ONKOLOGIJA / pregledi 106 leto XI / št.2 / december 2007 Pogostnost bolezni Rak požiralnika velja za redek tumor. Pogostnost bolezni je geografsko precej raznolika, povsod pa narašča s starostjo in je najpogostejša pri moških v 6. ali 7. desetletju življenja. Ploščatocelični rak požiralnika je v nekaterih delih sveta (Azija, južna in vzhodna Afrika, severna Francija) endemičen; povezujejo ga s čezmernim uživanjem alkohola in tobačnih izdelkov. V zadnjih letih v zahodnem svetu ugotavljamo, da incidenca adenokarcinoma distalnega požiralnika stalno raste, verjetno zaradi spremenjenega načina življenja in pogostejše debelosti ter gastroezofagealne refluksne bolezni, ki lahko prek nastanka predkanceroznih lezij vodita v razvoj invaziv- nega raka (1–3). Po podatkih Registra raka za Slovenijo je bilo leta 2004 v Sloveniji ugotovljenih 77 novih primerov, od tega 68 moških in 9 žensk. Bolezen je bila na požiralnik omejena pri 14 bolnikih (17,6 %), pri 27 (35,3 %) je bila razširjena na regionalne bezgavke, pri 39 (38,2 %) so bili prisotni oddaljeni zasevki, za 7 bolnikov (8,9 %) pa obseg bolezni ni bil znan (4). Anatomija in patologija Požiralnik je votla cev, ki poteka od krikoidnega hrustanca in krikofaringealnega sfinktra do gastroezofagealnega (GE) prehoda. V klinični praksi pogosto uporabljamo razdelitev na cervikalni del (zgornja tretjina, od C7 do Th3) in torakalni del (spodnji tretjini, od Th3 do Th10–11). V zadnjih letih se je pri razvrščanju tumorjev distalnega požiralnika in GE-prehoda uveljavila razvrstitev tumorjev po Siewertu (5). Požiralnik ima bogato in razvejano limfno drenažo. Večina sluznice je prekri- ta s keratinizirajočim ploščatoceličnim epitelijem, v spodnjem delu pa so tudi žlezni elementi. V distalnih 5–10 centimetrih sluznice nad GE-prehodom je lahko namesto normalnega epitelija požiralnika želodčni tip žleznega epitelija. Govorimo o Barretovem požiralniku, predkancerozni leziji, iz katere se lahko razvije invazivni adenokarcinom požiralnika. Patohi- stološko se najpogosteje pojavljata ploščatocelični karcinom (navadno v zgornjih dveh tretjinah) in adenokarcinom (navadno v spodnji tretjini) (2, 3). Klinična slika Težave zaradi raka požiralnika se navadno pojavijo 3 do 4 mesece pred postavitvijo diagnoze. Bolniki najpogosteje zdravniško pomoč poiščejo zaradi napredujoče disfagije (na- vajajo zatikanje sprva trše, pozneje tudi pretlačene in tekoče hrane) in hujšanja. Kasneje se lahko pojavijo tudi bolečine pri požiranju (odinofagija), hripavost (pareza rekurensa), kašelj, nevralgija glosofaringeusa ter povečane vratne in subklaviku- larane bezgavke. Simptomi so odvisni od lege tumorja. Pri napredovali bolezni se lahko pojavijo hematemeza, hemopti- ze, melena, kroničen kašelj, disfonija, pareza hemidiafragme ali Hornerjev sindrom (2, 3). Diagnostične preiskave Ob postavitvi diagnoze je pomembna natančna opredelitev stadija bolezni. Pred odločitvijo o vrsti zdravljenja naj bi bolnik opravil naslednje preiskave: ezofagogastroduodenoskopijo s krtačenjem in biopsijo za 1. histološko verifikacijo bolezni, endoskopski ultrazvok,2. RTG požiralnika s kontrastom,3. CT prsnega koša,4. CT ali UZ trebuha,5. PET CT in6. bronhoskopijo (s histološko verifikacijo sumljivih sprememb 7. na sluznici), ki se opravi pri bolnikih, pri katerih se tumor nahaja v višini razcepišča sapnice ali nad njo (2, 3). Če je vraščanje tumorja v sapnico dokazano, je zdravljenje z obsevanjem (RT) kontraindicirano, ker je zelo verjetno, da bi nastala traheoezofagealna fistula. V večini centrov v tujini pri bolnikih s karcinomom GE-pre- hoda opravijo tudi laparoskopijo, s katero se izključi razsoj bolezni v peritonealni votlini (2, 3). Ko so diagnostične preiskave opravljene, lahko določimo TNM-stadij bolezni (6). Prognoza in zdravljenje Rak požiralnika je žal še vedno bolezen s slabo prognozo. Petletno preživetje bolnikov v stadiju I je 70-odstotno, v stadi- ju IIa 15- do 30-odstotno, v stadiju IIb 10- do 30-odstotno, v stadiju III manj kot 10-odstotno, v stadiju IV pa redko (2, 3). Dolga leta je bila operacija edini način zdravljenja, vendar so bile zaradi slabega celokupnega preživetja ter velike peri- in pooperativne obolevnosti in umrljivosti po vsem svetu opravljene številne raziskave, ki so primerjale različne načine zdravljenja: samo operativni poseg, radikalno RT, pred- ali pooperativno radiokemoterapijo, pred- ali poo- perativno kemoterapijo (KT) in pred- ali pooperativno RT (2, 3). Rezultati raziskav si nasprotujejo, v grobem pa lahko povzamemo, da je radikalna radiokemoterapija primerljiva z rezultati kirurškega zdravljenja (2, 3, 7, 8), predoperativna radiokemoterapija pa lahko izboljša celokupno preživetje pri lokoregionalno razširjenem raku požiralnika (2, 3, 9), čeprav rezultati nekaterih študij teh ugotovitev ne potrjujejo in so potrebne dodatne randomizirane raziskave (10, 11). V Sloveniji so bolniki z rakom požiralnika operirani na Oddelku za torakalno kirurgijo Kliničnega centra v Ljubljani ali Mariboru, z RT in KT pa jih zdravimo na Onkološkem inštitutu v Ljubljani. Odločitev o vrsti zdravljenja je po opravljenih diagnostičnih preiskavah sprejeta na multidisci- plinarnem konziliju, ki ga sestavljajo torakalni kirurg, onkolog radioterapevt in onkolog internist. Zdravljenje nemetastatskega raka požiralnika Franc Anderluh, Ajra Šečerov, Irena Oblak in Vaneja Velenik 107 ONKOLOGIJA / pregledi leto XI / št.2 / december 2007 Radikalno zdravljenje Pri operabilnem intratorakalnem raku požiralnika, pri katerem se zgornji rob tumorja nahaja pod razcepiščem sapnice, je v prvi vrsti indiciran operativni poseg – subtotalna ali totalna ezofagektomija z odstranitvijo bezgavk (2,3,12,13). S pooperativno radiokemoterapijo zdravimo bolnike z rakom GE-prehoda s pozitivnimi bezgavkami ter bolnike po neradi- kalni resekciji. V zadnjih letih se pri bolnikih z lokoregionalno razširjenim karcinomom GE-prehoda vse bolj uveljavlja predoperativno zdravljenje (KT ali RT + KT), s katerim naj bi zmanjšali tumor (»downstaging«), s tem pa izboljšali možnost za popolno odstranitev bolezni. Pri inoperabilnem intratorakalnem raku požiralnika je indicirana predoperativna radiokemoterapija ali definitivna radiokemoterapija brez operacije (2,3,13). Pri predoperativni radiokemoterapiji na linearnem pospeševalniku in s 3D- načrtovanjem RT obsevamo območje primarnega tumorja in regionalnih bezgavk do celokupne doze 46–50 Gy (2 Gy/ dan). Bolniki sočasno z RT v štiritedenskem presledku prejme- jo tudi dva cikla KT s 5-FU (1000 mg/m2/dan) v neprekinjeni 96-urni infuziji in s cisplatinom (75 mg/m2). V 3 do 4 tednih po končanem predoperativnem zdravljenju znova ocenimo lokoregionalno razširjenost bolezni. Če bolezen ostaja inoperabilna ali bolniki niso sposobni za operacijo, območje primarnega tumorja in regionalnih bezgavk dodatno obse- vamo do celokupne doze 56–66 Gy ob sočasni KT s 5-FU v neprekinjeni 96-urni infuziji in s cisplatinom (diagram 1). Diagram 1: Predoperativna radiokemoterapija. Kadar je po odločitvi konzilija indicirana definitivna radio- kemoterapija (diagram 2), bolniki prejmejo uvodni cikel KT s 5-FU v neprekinjeni 96-urni infuziji in s cisplatinom. RT priključujemo k drugemu ciklu KT. Območje primarnega tumorja in regionalnih bezgavk obsevamo do celokupne doze 56–66 Gy. Bolniki med obsevanjem prejmejo dva cikla KT. Raka požiralnika v cervikalnem predelu zaradi njegove lege praviloma ne moremo operirati. V primeru operacije je navadno treba poleg proksimalnega požiralnika odstraniti tudi del žrela in grla, ščitnice ter vratnih bezgavk (2,3). Zaradi možnosti številnih peri- in/ali pooperativnih zapletov se pri teh bolnikih praviloma odločamo za definitivno radiokemo- terapijo (za shemo glej zgornji odstavek) (2,3,13). Le redki bolniki s karcinomom proksimalne tretjine požiralnika so (po odločitvi konzilija) zdravljeni s predoperativno radiokemote- rapijo ali samo z operacijo. Diagram 2: Definitivna radiokemoterapija. Ponekod po svetu v sklopu radikalnega zdravljenja uporablja- jo tudi brahiterapijo (2,3), pri nas pa je še ne izvajamo. Bolniki med zdravljenjem s predoperativno ali definitivno radiokemoterapijo opravljajo tedenske kontrole s kliničnim pregledom, osnovnimi krvnimi preiskavami in merjenjem telesne teže. Med zdravljenjem in/ali po njem bolniki po potrebi prejemajo tudi prehranske nadomestke ali parenteral- no prehrano. V primeru napredujoče disfagije oziroma afagije pred zdravljenjem ali med njim je treba vstaviti nazogastrično sondo ali izdelati hranilno gastrostomo ali jejunostomo. Če so težave hude, so bolniki med zdravljenjem hospitalizirani. Paliativno zdravljenje Če po sklepu konzilija radikalno zdravljenje iz kakršnega koli razloga ni indicirano (preobsežna bolezen, slabo splošno stanje bolnika, pomembne sočasne bolezni ...), bolnike zdravimo paliativno, da olajšamo njihove težave. V poštev prihaja paliativna tele- ali brahiradioterapija, KT, vstavitev stenta ali laserska rekanalizacija v predelu zožitve, vstavitev nazogastrične sonde ali hranilne gastro- oz. jejunostome ter ustrezno podporno in simptomatsko zdravljenje (2,3). Viri 1. Corley DA, Buffler PA. Oesophageal and gastric cardia ade- nocarcinomas: analysis of regional variation using the Cancer Incidence in Five Continents database. Int J Epidemiol 2001; 30: 1415–1425. 2. Minsky BD. Cancer of the Esophagus. In: Leibel SA, Phillips TL, eds. Textbook of Radiation Oncology, second edition. Philade- lphia: Elsevier Inc. 2004: 811–824. 3. Denittis AS. Esophagus. In: Perez CA, Brady LW, Halperin EC, Schmidt-Ullrich RK, eds. Principles and practice of radiation oncology, fourth edition. Philadelphia: Lippincott Wiliams and Wilkins, 2004: 1282–1304. 4. Cancer Incidence in Slovenia 2004. Ljubljana: Institute of Oncology, Epidemiology and Cancer Registry, 2007. 5. Stein HJ, Feith M, Siewert JR. Cancer of the esophagogastric junction (Rewiev). Surgical Oncology 2000; 9: 35–41. 6. Esophagus. In: American Joint Commitee on Cancer: Cancer Staging Manual, sixth edition. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers 2002: 91–95. KT (96 ur) 1. mesec 2. mesec KT (96 ur) RT (3-D načrtovanje obsevanja, 2 Gy/dan, TD=46-50 Gy) Ponovna ocena lokoregionalne razširjenosti bolezni čez 3-4 tedne Operacija ali dokončanje radiokemoterapije (še 1 ciklus KT, RT do TD=56-66 Gy) KT: 5-FU 1000 mg/m2/dan v 96-urni infuziji Cisplatin 75 mg/m2 (2. ali 3. dan) KT (96 ur) 1. mesec 2. mesec KT (96 ur) RT (3-D načrtovanje obsevanja, 2 Gy/dan, TD=56-66 Gy) 3. mesec KT (96 ur) KT: 5-FU 1000 mg/m2/dan v 96-urni infuziji Cisplatin 75 mg/m2 (2. ali 3. dan) ONKOLOGIJA / pregledi 108 leto XI / št.2 / december 2007 7. Herskovic A, Martz K, al-Sarraf M, Leichman L, Brindle J, Vaitkevicius V, Cooper J, Byhardt R, Davis L, Emami B. Combined chemotherapy and radiotherapy compared with radiotherapy alone in patients with cancer of the esophagus. NEJM 1992; 326: 1593–1598. 8. Minsky BD, Pajak T, Ginsberg RJ, Pisansky TM, Martenson J, Komaki R, Okawara G, Rosenthal SA, Kelsen DP. INT 0123 (RTOG 94-05) phase III trial of combined modality therapy for esophageal cancer: High dose (64.8 Gy) vs. standard dose (50.4 Gy) radiation therapy. J Clin Oncol 2002; 20: 1167–1174. 9. Walsh TN, Noonan N, Hollywood D, Kelly A, Keeling N, Hennessy TP. A comparison of multimodal therapy and surgery for oesophageal carcinoma. N Engl J Med 1996; 335: 462–467. 10. Fiorica F, Di Bona D, Schepis F et al. Preoperative chemora- diotherapy for esophageal cancer: a sistematic review and meta-analysis. Gut 2004; 53: 925–930. 11. Urschel JD, Vasan H. A meta-analysis of randomized controlled trials that compared neoadjuvant chemoradiation and surgery to surgery alone for resectable esophageal cancer. Am J Surg 2003; 185: 538–543. 12. Eržen J, Sok M. Kirurško zdravljenje raka požiralnika in kardije. In: Smrkolj V, ed. Zbornik predavanj 32. podiplomskega tečaja kirurgije za zdravnike splošne medicine; 1996 feb 1-3; Ljubljana. Ljubljana: Univerzitetni klinični center, Kirurške klinike, 1996; 108–111. 13. Sok M, Bitenc M, Cerar A, Eržen J, Jančar B, Jerman J, Zakotnik B, Zorko A. Smernice za obravnavo bolnikov z rakom požiralnika. In: Komadina R, editor. Zbornik predavanj 3. kongres Združenja kirurgov Slovenije in Strokovni seminar Sekcije operacijskih sester Slovenije; 2002 22.–25. maj; Portorož. Ljubljana: Lek, Sanofi- Synthelabo, 2002; 130–1.