Pregledni znanstveni œlanki - Review scientific articles Prevladujoœe uœinkovine za zdravljenje luskavice Dominant drugs' for treatment of psoriasis Jernej Kristl POVZETEK: Luskavica je s svojimi znaœilnimi simptomi socialno ogroĉujoœa koĉna bolezen. Razseĉnost in resnost obolele koĉe se med bolniki z luskavico moœno razlikuje. Za zdravljenje je potrebna skrbna izbira med ĝtevilnimi uœinkovinami, kot so: lokalni kortikosteroidi, analogi vitamina D, metotreksat, acitretin, ciklosporin, beljakovinske imunomodulatorne uœinkovine in druge, ter metode, kot sta: fototerapija in fotokemoterapija. Premiĝljen naœin zdravljenja omogoœa uœinkovito izboljĝanje kliniœne slike. V sestavku so opisane uœinkovine za simptomatsko zdravljenje luskavice brez novejĝih beljakovinskih spojin, ki jih izdelujejo z biotehnoloĝkimi postopki, njihovi pogostni neĉeleni uœinki in doloœene specifiœnosti, ki jih moramo upoĝtevati pri uporabi Kljuœne besede: luskavica, lokalni kortikosteroidi, PUVA, sistemsko zdravljenje ABSTRACT: Psoriasis is a socially debilitating skin disorder with characteristic symptoms. The area and severity of psoriatic plaques vary considerably among patients. Therefore, the treatment strategy must be carefully selected from broad spectrum of most common therapy, which includes topical corticosteroids, vitamin D analogs, methotrexate, acitretin, cyclosporine, phototherapy, photochemotherapy and others. Rational treatment approach leads to improvements in disease. In this article, common symptomatic therapy for psoriasis is presented, along with its side effects and specificities that have to be taken into consideration. New biological agents that are produced with recombinant DNA technologies are left out. Keywords: psoriasis, topical corticosteroids, PUVA, system therapy 1 Uvod Luskavica je kroniœna vnetna koĉna bolezen, ki prizadene pribliĉno 2,5 % ljudi. Pogostnejĝa je v severnejĝih krajih, pri azijatih je redka, medtem ko je pri prvotnem prebivalstvu obeh Amerik sploh ni. Spremembe se kliniœno kaĉejo z luskastimi, srebrnobelimi, odebelje-nimi in eritematoznimi koĉnimi lehami, ki lahko bolijo, srbijo ali krvavijo (1). Etiologija luskavice ĝe ni povsem raziskana. Nepoznavanje pravega vzroka za nastanek luskavice onemogoœa razvoj vzroœnih zdravilnih uœinkovin. Zato znane uĉinkovine zaenkrat le z razliœno uspeĝnostjo blaĉijo simptome oziroma omejujejo patoloĝki proces, ki zapleteno poteka na molekulskem in celiœnem nivoju, navzven pa ga v grobem lahko opredelimo kot vnetje. Le-tega na doloœeni stopnji sproĉijo razliœni antigeni (streptokokni, virusni, avtoantigeni), tako da aktivirajo antigen predstavitvene dendritske celice v koĉi (slika 1). Posledica so lokalne spremembe v ĉilju in obseĉna hiperkeratoza povrhnjice zaradi motenj v delitvi in diferenciaciji keratinocitov. V zdravi koĉi keratinociti diferencirajo v zrnati plasti, v roĉeni plasti postanejo brezjedrni korneociti, medtem ko pri luskavici ves œas ohranijo celiœno jedro in izloœajo manj zunajceliœnih lipidov, ki sicer uœvrstijo korneocite v roĉeni plasti. Nastane manj povezana roĉena plast z znaœilnimi luskami. Draĉljaj za spremenjeni razvoj keratinocitov so vnetne celice, ki so v poveœanem ĝtevilu dobro vidne pri histoloĝkem pregledu patoloĝkih vzorcev obolele koĉe. Ĝtevilo nevtrofil-cev v biopsijah pri posameznih bolnikih moœno niha, medtem ko je poveœano ĝtevilo limfocitov T in vseh podskupin dendritskih celic stal- nica. Vsem je skupno izloœanje citokinov, kot so interferon-a, inter-levkin-12 in interlevkin-23, ki spodbudijo limfocite T, da se polarizirajo in zaœnejo izloœati svoj nabor vnetnih mediatorjev, med katerimi je tudi interferon-g(IFNg). Sproĝœeni IFNg vzbudi STAT1 (ang. signal transducer and activator of transcription 1), ki v nadaljevanju sproĉi prepisovanje veœ kot 65 genov, povezanih z imunskim odzivom. Na primer: indukcija nastajanja sintaze duĝikovega oksida (NO) vodi do nastajanja NO, ki je vazodilatator, poleg tega je indukcija kemokinov MIG (monokin induciran z IFNg), ITAC (a-kemoatraktant za celice T, induciran z INF) in IP10 (protein 10, induciran z IFN) odgovorna za kopiœenje limfocitov T CD8+ v koĉnih lehah; indukcija interlevkina-8 pa je moœan signal za zbiranje nevtrofilcev v vnetno obmoœje (2). Dendritske celice v koĉi izloœajo tudi citokina interlevkin-1 (IL-1) in dejavnik tumorske nekroze-a (TNF-a), ki povzroœita lokalno izraĉanje adhezijskih molekul endotelijske adhezijske molekule-1 (ELAM-1), znotrajceliœne adhezijske molekule-1 (ICAM-1) in ĉilnoceliœne adhezijske molekule-1 (VCAM-1) na endotelijskih celicah in keratinocitih Adhezijske molekule so soudeleĉene pri usmerjanju aktiviranih limfocitov T v predel vnetja (slika 1). Prisotne vnetne celice v koĉnih lehah interagirajo s keratinociti in jih spodbudijo k deljenju in izraĉanju dodatnih mediatorjev (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a), ki prav tako po avtokrini in parakrini poti vodijo k njihovemu deljenju (3). Obiœajno imajo bolniki prizadete le manjĝe povrĝine koĉe na komolcih, kolenih, lasiĝœu ali na obmoœju kriĉa, lahko pa so povrĝine prizadete koĉe veliko veœje in se pojavijo tudi drugod po telesu Asist. Jernej Kristl, mag. farm., Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Aĝkerœeva 7, 1000 Ljubljana, Slovenija 196 farm vestn 2006; 57 Prevladujoœe uœinkovine za zdravljenja luskavice Slika 1: Nastanek luskaviœne vzbrsti kot posledica vnetja. Razliœni antigeni v koĉi aktivirajo antigen predstavitvene celice (APC), ki zaœnejo izloœati kemokine. Na endotelijskih celicah zato izzovejo izraĉanje ğznotrajceliœne adhezijske molekule-1Ğ (ICAM-1) in privabljajo limfocite T. Le-ti se s pomoœjo adhezijskih molekul ğz delovanjem limfocita povezan antigen tipa 1Ğ (LFA-1) in ICAM-1 na endotelijskih celicah usmerijo v predel vnetja, kjer se pod vplivom APC preko povezave med receptorjem limfocita T (RCT) in glavnim tkivnoskladnostnim kompleksom (GTK) ter ostalih kostimulatornih povezav aktivirajo in zaœnejo tvoriti svoje citokine. Citokini spodbudijo v keratinocitih njihovo delitev, spremenjeno diferenciacijo ter izraĉanje dodatnih mediatorjev Pri vnetju so soudeleĉeni tudi vnetni mediatorji, ki nastanejo kot produkti razgradnje arahidonske kisline. Uœinkovine prijemljejo na razliœnih mestih ter procese zavirajo (preœna œrta) ali pa pospeĝujejo (puĝœica), kot je to primer pri tvorbi reaktivnih kisikovih spojin (ROS). Mnoge pa delujejo na nivoju prepisovanja genov in tako blaĉijo vnetje. Figure 1: The rising of psoriatic plaque as a consequence of the inflammation. Different antigens in the skin activate antigen presenting cells (APC), which in turn secrete chemokines. That causes the endothelial cells to express ğintercellular adhesion molecule-1Ğ (ICAM-1). They also attract T cells. T cells migrate to the site of inflammation with the help of adhesion molecules ğlymphocyte function-associated antigen-1Ğ (LFA-1) and ICAM-1. There they get activated by APC through the T cell receptor (RCT) and major histocompatibility complex (GTK) and other costimulatory molecules and start to produce cytokines. Cytokines stimulate keratinocytes to proliferate, change differentiation pattern and to synthesize additional mediators. In the inflammation also mediators, which are products of arachidonic acid metabolism, take part. The drugs interfere with the process on different levels and can antagonize it (transversal line) or accelerate it (arrow), like in the case of reactive oxygen species (ROS). Many drugs interfere with the transcription of genes and through it they reduce inflammation. Luskavica lahko poteka razliœno. Pri nekaterih bolnikih izbruhne v cikliœnih intervalih, tako da bolezenske spremembe nasledijo razliœno dolga obdobja odsotnosti bolezni, medtem ko drugi trpijo za stalno dejavnimi luskaviœnimi spremembami. Za zdravljenje luskavice je na razpolago veliko uœinkovin (preglednica 1), vendar kot je ĉe omenjeno, vse zdravijo le simptome in ne vzroka obolenja. Na razliœnih mestih poskuĝajo omiliti nastanek vnetja (slika 1). Simptome omejene bolezni blaĉijo lokalno s kortikosteroidi, vitaminom D in njegovimi analogi, retinoidi, salicilno kislino in katrani. Veœje prizadete povrĝine koĉe obsevajo z ultravijoliœno-B (UVB) svetlobo ali dajejo psoralen in hkrati obsevajo z UVA svetlobo (PUVA). Obstaja tudi uœinkovine za sistemsko zdravljenje, kot so: metotreksat, retinoidi in ciklosporin, po katerih seĉejo le pri hudi obliki luskavice ali œe ni odziva na lokalne antipsoriatike ali fototerapijo. V zadnjih letih so kot rezultat novih dognanj o vlogi imunskega odgovora pri luskavici priĝle na trĉiĝœe nove imunomodulatorne bioloĝke uœinkovine, vendar imajo zgoraj navedene molekule ĝe vedno kljuœno vlogo v zdravljenju luskavice. Vsem uœinkovinam je lahko podpora balneoterapija. Kljub novim znanjem o pomembnosti imunskega sistema pri luskavici, so vse, tudi sodobnejĝe beljakovinske uœinkovine, ĝe vedno le simptomatske uœinkovine. V sestavku bomo predstavili najpogosteje predpisane uœinkovine za zdravljenje luskavice in njihove doloœene posebnosti, ne pa tudi novejĝih bioloĝkih uœinkovin, ki so dobro opisane drugje (4). Opisali bomo tudi obsevanje z UV svetlobo. Preglednica 1: Uœinkovine in postopki za zdravljenje luskavice Table 1: Drugs and procedures for treatment of psoriasis Uœinkovine Fototerapija Uœinkovine za lokalno za sistemsko zdravljenje zdravljenje antralin ĝirokopasovna UVB metotreksat kalcitriol ozkopasovna UVB retinoid kalcipotriol PUVA ciklosporin tazaroten balneoterapija beljakovinske kortikosteroidi imunomodulatorne katrani uœinkovine salicilna kislina 2 Uœinkovine za lokalno Pribliĉno 70 % bolnikov z luskavico ima spremembe koĉe omejene na manjĝe povrĝine. Zanje so prva izbira uœinkovine za lokalno zdravljenje. Hkrati jih lahko uporabljajo v kombinaciji tisti, ki jih obravnavajo s fototerapijo ali uœinkovinami za sistemsko zdravljenje. 2.1 Lokalni kortikosteroidi Od leta 1963 veljajo lokalni kortikosteroidi kot prva izbira za zdravljenje luskavice (5). Z njimi zdravijo ĉe oluĝœena ĉariĝœa, vendar le krajĝi œas. Uœinek je hitro viden. Veĉejo se na svoje receptorje v jedru, ki kot transkripcijski faktorji vplivajo na prepisovanje doloœenih genov in tako zavrejo delitev limfocitov T, zmanjĝajo razĝiritev kapilar in koĉn edem. Prek lipokortinov zavrejo delovanje fosfolipaze A2, kar onemogoœi sprostitev arahidonske kisline kot prekurzorja vnetnih mediatorjev (6). Rezultat je njihovo protivnetno delovanje. Uporabljajo farm vestn 2006; 57 Pregledni znanstveni œlanki - Review scientific articles jih v razliœnih jakostih glede na stopnjo kliniœne slike in debelino koĉe na mestu nanosa. Po jakosti imajo lahko: blag uœinek, te dobimo brez recepta (npr. 1-% hidrokortizon), zmeren (alklometazon) ali moœan uœinek (npr. betametazon) (slika 2). Stoughton in Cornell sta doloœila jakost lokalnih kortikosteroidov po njihovi sposobnosti vazokonstrikci-je (7). Zdravila so v obliki gelov, krem, dermalnih raztopin, emulzij in brezvodnih mazil. Vehikel oziroma podlaga vplivata na zdravilni uœinek (8). Razloga sta boljĝe prehajanje uœinkovine v koĉo in dejstvo, da ĉe same emolientne lastnosti podlage delujejo blagodejno na luskaviœna ĉariĝœa. Zato imajo mazila najveœji uœinek, kreme in losijoni pa manjĝega, ker voda hitro izhlapi in le malo uœinkovine prodre v koĉo. Zaradi svojih lastnosti so kreme in losijoni primernejĝi za poraĝœene dele telesa in uporabo podnevi. Naredili so tudi ĉe zdravilne pene, ki so kliniœno enako uœinkovite kot mazila (9). V praksi lahko kortikosteroide uporabljajo pod okluzijo. Kljub pogostemu predpisovanju kortikosteroidov zaradi njihove uœinkovitosti in majhni sploĝni pojavnosti neĉelenih uœinkov lahko med dolgotrajnim zdravljenjem na veœjih povrĝinah povzroœijo stanjĝanje koĉe, nastanek strij, prosevanje ĉil, pikœaste krvavitve, perioralni dermatitis in alergiœni kontaktni dermatitis. V skrajnih primerih, npr. ob velikih odmerkih kortikosteroidov na veœjih povrĝinah telesa dlje œasa, lahko oslabijo delovanje hipotalamiœne-hipofizne-adrenalne (HHA) osi. Sprva pride do sistemskega vpijanja uœinkovine, œemur sledi zmanjĝanje plazemske koncentracije kortizola (8). Velja pa, da so neĉeleni uœinki na koĉi veliko pogostnejĝi kot vpliv na HHA os. Sistemsko kortikosteroidov za zdravljenje luskavice ne uporabljajo. Najveœja teĉava uporabe kortikosteroidov je nastanek tolerance za uœinkovino. Da bi prepreœili zmanjĝanje njihove uœinkovitosti in neĉelenih uœinkov, so razvili odmerni reĉim, pri katerem dajejo kortikos-teroid z moœnim uœinkom 2-krat dnevno dva tedna, nato pa le ĝe ob koncih tedna. Prav tako naj bi se izogibali nanosu kortikosteroidov z moœnim uœinkom na obraz ter druge predele s tanjĝo koĉo (dimlje, pazduha), kjer zadostujejo ĉe zmerno ali celo blago delujoœi. 2.2 Analogi vitamina D3 Odkrili so jih po nakljuœju, ko so bolnico z osteoporozo in hkratno hudo obliko luskavice zdravili z vitaminom D, kar je vplivalo na izboljĝanje luskaviœnih ĉariĝœ (10). Vitamin D3 (slika 2), ki nastaja v koĉi pod vplivom ultravijoliœne svetlobe iz 7-dehidroholesterola, se v telesu pretvori v svoj aktivni metabolit kalcitriol (slika 2) s hidroksilacijo v jetrih in ĝe enkrat v ledvicah. Kalcitriol v fizioloĝkih koncentracijah zavira deljenje gojenih keratinocitov ter pospeĝuje njihovo morfoloĝko in biokemiœno diferenciacijo. Mehanizem delovanja ĝe ni povsem pojasnjen, vendar je njegov uœinek lahko povezan z znotrajceliœno koncentracijo kalcija. Dodatno zmanjĝa izloœanje mnogih interlevki-nov, IFNg in GC-SF (ang. granulocyte colony-stimulating factor). Poslediœno zavre deljenje celic T ter zmanjĝa migracijo nevtrofilcev v koĉo. Glavna neĉelena uœinka kalcitriola sta hiperkalcemija in hiperkalciurija, ki lahko vodita v kalcifikacijo mehkih tkiv, vkljuœno ĉil in srca. Najveœja nevarnost prekoraœenih terapevtskih odmerkov je nastanek ledviœnih kamnov. Neĉeleni uœinki kalcitriola so veœji kot njegove koristi, zlasti œe je jemanje dolgotrajno. Zato so ĉeleli razviti njegove analoge, ki bi posnemali protiluskaviœni uœinek, ne da bi vplivali na raven kalcija v telesu. Kalcipotriol (slika 2) je analog vitamina D3, ki enako kot kalcitriol pospeĝi diferenciacijo in zavira delitev keratinoci- tov (11). Kalcipotriol zavira tudi sintezo citokinov pri keratinocitih in limfocitih. Zmanjĝa zaroĉenevanje, vendar vnetja ne zavre povsem. Izmeniœno dajanje lokalnega kortikosteroida je zato smiselno za zmanjĝanje pordelosti. Enako velja za bolnike, ki ne dosegajo optimalnega izboljĝanja ob samostojnem zdravljenju s kalcipotriolom. Njim lahko za boljĝi uœinek en dnevni odmerek kalcipotriola nadomestijo s kortikosteroidi ali pa predpiĝejo kar kombinacijo kortikosteroidov in kalcipotriola. Uporabljajo kremo ali mazilo z 0,005-% vsebnostjo kalcipotriola, enkrat ali dvakrat dnevno na prizadetih predelih (12). Uœinek se pokaĉe ĉe v drugem tednu zdravljenja, najveœje izboljĝanje pa kasneje po 6 do 8 tednih. Z mazilom doseĉemo veœje izboljĝanje kot s kremo (13). Najveœji tedenski celokupni odmerek naj ne bi presegel 5 mg, kar ustreza 100 g kreme ali mazila. Pogost neĉeleni uœinek kalcipotriola je iritativni dermatitis, v prekoraœenih odmerkih pa povzroœa hiperkalcemijo. Enako se lahko zgodi, œe tip luskaviœnih ĉariĝœ omogoœi œezmerno sistemsko absorpcijo uœinkovine. Bolnikom, pri katerih obstaja veœja verjetnost za hiperkalcemijo ali ledviœne kamne, lahko preventivno laboratorijsko doloœijo koncentracijo kalcija v serumu ali urinu. Kontraindiciran je med noseœnostjo in dojenjem. Kot spojina ni stabilen v kislem (14), zato ni kompatibilen z doloœenimi uœinkovinami za lokalno zdravljenje (15). Kalcipotriol lahko uporabljajo v kombinaciji z UVA ali UVB ĉarki, vendar pod vplivom UV svetlobe razpada, v debelejĝih nanosih pa zavira zdravilni uœinek UVA in UVB ĉarkov, zato ga je treba nanaĝati po obsevanju (16). 2.3 Tazaroten Tazaroten (slika 2) je novejĝa sintezna retinoidna molekula, ki jo pri luskavici uporabljajo lokalno. Po nanaĝanju se hitro hidrolizira do delujoœe tazarotenske kisline. Veĉe se na jedrne receptorje retinojske kisline b in g ter prek izraĉanja genov uravnava bolezensko proliferaci-jo celic v epidermisu in njihovo diferenciacijo. Hkrati zmanjĝa kopiœenje vnetnih celic v koĉi. Po 12 tednih doseĉe primerljive izboljĝave kot jih dobimo z doloœenimi kortikosteroidi. Draĉi koĉo, zato ga je treba dajati samo na prizadete predele. Œe ga nehote nanesemo na zdravo koĉo, ga moramo sprati z vodo. Lokalno lahko povzroœi ‘retinoidn eritem’ (17), kar pa bolnika ne sme odvrniti od nadaljnjega nanaĝanja, saj pomeni samo zaœetni znak zdravljenja. Srbenje lahko omilimo s kortikosteroidi, ki hkrati okrepijo uœinek tazarotena. Lahko ga uporabljamo tudi v kombinaciji z UVB ĉarki, vendar moramo takrat minimalno eritemsko dozo (MED) zniĉati za 25 %. 2.4 Katrani So najstarejĝa uœinkovina za zdravljenje luskavice, saj jih je pripravljal ĉe Hipokrat iz drevesa cedre (5). Katranov je veœ razliœnih vrst. Za zdravljenje luskavice uporabljamo surov premogov katran (pix lithanthracis), ki je stranski produkt pri destilaciji premoga. Kemiœna sestava surovega premogovega katrana je predvsem odvisna od vrste premoga in temperature med izdelavo. Zaradi teh spremenljivk razliœne sarĉe katrana po vsebnosti spojin medsebojno niso povsem primerljive. V grobem ga sestavlja 10.000 razliœnih spojin. Pripisujejo mu protibakterijsko, protiparazitsko, protigliviœno, vazokonstriktrikci-jsko, fotosenzibilirajoœe in atrofogeno delovanje na povrhnjico. Na koĉi zmanjĝa sintezo DNA. Njegov uœinek moœno okrepi hkratno obsevanje z UVA ali UVB svetlobo. UV svetloba iz katrana sprosti kinone in perokside, ki reagirajo z merkapto skupinami proteinov v celicah. Katran po obsevanju obenem zavira tudi glukozo-6-fosfat farm vestn 2006; 57 Prevladujoœe uœinkovine za zdravljenja luskavice dehidrogenazo in encime, ki potrebujejo nikotinamid adenozin difos-fat. To pa moœno ovira pentozni cikel, ki je zelo dejaven pri luskavici (18). Pripravki so veœinoma mastni, neprijetnega vonja in umaĉejo oblaœila, zato je sodelovanje bolnikov pogosto teĉavno. Povzroœijo lahko alergiœni kontaktni dermatitis, vnetje, pekoœ obœutek, eksfoliativni dermatitis, atrofijo koĉe, telangiektazijo, pigmentacijo in roĉene roĉiœke. Sistemska absorpcija je zanemarljiva tudi pri veliki nanaĝalni povrĝini Kljub temu, da so œisti katrani znani karcinogeni in da so pri ĉivalih ugotovili karcinogeno lastnost veœcikliœnih katranskih aromatskih ogljikovodikov, veljajo za varno zdravljenje (19). Pojavnost koĉnega raka pri uporabnikih katranov ni veœja kot pri preostali populaciji Surovi premogov katran izdelujejo v obliki past ali mazil, ki ga vsebujejo v koncentraciji 5 do 10 %. Za njihovo uporabo velja, da je za delovanje bistven œas izpostavitve in ne sama koncentracija katrana v pripravku. Slabost katranov je nezmoĉnost zagotavljanja ponovljivih lastnosti njegovih pripravkov, kar regulatorne agencije zahtevajo po pravilih dobre proizvodne prakse. 2.5 Salicilna kislina Uporabljamo jo predvsem kot keratolitik. Domnevajo, da je keratoli-tiœni uœinek salicilne kisline posledica zmanjĝanja povezave korneoc-itov v roĉeni plasti. Salicilno kislino dodajajo tudi k drugim antipsori-atikom za poveœanje njihove uœinkovitosti v globljih plasteh koĉe, saj poveœa njihov prehod vanjo. 2.6 Ditranol (antralin) Ditranol (slika 2) so vpeljali v zdravljenje leta 1916. Po lokalnem nanosu zmanjĝa oba luskaviœna procesa: hiperproliferacijo in vnetje. Za bioloĝki uœinek je odloœilna tvorba 10-ditranol radikala, saj se je izkazalo, da 10-disubstituirani analogi nimajo uœinka. To razlagajo z nezmoĉnostjo tvorbe 10-ditranol radikala. Obseĉne ĝtudije so pokazale, da so za uœinek potrebni tudi sekundarni radikali (superoksidni peroksidni, alkoksilni, hidroksilni) (20). Najverjetneje ditranol po radikalskem mehanizmu uœinkuje na veœ celiœnih struktur. Kljuœne so interakcija z DNA, zaviranje encimskih sistemov, potrebnih za deljenje in vnetje, ter redoks reakcije, s katerimi ovira delovanje mitohondri-jev in okvari membranske lipide (21). Najpogostnejĝi neĉeleni uœinek je vnetje zdrave koĉe okoli luskaviœnih leh. Dolgo œasa je veljalo, da je povzroœeno vnetje potrebno za uspeĝno zdravljenje, vendar njegova korist ni povsem utemeljena, saj so ob razgradnji ditranola s kalijevim hidroksidom œez 40 minut po nanosu aktivnost uœinkovine ohranili hkrati pa bistveno zmanjĝali vnetje (21). Dajemo ga za kratek œas 5 do 15 minut, kar zmanjĝa absorpcijo ditranola skozi nepoĝkodovano koĉo in hkrati dovoljuje agresivnejĝe zdravljenje leh s sorazmerno uspeĝnim prizanaĝanjem okolni neprizadeti koĉi. Ditranol obarva koĉo, ker oksidativno polimerizira v ditranol-rjavo in lahko povzroœa vnetje koĉe (22) 3 Foto(kemo)terapija Fototerapija je namenjena bolnikom, ki se ne odzovejo na uœinkovine za lokalno zdravljenje ali so te zaradi prevelike povrĝine obolele koĉe farmakoloĝko in ekonomsko nesprejemljive. Medtem ko se UVC svetloba (pod 290 nm) absorbira ĉe v stratosferi, UVA (320 do 400 nm) doseĉe povrĝje Zemlje in prodira v globlje plasti koĉe. Najprimernejĝa aciitttin dkkspoln Slika 2: Strukturne formule betametazona, vitamina D3, kalcitriola, kalcipotriola, tazarotena, ditranola, 8-metoksipsoralena, metotreksata, etretinata, acitretina in ciklosporina. Figure 2: Chemical structures of betamethasone, vitamin D3, calcitriol, calcipotriol, tazarotene, dithranol, 8-methoxypsoralen, methotrexate, etretinate, acitretin and cyclosporine. je vmesna UVB svetloba (290 do 320 nm), saj prodre do mejne plasti med povrhnjico in usnjico. Luskavico najuœinkoviteje odpravlja svetloba okoli 311 nm (23), ki povzroœi tudi najmanjĝi eritem in s svojim fotodinamskim uœinkom doseĉe znatno izboljĝanje pri veœini bolnikov. Uporabljajo jo za zdravljenje obĝirnih luskaviœnih leh. Zaskrbljujoœa je moĉna karcinogenost fototerapije z ĉarki UVB. Bioloĝki uœinek povzroœi interakcija s kromofori (le-ti za UVB v koĉi so: keratin, melanin, kolagen, elastin, urokaninska kislina in DNA), ki absorbirajo elektromagnetno valovanje ustrezne valovne dolĉine in pri tem preidejo v energetsko bogatejĝa stanja. Vzbujeno stanje povzroœi nastanek radikala zaradi prenosa elektrona oziroma izgube vodika, ali prenos energije za vzbujanje na tripletni kisik, pri œemer nastane reaktivni singletni kisik (24). V obeh primerih vodi obsevanje do nastanka radikalov, oksidativnega stresa, aktivacije transkripcijskih faktorjev ali poĝkodb celiœne membrane in DNA. Obsevanje z UVB pri DNA najpogosteje povzroœi ciklobutan pirimidinske dimere, pirimidin-(6,4)- farm vestn 2006; 57 Pregledni znanstveni œlanki - Review scientific articles fotoprodukte in Dewarjeve izomere (slika 3), s œimer zaœasno omeji razmnoĉevanje celic (25). UVB zmanjĝa izraĉanje molekul ICAM-1 in B7, ki so potrebne pri kostimulaciji limfocitov T. Prav tako zmanjĝa ĝtevilo Langerhansovih celic v koĉi. Dodatno vpliva na izraĉanje inter-levkinov z usmerjanjem v odziv TH-2; toda mediatorjev odziva TH-1 je manj, kar zmanjĝa vnetje (26, 27). Fototerapija je kontraindicirana pri fotodermatozah, ob uĉivanju fototok-siœnih uœinkovin, pri koĉnih rakih, obsevanju z rentgenskimi ĉarki, ter pri melanomu v druĉini. Kratkoroœna uœinka obsevanja z UVB ĉarki sta eritem in suha koĉa. Dolgotrajno obsevanje povzroœa staranje koĉe, gubanje in nastanek aktiniœnih keratoz (8). Za obsevanje posameznih delov telesa z UVB ĉarki so priredili svetilke in izdelali kabine za zdravljenje veœjih povrĝin koĉe. Obstaja tudi terapija z ekscimerskim laserjem, to je druga oblika ozkopasovnih UVB ĉarkov valovne dolĉine 308 nm, ki uspeĝno zdravi omejena ĉariĝœa luskavice (28). pirimidin-(6,4t-fotoprodukl Dewirjev? izoiiierc Slika 3: Nastanek ciklobutan pirimidinskih dimerov, pirimidin-(6-4)-fotoproduktov in Dewarjevih izomerov pri DNA po obsevanju z UVB svetlobo Figure 3: The formation of cyclobutane pyrimidine dimers, pyrimidine-(6, 4)-photoproducts and Dewar isomers in DNA after UVB radiation Poleg z UVB ĉarki je moĉno tudi obsevanje z ĉarki daljĝih valovnih dolĉin. UVA ĉarki prodrejo v globlje plasti koĉe, vendar je njihova energija premajhna za zadosten protiluskaviœni uœinek. Doseĉejo ga s fotokemoterapijo z UVA ĉarki iz umetnih virov skupaj s spojino za fotosenzibilizacijo, za kar uporabljajo peroralni ali lokalni psoralen. Metodo imenujemo PUVA (psoralen + UVA). Kot psoralen najpogosteje uporabljajo metoksalen (8-metoksipsoralen) (slika 2). Molekula je planarna tricikliœna, sestavljena iz furanskega obroœa, kondenziranega na kumarinski skelet. Zaradi svoje planarnosti 8-metoksipsoralen interkelira nukleinske kisline. Po fotoaktivaciji s svetlobo med 250 in 300 nm tvori z njim adukte, najpogosteje s timidini, redkeje s citozini, in tako premreĉi DNA (slika 4) (29). S tem mehanizmom ustavijo proliferacijo keratinocitov v ĉariĝœih luskavice. Hkrati v usnjici zmanjĝajo ĝtevilo Langerhansovih celic in poslediœno njihovo predstavitev antigenov limfocitom T in sproĉijo njihovo apoptozo. Vse skupaj izboljĝa kliniœno sliko. Tudi PUVA izzove koĉne spremembe, podobne sonœnim opeklinam, ki pa se v primerjavi z UVB obsevanjem pojavijo z zamikom 24 do 48 ur. Za oba naœina zdravljenja je potrebno obsevalni odmerek prilagoditi tako, da povzroœi najmanjĝe moĉno draĉenje koĉe. Pri velikem ĝtevilu obsevanj s PUVA (250 ali veœ) se znaœilno poveœa tveganje za nastanek koĉnega raka. Tveganje lahko zmanjĝajo z nadomeĝœanjem PUVA z drugimi uœinkovinami za kratka obdobja oziroma z menjajoœim se reĉimom dajanja razliœnih uœinkovin. prmmvoiiK I Slika 4: Tvorba fotoaduktov in premreĉenje verig DNA z metok-salenom po obsevanju z UVA svetlobo Figure 4: The formation of the photoadducts and DNA interstrand crosslink with methoxsalen after UVA radiation Balneoterapija oziroma izpostavljanje soncu je najstarejĝa oblika fototerapije in je znana v ĝtevilnih klinikah po svetu. Z njo najuspeĝneje zdravijo ob Mrtvem morju (30). K uœinkovitosti pripomoreta njegova specifiœna lega, saj leĉi 300 m pod morsko gladino, in vsebnost velike koliœine raztopljenih soli in mineralov. Po uœinkovitosti je primerljiva z obsevanjem s ĝirokopasovnimi UVB ĉarki (31). V Slovenij so registrirana zdraviliĝœa za zdravljenje luskavice Moravske toplice, Terme Olimia in Debeli Rtiœ. 4 Uœinkov e ine e za sistemsko Uœinkovine za sistemsko zdravljenje uvedejo le, œe ima bolnik hudo obliko luskavice, ki ga ohromi telesno in socialno, ali œe se ne odziva na lokalne antipsoriatike ali fototerapijo. Za sistemsko terapijo uporabljajo uœinkovine metotreksat, acitretin in ciklosporin 4.1 Metotreksat Metotreksat je analog folne kisline. Zavira encim dihidrofolat-redukta-zo in prepreœi tvorbo tetrahidrofolata, ki je pomemben kofaktor pri sintezi pirimidinskih nukleotidov in doloœenih aminokislin. Tetrahidrofolat je vedno potreben pri reakcijah, ko celica nastajajoœi organski spojin vgrajuje C1-sinton. Metotreksat kot antimetabolit in citostatik sicer najpogosteje uporabljajo za zdravljenje raka, saj uœinkovito zavira sinte- 200 farm vestn 2006; 57 Prevladujoœe uœinkovine za zdravljenja luskavice zo DNA in moœno vpliva na rast hitro deleœih se celic (32). Utemeljeno ga predpisujejo tudi pri hudi obliki luskavice; ĝe toliko bolj, kadar jo spremlja luskaviœni artritis. Dodatno zavira ĝe delitev limfocitov in sintezo citokinov. Pred zdravljenjem z metotreksatom (slika 2) je treba opraviti krvne preiskave in oceniti delovanje jeter ter ledvic (33). Takojĝnji metotreksatovi neĉeleni uœinki so odvisni od odmerka in so slabost, izguba apetita in utrujenost. Po daljĝem uĉivanju lahko zmanjĝa delovanje kostnega mozga. Slednje lahko omilimo s folno kislino, vendar to lahko izniœi uœinek metotreksata (34). Veliko pozornosti moramo posvetiti interakcijam z drugimi uœinkovinami. Kombinacija trimetoprim/sulfametoksazol poveœa plazemsko koncentracijo metotreksata (35). Oœistek metotreksata zmanjĝajo nekatere nes-teroidne protivnetne uœinkovine (35). Enako se zgodi pri oslabljeni ledviœni funkciji, kar je zelo pomembno pri predpisovanju metotreksata starejĝim. Metotreksatova neĉelena uœinka sta tudi vnetje jeter in ciroza. Redno moramo preverjati krvno sliko in raven serumskih transaminaz. Nekateri zagovarjajo ĝe redno kontrolo jetrnih biopsij po kumulativnem zauĉitju 1,5 g metotreksata (33). Metotreksata ni dovoljeno uporabljati med noseœnostjo ali dojenjem, pri jetrni bolezni ali ledviœni okvari, odvisnosti od alkohola, infekciji, peptiœni razjedi, anemiji, levkopeniji ali trombocitopeniji 4.2 Acitretin Retinoid acitretin deluje protivnetno, antiproliferativno in keratinoli-tiœno. Veĉe se na svoje jedrne receptorje in uravnava izraĉanje doloœenih genov in poslediœno izgradnjo proteinov. Zelo uspeĝen je pri zdravljenju eritrodermiœne in pustulozne oblike luskavice Zmanjĝanje ĉariĝœ zaznajo ĉe po 4 do 8 tednih monoterapije. Zlahka ga kombinirajo z UVB ĉarki ali PUVA. Peroralni retinoidi lahko povzroœijo suhe ustnice, tanjĝanje koĉe, vnetje mreĉnice, pleĝavost, dermatitis, slabĝi noœni vid, barvno slepoto in hiperlipidemijo (36). Hipertrigliceridemija in hiperholesterolemija nastaneta zarad poveœane aktivnosti jetrne mikrosomalne ligaze, ki presnavlja dolgov-eriĉne maĝœobne kisline, kar vodi v pospeĝeno tvorbo palmitoil-CoA in s tem poveœane aktivacije maĝœobnih kislin. Prvi retinoid za zdravljenje luskavice je bil etretinat (slika 2), vendar ga zaradi teratogenos-ti niso smeli predpisovati ĉenskam v rodni dobi, zlasti zaradi njegove dolge razpolovne dobe. Acitretin (slika 2) je aktivni metabolit etretina-ta, toda s krajĝo razpolovno dobo, vendar kljub temu ĉenskam odsvetujejo noseœnost ĝe tri leta po prenehanju njegovega jemanja (37). Nevarnost nastopi, ko se acitretin ob prisotnosti alkohola pretvarja nazaj v etretinat, zato je nujno, da ĉenske v rodni dobi ob jemanju acitretina ne pijejo alkohola (38) in da uporabljajo zanesljivo kontra-cepcijo. 4.3 Ciklosporin Ciklosporin je makrolaktamski imunosupresiv (39). Z veliko afiniteto se veĉe na citosolni receptor in zavira od kalcija odvisno fosfatazo kalcinevrin, s œimer prepreœi defosforilacijo citosolne oblike transkrip-cijskega faktorja NF-AT (ang. nuclear factor of the activated T cell). Na ta naœin ciklosporin zmanjĝa sproĝœanje vnetnih mediatorjev (IL-2, FNg, TNFa) in prek njih aktivacijo in deljenje limfocitov T. Spojina je zelo uœinkovita, toda ĉe nekaj mesecev po prenehanju dajanja ci-klosporina se ĉariĝœa ponovijo. Obdobja brez bolezni se krajĝajo z vsakim naslednjim ciklom zdravljenja s ciklosporinom. Razlog za krajĝanje je tudi kliniœna ocena za ponovitev bolezni, saj zanjo ĝteje, œe ponovno zboli 75 % zaœetne povrĝine koĉe. Torej zaœnejo vsako naslednje zdravljenje z manj zaœetne prizadete povrĝine, kar pomeni, da ponovitev ta obseg hitreje doseĉe (40). Pred dajanjem ciklospori-na je potrebno pretehtati koristi in kontraindikacije. Med njegovo uporabo spremljajo funkciji jeter in ledvic. Vsake 2 tedna bi morali meriti koncentracijo kreatinina v krvi in krvni tlak. Vsak mesec pa doloœiti krvno sliko, izmeriti bilirubin, transaminaze in alkalno fosfatazo. Nefro- in hepatotoksiœnost, poviĝan krvni tlak, izguba apetita, hiperplazija dlesni, hipertrihoze, tremor, motnje ionskega ravnoteĉja in hiperlipidemija so najpogostejĝi neĉeleni uœinki. Glavobol, parestezi-je, prebavne motnje, edemi in anemija so manj pogosti (41). Neĉelene uœinke je mogoœe zmanjĝati s prilagajanjem vzdrĉevalnega odmerka, potem ko smo dosegli izboljĝanje z veœjimi odmerki ciklosporina. Zaradi zaviranja imunskega sistema so sprva predpostavili tudi veœje tveganje za oportunistiœne okuĉbe in rakava obolenja, vendar je ta predpostavka ostala nepotrjena (42). Ciklosporin navadno uporabljamo v dnevnih odmerkih od 2 do 4 mg/kg za krajĝa obdobja od enega leta. 5 Sklep V sestavku smo na kratko predstavili najpogosteje uporabljene uœinkovine za zdravljenje luskavice. Kljub ĝtevilnim uœinkovinam ĝe ne poznamo take, ki bi jo ozdravila. Predstavljene uœinkovine lahko s pravim odmernim reĉimom in v primerni kombinaciji pri veœini bolnikov zadovoljivo blaĉijo teĉave zaradi luskavice. V posebnih primerih lahko zdravnik predpiĝe ĝe nenamenska zdravila. Hidroksiurea, mofetil mikofenolat ter antimetabolita azatioprin in 6-tiogvanin so se izkazali za uspeĝna zdravila, potem ko so druga odpovedala. Kljub vsemu morajo bolniki z luskavico tudi v obdobjih remisije uporabljati indiferentna mazila (emoliense). Nezanemarljiva je tudi psihosocialna pomoœ bolniku v druĉinskem in delovnem okolju, k œemur lahko pripomore vkljuœitev v Druĝtvo psoriatikov Slovenije. Raziskovalci si veliko obetajo tudi od novih bioloĝkih uœinkovin, ki bodo lahko nadomestila ali vsaj dopolnila znano sistemsko zdravljenje. Imunomodulatorne bioloĝke uœinkovine vplivajo na povsem nova prijemaliĝœa pri nastajanju luskavice in so jih razvili na osnovi nedavnih dognanj o procesih, kot so predstavitev antigena ter aktivacija limfocitov T. Beljakovinske uœinkovine bodo uporabljali za hitrejĝe zdravljenje luskavice in doseganje daljĝih obdobij brez nje. Œe povzamemo, bolnikom z luskavico bo v prihodnje na razpolago veœ uœinkovin, ki jim bodo nedvomno hitro lajĝale bolezenske znake in izboljĝale kakovost ĉivljenja navkljub kroniœni bolezni (4, 43). 6 Literatura 1. Van Onselen J. Psoriasis in general practice. Nurs Stand 1998; 12: 32-33. 2. Krueger JG, Bowcock A. Psoriasis pathophysiology: current concepts of pathogenesis. Ann Rheum Dis 2005; 64 Suppl 2: ii30-36. 3. Gottlieb AB. Psoriasis. Immunopathology and immunomodulation. Dermatol Clin 2001; 19: 649-657, viii 4. Kristl J. Nove uœinkovine za zdravljenje luskavice. Farm vestn 2006; 57: 110-115. 5. van de Kerkhof PC The management of psoriasis. Neth J Med 1998; 52: 40-45. farm vestn 2006; 57 Pregledni znanstveni œlanki - Review scientific articles 6. Sauder DN. Mechanism of action and emerging role of immune response modifier therapy in dermatologic conditions. J Cutan Med Surg 2004; 8 Suppl 3: 3-12. 7. Cornell RC, Stoughton RB. Correlation of the vasoconstriction assay and clinical activity in psoriasis. Arch Dermatol 1985; 121: 63-67. 8. Linden KG, Weinstein GD. Psoriasis: current perspectives with an emphasis on treatment. Am J Med 1999; 107: 595-605. 9. Feldman SR, Sangha N, Setaluri V. Topical corticosteroid in foam vehicle offers comparable coverage compared with traditional vehicles. J Am Acad Dermatol 2000; 42: 1017-1020. 10. Rationale for the use of vitamin D3 analogues in psoriasis. Br J Clin Pract Suppl 1996; 83: 1-2. 11. Fogh K, Kragballe K. New vitamin D analogs in psoriasis. Curr Drug Targets Inflamm Allergy 2004; 3: 199-204. 12. Ramsay CA. Management of psoriasis with calcipotriol used as monotherapy. J Am Acad Dermatol 1997; 37: S53-54. 13. Duweb G, Aldebani S, Elzorghany A et al. Calcipotriol ointment versus cream in psoriasis vulgaris. Int J Clin Pharmacol Res 2003; 23: 47-51 14. Kragballe K. Vitamin D3 analogues. Dermatol Clin 1995; 13: 835-839. 15. Patel B, Siskin S, Krazmien R et al. Compatibility of calcipotriene with other topical medications. J Am Acad Dermatol 1998; 38: 1010-1011 16. Lebwohl M, Hecker D, Martinez J et al. Interactions between calcipotriene and ultraviolet light. J Am Acad Dermatol 1997; 37: 93-95. 17. Peters BP, Weissman FG, Gill MA. Pathophysiology and treatment of psoriasis. Am J Health Syst Pharm 2000; 57: 645-659; quiz 660-641 18. Thami GP, Sarkar R. Coal tar: past, present and future. Clin Exp Dermatol 2002; 27: 99-103. 19. Pittelkow MR, Perry HO, Muller SA et al. Skin cancer in patients with psoriasis treated with coal tar. A 25-year follow-up study. Arch Dermatol 1981; 117: 465-468. 20. Ferlan A. Antralini v terapiji psoriaze - luskavice. Farm Vestn 2000; 51: 445-457. 21. Muller K. Antipsoriatic anthrones: aspects of oxygen radical formation, challenges and prospects. Gen Pharmacol 1996; 27: 1325-1335. 22. Mahrle G. Dithranol. Clin Dermatol 1997; 15: 723-737. 23. Coven TR, Burack LH, Gilleaudeau R et al. Narrowband UV-B produces superior clinical and histopathological resolution of moderate-to-severe psoriasis in patients compared with broadband UV-B. Arch Dermatol 1997; 133: 1514-1522. 24. Japelj B, Peœar S. Osnove in moĉnosti fotodinamiœnega zdravljenja. Farm Vestn 2006; 57: 131-139. 25. Berneburg M, Rocken M, Benedix F. Phototherapy with narrowband vs broadband UVB. Acta Derm Venereol 2005; 85: 98-108. 26. Scheinfeld N, Deleo V. A review of studies that have utilized different combinations of psoralen and ultraviolet B phototherapy and ultraviolet A phototherapy. Dermatol Online J 2003; 9: 7. 27. Schwarz T. Mechanisms of UV-induced immunosuppression. Keio J Med 2005; 54: 165-171 28. Trehan M, Taylor CR. Medium-dose 308-nm excimer laser for the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 2002; 47: 701-708. 29. Gasparro FP. The role of PUVA in the treatment of psoriasis. Photobiology issues related to skin cancer incidence. Am J Clin Dermatol 2000; 1: 337-348. 30. Abels DJ, Rose T, Bearman JE. Treatment of psoriasis at a Dead Sea dermatology clinic. Int J Dermatol 1995; 34: 134-137. 31. Schiffner R, Schiffner-Rohe J, Wolfl G et al. Evaluation of a multicentre study of synchronous application of narrowband ultraviolet B phototherapy (TL-01) and bathing in Dead Sea salt solution for psoriasis vulgaris. Br J Dermatol 2000; 142: 740-747.32. Jeffes EW, III, Weinstein GD. Methotrexate and other chemotherapeutic agents used to treat psoriasis. Dermatol Clin 1995; 13: 875-890. 33. Roenigk HH, Jr., Auerbach R, Maibach H et al. Methotrexate in psoriasis: consensus conference. J Am Acad Dermatol 1998; 38: 478-485. 34. van Ede AE, Laan RF, Rood MJ et al. Effect of folic or folinic acid supplementation on the toxicity and efficacy of methotrexate in rheumatoid arthritis: a forty-eight week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2001; 44: 1515-1524. 35. Furst DE. Practical clinical pharmacology and drug interactions of low-dose methotrexate therapy in rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1995; 34 Suppl 2: 20-25. 36. Yamauchi PS, Rizk D, Lowe NJ. Retinoid therapy for psoriasis. Dermatol Clin 2004; 22: 467-476, x. 37. Perlman SE, Leach EE, Dominguez L et al. “Be smart, be safe, be sure”. The revised Pregnancy Prevention Program for women on isotretinoin. J Reprod Med 2001; 46: 179-185. 38. Gronhoj Larsen F, Steinkjer B, Jakobsen P et al. Acitretin is converted to etretinate only during concomitant alcohol intake. Br J Dermatol 2000; 143: 1164-1169. 39. Faulds D, Goa KL, Benfield P. Cyclosporin. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in immunoregulatory disorders. Drugs 1993; 45: 953-1040. 40. Salek MS, Finlay AY, Lewis JJ et al. Quality of life improvement in treatment of psoriasis with intermittent short course cyclosporin (Neoral). Qual Life Res 2004; 13: 91-95. 41. Kowal A, Warminska J, Krasowska D. Immunosuppressive drugs in dermatology—benefits and threats. Ann Univ Mariae Curie Sklodowska [Med] 2003; 58: 14-21 42. Behnam SM, Behnam SE, Koo JY. Review of cyclosporine immunosuppressive safety data in dermatology patients after two decades of use. J Drugs Dermatol 2005; 4: 189-194. 43. Shear NH. Fulfilling an unmet need in psoriasis : do biologicals hold the key to improved tolerability? Drug Saf 2006; 29: 49-66. farm vestn 2006; 57