransferaze, Vd - volumen porazdelitve.
179
farm vestn 2016; 67
primeru dapagliflozina poročajo o povečani pojavnosti na-zofaringitisa (~ 6 %). Rezultati kliničnih študij z dapagliflo-zinom navajajo povečano tveganje za pojav raka mehurja, dojke in prostate, vendar vzročne povezave zaenkrat niso uspeli potrditi. Pri hipotenzivnih bolnikih, bolnikih z ledvičnimi obolenji, bolnikih na diuretikih (predvsem diuretiki zanke) in starostnikih je priporočljivo spremljanje volumna telesnih tekočin in stanja elektrolitov. Pri bolnikih s SB2, zdravljenih z zaviralci SGLT2, so zabeležili tudi redke, a življenjsko ogrožajoče primere diabetične ketoacidoze. Zato je potrebno upoštevati možnost diabetične ketoacidoze pri bolnikih, ki imajo značilne simptome, tudi če nimajo visokih vrednosti krvnega sladkorja (4, 13). Kanagliflozin se primarno presnavlja s pomočjo UDP-glukoronil trasferaze 1A9 (UGT 1A9), zaradi česar lahko vstopa v interakcije z induktorji, inhibitorji ali substrati omenjenega encima (13).
4.4 novosti v zdravljenju z inzulinom
Uporaba inzulina omogoča urejenost glikemije pri tistih bolnikih s SB2 kjer enostavnejše peroralno zdravljenje ni več dovolj učinkovito (14).
Največ novosti je bilo v zadnjem desetletju opaziti na področju bazalnih inzulinov. Medtem ko so se srednjedolgo-
delujoči inzulini praktično umaknili iz uporabe, v ospredje prihajajo novi dolgodelujoči in predvsem ultradolgodelujoči inzulini, kot so detemir, glargin in degludek. Bazalni inzulini zagotavljajo dolgotrajno, stabilno sproščanje inzulina, s čimer pokrijejo približno 50 % celodnevnih potreb po inzulinu. Idealni bazalni inzulin zagotavlja dolgotrajno (vsaj 24 ur) konstantno sproščanje inzulina, s hitrim nastopom učinka in hitro dosego stacionarnega stanja, minimalnimi variacijami v delovanju brez odklonov ter minimalno inter- in in-tra-individualno variabilnostjo. Idealno bazalni inzulin omogoča 1 krat dnevno aplikacijo, kadarkoli tekom dneva. Poleg ustrezne učinkovitosti bazalnega inzulina je pomembna tudi njegova varnost. Idealni inzulin naj bi imel minimalno tveganje za povzročanje hipoglikemije, še posebno nočnih in hudih oblik hipoglikemije (5). Pregled farmakokinetičnih in farmakodinamičnih lastnosti novih dolgo- in ultradolgodelujočih bazalnih inzulinov je prikazan v Preglednici 4.
4.4.1 inzulin glargin 300 enot/ml
Inzulin glargin je analog humanega inzulina, pripravljen tako, da je pri nevtralnem pH slabo topen. Pri pH 4 je inzulin glargin popolnoma topen. Po injiciranju v podkožje se kisla raztopina v maščevju nevtralizira. Nastane precipitat, iz katerega se postopoma sprošča majhna količina in-
Preglednica 4: Farmakokinetične in farmakodinamične lastnosti dolgo- in ultradolgodelujočih inzulinov (5). Table 4: Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of long- and ultralong-acting basal insulins (5).
FK/FD lastnosti	Detemir	Glargin 100	Glargin 300	Degludek
Struktura	Dodatek acilirane m.k. na verigi B	2 dodani AK, 1 AK zamenjana	2 dodani AK, 1 AK zamenjana	Odstranjena AK B30, na B29 dodan distančnik glutaminske kisline in diacilirana m.k.
Mehanizem podaljšanega delovanja	Vezava na albumine	Precipitat v nevtralnem mediju	Precipitat v nevtralnem medijui V — t površina	Heksamerna struktura
Št. AK	51	53	53	50
t1/2	12,5 h	12,5 h	19 h	25 h
tdelovanja	< 18-23 h	< 24 h	< 36 h	> 42 h
tSS	2-4 dni	2-4 dni	4 dni	2-3 dni
Razmerje med delovanje v prvih in drugih 12-ih urah	50:50	60:40	50:50	50:50
3
0
Š!
LU
1
z <
z
N
O LU _I
a
LU
cc
q_
AK - aminokislin; FK/FD - farmakokinetične/farmakodinamične; m.k. - maščobne kisline; t1/2 - biološka razpolovna doba; tdi delovanja; tSS - čas potreben za dosego stacionarnega stanja.
179
farm vestn 2016; 67
SE
Cd
_i
o m
cc §
o
!5
CO 3
"Z. lu
13
it cc O
N >
F
co
9
O
Slika 4: Izboljšan farmakokinetično-farmakodinamični profil glargina 300 enot/ml v primerjavi z glarginom 100 enot/ml. Prirejeno po Clements s sodelavci (16).
Figure 4: Improved pharmacokinetic-pharmacodynamic profile of glargine U-300 compared to glargine U-100. Figure adapted from Clements et al (16).
zulina glargina. Inzulin glargin 300 enot/ml predstavlja novo obliko, ki omogoča aplikacijo enakega odmerka (število enot) kot pri klasičnem inzulinu glargin 100 enot/ml (Lan-tus®), vendar v zgolj tretjinskem volumnu. To omogoča za 50 % manjšo stično površino precipitata in posledično konstantnejše sproščanje glargina preko daljšega časovnega intervala. Rezultat je izboljšan farmakokinetično-far-makodinamični profil (Slika 4) (5, 15).
Klinične študije uporabe glargina 300 enot/ml pri bolnikih s SB2, kažejo na primerljivo učinkovitost v smislu znižanja %HbA1c, vendar izboljšanim varnostnim profilom v primerjavi z glarginom 100 enot/ml. V primeru uporabe glar-gina 300 enot/ml poročajo o signifikantno nižji stopnji incidence celokupne in nočne hipoglikemije. Pojavnost nočne hipoglikemije je manjša za 21 %. Izjemno dolg čas delovanja glargina 300 enot/ml omogoča 1 krat dnevno aplikacijo kadarkoli tekom dneva (15, 16).
4.4.2 inzulin degludek
Inzulin degludek je novi ultradolgodelujoči bazalni inzulinski analog, ki ima za razliko od inzulina detemir v stranski verigi vstavljeno y-L-glutaminsko kislino (Slika 5). S tem so dosegli dolgo biološko razpolovno dobo (t1/2 = 25,1 h) in izjemno dolg čas delovanja (> 42 h). Z 1 krat dnevnim odmerjanjem se stacionarno stanje vzpostavi v 2-3 dneh.
Učinek na znižanje koncentracije glukoze je konstanten preko 24 ur (17, 18).
Rezultati kliničnih študij kažejo na primerljivo učinkovitost glede znižanja %HbA1c v primerjavi z glarginom 100 enot/ml. Tudi pogostost pojavljanja hipoglikemij je bila podobna, medtem
ALI STE VEDELI?
•	Po napovedi IDF se bo do leta 2040 število bolnikov povzpelo na 642 milijonov, kar predstavlja 55 % stopnjo rasti.
•	Približno 70 % prezgodnje smrti pri bolnikih s SB2 je posledica srčno-žilnih obolenj.
•	Agonisti GLP-1 upočasnjujejo peristaltiko, zato je potrebna pazljivost pri sočasni aplikaciji zdravil, ki potrebujejo hitro absorpcijo iz GIT in imajo ozko terapevtsko okno.
•	Ob sočasni aplikaciji saksagliptina in inhibitorjev Cyp 3A4/5 je potrebno odmerek saksagliptina ustrezno znižati.
•	Pri bolnikih na zaviralcih SGLT2 se lahko pojavi življenjsko ogrožajoča diabetična ketoacidoza. Potrebna je posebna pozornost pri bolnikih, ki kažejo zanjo značilne simptome, tudi če nimajo visokih vrednosti krvnega sladkorja.
124
farm vestn 2016; 67
tržišču pojavilo prvo zdravilo, ki v enem peresu vsebuje kombinacijo agonista GLP-1 (liraglutid) in ultradolgodelu-jočega inzulina (degludek). Omogoča enkrat dnevno aplikacijo in zagotavlja visoko učinkovitost v zniževanju %HbA1c, zmanjšanje telesne teže in minimalno tveganje za pojav hipoglikemije. Zdravilo na slovenskem tržišču zaenkrat še ni dobavljivo (6).
5
SKLEP
Za odločilne ukrepe pri preprečevanju oziroma odlaganju napredovanja sladkorne bolezni in njenih zapletov so se izkazali intenzivna terapija, dosledno spremljanje terapevtske učinkovitosti in vztrajanje pri zdravem načinu življenja. Na področju zdravljenja z zdravili beležimo pomembne uspehe z odkritjem novih antidiabetikov, ki uspešno znižujejo vrednost %HbA1c, hkrati pa ugodno vplivajo tudi na telesno težo in višino krvnega tlaka. Večina novih antidiabetikov deluje protektivno na p-celice trebušne slinavke, kar upočasni napredovanje SB2. Na razbremenitev prekomerne stimulacije funkcionalno ohranjenega dela trebušne slinavke in s tem upočasnitev napredovanja SB2 dodatno vplivajo tudi SGLT-2 zaviralci, saj uravnavajo glikemijo neodvisno od ohranjenosti funkcije trebušne slinavke. Vse to so razlogi, ki kažejo na pomemben napredek pri zdravljenju SB2.
Slika 5: Prikaz strukturnih razlik med humanim inzulinom (A), dolgodelujočima inzulinoma detemir (B) in glargin (C) ter ultradolgodelujočim inzulinom degludekom (D). Prirejeno po Tambascia s sodelavci (17).
Figure 5: The distinct structures of human insulin (A), long-acting insulin detemir (B) and glargine (C), and ultralong-acting insulin degludec (D). Figure adapted from Tambascia et al. (17).
ko je bila pojavnost hudih oblik hipoglikemije in nočnih hipo-glikemij signifikantno manjša v primeru uporabe degludeka. Pojavnost nočnih in hudih oblik hipoglikemije je bila manjša za 25 %. Izjemno dolg čas delovanja degludeka omogoča 1 krat dnevno aplikacijo kadarkoli tekom dneva (17, 19).
4.4.3 Kombinacija degludeka in liraglutida
Da bi se čim bolj izognili neželenim učinkom kot sta povečanje telesne teže in pojavnost hipoglikemije, se je na
6
literatura
1.	International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 7 ed. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2015.
2.	Ferrannini E, Gastaldelli A, Miyazaki Y, et al. beta-Cell function in subjects spanning the range from normal glucose tolerance to overt diabetes: a new analysis. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90 (1): 493-500.
3.	Laakso M. Cardiovascular disease in type 2 diabetes: challenge for treatment and prevention. J Intern Med 2001; 249 (3): 225235.
4.	Tran L, Zielinski A, Roach AH, et al. Pharmacologic treatment of type 2 diabetes: oral medications. Ann Pharmacother 2015; 49 (5): 540-556.
5.	Tran L, Zielinski A, Roach AH, et al. Pharmacologic treatment of type 2 diabetes: injectable medications. Ann Pharmacother 2015; 49 (6): 700-714.
6.	Hughes E. IDegLira: Redefining insulin optimisation using a single injection in patients with type 2 diabetes. Prim Care Diabetes 2016. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.pcd.2015.12.005
3
0
Š!
LU
1
z <
z
N
O lu _I
O
lu
cc
q_
179
farm vestn 2016; 67
2
Cd
_i
o m
cc §
Q
co 3 z
lu
13
s?
cc Q
n >
7.	Nauck M. Incretin therapies: highlighting common features and differences in the modes of action of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Diabetes Obes Metab 2016; 18 (3): 203-216.
8.	Nathanson D, Nystrom T. Hypoglycemic pharmacological treatment of type 2 diabetes: targeting the endothelium. Mol Cell Endocrinol 2009; 297 (1-2): 112-126.
9.	Ahren B, Foley JE. Improved glucose regulation in type 2 diabetic patients with DPP-4 inhibitors: focus on alpha and beta cell function and lipid metabolism. Diabetologia 2016; 59 (5): 907-917.
10.	Golightly LK, Drayna CC, McDermott MT. Comparative clinical pharmacokinetics of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Clin Pharmacokinet 2012; 51 (8): 501-514.
11.	Vivian E. Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors in the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes Educ 2015; 41 (1 Suppl): 5S-18S.
12.	Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA, Norton L. Novel hypothesis to explain why SGLT2 inhibitors inhibit only 30-50% of filtered glucose load in humans. Diabetes 2013; 62 (10): 3324-3328.
14
15.
13. Whalen K, Miller S, Onge ES. The Role of Sodium-Glucose Co-Transporter 2 Inhibitors in the Treatment of Type 2 Diabetes. Clin Ther 2015; 37 (6): 1150-1166. International Diabetes Federation Guideline Development G. Global guideline for type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2014; 104 (1): 1-52.
Freemantle N, Chou E, Frois C, et al. Safety and efficacy of insulin glargine 300 u/mL compared with other basal insulin therapies in patients with type 2 diabetes mellitus: a network meta-analysis. BMJ Open 2016; 6 (2): e009421.
16.	Clements JN, Bello L. Insulin glargine 300 units/mL: A new basal insulin product for diabetes mellitus. Am J Health Syst Pharm 2016; 73 (6): 359-366.
17.	Tambascia MA, Eliaschewitz FG. Degludec: the new ultra-long insulin analogue. Diabetol Metab Syndr 2015; 7: 57.
18.	Haahr H, Heise T. A review of the pharmacological properties of insulin degludec and their clinical relevance. Clin Pharmacokinet 2014; 53 (9): 787-800.
19.	Vora J, Cariou B, Evans M, et al. Clinical use of insulin degludec. Diabetes Res Clin Pract 2015; 109 (1): 19-31.
co
o
126
farm vestn 2016; 67