422 Zdrav Vestn | september – oktober 2017 | Letnik 86 Srce in ožiLje Zdrav Vestn | mesec – mesec 2017 | Letnik 86 id id 2626 1 Klinični oddelek za otroško hematologijo in onkologijo, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana 2 Klinični oddelek za hematologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana 3 Služba za specialno laboratorijsko diagnostiko, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana 4 Specializiran hematološki laboratorij Klinični oddelek za hematologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana 5 Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana 6 Oddelek za rehabilitacijo, Ortopedska klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana 7 Center za otroško in preventivno zobozdravstvo, Stomatološka klinika, Srce in ožilje Zdrav Vestn | september – oktober 2017 | Letnik 86 Strokovni članek Nacionalna priporočila za obravnavo bolnikov s hemofilijo National reccomendations for the management of patients with haemophilia Majda Benedik Dolničar, 1 Barbara Faganel Kotnik, 1 Lidija Kitanovski, 1 j anez j azbec, 1,5 irena Preložnik Zupan, 2,5 Saša Anžej Doma, 2 Maruša Debeljak, 3 Tadej Pajić, 4 Mojca Matičič, 5,8 j anez T omažič, 5,8 nataša T ul Mandić, 5,9 Petra Dovč, 6 Tanja T omaževič, 5,7 Alenka T rampuš Bakija 3 Izvleček Dokument predstavlja priporočila za celostno obravnavo bolnikov s hemofilijo v Sloveniji. Omogoča dobro seznanjenost zdravstvenih delavcev vseh treh ravni zdravstvenega varstva z vsemi možnimi vidiki obravnave na osnovi dobre prakse velikih centrov v svetu, študij in izkušenj zdravstvenih de- lavcev Nacionalnega centra za hemofilijo. Vsebuje definicije, algoritme obravnave in sezname zdravil z njihovimi značilnostmi in odmerjanjem. Posebej določa indikacije za izključno pristojnost ter- ciarne ravni v Ljubljani zaradi dejanske razpoložljivosti ekip in laboratorijskih možnosti. Vsebuje obsežen seznam literature. Abstract The document presents recommendations for the comprehensive treatment of patients with haemo- philia in Slovenia. It enables health workers at all three levels of health care to become well-acquaint- ed with all the possible aspects of treatment based on the best practices of major centres worldwide, and on the studies and experience of health professionals at the National Haemophilia Centre, Uni- versity Medical Center Ljubljana. The document contains definitions, treatment algorithms and lists of medications with their characteristics and appropriate dosages. It specifically defines indications for the exclusive competence of the tertiary level in Ljubljana due to the actual availability of teams and laboratory options. It also contains an extensive list of the literature on haemophilia. 1. Uvod Ta dokument so priporočila za od- krivanje in zdravljenje hemofilije, ven- dar ne nadomeščajo neposrednega posvetovanja s specialistom hematolo- gom Nacionalnega centra za hemofilijo. Osnova teh slovenskih priporočil so pri- poročila Svetovne federacije za hemofi- lijo  (1), prilagojena zdravstveni ravni v Sloveniji. Prvič so bila pri nas priporo- čila za zdravljenje hemofilije objavljena leta 1998 (2). Priporočila smo vrednotili po Tabeli 1. Priporočila je sprejel Strokovni svet Društva hemofilikov Slovenije 10. 4. 2017, katerega člani so trije specialisti pediatri hematologi (Benedik Dolničar M., Kitanovski L., Faganel Kotnik B.), trije specialisti internisti hematolo- nacionalna priporočila za obravnavo bolnikov s hemofilijo 423 STroK oVni čLAneK id 2626 Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana 8 Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana 9 Klinični oddelek za perinatologijo, Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana Korespondenca/ Correspondence: Majda Benedik Dolničar, e: majda.benedik- dolnicar@mf.uni-lj.si Ključne besede: hemofilija; priporočila; celostna obravnava; pristojnost terciarne ravni; zapleti Key words: haemophilia; recommendations; comprehensive treatment; tertiary level competence; complications Citirajte kot/Cite as: Zdrav Vestn. 2017; 86:422–88. Prispelo: 7. 6. 2017 Sprejeto: 15. 6. 2017 Priporočila sta sprejela: Strokovni svet Društva hemofilikov Slovenije 10. 4. 2017. Sekcija za pediatrično onkologijo in hematologijo Slovenskega zdravniškega društva 19. 5. 2017 gi (Andoljšek D., Pretnar J., Preložnik Zupan I.), specialist ortopedske ki- rurgije (Brecelj J.), dva transfuziologa (Razboršek I., Mali P.), internist infek- tolog (Matičič M.) ter dva predstavnika bolnikov (predsednik in tajnik Društva hemofilikov Slovenije), ter 19. 5. 2017 Sekcija za pediatrično onkologijo in he- matologijo Slovenskega zdravniškega društva. Priporočila vsebujejo: definicije in osnovne podatke iz nacionalnega regi- stra o hemofiliji, načela celostne oskrbe, kompleksno laboratorijsko diagnostiko, preprečevanje in zdravljenje krvavitev, zaplete, povezane s hemofilijo, posebno- sti pri obravnavi lahke oz. srednje sto- pnje hemofilije, vprašanja, povezana s prenašalkami hemofilije, genetsko sveto- vanje, cepljenje oseb s hemofilijo, pridru- žene kronične bolezni v odrasli dobi in starosti, obvladovanje bolečine ter fizio- terapevtsko obravnavo in rehabilitacijo. Dokument so priporočila za celo- stno obravnavo bolnikov s hemofilijo. Hemofilija se uvršča med redke bolezni, zato se vsi bolniki obravnavajo na terci- arni ravni. V Sloveniji je to Nacionalni center za hemofilijo, ki vključuje tri eno- te. Dve sta terapevtski – pediatrična na Kliničnem oddelku za otroško hemato- logijo in onkologijo Pediatrične klinike (KOOHO) in internistična na Kliničnem oddelku za hematologijo (KOH) Interne klinike, oboje UKC Ljubljana, tretja eno- ta na Zavodu za transfuzijsko medicino (ZTM) v Ljubljani pa skrbi za nabavo in distribuiranje koagulacijskih faktorjev za nadomestno zdravljenje bolnikov s hemofilijo in z drugimi prirojenimi mo- tnjami strjevanja krvi. 1.1. Definicija in osnovni podatki o bolezni Hemofilija je recesivno dedna bole- zen, vezana na kromosom X. Mutacijo za to prirojeno motnjo strjevanja krvi običajno podedujejo moški po materi, v 30 % pa mutacija nastopi spontano na novo. Pri hemofiliji A (HA) ima bolnik odsotno ali znižano aktivnost strjevalne- ga faktorja VIII (FVIII), pri hemofiliji B (HB) pa faktorja IX (FIX). HA je pogo- stejša, predstavlja 80–85 % celotne popu- lacije bolnikov. Večina krvavitev je notranjih, pred- vsem v velike sklepe (koleno, gleženj, ko- molec, redkeje ramenski sklep, zapestje, kolk) ali mišice. Glede na umeščenost T abela 1: Vrednotenje priporočil Stopnja priporočila Stopnja I Postopek ali zdravljenje se priporoča. Stopnja II Mnenja o postopkih ali zdravljenju niso povsem zanesljiva. obstajajo tudi nasprotujoča si dejstva. Stopnja II a Koristnost je verjetnejša. Smiselno je. Stopnja II b Koristnost je vprašljiva. ni škode. Stopnja III Postopek ali zdravljenje sta škodljiva. Stopnja dokazov A Številne randomizirane raziskave ali metaanalize. B ena randomizirana ali več večjih nerandomiziranih raziskav. C Mnenje izvedencev ali rezultati manjših raziskav in podatki iz registrov. 424 Zdrav Vestn | september – oktober 2017 | Letnik 86 Srce in ožiLje krvavitve se med pomembne krvavitve uvrščajo krvavitve v sklepe, v globoko ležeče mišice (iliopsoas, meča, podlaket) in krvavitve iz sluznic ust, dlesni, nosu in iz sečil ter življenje ogrožajoče krvavitve v glavo, vrat oz. žrelo in v prebavila (3). Kdaj pomislimo na hemofilijo? Na motnjo pomislimo pri: • pojavljanju čezmernih modric v zgo- dnjem otroštvu, najpogosteje, ko do- jenčki shodijo; • pojavljanju krvavitev v sklep, mišico, mehka tkiva brez jasnega vzroka; • pri čezmernih krvavitvah po poškod- bi ali operaciji, kar so pri lahki obliki hemofilije lahko prvi znaki bolezni. Stopnje hemofilije. Glede na doka- zano aktivnost FVIII oz. IX hemofilijo razdelimo v tri stopnje (Tabela 2) (4,5). Klinična slika bolezni. Izraženost krvavitev je odvisna od aktivnosti FVIII / IX. Pri bolnikih s težko stopnjo HA oz. HB se pojavljajo t. i. spontane (brez ugotovljenega jasnega vzroka) kr- vavitve v sklepe ali mišice. Pri srednji stopnji so spontane krvavitve redke, po- javljajo pa se dolgotrajnejše krvavitve že po manjših poškodbah ali kirurških posegih. Pri lahki stopnji so težje krvavi- tve po velikih operacijah ali poškodbah. Tudi posamezni bolniki z aktivnostjo FVIII / IX med 1 in 5 % imajo lahko po- dobne težave kot bolniki s težko obliko. 1.2. Hemofilija v Sloveniji Epidemiologija. Pogostnost HA je približno 1 bolnik na 5.000 moških oz. 1 bolnik na 10.000 rojstev, pogostnost HB pa 1 bolnik na 30.000 rojstev. Podatki za Slovenijo v letu 2016 so prikazani v Tabeli 3. Organizacija oskrbe in zdravlje- nje v Sloveniji. Bolniki s prirojeno motnjo strjevanja krvi so registrirani v Nacionalnem centru za hemofilijo in druge prirojene motnje strjevanja krvi (NCH) s sedežem v Ljubljani (glej doda- tek D4). Vse slovenske bolnike spremlja ena od dveh terapevtskih enot NCH v UKC Ljubljana. Pogostnost obiskov je odvisna od starosti, stopnje bolezni in od težav, ki jih ima bolnik zaradi prirojene motnje strjevanja krvi, vendar se priporoča ne glede na težave najmanj enkrat letno. Leta 2014 je NCH Slovenije pridobil certifikat EUHANET (evropska mreža hemofilije, angl. EUropean HAemophilia NETwork), ki potrjuje, da gre za center za celostno oskrbo hemofilikov (angl. Comprehensive Care Centre). NCH iz- polnjuje predpisana evropska merila za zdravljenje hemofilije  (6-8), ki omogo - čajo kakovostno obravnavo bolnikov z dokazano najboljšim izidom zdravljenja T abela 2: Stopnje hemofilije glede na aktivnost FViii/iX. Stopnja hemofilje Aktivnost faktorja strjevanja T ežka <1 % normalne vrednosti oz. <0,01 ie/ml (<1 ie/ dL) Srednja 1 do 5 % normalne vrednosti oz. 0,01–0,05 ie/ml (1–5 ie/dl) Lahka >5 do 40 % normalne vrednosti oz. >0,05–0,40 ie/ml (>5–40 ie/dl) IE – internacionalne enote T abela 3: Prevalenca in incidenca hemofilije A/B v Sloveniji v letu 2016 glede na celotno populacijo v Sloveniji. Leto Populacija v Sloveniji Prevalenca hemofilije Incidenca hemofilije A/B A/B T ežka A/B A/B T ežka 2016 2.065.879 191/25 82/8 1/2 0/0 nacionalna priporočila za obravnavo bolnikov s hemofilijo 425 STroK oVni čLAneK in podaljšano življenjsko dobo. Tudi pri slovenskih hemofilikih se že pojavljajo sodobne bolezni starajoče se populaci- je (9). Bolniki v Sloveniji imajo zagoto- vljeno samozdravljenje na domu z var- nimi in učinkovitimi koagulacijskimi faktorji. Samoaplikacije faktorja bolniki beležijo in podatke pošiljajo v NCH. Vsi bolniki, ki to potrebujejo, imajo mo- žnost preprečevalnega zdravljenja krva- vitev. Za nujna stanja zagotavlja NCH 24-urno oskrbo sedem dni v tednu. V redni pripravljenosti  (7/24) za celo Slovenijo sta tako zdravnik pediater he- matolog (KOOHO, Pediatrična klinika, UKC Ljubljana) in internist hematolog (KOH, Interna klinika, UKC Ljubljana). V redni pripravljenosti  (7/24) je tudi osebje Specializiranega hematološkega laboratorija, KOH, UKC Ljubljana. Vse kontaktne številke vsebuje dodatek D4. V obeh terapevtskih enotah NCH pote- ka tudi zdravljenje bolnikov z inhibitorji proti FVIII. Poskrbljeno je za izobraže- vanje bolnikov, svojcev in druge javnosti po Sloveniji. V vseh treh enotah poteka tudi raziskovalna dejavnost, povezana z motnjami strjevanja krvi. Bolniki z vpisom v register NCH pri- dobijo izkaznico z vpisano diagnozo, stopnjo bolezni, vrsto koagulacijskega faktorja, ki ga bolnik prejema, običaj- nim odmerkom manjkajočega faktor- ja, podatkom o prisotnosti inhibitorjev, kontaktno številko odgovornega hema- tologa in ustanove za takojšnje prepo- znavanje stanja bolezni v primeru nuj- nih stanj. Priporočilo 1 I A Ker je hemofilija redka bolezen, bolniki vedno potrebujejo celostno obravnavo na terciarni ravni, kar predstavlja v Sloveniji Nacionalni center za hemofilijo v UKC Ljubljana, ki koordinira multidisciplinarno skupino strokovnjakov in svetuje tudi ostalima ravnema, zlasti pri nuj- nih stanjih. 2. Laboratorijska diagnostika hemofilije Pravilna laboratorijska diagnoza mo- tnje strjevanja krvi je bistvena za ustre- zno obravnavo bolnika, saj imajo bolni- ki pri različnih motnjah strjevanja krvi lahko podobne težave. Specifični testi določanja aktivnosti faktorjev strjevanja krvi in njihovih inhibitorjev se izvajajo le v visoko specializiranih laboratorijih za hemostazo, ki morajo slediti načelom dobre laboratorijske prakse. 2.1. Predanalitični dejavniki Priprava bolnika • Za določitev presejalnih testov hemo- staze in faktorjev strjevanja krvi ni potreben odvzem krvi na tešče. • Ker izrazita lipemija lahko vpliva na merjenje z avtomatskimi analizatorji, priporočamo odvzem krvi za začetno ugotavljanje stopnje hemofilije ob re- dnih kontrolnih pregledih v dopol- danskem času, optimalno med 7. in 9. uro zjutraj. • Bolnik 10–14 dni pred odvzemom ne sme prejemati antiagregacijske ali an- tikoagulacijske terapije (npr. Aspirin®, antagonisti vitamina K). • Odsvetuje se intenzivna telesna vadba zadnjih 8 ur pred odvzemom vzorca krvi. • Za določitev aktivnosti faktorja strje- vanja krvi (FVIII:C/FIX:C) po vbri- zganju manjkajočega koagulacijskega faktorja jemljemo kri 15 do 30 minut po aplikaciji FVIII/FIX. Pri kontinui- rani infuziji čas odvzema ni pomem- ben. Točen čas odvzema vedno zabe- ležimo. 426 Zdrav Vestn | september – oktober 2017 | Letnik 86 Srce in ožiLje • Vzorec vzamemo praviloma iz roke, v katero koagulacijski faktor ni bil apli- ciran. Kolikor vzorca krvi ni mogoče odvzeti na tak način, kri odvzamemo iz mesta, kjer je bolnik faktor dobil, vendar je potrebno odvzemni žilni pristop temeljito prebrizgati s fiziolo- ško raztopino, prvi vzorec krvi zavre- či ter v analizo poslati drugega. Odvzem in prenos vzorca • Vzorec mora biti odvzet, kot predvi- devajo priporočila za odvzem in tran- sport vzorcev (10). • Odvzem iz vene mora biti čist (izve- den na netravmatski način), vzorec se ne sme peniti, žilna preveza ne sme trajati več kot 1 minuto. • Vzorci krvi morajo biti odvzeti v epruveto s trinatrijevim citratom koncentracije 0,109 mol/l (3,2 %; sve- tlomoder zamašek) v razmerju krvi in antikoagulanta 9:1, napolnjeno do oznake. Če je vsebnik napolnjen manj kot 80 % predvidene prostornine, vzo- rec za analizo ni primeren. Epruveto z nežnim obračanjem premešamo ta- koj po odvzemu. Uporabljeni morajo biti plastični vsebniki oz. vakuumske epruvete. • Odvzem poteka z iglo velikosti 19–21 gauge (G) pri odraslih in 22–23 G pri otrocih. • Za teste hemostaze se lahko izvede odvzem tudi iz nehepariniziranega centralnega ali perifernega venskega katetra, vendar je potrebno odvzemni žilni pristop temeljito prebrizgati s fi- ziološko raztopino, prvi vzorec krvi zavreči ter v analizo poslati drugega, če je bolnik prejel v isti venski kateter koagulacijski faktor. Heparinizirani žilni katetri za odvzem niso primerni. • Vzorec krvi naj bo odvzet blizu la- boratorija, da se zagotovi čim hitrejši prenos. Vzorec mora biti analiziran v 4 urah po odvzemu ali pa ga je po- trebno takoj zamrzniti. Vzorec se pre- nese na sobni temperaturi (20–25 °C). Višje temperature povzročijo izgubo aktivnosti FVIII, temperature 2–8 °C pa povzročijo aktiviranje FVII in FXII. Priprava in shranjevanje vzorca • Koaguliranih vzorcev ne analiziramo. • Vzorec krvi centrifugiramo najmanj 10 min na 1700 g pri sobni tempera- turi ali pri 4 °C. • Plazmo (angl. PPP-platelet poor pla- sma) do analize hranimo na sobni temperaturi. Hemolizirana plazma ni primerna za analizo. Če vzorec ni analiziran takoj, lahko plazmo brez trombocitov zamrznemo na -30 °C za nekaj tednov oz. na -70 °C za dalj- še obdobje, a za manj kot 6 mesecev. Shranjevanje pri -20 °C je večinoma neustrezno. • Prenos zamrznjenih vzorcev mora potekati na suhem ledu. Vzorci se med prenosom ne smejo odtaliti. • Zamrznjeni vzorci morajo biti pred analizo hitro odtaljeni (5 min na 37 °C), da preprečimo obarjanje fibri- nogena in FVIII / IX. 2.2. Presejalno testiranje Za presejalno ugotavljanje motnje hemostaze pri bolniku določimo število trombocitov, ocenimo obliko ter velikost trombocitov v perifernem razmazu krvi ter določimo aktiviran parcialni trom- boplastinski čas (APTČ), protrombinski čas (PČ), trombinski čas (TČ) in fibrino- gen. Na podlagi rezultatov presejalnih testov se odločimo za smer nadaljnjega testiranja. Pri hemofiliji je podaljšan APTČ. PČ, TČ, fibrinogen, število in delovanje trombocitov so normalni. Z dodatkom nacionalna priporočila za obravnavo bolnikov s hemofilijo 427 STroK oVni čLAneK normalne zmesne plazme k bolnikovi (1 : 1) se čas APTČ normalizira. Če ko- rekcija časa ni zadostna, so v plazmi bol- nika lahko prisotni inhibitorji strjevanja. Zavedati se je potrebno, da so pre- sejalni testi lahko premalo občutljivi za blaga pomanjkanja posameznega koa- gulacijskega faktorja, APTČ pa je lah- ko normalen zaradi zvišanih vrednosti drugih faktorjev strjevanja krvi. Pri iz- biri reagentov za APTČ moramo izbrati takšnega, da je za pomanjkanje faktor- jev čim bolj občutljiv. Pri interpretaciji rezultatov uporabljamo referenčne vre- dnosti, ki jih poda laboratorij, ki opravi analizo. 2.3. Specifično testiranje Določitev aktivnosti faktorja VIII ali IX (FVIII:C ali FIX:C) se uporablja za postavitev diagnoze, spremljanje nado- mestnega zdravljenja ali zdravljenja po potrebi. Aktivnost določamo običajno z enostopenjsko koagulacijsko meto- do, lahko pa tudi s kromogeno metodo. Metode je potrebno kalibrirati s stan- dardom, sledljivim do mednarodnega standarda. Rezultate aktivnosti faktorja izražamo v odstotkih (%) ali v interna- cionalnih enotah (IE) (100 % = 1 IE/ml). Določitev aktivnosti FVIII se izvaja pretežno z enostopenjsko koagulacijsko metodo, ki temelji na APTČ. Metoda mora imeti naslednje lastnosti: • FVIII deficitarna plazma mora ime- ti manj kot 1 % preostale aktivnosti FVIII in normalne aktivnosti ostalih faktorjev strjevanja, da lahko oprede- limo tudi težke oblike bolezni. • Za točen rezultat in da izločimo mo- rebitno prisotnost nespecifičnih in- hibitorjev naredimo test aktivnosti FVIII pri treh različnih redčitvah plazme (nerazredčen, razredčen 1:2 in 1:4). • Za začetno opredelitev stopnje hemo- filije priporočamo, da se za določitev aktivnosti FVIII uporabi enostopenj- ska metoda. Pri aktivnosti FVIII ≥ 1 % uporabimo še kromogeno metodo in upoštevamo nižji rezultat. Zaradi genetskega ozadja sta lahko rezultata obeh metod različna (11). • Za spremljanje nadomestnega zdra- vljenja s FVIII se uporablja enosto- penjska ali kromogena metoda. Pri izbiri metode se upoštevajo podatki iz literature in navodila proizvajalca koagulacijskega faktorja. Za nekatere koagulacijske faktorje (ReFacto AF) je za umerjanje primerneje uporabiti za konkretni produkt specifični stan- dard. Določitev aktivnosti FIX se ravno tako izvaja z enostopenjsko metodo, redko s kromogeno metodo. Zahteve za izvedbo enostopenjske metode so ena- ke kot pri določitvi aktivnosti FVIII. Kromogena metoda določanja aktivno- sti FIX v Sloveniji ni na voljo. 2.4. Določanje protiteles– inhibitorjev Pri bolnikih s podaljšanim APTČ najpogosteje najdemo nespecifične in- hibitorje (npr. lupusne antikoagulante). Inhibitorje proti specifičnemu faktorju strjevanja lahko najdemo pri bolnikih s hemofilijo po nadomestnem zdravljenju. Pri prisotnih protitelesih proti faktorju strjevanja krvi ima bolnik s hemofili- jo normalen PČ in podaljšan APTČ, ki ostaja zunaj referenčnega območja tudi pri testu z mešanjem plazme. Inhibitorje najdemo tudi pri bolnikih s pridobljeno hemofilijo, ki pa je še bolj redka bolezen. Inhibitorje potrdimo z metodo Bethesda oz. z nijmegensko modifikacijo te meto- de, ki je bolj specifična in občutljiva in 428 Zdrav Vestn | september – oktober 2017 | Letnik 86 Srce in ožiLje je primerna predvsem za nizke titre in- hibitorjev. Metodo za določanje inhibitorjev FVIII / IX izvedemo po naslednjih po- stopkih: Puferirano normalno plazmo zme- šamo s testno plazmo (1:1, 1:3, 1:10, 1:30) in inkubiramo 2 uri pri 37 °C. Ker poleg hitro delujočih protiteles najdemo tudi pozno delujoče, mora začetna inkubaci- ja trajati vsaj 2 uri. Inhibitorji FIX imajo hitro kinetiko delovanja; pri njihovem določanju je zadostna 10-minutna inku- bacija plazme. • Po 2 urah izmerimo preostalo ak- tivnost FVIII / IX in jo primerjamo s kontrolno mešanico puferirane nor- malne plazme in FVIII / IX deficitne plazme (ali pufra pri Bethesda meto- di), ki smo jo inkubirali hkrati. • Preostalo aktivnost faktorja preraču- namo v Bethesda enote (BE) (1 BE/ml ustreza 50 % preostale aktivnosti fak- torja) z uporabo semilogaritemskega papirja ali izračunamo iz enačbe. • Kadar je preostala aktivnost FVIII / IX < 25 %, je potrebno bolniko- vo plazmo dodatno razredčiti, da titra prisotnih protiteles ne podcenimo. • Klinično pomembna prisotnost inhi- bitorjev je pri rezultatu > 0,6 BE/ml. 2.5. Genetska diagnostika Celostna obravnava bolnikov s he- mofilijo obsega tudi genetsko diagnosti- ko, odkrivanje prenašalk bolezni ter na željo družine tudi diagnosticiranje pri plodu pred rojstvom. V Sloveniji se genetsko testiranje za hemofilijo A in B opravlja v Službi za specialno laboratorijsko diagnosti- ko (SSLD) Pediatrične klinike UKC v Ljubljani. Uporabnikom genetske sto- ritve mora odgovorni hematolog NCH pred testiranjem razložiti prednosti, po- manjkljivosti, pravice in posledice, ki jih testiranje prinaša. Pred začetkom genet- skega testiranja mora uporabnik pod- pisati informirano privolitev. Rezultate genetskega testiranja razloži bolniku oziroma drugim preiskovancem izbrani hematolog NCH. Rezultate genetskega testiranja se pošljejo zdravniku, ki je bol- nico napotil, shranijo se tudi skupaj s po- datki o družini in rodbini v podatkovni bazi NCH. Na voljo so le pooblaščenim osebam. Kopija rezultatov je shranjena tudi v arhivu SSLD Pediatrične klinike. Opis postopkov Za genetsko testiranje bolnikov s he- mofilijo, pri katerih družinska mutacija še ni ugotovljena, je potrebno v SSLD Pediatrične klinike poslati 5–10 ml pol- ne krvi, odvzete v epruveto z dodatkom EDTA. Na spremnem listu mora biti na- pisano, za kakšno obliko hemofilije gre (A ali B, lahka, srednja, težka) in sorod- stvena povezava z že znanim hemofili- kom v rodbini. Vsem možnim prenašalkam hemofi- lije iz družin, ki imajo znano družinsko mutacijo, odgovorni hematolog NCH po dogovoru s starši oz. z možno prenašal- ko priporoča v starosti okrog 10 let, naj- kasneje pa pred invazivnim postopkom oz. v začetku rodne dobe ugotavljanje prisotnosti/odsotnosti družinske muta- cije (glej tudi poglavje 6). Za izvedbo genetske diagnostike he- mofilije pred rojstvom mora biti družin- ska mutacija že znana. Horionske resice se odvzamejo med 9. in 14. tednom no- sečnosti, osami se DNK (glej tudi po- glavje 6). Vzorec z že izolirano DNK se pošlje v SSLD Pediatrične klinike. V prvi fazi se ugotavlja spol zarodka. Če je plod ženskega spola, se testiranje ustavi. Pri plodu moškega spola pa se ugotavlja pri- sotnost družinske mutacije. Diagnostika se opravi prednostno, rezultati pa so nacionalna priporočila za obravnavo bolnikov s hemofilijo 429 STroK oVni čLAneK na voljo najkasneje 10 dni po odvzemu vzorca. Rezultati analize se sporočijo naročniku preiskave – zdravniku odgo- vornemu hematologu in/ali ginekologu. Posvet z materjo in njenim partnerjem mora obvezno opraviti odgovorni hema- tolog NCH. 2.6. Diferencialna diagnostika Pri znižani aktivnosti FVIII je po- trebno poleg prirojenega pomanjkanja faktorja pomisliti na pridobljeno hemo- filijo, težjo obliko von Willebrandove bolezni in von Willebrandovo bolezen tipa 2N. Upoštevati je potrebno zgodo- vino bolnika, vzorec dedovanja bolezni, izključiti prisotnost inhibitorjev, izme- riti aktivnost von Willebrandovega fak- torja (VWF) in, če je potrebno, vezavno sposobnost FVIII na VWF. V nekaterih primerih postavimo dokončno diagno- zo le s sekvenciranjem genov F8, F9 in VWF. 2.7 . Načela dobre laboratorijske prakse • Zanesljiva diagnoza motnje strjevanja krvi se ne more postaviti brez podpo- re kakovostnega laboratorija, ki sledi strogim protokolom in ima razširje- no znanje za izvajanje in interpretira- nje koagulacijskih testov. Laboratorij mora biti za izvajanje analiz ustrezno opremljen (avtomatski koagulometer, vodna kopel 37 °C, natančne avtomat- ske pipete, centrifuga, hladilnik, za- mrzovalnik < –30 °C) ter mora upo - rabljati ustrezne reagente. Za analize je primerneje izbrati reagente z daljšo življenjsko dobo istega proizvajalca in iste serije. Uporaba reagentov raz- ličnih proizvajalcev povzroči lahko razliko v rezultatih. Strogo je potreb- no spoštovati navodila o raztapljanju, shranjevanju in stabilnosti reagentov. • Referenčne vrednosti za interpre- tiranje rezultatov so odvisne od te- stne kombinacije analizator-reagent. Najbolje je, da jih določi laboratorij, ki preiskavo izvaja, ali pa se vrednosti privzamejo od proizvajalca oz. iz lite- rature. Pri interpretiranju rezultatov je potrebno poznati tudi referenčne vrednosti za različna starostna obdo- bja. • Notranjo kontrolo zagotavljanja kakovosti izvajamo redno in z njo ugotavljamo stopnjo natančnosti in ponovljivosti merilne tehnike. Uporabljamo kontrolni material v normalnem in patološkem območju. • Zunanje sheme kontrole kakovosti omogočajo določitev točnosti rezul- tatov in ugotavljanja skladnosti re- zultatov med različnimi laboratoriji. Sodelovanje laboratorijev v shemah zunanje ocene kakovosti je obvezno. Laboratorij sodeluje v shemi z maksi- malnim možnim obsegom izvajanih preiskav. • Osebje, ki izvaja preiskave in interpre- tira rezultate, mora imeti poglobljeno znanje s področja hemostaze. Ker so tudi najpreprostejši testi kompleksni po svoji naravi, se mora osebje doda- tno izšolati. Priporočilo 2 I B Pravilna laboratorijska diagnoza motnje strjevanja krvi je bistve- na za ustrezno obravnavo bolnika. Specifični testi določanja aktivnosti faktorjev strjevanja krvi in njihovih inhibitorjev se izvajajo le v visoko specializiranih laboratorijih za he- mostazo, ki morajo slediti načelom dobre laboratorijske prakse. 430 Zdrav Vestn | september – oktober 2017 | Letnik 86 Srce in ožiLje 3. Preprečevanje in zdravljenje krvavitev 3.1. Koagulacijski faktorji strjevanja krvi in odmerjanje Bolniki, tudi tisti s težko obliko HA/ HB, lahko danes ob pretežno profilak- tičnem zdravljenju s koagulacijskimi faktorji za preprečevanje t. i. spontanih krvavitev živijo povsem primerljivo s populacijo brez hemofilije in dosežejo normalno življenjsko dobo celotne po- pulacije v državi. Zato pa morajo imeti na voljo varne in učinkovite koagulacij- ske faktorje v zadostni količini. Koagulacijski faktorji Svetovna federacija za hemofili- jo WFH (angl. World Federation of Hemophilia) priporoča uporabo vi- rusno inaktiviranih plazemskih ali rekombinantnih faktorjev in ne daje posebne prednosti rekombinantnim fak- torjem  (1,12). V smernicah Združenega kraljestva (angl. United Kingdom hae- mophilia centers doctors’ organizations, UKHCDO) navajajo, da morajo biti bolniki s hemofilijo zaradi nevarnosti prenosa prionskih bolezni zdravljeni z rekombinantnimi koagulacijskimi fak- torji  (13). Medicinski in znanstveni po- svetovalni odbor (angl. Medical and scientific advisory council, MASAC) ameriške nacionalne fundacije za he- mofilijo (angl. National Haemophilia Foundation, NHF) je leta 2014 priporo- čil, naj bodo rekombinantni faktorji na voljo vsem bolnikom s hemofilijo, ki bi imeli od tega koristi, in naj se odstrani- jo vse ovire pri prehajanju s plazemskih na rekombinantne koagulacijske faktor- je (14,15). V Sloveniji danes predpisujemo he- mofilikom pretežno rekombinantne FVIII / IX, razen v primerih, ko ima za posameznika plazemski faktor prednosti pred rekombinantnim. Koagulacijski faktorji VIII/IX s podalj- šanim razpolovnim časom so se v svetu nedavno vpeljali v rutinsko klinično pra- kso (16). Za bolnike, ki so zdravljeni pr - vič (angl. Previously Untreated Patients, PUP), priporočajo vključitev v študije ali pa uporabo faktorja, ki je že registriran za to skupino bolnikov. Za skupino s tež- ko hemofilijo, ki so prejemali faktor več kot 50 ED (angl. Exposure Days, dnevi izpostavitve faktorju VIII/IX), je pre- hod na ta faktor možen, potrebno pa je testiranje na inhibitorje pred prehodom in po približno 10 ED. Že prej zdravlje- ne hemofilike (angl. Previously Treated Patients, PTP) z > 150 ED je pred za- menjavo potrebno opozoriti, da morda uporaba te vrste faktorja kljub podalj- šanemu delovanju ne omogoča vsem posameznikom zmanjšati pogostnosti dajanja infuzij faktorja pri profilaktič- nem zdravljenju. S testnim odmerkom je potrebno izvesti za vsakega bolnika farmakokinetično študijo za oceno dvi- ga aktivnosti ter razpolovnega časa fak- torja. V prvih 3 mesecih prehoda je po- trebno skrbno sledenje glede pojavljanja krvavitev, določitev najnižje aktivnosti FVIII / IX in inhibitorjev. Po enem letu se oceni uspešnost zdravljenja (število kr- vavitev, upoštevanje predpisane sheme zdravljenja, prikladnost sheme, ocena sklepov, stroški). Bolniki z inhibitorji v prvem letu po uspešni odstranitvi inhi- bitorjev s sprožitvijo imunske tolerance (angl. Imune Tolerance Induction, ITI) niso primerni za prehod na dolgodelujo- či koagulacijski faktor (16). Novi koagulacijski faktorji so lahko bolj varni (npr. še manjša nevarnost za prenos okužb pri plazemskih in manj stranskih učinkov), lahko so cenejši, bolj enostavni za pripravo ali shranjevanje, lahko imajo daljši razpolovni čas in tako nacionalna priporočila za obravnavo bolnikov s hemofilijo 431 STroK oVni čLAneK omogočijo profilaktično zdravljenje z manj pogostim vbrizgavanjem FVIII / IX. Drugi razlogi za zamenjavo FVIII / IX so lahko prihod faktorja nove generacije, rezultat nacionalnega razpisa, želja bol- nika oz. družine, sodelovanje v kliničnih študijah (17). Dokazov, da bi se inhibitor - ji pojavljali pri zamenjavi faktorja bolj pogosto, ni (18). Največ pomislekov gle - de zamenjave faktorja je na strani tera- pevtov pri bolnikih v času prvih 50 ED, pri bolnikih po uspešni odstranitvi inhi- bitorjev z ITI, pri pojavljanju inhibitor- jev v družini in/ali pri genetski mutaciji z visokim tveganjem za pojav inhibitor- jev (19). Povečana nevarnost za pojav in- hibitorjev se je izkazala ob intenzivnem zdravljenju npr. ob operaciji  (20). Zato pred načrtovano operacijo in po njej koagulacijskega faktorja ne zamenjamo. Ker pa absolutnih kontraindikacij ni, se faktor po pogovoru z bolnikom lahko zamenja, če to predstavlja pomembno prednost za bolnika (19). Odmerjanje in način dajanja FVIII / IX Dvig aktivnosti FVIII / IX na enoto danega faktorja na kilogram telesne teže (angl. recovery). Dejanski dvig ak- tivnosti FVIII / IX dobimo, ko dokazani najvišji aktivnosti FVIII / IX 15–30 mi- nut po infuziji odmerka manjkajočega faktorja odštejemo preostalo aktivnost faktorja pred infuzijo. Nato rezultat iz- razimo kot aktivnost faktorja na enoto danega faktorja na kilogram telesne teže [IE/ml]/[IE/kg] oz. v % na enoto danega faktorja na kilogram [% na IE/kg], kar je t. i. incremental recovery oz. recovery (21- 23). Izračun naredimo na sledeči način: Starejšo prakso izračunavanja pri- čakovanega odstotka dviga aktiv- nosti danega faktorja (dejanski dvig aktivnosti FVIII / IX, deljen s pričako- vanim dvigom) je po priporočilih SSC ISTH (Scientific and Stadardisation Committee – International Society on Thrombosis and Haemostasis) potrebno opustiti. Ta metoda namreč sloni na re- zultatih analiz koagulacijskih faktorjev pred več kot 30 leti in za nove faktorje ni primerna (21). Kadar nimamo podatkov o farma- kokinetiki (FK) faktorja pri posame- znem bolniku (glej podpoglavje 3.1 Farmakokinetika FVIII / IX), priporo- čamo, da se pri odmerjanju FVIII upo- števa, da sta pri otroku recovery FVIII lahko nižji in razpolovni čas krajši. Zato naj se pričakovani dvig aktivnosti FVIII izračuna glede na razred, v katerega se uvršča telesna teža (TT) bolnika (Tabela porast aktivnosti faktorja (%) × telesna teža (kg) r ecovery = celotni testni odmerek (ie) T abela 4: Približna vrednost za recovery FViii pri bolnikih s HA. T elesna teža (kg) (25,28) Recovery % na IE/kg TT Starost <18 let <30 1,0 30–60 1,5 Indeks telesne mase (kg/m2) (27) Starost >18 let <20,3 1,6 20,3–29,5 2,14 ≥29,6 2,7 IE – internacionalne enote; TT – telesna teža 432 Zdrav Vestn | september – oktober 2017 | Letnik 86 Srce in ožiLje 4)  (24,25) oz. glede na indeks telesne mase pri starosti > 18 let. Pri izračunu je potrebno upoštevati idealno TT in ne dejanske, ker le majhen del FVIII kroži zunaj žilnega sistema (26). Srednje vre - dnosti za recovery so se pri bolnikih s težko HA, starih več kot 18 let, z različ- nimi indeksi telesne mase, značilno raz- likovale (Tabela 4) (27). Pri bolniku s HB z odsotnimi inhibi- torji vsaka enota infuzije FIX na kg TT dvigne aktivnost FIX za približno 1 %, ne glede na starost (24,25). Dvig aktivnosti (recovery) FVIII / IX je pri dojenčkih in manjših otrocih niž- ji  (29) (Tabela 5). Novorojenčki, pred - vsem pa prezgodaj rojeni, imajo lahko nižji dvig aktivnosti in povečan očistek FVIII (30,31). Razpolovni čas. Razpolovna časa FVIII in FIX sta različna. Približni raz- polovni čas FVIII je 8 do 12 ur (1), toda pri bolnikih s težko HA se lahko razliku- je za več kot 2-krat (37). V starosti 1 do 6 let je razpolovni čas 7 ,96 do 11,72 ure (29). Razpolovni čas FIX je 18 do 24 ur (1). Razpolovni čas plazemskega FIX je obi- čajno daljši, vse do 34 ur, rekombinan- tnega FIX pa pri odraslih med 16,8 do 20 ur (26,35,38,39). Razpolovni čas FVIII s podaljšanim delovanjem je 1,5-krat, FIX pa vsaj 2,5- krat daljši (40). Farmakokinetika FVIII / IX. Pri far- makokinetski določitvi je potrebno do- ločiti najvišjo aktivnost FVIII / IX, povr- šino pod krivuljo aktivnosti FVIII / IX, očistek, razpolovni čas in najnižjo aktiv- nost FVIII / IX (41-43). Farmakokinetski odgovor na FVIII / IX se med bolniki raz- likuje. Za ustrezno oceno FK je potrebno določati aktivnosti faktorja v natančno določenih časovnih presledkih (pred in- fuzijo faktorja in po infuziji manjkajoče- ga faktorja) 9- do 10-krat v 32 oz. 48 urah za FVIII in 6- do 7-krat v 50 oz. 72 urah za FIX (44). Za rutinsko klinično prakso danes obstaja že poenostavljena metoda FK FVIII. Podatke o starosti, telesni teži, iz- hodiščni vrednosti aktivnosti FVIII, od- merku in času, ko bolnik prejme testni odmerek FVIII, se zbere in vnese v me- dicinski statistični pripomoček za izra- čun farmakokinetike. Primerjava le dveh (po pribl. 3 in 24–32 urah) poinfuzijskih določitev aktivnosti FVIII pri preisko- vanem bolniku s FK FVIII v populaciji hemofilikov enake stopnje hemofilije in starostne skupine tudi daje enake re- zultate kot prej opisani način (41) . Tako T abela 5: Dvig aktivnosti (recovery) FViii/iX v odstotkih na enoto vbrizganega faktorja na kilogram telesne teže. Vrsta faktorja Dvig aktivnosti (% na IE/kg TT) Plazemski FViii (starost >6 let) (26) 2–2,5 r ekombinantni FViii (Advate) (32) Advate–starost 1–6 let (29) 1,9–2,9 1,46–2,32 Plazemski FiX (33,34) 0,7–1,7 r ekombinantni FiX (BeneFiX) (35) BeneFiX–dojenčki in manjši otroci (36) 0,46–1,38 0,41–0,95 IE – internacionalna enota, TT – telesna teža, SD – standardna deviacija Opomba: prva številka pomeni povprečno vrednost minus 2SD, druga številka pa povprečno vrednost plus 2SD. nacionalna priporočila za obravnavo bolnikov s hemofilijo 433 STroK oVni čLAneK dobimo vzorec FK za FVIII pri posame- znem bolniku (45,46). Medicinski statistični pripomoček za ocenjevanje farmakokinetike fak- torja, kot je npr. myPKFiT® za faktor Advate® (47), omogoča profilaktično od - merjanje FVIII glede na rezultate indi- vidualne farmakokinetike in zato boljšo profilakso, prilagojeno posamezniku s hemofilijo A (48). Suzuki s sodelavci je razvil populacij- ski FK model za FIX (49). N ačin dajanja FVIII / IX. Manjkajoči faktor lahko dajemo s pomočjo občasnih bolusnih odmerkov ali s kontinuirano infuzijo, kadar je potrebno vzdrževati določeno stalno aktivnost FVIII / IX več kot nekaj dni. Bolusni odmerki FVIII / IX Kadar bolnik nima inhibitorjev, bolu- sni odmerek izračunamo po obrazcu: Bolusni odmerek (ie) = želeni porast aktivnosti faktorja (%) × telesna teža (kg) = recovery Za dajanje bolusnih odmerkov fak- torja se priporoča igla v obliki metuljčka s premerom 23 ali 25 G. Dajanje faktorja pri hemofiliku mora izvajati le izkušena oseba v mirnem okolju (50). Faktor vbri - zgamo v veno po priloženih navodilih proizvajalca. Po koncu postopka je po- treben 3- do 5-minutni pritisk na mesto vboda vene za preprečevanje krvavitve, kar dosežemo ali z ustreznim prevezo- vanjem ali s tiščanjem s prsti. Nadaljnji odmerki so odvisni od vzroka nadome- stnega zdravljenja in od določitve dviga aktivnosti (recovery) ter razpolovnega časa FVIII / IX pri posameznem bolni- ku. Pri nekaterih otrocih je potrebno namestiti trajnejše dostope do ven. V poštev prihaja kirurška vstavitev podko- žnega centralnega dostopa do ven (angl. Central V enous Acces Device, CV AD) ali oblikovanje arteriovenske fistule. K on tinuirana infuzija FVIII / IX Želene aktivnosti FVIII / IX lahko do- sežemo in vzdržujemo s kontinuirano oz. nepretrgano infuzijo (KI) manjka- jočega faktorja. KI je posebej varen na- čin nadomestnega zdravljenja, saj z njo vzdržujemo stalne aktivnosti FVIII / IX in znižamo celokupno porabo faktorja. S KI se izognemo nepotrebnim občasnim previsokim, tudi lahko nevarnim aktiv- nostim faktorja, poleg tega pa očistek strjevalnega faktorja v prvih dneh KI pomembno pade  (51-57). V nasprotju z nekdanjim mnenjem pa danes izkušnje velikih centrov dokazujejo, da KI pri tež- ki in lahki obliki HA ne sproži pogostej- še tvorbe inhibitorjev (55,58,59). Pred nastavitvijo KI moramo za dolo- čitev bolusnega odmerka najprej izraču- nati recovery (glej podpoglavje 3.1 Dvig aktivnosti FVIII / IX). Če s podatkom o vrednosti recoveryja bolnika ne razpo- lagamo, lahko za izračun bolusnega od- merka uporabimo podatke o približnih recovery vrednostih pri hemofilikih raz- lične starosti in telesne teže (Tabela 4). Uporabljamo še naslednje obrazce za izračun (53,60,61): nova infuzijska hitrost (ml/uro) = želena aktivnosti faktorja (%) hitrost infuzije (ml/uro) = določena aktivnost faktorja (%) Vrednost očistka se razlikuje med posameznimi bolniki in vrstami faktor- jev, predvsem pri uporabi FIX. Na za- četku se upošteva pri odraslih bolnikih s HA očistek 3 ml/kg/uro, pri otrocih 5 ml/kg/uro, za odrasle s HB pa 6 ml/kg/ uro  (61). Kasneje očistek računamo po obrazcu, najbolje šele v času ravnovesja, tj. po 4-kratnih razpolovnih časih fak- torja  (62). Infuzijsko hitrost lahko nato hitrost infuzije (ie/kg/uro) očistek (ml/kg/uro) = izmerjena aktivnost faktorja (ie/ml) 434 Zdrav Vestn | september – oktober 2017 | Letnik 86 Srce in ožiLje določimo z vsakodnevnim računanjem očistka ali pa po obrazcu neposredno iz- računamo hitrost v ml/uro. Izbrani koagulacijski faktor se pri- pravi po priloženih navodilih proizva- jalca brez dodatnega redčenja (pri zelo majhni količini topila v viali se redči s fiziološko raztopino) (63). Za prepreči - tev tromboflebitisa na perifernih venah se koagulacijskemu faktorju doda 4 E/ ml heparina. Nato poteka infuzija ko- agulacijskega faktorja preko črpalke s prostornino 50/60 ml s tako hitrostjo, da se doseže predvidena ciljna aktiv- nost FVIII / IX. Črpalkin rezervoar s pripravljenim koagulacijskim faktor- jem menjamo po potrebi oz. najkasne- je v obdobju do največ 96 ur  (64,65). Dokazali so nad 90-odstotno stabilnost rekombinantnega FIX na sobni tem- peraturi 7 dni po pripravi z dodanim standardnim heparinom ali brez  (66). V primeru, da se pojavijo znaki trom- boflebitisa, je potrebno mesto vstopa v veno takoj zamenjati. Na dan operacije je potrebno pri KI vzeti kri za določitev aktivnosti faktorja 30 minut po bolu - snem odmerku faktorja, tj. tik pred za- četkom operacije (pred kirurgovo inci- zijo) ter nato še 1- do 2-krat. V prvem tednu določamo aktivnost enkrat dnev- no (običajno zjutraj), v drugem tednu, če bolnik še potrebuje KI, pa vsak drugi dan. Glede na rezultat dosežene aktiv- nosti faktorja nato prilagodimo hitrost KI (53,56,60,61). Poleg nadomestnega zdravljenja s ko- agulacijskimi faktorji lahko pri osebah s hemofilijo učinkovito pomagajo pri zau- stavitvi ali preprečitvi krvavitve tudi ne- katera druga zdravila. 3.2. Dezmopresin – DDAVP DDAVP je zdravilo izbire za bolnike z lahko stopnjo HA in za prenašalke HA, ki so na to zdravilo odzivni (glej podpo- glavje DDAVP – test). DDAVP je tudi varen za plod, ker minimalno prehaja preko placente (67). Uporaba DDAVP. Dezmopresin (1-deamino-8-D-arginine vasopressin), poznan kot DDAVP , je učinkovit, ne po- veča tveganja za pojav inhibitorjev in je bistveno cenejši od koagulacijskega fak- torja VIII. DDAVP sprošča endogene za- loge kompleksa FVIII/VWF iz endotel- nih celic (68). Povprečni dvig aktivnosti VWF in FVIII v plazmi je 3- do 5-kra- tni (69,70). Uporaba DDAVP v odmerku 0,3 μg/ kg TT je varna tudi v prvem trimesečju nosečnosti (67), med porodom in po po- rodu (71,72). DDAVP ne vpliva na aktiv- nost FIX. Načini dajanja in odmerja- nje DDAVP. Največkrat se DDAVP (Minirin®, DDAVP/Desmopressin®, O c t o s t im®) daje pod kožo v odmerku 0,3 μg/kg 1–1,5 ure pred posegom (1) oz. čim- prej ob krvavitvi, ki zahteva zdravljenje. Zdravila ne redčimo. Da se izognemo prevelikemu volumnu, je najbolje upo- rabiti pripravek DDAVP (Octostim®) v koncentraciji 15 μg/ml (73) (Tabela 6). Za intravensko dajanje DDAVP v odmerku 0,3 μg/kg običajno razredčimo v 50– 100 ml fiziološke raztopine in ga damo v 20- do 30-minutni infuziji ne prej kot 1 uro pred posegom  (1). Prvih 5 ml vbri- zgamo v 5 minutah. Če ob tej hitrosti infuzije ne beležimo stranskih učinkov, lahko preostanek zdravila damo v nasle- dnjih 15 minutah. Za dajanje v nos pri TT < 40 kg za- dostuje en izbrizg (150 μg) DDAVP pri- pravka za nos (Octostim sprej®, 1,5 mg/ ml) v eno nosnico, pri TT > 40 kg pa enak odmerek v vsako nosnico (1,74,75). Posebej pa je treba opozoriti, da za prej naštete indikacije niso primer- ni naslednji pripravki dezmopresina: peroralne oblike (Minirin Melt pero- ralni liofilizat) in nekatera pršila za nacionalna priporočila za obravnavo bolnikov s hemofilijo 435 STroK oVni čLAneK nos z nizko koncentracijo učinkovine (Desmogalen). Prvi odmerek DDAVP lahko pono- vimo čez 8–12 ur. Kasneje se običajno preide na enkrat dnevne odmerke 2 do 4 dni   (76,77) ali celo vsakih 12 ur do 4 dni zapored  (78). Zaporedni odmer - ki povzročijo slabšanje odgovora (t. i. tahifilaksija). Po prekinitvi zdravljenja z DDAVP za 3–4 dni se odzivnost na DDAVP spet povrne (79). Za vrednotenje kritične hemostatske aktivnosti FVIII uporabljamo enaka me- rila, kot če bi bolnik prejemal koagula- cijski faktor VIII (Tabela 7). Če aktivnost FVIII ne doseže želene ravni (vzorec krvi pred in 60 minut po s.c. / i.v. dajanju DDAVP), dodamo bolniku še ustrezno količino FVIII. Pri bolnikih z lahko/srednjo stopnjo HA z večjim tveganjem za nastanek in- hibitorjev zaradi opredeljene mutacije (glej poglavje 5) se pri malih kirurških posegih raje kot za koagulacijski faktor odločamo za uporabo DDAVP, pri veli- kih posegih pa kombiniramo DDAVP in koagulacijski FVIII, da vbrizgamo manj koagulacijskega faktorja. Trajanje učinka DDAVP. Učinek DDAVP je največji približno 60 minut po podkožnem in intravenskem oz. 90 minut po terapevtskem odmerku sko- zi nos (Tabela 6)  (1,68). Zaradi varia - bilne absorpcije je način dajanja skozi nos manj zanesljiv, zato ga običajno ne uporabljamo, kadar je doseganje ustre- zne aktivnosti FVIII bistveno  (68,80). Razpolovni čas FVIII v plazmi je 5 do 8 ur, VWF pa 8 do 10 ur (81). Stranski učinki DDAVP. Najpogosteje povzroči DDAVP pre- hodno rdečico oz. občutek vročine v obrazu. Včasih se pojavi glavobol, vr- toglavica ali nežna bolečina v trebuhu. Stranski učinki minejo pri zmanjšanju odmerka. Ker DDA VP povzroči zadrže- vanje tekočine v telesu, je potrebno v 24 urah po dajanju vnos tekočine znižati na dve tretjini običajne dnevne potre- be (78). Neprimernost uporabe DDAVP. Potrebna je posebna previdnost pri majhnih otrocih, zato se pri starosti pod 2 leti uporaba odsvetuje  (81). DDAVP tudi ni primeren za osebe z znano aler- gično reakcijo na sestavine zdravila, pri hiponatremiji, v primerih zaprte po- škodbe glave, miokardnega infarkta ali možganske kapi, pri nestabilni angini pektoris in srčnem popuščanju (82). Medsebojno učinkovanje (interak- cije) DDAVP z drugimi zdravili. Ob sočasni uporabi zdravil, kot so triciklič- ni antidepresivi, klorpromazin, opiatni analgetiki in karbamazepin, se lahko an- tidiuretični učinek poveča, zato se pove- ča zadrževanje vode; pojavi se nevarnost hiponatremije  (82). Hiponatremijo zelo redko povzročijo tudi indometacin in nekatera druga nesteroidna protivnetna zdravila, ker zavirajo sintezo prostaglan- dinov in tako okrepijo učinek DDAVP na resorpcijo vode v ledvičnih kanalč- kih. Zato odsvetujejo sočasno dajanje DDAVP in nesteroidnih protivnetnih zdravil (83). DDAVP-test. Uporabnost DDAVP je odvisna od dviga aktivnosti FVIII pri posamezniku, od potrebnega dviga ak- tivnosti in od časa, ko je potrebno zago- tavljati zvišano raven kompleksa FVIII/ VWF . Zato je potrebno pri posamezniku preveriti odgovor na DDAVP z merje- njem aktivnosti FVIII pred, 1 uro in 4 ure po dajanju običajnega odmerka. Če test še ni bil narejen ali ni bil dokumentiran, ga je potrebno izvesti najkasneje 4 dni pred načrtovanim posegom. Odgovor je popoln, če je aktivnost FVIII ≥ 50 %, de- len pa, če je aktivnost med 30–50 % in je porast aktivnosti FVIII vsaj 2-kratna. Pri porastu aktivnosti FVIII na ≤ 30 % odgo- vor na DDAVP ni klinično pomemben, zato se uporaba odsvetuje (84). 436 Zdrav Vestn | september – oktober 2017 | Letnik 86 Srce in ožiLje 3.3. T raneksamična kislina Traneksamična kislina (TK) (Tranexamic acid®, Cyklokapron®, Azeptyl®, Ugurol®) je antifibrinolitik, ki kompetitivno zavira aktiviranje plazmi- nogena v plazmin in s tem poveča sta- bilnost strdka. Je koristno dopolnilno sredstvo pri preprečevanju in zdravlje- nju krvavitev pri bolnikih s hemofilijo in drugimi motnjami strjevanja krvi (85). Uporaba TK. TK je še posebej upo- rabna za obvladovanje krvavitev iz slu- znic (krvavitve iz ustne sluznice, epi- staksa, menoragija) in kože. Vzporedna uporaba TK se priporoča pri zobozdrav- niških posegih oz. kirurških posegih v ustni votlini in pri krvavitvah, povezanih z izpadanjem ali izraščanjem zob (glej poglavje 3.6.8) ter pri številnih drugih posegih. TK uporabimo hkrati z DDAVP ali z nadomestnim zdravljenjem s koagula- cijskimi faktorji, saj sočasna uporaba TK in FVIII pomembno izboljša stabilnost strdka (86). Ker se TK izloča skozi led- vice, je potrebno pri bolnikih z ledvično okvaro odmerek ustrezno prilagoditi. Nedopustna uporaba TK. Uporaba antifibrinolitika je nedopustna pri krva- vitvi iz sečil, ker lahko povzroči nastanek strdkov, pri kirurških posegih v prsnem košu (možen nastanek hematomov, ki se ne razgradijo) (1), pri boleznih jeter z možnostjo diseminirane intravaskularne T abela 6: odmerjanje DDAVP za zdravljenje krvavitev pri bolnikih z lahko obliko HA in pri prenašalkah HA, ki so odzivni na DDAVP , ter odmerjanje traneksamične kisline. Zdravilo Način dajanja Odmerek DDAVP a (pri starosti <2 leti uporaba ni primerna) 15 μg/ml 4 μg/ml podkožno vbrizganje 0,3 μg / kg TT intravensko – 20-minutna infuzija (pri otrocih >2 leti – daljša infuzija) 0,3 μg / kg TT 1,5 mg/ml, pršilo za nos intranazalno b odrasli, otroci (TT >40 kg) otroci>2 leti (TT <40 kg) 300 μg (1 vpih v vsako nosnico) c 150 μg (1 vpih v eno nosnico) c T raneksamična kislina č Tablete/kapsule, 500 mg peroralno odrasli menstruacijska krvavitev otroci 1−1,5 g / 6–8 ur 1−1,5 g / 6–8 ur 20−25 mg/kg TT / 8 ur Ampule, 500 mg/5ml intravensko – počasi (1 ml/min) odrasli otroci nad 1 leto 0,5–1 g / 8−12 ur 20 mg/kg TT/dan (v 2−3 odmerkih) 5-odstotna raztopina za izpiranje ustne sluznice (28,89) 1 tbl./kaps. po 500 mg popolnoma raztopimo v 10 ml vode, takoj uporabimo, žvrkljamo 4-krat dnevno po 2 min in nato izpljunemo (ponavljamo, dokler traja možna krvavitev) (glej poglavje 3.6.8) TT – telesna teža a) Enaki odmerki veljajo za bolnike s von Willebrandovo boleznijo tipa 1, odzivne na DDAVP . b) V nazalnem spreju nujna koncentracija DDAVP 1500 μg/ml; 1 vbrizg = 200 μl. c) Odmerek lahko ponovimo (glej poglavje 3.2). č) Odmerke pri ledvični insuficienci prilagodimo. nacionalna priporočila za obravnavo bolnikov s hemofilijo 437 STroK oVni čLAneK koagulacije (DIK) in pri povečanem tve- ganju za trombembolične dogodke (87). Načini dajanja in odmerjanje TK. Običajno TK dajemo peroralno v obli- ki tablet ali kapsul (Tranexamic acid®, Azeptyl®, Cyklokapron®), ki se jemljejo 3- do 4-krat dnevno. Kadar peroralna upo- raba ni primerna, je možno intravensko dajanje (Ugurol®) v 2–3 odmerkih dnev- no. Za pediatrično uporabo obstaja TK v obliki sirupa ali pa se tableta/vsebina kapsule raztopi v vodi ter uporabi tudi za izpiranje ust ali drugih krvavečih mest iz sluznic (88) (Tabela 6). Stranski učinki jemanja TK. Pri uporabi TK so možni stranski učinki zaradi draženja prebavil (slabost, bruha- nje, driska). Težave običajno izzvenijo po znižanju odmerka zdravila. Pri intraven- ski uporabi je potrebno počasno dajanje zdravila, sicer lahko pride do omotično- sti in znižanja krvnega tlaka (87). Glede sočasne uporabe plazemskega pripravka faktorjev VII v aktivirani obliki in fak- torjev II, IX, X, pretežno v neaktivira- ni obliki (FEIBA®) ali aktiviranega re- kombinantnega faktorja FVII (rFVIIa, NovoSeven®) in TK glej poglavje 4.2.1. 3.4. Zdravljenje po potrebi Za pravilno odločanje pri vodenju nadomestnega zdravljenja je potrebno upoštevati mesto krvavitve ter oceniti možne zaplete in posledice krvavitve. Da vse poteka brez neugodnih posledic za bolnika, mora imeti hematolog, ki vodi nadomestno zdravljenje, znanje in izku- šnje z bolniki s prirojenimi motnjami strjevanja krvi. Osnovni cilj zdravljenja je preprečiti oz. zdraviti krvavitev s ko- agulacijskim faktorjem. Če odgovor na ustrezno zdravljenje ni primeren, je po- trebno preveriti aktivnost faktorja in ob nepričakovano nizki aktivnosti še priso- tnost inhibitorjev. Akutno krvavitev moramo zdraviti čimprej, po možnosti v 2 urah od poja- va prvih znakov krvavitve. Velja pravilo, da se je v dvomu vedno treba odločiti za zdravljenje. 3.5. Preventivno (profilaktično) zdravljenje Preventivno zdravljenje prepreči po- javljanje t. i. spontanih krvavitev in krva- vitev ob manjših poškodbah. Uspešnost profilaktičnega zdravljenja je pri hemo- filiku s težko stopnjo odvisna od trajanja, ko aktivnost FVIII / IX v plazmi ni preniz- ka. To pa je bolj odvisno od razpolovne- ga časa FVIII / IX in pogostnosti dajanja faktorja kot pa od odmerka in dosežene najvišje aktivnosti FVIII / IX (37). Najbolj razširjeno je profilaktično zdravljenje 3-krat tedensko pri hemofiliji A oziroma 2-krat tedensko pri hemofiliji B v odmerku, ki dvigne FVIII / IX na pri- bližno 30 %. Cilj te oblike nadomestnega zdravljenja je, da je aktivnost FVIII / IX vedno višja od 1 %. S tem se oseba s težko stopnjo hemofilije nahaja v območju sre- dnje stopnje, pri kateri praviloma ni t. i. spontanih krvavitev. Posamezni bolniki kljub najnižji aktivnosti FVIII / IX > 3 % zakrvavijo, drugi pa kljub aktivnosti, nižji od 1 %, ne zakrvavijo  (28). Ta dej- stva je treba upoštevati pri določanju po- gostnosti vbrizgavanja in odmerka. Bolnik si naj vbrizga preventivni od- merek FVIII / IX zjutraj, da ima najvišjo aktivnost faktorja čez dan in po potrebi še pred načrtovano večjo telesno dejav- nostjo. Znanstveni in standardizacijski ko- mite mednarodnega združenja za trom- bozo in hemostazo (SSC ISTH) je spre- jel definicije za primarno, sekundarno in terciarno profilaktično nadomestno zdravljenje, ki mora trajati 52 oz. vsaj 45 tednov v letu (5). 438 Zdrav Vestn | september – oktober 2017 | Letnik 86 Srce in ožiLje Vrste preventivnega zdravljenja Primarna profilaksa je opredeljena kot redno stalno dajanje manjkajočega koa- gulacijskega faktorja, ki se začne v času pred klinično jasno drugo večjo krvavi- tvijo v veliki sklep (gleženj, koleno, kolk, komolec, rama) pred 3. letom starosti in ob odsotnosti bolezenskih sprememb v sklepu (fizikalni pregled in/ali slikovne preiskave z UZ po protokolu HEAD-US (angl. Haemophilia Early Arthropathy Detection with UltraSound), ali z MR slikanjem po protokolu IPSG (angl. International Prophylaxis Study Group) (90,91). Profilaktično zdravljenje naj se prične postopno z nizkim odmerkom. V prime- ru, da se pojavijo krvavitve v obdobju, ko se izvaja profilaktično zdravljenje vsaj 3-krat tedensko, je potrebno napraviti farmakokinetsko študijo in presejalni test za inhibitorje (90). Sekundarna profilaksa je redno da- janje nadomestnega zdravljenja, ki se začne po dveh ali več krvavitvah v veli- ki sklep, toda pred začetkom bolezni v sklepih (fizikalni pregled in/ali slikovne preiskave z UZ ali MR po protokolu za bolnike s hemofilijo). Terciarna profilaksa je redno na- domestno zdravljenje, ki se začne po ugotovljenih spremembah v sklepih za preprečitev oz. upočasnitev nadaljnje okvare ter izboljšanja kakovosti življenja. Intermitentna oz. periodična profila- ksa po definiciji ne traja več kot 45 te- dnov letno. Smiselna je pri bolniku, pri katerem se je pojavil t. i. tarčni sklep (92), to je sklep, v katerem so se pojavile 3 ali več spontanih krvavitev v 6 zaporednih mesecih ob nadomestnem zdravljenju po potrebi. Kombinira se lahko z inten- zivno fizioterapijo in sinoviortezo. Zgodnje primarno profilaktično zdra- vljenje je uvedba nadomestnega zdra- vljenja v nizkem odmerku (25 IE/kg TT) 1-krat tedensko v prvem letu življenja otroka s težko hemofilijo A in izogibanje t. i. nevarnim imunskim dogodkom, kot so operacija, prvo nadomestno zdravlje- nje ob hudi krvavitvi ali ob okužbi ter izogibanje cepljenju na dan vbrizgavanja koagulacijskega faktorja. S takšnim nači- nom profilaktičnega zdravljenja posku- šamo preprečiti nastanek inhibitorjev za FVIII (93-96). Rezultati študije, v katero je bilo vključenih 375 otrok s težko he- mofilijo, ki so bili cepljeni 48 ur pred ali 24 ur po izpostavitvi FVIII v obdobju med prvim in 75 ED za FVIII, so pokaza- li, da ni bilo povezave med cepljenjem in nastankom inhibitorjev proti FVIII (97). 3.6. Zdravljenje krvavitev v različnih področjih 3.6.1. Krvavitev v sklep (hemartroza) Tipično za bolnike s težko obliko hemofilije so krvavitve v velike sklepe. Bolnik pogosto opiše, da čuti napetost v sklepu, nekakšno »zbadanje« oz. iz la- stnih izkušenj zazna krvavitev že pred jasnimi znaki krvavitve (t. i. hemofilna aura). Kasneje se pojavi bolečina tudi ob mirovanju, zmanjšana gibljivost skle- pa, oteklina in toplejša koža na površini sklepa. Če bolnik zaradi teh težav pride k zdravniku, je potreben klinični pregled. Ultrazvočni pregled ali rentgensko sli- kanje največkrat nista potrebna. Cilj zdravljenja je čimprej ustaviti krvavitev z ustreznim nadomestnim zdravljenjem (Tabela 7). Bolnika poučimo, da se izo - giba obremenitvi sklepa s telesno težo (uporaba bergel) in premislimo, ali je potrebna imobilizacija sklepa v oporni- ci v ugodnem položaju (fleksija je naju- godnejši položaj sklepa). Kadar smo se za te ukrepe odločili, so ti potrebni, do- kler bolečina ne izzveni. Ledeni obklad- ki na mesto krvavitve (ne neposredno na kožo) za 10–15 minut na 2–4 ure so nacionalna priporočila za obravnavo bolnikov s hemofilijo 439 STroK oVni čLAneK smiselni, če bolnik pri tem čuti olajša- nje (1). Če se krvavitev po prvi aplikaciji koa- gulacijskega faktorja ne ustavi, je potreb- no še dodatno vbrizgati faktor v polovič- nem odmerku; pri HA že po 12 urah, pri HB pa po 24 urah in po potrebi še nekaj naslednjih dni. Če vsi znaki krvavitve v sklep v 72 urah ne izzvenijo, je nujna dodatna obravnava. Potrebno je pomisli- ti na pojav inhibitorjev, na vnetje ali na zlom. Kakor hitro se bolečina in oteklina sklepa pričneta zmanjševati, mora sledi- ti rehabilitacija sklepa. Cilj je, da se po- novno vzpostavi enako stanje sklepa kot pred zadnjo krvavitvijo in da se prepreči izguba mišične mase ter prepreči zmanj- šanje gibljivosti v sklepu. Če je bolnik na profilaktičnem zdravljenju, se to nada- ljuje. Uspeh zdravljenja krvavitve v sklep pri hemofilikih brez inhibitorjev in pri zdravljenju s koagulacijskimi faktorji, ki nimajo podaljšanega razpolovnega časa, ocenimo kot: • odličen, če občutki bolečine v celoti izzvenijo v 8 urah, in/ali če pride do izginotja vseh znakov krvavitve po začetni nadomestni terapiji brez po- trebe po dodatni terapiji v 72 urah; • dober, če se pojavi pomembno zmanj- šanje bolečine in/ali izboljšanje zna- kov krvavitve v približno 8 urah po prvi terapiji, a je za popoln uspeh po- trebna še več kot ena aplikacija v 72 urah; • zadovoljiv, če se zmerno zmanjšajo bolečina in/ali drugi znaki krvavitve v 8 urah po prvi terapiji, potrebno je še nadaljnje nadomestno zdravljenje, vendar v 72 urah ne pride do popol- nega uspeha; • brez učinka, če ni izboljšanja, ali je to le neznatno, oz. se stanje še poslabša v prvih 8 urah po prvem nadomestnem zdravljenju (29). Ponovna krvavitev v isti sklep pome- ni poslabšanje stanja sklepa, ko bolnik še prejema nadomestno zdravljenje ali v 72 urah po prenehanju terapije (98). Artrocenteza (odstranitev krvi iz skle- pa) Poseg artrocenteze (t. i. »punkcije«) je smiselen, kadar je sklep napet in boleč zaradi krvavitve in ne kaže izboljšanja po 24 urah nadomestnega zdravljenja, če bolečine v sklepu ne uspemo zmanjšati, če so izraženi znaki prizadetosti živca in žile pripadajočega uda, ob nenavadnem dvigu lokalne ali telesne temperature ter ob drugih znakih okužbe (99,100). Pred posegom je potrebno preveriti prisotnost inhibitorjev. Če je poseg po- treben, mora biti izveden čim bolj zgo- daj in to v aseptičnih pogojih. Aktivnost FVIII / IX je potrebno vzdrževati na vsaj 30–50 % v obdobju 48–72 ur (99). Poseg naj izvede ortoped ali travma- tolog z izkušnjami pri obravnavi bolni- kov s hemofilijo z iglo, velikosti vsaj 16 G. Po punkciji naj se sklep imobilizira s kompresijo lahke stopnje. Bolnik se ne sme opreti na nogo 24–48 ur. Previdno je potrebno pričeti s fizioterapijo (1). Embolizacija V primeru akutne hude krvavitve v sklep, ki se ne odzove na ustrezno nado- mestno zdravljenje s koagulacijskim fak- torjem in je lahko posledica spontane ali obsklepne anevrizme po operaciji, pride v poštev tudi angiografska arterijska em- bolizacija. Poseg je invaziven, s 25-odsto- tnim tveganjem za zaplet (101-103). 3.6.2. Krvavitev v mišice Krvavitve se lahko pojavijo v katero koli mišico po udarcu ali nenadnem na- tegu mišice. Krvavitev spremlja bolečina, ki je ob nategu mišice močneje izražena. Lahko se pojavi oteklina in motnja funk- cije. Pri obsežni krvavitvi, npr. v stegen- 440 Zdrav Vestn | september – oktober 2017 | Letnik 86 Srce in ožiLje sko štiriglavo mišico, se koncentracija hemoglobina lahko tako zniža, da je po- trebno nadomeščanje krvi. Nevarne so krvavitve v mišico ili- opsoas (možnost izgube velike količine krvi), v zgornji posteriorni in globoki T abela 7: Priporočeno odmerjanje manjkajočega koagulacijskega faktorja krvi in trajanje zdravljenja pri krvavitvah in kirurških posegih (106). Mesto krvavitve Hemofilija A Hemofilija B želena aktivnost FVIII (%) trajanje (dni) želena aktivnost FIX (%) trajanje (dni) Sklep 40−60 1−2 (lahko dlje) 40−60 1−2 (lahko dlje) Mišica (ni pritiska na žilo ± živec) 40−60 2−3 (lahko dlje) 40−60 2−3 (lahko dlje) Mišica iliopsoas, globoke mišične krvavitve a na začetku 80−100 1−2 60−80 1−2 vzdrževanje 30−60 3−5 (včasih več dni npr. med fizioterapijo) 30−60 3−5 (včasih več dni) CŽS/glava na začetku 80–100 1−7 60−80 1−7 vzdrževanje 50 8−21 30 8−21 Žrelo/vrat na začetku 80–100 1−7 60−80 1−7 vzdrževanje 50 8−14 30 8−14 Prebavila na začetku 80–100 7−14 60−80 7−14 vzdrževanje 50 4−7 30 4−7 Sečila (hematurija) b 50 3−5 40 3−5 Operacija – velik poseg c odvisno od tipa posega pred operacijo 80−100 60−80 po operaciji 60−80 1−3 40−60 1−3 40−60 4−6 30−50 4−6 30−50 7−14 20−40 7−14 Operacija – mali poseg č odvisno od tipa posega pred operacijo 50−80 50−80 po operaciji 30−80 1−5 30−80 1−5 globoka rana 50 5−7 40 5−7 a) s poškodbo žile in živca ali ob precejšnji izgubi krvi, b), c), č)-glej še besedilo v poglavju 3.6.7 in 3.7. nacionalna priporočila za obravnavo bolnikov s hemofilijo 441 STroK oVni čLAneK posteriorni predel v mečih (pritisk na posteriorni tibialni in globoki peronealni živec) ter v fleksijsko skupino mišic pod- lakti (nastane lahko t. i. Volkmannova ishemična kontraktura) zaradi živčno- -žilne okvare. Če teh krvavitev takoj ne zdravimo, se lahko pojavi nepopravlji- va poškodba in trajna izguba funkcije. V primeru pritiska na žilo in živec brez jasnega odgovora na nadomestno zdra- vljenje pride v poštev razbremenitev s fasciotomijo. Nadomestno zdravljenje je potrebno odrediti čimprej, idealno ob prvih zna- kih težav oz. takoj po poškodbi (Tabela 7). Ud mora biti dvignjen in nameščen v najugodnejši položaj. Priporoča se 15- do 20-minutne ledene oz. hladne obloge (ne neposredno na kožo) vsakih 6 ur, do- kler to lajša težave. Takoj, ko se bolečina zmanjšuje, se mora pričeti ob profilak- tičnem nadomestnem zdravljenju fizio- terapevtska obravnava, ki naj jo izvaja fi- zioterapevt z izkušnjami pri hemofilikih. Krvavitev v mišico iliopsoas lahko povzroči bolečino v spodnjem delu tre- buha, v dimljah in/ali v spodnjem delu hrbta ter bolečino ob poizkusu dviga ali iztegnitve noge, ne pa pri rotaciji kolka. Pojavijo se lahko znaki pritiska na fe- moralni živec, kot so neprijetni občutki (parestezije) v sprednjem predelu ste- gna, ugasel patelarni refleks in oslabelost stegenske štiriglave mišice. Potrebno je takojšnje ustrezno nadomestno zdra- vljenje (Tabela 7) in strogo ležanje (upo- raba bergel povzroči krčenje mišic), do- kler bolečina ne popusti in se gibljivost v predelu kolka ne izboljša. S slikovno preiskavo, npr. z ultrazvokom, se spre- mlja uspešnost zdravljenja. Previdna fi- zioterapija omogoči ponovno popolno gibljivost v kolku in prepreči ponovitev krvavitve (104,105). 3.6.3. Krvavitev v osrednje živčevje Krvavitve v osrednje živčevje ogro- žajo življenje. Pri vsaki pomembni poškodbi glave (pomembna je ana- mneza), močno izraženem glavobolu (krvavitve so lahko tudi spontane) in nenadni močni bolečini v hrbtu ta- koj odredimo ustrezno nadomestno zdravljenje, to je pri hemofiliji A dvig FVIII na 80–100 %, pri hemofiliji B pa na 60–80 % (Tabela 7). Konzultiramo hematologa NCH. Naredimo preiskavo z računalniško tomografijo (CT) in v primeru, da preiskava dokaže frakturno poko ob duralnih sinusih nujno še CT- venografijo glave s kontrastnim sred- stvom. Nevroradiolog, ki interpretira rezultate preiskave, se mora zavedati, da gre za bolnika s hemofilijo in da je po- membna vsaka, tudi najmanjša opazna krvavitev. Dokler intrakranialna krva- vitev ni zanesljivo izključena, bolnika obravnavamo kot, da intrakranialno krvavitev ima. Potreben je nevrološki pregled. Glede na rezultate vseh preiskav prila- godimo nadaljnje zdravljenje, kar je lah- ko vzdrževanje FVIII 80–100 % oz. FIX 60–80 % 1–7 dni in nato še 50 (FVIII) oz. 30 (FIX) % 8–21 dni (Tabela 7). Če obstaja sorazmerno velika nevar- nost za ponovitev krvavitve, kot npr. pri okužbi z virusom HIV , je to lahko razlog za odločitev celo za 3- do 6-mesečno profilaktično zdravljenje (23,107,108). Krvavitev v hrbtenjačo ali v okolico hrbtenjače je zelo redka. Lahko jo sproži na primer lumbalna punkcija brez zašči- tnega nadomestnega zdravljenja. Na to krvavitev nas opozori močna bolečina na možnem mestu krvavitve in posto- pna izguba gibljivosti ter občutka pod mestom krvavitve. Pridružijo se lahko tudi motnje pri odvajanju. 442 Zdrav Vestn | september – oktober 2017 | Letnik 86 Srce in ožiLje 3.6.4. Krvavitev v žrelo in vrat Krvavitev v to področje lahko ogro- ža bolnika, ker lahko povzroči zaporo dihalnih poti  (109,110). Zato je potreb- no takojšnje nadomestno zdravljenje še pred kakršnimi koli preiskavami. Po po- trditvi diagnoze nadaljujemo nadome- stno zdravljenje, dokler težave ne minejo (Tabela 7). 3.6.5. Prebavila Akutna krvavitev se lahko pojavlja kot hematemeza, hematohezija ali mele- na, kar vse je lahko vzrok za zelo hitro izgubo veliko krvi. Takoj je treba ustre- zno dvigniti manjkajoči faktor strjevanja krvi z infuzijami koagulacijskih faktor- jev (Tabela 7) in s tem nadaljevati, dokler se krvavitev ne ustavi. Zdravljenje kom- biniramo z jemanjem traneksamične ki- sline. Z ustreznimi preiskavami se skuša opredeliti vzrok krvavitvi in če ga doka- žemo, ga zdravimo enako kot pri bolni- kih brez motnje strjevanja krvi (111,112). 3.6.6. Akutna krvavitev v trebuh Akutna krvavitev v trebuh, vključno z retroperitonealno krvavitvijo, se kaže z bolečino v trebuhu, napihnjenostjo trebuha, z znaki t. i. akutnega abdomna ali s paralitičnim ileusom. Takoj je po- trebno uvesti nadomestno zdravljenje s koagulacijskimi faktorji (Tabela 7), na- praviti ustrezne preiskave in nadaljeva- ti zdravljenje glede na ugotovitve prei- skav (109,110). 3.6.7. Krvavitev iz sečil Spontani makro- in mikrohematu- rija sta pri bolnikih s hemofilijo soraz- merno pogost pojav  (113). Običajno ju odkrijemo pri osebah s težko obliko he- mofilije in to brez dokazane bolezni ali nepravilnosti sečil. Hematurija se lahko pojavi le enkrat v življenju ali pa večkrat. Navadno nastopi nenadno brez kakršnih koli drugih znakov in simptomov (114). Krvavitev iz sečil bolnika ne ogroža za- radi izkrvavitve, saj se makrohematurija izrazi že ob izločanju komaj 1 ml krvi v urin  (115).Včasih se pojavijo bolečine v ledvenem predelu in občutek tope na- petosti. Če hematurija vztraja ali se po- navlja, je potrebna obravnava pri urolo- gu (1). Takojšnji ukrep je 48-urni strogi poči- tek v postelji in intenzivno pitje tekočin v količini do 2,5-kratne količine vzdrže- valnega vnosa tekočin dnevno oz. 3 litre na m2 (116). Če hematurijo že na začetku spre- mljajo bolečine in če odvajanje krvavega urina vztraja več kot dva dni, moramo koncentracijo FVIII / IX s koagulacijski- mi faktorji dvigniti na 40−50 % (Tabela 7)  (116,117). Nadomestno zdravljenje s FVIII/FIX pri hematuriji ni vedno uspe- šno  (118). Jemanje antifibrinolitika, npr. TK, lahko povzroči zamašitev sečnih poti s krvnimi strdki, kar je nevaren za- plet in lahko celo ogrozi delovanje led- vic  (116,119). Zaradi intenzivnega hidri- ranja je dajanje DDAVP , ki se lahko sicer uspešno uporablja pri HA lahke stopnje, nevarno (nastanek hiponatremije). 3.6.8. Ustna votlina in oskrba zob Preventiva Ohranjanje ustnega zdravja bolni- kov z motnjami strjevanja krvi je izje- mno pomembno. Preventivni ukrepi vključujejo redne obiske pri zobozdrav- niku in natančno sledenje navodilom o prehrani in ustni negi. Priporočljivih je 5 dnevnih obrokov hrane, ki naj vsebu- jejo čim manj razgradljivih ogljikovih hidratov, izogibanje vmesnim prigriz- kom, pitje le navadne vode in neslad- kanega čaja. Pomembno je tudi redno, dvakrat dnevno odstranjevanje zobnih oblog s ščetkanjem z ustrezno količi- no zobne paste s fluoridi (zjutraj in tik nacionalna priporočila za obravnavo bolnikov s hemofilijo 443 STroK oVni čLAneK pred spanjem). Ščetkanje otrokovih zob morajo nadzorovati ali izvajati starši, količina zobne paste in koncentracija fluoridov v zobni pasti pa morata biti prilagojeni starosti. Zobne paste se ne izpira z vodo, ampak se jo le izpljune, ker tako fluor ostane v slini in omogo- ča remineralizacijo sklenine. Medzobni prostori se očistijo z zobno nitko ali medzobnimi ščetkami. Preventivna zobozdravniška obravnava vsebuje premaze zob s fluoridnimi pripravki, zalivanje zobnih fisur in rentgensko sli- kanje zobnih kron za zgodnje odkriva- nje kariesa (120-122). Zobozdravniški posegi, ki ne potrebu- jejo nadomestnega zdravljenja Za posege, pri katerih ne pričakujemo krvavitev (npr. zalivanje fisur, zdravljenje kariesa, predvidljivo endodontsko zdra- vljenje, odstranjevanje zobnih oblog nad dlesnijo, ortodontsko zdravljenje, prote- tična oskrba), nadomestno zdravljenje za dvik manjkajočega faktorja ni potreb- no (73). Infiltriranje anestetika bukalno v pa- pilo ali ligament (t. i. lokalna anestezija) ne zahteva nadomestnega zdravljenja. Vbrizganje mora pri odraslih potekati počasi skozi čim tanjšo iglo, izvajati pa jo sme izkušeni strokovnjak. Za prepre- čitev bolečine se priporoča pred injek- cijo anestetika v ligament ali papilo še bukalna infiltracijska anestezija (120,123- 125). Otroci na profilaktičnem zdravlje- nju naj prejmejo lokalno anestezijo takoj po rednem vbrizganju koagulacijskega faktorja, zato se obisk pri zobozdravni- ku uskladi z urnikom profilaktičnega nadomestnega zdravljenja  (73). Lahko se uporabljajo vse vrste lokalnih ane- stetikov. Rutinsko se uporablja 2-od- stotni lidokain v adrenalinu v razmerju 1:80.000 (123). Z articainom v adrenali - nu v razmerju 1:100.000 se doseže boljše penetriranje v kost (126,127). Obravnava bolnikov pri invazivnem zobozdravniškem posegu Bolniki potrebujejo natančen načrt zobozdravniškega zdravljenja in na- črt odgovornega hematologa za ukre- pe, ki preprečijo čezmerne krvavitve. Strokovnjaka se morata pred posegom posvetovati o tveganju invazivnega po- sega glede krvavitve. Bolnik mora biti poučen o nevarnosti čezmerne krvavi- tve. Zobozdravniška ekipa mora bolnika obravnavati tako, da pride do čim manj nepotrebnih poškodb (nežno sesanje sli- ne, previdno odtiskovanje, preprečeva- nje poškodb sluznice pri prepariranju). Invazivni poseg se mora opraviti v 30–60 minutah po vbrizganju koagulacijskega faktorja ali eno uro po podkožnem/in- travenskem oz. intranazalnem odmerku DDAVP pri bolniku z dokazanim odzi- vanjem na to zdravilo (odmerke glej po- glavje 3.2) (73). Invazivni zobozdravniški posegi se morajo načrtovati na začetek tedna v jutranjih urah zaradi lažje mo- žnosti reševanja morebitnih zapletov. Nadomestna terapija s koagulacijski- mi faktorji. Pred lokalno anestezijo, kot so spodnja alveolna, zadnja zgornja al- veolna blokada živca (prevodna lokal- na anestezija), lingvalna infiltracija in injekcija v ustno dno, ter pred odstra- njevanjem subgingivalnih zobnih oblog, luščenjem in glajenjem pri parodontal- ni bolezni, izdiranjem stalnih zob in pri drugih kirurških posegih je potrebna pri vseh starostnih skupinah bolnikov na- domestna terapija s koagulacijskim fak- torjem  (125,128,129). Zobozdravstvena ekipa mora oceniti, ali načrtovani in- vazivni poseg sodi med male ali velike kirurške posege. Tovrstni opredelitvi posega odgovorni hematolog prilagodi intenzivnost nadomestnega zdravljenja (Tabela 7). Ukrepi pred in po ekstrakciji stalnih zob. Tik pred nezapleteno odstranitvijo enega stalnega zoba zadostuje enkraten 444 Zdrav Vestn | september – oktober 2017 | Letnik 86 Srce in ožiLje dvig FVIII / IX na najmanj 30 % (130) . Ob dvigu FVIII / IX na najmanj 50 % (131) in nato po načelih za mali operativni poseg (Tabela 7) se lahko opravi tudi odstrani- tev več stalnih zob hkrati. Dodati je po- trebno zdravljenje z antifibrinolitikom in po potrebi druge lokalne ukrepe za hemostazo  (73). Zaradi nevarnosti šir - jenja vnetja se po izdrtju lahko predpi- še antibiotik, bolnik naj se izogiba topli hrani in pijačam ter kajenju (1). Za spi - ranje ustne votline se svetuje raztopina traneksamične kisline (Tabela 6) ali vsaj spiranje z mlačno slano vodo (čajna žlič- ka soli v kozarcu vode). Spiranje ust naj bo nežno, da se krvni strdek ne izplavi iz alveole. Ustrezen odmerek paracetamola vsakih 6 ur 2–3 dni po izdrtju stalnega zoba pomaga preprečevati bolečino  (1), uporaba Aspirina® in nesteroidnih pro- tivnetnih analgetikov seveda ni dovo- ljena. Bolnika opozorimo, da požiranje krvi lahko povzroča slabost in bruhanje. Antifibrinolitik traneksamična kisli- na. Pripravek za intravensko uporabo, za uporabo skozi usta ali za spiranje ust (73) ali v kombinaciji sistemske in lo- kalne uporabe (132,133) je pri posegih v ustih zaradi živahne fibrinolize izredno učinkovit, najbolj v obliki za spiranje ust (134,135). Bolnik naj peroralni odme - rek prejme 2 uri pred posegom, usta pa naj si spira z 10 ml 5-odstotne raztopine tik pred posegom in nato še vsakih 6 do 8 ur 7 do 10 dni (odmerjanje glej Tabelo 6). Odrasli naj raztopino nežno žvrkljajo 2–3 minute in nato pogoltnejo ali nežno izpljunejo. Otroci naj raztopine ne po- goltnejo, ker se lahko preseže priporoče- ni peroralni odmerek (73), zato za majh- ne otroke priporočajo lokalni pritisk z zložencem, prepojenim z antifibrinoliti- kom (136). Če ni na voljo že tovarniško pripravljene raztopine za spiranje ust, jo lahko pripravimo sami (Tabela 6)  (88) ali pa se pripravi iz raztopine za intra- vensko uporabo (učinkovitost traja 5 do 14 dni) (73). Šivanje in drugi ukrepi za lokalno he- mostazo. Pri odraslih je pri izdrtju zob in drugih invazivnih posegih poleg na- domestnega zdravljenja za dvig manj- kajočega faktorja uporaba resorbilnih ali neresorbilnih šivov učinkovit doda- tni ukrep  (123). Pri otrocih jih večino - ma uporabljamo, kadar so posegi na- rejeni v splošni anesteziji  (73). Lokalni ukrepi hemostaze so tudi namestitev oksidirane celuloze (npr. Surgicel®, Equispon®), resorbirajoče želatinske go- bice Gelfoam® ali fibrinsko lepilo  (131). S samoresorbirajočim hemostatikom, kot je Surgicel® ali želatinasta gobica, je potrebno izvajati pritisk neposredno vsaj 15 minut. Novejši dejavniki lokalne hemostaze sta Lyostypt® in Ankaferd blood stopper® (137). Za bolnike z inhi - bitorji proti koagulacijskim faktorjem se pred ekstrakcijo lahko pripravi tudi mehka opornica/pokrovček, ki po izdr- tju prekrije rano in ostane na mestu 48 ur. 3.6.9. Nos Krvavitev iz nosne sluznice se pri he- mofiliku običajno pojavi ob vnetju ali po poškodbi. Ob tej krvavitvi ustrezen položaj glave naprej prepreči požiranje krvi. Bolnik naj previdno izpiha mehke strdke. Na sprednji mehki del nosu je potrebno 10–20 minut čvrsto pritiskati z gazo, namočeno v ledeno vodo. V nos se lahko namesti samoresorbirajoči he- mostatik in izvaja 20-minutni pritisk ob hkratnem lokalnem antifibrinolitičnem zdravljenju. Nadomestno zdravljenje je potrebno, kadar je krvavitev obsežna ali če se ponavlja. Tedaj jo uvrščamo med hude krvavitve (109,110). Če kljub temu krvavitev vztraja oz. se ponavlja, se je treba posvetovati z otorinolaringolo- gom (1). nacionalna priporočila za obravnavo bolnikov s hemofilijo 445 STroK oVni čLAneK 3.6.10. Krvavitve v mehka tkiva Površinske podkožne krvavitve se sčasoma same vsrkajo, zato nadomestno zdravljenje ni potrebno. Pomaga lahko čvrsti lokalni pritisk in ledeni obkla- dek (109,110). Zelo boleče podkožne kr - vavitve lahko kažejo na globljo notranjo mišično krvavitev. Vedno je potrebno oceniti resnost krvavitve in predvideti možne zaplete. Krvavitve v retroperito- nealni prostor, moda, zadnjico, stegna lahko povzročijo večjo izgubo krvi. Zato je ob sumu takoj potrebno nadomestno zdravljenje (1). 3.6.11. Raztganine in odrgnine Površinske raztrganine, ureznine in odrgnine je potrebno očistiti, nato izva- jati lokalni pritisk z obližem (npr. gaza Surgicel®, prepojena z lokalnim hemo- stiptikom), ki se ne prilepi neposredno na mesto ureznine, nekaj minut trdno tiščati in na koncu namestiti t. i. steri- -strip obliž. Običajna preveza se na rano trajno prilepi, zato njeno odstranjevanje pogosto sproži večjo krvavitev, kot jo je prvotna rana. Ob prevezi moramo krvni strdek zelo postopno raztaplati, npr. s fi- ziološko raztopino. Ob globokih raztrganinah mora bol- nik najprej prejeti nadomestno zdravlje- nje s koagulacijskim faktorjem (Tabela 7), nato sledi enaka oskrba kot pri osebah z normalnim strjevanjem krvi, vključno s šivanjem. Pred odstranjevanjem šivov se po potrebi dvigne manjkajoči koagu- lacijski faktor na najmanj 30 % (1). 3.7 . Kirurški in drugi invazivni posegi Za vodenje nadomestnega zdravlje- nja pri kirurških oz. invazivnih posegih je potrebno poznati naravo samega po- sega in možne zaplete pri bolnikih brez motnje strjevanja krvi. Ob načrtovanju se mora odgovorni hematolog pogovori- ti s kirurgom glede nevarnosti krvavitve, ki jo sam poseg lahko sproži. 3.7.1. Kirurški posegi Operacije se glede na nevarnost poja- vljanja krvavitve delijo v velike in male posege. Tej opredelitvi se prilagodijo odmerki in trajanje nadomestnega zdra- vljenja s koagulacijskimi faktorji (Tabela 7). • Veliki kirurški posegi so operacije v trebuhu, znotrajlobanjske operacije, operacije na žilah in srcu, na hrbtenici in velike ortopedske operacije, kot so zamenjava sklepov. Sem sodijo tudi operacije, ki lahko povzročijo izgubo večje količine krvi (npr. odstranitev žrelnice in mandljev) ali krvavitev v omejen anatomski prostor (npr. tre- bušna votlina, prsni koš). • Mali kirurški posegi so npr. odstra- nitev kožnih sprememb, artroskopija, manjši posegi na zobeh in enostavno izdrtje zob (138). Douketis je operacije glede tveganja za krvavitev pri bolnikih na antikoagu- lantni terapiji razdelil še bolj podrob- no (139): • zelo velika nevarnost za krvavitev − nevrokirurški poseg (intrakranialni ali spinalni), poseg na srcu (koro- narni arterijski obvod, zamenjava za- klopke); • velika nevarnost za krvavitev − ope- racija velikih žil (anevrizma abdomi- nalne aorte, aorto-femoralni obvod), velik urološki poseg (odstranitev prostate, resekcija tumorja v sečnem mehurju), vstavitev umetnih kolkov/ kolen, resekcija pljuč, intestinalna anastomoza, vstavitev stalnega srčne- ga spodbujevalca ali nastavitev notra- njega defibrilatorja, nekateri invazivni posegi (biopsija ledvic, jeter, prostate, cervikalnega konusa, perikardiocen- teza, odstranitev polipov iz kolona); 446 Zdrav Vestn | september – oktober 2017 | Letnik 86 Srce in ožiLje • srednje velika nevarnost za krvavitev − druge operacije v trebuhu, prsnem košu, druge ortopedske operacije, druge operacije žil; • majha nevarnost za krvavitev − la- paroskopska odstranitev holeciste ali ingvinalne kile, posegi na zobeh, der- matološki posegi, oftalmološki pose- gi, koronarna angiografija, gastrosko- pija/kolonoskopija, izbrani invazivni posegi (aspiracija in biopsija kostnega mozga, biopsija bezgavk, torakocen- teza, paracenteza, artrocenteza); • zelo majhna nevarnost za krvavitev − enostavno izdrtje enega zoba ali čiščenje zob, nekatere kožne biopsije ali odstranitev rakaste tvorbe na koži, nekatere odstranitve katarakte. 3.7.2. Invazivni posegi Nadomestno zdravljenje s koagulacij- skimi faktorji in dajanje hemostatičnih sredstev je potrebno pred/po invaziv- nem posegu, kot so lumbalna punkcija, odvzem krvi za plinsko analizo krvi iz arterije ali biopsija ob kateri koli endo- skopiji (1). 3.7.3. Posebnosti posegov pri otrocih Pri otrocih so najpogostejše opera- cije cirkumcizija (obrezovanje), zoboz- dravniški posegi, vstavitev CVAD in odstranitev mandljev. Pri cirkumciziji je splošno priporočilo, da naj bo aktiv- nost FVIII / IX ob začetku posega > 80 %, nato se vzdržuje aktivnost > 50 % vsaj 2–3 dni ob uporabi fibrinskega lepi- la in/ali antifibrinolitikov  (136). Glede zobozdravstvenih posegov so priporo- čila v poglavju 3.6.8. Pred kirurško od- stranitvijo mandljev ali adenoidnih žlez se priporoča dvig faktorja na 100 %, po operaciji pa > 50 % 5 dni in traneksa- mično kislino 5–7 dni  (136). Od CVAD se pri otrocih s hemofilijo najpogosteje uporablja podkožni popolnoma vgrajeni dostop (t. i. ‘PORT’), kar lahko povzroča zaplete, kot so okužbe, tromboza in ne- delovanje sistema zaradi upognitve ali prekinitve (140,141). Za CVAD se je po- trebno odločiti le takrat, kadar ima bol- nik v zgodnji starosti pogoste ali težko izvedljive punkcije ven  (93). Kanadska prospektivna študija je pokazala, da je pri postopnem uvajanju profilaktičnega zdravljenja 21 od 56 dečkov v povprečni starosti 1,3 leta potrebovalo CV AD (142). Uporaba aparata za prikaz ven z infrar- dečo lučjo (t. i. vein viewer) omogoči boljši dostop do vene tudi pri bolnikih s težkim dostopom, kar velja za dobro 1/3 bolnikov. Tudi bolečina je z uporabo tega pripomočka manjša (143). Za vstavi - tev CV AD veljajo smernice za manjši ki- rurški poseg  (136,144,145). Minimum je tridnevno dajanje FVIII / IX in 7-dnevno TK (136). 3.7.4. Postopki pred operacijo Pri hemofiliku brez inhibitorjev velja- jo enake indikacije za operacijo in enaka načela vodenja ob in po operaciji kot pri osebah brez motenj strjevanja krvi. Za uspeh operacije pri hemofiliku je poleg sodelovanja kirurga in anesteziologa, ki imata izkušnje s hemofiliki, nujno še so- delovanje z odgovornim hematologom, zdravstvenimi delavci v laboratoriju in v ustanovi za transfuzijo krvi, osebjem operacijske dvorane in negovalnim ose- bjem oddelka ter fizioterapije. Velja, da je najboljša oskrba v centru, ki nudi celo- stno oskrbo hemofilikov. Za optimalno laboratorijsko in transfuzijsko podporo mora biti poseg načrtovan v začetku te- dna, takoj zjutraj. Pred posegom mora biti zagotovljena ustrezna količina na- domestnega faktorja za čas operacije, za obdobje po njej in za rehabilitacijo. Pred načrtovano operacijo je treba pri bolni- ku narediti test za odkrivanje inhibitor- jev proti manjkajočemu faktorju. nacionalna priporočila za obravnavo bolnikov s hemofilijo 447 STroK oVni čLAneK 3.7.5. Nadomestno zdravljenje pri operacijah V času 30 do največ 60 minut pred operacijo dobi bolnik izračunani bolu- sni odmerek FVIII ali IX (glej poglavje 3.1), ki je odvisen od tipa operacije ali poškodbe (Tabela 7).Tik pred operaci- jo se odvzame vzorec krvi za določanje aktivnosti faktorja. Če se odločimo za nadomestno zdravljenje s KI (glej pod- poglavje 3.1), se ta tedaj nastavi. V prime- ru, če se odločimo za nadomestno zdra- vljenje z bolusnimi odmerki, je potrebno nato dajati ustrezne odmerke na 8–12 ur pri HA ali na 12–24 ur pri HB. Po orto- pedskih operacijah ali težjih poškodbah nadaljujemo nadomestno zdravljenje v obliki bolusov na 24 oz. 48 ur še med re- habilitacijo zaradi možnih poznih krva- vitev ob fizioterapiji. 3.7.6. Ocena učinkovitosti hemostaze Učinkovitost hemostaze pri kirurških operacijah lahko ocenimo s pomočjo meril SSC ISTH (5). Hemostaza je odlična, če je izguba krvi enaka oz. do 10 % večja kot pri ose- bi brez motnje strjevanja krvi. Količina transfuzije krvnih komponent med in po operaciji je podobna kot pri bolniku brez hemofilije, dodatno dajanje nena- črtovanih odmerkov FVIII / IX pa ni po- trebno. Hemostaza je dobra, če je izguba krvi do 10−25 % večja, kot je pričakova- no, vendar po presoji kirurga/anestezi- ologa izguba ni pomembna. Transfuzija krvnih komponent je podobna kot pri bolniku brez hemofilije, dodatno daja- nje nenačrtovanih odmerkov FVIII / IX ni potrebno. Hemostaza je zadovoljiva, če je izguba krvi 25−50 % večja, kot se pričakuje, če so potrebni dodatni od- merki FVIII / IX ali če je potrebno do 2-krat več transfuzij krvnih komponent kot običajno. Hemostaza je slaba oz. je ni, če je izguba krvi pomembna, to je več kot za 50 % večja, kot se pričaku- je. Potrebni so dodatni ukrepi, ki niso utemeljeni drugače kot s hemofilijo. O slabi hemostazi govorimo, če se pojavi nepričakovan padec krvnega tlaka, ka- dar je potrebna premestitev v intenziv- no enoto zaradi krvavitve in če je po- trebnih transfuzij krvnih komponent več kot 2-krat toliko kot pri osebi brez hemofilije. Priporočilo 3 I B Za pravilno odločanje pri vodenju nadomestnega zdravljenja je potreb- no upoštevati mesto krvavitve ter oceniti možne zaplete in posledice. Da vse poteka brez neugodnih posle- dic za bolnika, mora imeti hemato- log, ki vodi nadomestno zdravljenje, znanje in izkušnje z bolniki s priroje- nimi motnjami strjevanja krvi. Pri hemofiliku brez inhibitorjev ve- ljajo enake indikacije za operacijo in enaka načela vodenja ob operaciji in po njej kot pri ljudeh brez motenj str- jevanja krvi. Za uspeh operacije pri hemofiliku pa je nujno dobro sode- lovanje strokovnjakov več različnih strok. Za optimalno laboratorijsko podporo mora biti poseg načrtovan v začetku tedna, in sicer takoj zjutraj. Pred načrtovano operacijo je treba pri bolniku narediti test za odkriva- nje inhibitorjev proti manjkajočemu faktorju. Poleg nadomestnega zdravljenja s koagulacijskimi faktorji lahko pri osebah s hemofilijo učinkovito po- magata pri zaustavitvi ali preprečitvi krvavitve zdravilo DDAVP pri bolni- kih z lahko hemofilijo, odzivnih na DDAVP , in traneksamična kislina. 448 Zdrav Vestn | september – oktober 2017 | Letnik 86 Srce in ožiLje 4. Zapleti, povezani s hemofilijo 4.1. Zapleti v sklepih, mišicah in kosteh 4.1.1. Akutni sinovitis Po akutni krvavitvi v sklep se sklepna sinovijska ovojnica vnetno spremeni in postane zelo ranljiva. Vnetje je potrebno umiriti z nadomestnim profilaktičnim zdravljenjem, po potrebi zaščititi sklep z namestitvijo v longeto ali s kompresiv- nim povojem in izvajati fizioterapijo, kar prepreči nadaljnje krvavitve. 4.1.2. Kronični sinovitis Ob ponavljanju krvavitev v isti sklep postane sinovijska ovojnica kronič- no vneta in nabrekla (hipertrofirana), kar povzroči še pogostejše krvavitve. Hipertrofijo sinovije ugotovimo z UZ- preiskavo ali s slikanjem z MR. Nativni rentgenski in predvsem MR posnetki omogočijo oceniti stopnjo sprememb na kosti in hrustancu. Sklep je otekel, razvije se kronični si- novitis z oslabelostjo mišic in nestabil- nostjo sklepov. Za ohranitev gibljivosti sklepa moramo čimprej umiriti spre- membe v sinovijski ovojnici. To lahko dosežemo: • s preventivnim dajanjem manjkajo- čega faktorja v odmerkih, ki prepre- čujejo krvavitve (146,147); • z intenzivno fizioterapevtsko obrav- navo za okrepitev mišic in povečanje stabilnosti sklepov, kar učinkovito iz- vaja le fizioterapevt z dodatnimi zna- nji s področja fizioterapije pri hemo- filiji (148,149); • z nesteroidnimi protivnetnimi anal- getiki in COX-2 inhibitorji (T abela 12), ki lahko zmanjšajo vnetje (150,151). Krvavitev ločimo od sinovitisa z na- tančnim kliničnim pregledom in UZ- preiskavo. Pri sinovitisu oteklina sklepa ni napeta in skoraj ni boleča, v samem začetku pa je gibljivost sklepa še ohra- njena. Sinovektomija. Pri vztrajanju kro- ničnega sinovitisa s ponavljajočimi se krvavitvami je potrebno sklepno ovoj- nico odstraniti. Sinovektomija je lahko radioizotopna, kemična in kirurška (z artroskopsko ali klasično kirurško teh- niko) (152,153). Nekirurška sinovektomija je metoda izbire (1). Zelo učinkovita je radioizoto- pna sinovektomija z Y-90 (itrijem) ali z Re-186 (renijevim koloidom). Ima malo stranskih učinkov in se lahko izvede am- bulantno (154-158). Pred posegom zado- stuje enkratni dvig manjkajočega faktor- ja na najmanj 30 % in nato rehabilitacija sklepa za vzpostavitev normalnega sta- nja (1). 4.1.3. Kronična hemofilna artropatija Kronična hemofilna artropatija je najpogostejši zaplet starajoče se popu- lacije hemofilikov in je posledica pogo- stih krvavitev v sklepe pri bolnikih, ki v otroštvu niso imeli profilaktičnega zdra- vljenja. Razvije se kadar koli v življenju (običajno po 20 letu) odvisno od resno- sti krvavitev in zdravljenja. Nastane za- radi učinka krvi na sklepni hrustanec. Stopnjuje se s kroničnim sinovitisom in ponavljajočimi se krvavitvami v sklep. Bolniki imajo poleg funkcionalne ovira- nosti tudi večje tveganje za zlome zara- di zmanjšane mineralne kostne gostote zaradi kroničnega vnetja, manjše telesne dejavnosti in prenašanja teže na nepriza- dete sklepe. Spremlja jo stalna bolečina v sklepih, okorelost in omejena funkcija. Tako postaja gibanje in prenašanje lastne telesne teže izjemno boleče. Ob napre- dovanju sprememb v sklepu se oteklina sklepa zmanjšuje zaradi razvoja fibroze v sinovijski ovojnici in kapsuli. Bolečina se lahko zmanjša ali izgine, ko sklep po- nacionalna priporočila za obravnavo bolnikov s hemofilijo 449 STroK oVni čLAneK stane negibljiv. UZ-preiskava in slikanje z MR pokažeta zgodnje spremembe v mehkih tkivih in v kostno-hrustančnih predelih (159-161). Cilji zdravljenja so zmanjšanje bole- čine in izboljšanje funkcijske sposobno- sti. Za lajšanje bolečine in zmanjšanje okorelosti so primerni določeni inhibi- torji COX-2 (150,151) (Tabela 12) ter nad- zorovana fizioterapevtska obravnava ob preventivnem nadomestnem zdravlje- nju, ki zmanjša tudi napredovanje oste- oporoze. Poleg tega so včasih potrebni še drugi konzervativni ukrepi, kot so raz- lični ortopedski pripomočki, zmanjšanje čezmerne telesne teže, prilagoditve na domu, v šoli, v službi. Včasih je po do- govoru z ortopedom, ki ima izkušnje z zdravljenjem zapletov na kosteh in skle- pih pri osebah s hemofilijo, potrebna re- konstruktivna kirurgija. Vključuje vsta- vitev umetnih sklepov (endoproteza), da se izboljšajo funkcijske sposobnosti ali pa se reši vprašanje zelo močnih bolečin v enem sklepu (162-166). Ustrezno krat- kotrajno ali daljše terciarno profilaktič- no zdravljenje te postopke omogoča in preprečuje slabšanje stanja. 4.1.4. Psevdotumor Psevdotumor je redek zaplet poja- va cistične otekline v mišici ob dolgih kosteh ali v kosteh. Nastane zaradi ne- primerno zdravljene krvavitve v meh- ka tkiva in je pri bolnikih s hemofilijo specifičen pojav. Lahko celo ogroža ud ali življenje. Če ga ne zdravimo, se lah- ko psevdotumor izjemno poveča tako, da izvaja pritisk na sosednje živce in žile ter povzroči patološke zlome. V predelu kože nad njim se lahko pojavi tudi fistu- la (1). Klinično zatipamo lokalizirano ote- klino. Slikanje s CT ali z MR natančno prikažeta podrobnosti. Zdravljenje je prilagojeno mestu, veli- kosti, hitrosti napredovanja in učinku na sosednje strukture. Potrebno je 6-teden- sko nadomestno zdravljenje s koagula- cijskimi faktorji, spremljanje s slikanjem z MR ter ob izboljšanju še nadaljevanje nadomestnega zdravljenja (167,168). Aspiriranje, ki mu sledi vbrizganje fibrinskega lepila, arterijska emboliza- cija ali obsevanje lahko pozdravi nekaj psevdotumorjev, nekateri pa potrebujejo kirurško odstranitev (169,170). 4.1.5. Zlom Ob zlomu je potrebno takojšnje na- domestno zdravljenje z dvigom faktor- ja na 50 % za 3–5 dni. Nato lahko sledi še 10- do 14-dnevno vzdrževanje nižjih koncentracij FVIII / IX za stabiliziranje in preprečitev krvavitev v mehka tkiva. Za operacijo ob ustrezni nadomestni terapiji se je treba odločiti vedno, kadar je to najbolje za vrsto zloma. Za imobi- lizacijo so boljše opornice kot pa mavec okrog celotnega obsega poškodovanega uda. Če je le mogoče, se je dobro izogni- ti dolgotrajnejši imobilizaciji  (171-173), zato je s fizioterapevtsko obravnavo po- trebno začeti takoj po stabiliziranju zlo- ma (174). 4.2. Inhibitorji Inhibitorji pri hemofiliji so protitele- sa razreda IgG, ki zavirajo delovanje ko- agulacijskega faktorja, ki ga bolnik dobi v veno. Njihov pojav je najresnejši zaplet zdravljenja hemofilije. Nastanejo kot od- govor imunskega sistema na FVIII oz. FIX, ki ga bolnik ne prepozna kot njemu znano beljakovino. Kdaj pomislimo na pojav inhibi- torjev? Na inhibitorje pomislimo, kadar bolnik klinično ne odgovori na ustrezno zdravljenje, ali če laboratorijska preiska- va ne pokaže primernega dviga aktivno- sti faktorja po nadomestnem zdravlje- nju. Razpolovni čas FVIII / IX je v tem primeru bistveno krajši (145). 450 Zdrav Vestn | september – oktober 2017 | Letnik 86 Srce in ožiLje Določanje inhibitorjev. Inhibitorji se rutinsko določajo z laboratorijsko metodo Bethesda oz. z nijmengensko modifikacijo te metode  (175,176) (Glej podpoglavje 2.4). Inhibitorje določamo: • redno, pogostnost določanja pa je od- visna od števila ED (glej podpoglavji 4.2.1 in 4.2.2); • po vsakem intenzivnem, več kot 5 dni trajajočem zdravljenju, v obdobju 4 tednov (177,178); • pri lahki HA in pri vsakem hemofi- liku, ki je prejel intenzivno terapijo prvič v življenju, po zdravljenju in nato še 4−12 tednov po tem dogod- ku (178,179). Razvrstitev inhibitorjev. Klinično pomembna je koncentracija inhibitor- jev ≥ 0,6 BE/ml   (180). Nizko odzivni inhibitorji kljub dajanju FVIII vedno ostanejo manjši od 5 BE/ml, visoko od- zivni so višji ali enaki 5 BE/ml  (4) . Če bolnik ne prejema FVIII, visoko odzivni inhibitorji lahko izginejo, vendar se ob dajanju FVIII ponovno pojavijo v 3−5 dneh, kar je t. i. anamnestični odgovor. Nekateri inhibitorji nizkega titra so lah- ko prehodni, kar pomeni, da izginejo v 6 mesecih kljub nadaljnjem zdravljenju s FVIII (1). Klinična slika. Prisotnost inhibi- torjev klinične slike težke hemofilije ne spremeni, pri lahki oz. srednji hemofiliji pa se lahko spremeni v klinično sliko, ka- kršna je pri težki hemofiliji (181). Razvoj inhibitorjev vedno moti učinkovitost nadomestnega zdravljenja. 4.2.1. Inhibitorji pri težki hemofiliji A Pogostnost. V celotnem življenju se inhibitorji pojavijo pri 20−30 % bolni- kov. Srednja starost, pri kateri se inhibi- torji pojavijo, je 3 leta, v razvitih deželah še manj (1). Pogostnost ponovno narašča po 60. letu starosti (182). Genetski vzroki za pojav inhibitor- jev. Pogostnost pojavljanja inhibitorjev je večja pri določenem tipu mutacije. Največje tveganje je pri velikih delecijah gena za FVIII (41 %), še posebej, če pride do delecije več domen. Sledijo t. i. nesmi- selne (angl. nonsense) mutacije, ki uve- dejo terminacijski kodon (31 %). Srednje tveganje je pri inverziji introna 22 (21 %), inverziji introna 1 (17 %), pri mutacijah izrezovanja intronov (angl. splicing) in pri majhnih delecijah ter inverzijah. Najmanjše tveganje za razvoj inhibitor- T abela 8: izračuni ustreznega odmerka FViii pred posegom ob titru inhibitorjev <5 Be/ml. Vir Izračun odmerka Kulkarni r 2013 (191) Skupno nevtralizacijski + terapevtski odmerek FViii 100 ie/kg TT Shibata M 2012 (190) nevtralizacijski odmerek 80 x TT (kg) × {100-Htc (%)} × 100-1 x titer inhibitorjev (Be/ml) x 0,5 + T erapevtski odmerek: za dvig na 100 % Kasper cK 1989 (192) prenizek odmerek (Shibata M 2012) (190) Skupno nevtralizacijski + terapevtski odmerek 40 × TT (kg) + titer inhibitorjev (Be/ml) x 20 x TT (kg) Van Leuven eF 1986 (193) previsok odmerek (Shibata M 2012) (190) Skupno nevtralizacijski + terapevtski odmerek 2 × TT (kg) x titer inhibitorjev (Be/ml) × 0,8 × ((100 – Htc(%)) + 50 × TT (kg) IE – internacionalne enote; BE – Bethesda enote; TT – telesna teža; Hct – hematokrit. nacionalna priporočila za obravnavo bolnikov s hemofilijo 451 STroK oVni čLAneK jev je pri drugačnosmiselnih (angl. mis- sense) mutacijah (5 %) (183). V ečja nevarnost pojavljanja inhibitor- jev pri posamezniku je, če so v družini že znani hemofiliki z inhibitorji. Pogostnost je pri vseh, ki izhajajo iz špansko govore- čih dežel (Hispanic) ali iz Afrike, 2- do 5-krat večja (178). Zunanji vzroki za pojav inhibitor- jev. Pojavljanje inhibitorjev je povezano s številom dni, ko je bolnik izpostavljen FVIII (ED). Najpogosteje jih odkrijemo v prvih 20–50 ED. Zato pri otrocih do 20 ED prisotnost inhibitorjev preverja - mo pred vsakim 5. odmerkom, med 21 in 50 ED pa pred vsakim 10. odmerkom koagulacijskega faktorja. Do 150 ED jih preverjamo vsaj 2-krat letno  (184), pri več kot 150 ED pa še naprej vsaj enkrat letno (177,178,185,186). Predhodno nezdravljeni otroci s tež- ko HA, mlajši od 6 let, ki so prejeli re- kombinantni FVIII, so imeli za 87 % višjo incidenco pojava inhibitorjev kot otroci, zdravljeni s plazemskim FVIII, ki vsebu- je tudi VWF (študija SIPPET) (187,188). Zdravljenje in preprečevanje kr- vavitev pri bolnikih z inhibitorji. Zdravljenje moramo prilagoditi koncen- traciji inhibitorjev in odzivnosti inhibi- torjev na FVIII. Pri bolnikih s titrom inhibitorjev pod 5 BE/ml (po Shibati celo pri višjem ti- tru), se lahko zdravijo ali preprečujejo krvavitve ob operaciji z višjim odmerja- njem FVIII, vendar le v prvih 4–7 dneh zdravljenja s FVIII, tj. še pred anamne- stičnim odgovorom z dvigom inhibitor- jev (189,190). Bolnik z inhibitorji, stalno nižjimi od 5 BE/ml, naj za nevtralizacijo inhibitor- jev in za dvig faktorja na želeno vrednost prejme bolusni odmerek FVIII po izra- čunu po Kulkarni ali Shabati (Tabela 8). Za vzdrževanje dosežene želene aktivno- sti FVIII po bolusu sledijo bodisi bolusni odmerki 50–100 IE/kg FVIII vsakih 8–12 ur oz. s kontinuirano infuzijo (KI) 10 IE/ kg/uro ali nastavitev KI FVIII s hitrostjo 5–22 IE FVIII/kg/h po Shabati (190,191). Pri bolnikih s koncentracijo inhibitor- jev nad 5 BE/ml se uspešno preprečuje T abela 9: Protokol za odmerjanje rFViia in koncentrata FeiBA za operacije pri bolnikih s hemofilijo in inhibitorji (204). Odmerjanje pred operacijo Odmerjanje po operaciji 1. do 5. dne 6. do 14. dne rFVIIa Mala operacija 90–120 μg / kg / 2 h* 90–120 μg / kg / 2 h do 4-krat, nato/3–6 h/ 24 h ni potrebno Srednja/velika operacija 120 μg / kg / 2 h † 90–120 μg/kg/2 h 1. dan; /3 h 2. dan; /4 h 3–5 dan 90–120 μg/ kg/6 h Kontinuirana infuzija 15–50 μg / kg / h 15–50 μg/kg/h 15–50 μg/kg/h FEIBA Mala operacija 50– 75 e / kg 50–75 e/kg/12–24 h 1- do 2-krat ni potrebno Srednja/velika operacija 75–100 e / kg 75–100 e/kg/8–12 h 75–100 e/kg/12 h FEIBA – aktivirani protrombinski kompleks; rFVIIa – aktivirani rekombinantni FVII; KI – kontinuirana infuzija, E–enota * Za otroke se priporoča 120–150 μg/ kg/2 h; † Za otroke se priporoča 150 μg/ kg/2 h 452 Zdrav Vestn | september – oktober 2017 | Letnik 86 Srce in ožiLje krvavitev ob operacijah z vbrizgava- njem rFVIIa NovoSeven ali koncentrata FEIBA (Tabela 9). Za zdravljenje akutnih krvavitev se priporoča odmerek rVIIa 90–120 μg/ kg na 2–3 ure (možni enkratni odmerek 270 μg/kg). Za preprečevanje krvavitev se uporablja v odmerku 200 μg/kg teden- sko oz. do 270 μg/kg dnevno. Aktivirani rekombinantni FVII je rekombinantni pripravek in ne sproži anamnestičnega odgovora inhibitorjev. Priporočeni odmerek koncentra- ta FEIBA za zdravljenje krvavitev je 50–100 E/kg TT vsakih 8–12 ur (naj- večji dnevni odmerek do 200 E/kg). Profilaktično se lahko uporablja v od- merku 50–100 E/kg TT 2- do 7-krat te- densko  (194-196). Anamnestični porast inhibitorjev sproži zelo redko, ker lahko vsebuje le sledi FVIII (197). Pri zdravljenju krvavitev v sklep je randomizirana študija prikazala enako uspešnost dveh standardnih odmer- kov rFVIIa (90–120 μg/kg) in enega odmerka koncentrata FEIBA (75–100 E/kg)  (198). Nekateri bolniki odgovo - rijo bolje na eno, drugi na drugo zdra- vilo, zato se je treba odločati indivi- dualno  (198,199). Včasih pa uporaba le koncentrata FEIBA oz. le rFVIIa ni učinkovita. Tedaj pri življenje ogrožajo- čih krvavitvah uporabimo obe zdravili hkrati, kar pa lahko povzroči nastanek trombembolije (200). Ob hkratni uporabi FEIBA in tra- neksamične kisline se za preprečitev trombemboličnega dogodka priporoča 12-urni presledek med dajanjem obeh zdravil  (201). Hkratna uporaba FEIBE (72,7–179,0 IE/kg/dan, povprečno 5 dni, največ 14 dni) in TK peroralno (1 g/8 ur, povprečno 7 dni, največ 14 dni) ni poka- zala nevarnosti za razvoj tromboze pri 16 primerih zdravljenja sluzničnih krva- vitev in pri preprečevanju krvavitev ob zobozdravniških posegih pri bolnikih s hemofilijo in inhibitorji (202). V erjetnost za trombembolične dogodke pri soča- sni uporabi aktiviranega rFVII in TK je manjša (203). 4.2.2. Inhibitorji pri težki hemofiliji B Pogostnost. Inhibitorji se pri bolni- kih s HB pojavijo v 1–5 % (205-207). Pri bolnikih s težko hemofilijo B moramo do 20 ED preveriti prisotnost inhibitor - jev vsaj pred vsakim 3. odmerkom, nato pa vsakih 3 do 6 mesecev do 150 ED. Kasneje preverjanje ni več potrebno, ra- zen, če je klinično utemeljeno (178). Alergične reakcije. Do 50 % bolni- kov s HB in inhibitorji ima lahko težke alergične reakcije med ali po vbrizganju FIX, vključno z anafilaktično reakci- jo. Slednja je lahko prvi znak za pojav inhibitorjev  (1). Manj težke alergične reakcije se lahko pojavijo tudi kasne- je (208,209). Bolniki s HB s pozitivno družinsko anamnezo za razvoj inhibi- torjev ali z mutacijo (odsoten gen ali velika delecija v genu za FIX), ki poveča tveganje za nastanek inhibitorjev (178), morajo v prvih 10–20 ED prejemati nadomestno terapijo v ustanovi, ki ob- vlada zdravljenje težkih alergičnih reak- cij (208,209). Zdravljenje. Pri zdravljenju krvavi- tev in ob operacijah (Tabela 9) bolnikov s HB in inhibitorji veljajo priporočila za uporabo rFVIIa. Ob uporabi FEIBE pri- čakujemo anamnestični dvig inhibitor- jev, ker FEIBA vedno vsebuje tudi FIX (1). 4.2.3. Sprožitev imunske tolerance (ITI) pri hemofiliji A Zdravljenje krvavitev z rFVIIa ali s koncentratom FEIBA pri bolnikih z in- hibitorji je še vedno bistveno manj uspe- šno kot zdravljenje s FVIII pri bolnikih s hemofilijo brez inhibitorjev. Zato sku- šamo z ITI ponovno vzpostaviti stanje brez inhibitorjev. nacionalna priporočila za obravnavo bolnikov s hemofilijo 453 STroK oVni čLAneK Uspešnost ITI. ITI je uspešna v pri- bližno 60–80 %  (210-212). Pred začet- kom ITI bolnik ne sme prejemati FVIII, da se titer inhibitorjev zniža in da se pre- preči stalen anamnestični dvig inhibitor- jev (213). Uspešnost ITI je večja, če titer inhibitorjev pred začetkom nikoli ni bil večji od 200 BE/ml (213,214). Uspešnost ni večja, če je titer inhibitorjev pred za- četkom ITI pod 10 BE/ml (213-217). Pri takojšnji uvedbi ITI se ne glede na ti- ter inhibitorjev namreč skrajša obdobje nagnjenja k pogostejšim krvavitvam in dolgo živeče plazmatke se še ne naselijo v telesu (217). Slabši uspeh je, če inhibitorji med ITI presežejo titer 250 BE/ml (218), in če se ITI prekine (219). Na uspeh pomembno vpliva tudi pojavljanje krvavitev med ITI (211). Protokoli ITI. Optimalni režim gle- de izbire vrste faktorja in odmerkov še ni soglasno sprejet. Jasno je, da pri viso- ko odzivnih inhibitorjih režim dajanja faktorja VIII v odmerku 100 IE/kg/12 ur pripelje do tolerance prej in povzro- ča manj krvavitev  (218). Pri bolnikih z zelo slabo napovedjo izida ima uporaba plazemskega FVIII, ki vsebuje tudi VWF , boljši uspeh  (211,220). Pri titru inhibi - torjev, ki nikoli ne presežejo 5 BE/ml, je uspešno redno dajanje nižjih odmerkov FVIII (25–50 IE/kg 3-krat tedensko ali vsak drugi dan) (221). Definicija uspešnosti. ITI je uspešna, ko se titer inhibitorjev zniža < 0,6 BE/ ml, ko se doseže recovery ≥ 80 % (prede- finirana referenčna vrednost 1,5 %/IE/kg v ≤ 1 uri po dajanju FVIII) in ko je razpo- lovni čas FVIII ≥ 7 ur (222). Imunosupresivno zdravljenje. Imunosupresivno zdravilo se doda pri neuspešni klasični ITI (npr. Rituximab v standardnih odmerkih) (223-227). Za ITI pri lahki in srednji HA glej podpoglavje 5.2. 4.2.4. Imunska toleranca pri hemofiliji B ITI, kot je opisana pri HA z inhibi- torji, je pri HB slabo uspešna. Pojavi se lahko anafilaktična reakcija ali nefrotski sindrom. Najboljši uspehi se dosežejo z dodatnim imunosupresivnim zdravlje- njem (178). 4.3. S krvjo prenosljive okužbe in obravnava okuženih pri specialistu infektologu Pred uvedbo varnejših plazemskih koagulacijskih faktorjev, izdelanih iz testirane plazme, ki je od konca 80. let dodatno vsaj z eno metodo tudi virusno inaktivirana, so se posamezni bolniki s težko hemofilijo A/B tudi v Sloveniji okužili z virusom HIV, redki z virusom HBV in z virusom HCV večina, ki je do tedaj prejemala virusno neaktivirani pla- zemski koagulacijski faktor. Danes so ob sodobnem zdravljenju vse tri okužbe ob- vladljive. Okužba s HCV se lahko pov- sem pozdravi v več kot 95 %. 4.3.1. Okužbe z virusom hepatitisa C (HCV). Testiranje na okužbo HCV. Vsi bolniki, ki so prejemali plazemske ko- agulacijske faktorje VIII/IX, ki niso bili pregledani na virus HCV in virusno inaktivirani vsaj z enim učinkovitim po- stopkom, se morajo testirati vsaj enkrat s presejalnim testom anti-HCV. Če je test anti-HCV pozitiven, se opravi še potr- ditveno testiranje s testom HCV RNA. Kolikor je še ta test pozitiven, je treba bolnike čim prej napotiti k specialistu infektologu za nadaljnjo obravnavo. Opredelitev okužbe. HCV okužba se opredeli z genotipizacijo HCV, dolo- čitvijo plazemske viremije (HCV RNA kvantitativno), variante IL28B ter z opre- delitvijo prizadetosti jeter (laboratorijski 454 Zdrav Vestn | september – oktober 2017 | Letnik 86 Srce in ožiLje jetrni testi, UZ trebuha, prehodna elasto- grafija jeter – Fibroscan®). Zdravljenje hepatitisa C. Priporočeno je zdravljenje z učinkovi- nami, ki neposredno delujejo na virus v različnih kombinacijah (zaviralci prote- aze, polimeraze in NS5A) z ribavirinom ali brez njega. Zdravljenje je peroralno in traja običajno 12 tednov, pri zelo na- predovali jetrni bolezni lahko 24 tednov. Zdravljenje je učinkovito pri več kot 95 % zdravljenih in nima pomembnih neželenih učinkov. Previdnost je potreb- na pri morebitnem medsebojnem učin- kovanju s temeljnimi zdravili, ki jih bol- nik redno prejema. Potrebno je pozorno spremljanje viremije glede morebitnega razvoja odpornosti virusa na predpisana zdravila (228). Hepatitis C je ozdravljiva bolezen. Ozdravitev je potrjena, če še 12 tednov po zaključku zdravljenja v krvi ni zaznati HCV RNA. Po ozdravitvi je mo- žna ponovna okužba s HCV , če je bolnik izpostavljen kakršnemu koli tveganju zanjo. Ozdravljeni bolniki z napredovalo obliko bolezni (stadij fibroze F3 in F4 po točkovniku METAVIR) morajo biti po zaključku uspešnega zdravljenja še na- dalje pod rednim nadzorom infektologa zaradi minimalne možnosti nastanka zapletov (primarni jetrnocelični karci- nom). 4.3.2. Okužbe z virusom hepatitisa B (HBV). Testiranje na okužbo s HBV. Vsi bolniki, ki so prejemali plazemske ko- agulacijske faktorje VIII/IX, ki niso bili pregledani na virus HBV in virusno inaktivirani z vsaj enim učinkovitim po- stopkom, se morajo vsaj enkrat testirati na okužbo s HBV . Vse osebe v Sloveniji, rojene po letu 1992, so cepljene pro- ti okužbi s HBV v okviru nacionalnega programa obveznega cepljenja otrok, zato je potrebno preveriti le odzivnost na cepljenje (anti-HBs). Če je anti-HBs < 10 IE/ml, je potrebno cepljenje proti okuž- bi s HBV (229). Rojeni pred letom 1992 in vsi še necepljeni morajo biti testira- ni na HBsAg, anti-HBc in anti-HBs. Če so vsi serumski označevalci negativni, je priporočeno cepljenje proti okužbi s HBV (230). HBsAg pozitivne bolnike je potrebno čim prej napotiti k infektologu za nadaljnjo obravnavo. Opredelitev okužbe s HBV. Določi se plazemska viremija (HBV DNA kvan- titativno), prisotnost HBeAg, po potrebi se izvede genotipizacija virusa, opredeli se prizadetost jeter (laboratorijski jetrni testi, UZ trebuha, prehodna elastografija s Fibroscanom®). Nadaljnja obravnava kronično oku- ženih s HBV. Po nacionalnih smernicah je potrebno kronične nosilce HBsAg redno spremljati, bolnike s kroničnim hepatitisom B pa zdraviti z ustreznimi zdravili (nukleotidnimi ali nukleozidni- mi analogi oz. interferonom), kar sodi v domeno specialista za obravnavo viru- snih hepatitisov (231,232). 4.3.3. Okužbe s humanim virusom imunske pomanjkljivosti (HIV). Načela oskrbe. Bolniki s hemofilijo in okužbo z retrovirusom HIV, prido- bljeno s plazemskimi koagulacijskimi faktorji do leta 1986, ko so se v Sloveniji še uporabljali koagulacijski faktorji iz plazme, netestirane na HIV, in brez vi- rusne inaktivacije, se zdravijo po enakih načelih, kot veljajo za osebe brez hemo- filije (233,234). Zdravila. Vsa zdravila, ki se upora- bljajo za zdravljenje oseb, okuženih s HIV, so primerna tudi za zdravljenje s HIV okuženih oseb s hemofilijo  (235- 237). Pojavljajo se novejša zdravila, ki so učinkovitejša, bolj prijazna do bolni- kov (jemlje se manj enot zdravil), imajo manj kratkoročnih/dolgoročnih nežele- nacionalna priporočila za obravnavo bolnikov s hemofilijo 455 STroK oVni čLAneK nih učinkov in manj součinkov z drugi- mi zdravili. Okužba s HIV je kronična, a obvladljiva bolezen. Zdravila je treba jemati doživljenjsko, vsak dan, če se le da ob isti uri. Stranski učinki dolgotrajne upora- be protiretrovirusnih zdravil. Lahko se pojavijo motnje v delovanju srca/ožilja, jeter, ledvic in kosti ter motnje v presno- vi glukoze in maščob. Tovrstni zapleti se obravnavajo enako kot pri neokuženi populaciji, le dislipidemija včasih potre- buje prilagojeno (bolj intenzivno) obrav- navo (238). Mineralna kostna gostota je pri osebah s hemofilijo pogosto zmanj- šana že zaradi ponavljajočih se krvavi- tev v sklepe in zato zmanjšane telesne dejavnosti (239). Pojavnost osteopenije/ osteoporoze še pospešijo sam virus HIV , staranje populacije oseb, okužene s HIV in nekatera protiretrovirusna zdravila, kot so tenofovir in zaviralci virusnega encima proteaze (240). Priporočilo 4 I A Zaplete v sklepih, mišicah in kosteh pogosto lahko preprečimo z uvedbo posameznemu bolniku prilagojenega zgodnjega profilaktičnega zdravlje- nja. Pojav inhibitorjev, protiteles, ki za- virajo delovanje koagulacijskega faktorja, ki ga bolnik dobi v veno, je danes najresnejši zaplet zdravljenja hemofilije. Ob uporabi varnih koagulacijskih faktorjev iz plazme ali rekombinan- tnih koagulacijskih faktorjev, se nove okužbe z virusi HBV , HCV in HIV ne pojavijo več. Okužbe iz preteklosti pa so s sodobnim zdravljenjem obvla- dljive. 5. Hemofilija lahke in srednje stopnje Definiciji lahke in srednje stopnje he- mofilije sta navedeni v poglavju 1.1. 5.1. Zdravljenje bolnikov z lahko in srednjo stopnjo hemofilije brez inhibitorjev Pri zdravljenju krvavitev in prepre- čevanju krvavitev ob operacijah ali in- vazivnih posegih je priporočena ciljna hemostatska aktivnost FVIII/FIX, enaka kot pri hemofiliji A težke stopnje (Tabela 7). Če se bolnik z lahko HA dobro od- ziva na DDAVP (glej podpoglavje 3.2), je zdravilo izbire DDAVP in dodatek traneksamične kisline (glej podpoglavje 3.3) (178,241). Samo z uporabo DDAVP pa ne more- mo vedno zagotoviti priporočene ciljne hemostatske aktivnosti FVIII v daljšem obdobju. V teh primerih je potrebno, tako kot običajno pri srednji stopnji HA, uporabiti koagulacijski faktor VIII. V okoliščinah, ko se zdravljenju s FVIII pri bolniku z lahko hemofilijo A ni mo- goče izogniti, se priporoča kombinacija obeh zdravil na način, da se zagotovi ustrezna hemostatska aktivnost FVIII ob čim manjši količini uporabljenega FVIII (242). 5.2. Inhibitorji pri lahki in srednji stopnji hemofilije Pri lahki oz. srednji HA se inhibi- torji pojavijo pri 3–13 % bolnikov  (212). Tveganje za pojav inhibitorjev se pove- ča ob intenzivnem nadomestnem zdra- vljenju s FVIII več kot 5 zaporednih dni  (241). Inhibitorji se sicer pri večini pojavijo v prvih 50 ED, vendar pojav- nost narašča z dodatnim številom ED za FVIII. Inhibitorji pri že zdravljenih 456 Zdrav Vestn | september – oktober 2017 | Letnik 86 Srce in ožiLje bolnikih se pojavijo 3-krat pogosteje pri bolnikih z lahko oz. srednjo hemofilijo v primerjavi z bolniki s težko stopnjo hemofilije  (90). V mednarodni študiji INSIGHT, ki je raziskovala vpliv imuno- genetskih dejavnikov in dejavnikov tera- pije na pojavljanje inhibitorjev pri lahki in srednji stopnji hemofilije A (1.112 bol- nikov s FVIII:C od 2–40 %), so ugotovi- li, da je tveganje za inhibitorje 6,7 % pri 50 ED in 13,3 % pri 100 ED ob sočasno prisotni visokorizični mutaciji (Tabela 10) (243). V veliki študiji, ki je zajela 231 bolnikov z lahko hemofilijo A, se nado- mestno zdravljenje s kontinuirano infu- zijo ni izkazalo kot dejavnik tveganja za pojav inhibitorjev (259). Inhibitorji se pri lahki HB pojavijo izjemno redko (244). Klinična slika. Pojav inhibitorjev lahko stopnjo hemofilije spremeni v tež- ko, če inhibitorji nevtralizirajo tudi ak- tivnost endogenega faktorja. Tedaj ima bolnik podobne težave kot bolnik s tež- ko hemofilijo oz. se krvavitve pojavljajo spontano  (245–247). Lahko so tudi po- dobne kot pri bolniku s pridobljeno he- mofilijo. Zdravljenje. Bolnik z lahko HA in inhibitorji mora imeti preverjeno od- zivnost na DDAVP . Če je odgovor ustre- zen, se uporabi za zdravljenje krvavitev DDAVP in traneksamično kislino (pod- poglavji 3.2 in 3.3). Pomembno je, da se terapiji s FVIII izognemo. Če DDAVP ne učinkuje, sta primerno zdravilo rFVIIa oz. FEIBA. Pri bolnikih z lahko oz. srednjo sto- pnjo HA je ITI manj uspešna kot pri tež- ki HA (248). Če se pri bolniku pojavljajo krvavitve, značilne za bolnika s prido- bljeno hemofilijo, je smiselno poizkusiti imunosupresivno zdravljenje  (178), lah - ko samo z rituximabom v običajnih od- merkih (249–252). Priporočilo 5 I B Pri zdravljenju krvavitev in prepre- čevanju krvavitev ob operacijah ali invazivnih posegih je priporočena ciljna hemostatska raven FVIII/FIX enaka kot pri HA težke stopnje. Če se bolnik z lahko hemofilijo A dobro odziva na DDAVP, je zdravilo izbire DDAVP in dodatek traneksamične kisline. Tveganje za pojav inhibitorjev je povečano ob intenzivnem nadome- stnem zdravljenju s FVIII več kot 5 zaporednih dni. Inhibitorji se pri ve- čini pojavijo v prvih 50 dneh nado- mestnega zdravljenja, vendar pojav- nost inhibitorjev narašča z dodatnim številom dni, ko je bolnik izposta- vljen nadomestnemu zdravljenju. T abela 10: Mutacije, povezane s povečanim tveganjem za pojav inhibitorjev – drugačnosmiselne (angl. missense) mutacije v domeni A2 težke verige in v domeni A3, c1 in c2 lahke verige FViii (243). p.Leu412Phe p.Phe1775Val p.Phe2101cys p. T rp2229cys p.Arg531cys p.Arg1781Gly p. Tyr2105cys p.Val2232Ala p.Arg593cys p.Pro1854Leu p.Arg2150His, p.His2309Asp p.Asn618Ser p.Arg1997T rp p.Arg2159cys p. T er2333cys p.Pro1761Gln p.Asp2074Gly p.Glu2228Asp nacionalna priporočila za obravnavo bolnikov s hemofilijo 457 STroK oVni čLAneK 6. Prenašalke hemofilije Prenašalke vedno prenašajo enako stopnjo hemofilije, kot je prisotna v dru- žini. Obvezne prenašalke hemofilije so vse hčerke hemofilika, matere enega hemo- filika z vsaj enim hemofilikom v sorod- stvu, matere enega hemofilika in vsaj ene znane prenašalke hemofilije v družini ter matere z dvema ali več sinovi s hemofi- lijo (253). Možne prenašalke hemofilije so vse hčerke prenašalk, matere enega sina s he- mofilijo in brez hemofilika ali prenašalke v družini ter sestre, matere, stare matere, materine stare matere, tete, nečakinje in sestrične prenašalk (253). Ženske s hemofilijo imajo aktivnost FVIII / IX, ki je nižja od 40 % (253). Simptomatska prenašalka je pre- našalka z aktivnostjo FVIII 40–60 % in nagnjenostjo k čezmernim krvavi- tvam (253). Kdaj testirati? Težko je določiti, kdaj je najprimernejši čas za testiranje deklic. Pri obveznih in možnih prena- šalkah je potrebno določiti aktivnost FVIII / IX pred možnim invazivnim po- stopkom ali pred prvo nosečnostjo oz. ob znakih nagnjenja k čezmerni krva- vitvi, sicer pa okrog 10. leta oz. po do - govoru prej. Pri možnih prenašalkah je potrebno napraviti tudi genetsko testi- ranje (glej podpoglavje 2.5). Med noseč- nostjo (po 3. mesecu prične aktivnost FVIII rasti in je do konca nosečnosti normalna), med dojenjem in jemanjem kontracepcijskih tablet so rezultati ak- tivnosti FVIII višji. Pri prenašalki HB se med nosečnostjo FIX pomembno ne spremeni (44,254). Aktivnost FVIII / IX. Pri prenašalkah znaša povprečna aktivnost faktorja VIII/ IX približno 50 % aktivnosti zdrave po- pulacije (44). Zaradi naključne inaktiva- cije kromosomov X (t. i. lionizacije) pa je razpon aktivnosti FVIII / IX pri prenašal- kah od < 1 pa do 150 % (255). Krvavitve. Prenašalke z aktivnostjo FVIII / IX < 40 % imajo krvavitve, podob- ne tistim pri lahkih hemofilikih, in spe- cifične krvavitve za ženske (menoragija, krvavitve po porodu) (253). Prenašalke z aktivnostjo faktorja 40–60 % imajo lahko večje nagnjenje h krvavitvam  (256,257). Celo prenašalke z normalno aktivnostjo FVIII imajo več krvavitev v primerjavi s populacijo žensk, ki hemofilije ne prena- šajo (258). Zdravljenje krvavitev. Pri prenašal- kah HA je zelo uporaben DDAVP, če je dokazano učinkovit (glej poglavje 3.2). Glede uporabe koagulacijskih faktorjev VIII/IX veljajo enaka načela kot za he- mofilike lahke stopnje. Pri menoragi- ji, manjših operacijah, posegih v ustni votlini je učinkovita TK (Tabela 6). Pri obvladovanju menoragij pomagajo tudi hormonski kontraceptivi (253). Načrtovanje nosečnosti. Prenašalki HA oz. HB z znano mutacijo v sode- lovanju z ginekologi lahko ponudimo možnost oploditve s postopkom in vitro fertilizacije zaradi možnosti izbire spola. Predimplantacijska genetska diagnosti- ka ugotavlja že znano mutacijo F8 pri prenašalki v oplojeni jajčni celici pred vsaditvijo zarodka (259). 6.1. Nosečnost in porod Nosečnost. Uspešno vodenje noseč- nosti in poroda zahteva timski pristop strokovnjakov za celostno oskrbo noseč- nice, prenašalke hemofilije. Sodelovanje in dobra komunikacija med porodničar- jem, hematologom, babico, pediatrom neonatologom in specialistom za me- dicinsko genetiko je zelo pomembna za uspešen zaključek nosečnosti pri prena- šalkah hemofilije. Smiselno je svetovanje oz. pogovor o nosečnosti, še preden se ženska oz. par 458 Zdrav Vestn | september – oktober 2017 | Letnik 86 Srce in ožiLje odloči za nosečnost. Na t. i. predkon- cepcijskem svetovanju par seznanimo s prenašanjem hemofilije na potom- ce, možnostjo prenatalne diagnostike, ukrepanja (nadaljevanje ali prekinitev nosečnosti), z zapleti v nosečnosti in pri porodu. Par seznanimo, da se veči- na nosečnosti konča uspešno. Par lahko že pred zanositvijo razmisli, ali bi želel prenatalno diagnostiko ob zanositvi. Po potrebi jim lahko ponudimo tudi sveto- vanje kliničnega psihologa. Obravnava v nosečnosti je odvisna od odnosa para do hemofilije in do prekinitve nosečnosti. Partnerja vedno poučimo o možnih postopkih, ki so na voljo, in o tveganjih, tudi če sta bila o vsem seznanjena že pred zanositvijo. Ugotavljanje hemofilije pred rojstvom ponudimo, če bi partnerja izbrala pre- kinitev nosečnosti v primeru, da bi pri plodu dokazali hemofilijo. Opravimo pa jo lahko tudi z namenom, da se družina pripravi na rojstvo otroka s hemofilijo. Osnovna metoda prenatalne diagnostike je biopsija horionskih resic (glej poglav- je 2.5). Možno jo je narediti med 10. in 14. tednom gestacije  (260-263), vendar se ne priporoča pred 11. tednom gesta- cije zaradi večjega tveganja za nepra- vilnosti pri plodu  (264). Amniocentezo opravljamo po 16. tednu nosečnosti ka- darkoli (253,261,265). Iz materiala, ki ga dobimo z biopsijo horionskih resic, ali z amniocentezo lahko zanesljivo ugotovi- mo spol ploda, hemofilijo in kromosom- ske nepravilnosti. Pri obeh postopkih obstaja majhno tveganje, da pride zaradi posega do splava (265). Spol ploda pa se lahko ugotovi z ve- liko zanesljivostjo že pred rojstvom tudi neinvazivno, s sodobnimi genetskimi metodami v serumu matere od 9. te- dna  (266,267) ali z UZ preiskavo od 11. tedna nosečnosti naprej; diagnoza spola z UZ postane zanesljiva šele po 16. tednu nosečnosti (268). Porodničar in hematolog pripravi- ta pisni načrt za vodenje nosečnosti in poroda, katerega izvod mora imeti no- sečnica pri sebi. Predvidena zdravila za preprečevanje krvavitve morajo biti na voljo v času kakršnega koli invazivnega postopka (npr. biopsije resic ali amnio- centeze) ter v času poroda v skladu z na- črtom obravnave. Če je pri prenašalki aktivnost FVIII / IX < 50 %, je potrebno pred inva- zivnimi postopki, kot so biopsija horion- skih resic, amniocenteza ali splav, zvišati aktivnost z rekombinantnim FVIII / IX ali z DDAVP (če je test pri konkretni prenašalki HA dokazal učinkovitost) (glej poglavje 3.2). Med 28. in 32. tednom nosečnosti do- ločimo pri nosečnici, prenašalki hemo- filije A/B, aktivnost FVIII / IX. Če je ak- tivnost FVIII / IX višja od 50 %, sta varna tako vaginalni porod kot carski rez. V primeru, da je aktivnost FVIII / IX nižja od 50 %, hematolog pripravi pisna na- vodila za ginekologa in anesteziologa za dvig FVIII / IX v hemostatsko območje v času poroda. DDAVP je zdravilo izbire, če je nosečnica, prenašalka hemofilije A, nanj odzivna (glej poglavje 3.2), sicer naj prejme rekombinantni FVIII oz. IX. Nosečnicam priporočamo, naj v pri- meru kakršnih koli krvavitev takoj poi- ščejo zdravniško pomoč. Ob krvavitvah je potrebno opraviti določitev FVIII oz. FIX ter ustrezno ukrepati. Pri vseh no- sečnicah iščemo znake za anemijo, ki jo zdravimo z dodajanjem železa. Porod. V drugem in tretjem trime- sečju je aktivnost FVIII pri prenašalkah HA največkrat normalna, pri prenašal- kah HB pa je podobna kot pred noseč- nostjo. Načrtuje se vedno vaginalni po- rod, razen če zanj obstajajo porodniške kontraindikacije. Če ima prenašalka aktivnost faktorja v zadnjem trimesečju nižjo od 50 %, je potrebno ob porodu zdravljenje z DDAVP (le pri na DDAVP nacionalna priporočila za obravnavo bolnikov s hemofilijo 459 STroK oVni čLAneK odzivnih prenašalkah HA, poglavje 3.2) ali nadomestno zdravljenje s koagula- cijskimi faktorji. Pri uporabi DDAVP je potrebno poskrbeti, da pri nosečnici ne pride do preobremenitve s tekočino (le 1 liter v prvih 24 urah) (44) in da je od- merek preračunan na TT nosečnice pred začetkom nosečnosti (72). Priporočamo, da prenašalke hemofili- je rodijo v terciarnem centru, kjer imajo izkušnje s tovrstnimi porodi, so stalno prisotni usposobljeni zdravstveni timi za obladovanje zapletov pri porodni- ci in novorojenčku ter obstaja možnost 24-urnih laboratorijskih preiskav, tudi testa za ugotavljanje hemofilije pri novo- rojenčku. Danes so v Sloveniji ti pogoji izpolnjeni samo v UKC Ljubljana. Med porodom je treba posebno skrb nameniti preprečevanju krvavitev, zlasti poporodne krvavitve. Nujno je aktivno vodenje tretje porodne dobe in strogo upoštevanje priporočil za preprečevanje porodnih krvavitev. V primerih ugo- tovljene aktivnosti FVIII / IX < 50 %, je treba pred porodom zvišati aktivnost z DDAVP (če je test pri prenašalki HA do- kazal učinkovitost, glej podpoglavje 3.2) ali z rekombinantnim FVIII / IX. Pri plodu s hemofilijo lahko pride med porodom do krvavitev med inva- zivnim nadzorom ploda z elektrodami (direktna kardio-tokometrija), po jema- nju krvi iz skalpa (pH-metrija ploda), ob težkem porodu oz. težki ekstrakciji ploda, zlasti pri porodu z vakuumsko ekstrakcijo ali forcepsom (269). Teh po - segov se, če vemo, da ima plod hemofili- jo ali pri sumu na hemofilijo pri plodu, med porodom izogibamo. Če pričakuje- mo zaplete med porodom, če porod tra- ja dolgo ali če pride do nenapredovanja poroda, se odločimo za porod s carskim rezom (270-272). Po porodu. Pri prenašalki HA je ve- dno potreben nadzor koncentracije ak- tivnosti FVIII, če je bila ta pred nosečno- stjo < 50 %, ker po porodu hitro upade. Aktivnost FVIII / IX je potrebno vzdrže- vati nad 50 % npr. z DDAVP (če je test pri prenašalki HA dokazal učinkovitost, glej podpoglavje 3.2) ali z rekombinan- tnim koncentratom FVIII / IX še 3 dni v primeru nezapletenega vaginalnega poroda in vsaj 5 dni v primeru carske- ga reza  (44,273,274). Po porodu obstaja še 6 tednov nevarnost velike poporodne krvavitve, na kar je treba porodnice in svojce opozoriti (253). 6.2. Plod ženskega spola – možna prenašalka Plodovi ženskega spola so obvezne ali možne prenašalke. Pri njih niso potrebni posebni ukrepi med porodom, vseeno pa svetujemo izogibanje posegom, ki pove- čajo tveganje za krvavitve (275), saj ima lahko prenašalka v izjemnih primerih zaradi ekstremne lionizacije kromosoma X izraziteje znižano aktivnost FVIII / IX. V primeru travmatskega poroda in pred invazivnimi postopki po rojstvu se dolo- či aktivnost FVIII/FIX pri novorojenki takoj, sicer pa opredelimo, ali so deklice prenašalke, najkasneje v času pričetka pubertete okrog 10. leta ali prej na željo staršev. Pred tem obdobjem določimo aktivnost FVIII / IX pri deklicah vedno v primeru operativnega posega ali težav s krvavitvami, saj normalna aktivnost FVIII / IX, še ne izključuje prenašalstva hemofilije. 6.3. Plod s hemofilijo Pri vsaki nosečnosti prenašalke HA oz. HB obstaja 50-odstotno tveganje, da ima plod moškega spola hemofilijo. Dokler se ne dokaže drugače, se postopa, kakor da plod ima hemofilijo. O možnih nevarnostih in potrebnem ukrepanju je potrebno seznaniti vse osebje, ki sode- luje pri porodu, ter se o tem pogovoriti 460 Zdrav Vestn | september – oktober 2017 | Letnik 86 Srce in ožiLje s starši pred porodom. Priporočamo, da prenašalke hemofilije rodijo v terciar- nem centru (glej poglavje 6.1). Laboratorijske preiskave po rojstvu. Po rojstvu je potrebno odvzeti vzorec krvi iz popkovnice (oz. iz periferne vene, če iz popkovnice ni možno) za določi- tev aktivnosti FVIII/FIX. Če odgovorni porodničar in hematolog menita, da za- dostuje npr. sredi noči le izvedba prese- jalnega testa APTČ (Tabela 11), se določi FVIII / IX kasneje, takoj, ko je mogoče. Aktivnost FVIII/FIX se določi, če presejalni test APTČ pri novorojenčku brez družinske anamneze za motnjo str- jevanja krvi in brez laboratorijskih zna- kov DIK pokaže podaljšane vrednosti glede na referenčne vrednosti za to sta- rost (Tabela 11). To še posebej velja, ko se pojavi pomembna ali nenavadna »spon- tana« krvavitev, npr. subgalealna krva- vitev, velik kefalhematom, nenavaden vzorec podkožnih krvavitev, podaljšana krvavitev po venepunkciji, krvavitev po injekciji vitamina K ali po posegih. Aktivnosti FVIII so pri zdravem no- vorojenčku in tudi pri nedonošenčku po rojstvu znotraj referenčnih vrednosti za odraslo dobo ali nekoliko višje (Tabela 11) (276,277). Tako je mogoče večino pri- merov HA opredeliti takoj po rojstvu. Izjema je lahka oblika HA, pri kateri so aktivnosti FVIII na spodnji meji nor- malnega območja. Tedaj je potrebno ak- tivnost FVIII ponovno določiti v starosti 6 mesecev, prej pa pred kirurškim ali in - vazivnim posegom. Aktivnost FIX je ob rojstvu fiziološko znižana, še izraziteje nizka je pri nedo- nošenčku (Tabela 11)  (277-279). Zato je potrebno aktivnost FIX pri nejasnih re- zultatih ponovno določiti v starosti 3–6 mesecev. Vitamin K. Do prejetja izvidov ak- tivnosti FVIII oz. IX naj novorojenček z možno ali znano hemofilijo ne prejme vitamina K v mišico, temveč peroral- no (275). Višji odmerek in/ali več teden- skih odmerkov poveča učinkovitost oral- ne profilakse (280,281). Če bi izjemoma novorojenček prejel injekcijo vitamina K v mišico, je nato potreben 5- do 10-mi- nutni pritisk na mesto vboda (282). Pogovor s starši. Če rezultati prei- skav pokažejo, da ima novorojenček he- mofilijo, naj to staršem sporoči izkušeno osebje, če je le možno pediater hemato- log Nacionalnega centra za hemofilijo. S T abela 11: orientacijske referenčne vrednosti APTč, aktivnosti FViii in FiX glede na gestacijsko starost novorojenčka, pri dojenčkih in odraslih. test Nedonošenček (30. – 36. teden GS) # (1 dan) Donošen novorojenček (1 dan) # Donošen novorojenček (5 dni) # Donošen novorojenček (6 mesecev) # Odrasli $ APTČ (s) 53,6 * (27,5–79,4) 42,9 * (31,3–54,5) 42,6 * (25,4–59,8) 35,5 (28,1–42,9) 23–36 FVIII (%) 111 (50–213) 100 (50–178) 88 (50–154) 73* (50–109) 50–150 FIX (%) 35 * (19–65) 53 * (15–91) 53 * (15–91) 86 * (36–136) 65–150 GS – gestacijska starost; APTČ – aktivirani parcialni tromboplastinski čas; FVIII – faktor VIII; FIX – faktor IX # povzeto po Andrew (276), $ povzeto po proizvajalcu opreme/reagenta, v uporabi v laboratorijih Interne klinike in Pediatrične klinike, UKC Ljubljana. Vrednosti so izražene kot srednja vrednost in/ali referenčni interval, ki zajema 95 % zdrave populacije. Vse vrednosti se med laboratoriji lahko razlikujejo, ker so odvisne od vrste uporabljenega reagenta in tehnologije. * vrednosti se statistično pomembno razlikujejo od tistih pri odraslih. nacionalna priporočila za obravnavo bolnikov s hemofilijo 461 STroK oVni čLAneK starši naj se pogovori tudi o možnih za- pletih bolezni v obdobju novorojenčka in dojenčka pred odpustom iz porodni- šnice. Možni zapleti in navodila za ukre- panje ob odpustu iz porodnišnice. Odvzemi krvi, ki so potrebni v okviru neonatalnih presejalnih testov in drugih potrebnih analiz krvi, naj se opravijo pre- vidno. Po venepunkciji je potreben 5-mi- nutni lokalni pritisk na mesto vboda, da se prepreči nastanek hematoma (50). Krvavitve v neonatalnem obdobju se pri novorojenčku s hemofilijo nered- ko pojavijo po odpustu iz porodnišnice, zato je o možnih krvavitvah, vključno o intrakranialni krvavitvi (IKK), potrebno poučiti starše in izbranega pediatra. Ob odpustu naj starši prejmejo na- vodila o znakih in ukrepanju pri po- membnih krvavitvah ter datum prvega pregleda novorojenčka v hematološki ambulanti. Stanje novorojenčka naj najmanj 7 dni dnevno po telefonu skrbno spremlja osebje NCH, pogostejši naj bodo tudi obiski patronažne sestre. Starše je po- trebno poučiti glede znakov IKK, ki so slabo hranjenje, razdražljivost, apatija, napeta mečava, konvulzije, bledica ipd. V primeru geografske oddaljenosti novorojenčka od bolnišnice je smisel- no staršem izročiti izbrani koagulacijski faktor za ukrepanje pri nujnih stanjih. Klinična slika krvavitev. Vzorec kr- vavitev je pri novorojenčku drugačen od značilnih predvsem sklepnih krvavitev in krvavitev v mišico pri večjih otrocih in odraslih s hemofilijo. Večina krvavi- tev je iatrogenih – hematom ali čezmer- na krvavitev po venepunkciji, odvzemu krvi iz pete ali po vbrizgavanju vitamina K v mišico. Značilne so tudi čezmerne krvavitve po operaciji, poporodni kefal- hematom in subgalealni hematom ter IKK  (283). Pri IKK novorojenček naj- večkrat utrpi subduralno krvavitev, ki se najpogosteje pojavi v starosti 4–5 dni. Klinični znaki so lahko dramatični ali pa subtilni in nespecifični. Dejavnik tvega- nja za IKK in tudi krvavitev zunaj loba- nje sta sicer odsvetovani inštrumentalni porod in stopnja hemofilije (284), možni dejavnik tveganja pa je tudi prezgodnji porod (285). UZ in/ali MR slikanje glave. UZ gla- ve naj se opravi pri vseh novorojenčkih s hemofilijo brez kakršnih koli simptomov 4. ali 5. dan po rojstvu (tj. pred odpustom iz porodnišnice, če je odpust predviden 4.–5. dan, oz. 4.–5. dan po rojstvu ambu- lantno) (284). MR slikanje glave je potrebno opra- viti: • pri novorojenčkih, ki imajo za IKK specifične oz. sumljive simptome; • pri novorojenčkih z dokumentirano krvavitvijo zunaj lobanje; • pri potencialno travmatskem porodu in podaljšani drugi porodni dobi (za več kot 1 uro); • pri nedonošenčkih po skrbni presoji neonatologa in hematologa. Če ta preiskava ni možna, opravimo CT glave kljub normalnemu izvidu UZ glave, saj UZ preiskava ne zazna subdu- ralnega hematoma (275). Ob močnem kliničnem sumu na IKK ali druge vrste krvavitev naj novorojen- ček prejme rekombinantni koagulacijski FVIII / IX še pred potrditvijo diagno- ze (275). Zdravljenje krvavitev. Zdravljenje pomembne akutne krvavitve naj vedno poteka urgentno po posvetu s pediatrom hematologom. Novorojenček naj prejme rekombinantni FVIII/FIX  (275). Zaradi morebitnega povečanega tveganja za ra- zvoj inhibitorjev pri HA se lahko upora- bi plazemski FVIII, in sicer na podlagi podatkov randomizirane prospektivne študije o manjši pojavnosti inhibitorjev pri uporabi plazemskih koagulacijskih 462 Zdrav Vestn | september – oktober 2017 | Letnik 86 Srce in ožiLje faktorjev  (187,188), čeprav stališča niso enotna (20,96). Odmerjanje FVIII/FIX temelji na od- merjanju za večje otroke in odrasle, ker ni ustreznih farmakokinetskih podatkov za novorojenčke  (106). Novorojenčki, posebno še nedonošenčki, potrebujejo večje odmerke FVIII/FIX, saj imajo nižji recovery FVIII/FIX in povečan očistek FVIII  (30,31); zato je potreben skrben nadzor aktivnosti FVIII / IX (286,287). Kadar pa se pri novorojenčku posta- vi sum na hemofilijo zaradi hemoraške diateze in podaljšane vrednosti APTČ v odsotnosti družinske anamneze, lahko do pridobitve izvidov aktivnosti FVIII/ FIX ob morebitni aktivni krvavitvi prej- me virusno inaktivirano svežo zmrznje- no plazmo (275). Priporočilo 6 I A Prenašalke z aktivnostjo FVIII / IX < 40 % imajo lahko krvavitve, podob- ne tistim pri bolnikih z lahko stopnjo hemofilije, in za ženske specifične kr- vavitve, kot so menoragija in čezmer- ne ter daljše krvavitve po porodu. V drugem in tretjem trimesečju no- sečnosti je aktivnost FVIII tudi pri prenašalkah hemofilije A, ki imajo znižano aktivnost FVIII, največkrat normalna, pri prenašalkah hemo- filije B pa ostaja na podobni ravni kot pred nosečnostjo. Pri aktivnosti FVIII, ki je nižja od 50 %, je potreb- no ob porodu prenašalke hemofilije A zdraviti z DDAVP, če je prenašal- ka na DDAVP odzivna. Odmerek DDAVP je potrebno izračunati na telesno težo pred nosečnostjo in pre- prečiti obremenitev z vodo, sicer pa zdraviti s koagulacijskimi faktorji VIII. Prenašalke hemofilije B je po- trebno zdraviti s koagulacijskimi faktorji IX po enakih načelih kot za bolnike s hemofilijo lahke stopnje. Ob pričakovanem morebitnem roj- stvu dečka s hemofilijo mora biti porod izveden na čim manj travma- tičen način. Takoj po porodu je po- trebno odvzeti kri iz popkovnice za določitev faktorja VIII oz. IX in s tem še isti dan potrditi ali izključiti dia- gnozo hemofilije. Zato se porod načrtuje in izvaja iz- ključno v porodnišnici v Ljubljani, ki je povezana z NCH. 7. Cepljenje oseb s hemofilijo Za vse bolnike se priporoča rutinsko cepljenje po standardnih programih ce- pljenja pri izbranem pediatru oz. družin- skem zdravniku. Način cepljenja in ukrepi ob ce- pljenju. Vsa cepiva moramo pri osebah z motnjami strjevanja krvi vbrizgavati zgolj subkutano in to z najtanjšo možno iglo (25–27 G)  (1). Subkutano cepljenje za zaščito pred okužbo z virusom hepa- titisa B (HBV) je enako učinkovito kot vbrizgavanje v mišico (288). Če pa bi bilo cepljenje v mišico res nujno, sme hemo- filik prejeti cepivo kmalu po ustreznem odmerku koagulacijskega faktorja VIII/ IX (289). Pred takim cepljenjem na pred - videno mesto cepljenja za 5 minut polo- žimo obkladek iz ledu  (1). Po cepljenju vsaj 15 minut sorazmerno močno priti- skamo s prsti na vbodno mesto (290). V obdobju prvih 50–75 aplikacij koagula- cijskega faktorja, ko je tveganje za nasta- nek inhibitorjev največje, naj se cepljenja ne izvede na isti dan, kot je predvideno nadomestno zdravljenje s faktorjem VIII/IX (95). Cepljenja proti okužbi z virusi he- patitisa. Bolniki, ki še niso bili okuženi z nacionalna priporočila za obravnavo bolnikov s hemofilijo 463 STroK oVni čLAneK virusom hepatitisa B (anti-HBc negativ- ni), naj se cepijo proti HBV po shemi 0, 1, 6. En do dva meseca po 3. odmerku ce- piva je potrebno preveriti odzivnost na cepljenje (230) in ob titru anti-HBs < 10 IE/ml dati še en odmerek cepiva. Če je mesec dni po tem odmerku titer še ve- dno < 10 IE/ml, se nadaljuje cepljenje po shemi 0 (že prejeti odmerek), 1, 2, 12. Če po 12 mesecih ne dosežemo zaščitnega titra, cepimo z dvema odmerkoma kom- biniranega cepiva proti hepatitisoma A in B hkrati, a na dve ločeni mesti (229). Če je bolnik odziven na bazično ceplje- nje (anti-HBs > 10 IE/ml), je potrebno redno sledenje imunskega odziva in pri kritičnem znižanju anti-HBs (< 10 IE/ ml) ponovno cepiti z enkratnim spod- bujevalnim odmerkom. Bolniki, ki še niso bili okuženi z virusom hepatitisa A (IgG anti-HAV negativni) in prejemajo koagulacijske faktorje iz plazme ali so okuženi z virusom hepatitisa C (HCV RNA pozitivni) in/ali virusom hepatitisa B (HBsAg pozitivni), naj se cepijo proti HAV. Če bolnik še ni bil okužen z viru- soma hepatitisa A in B (IgG anti-HAV negativen in anti-HBc negativen), se cepi s kombiniranim cepivom proti hepa- titisoma A in B (Twinrix®). Cepiva proti okužbi s HCV ni na vo- ljo. Cepljenje pri osebah, okuženih s HIV . Cepljenje z živimi cepivi je kontra- indicirano. Priporoča se dodatno ceplje- nje proti pnevmokoku in letno cepljenje proti virusu gripe. Cepljenje proti okužbi s HAV in HBV je pri osebah, okuženih s HIV , lahko slabše učinkovito. V primeru, da bi bilo potrebno dodatno cepljenje za- radi potovanja v tujino, posebnih omeji- tev ni (razen prepoved živih vakcin). Priporočilo 7 1A Za vse bolnike se priporoča rutinsko cepljenje po standardnih programih cepljenja pri izbranem pediatru oz. družinskem zdravniku. Vsa cepiva moramo pri osebah z motnjami str- jevanja krvi vbrizgavati zgolj sub- kutano in to z najtanjšo možno iglo (25–27 G). 8. Pridružene kronične bolezni v starosti in hemofilija Boljša razpoložljivost nadomestnih koagulacijskih faktorjev je znatno iz- boljšala oskrbo hemofilikov v zadnjih desetletjih in podaljšala pričakovano ži- vljenjsko dobo, ki je sedaj že primerljiva z zdravo populacijo (1,291-293). S tem se je pojavila jasna verjetnost za razvoj kroničnih zapletov, povezanih tako s krvavitvami zaradi hemofilije na eni strani, kot tudi drugih bolezni, po- vezanih s starostjo. To so bolezni srca in ožilja, rak, sladkorna bolezen, kronična ledvična bolezen in drugo. Zdravljenje teh bolezni mnogokrat povečuje tvega- nje za krvavitve. Priporočila za tovrstno zdravljenje ob vse več izkušnjah, še na- stajajo (1,291–296). 8.1. Kronični zapleti, povezani s hemofilijo in staranjem Kronična hemofilna artropatija (glej podpoglavje 4.1.3) je najpogostejši za- plet starajoče se populacije hemofilikov (1,291–294). V zadnjem času se velika pozornost posveča tudi odkrivanju in zdravljenju osteoporoze, ki naj bi bila pri bolnikih s hemofilijo pogostejša kot pri ostali po- pulaciji (297) (glej še podpoglavji 4.1.3 in 4.3.3). Zdravljenje s plazemskimi koncentra- ti manjkajočega koagulacijskega faktorja je v 80. in 90. letih prejšnjega stoletja pri številnih bolnikih povzročilo okužbo s HIV in HCV (glej poglavje 4.3). 464 Zdrav Vestn | september – oktober 2017 | Letnik 86 Srce in ožiLje 8.2. Kronične bolezni, povezane s staranjem V osnovi velja splošno pravilo – vse bolezni, povezane s starostjo, zdravimo enako kot pri bolnikih brez hemofilije. Bolnika po potrebi zaščitimo z manjkajo- čim koagulacijskim faktorjem. Odmerek je odvisen od vrste bolezni in nagnje- nosti h krvavitvi ob diagnosticiranju ali zdravljenju. Vedno je potrebno obvestiti hematologa NCH in se dogovoriti, kje bo potekal diagnostični postopek in zdra- vljenje. Kadar je potrebno spremljanje aktivnosti manjkajočega koagulacijske- ga faktorja, moramo bolnika premestiti v Nacionalni center za hemofilijo, najbolje v enoto na KOH, UKC Ljubljana. Kardiovaskularne bolezni (KVB) Podatki o prevalenci kardiovaskular- nih boleznih pri bolnikih s hemofilijo so si nasprotujoči. Nekateri avtorji opisu- jejo varovalni učinek hemofilije za po- javnost KVB, drugi pa celo poslabšanje dejavnikov tveganja in večjo smrtnost za KVB. Ker je zasnova raziskav in popu- lacije bolnikov različna, je medsebojna primerjava težka. V ečina raziskav kaže, da imajo bolniki s hemofilijo podobno stopnjo ateroskle- roze kot osebe brez hemofilije (292,297). Arterijska tromboza. Pojavnost in smrtnost zaradi arterijskih tromboz je po podatkih manjša pri bolnikih s he- mofilijo. Možna razlaga je manjša tvorba trombina pri hemofiliji. Venske tromboze (VT) so manj po- goste pri bolnikih s hemofilijo. Glavna dejavnika tveganja sta zdravljenje s koncentratom protrombinskega kom- pleksa (FEIBA®) in aktiviranim rekom- binantnim faktorjem VII (NovoSeven®). Ortopedski posegi predstavljajo veliko tveganje za globoke venske tromboze pri splošni populaciji, pri bolnikih s hemofi- lijo je nevarnost trombemboličnih kom- plikacij ob ortopedskem posegu tudi brez tromboprofilakse majhna. Dejavniki tveganja za KVB pri hemo- filiji. Metabolni sindrom je pogostejši, zlasti zaradi debelosti in telesne neaktiv- nosti, arterijska hipertenzija je po podat- kih pogostejša kot v splošni populaciji, hiperlipidemija je manj pogosta, kar po- vezujejo s HCV okužbo, ki je povezana z manjšo ravnijo holesterola. Prevalenca sladkorne bolezni ni povsem jasna, zdi pa se, da je pogostejša pri hemofiliji, kar ustreza tudi metabolnemu sindromu. Spremljanje dejavnikov tveganja zač- nemo v zgodnji odrasli dobi. Redno je potrebno slediti: krvni tlak, holesterol, indeks telesne mase in krvni sladkor. Ukrepamo s svetovanjem o prehrani, re- dni telesni dejavnosti ali fizioterapiji ter prenehanju kajenja. Uvedemo statine in Aspirin®, če je potrebno. Akutni koronarni sindrom in koronar- na revaskularizacija. Antikoagulantno zdravljenje (nizkomolekularni hepa- rin, standardni heparin) in zdravljenje z zaviralci IIb/IIIa se lahko izpelje, če je bolnik na profilaksi z manjkajočim koa- gulacijskim faktorjem. Med invazivnimi postopki ni popolnega konsenza glede vzdrževanja ravni aktivnosti manjkajo- čega faktorja, ki naj bi bila > 30 % ali še višja (30–60 % ali celo > 80 %). Po na- ših izkušnjah je vzdrževanje med po- stopkom intervencije > 70 % bolj varno. Večina centrov uporablja arterijski žilni pristop preko radialne arterije, če je teh- nično možno. Če je potrebna vstavitev opornice (angl. stent) v koronarno arte- rijo, imajo neprevlečene (t. i. »bare-me- tal«) opornice prednost pred prevlečeni- mi z zdravili (t. i. »drug-eluting«), ker je pri prvih potreba po dvotirni antiagre- gacijiski terapiji po posegu krajša (4 te- dne v primerjavi s 3–12 meseci). Kirurška revaskularizacija miokarda z obvodom (t. i. »bypass«) ima sicer prednost pred perkutano koronarno intervencijo za- nacionalna priporočila za obravnavo bolnikov s hemofilijo 465 STroK oVni čLAneK radi potrebe po dvojni antiagregacijski terapiji v drugem primeru. Ob dvojnem antiagregacijskem zdravljenju naj bi bila spodnja meja aktivnosti manjkajočega faktorja > 30 % (298). Zdravljenje atrijske fibrilacije je odvi- sno od razmerja dejavnikov tveganja za krvavitev in trombozo. Potrebna je indi- vidualna obravnava in sodelovanje kar- diologa ter hematologa pri odločitvi o pričetku antikoagulantnega zdravljenja, dajanju Aspirina® ali odločitvi, da bol- nik ne jemlje ničesar. Jemanje Aspirina® naj bi bilo varno pri lahki hemofiliji oz. aktivnosti FVIII ali IX nad 5 %, jema- nje kumarinov pa pri aktivnosti FVIII ali IX nad 30 % (298), čeprav imajo ne- kateri centri tudi dobre izkušnje z niž- jimi tarčnimi ravnmi faktorja VIII ali IX (295,299). Vstavitev umetne srčne zaklopke. Kadar je pri bolniku potrebna vstavitev umetne srčne zaklopke, imajo prednost biološke zaklopke pred mehaničnimi, saj pri prvih ni potrebno antikoagulantno zdravljenje (297). Rak Najpogostejše opisane rakave bolezni pri osebah s hemofilijo so hepatocelular- ni karcinom in ne-hodgkinovi limfomi. Opisani so še karcinom prostate, pljuč- ni karcinom in druge solidne vrste raka. Bolniki so po dosedanjih izkušnjah ime- li običajne diagnostične postopke in so prejeli standardno zdravljenje. Pri zdra- vilih, ki povzročajo trombocitopenijo, je potrebno profilaktično nadomestno zdravljenje z manjkajočim faktorjem str- jevanja krvi (291–294). Kronična ledvična bolezen Pri bolnikih s hemofilijo je večja in- cidenca kronične ledvične bolezni kot pri primerljivi populaciji brez hemofilije. Verjetno gre za posledico okužbe s HIV , HCV , arterijsko hipertenzijo in zdravlje- nja s hepatotoksičnimi zdravili. Kadar bolniki potrebujejo dializno zdravljenje, so možnosti naslednje: peritonealna dia- liza, hemodializa brez heparina in presa- ditev ledvice (291–294). Sladkorna bolezen Zdi se, da je prevalenca sladkorne bo- lezni pogostejša pri bolnikih s hemofili- jo. Redno spremljanje krvnega sladkorja je pomembno, zlasti pri bolnikih s he- mofilijo, ki so predebeli. Kadar bolniki potrebujejo zdravljenje z inzulinom pod kožo, le-to običajno poteka brez zapletov s krvavitvami (291–294). Priporočilo 8 I B Ob dobri celostni oskrbi bolnikov s hemofilijo je danes njihova pričako- vana življenjska doba primerljiva z zdravo populacijo. Tako je nastopi- la tudi možnost razvoja kroničnih zapletov, povezanih s hemofilnimi krvavitvami, in drugih bolezni, pove- zanih s starostjo, kot so bolezni srca in ožilja, rak, sladkorna bolezen, kro- nična ledvična bolezen in drugo. Vse bolezni, povezane s starostjo, zdravimo enako kot pri bolnikih brez hemofilije, vendar le ob tesnem sodelovanju ustreznega specialista s hematologom NCH. 9. Obvladovanje bolečine pri hemofiliji Pri obravnavi bolnika s hemofilijo je potrebno vedeti, katera zdravila so pri- merna za obvladovanje bolečine. Akutna bolečina. Pri akutni krvavi- tvi v sklep ali mišico čim prejšnje daja- nje ustreznega odmerka faktorja VIII/IX (Tabela 7) ustavi krvavitev in zmanjša oz. prepreči bolečino. Kronična bolečina je 466 Zdrav Vestn | september – oktober 2017 | Letnik 86 Srce in ožiLje stalna oz. pogosta pri bolnikih s hemofil- no artropatijo (glej poglavje 4.1.3). Konservativno zdravljenje brez zdravil je t. i. postopek RICE: počitek sklepa (imobilizacija) v položaju, ki je za bolnika najugodnejši (angl. R-rest, poči- tek), namestitev ledu v bombažni vrečki (ne neposredno na kožo) za 20 minut (angl. I-ice, led), kompresijsko povija- nje, ki ne sme povzročiti neugodja (angl. C-compression, stiskanje), in dvig uda (angl. E-elevation, dvig) (167,300). Zdravila za lajšanje bolečine. Pogostejša uporaba zdravil za lajšanje bolečine lahko zmanjša funkcijske ome- jitve, ki jih povzroča kronična sklepna bolečina  (301-303). Zdravila ne smejo vplivati na strjevanje krvi. Zato pripravki, ki vsebujejo acetilsalicilno kislino (npr. Aspirin®, Acetilsalicilna kislina Krka®) in večinoma tudi nesteroidni antirev- matiki (npr. Brufen®, Diverin®, Bonifen®, Ibuprofen®), niso primerni. Za uporabo Metamizol Stada® in Analgin® zdravila veljajo standardna opozorila. Najboljši pristop je postopno uvajanje zdravil za lajšanje bolečin (Tabela 12). Za močno izraženo bolečino so lahko po- trebni centralno delujoči opiat morfij (naravna učinkovina) oz. opioidi (sin- tetične učinkovine)  (304). Uporabljajo se kratkodelujoči (Sevredol®, tablete) in dolgodelujoči (MST®, tablete) morfin, kratkodelujoči piritramid (Dipidolor®, intravenska oblika), dolgodelujoči oksi- kodon (Oxycontin® tablete, Oksikodon Lek® tablete), hidromorfon (Palladone SR® kapsule, Jurnista® tablete). Pri bol- niku s kronično bolečino, ki potrebuje dolgotrajno zdravljenje s centralno delu- jočimi opioidi je potreben posvet s spe- cialistom za zdravljenje bolečine. Postopki ob zmanjševanju bolečine. Bolnik mora takoj, ko se bolečina zmanj- šuje, ob ustrezni nadomestni terapiji pričeti izvajati vaje za krepitev mišic ob prizadetem sklepu. To prepreči nadalj- nje krvavitve in bolečino. Pomagajo tudi različne prilagoditve položaja sklepa in hoje. Bolečina, ki onemogoča normalno življenje, je lahko indikacija za operacijo. Bolečina po operaciji. Bolečino obravnava anesteziolog v sodelovanju s hematologom. V začetku so primerni morfinski ali drugi narkotični analgetiki intravensko, nato opiodni pripravki za jemanje skozi usta. Ko bolečina popušča, se lahko uporabi paracetamol (1). Glede ukinjanja in ponovne uporabe navedenih zdravil veljajo splošno spre- jeta priporočila. Potrebna je previdnost uporabe COX-2 inhibitorjev pri bolni- kih z zvišanim krvnim tlakom in nepra- vilnim delovanjem ledvic. Priporočilo 9 I B Zdravila za lajšanje bolečine ne sme- jo vplivati na strjevanje krvi. Akutno bolečino zmanjša oz. prepreči redno profilaktično zdravljenje. Pri kronič- ni bolečini pa poleg ustreznih zdravil po prilagojeni WHO lestvici za bole- čino, bolečino zmanjša tudi fiziotera- pevtska obravnava. T abela 12: Zdravljenje bolečine pri bolnikih s hemofilijo (1). 1 Paracetamol* v odmerku 10 do 15 mg/kg TT vsakih 6 do 8 ur, če je neučinkovit b 2 co X-2 inhibitor (npr. celecoxib (c elebrex ® ), meloxicam (Movalis ® ) zmanjša vnetje v sklepu in lajša bolečino pri kronični artropatiji ALi Paracetamol in kodein** (3- do 4-krat dnevno) ALi Paracetamol in tramadol # (3- do 4-krat dnevno) 3 Morfij ## : kombinacija morfija s počasnim in hitrim sproščanjem. TT – telesna teža; COX-2 – inhibitor ciklooksigenaze 2; * Daleron ® , Lekadol ® , Calpol ® , Paracetamol ® , Panadol ® ; ** v Sloveniji ni registrirano; # Doreta ® , T ramadol/paracetamol T eva ® ; Zaldiar ® , ## glej odstavek Zdravila za lajšanje bolečine. nacionalna priporočila za obravnavo bolnikov s hemofilijo 467 STroK oVni čLAneK 10. Fizioterapija Za normalen živčno mišični razvoj in za dobro telesno sposobnost se pri he- mofiliku spodbuja telesno dejavnost, ki pa ne sme povzročati krvavitev. Bolnik s hemofilijo potrebuje dobro moč mišic in koordinacijo, dobro splo- šno telesno sposobnost, primerno tele- sno težo in pozitivno samopodobo. Vse to koordinira fizioterapevt, ki mora biti član multidisciplinarnega tima celostne oskrbe bolnikov s hemofilijo. Za oceno stanja sklepov in mišic ter za pridobitev nasvetov o pravilni telesni dejavnosti mora fizioterapevt bolnike s hemofilijo občasno obravnavati. Po akutni krvavitvi se priporoča po- stopno povečano aktivnost, ker se tako zmanjša pojavljanje ponovne krvavitve. Pri hemofiliku z že okvarjenim sklepom so primerni fizioterapevtski postopki ob nadomestnem zdravljenju s koagu- lacijskimi faktorji zato, da se sklep vrne v stanje pred krvavitvijo in se prepreči nastanek novih krvavitev. Zato je med rehabilitacijo sklepov potrebna trajnejša redna obravnava pri izkušenem fiziote- rapevtu in/ali fiziatru (99,174). Za oceno in načrtovanje nadaljnje fizioterapevtske obravnave je izredno pomembno klinično ocenjevanje skle- pov (angl. joint clinical score) s po- močjo točkovnika WFH (angl. World Federation of Hemophilia) (glej dodatek D2) oz. t. i. točkovnika Gilbert (305) in s točkovnikom HJHS (angl. Haemophilia Joint Health Score) (glej dodatek D3) (306,307). Točkovnik WFH ne odkrije zgo- dnjih znakov bolezni v sklepu (306,307). Oblikovali so ga za odrasle in otroke s hemofilijo, ki imajo že okvarjene sklepe. V kolenih, gležnjih in komolcih WFH točkovnik oceni pojavljanje krvavitev, bolečino, oteklino, obseg giba, fleksijsko kontrakturo, atrofijo mišic, krepitacije, deformacijo osi v kolenu oz. gležnju, ne- stabilnost sklepa (glej dodatek D2). Točkovnik HJHS je optimalen za otroke stare 4–18 let ter za bolnike na profilaktičnem zdravljenju s koagulacij- skim faktorjem. Pri komolcih, kolenih in gležnjih ocenjuje oteklino, trajanje ote- kline, mišično atrofijo, bolečino, krepita- cije, fleksijo, ekstenzijo, moč po Danielsu in Worthinghamsu ter hojo po ravnem in po stopnicah, tek, skakanje po eni nogi (glej dodatek D3). Točkovnika WFH in HJHS optimal- no uporabljajo fizioterapevti z izkušnja- mi pri bolnikih s hemofilijo, ki obvladajo veščine antropometrične ocene mišic, gibljivosti sklepov (goniometrija), drže telesa in hoje. Za izvajanje točkovnika HJHS priporočajo priučitev te metode s prijavo na spletni povezavi www.ipsg.ca. T očkovnik za ocenjevanje funkcional- ne neodvisnosti FISH (angl. Functional Independence Score for Haemophilia) ocenjuje morebitne težave pri jedi in vsakodnevni negi, pri sedenju, čepenju, gibanju (hoja po ravnem, hoja po 12–24 stopnicah, tek). Natančna navodila za izvajanje vseh treh točkovnikov so dostopna na sple- tnih povezavah http://elearning.wfh. org/resource/compendium-of-asses- sment-tools/ in na https://www.wfh.org/ en/u-crf (dostopano 16.5.2017). Priporočilo 10 I B Fizioterapevt z izkušnjami pri bol- nikih s hemofilijo je nujno potreb- ni član multidisciplinarne celostne oskrbe. S pomočjo točkovnikov za ocenjevanje stanja sklepov in funk- cionalne neodvisnosti fizioterapevt oceni spremembe v sklepih in opra- vilno sposobnost bolnika. 468 Zdrav Vestn | september – oktober 2017 | Letnik 86 Srce in ožiLje 11. Zahvala Zahvaljujemo se za pregled doku- menta doc. dr. Dušanu Andoljšku, dr. med., spec. intern. hematol., prof. dr. Janezu Breclju, dr. med., spec. ortoped. za pregled ustreznih poglavij in dragocene pripombe in Polonci Mali, dr. med., spec. pediatrije in spec. transf. med. za vsa ko- ristna opozorila. Literatura 1. Srivastava A, Brewer AK, Mauser-Bunschoten EP, Key NS, Kitchen S, Llinas A, et al. Guidelines for the management of hemophilia. Haemophilia. 2013;19(1):e1–47. 2. Benedik-Dolničar M. Zdravljenje bolnikov s he- mofilijo. Obz Zdr Nege. 1998;32(3/4):97–105. 3. Aronstam A, Rainsford SG, Painter MJ. Patterns of bleeding in adolescents with severe haemophilia A. Br Med J. 1979;1(6161):469–70. 4. White GC 2nd, Rosendaal F, Aledort LM, Lusher JM, Rothschild C, Ingerslev J. Definitions in he- mophilia. Recommendation of the scientific subcommittee on factor VIII and factor IX of the scientific and standardization committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Thromb Haemost. 2001;85(3):560. 5. Blanchette VS, Key NS, Ljung LR, Manco- Johnson MJ, Berg HM van den, Srivastava A, et al. Definitions in hemophilia: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2014;12(11):1935–9. 6. Colvin BT, Astermark J, Fischer K, Gringeri A, Lassila R, Schramm W, et al. European principles of haemophilia care. Haemophilia. 2008;14(2):361– 74. 7. Giangrande P, Seitz R, Behr-Gross ME, Berger K, Hilger A, Klein H, et al. Kreuth III: European consensus proposals for treatment of hae- mophilia with coagulation factor concentrates. Haemophilia. 2014;20(3):322–5. 8. Benedik Dolničar M. Bolnik s hemofilijo v Sloveniji: od leta 1967 do danes. Zdrav Vestn. 2015;48(5):383–91. 9. Anžej Doma S, Preložnik Zupan I, Andoljšek D, Benedik Dolničar M. Staranje bolnikov s hudo obliko hemofilije: zapleti in pridružene bolezni. Zdrav Vestn Supl. 2012;81:153–60. 10. CLSI. Collection, transport, and processing of Blood Soecimens for Testing Plasma-Based Coagulation Assays and Molecular Hemostasis Assays; Approved Guideline–Fifth Edition. CLSI document H21-A5. Vol.28 No. 5. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2008. 11. Moort I van, Cnossen I, Maat M de. Measurement of factor VIII for the diagnosis of haemophilia A. In: Haemophilia. Clinical and Laboratory aspects. Special Issue 5. ECAT Foundation; 2015. p. 19–21. 12. Farrugia A. Globalisation and blood safety. Blood Rev. 2009;23(3):123–8. 13. Keeling D, Tait C, Makris M. Guideline on the selection and use of therapeutic products to tre- at haemophilia and other hereditary bleeding di- sorders. A United Kingdom Haemophilia Center Doctors’ Organisation (UKHCDO) guideline approved by the British Committee for Standards in Haematology. Haemophilia. 2008;14(4):671–84. 14. Mannucci PM, Mancuso ME, Santagostino E. How we choose factor VIII to treat hemophilia. Blood. 2012;119(18):4108–14. 15. MASAC Recommendation Regarding the Use of Recombinant Clotting Factor Products with Respect to Pathogen Transmission. National Hemophilia Foundation. 2014 [ci- ted 2017 May 7]. Available from: https://www. hemophilia.org/Researchers-Healthcare- Providers/Medical-and-Scientific-Advisory- Council-MASAC/MASAC-Recommendations/ MASAC-Recommendation-Regarding-the-Use- of-Recombinant-Clotting-Factor-Products-with- Respect-to-Pathogen-Transmission. 16. Collins P, Chalmers E, Chowdary P, Keeling D, Mathias M, O’Donnell J, et al. The use of enhanced half-life coagulation factor concentrates in rou- tine clinical practice: guidance from UKHCDO. Haemophilia. 2016;22(4):487–98. 17. Iorio A, Puccetti P , Makris M. Clotting factor con- centrate switching and inhibitor development in hemophilia A. Blood. 2012;120(4):720–7. 18. Matino D, Lillicrap D, Astermark J, Dolan G, Kessler C, Lambert T, et al. Switching clotting factor concentrates: considerations in estima- ting the risk of immunogenicity. Haemophilia. 2014;20(2):200–6. 19. Santagostino E, Auerswald G, Benson G, Dolan G, Jiménez-Yuste V , Lambert T, et al. Switching treat- ments in haemophilia: is there a risk of inhibitor development? Eur J Haematol. 2015;94(4):284–9. 20. Gouw SC, Bom JG van der, Ljung R, Escuriola C, Cid AR, Claeyssens-Donadel S, et al. Factor VIII products and inhibitor development in severe he- mophilia A. N Engl J Med. 2013;368(3):231–9. 21. Lee M, Morfini M, Schulman S, Ingerslev J. The Design and Analysis of Pharmacokinetic Studies of Coagulation Factors–International Society on Thrombosis and Haemostasis, Inc. ISTH: The Design and Analysis of Pharmacokinetic Studies of Coagulation Factors. 2001 [ci- ted 2017 May 8]. Available from: https://www. isth.org/members/group_content_view. asp?group=100348&id=159244. 22. EMA/CHMP/BPWP/144533/2009 Committee for medicinal products for human use (CHMP) Guideline on the clinical investigation of recom- binant and human plasma-derived factor VIII nacionalna priporočila za obravnavo bolnikov s hemofilijo 469 STroK oVni čLAneK products. [cited 2017 May 8]. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/do- cument_library/Scientific_guideline/2011/08/ WC500109692.pdf. 23. Ljung RCR. Intracranial haemorrhage in hae- mophilia A and B. Br J Haematol. 2008;140(4):378– 84. 24. Aronstam A, McLellan DS, Wassef M, Mbatha PS. Effect of height and weight on the in vivo re- covery of transfused factor VIII C. J Clin Pathol. 1982;35(3):289–91. 25. Ingram GI. Calculating the dose of factor VIII in the management of haemophilia. Br J Haematol. 1981;48(2):351–4. 26. Björkman S, Berntorp E. Pharmacokinetics of coagulation factors: clinical relevance for pa- tients with haemophilia. Clin Pharmacokinet. 2001;40(11):815–32. 27. Henrard S, Speybroeck N, Hermans C. Impact of being underweight or overweight on factor VIII dosing in hemophilia A patients. Haematologica. 2013;98(9):1481–6. 28. Ahnström J, Berntorp E, Lindvall K, Björkman S. A 6-year follow-up of dosing, coagulation fac- tor levels and bleedings in relation to joint status in the prophylactic treatment of haemophilia. Haemophilia. 2004;10(6):689–97. 29. Blanchette V, Shapiro AD, Liesner R, Hernandez F, Retzios AD, Schroth P, et al. Characterization of the Pharmacokinetics of rFVIII in Young Pre- School Children with Hemophilia, Including an Analysis of the Influence of Age and Body Weight. Blood. 2004;104(11):3084–3084. 30. Gale RF, Hird MF, Colvin BT. Management of a premature infant with moderate haemophilia A using recombinant factor VIII. Haemophilia. 1998;4(6):850–3. 31. Kraft KE, Verlaak R, Heijst AFJ van, Nováková I, Brons PPT. Management of haemophilia in three premature infants. Haemophilia. 2008;14(2):378– 80. 32. Tarantino MD, Collins PW, Hay CRM, Shapiro AD, Gruppo RA, Berntorp E, et al. Clinical eva- luation of an advanced category antihaemophi- lic factor prepared using a plasma/albumin-free method: pharmacokinetics, efficacy, and safety in previously treated patients with haemophilia A. Haemophilia. 2004;10(5):428–37. 33. Morfini M. Pharmacokinetics of factor VIII and factor IX. Haemophilia. 2003;9 Suppl 1:94–99;di- scussion 100. 34. Gascoigne EW, Dash CH, Harman C, Wilmot D. A retrospective survey on the safety of Replenine, a high-purity factor IX concentrate. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2004;13(3):187–95. 35. White GC, Beebe A, Nielsen B. Recombinant fac- tor IX. Thromb Haemost. 1997;78(1):261–5. 36. Shapiro AD, Di Paola J, Cohen A, Pasi KJ, Heisel MA, Blanchette VS, et al. The safety and efficacy of recombinant human blood coagulation fac- tor IX in previously untreated patients with se- vere or moderately severe hemophilia B. Blood. 2005;105(2):518–25. 37. Collins PW, Fischer K, Morfini M, Blanchette VS, Björkman S, International Prophylaxis Study Group Pharmacokinetics Expert Working Group. Implications of coagulation factor VIII and IX pharmacokinetics in the prophylactic treatment of haemophilia. Haemophilia. 2011;17(1):2–10. 38. Ewenstein BM, Joist JH, Shapiro AD, Hofstra TC, Leissinger CA, Seremetis SV , et al. Pharmacokinetic analysis of plasma-derived and recombinant F IX concentrates in previously treated patients with moderate or severe hemophilia B. Transfusion. 2002;42(2):190–7. 39. Berntorp E, Björkman S. The pharmacokine- tics of clotting factor therapy. Haemophilia. 2003;9(4):353–9. 40. Berntorp E, Andersson NG. Prophylaxis for Hemophilia in the Era of Extended Half-Life Factor VIII/Factor IX Products. Semin Thromb Hemost. 2016;42(5):518–25. 41. Björkman S, Blanchette VS, Fischer K, Oh M, Spotts G, Schroth P , et al. Comparative pharmaco- kinetics of plasma- and albumin-free recombinant factor VIII in children and adults: the influence of blood sampling schedule on observed age-related differences and implications for dose tailoring. J Thromb Haemost. 2010;8(4):730–6. 42. V alentino LA, Pipe SW , Collins PW , Blanchette VS, Berntorp E, Fischer K, et al. Association of peak factor VIII levels and area under the curve with bleeding in patients with haemophilia A on every third day pharmacokinetic-guided prophylaxis. Haemophilia. 2016;22(4):514–20. 43. Valentino LA. Considerations in individuali- zing prophylaxis in patients with haemophilia A. Haemophilia. 2014;20(5):607–15. 44. Lee CA, Chi C, Pavord SR, Bolton-Maggs PHB, Pollard D, Hinchcliffe-Wood A, et al. The obstetric and gynaecological management of women with inherited bleeding disorders–review with guideli- nes produced by a taskforce of UK Haemophilia Centre Doctors’ Organization. Haemophilia. 2006;12(4):301–36. 45. Björkman S, Oh M, Spotts G, Schroth P , Fritsch S, Ewenstein BM, et al. Population pharmacokineti- cs of recombinant factor VIII: the relationships of pharmacokinetics to age and body weight. Blood. 2012;119(2):612–8. 46. Iorio A, Keepanasseril A, Foster G, Navarro- Ruan T, McEneny-King A, Edginton AN, et al. Development of a Web-Accessible Population Pharmacokinetic Service-Hemophilia (WAPPS- Hemo): Study Protocol. JMIR Res Protoc. 2016;5(4):e239. 47. Álvarez-Román MT, Fernandez-Bello I, Corte- Rodríguez H de la, Hernández-Moreno AL, Martín-Salces M, Butta-Coll N, et al. Experience of tailoring prophylaxis using factor VIII pharma- cokinetic parameters estimated with myPKFiT(®) in patients with severe haemophilia A without in- hibitors. Haemophilia. 2017;23(1):e50–4. 48. Reiniger A, Spotts G, Low-Baselli A. Optimizing prophylaxis: development of an advate PK calcu- lator and dosing medical device based on a ba- yesian population PK model: Oral Presentations. Haemophilia. 2014;20:15. 49. Suzuki A, Tomono Y, Korth-Bradley JM. Population pharmacokinetic modelling of fac- tor IX activity after administration of recombi- 470 Zdrav Vestn | september – oktober 2017 | Letnik 86 Srce in ožiLje nant factor IX in patients with haemophilia B. Haemophilia. 2016;22(5):e359–366. 50. Jones P. Looking after the veins. Montreal: World Federation of Hemophilia. 2003;23(2):215–221. 51. Hathaway WE, Christian MJ, Clarke SL, Hasiba U. Comparison of continuous and intermittent Factor VIII concentrate therapy in hemophilia A. Am J Hematol. 1984;17(1):85–8. 52. Bona RD, Weinstein RA, Weisman SJ, Bartolomeo A, Rickles FR. The use of continuous infusion of factor concentrates in the treatment of hemophi- lia. Am J Hematol. 1989;32(1):8–13. 53. Martinowitz U, Schulman S, Gitel S, Horozowski H, Heim M, Varon D. Adjusted dose continuous infusion of factor VIII in patients with haemophi- lia A. Br J Haematol. 1992;82(4):729–34. 54. Hay CR, Doughty HI, Savidge GF. Continuous infusion of factor VIII for surgery and major bleeding. Blood Coagul Fibrinolysis. 1996;7 Suppl 1:S15–19. 55. Batorova A, Holme P, Gringeri A, Richards M, Hermans C, Altisent C, et al. Continuous infu- sion in haemophilia: current practice in Europe. Haemophilia. 2012;18(5):753–9. 56. Prelog T, Dolničar MB, Kitanovski L. Low-dose continuous infusion of factor VIII in patients with haemophilia A. Blood Transfus. 2016;14(5):474–80. 57. Suzuki N, Hirakawa A, Kishimoto M, Kanematsu T, Ogawa M, Kiyoi H, et al. Retrospective analysis of in vivo recovery and clearance during continuo- us infusion of recombinant factor VIII products: a single-institution study. Haemophilia. 2016. 58. Auerswald G, Bade A, Haubold K, Overberg D, Masurat S, Moorthi C. No inhibitor development after continuous infusion of factor concentra- tes in subjects with bleeding disorders undergo- ing surgery: a prospective study. Haemophilia. 2013;19(3):438–44. 59. Mauser-Bunschoten EP, Den Uijl IEM, Schutgens REG, Roosendaal G, Fischer K. Risk of inhibitor development in mild haemophilia A increases with age. Haemophilia. 2012;18(2):263–7. 60. Benedik Dolničar M. Zdravljenje bolnikov s he- mofilijo A z nepretrgano infuzijo koncentrata fak- torja VIII. Zdrav V estn. 1995;64(10):591–3. 61. Armstrong E, Astermark J, Baghaei F, Berntorp E, Brodin E, Clausen N, et al. Nordic Hemophilia gu- idelines. Nordic Hemophilia Council; 2015. 62. Suzuki N, Takedani H, Hirakawa A, Ushijima Y, Matsushita T. The features of clearance in re- combinant factor IX (BeneFIX(®) ). Haemophilia. 2015;21(5):702–7. 63. Revel-Vilk S, Blanchette VS, Schmugge M, Clark DS, Lillicrap D, Rand ML. In vitro and in vivo stability of diluted recombinant factor VIII for continuous infusion use in haemophilia A. Haemophilia. 2010;16(1):72–9. 64. Parti R, Ardosa J, Yang L, Mankarious S. In vi- tro stability of recombinant human factor VIII (Recombinate). Haemophilia. 2000;6(5):513–22. 65. Belgaumi AF, Patrick CC, Deitcher SR. Stability and sterility of a recombinant factor VIII concen- trate prepared for continuous infusion admini- stration. Am J Hematol. 1999;62(1):13–8. 66. Chowdary P, Dasani H, Jones JA, Loran CM, Eldridge A, Hughes S, et al. Recombinant factor IX (BeneFix) by adjusted continuous infusion: a study of stability, sterility and clinical experience. Haemophilia. 2001;7(2):140–5. 67. Mannucci PM. Use of desmopressin (DDAVP) during early pregnancy in factor VIII-deficient women. Blood. 2005;105(8):3382. 68. Mannucci PM. Desmopressin (DDAVP) in the treatment of bleeding disorders: the first 20 years. Blood. 1997;90(7):2515–21. 69. Mannucci PM, Bettega D, Cattaneo M. Patterns of development of tachyphylaxis in patients with haemophilia and von Willebrand disease after repeated doses of desmopressin (DDAVP). Br J Haematol. 1992;82(1):87–93. 70. Mannucci PM, Canciani MT, Rota L, Donovan BS. Response of factor VIII/von Willebrand factor to DDAVP in healthy subjects and patients with haemophilia A and von Willebrand’s disease. Br J Haematol. 1981;47(2):283–93. 71. Castaman G, Tosetto A, Rodeghiero F. Pregnancy and delivery in women with von Willebrand’s di- sease and different von Willebrand factor mutati- ons. Haematologica. 2010;95(6):963–9. 72. Trigg DE, Stergiotou I, Peitsidis P , Kadir RA. A sy- stematic review: The use of desmopressin for tre- atment and prophylaxis of bleeding disorders in pregnancy. Haemophilia. 2012;18(1):25–33. 73. Anderson J a. M, Brewer A, Creagh D, Hook S, Mainwaring J, McKernan A, et al. Guidance on the dental management of patients with haemophi- lia and congenital bleeding disorders. Br Dent J. 2013;215(10):497–504. 74. Khair K, Baker K, Mathias M, Burgess C, Liesner R. Intranasal desmopressin (Octim): a safe and ef- ficacious treatment option for children with blee- ding disorders. Haemophilia. 2007;13(5):548–51. 75. Rose EH, Aledort LM. Nasal spray desmo- pressin (DDAVP) for mild hemophilia A and von Willebrand disease. Ann Intern Med. 1991;114(7):563–8. 76. Jiménez-Yuste V, Prim MP, De Diego JI, Villar A, Quintana M, Rabanal I, et al. Otolaryngologic sur- gery in children with von Willebrand disease. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2002;128(12):1365–8. 7 7. Witmer CM, Manno CS, Butler RB, Raffini LJ. The clinical management of hemophilia and head tra- uma: a survey of current clinical practice among pediatric hematology/oncology physicians. Pediatr Blood Cancer. 2009;53(3):406–10. 78. Mason JA, Robertson JD, McCosker J, Williams BA, Brown SA. Assessment and validation of a de- fined fluid restriction protocol in the use of subcu- taneous desmopressin for children with inherited bleeding disorders. Haemophilia. 2016;22(5):700– 5. 79. Mannucci PM. Problems in hemophilia therapy. Ric Clin Lab. 1981;11(4):301–11. 80. Franchini M, Zaffanello M, Lippi G. The use of de- smopressin in mild hemophilia A. Blood Coagul Fibrinolysis. 2010;21(7):615–9. 81. Mannucci PM. Desmopressin (DDAVP) in the treatment of bleeding disorders. Montreal: World Federation of Hemophilia. [cited 2017 May 9]. Available from: http://www1.wfh.org/publication/ files/pdf-1131.pdf. nacionalna priporočila za obravnavo bolnikov s hemofilijo 471 STroK oVni čLAneK 82. DDAVP–FDA prescribing information, side ef- fects and uses. [cited 2017 May 8]. Available from: https://www.drugs.com/pro/ddavp.html. 83. Gomez García EB, Ruitenberg A, Madretsma GS, Hintzen RQ. Hyponatraemic coma induced by de- smopressin and ibuprofen in a woman with von Willebrand’s disease. Haemophilia. 2003;9(2):232– 4. 84. Castaman G, Mancuso ME, Giacomelli SH, Tosetto A, Santagostino E, Mannucci PM, et al. Molecular and phenotypic determinants of the response to desmopressin in adult patients with mild hemophilia A. J Thromb Haemost. 2009;7(11):1824–31. 85. Mannucci PM. Hemostatic drugs. N Engl J Med. 1998;339(4):245–53. 86. Hvas A-M, Sørensen HT, Norengaard L, Christiansen K, Ingerslev J, Sørensen B. Tranexamic acid combined with recombinant factor VIII increases clot resistance to accelera- ted fibrinolysis in severe hemophilia A. J Thromb Haemost. 2007;5(12):2408–14. 87. Tranexamic Acid Injection–FDA prescribing in- formation, side effects and uses. Drugs.com. [cited 2017 May 9]. Available from: https://www.drugs. com/pro/tranexamic-acid-injection.html. 88. Ambados F. Preparing tranexamic acid 4.8 % mouthwash. NPS MedicineWise. 2003 [cited 2016 Dec 26]. Available from: /australian-prescriber/ articles/preparing-tranexamic-acid-4–8-mouth- wash. 89. Queale R, Buckley M. After Tooth Extraction Greensburg PA. 2017 [cited 2017 May 19]. Available from: http://www.westmorelandoms.com/surgi- cal-instructions/tooth-extractions-greensburg. aspx. 90. Fischer K, Collins PW, Ozelo MC, Srivastava A, Young G, Blanchette VS. When and how to start prophylaxis in boys with severe hemophilia wi- thout inhibitors: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2016;14(5):1105–9. 91. Chan MW , Leckie A, Xavier F, Uleryk E, Tadros S, Blanchette V , et al. A systematic review of MR ima- ging as a tool for evaluating haemophilic arthro- pathy in children. Haemophilia. 2013;19(6):e324– 334. 92. Seuser A, Berdel P, Oldenburg J. Rehabilitation of synovitis in patients with haemophilia. Haemophilia. 2007;13 Suppl 3:26–31. 93. Mancuso ME, Graca L, Auerswald G, Santagostino E. Haemophilia care in children-benefits of early prophylaxis for inhibitor prevention. Haemophilia. 2009;15 Suppl 1:8–14. 94. Kurnik K, Bidlingmaier C, Engl W, Chehadeh H, Reipert B, Auerswald G. New early prophylaxis regimen that avoids immunological danger si- gnals can reduce FVIII inhibitor development. Haemophilia. 2010;16(2):256–62. 95. Auerswald G, Bidlingmaier C, Kurnik K. Early prophylaxis/FVIII tolerization regimen that avo- ids immunological danger signals is still effective in minimizing FVIII inhibitor developments in previously untreated patients—long-term follow- -up and continuing experience. Haemophilia. 2012;18(1):e18–20. 96. Gouw SC, Berg HM van den, Cessie S le, Bom JG van der. Treatment characteristics and the risk of inhibitor development: a multicenter cohort study among previously untreated patients with severe hemophilia A. J Thromb Haemost. 2007;5(7):1383– 90. 97. Van Den Berg H. Vaccination are not Increasing the Risk for Inhibitor Development–oral presen- tation. Haemophilia. 2017;23:11–27. 98. Donadel-Claeyssens S, European Paediatric Network for Haemophilia Management. Current co-ordinated activities of the PEDNET (European Paediatric Network for Haemophilia Management). Haemophilia. 2006;12(2):124–7. 99. Hermans C, De Moerloose P, Fischer K, Holstein K, Klamroth R, Lambert T, et al. Management of acute haemarthrosis in haemophilia A without inhibitors: literature review, European survey and recommendations. Haemophilia. 2011;17(3):383– 92. 100. Rodriguez-Merchan EC. Aspects of current ma- nagement: orthopaedic surgery in haemophilia. Haemophilia. 2012;18(1):8–16. 101. Rodriguez-Merchan EC, Jimenez-Yuste V. The role of selective angiographic embolization of the musculo-skeletal system in haemophilia. Haemophilia. 2009;15(4):864–8. 102. Rukavina A, Kerkhoffs GMMJ, Schneider P, Kuster MS. Recurrent hemarthrosis after total knee arthroplasty. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2010;18(7):898–900. 103. Mounasamy V, Dawson C, Cui Q, Mihalko WM, Saleh KJ, Brown T. Popliteal artery pse- udoaneurysm following total knee arthropla- sty: a case report. Eur J Orthop Surg Traumatol. 2007;17(3):313–5. 104. Ashrani AA, Osip J, Christie B, Key NS. Iliopsoas haemorrhage in patients with bleeding disor- ders—experience from one centre. Haemophilia. 2003;9(6):721–6. 105. Balkan C, Kavakli K, Karapinar D. Iliopsoas ha- emorrhage in patients with haemophilia: results from one centre. Haemophilia. 2005;11(5):463–7. 106. Rickard KA. Guidelines for therapy and opti- mal dosages of coagulation factors for treat- ment of bleeding and surgery in haemophilia. Haemophilia. 1995;1 Suppl 1:8–13. 107. Patiroglu T, Ozdemir MA, Unal E, Altuner Torun Y, Coskun A, Menku A, et al. Intracranial hemor- rhage in children with congenital factor deficien- cies. Childs Nerv Syst. 2011;27(11):1963–6. 108. Zanon E, Iorio A, Rocino A, Artoni A, Santoro R, Tagliaferri A, et al. Intracranial haemorrhage in the Italian population of haemophilia pati- ents with and without inhibitors. Haemophilia. 2012;18(1):39–45. 109. Singleton T, Kruse-Jarres R, Leissinger C. Emergency department care for patients with hemophilia and von Willebrand disease. J Emerg Med. 2010;39(2):158–65. 110. Bush MT, Roy N. Hemophilia emergencies. J Emerg Nurs. 1995;21(6):531–538;quiz 538–540. 111. Kouides PA, Fogarty PF. How do we treat: upper gastrointestinal bleeding in adults with hae- mophilia. Haemophilia. 2010;16(2):360–2. 472 Zdrav Vestn | september – oktober 2017 | Letnik 86 Srce in ožiLje 112. Mittal R, Spero JA, Lewis JH, Taylor F, Ragni MV , Bontempo FA, et al. Patterns of gastrointestinal hemorrhage in hemophilia. Gastroenterology. 1985;88(2):515–22. 113. Rodeghiero F. The incidence of renal disease in patients with hemophilia. The internatio- nal monitor. Reviews of Current Literature in Hemophilia. 2004;2004(2):16–7. 114. Benedik-Dolnicar M, Benedik M. Haematuria in patients with haemophilia and its influence on renal function and proteinuria. Haemophilia. 2007;13(5):489–92. 115. Post T, Rose B. Urinalysis in the diagnosis of ki- dney disease–UpToDate. 2016 [cited 2017 May 10]. Available from: https://www.uptodate.com/ contents/urinalysis-in-the-diagnosis-of-kidney- -disease. 116. Quon DV, Konkle BA. How we treat: haematu- ria in adults with haemophilia. Haemophilia. 2010;16(4):683–5. 117. Ghosh K, Jijina F, Mohanty D. Haematuria and urolithiasis in patients with haemophilia. Eur J Haematol. 2003;70(6):410–2. 118. Escobar MA. Products used to Treat Hemophilia: Dosing. In: Lee CA, Berntorp EE, Hoots WK, Aledort LM, editors. Textbook of Hemophilia. Blackwell Publishing Ltd; 2005 [cited 2016 Dec 26]; p. 153–7. Available from: http://onlinelibra- ry.wiley.com /doi/10.1002/9780470987124.ch27/ summary. 119. Sells H, Cox R. Undiagnosed macroscopic hae- maturia revisited: a follow-up of 146 patients. BJU Int. 2001;88(1):6–8. 120. Brewer AK, Roebuck EM, Donachie M, Hazard A, Gordon K, Fung D, et al. The dental management of adult patients with haemophilia and other congenital bleeding disorders. Haemophilia. 2003;9(6):673–7. 121. Scottish Dental Clinical Effectiveness Programme. Prevention and management of dental caries in children: dental clinical guidan- ce. Dundee: Scottish Dental Clinical Effectiveness Programme. 2010 [cited 2017 May 10]. Available from: http://www.sdcep.org.uk/wp-content/ uploads/2013/03/SDCEP_PM_Dental_Caries_ Full_Guidance1.pdf. 122. Scottish Dental Clinical Effectiveness Programme. Oral health assessment and revi- ew: guidance in brief. Dundee: Scottish Dental Clinical Effectiveness Programme. 2011 [cited 2017 May 10]. Available from: http://www.sdcep. org.uk/published-guidance/oral-health-asses- sment/. 123. Hewson ID, Daly J, Hallett KB, Liberali SA, Scott CLM, Spaile G, et al. Consensus statement by ho- spital based dentists providing dental treatment for patients with inherited bleeding disorders. Aust Dent J. 2011;56(2):221–6. 124. Brewer A. Guidelines for dental treatment of pa- tients with inherited bleeding disorders-On be- half of World Federation of Hemophilia Dental Committee. Treat Hemoph. 2006 [cited 2017 May 10]; 2006 (No 40). Available from: http://www1. wfh.org/publication/files/pdf-1190.pdf. 125. Freedman M, Dougall A, White B. An audit of a protocol for the management of patients with hereditary bleeding disorders undergo- ing dental treatment. J Disabili Oral Health. 2009;2009(10):151–5. 126. Smith G, Dougall A. To audit the success rate of using 4 % articaine as buccal infiltration in order to anaesthetise mandibular molars for restorati- ve dental treatment in patients with a hereditary coagulation disorder. Haemophilia. 2010;(16):51. 127. Robertson D, Nusstein J, Reader A, Beck M, McCartney M. The anesthetic efficacy of articai- ne in buccal infiltration of mandibular posterior teeth. J Am Dent Assoc. 2007;138(8):1104–12. 128. Heiland M, Weber M, Schmelzle R. Life- threatening bleeding after dental extraction in a hemophilia A patient with inhibitors to fac- tor VIII: a case report. J Oral Maxillofac Surg. 2003;61(11):1350–3. 129. Dougall A, Fiske J. Access to special care dentistry, part 5. Safety. Br Dent J. 2008;205(4):177–90. 130. Zanon E, Martinelli F, Bacci C, Zerbinati P, Girolami A. Proposal of a standard approach to dental extraction in haemophilia patients. A ca- se-control study with good results. Haemophilia. 2000;6(5):533–6. 131. Hermans C, Altisent C, Batorova A, Chambost H, De Moerloose P, Karafoulidou A, et al. Replacement therapy for invasive procedures in patients with haemophilia: literature revi- ew, European survey and recommendations. Haemophilia. 2009;15(3):639–58. 132. Stajcić Z. The combined local/systemic use of an- tifibrinolytics in hemophiliacs undergoing dental extractions. Int J Oral Surg. 1985;14(4):339–45. 133. Sindet-Pedersen S, Stenbjerg S. Effect of local antifibrinolytic treatment with tranexamic acid in hemophiliacs undergoing oral surgery. J Oral Maxillofac Surg. 1986;44(9):703–7. 134. Sindet-Pedersen S. Distribution of tranexamic acid to plasma and saliva after oral administrati- on and mouth rinsing: a pharmacokinetic study. J Clin Pharmacol. 1987;27(12):1005–8. 135. Lee APH, Boyle CA, Savidge GF, Fiske J. Effectiveness in controlling haemorrhage after dental scaling in people with haemophilia by using tranexamic acid mouthwash. Br Dent J. 2005;198(1):33–38. 136. Ljung RCR, Knobe K. How to manage invasive procedures in children with haemophilia. Br J Haematol. 2012;157(5):519–28. 137. Ak G, Cakir Q, Kazancioglu H, Zulfikar B. The use of a new haemostatic agent: Ankaferd Blood Stopper in haemophiliacs. Haemophilia. 2010;16:1–158. 138. Australian Haemophilia Centre Directors’ Organisation. Guideline for the management of patients with haemophilia undergoing sugical procedures [cited 2016 Dec 27]. Available from: http://www.ahcdo.org.au/documents/item/13. 139. Douketis JD. Perioperative anticoagulation ma- nagement in patients who are receiving oral anti- coagulant therapy: a practical guide for clinicians. Thromb Res. 2002;108(1):3–13. 140. Ljung R. Central venous catheters in children with haemophilia. Blood Rev. 2004;18(2):93–100. 141. Santagostino E, Mancuso ME. Barriers to pri- mary prophylaxis in haemophilic children: the nacionalna priporočila za obravnavo bolnikov s hemofilijo 473 STroK oVni čLAneK issue of the venous access. Blood Transfus. 2008;6 Suppl 2:s12–16. 142. Langley AR, Stain AM, Chan A, McLimont M, Chait S, Wu J, et al. Experience with central ve- nous access devices (CVADs) in the Canadian hemophilia primary prophylaxis study (CHPS). Haemophilia. 2015;21(4):469–76. 143. Guillon P, Makhloufi M, Baillie S, Roucoulet C, Dolimier E, Masquelier A-M. Prospective evalu- ation of venous access difficulty and a near-in- frared vein visualizer at four French haemophilia treatment centres. Haemophilia. 2015;21(1):21–6. 144. Santagostino E, Gringeri A, Muça-Perja M, Mannucci PM. A prospective clinical trial of im- plantable central venous access in children with haemophilia. Br J Haematol. 1998;102(5):1224–8. 145. Kempton CL, White GC. How we treat a he- mophilia A patient with a factor VIII inhibitor. Blood. 2009;113(1):11–7. 146. Rodriguez-Merchan EC. Aspects of current ma- nagement: orthopaedic surgery in haemophilia. Haemophilia. 2012;18(1):8–16. 147. Seuser A, Boehm P , Kurme A, Schumpe G, Kurnik K. Orthopaedic issues in sports for persons with haemophilia. Haemophilia. 2007;13 Suppl 2:47–52. 148. Blamey G, Forsyth A, Zourikian N, Short L, Jankovic N, De Kleijn P , et al. Comprehensive ele- ments of a physiotherapy exercise programme in haemophilia—a global perspective. Haemophilia. 2010;16 Suppl 5:136–45. 149. Gomis M, Querol F, Gallach JE, González LM, Aznar JA. Exercise and sport in the treatment of haemophilic patients: a systematic review. Haemophilia. 2009;15(1):43–54. 150. Rattray B, Nugent DJ, Young G. Celecoxib in the treatment of haemophilic synovitis, target joints, and pain in adults and children with haemophi- lia. Haemophilia. 2006;12(5):514–7. 151. Tsoukas C, Eyster ME, Shingo S, Mukhopadhyay S, Giallella KM, Curtis SP, et al. Evaluation of the efficacy and safety of etoricoxib in the tre- atment of hemophilic arthropathy. Blood. 2006;107(5):1785–90. 152. Llinás A. The role of synovectomy in the mana- gement of a target joint. Haemophilia. 2008;14 Suppl 3:177–80. 153. Y oon KH, Bae DK, Kim HS, Song SJ. Arthroscopic synovectomy in haemophilic arthropathy of the knee. Int Orthop. 2005;29(5):296–300. 154. Thomas S, Gabriel MB, Assi PE, Barboza M, Perri MLP, Land MGP, et al. Radioactive syno- vectomy with Yttrium90 citrate in haemophilic synovitis: Brazilian experience. Haemophilia. 2011;17(1):e211–216. 155. Kasteren ME van, Nováková IR, Boerbooms AM, Lemmens JA. Long term follow up of radiosyno- vectomy with yttrium-90 silicate in haemophilic haemarthrosis. Ann Rheum Dis. 1993;52(7):548– 50. 156. Grmek M, Milcinski M, Fettich J, Benedik- Dolnicar M, Brecelj J. Radiosynoviorthesis for tre- atment of hemophilic hemarthrosis—Slovenian experience. Cancer Biother Radiopharm. 2005;20(3):338–43. 157. Grmek M, Milcinski M, Fettich J, Brecelj J. Radiation exposure of hemophiliacs after radio- synoviorthesis with 186Re colloid. Cancer Biother Radiopharm. 2007;22(3):417–22. 158. Brecelj J, Bole V , Benedik-Dolnicar M, Grmek M. The co effect of prophylaxis and radiosynovecto- my on bleeding episodes in haemophilic synovi- tis. Haemophilia. 2008;14(3):513–7. 159. Doria AS, Lundin B, Miller S, Kilcoyne R, Dunn A, Thomas S, et al. Reliability and construct va- lidity of the compatible MRI scoring system for evaluation of elbows in haemophilic children. Haemophilia. 2008;14(2):303–14. 160. Keshava S, Gibikote S, Mohanta A, Doria AS. Refinement of a sonographic protocol for asses- sment of haemophilic arthropathy. Haemophilia. 2009;15(5):1168–71. 161. Zukotynski K, Jarrin J, Babyn PS, Carcao M, Pazmino-Canizares J, Stain AM, et al. Sonography for assessment of haemophilic arthropathy in children: a systematic protocol. Haemophilia. 2007;13(3):293–304. 162. Wiedel JD. Arthroscopic synovectomy: state of the art. Haemophilia. 2002;8(3):372–4. 163. Goddard NJ, Mann HA, Lee CA. Total knee re- placement in patients with end-stage haemophi- lic arthropathy: 25-year results. J Bone Joint Surg Br. 2010;92(8):1085–9. 164. Silva M, Luck JV . Radial head excision and syno- vectomy in patients with hemophilia. Surgical technique. J Bone Joint Surg Am. 2008;90 Suppl 2 Pt 2:254–61. 165. Barg A, Elsner A, Hefti D, Hintermann B. Haemophilic arthropathy of the ankle trea- ted by total ankle replacement: a case series. Haemophilia. 2010;16(4):647–55. 166. Tsailas PG, Wiedel JD. Arthrodesis of the ankle and subtalar joints in patients with haemophilic arthropathy. Haemophilia. 2010;16(5):822–31. 167. D’Young AI. Conservative physiotherapeutic management of chronic haematomata and hae- mophilic pseudotumours: case study and com- parison to historical management. Haemophilia. 2009;15(1):253–60. 168. Rodriguez Merchan EC. The haemophilic pseu- dotumour. Int Orthop. 1995;19(4):255–60. 169. Alcalay M, Deplas A. Rheumatological manage- ment of patients with hemophilia. Part II: Muscle hematomas and pseudotumors. Joint Bone Spine. 2002;69(6):556–9. 170. Espandar R, Heidari P, Rodriguez-Merchan EC. Management of haemophilic pseudotumours with special emphasis on radiotherapy and arteri- al embolization. Haemophilia. 2009;15(2):448–57. 171. Rodriguez-Merchan EC. Bone fractures in the ha- emophilic patient. Haemophilia. 2002;8(2):104–11. 172. Lee VN, Srivastava A, Nithyananth M, Kumar P, Cherian VM, Viswabandya A, et al. Fracture neck of femur in haemophilia A–experience from a co- hort of 11 patients from a tertiary centre in India. Haemophilia. 2007;13(4):391–4. 173. Mortazavi SMJ, Heidari P. Retrograde intrame- dullary nailing of supracondylar femoral frac- tures in haemophilic patients. Haemophilia. 2008;14(3):661–4. 174. De Kleijn P, Blamey G, Zourikian N, Dalzell R, Lobet S. Physiotherapy following elective ortho- 474 Zdrav Vestn | september – oktober 2017 | Letnik 86 Srce in ožiLje paedic procedures. Haemophilia. 2006;12 Suppl 3:108–12. 175. Meijer P, Verbruggen B. The between-laborato- ry variation of factor VIII inhibitor testing: the experience of the external quality assessment program of the ECAT foundation. Semin Thromb Hemost. 2009;35(8):786–93. 176. Verbruggen B, Heerde WL van, Laros-van Gorkom BAP. Improvements in factor VIII in- hibitor detection: From Bethesda to Nijmegen. Semin Thromb Hemost. 2009;35(8):752–9. 17 7. Sharathkumar A, Lillicrap D, Blanchette VS, Kern M, Leggo J, Stain AM, et al. Intensive expo- sure to factor VIII is a risk factor for inhibitor development in mild hemophilia A. J Thromb Haemost. 2003;1(6):1228–36. 178. Collins PW, Chalmers E, Hart DP, Liesner R, Rangarajan S, Talks K, et al. Diagnosis and treat- ment of factor VIII and IX inhibitors in congeni- tal haemophilia: (4th edition). UK Haemophilia Centre Doctors Organization. Br J Haematol. 2013;160(2):153–70. 179. Kempton CL, Soucie JM, Miller CH, Hooper C, Escobar MA, Cohen AJ, et al. In non-severe hemophilia A the risk of inhibitor after inten- sive factor treatment is greater in older pati- ents: a case-control study. J Thromb Haemost. 2010;8(10):2224–31. 180. Verbruggen B, Novakova I, Wessels H, Boezeman J, Berg M van den, Mauser-Bunschoten E. The Nijmegen modification of the Bethesda assay for factor VIII:C inhibitors: improved specificity and reliability. Thromb Haemost. 1995;73(2):247–51. 181. Darby SC, Keeling DM, Spooner RJD, Wan Kan S, Giangrande PLF, Collins PW, et al. The inciden- ce of factor VIII and factor IX inhibitors in the hemophilia population of the UK and their ef- fect on subsequent mortality, 1977–99. J Thromb Haemost. 2004;2(7):1047–54. 182. Hay CRM, Palmer B, Chalmers E, Liesner R, Maclean R, Rangarajan S, et al. Incidence of factor VIII inhibitors throughout life in severe hemophilia A in the United Kingdom. Blood. 2011;117(23):6367–70. 183. Oldenburg J, Pavlova A. Genetic risk factors for inhibitors to factors VIII and IX. Haemophilia. 2006;12 Suppl 6:15–22. 184. Moerloose P de, Fischer K, Lambert T, Windyga J, Batorova A, Lavigne-Lissalde G, et al. Recommendations for assessment, monitoring and follow-up of patients with haemophilia. Haemophilia. 2012;18(3):319–25. 185. Berntorp E, Collins P, D’Oiron R, Ewing N, Gringeri A, Négrier C, et al. Identifying non-re- sponsive bleeding episodes in patients with hae- mophilia and inhibitors: a consensus definition. Haemophilia. 2011;17(1):e202–210. 186. McMillan CW, Shapiro SS, Whitehurst D, Hoyer LW , Rao A V , Lazerson J. The natural history of fac- tor VIII:C inhibitors in patients with hemophilia A: a national cooperative study. II. Observations on the initial development of factor VIII:C inhi- bitors. Blood. 1988;71(2):344–8. 187. Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, El- Beshlawy A, Elalfy M, Ramanan V, et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A. N Engl J Med. 2016;374(21):2054–64. 188. Hay CRM. Thrombosis and recombinant factor VIIa. J Thromb Haemost. 2004;2(10):1698–9. 189. Teitel J, Berntorp E, Collins P, D’Oiron R, Ewenstein B, Gomperts E, et al. A systema- tic approach to controlling problem bleeds in patients with severe congenital haemophi- lia A and high-titre inhibitors. Haemophilia. 2007;13(3):256–63. 190. Shibata M, Nakagawa T, Akioka S, Giddings JC, Kanehiro H, Matsumoto T, et al. Hemostatic tre- atment using factor VIII concentrates for neutra- lizing high-responding inhibitors prior to CVAD insertion for immune-tolerance induction thera- py. Clin Appl Thromb. 2012;18(1):66–71. 191. Kulkarni R. Comprehensive care of the pati- ent with haemophilia and inhibitors under- going surgery: practical aspects. Haemophilia. 2013;19(1):2–10. 192. Kasper CK. Treatment of factor VIII inhibitors. Prog Hemost Thromb. 1989;9:57–86. 193. Van Leeuwen EF, Mauser-Bunschoten EP, Van Dijken PJ, Kok AJ, Sjamsoedin-Visser EJ, Sixma JJ. Disappearance of factor VIII:C antibodies in patients with haemophilia A upon frequent ad- ministration of factor VIII in intermediate or low dose. Br J Haematol. 1986;64(2):291–7. 194. Ewing N, Escuriola-Ettingshausen C, Kreuz W. Prophylaxis with FEIBA in paediatric patients with haemophilia A and inhibitors. Haemophilia. 2015;21(3):358–64. 195. Negrier C, Voisin S, Baghaei F, Numerof R, Novack A, Doralt JE, et al. Global Post- Authorization Safety Surveillance Study: real- -world data on prophylaxis and on-demand tre- atment using FEIBA (an activated prothrombin complex concentrate). Blood Coagul Fibrinolysis. 2016;27(5):551–6. 196. Ettingshausen CE, Kreuz W. Early long-term FEIBA prophylaxis in haemophilia A patients with inhibitor after failing immune toleran- ce induction: A prospective clinical case series. Haemophilia. 2010;16(1):90–100. 197. Rangarajan S, Austin S, Goddard NJ, Négrier C, Rodriguez-Merchan EC, Stephensen D, et al. Consensus recommendations for the use of FEIBA(®) in haemophilia A patients with inhibitors undergoing elective orthopaedic and non-orthopaedic surgery. Haemophilia. 2013;19(2):294–303. 198. Astermark J, Donfield SM, DiMichele DM, Gringeri A, Gilbert SA, Waters J, et al. A rando- mized comparison of bypassing agents in he- mophilia complicated by an inhibitor: the FEIBA NovoSeven Comparative (FENOC) Study. Blood. 2007;109(2):546–51. 199. Berntorp E, Shapiro A, Astermark J, Blanchette VS, Collins PW , Dimichele D, et al. Inhibitor tre- atment in haemophilias A and B: summary state- ment for the 2006 international consensus confe- rence. Haemophilia. 2006;12 Suppl 6:1–7. 200. Ingerslev J, Sørensen B. Parallel use of by-passing agents in haemophilia with inhibitors: a critical review. Br J Haematol. 2011;155(2):256–62. nacionalna priporočila za obravnavo bolnikov s hemofilijo 475 STroK oVni čLAneK 201. Luu H, Ewenstein B. FEIBA safety profile in mul- tiple modes of clinical and home-therapy applica- tion. Haemophilia. 2004;10 Suppl 2:10–6. 202. Windyga J, Stefanska-Windyga E, Odnoczko E, Baran B, Czubak G. Activated prothrombin com- plex concentrate in combination with tranexamic acid: a single centre experience for the treatment of mucosal bleeding and dental extraction in ha- emophilia patients with inhibitors. Haemophilia. 2016;22(5):e465–468. 203. Giangrande PLF, Wilde JT, Madan B, Ludlam CA, Tuddenham EGD, Goddard NJ, et al. Consensus protocol for the use of recombinant activated factor VII [eptacog alfa (activated); NovoSeven] in elective orthopaedic surgery in haemophi- lic patients with inhibitors. Haemophilia. 2009;15(2):501–8. 204. Rodriguez-Merchan EC, Rocino A, Ewenstein B, Bartha L, Batorova A, Goudemand J, et al. Consensus perspectives on surgery in haemophi- lia patients with inhibitors: summary statement. Haemophilia. 2004;10 Suppl 2:50–2. 205. Belvini D, Salviato R, Radossi P , Pierobon F, Mori P, Castaldo G, et al. Molecular genotyping of the Italian cohort of patients with hemophilia B. Haematologica. 2005;90(5):635–42. 206. Katz J. Prevalence of factor IX inhibitors among patients with haemophilia B: results of a large- -scale North American survey. Haemophilia. 1996;2(1):28–31. 207. Darby SC, Keeling DM, Spooner RJD, Wan Kan S, Giangrande PLF, Collins PW, et al. The inciden- ce of factor VIII and factor IX inhibitors in the hemophilia population of the UK and their ef- fect on subsequent mortality, 1977–99. J Thromb Haemost. 2004;2(7):1047–54. 208. Chitlur M, Warrier I, Rajpurkar M, Lusher JM. Inhibitors in factor IX deficiency a report of the ISTH-SSC international FIX inhibitor registry (1997–2006). Haemophilia. 2009;15(5):1027–31. 209. Recht M, Pollmann H, Tagliaferri A, Musso R, Janco R, Neuman WR. A retrospective study to describe the incidence of moderate to severe al- lergic reactions to factor IX in subjects with hae- mophilia B. Haemophilia. 2011;17(3):494–9. 210. Rocino A, Cortesi PA, Scalone L, Mantovani LG, Crea R, Gringeri A, et al. Immune toleran- ce induction in patients with haemophilia a and inhibitors: effectiveness and cost analysis in an European Cohort (The ITER Study). Haemophilia. 2016;22(1):96–102. 211. Kreuz W, Escuriola Ettingshausen C, Vdovin V, Zozulya N, Plyushch O, Svirin P, et al. First pro- spective report on immune tolerance in poor risk haemophilia A inhibitor patients with a single factor VIII/von Willebrand factor concentrate in an observational immune tolerance induction study. Haemophilia. 2016;22(1):87–95. 212. Wight J, Paisley S, Knight C. Immune tolerance induction in patients with haemophilia A with inhibitors: a systematic review. Haemophilia. 2003;9(4):436–63. 213. DiMichele DM, Hoots WK, Pipe SW, Rivard GE, Santagostino E. International workshop on immune tolerance induction: consensus recom- mendations. Haemophilia. 2007;13 Suppl 1:1–22. 214. Kroner BL. Comparison of the international im- mune tolerance registry and the North American immune tolerance registry. Vox Sang. 1999;77 Suppl 1:33–7. 215. Mariani G, Ghirardini A, Bellocco R. Immune tolerance in hemophilia-principal results from the International Registry. Report of the factor VIII and IX Subcommittee. Thromb Haemost. 1994;72(1):155–8. 216. Mauser-Bunschoten EP, Nieuwenhuis HK, Roosendaal G, Berg HM van den. Low-dose im- mune tolerance induction in hemophilia A pati- ents with inhibitors. Blood. 1995;86(3):983–8. 217. Nakar C, Manco-Johnson MJ, Lail A, Donfield S, Maahs J, Chong Y, et al. Prompt immune toleran- ce induction at inhibitor diagnosis regardless of titre may increase overall success in haemophilia A complicated by inhibitors: experience of two U.S. centres. Haemophilia. 2015;21(3):365–73. 218. Hay CRM, DiMichele DM, International Immune Tolerance Study. The principal results of the International Immune Tolerance Study: a rando- mized dose comparison. Blood. 2012;119(6):1335– 44. 219. Lenk H. The German National Immune T olerance Registry, 1997 update. Study Group of German Haemophilia Centres. Vox Sang. 1999;77 Suppl 1:28–30. 220. Di Minno G, Coppola A. A role for von Willebrand factor in immune tolerance inducti- on in patients with haemophilia A and inhibitors? Blood Transfus. 2011;9 Suppl 2:s14–20. 221. Ter Avest PC, Fischer K, Gouw SC, Van Dijk K, Mauser-Bunschoten EP. Successful low dose im- mune tolerance induction in severe haemophi- lia A with inhibitors below 40 Bethesda Units. Haemophilia. 2010;16(102):71–9. 222. Brackmann HH, Lenk H, Scharrer I, Auerswald G, Kreuz W. German recommendations for im- mune tolerance therapy in type A haemophiliacs with antibodies. Haemophilia. 1999;5(3):203–6. 223. Mateo J, Badell I, Forner R, Borrell M, Tizzano E, Fontcuberta J. Successful suppression using Rituximab of a factor VIII inhibitor in a boy with severe congenital haemophilia: an example of a significant decrease of treatment costs. Thromb Haemost. 2006;95(2):386–7. 224. Franchini M, Mannucci PM. Inhibitor eradicati- on with rituximab in haemophilia: where do we stand? Br J Haematol. 2014;165(5):600–8. 225. Robertson JD, Higgins P, Price J, Dunkley S, Barrese G, Curtin J. Immune tolerance induc- tion using a factor VIII/von Willebrand factor concentrate (BIOSTATE), with or without im- munosuppression, in Australian paediatric severe haemophilia A patients with high titre inhibitors: a multicentre, retrospective study. Thromb Res. 2014;134(5):1046–51. 226. Callaghan MU, Fogarty PF. What is the eviden- ce for the use of immunomodulatory agents to eradicate inhibitory antibodies in patients with severe hemophilia a who have previously fai- led to respond to immune tolerance induction? Hematology. 2011;2011(1):405–6. 476 Zdrav Vestn | september – oktober 2017 | Letnik 86 Srce in ožiLje 227. DeFrates SR, McDonagh KT, Adams VR. The reversal of inhibitors in congenital hemophilia. Pharmacotherapy. 2013;33(2):157–64. 228. European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. J Hepatol. 2017;66(1):153–94. 229. Sočan M, Tomažič J, Šubelj M, Fafangel M, Trop, Skaza A. Ukrepi ob poškodbi z ostrim predme- tom, ki je onesnažen s krvjo ali drugim tele- snim izločkom zunaj zdravstva. Zdrav Vestn. 2013;(82):535–44. 230. Hamborsky J, Kroger A, Wolfe S, editor. Centers for Disease Control and Prevention. Epidemiology and Prevention of Vaccine- Preventable Diseases. 13th ed. Washington D.C.: Public Health Foundation; 2015. 231. Matičič M, Poljak M. Slovenske nacionalne usme- ritve za preprečevanje reaktivacije hepatitisa B pri bolnikih, ki potrebujejo imunosupresivno zdra- vljenje. Zdrav Vestn. 2010;(79):599–608. 232. Lampertico P, Berg T, Buti M, Janssen HLA, Papatheodoridis G, Zoulim F, et al. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017. doi: 10.1016/j.jhep.2017.03.021. 233. Mannucci PM, Gringeri A, Savidge G, Gatenby P , Laurian Y , Pabinger-Fasching I, et al. Randomized double-blind, placebo-controlled trial of twice- -daily zidovudine in asymptomatic haemophili- acs infected with the human immunodeficiency virus type 1. European-Australian Haemophilia Collaborative Study Group. Br J Haematol. 1994;86(1):174–9. 234. Ragni MV , Amato DA, LoFaro ML, DeGruttola V , Van Der Horst C, Eyster ME, et al. Randomized study of didanosine monotherapy and combina- tion therapy with zidovudine in hemophilic and nonhemophilic subjects with asymptomatic hu- man immunodeficiency virus-1 infection. AIDS Clinical Trial Groups. Blood. 1995;85(9):2337–46. 235. Humphreys EH, Chang L W , Harris J. Antiretroviral regimens for patients with HIV who fail first-line antiretroviral therapy. Cochrane Database Syst Rev. 2010;16(6):CD006517. 236. Spaulding A, Rutherford GW, Siegfried N. Stavudine or zidovudine in three-drug combina- tion therapy for initial treatment of HIV infecti- on in antiretroviral-naïve individuals. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(8):CD008651. 237. Spaulding A, Rutherford GW, Siegfried N. Tenofovir or zidovudine in three-drug com- bination therapy with one nucleoside reverse transcriptase inhibitor and one non-nucleo- side reverse transcriptase inhibitor for initial treatment of HIV infection in antiretroviral- naïve individuals. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(10):CD008740. 238. Reust CE. Common adverse effects of antiretro- viral therapy for HIV disease. Am Fam Physician. 2011;83(12):1443–51. 239. Kempton CL, Antoniucci DM, Rodriguez- Merchan EC. Bone health in persons with hae- mophilia. Haemophilia. 2015;21(5):568–77. 240. Compston J. HIV infection and osteoporosis. Bonekey Rep. 2015;4:636. 241. Castaman G, Eckhardt C, Velzen A van, Linari S, Fijnvandraat K. Emerging Issues in Diagnosis, Biology, and Inhibitor Risk in Mild Hemophilia A. Semin Thromb Hemost. 2016;42(5):507–12. 242. Aledort LM. Can we prevent inhibitors in mild and moderate factor VIII-deficient patients? J Thromb Haemost. 2006;4(4):914. 243. Eckhardt CL, Velzen AS van, Peters M, Astermark J, Brons PP, Castaman G, et al. Factor VIII gene (F8) mutation and risk of inhibitor de- velopment in nonsevere hemophilia A. Blood. 2013;122(11):1954–62. 244. Mauser-Bunschoten EP , Den Uijl IEM, Schutgens REG, Roosendaal G, Fischer K. Risk of inhibitor development in mild haemophilia A increases with age. Haemophilia. 2012;18(2):263–7. 245. Fijnvandraat K, Turenhout EA, Brink EN van den, Cate JW ten, Mourik JA van, Peters M, et al. The missense mutation Arg593 —> Cys is related to antibody formation in a patient with mild he- mophilia A. Blood. 1997;89(12):4371–7. 246. Thompson AR, Murphy ME, Liu M, Saenko EL, Healey JF, Lollar P , et al. Loss of tolerance to exo- genous and endogenous factor VIII in a mild he- mophilia A patient with an Arg593 to Cys mutati- on. Blood. 1997;90(5):1902–10. 2 47. Jacquemin M, De Maeyer M, D’Oiron R, Lavend’Homme R, Peerlinck K, Saint-Remy J-M. Molecular mechanisms of mild and moderate he- mophilia A. J Thromb Haemost. 2003;1(3):456–63. 248. Hay CR. Factor VIII inhibitors in mild and mo- derate-severity haemophilia A. Haemophilia. 1998;4(4):558–63. 249. Dunkley S, Kershaw G, Young G, Warburton P, Lindeman R, Matthews S, et al. Rituximab tre- atment of mild haemophilia A with inhibitors: a proposed treatment protocol. Haemophilia. 2006;12(6):663–7. 250. Franchini M, Mengoli C, Lippi G, Targher G, Montagnana M, Salvagno GL, et al. Immune tole- rance with rituximab in congenital haemophilia with inhibitors: a systematic literature review ba- sed on individual patients’ analysis. Haemophilia. 2008;14(5):903–12. 251. Benedik Dolničar MB, Rajić V, Kitanovski L, Debeljak M. Rituximab for the treatment of high titre inhibitors in mild haemophilia A. Blood Transfus. 2014;12 Suppl 1:s345–347. 252. Lim MY, Nielsen B, Lee K, Kasthuri RS, Key NS, Ma AD. Rituximab as first-line treatment for the management of adult patients with non-severe hemophilia A and inhibitors. J Thromb Haemost. 2014;12(6):897–901. 253. Carriers and Women with Hemophilia. Montreal: World Federation of Hemophilia. [cited 2017 Jan 4]; 2012. Available from: http://www1.wfh.org/pu- blication/files/pdf-1471.pdf 254. Goldman RD, Blanchette V , Koren G. Hemophilia during pregnancy. Can Fam Physician. 2003;49:1601–3. 255. Mauser Bunchoten Evelin. Symptomatic Carriers of Hemophilia. Montreal: World Federation of Hemophilia. [cited 2017 Jan 4]; 2008;(46). Available from: http://www1.wfh.org/publicati- on/files/pdf-1190.pdf. nacionalna priporočila za obravnavo bolnikov s hemofilijo 477 STroK oVni čLAneK 256. Plug I, Mauser-Bunschoten EP, Bröcker-Vriends AHJT, Amstel HKP van, Bom JG van der, Diemen-Homan JEM van, et al. Bleeding in carri- ers of hemophilia. Blood. 2006;108(1):52–6. 257. Paroskie A, Oso O, Almassi B, DeBaun MR, Sidonio RF. Both hemophilia health care provi- ders and hemophilia a carriers report that car- riers have excessive bleeding. J Pediatr Hematol Oncol. 2014;36(4):e224–230. 258. Paroskie A, Gailani D, DeBaun MR, Sidonio RF. A cross-sectional study of bleeding pheno- type in haemophilia A carriers. Br J Haematol. 2015;170(2):223–8. 259. Peyvandi F, Garagiola I, Mortarino M. Prenatal diagnosis and preimplantation genetic diagnosis: novel technologies and state of the art of PGD in different regions of the world. Haemophilia. 2011;17 Suppl 1:14–7. 260. Evans MI, Andriole S. Chorionic villus sampling and amniocentesis in 2008. Curr Opin Obstet Gynecol. 2008;20(2):164–8. 261. Jauniaux E, Pahal GS, Rodeck CH. What in- vasive procedure to use in early pregnancy? Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2000;14(4):651–62. 262. Tabor A, Alfirevic Z. Update on procedure-rela- ted risks for prenatal diagnosis techniques. Fetal Diagn Ther. 2010;27(1):1–7. 263. Wapner RJ. Invasive prenatal diagnostic tech- niques. Semin Perinatol. 2005;29(6):401–4. 264. Olney R, Moore C, Khourty M, Ericson J, Edmonds L, Botto L. Chorionic Villus Sampling and Amniocentesis: Recommendations for Prenatal Counseling. CDC, MMWR, Recommendations and Reports. 1995 [cited 2017 May 14]. Available from: https://www.cdc.gov/mmwr/preview/ mmwrhtml/00038393.htm. 265. Tul Mandič N, Slavec Jere K. Invazivni intraute- rini posegi v nosečnsti. In: Tul Mandič N, editor. Ultrazvočne preiskave v ginekologiji in perinato- logiji. Ljubljana: Združenje za perinatalno medi- cino; 2017;p. 183–8. 266. Mortarino M, Garagiola I, Lotta LA, Siboni SM, Semprini AE, Peyvandi F. Non-invasive tool for foetal sex determination in early gestational age. Haemophilia. 2011;17(6):952–6. 267. Rijnders RJP, Van Der Luijt RB, Peters EDJ, Goeree JK, Van Der Schoot CE, Ploos Van Amstel JK, et al. Earliest gestational age for fetal sexing in cell-free maternal plasma. Prenat Diagn. 2003;23(13):1042–4. 268. Chi C, Hyett JA, Finning KM, Lee CA, Kadir RA. Non-invasive first trimester determination of fe- tal gender: a new approach for prenatal diagno- sis of haemophilia. BJOG Int J Obstet Gynaecol. 2006;113(2):239–42. 269. Kletzel M, Miller CH, Becton DL, Chadduck WM, Elser JM. Postdelivery head bleeding in he- mophilic neonates. Causes and management. Am J Dis Child 1960. 1989;143(9):1107–10. 270. Chi C, Lee CA, Shiltagh N, Khan A, Pollard D, Kadir RA. Pregnancy in carriers of haemophilia. Haemophilia. 2008;14(1):56–64. 271. Huq FY, Kadir RA. Management of pregnancy, labour and delivery in women with inherited bleeding disorders. Haemophilia. 2011;17 Suppl 1:20–30. 272. Economou M, Banov L, Ljung R. Perinatal aspects of haemophilia. Eur J Haematol Suppl. 2014;76:21–5. 273. Nichols WL, Hultin MB, James AH, Manco- Johnson MJ, Montgomery RR, Ortel TL, et al. von Willebrand disease (VWD): evidence-based dia- gnosis and management guidelines, the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Expert Panel report (USA). Haemophilia. 2008;14(2):171– 232. 274. Kulkarni R, Soucie JM, Lusher J, Presley R, Shapiro A, Gill J, et al. Sites of initial bleeding epi- sodes, mode of delivery and age of diagnosis in babies with haemophilia diagnosed before the age of 2 years: a report from The Centers for Disease Control and Prevention’s (CDC) Universal Data Collection (UDC) project. Haemophilia. 2009;15(6):1281–90. 275. Chalmers E, Williams M, Brennand J, Liesner R, Collins P , Richards M, et al. Guideline on the ma- nagement of haemophilia in the fetus and neona- te. Br J Haematol. 2011;154(2):208–15. 276. Andrew M, Paes B, Johnston M. Development of the hemostatic system in the neonate and young infant. Am J Pediatr Hematol Oncol. 1990;12(1):95–104. 27 7. Monagle P, Barnes C, Ignjatovic V, Furmedge J, Newall F, Chan A, et al. Developmental haemo- stasis. Impact for clinical haemostasis laboratori- es. Thromb Haemost. 2006;95(2):362–72. 278. Andrew M, Paes B, Milner R, Johnston M, Mitchell L, Tollefsen DM, et al. Development of the human coagulation system in the full-term infant. Blood. 1987;70(1):165–72. 279. Andrew M, Paes B, Milner R, Johnston M, Mitchell L, Tollefsen DM, et al. Development of the human coagulation system in the healthy pre- mature infant. Blood. 1988;72(5):1651–7. 280. Cornelissen M, Kries R von, Loughnan P, Schubiger G. Prevention of vitamin K defici- ency bleeding: efficacy of different multiple oral dose schedules of vitamin K. Eur J Pediatr. 1997;156(2):126–30. 281. Hansen KN, Minousis M, Ebbesen F. Weekly oral vitamin K prophylaxis in Denmark. Acta Paediatr. 2003;92(7):802–5. 282. Price VE, Hawes SA, Chan AK. A practical appro- ach to hemophilia care in children. Paediatr Child Health. 2007;12(5):381–3. 283. Richards M, Lavigne Lissalde G, Combescure C, Batorova A, Dolan G, Fischer K, et al. Neonatal bleeding in haemophilia: a European cohort stu- dy. Br J Haematol. 2012;156(3):374–82. 284. Kulkarni R, Lusher JM, Henry RC, Kallen DJ. Current practices regarding newborn intracra- nial haemorrhage and obstetrical care and mode of delivery of pregnant haemophilia carriers: a survey of obstetricians, neonatologists and ha- ematologists in the United States, on behalf of the National Hemophilia Foundation’s Medical and Scientific Advisory Council. Haemophilia. 1999;5(6):410–5. 478 Zdrav Vestn | september – oktober 2017 | Letnik 86 Srce in ožiLje 285. Bidlingmaier C, Bergmann F, Kurnik K. Haemophilia A in two premature infants. Eur J Pediatr. 2005;164(2):70–2. 286. Poon M-C, Lillicrap D, Hensman C, Card R, Scully M-F . Recombinant factor IX recovery and inhibi- tor safety: a Canadian post-licensure surveillance study. Thromb Haemost. 2002;87(3):431–5. 287. Guilcher GMT, Scully M-F, Harvey M, Hand JP. Treatment of intracranial and extracranial haemorrhages in a neonate with severe hae- mophilia B with recombinant factor IX infusion. Haemophilia. 2005;11(4):411–4. 288. Carpenter SL, Soucie JM, Presley RJ, Ragni MV, Wicklund BM, Silvey M, et al. Hepatitis B va- ccination is effective by subcutaneous route in children with bleeding disorders: a universal data collection database analysis. Haemophilia. 2015;21(1):e39–43. 289. Kulkarni R, Lusher J. Perinatal management of newborns with haemophilia. Br J Haematol. 2001;112(2):264–74. 290. Evans DI, Shaw A. Safety of intramuscular injec- tion of hepatitis B vaccine in haemophiliacs. BMJ. 1990;300(6741):1694–5. 291. Philipp C. The aging patient with hemophilia: complications, comorbidities, and management issues. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010:191–6. 292. Angelini D, Sood SL. Managing older patients with hemophilia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2015;2015:41–7. 293. Mauser-Bunschoten EP, Fransen Van De Putte DE, Schutgens REG. Co-morbidity in the ageing haemophilia patient: the down side of increased life expectancy. Haemophilia. 2009;15(4):853–63. 294. Angelini D, Konkle BA, Sood SL. Aging among persons with hemophilia: contemporary con- cerns. Semin Hematol. 2016;53(1):35–9. 295. Zimmermann R, Staritz P, Huth-Kühne A. Challenges in treating elderly patients with ha- emophilia: a focus on cardiology. Thromb Res. 2014;134 Suppl 1:S48–52. 296. Staritz P, Moerloose P de, Schutgens R, Dolan G, ADVANCE Working Group. Applicability of the European Society of Cardiology guidelines on management of acute coronary syndromes to people with haemophilia–an assessment by the ADVANCE Working Group. Haemophilia. 2013;19(6):833–40. 297. Dolan G. The challenge of an ageing haemophilic population. Haemophilia. 2010;16 Suppl 5:11–6. 298. Schutgens REG, Tuinenburg A, Fischer K, Mauser-Bunschoten EP. Anticoagulation the- rapy in haemophilia. Managing the unknown. Hamostaseologie. 2013;33(4):299–304. 299. Schutgens REG, Klamroth R, Pabinger I, Dolan G, ADVANCE working group. Management of atri- al fibrillation in people with haemophilia—a con- sensus view by the ADVANCE Working Group. Haemophilia. 2014;20(6):e417–420. 300. Buzzard BM. Physiotherapy for prevention and treatment of chronic hemophilic synovitis. Clin Orthop. 1997;(343):42–6. 301. Elander J, Robinson G, Mitchell K, Morris J. An as- sessment of the relative influence of pain coping, negative thoughts about pain, and pain acceptan- ce on health-related quality of life among people with hemophilia. Pain. 2009;145(1–2):169–75. 302. Genderen FR van, Fischer K, Heijnen L, Kleijn P de, Berg HM van den, Helders PJM, et al. Pain and functional limitations in patients with severe hae- mophilia. Haemophilia. 2006;12(2):147–53. 303. W allny T , Hess L, Seuser A, Zander D, Brackmann HH, Kraft CN. Pain status of patients with se- vere haemophilic arthropathy. Haemophilia. 2001;7(5):453–8. 304. Riley RR, Witkop M, Hellman E, Akins S. Assessment and management of pain in hae- mophilia patients. Haemophilia. 2011;17(6):839– 45. 305. Gilbert MS. Prophylaxis: musculoskeletal evalua- tion. Semin Hematol. 1993;30(3 Suppl 2):3–6. 306. Feldman BM, Funk S, Lundin B, Doria AS, Ljung R, Blanchette V. Musculoskeletal measurement tools from the International Prophylaxis Study Group (IPSG). Haemophilia. 2008;14:162–9. 307. Feldman BM, Funk SM, Bergstrom B-M, Zourikian N, Hilliard P, Net J van der, et al. V alidation of a new pediatric joint scoring system from the International Hemophilia Prophylaxis Study Group: validity of the hemophilia joint he- alth score. Arthritis Care Res. 2011;63(2):223–30.