Rak jajčnikov _ dĺagnostĺka ĺn zdravljenje ovaľĺan cancer - detection methods and tľeatment Iztok Tukač Izvleček Rak jajčnikov (RJ) v zgodnjih stadijih navadno ne povzroča simptomov ali znakov, na osnovi katerih bi lahko posumili na njegovo prisotnost. Pri obravnavi bolnic je potľebna natančna anamneza, klinični pľegled celega telesa teľ ginekološki in rektalni pľegled. Pred operativnim posegom ľentgensko slikamo pljuča in naredimo CT pľeiskavo trebuha in medenice. Potľebno je tudi določiti tumoľske markerje CA l25 in karcinoembľionalni antigen (CEA). Najpomembnejši del zgodnjega zdravljenja je natančna staging laparotomija z odstľanitvijo vseh vidnih delov tumorja, skupaj s popolno histerektomijo in z obojestransko adneksektomijo. Odstraniti je potrebno tudi omentum in pelvične ter paraaortne bezgavke. Pľi dobľo difeľenciranih tumorjih v stadijih IA in IB dopolnilno zdľavljenje s citostatiki ni potrebno. Pri vseh ostalih bolnicah je indiciľano dopolnilno zdravljenje. Prvaizbira sistemskega zdravljenja je kombinacija paklitaksela ali docetaksela s karboplatino. Navadno apliciramo tľi do šest krogov kemoterapije. Najpomembnejši napovedni dejavnik poteka bolezni je prostoľnina preostale bolezni. V nekatęrih primerih je potľebna sekundaľna citoredukcija, pri kateri odstľanimo ľakasto tkivo kadaľkoli po končanęm sistemskem zdľavljenju. Ponovitve RJ pľi bolnicah, ki so občutljive na platino, zdľavimo s kombinacijo platine in paklitaksela. Bolnice s ponovitvijo RJ, ki so odporne na platino, lahko vključimo v klinične raziskave ali jih zdravimo z zdravili, ki ne vsebujejo platine: liposomski doksorubicin, topotekan, etopozid in gemcitabin. Ključne besede: rak jajčnikov, diagnostika, zdravljenje Prof. dr. Iztok Takač, dr. med, svetnik oddelek za ginekološko onkologijo in onkologijo dojk, Služba za ginekologijo in perinatologijo, Splošna bolnišnica Maľibor 65 Abstľact ovarian canceľ (oC) in its early stages does not usually pľoduce symptoms oľ signs that would alert the clinician to this diagnosis. A dętailed medical history must be takęn and a complete physical examination, including pelvic and rectal examination must be peľformed. Prior to Surgeľy a chest radiograph should be taken and CT scan of the abdomęn and pelvis should be perfoľmed. Tumour markers including CAl25, and carcinoembľyonic antigen (CEA) should be considered. A thorough staging lapaľotomy with removaI of all obvious sitęs of tumouľ in addition to total hysterectomy and bilateral salpingo-oophoľectomy is the most impor1ant part of early management. Fuľtheľ, the omentum, pelvic and para-aoľtic lymph nodes should also bę ręmclvcĺi. in paLicrlLs wiLil sLagc iÄ anđ iB atijuvanr ĺ;heĺnclĹherapy wĺ.luiđ nor provide fuľther benefits. All other patients should ľeceive adjuvant chemotheľapy. Foľ systemic chemotheľapy, a combination of a paclitaxel or docetaxel with caľboplatin is the first choice. The number of cycles is usually betwęen 3-6. Thę most critical prognostic indicatoľs in patients is the volume of ľesidual disease. In some patients secondaľy cytoreduction, which is dęfined as an attempt at cytoľeductive surgery at some stage following completion of fiľst-line chemotherapy, is necessaľy. Patients with relapsed oC, who aľe platinum ľefľactory, could be enroIled in available clinical tľials or tľęated with liposomal doxorubicin, topotecan, etoposide and gemcitabine. Key woľds: ovaľian cancer' detection, tľeatment Uvod Rak jajčnikov (RJ) se pojavlja v vsęh starostnih obdobjih. Pri ženskah, mlajših od 20 let, so najpogostejši tumoľji zarođnega epitelija, epitelijski RJ pa je najpogostejši pri ženskah, staľejših od 50 let. Skupna incidenca RJ se giblje med 9 in 171100000 in je najvišja v industrializiľanih ďeželah, z izjemo Japonske. Incidenca narašča s starostjo. Y ZDA je doživljenjsko tveganje za nastanek RJ I na 70. Dejavniki tveganja za nastanek RJ so v osnovi reproduktivni in genetski. Pľi neľodkah je tveganje za nastanek RJ dvakĺat večje' Povečano tveganje imajo tudi ženske zmaĺj porodi. Zgođnja prva nosečnost, zgodnja menopavza in uporaba oľainih kontľaceptivov zmanjšujejo tveganje nastanka RJ (1). 66 RJ je klonaln a bolezen, ki v več kot 90 oÁ vznikne iz posamezne celice. Za maligno tľansfoľmacijo so potrebne številne genetske spremembe v epiteliju jajčnikov. Slednje omogočajo ponavljajoče se zatľganine in zaceljenja epitelija jajčnikov pri ovulaciji. Prirojeni dejavniki so pľisotni v 5-10 0ń primerov RJ. Doslej so bili ugotovljeni naslednji sindromi: - sindrom RJ in raka dojk, ki je povezan s prirojeno mutacijo genov BRCAI in BRCA2, - tip II sindľoma Lynch, ki vključuje še rak širokega čľevesa, dojke, endometrija in pľostate (2' 3). Pľesejanje ZaRJ trenltno ni na voljo nobenega stroškovno upravičenega pľograma presejanja. Raziskave, ki so uporabljale CA l25, ultrazvok medenice in klinični pregled' pri Ženskah z normalnim tveganjem niso pokazale zadostne občutljivosti in specifičnosti. Bolnice z močno dľužinsko obremenjenostjo z RJ, še posebej pa tiste z zgoraj navedenimi sindromi, napotimo v genetsko posvetovalnico, Ęeľ ugotovijo njihovo tveganje za nastanek RJ. Diagnostika Uspešnost zďravljenja RJ je odvisno od zgodnje diagnoze. Žal ostaja zmožnost ugotovitve zgodnje ďiagnoze nerešen problem. Klinik mora poznati pojavnost ľazličnih neoplazem v različnih starostnih skupinah. Mejno maligni (boľderline) tumoľji so najpogostejši v perimenopavzi. Pri mlajših bolnicah je za izključitev tumorjev zarodnih celic potrebno določiti tumorske markeľje, kot sta humani horionski gonadotľopin (hCG) in alfa-fetopľotein (AFP). Zgodnji RJ navadno ne povzroča simptomov ali znakov, na osnovi katerih bi lahko posumili na njegovo prisotnost (4' 5). Približno dve tretjini vseh RJ ugotovimo v stadijih III in IV. Navadno so vzrok obiska pľi zđravniku simptomi, ki obsegajo nejasno bolečino v tľebuhu, slabo počutje, nepľavilnosti menstruacije, dispepsijo in druge blage pľebavne motnje, ki lahko tľajajo le nekaj tednov, zato je potrebno biti pozoren na te simptome pri vseh ženskah po 40. letu starosti' Z napredovanjem bolezni se povečuje količina ascitesa, napetost trębušne stene in slabo počutje, kar 67 je lahko tudi povezano z ľespiľatornimi simptomi zarađi povečanega intraabdominalnega tlaka ali zaradi tľansudacije tekočine v plevralno votlino. Redek simptom ali znak bolezni je nepravilna kľvavitev iz nožnice. Pri bolnicah je potrebna natančna anamneza, s pomočjo katere ugotavljamo pľisotnost dejavnikov tveganja in pľidobimo podatke o prebolelih rakastih obolenjih ter pojavnosti raka v druŽini. Dalje je potreben klinični pregled celega telesa, ki vključuje pregled dojk ter ginekološki in ľektalni pregled. Hkrati lahko odvzamęmo bris mateľničnega vratu. Pľed operativnim posegom rentgensko slikamo pljuča, da izključimo prisotnost pljučnih ali plevľalnih zasevkov' S CT preiskavo trebuha in medenice ugotovimo razsir1enost pľocesa aĺi moreoitno prisotnost cirugega primarnega maiignoma. v-encĺar ľadiografske pľeiskave nikakor ne moľejo nadomestiti kiruľškega staginga, kar velja tuđi za primer odsotnosti šiľjenja RJ izven medenice ali tľebuha. Kadar simptomi nakazujejo prisotnost raka prebavil,je potrebno naľediti irigograťljo ali kolonoskopijo. Potrebno je tudi določiti tumoľske markerje CA l25 in karcinoembrionalni antigen (CEA) (6). Visoke vľednosti CAl25 napovedujejo prisotnost RJ. Tudi pľimarni ľak želodca ali širokega čľevesa z zasevki v jajčnike lahko posnema RJ. Potrebno je opraviti tudi pregled dojk in mamogľafijo, saj gre zabolnice iz staľostne skupine, v kateľi je ľak dojk pogost. Staging laparotomija Pľognoza RJje odvisna od: - stadija ob postavitvi ďiagnoze, - histološke podvrste in difeľenciacije in - pľostorninepľeostale (ľezidualne)bolezni. Med njimi sta najpomembnejša stadij in pľostornina preostale bolezni, zato je natančna staging laparotomija najpomembnejši del zgodnjega zdravlj enja. Po vstopu v tľebušno votlino skozi sredinski (mediani) ľez je potrebno poslati prosto tľebušno tekočino ali izpirke tľebušne votline na citološko preiskavo. Sledi natančen pregled organov tľebušne votline in površin peritoneja. Poleg sumljivih mest je potrebno opraviti naključne biopsije s peritoneja mehuľja' z zadnje stene Douglasovega pľostora, iz obeh paľakoličnih žIebov, s povľšine pod prepono in z obeh 68 stranskih površin medenice. Če je pľimarni tumor omejen na jajčnike, je potrebno ugotoviti, ali je pľišlo do rupture kapsule. Kadarkoli je možno, je potrebno odstľaniti vse vidne dele tumorja, skupaj s popolno histerektomijo in obojestransko adneksektomijo. odstraniti je potľebno tudi omentum in pelvične ter paraaoľtne bezgavke in jih poslati na histološko pľeiskavo. Ta postopek omogoča natančno diagnozo zgodnje bolezni, v pľimeľu napredovale bolezni pa optimalno odstranitev tumoľskega tkiva. Pri mlajših ženskah, ki še nameravajo roditi, je potreben pogovor in obveščen pľistanek glede tveganja in ohranitvene operacije (7). Pogoji za ohranitveno (konservativno) opeľacijo so: - lapaľotomija (kot opisano zgoraj, ľazen odstranitve maternice in obeh jajčnikov), - intľaoperativni izvid enostranske prizadetosti jajčnika z nepoškodovano ovojnico (stadij IA), - normalni videz nasprotnega jajčnika (biopsija ni potľebna ali pľiporočljiva). obľavnava bolnic v ľepľoduktĺvnem obdobju s sumom na RJ Najpomembnejši dejavnik odločanja o načinu kiľurškega zdrav|jenja pľi mladih ženskah v reproduktivnem obdobju je klinična presoja. V preteklosti je bila izbira omejena le na laparotomijo s pregledom in z odstranitvijo tumoľja ali na redno opazovanje z ultrazvokom. Napredek laparoskopskega operiranj a pa je omogočil dodatno možnost evaluacije in morebitnega zdrav|jenja. V pľimerih močno izraženega Suma na malignom je indicirana lapaľotomija. Če je na voljo izurjena laparoskopska ekipa' je pri mladih ženskah in v primerih, ko je sprememba najveľjetneje benigna, tumorski maľkerji (hCG in AFP) pa so negativni, primernej ša laparoskopij a. Pľisotnost malignoma nakazuj ej o naslednj i dej avniki : - starost (pri mladih ženskah pogostejši tumorji zarodnih celic, pri starejših epitęlijSki RJ), - obojestranskost (bilateralnost), - klinično Íiksiran tumor, - ascites, - ultľazvočno kompleksna slika, 69 Vozliči Zasevkov' vidni s pľeiskavo CT in povišani tumorski maľkerji. Zdravljenje zgodnjega RJ Pľi četrtini bolnic ugotovimo RJ v stadijih I ali II. Čeprav ultrazvočni in ľadiološki izvidi bolj korelirajo s stanjem, ugotovljenim pľi laparotomiji, je tudi v teh pľimerih potľeben natančen kiruľški staging. Pľi mladih bolnicah s stadijem IA, ki želijo ohraniti svojo repľoduktivno sposobnost, se biopsija nasprotnega jajčnika ne priporoča, saj lahko neugodno vpliva na plodnost. Napoved poteka bolezni pri primeľno obľavnavanih bolnicah z dobľo diferęnciranimi cistadenokarcinomi v stadijih IA in IB je zelo dobra' tako da dopolnilno zdľavljenje s citostatiki ni potľebno. Pri slabše difeľenciľanih tumorjih in v stadiju IC je pripoľočljivo (čepľav kontľoverzno) sistemsko zdravljonje s platino (8). Bolnice s stadijem II moľajo prejeti dopolnilno zdravljenje s citostatiki. Število ciklusov kemoterapije še vędno ni zanesljivo določeno in je najpogosteje med tľi in šest (9' 10). Nivo EBM A. Zdľavlj enj e napľedovalega RJ Pľi tľeh četrtinah bolnic ugotovimo RJ v stadijih III ali IV. Pľi njih so najpogosteje prisotni simptomi napredovale bolezni v tľebuhu, kaľ lahko vpliva na zmogljivost in sposobnost za operacijo. Najpomembnejši napovedni dejavnik poteka bolezni v teh pľimerih je prostomina preostale (rezidualne) bolezni. Pri vseh bolnicah, sposobnih za operac1jo, je zato potrebno izvršiti laparotomijo in odstraniti čim več ľakastega tkiva (11). Sistematska pelvična in paraaortna limfadenektomija, v pľimerjavi z odstľanjevanjem Samo povečanih bezgavk, ne izboljšata skupnega preživetja,pač, pa le podaljšata obdobje do ponovitve bolezni (l2). Nivo EBM A. Pri nekaterih bolnicah z nepopolno (suboptimalno) primarno citoredukcijo lahko po tľeh kľogih kemoterapije izvľšimo intervalno citoredukcijo (13). Enako velja za bolnice' ki jih zaraĺli sl