I-31
Strokovni prispevek/Professional article
NAŠE IZKUŠNJE PRI ZDRAVLJENJU KRONIČNE
MIELOIČNE LEVKEMIJE Z IMATINIB MESILATOM
TREATMENT WITH IMATINIB MESILAT IN CHRONIC MYELOGENOUS LEUKEMIA –
OUR EXPERIENCE
Mateja Grat, Joško Vučkovič
Interni oddelek, Splošna bolnišnica Celje, Oblakova ulica 5, 3000 Celje
Prispelo 2004-03-01, sprejeto 2004-03-17; ZDRAV VESTN 2004; 73: Suppl. I: 31–3
Key words: chronic myelogenous leukemia; treatment; ima-
tinib mesilat
Abstract – Background. Chronic myelogenous leukemia
(CML) is a malignant clonal disorder of hematopoietic stem
cell. In majority of patients we find reciprocal chromosomal
translocation t (9.22) which result in fusion oncoprotein with
tyrosine kinase activity. The normal ABL protein is involved
in the regulation of the cell cycle. Fusion oncoprotein de-
regulates signal transducing pathways, causing an abnormal
cell cycling, inhibition of apoptosis and increased prolifera-
tion of cells. ABL specific tyrosin kinase inhibitors selectively
inhibit the growth of BCR-ABL positive cells.
Methods. Eleven patients with chronic phase CML were
treated with 400 mg of oral imatinib daily. Patients were
evaluated for cytogenetic and hematologic responses and
toxic effects.
Results. Imatinib induced major cytogenetic response (MCR)
in 78% and a complete hematologic response (CHR) in 100%
of eleven patients. We observe non hematologic toxic effects
in 55% and grade 3 or 4 hematologic toxic effects in 11% of
patients.
Conclusions. Imatinib induced high rates of cytogenetic and
hematologic responses in patients with chronic phase CML.
Ključne besede: kronična mieloična levkemija; zdravljenje;
imatinib mesilat
Izvleček – Izhodišča. Kronična mieloična levkemija (KML)
je maligna klonska bolezen krvotvornih matičnih celic. Pri
večini bolnikov najdemo recipročno translokacijo t(9,22), ka-
tere posledica je BCR-ABL onkogen in onkoprotein z aktiv-
nostjo tirozin kinaze. Posledično nastopi deregulacija poti
signalne transdukcije z motnjami celičnega cikla, inhibicijo
apoptoze in proliferacijo celic. ABL specifični zaviralci tiro-
zin kinaze selektivno zavro proliferacijo malignega klona.
Metode. Pri 11 bolnikih v kronični fazi KML smo uvedli ima-
tinib 400 mg dnevno. Ocenjevali smo citogenetski in hemato-
loški odgovor ter pojavljanje neželenih učinkov zdravila.
Rezultati. Z imatinibom smo dosegli dober citogenetski odgo-
vor pri 78% bolnikov, od tega pri 11% popoln citogenetski
odgovor. Pri vseh bolnikih je bila dosežena popolna hemato-
loška remisija 4 tedne po uvedbi zdravila. Neželene učinke
smo opazovali pri 55% bolnikov, resnejše hematološke nežele-
ne učinke pa pri 11% bolnikov.
Zaključki. Pri zdravljenju bolnikov v kronični fazi KML z ima-
tinibom smo dosegli dober citogenetski in popoln hemato-
loški odgovor.
Uvod
Kronična mieloična levkemija (KML) je maligna klonska bole-
zen krvotvornih matičnih celic. Zanjo je značilna nevtrofilna
levkocitoza, bazofilija, anemija, trombocitoza in splenomegali-
ja. V kostnem mozgu (KM) se kopičijo celice levkemičnega
klona. Bolezen poteka sprva počasi (kronično obdobje), nato
pospešeno do končnega obdobja (blastna preobrazba). Bole-
zen zdravimo s citostatiki, interferonom alfa, presaditvijo kr-
votvornih matičnih celic, v zadnjih letih pa tudi z usmerjenimi
molekularnimi zdravili (1–6).
KML je prva bolezen, ki so jo povezali z določeno genetsko
nepravilnostjo – recipročno translokacijo med kromosomom
9 in kromosomom 22 (1, 2). Posledica translokacije je skraj-
šanje enega od dolgih krakov kromosomskega para 22 (22,
22q-) in nastanek nenormalnega kromosoma, t. i. Philadelphia
(Ph). Na genskomolekularni ravni pride do fuzije med BCR
genom na kromosomu 22 in tja prispelim ABL genom iz kro-
mosoma 9. Nastane nov BCR-ABL onkogen, katerega proiz-
vod je BCR-ABL, onkoprotein z aktivnostjo tirozinske kinaze,
ki je nenadzorovana (motena je celična proliferacija, zmanjša-
na je adherenca levkemičnih celic v stromi KM, zavrta apopto-
za) (1). Posledično to vodi v nesmrtnost levkemičnega klona.
Zaradi poznavanja tega molekularnega mehanizma je bilo moč
v zadnjem desetletju razviti usmerjeno molekularno zdravilo
proti onkoproteinu, ki ga ni v zdravih celicah. Imatinib mesilat,
STI 571 (signal transducing inhibitor) je sintetični inhibitor tiro-
zin kinaze, ki je v klinični uporabi od leta 1998 (1). Inhibira
aotofosforilacijo ABL dela tirozin kinaze pa tudi nekaterih dru-
gih receptorjev (PDGFR, KIT receptorja, ABL sorodnih tirozin
kinaz). Je specifični zaviralec, učinek na druge tirozin kinaze
je nepomemben (1, 12). Povzroči selektivno zavoro BCR ABL
pozitivnega malignega klona celic (2).
ZDRAV VESTN 2004; 73: I-31–3
I-32 ZDRAV VESTN 2004; 73: SUPPL I
V Splošni bolnišnici Celje smo pričeli zdraviti bolnike z imatini-
bom (Glivec®) v letu 2002. V članku so prikazane naše iz-
kušnje.
Metode
Bolniki
Vključili smo bolnike s KML v kroničnem obdobju, ki so bili že
prej zdravljeni z drugimi zdravili ali pa smo jih zdravili prvič
(Razpr. 1). Kronično obdobje smo opredelili z manj kot 15%
blastov in manj kot 20% bazofilnih granulocitov v periferni
krvi, manj kot 30% blastov s promielociti v periferni krvi ali
KM ter številom trombocitov nad 100 × 109/l.
Opredelitev meril za sledenje bolnikov
Bolnikom smo pred uvedbo imatiniba opravili hematološke in
citogenetske preiskave (klasična citogenetika). Hematološke
parametre smo spremljali na dva tedna prva dva meseca, ka-
sneje enkrat mesečno. Citogenetske kontrole (FISH – fluore-
scentna in situ hibridizacija) smo opravili po treh ali šestih me-
secih in po enem letu zdravljenja.
Dober citogenetski odgovor (MCR – major cytogenetic re-
sponse) smo opredelili s popolnim citogenetskim odgovorom
(CCR – complete cytogenetic response), ko ni bilo več Ph
pozitivnih celic in delnim citogenetskim odgovorom (PCR –
partial cytogenetic response), ko je bil prisoten delež Ph pozi-
tivnih celic med 1 do 35%. Majhen citogenetski odgovor (mCR
– minor cytogenetic response) je predstavljal prisotnost Ph
pozitivnih celic med 36 do 95%; pri ostanku nad 95%
Ph pozitivnih celic pa ni bilo nikakršnega odgovora.
Popolni hematološki odgovor smo opredelili s števi-
lom levkocitov pod 10 × 109/l, številom trombocitov
pod 450 × 109/l, deležem bazofilnih granulocitov pod
20% v periferni krvi ter odsotnostjo blastov in promi-
elocitov v periferni krvi.
Resnejše hematološke neželene učinke smo oprede-
lili z znižanjem števila nevtrofilnih granulocitov pod 1
× 109/l ali z znižanjem števila trombocitov pod 50 ×
109/l.
Rezultati
Odgovor bolnikov na zdravljenje z imatinibom
Od julija 2002 do januarja 2004 smo zdravili z imatini-
bom v odmerku 400 mg dnevno enajst bolnikov v kro-
ničnem obdobju KML. Pri vseh smo dosegli popolni
hematološki odgovor. Čas, potreben za popolni he-
matološki odgovor, je bil en mesec. Pri dveh bolnikih
nismo opravili citogenetskih kontrol. En bolnik je zdrav-
ljen šele dva meseca, drugi bolnik pa je po enem me-
secu zdravljenja umrl zaradi akutnega miokardnega
infarkta.
Dober citogenetski odgovor smo dosegli pri sedmih
od devetih bolnikov, zdravljenih dlje kot 3 mesece
(MCR – 78%), od tega je en bolnik dosegel popolni
citogenetski odgovor (CCR – 11%),ostali pa delen
(PCR – 67%) (Razpr. 2).
Neželeni učinki zdravljenja
Najpogosteje smo med neželenimi učinki opazili otekanje
(4/9), nevtropenijo in trombocitopenijo (3/9), glavobol (1/9),
bolečine v sklepih (1/9). Ob resnejših neželenih učinkih smo
znižali odmerek zdravila ali ga začasno ukinili.
Razpravljanje
V obdobju od julija 2002 do januarja 2004 smo v Splošni bol-
nišnici Celje zdravili enajst bolnikov z imatinibom. Rezultati
zdravljenja so podobni, kot jih navajajo drugi avtorji (3, 7–11).
MCR smo dosegli pri 78%, CCR pri 11% in PCR pri 67% bolni-
kov. Bolniki so zdravilo dobro prenašali.
Resnejši neželeni učinki z nevtropenijo ali trombocitopenijo
so se pojavili v 11%. Zaradi teh smo pri 55% bolnikov preho-
dno znižali odmerek ali zdravilo začasno ukinili. Podobna po-
ročila navajajo tudi drugi avtorji (7–9, 11).
Bolnike smo zdravili od 1–13 mesecev. V tem času bolezen pri
nikomer ni napredovala. Glede na poročila iz literature so bili
ti rezultati pričakovani.
Največji uporabljen odmerek je bil 400 mg dnevno. Občasno
smo ga znižali zaradi pomembnejše levkopenije ali tromboci-
Razpr. 1. Značilnosti bolnikov pred pričetkom zdravljenja z imati-
nibom.
Table 1. Characteristics of patients before treatment with imatinib.
Starost Meseci
N ob dg. Spol
L ob
Ba Blasti
Tr ob
Hb od dg do
Poprejšnje
let
dg. dg
imatiniba
zdravljenje
Age
WBC Pts at
Months from Previous
N at dg. Sex
at dg.
Ba Blasts
dg.
Hb dg to
treatmentyears imatinib
(× 109/l) % % (× 109/l) (g/l)
1. 57 M 13,1 3 0 286 137 180 HU
2. 45 Ž 60,7 5 2 322 142 18 HU
3. 62 Ž 19,2 4 4 427 133 47 HU
4. 44 Ž 175,0 2 1 514 137 12 HU, IFN, 6MP
5. 55 Ž 274,0 2 0 907 132 73 BU, IFN
6. 67 M 76,9 1 1 1220 106 37 HU, IFN, 6MP, C
7. 60 M 120,0 3 2 977 115 9 HU, IFN
8. 46 M 18,8 1 0 153 153 3 0
9. 35 M 12,7 1 0 1186 174 5 HU, IFN
10. 57 M 70,9 1 0 257 125 1 0
11. 54 M 122,0 2 0 242 112 78 BU, IFN
N – zaporedna številka bolnika / patient number
dg – diagnoza / diagnosis
M – moški / male
Ž – ženska / female
L, WBC – število levkocitov / white cell count
Ba – bazofilni nevtrofilci v periferni krvi / basophils in peripheral blood
Tr, Pts – število trombicitov / platelet count
Hb – hemoglobin / hemoglobin
HU – hidroksiurea / hidroxyurea,
IFN – interferon alfa / interferon alpha
6MP – 6merkaptopurin / 6mercaptopurin
BU – busulfan / busulfan
C – citarabin / cytarabin
Razpr. 2. Rezultati zdravljenja z imatinibom pri devetih bol-
nikih.
Table 2. Treatment results with imatinib in nine patients.
L ob uvedbi L po mesecu
N PCR CCR mCR CHR
uvedbi imatiniba zdravljenja
WBC at imatinib WBC after
start one month
(× 109/l) (× 109/l)
1. / / / da / yes 6,9 7,6
2. da / yes / / da / yes 32,7 6,8
3. / / da / yes da / yes 16,5 9,9
4. da / yes / / da / yes 27,3 4,1
5. da / yes / / da / yes 24,4 7,3
6. da / yes / / da / yes 61,6 5,24
7. da / yes / / da / yes 90,6 8,2
8. da / yes / / da / yes 7,5 3,5
9. / da / yes / da / yes 18,7 4,9
N – zaporedna številka bolnika / patient number
PCR – delen citogenetski odgovor / partial cytogenetic response
CCR – popolni citogenetski odgovor / complete cytogenetic response
mCR – majhen citogenetski odgovor / minor cytogenetic response
CHR – popolni hematološki odgovor / complete hematologic response
L, WBC – število levkocitov / white cell count
I-33
topenije (8, 10, 11). To se je zrcalilo tudi v deležu doseženega
popolnega citogenetskega odgovora. Menimo, da lahko te re-
zultate še izboljšamo z zvečanjem odmerka, ki bi ga posame-
zni bolnik prenesel ali s kombiniranim zdravljenjem (3, 4, 7, 9,
10, 12).
Imatinib je pri naših bolnikih izboljšal rezultate zdravljenja KML
ter kakovost njihovega življenja.
Literatura
1. Deininger MW, Goldman JM, Melo JV. The molecular biology of chronic
myeloid leukemia. Blood 2000; 96: 3343–56.
2. Deininger MW, Goldman JM, Lydon N, Melo JV. The tyrosine kinase inhbitor
CGP57148B, selectively inhibits the growth of BCR-ABL-positive cells. Blood
1997; 90: 3691–8.
3. Goldman JM, Marin D. Management decisions in chronic myeloid leukemia.
Seminars in Hematology 2003; 40: 97–103.
4. Peggs K, Mackinnon S. Imatinib mesylate – The new gold standard for
treatment of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003; 348:1048–150.
5. Kalidas M, Kantarjian H, Talpaz M. Chronic myelogenous leukemia. JAMA
2001; 286: 895–8.
6. Beutler E, Licthman MA, Coller BS et al. Chronic myelogenous leukemia and
related disorders. In: Williams Haematology 6th ed. New York: McGraw Hill,
2001: 1085–106.
7. Goldman JM. STI 571 for chronic myeloid leukemia. 6th seminar New trends
in the treatment of acute leukemia. Dubrovnik: Division of Haematology,
School of Medicine, University of Zagreb, 2001: 86–6.
8. Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A et al. Hematologic and cytogenetic
responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia. N Engl J
Med 2002; 346: 645–52.
9. Talpaz M, Silver RT, Druker BJ et al. Imatinib induces durable hematologic
and cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic mye-
loid leukemia: results of a phase 2 study. Blood 2002; 99: 1928–37.
10. Cortes J, Giles F, O’Brien S et al. Result of high-dose imatinib mesylate in
patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia
after failure of interferon-alpha. Blood 2003; 102: 83–6.
11. Glaser M, Grmek Zemljič T, Borin P. Naše izkušnje pri zdravljenju KML z
imatinib mesilatom. In:Interna medicina 2003 – Novosti in aktualnosti.
Zbornik predavanj. Ljubljana: Slovensko zdravniško društvo, 2003: 41–4.
12. Sawyers CL, Hochhaus A, Feldman E et al. Imatinib induces hematologic and
cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in
myeloid blast crisis: results of a phase II study. Blood 2002: 99: 1530–9.
GRAT M, VUČKOVIČ J. NAŠE IZKUŠNJE PRI ZDRAVLJENJU KRONIČNE MIELOIČNE LEVKEMIJE Z IMATINIB MESILATOM