PREGLEDNI ^LANEK Maru{ka Marovt1 
Dermatolo{ke manifestacije hipereozinofilnega sindroma 
Dermatologic Manifestations of the Hypereosinophilic Syndrome 
IZVLE^EK 


KLJU^NE BESEDE: hipereozinofilni sindrom, ko`ne manifestacije 
Hipereozinofilni sindrom sestavlja skupina redkih in heterogenih motenj, za katere so zna­~ilni eozinofilija periferne krvi (1,5 × 109/L najmanj 6 mesecev), dokazana prizadetost organa in izklju~enost drugih vzrokov eozinofilije, kot so: alergija, oku`ba s paraziti in maligna bolezen. Hipereozinofilni sindrom se lahko ka`e z razli~nimi ko`nimi spremembami. Med potekom bolezni ima ve~ kot 50 % bolnikov srbe~e eritematozne makule, papule, plake, urtike, vozli­~e in druge ko`ne spremembe. Diagnoza hipereozinofilnega sindroma je lahko zakasnela ali spregledana, ~e ne upo{tevamo njene povezave s ko`nimi spremembami. Eozinofilci so v zdra­vih tkivih prisotni izjemno selektivno. V zdravi ko`i ne najdemo ne infiltracije in ne degra­nulacije eozinofilcev. Cilji zdravljenja bolnikov s hipereozinofilnim sindromom so: laj{anje simptomov, izbolj{anje delovanja organov, vzdr`evanje {tevila eozinofilcev v periferni krvi 1000–2000/mL in zmanj{anje ne`elenih u~inkov na najni`jo mo`no raven. 

ABSTRACT 

KEY WORDS: hypereosinophilic syndrome, skin manifestations 

Hypereosinophilic syndrome represents a range of rare and heterogeneous disorders shar­ing three features: peripheral eosinophil count higher than 1.5 × 109/L for over 6 months, evi­dence of organ involvement and absence of other causes of eosinophilia, such as allergy, parasite infestation and malignancy. Hypereosinophilic syndrome may present with various cutaneous abnormalities. Over 50% of such patients have pruritic erythematous macules, papules, plaques, wheals, nodules, or other skin lesions during the course of the disease. The diagnosis of hyper­eosinophilic syndrome may be delayed or missed because the association between cutaneous lesions and hypereosinophilic syndrome is not appreciated. The presence of eosinophils in normal tissues is surprisingly selective. Eosinophil infiltration or degranulation is not seen in skin samples from normal persons. The treatment goal for patients with hypereosinophilic syndrome is to provide relief of symptoms and improvement in organ function while keep­ing eosinophils in peripheral blood at 1000–2000/mL and minimizing side effects. 
1 Maru{ka Marovt, dr. med., Oddelek za ko`ne in spolne bolezni, Univerzitetni klini~ni center Maribor, Ljubljanska ulica 5, 2000 Maribor. 
M. MAROVT DERMATOLO[KE MANIFESTACIJE HIPEREOZINOFILNEGA SINDROMA 
MED RAZGL 2009; 48 



UVOD 
Hipereozinofilni sindrom (HES) spremljajo {tevilne klini~ne manifestacije, ki imajo po definiciji 3 skupne zna~ilnosti: 
• 
{tevilo eozinofilcev v periferni krvi 1,5 × 109/L najmanj 6 mesecev; 

• 
dokazana prizadetost organa, torej izklju~ena benigna eozinofilija; 


• odsotnost drugih vzrokov za eozinofilijo, kot so: infestacija s paraziti (najpogostej{i vzrok eozinofilije na svetu), alergija (naj­pogostej{i vzrok eozinofilije v ZDA), malig­na bolezen in kolagensko-`ilna bolezen (1). 
HES se lahko ka`e z razli~nimi ko`nimi spre­membami. Med potekom bolezni ima ve~ kot 50 % bolnikov srbe~e eritematozne makule, papule, plake, urtike, vozli~e in druge ko`ne spremembe (2, 3). Diagnoza HES je lahko zakasnela ali spregledana, ~e ne upo{tevamo njene povezave s ko`nimi spremembami. Urtikarija in angioedem se pojavljata pri vseh podtipih HES in sta za dolo~ene razli~ice zna­~ilna. Proteini zrnc eozinofilcev se odlagajo razpr{eno v ko`nih spremembah HES in naj­verjetneje povzro~ajo pove~ano `ilno prepust­nost, kar vodi v nastanek edema in drugih pojavov. Poleg edema moramo pri eozinofi­liji periferne krvi in/ali tkiv pomisliti {e na druge ko`ne spremembe. Ko`ne bolezni, ki so predstavljene v tem ~lanku, so opisane na podlagi razvrstitve HES leta 2005, ki je bila sprejeta na sre~anju Mednarodnega eozino­filnega zdru`enja (angl. International Eosino­phil Society meeting) (4). 

EOZINOFILCI IN KO@A 
Eozinofilci so v zdravih tkivih prisotni izjemno selektivno. Infiltrirajo vranico, limfne bezgav­ke in pri`eljc z zelo omejenim odlaganjem proteinov zrnc. Edini organ, ki poleg kostne­ga mozga ka`e obilno infiltracijo in degranu­lacijo eozinofilcev, je prebavni trakt. V ko`i zdravih oseb ali zdravi ko`i oseb s {tevilnimi razli~nimi motnjami ne najdemo ne infiltra­cije in ne degranulacije eozinofilcev (5). 
Mehanizmi infiltracije eozinofilcev v tki­vih so bili obse`no raziskovani. Eozinofilce privabljajo v tkiva in jih aktivirajo najmanj tri­je med sabo povezani signali: 
• 
kemoatraktanti, 

• 
adhezijske molekule in 

• 
aktivirajo~i citokini (6). 


Eotaksine 1–3 in molekule RANTES (angl. 
regulated on activation normal T cell-expressed and secreted) sestavljajo dermalni fibroblasti, RANTES gradijo tudi keratinociti. Signalizi­ranje eozinofilcev je uravnote`eno za sode­lovanje pri vnetju ko`e (7). 
Intaktne eozinofilce identificiramo glede na njihove lastnosti barvanja s kislim barvi­lom eozinom. Citoplazemska zrnca eozino­filcev so zna~ilna tako po sestavi (kationski proteini so odgovorni za njihove lastnosti bar­vanja) kot po ultrastrukturnih zna~ilnostih, ki jih identificiramo z elektronskim mikrosko­pom. Tako kot preostali granulociti tudi eozi­nofilci spro{~ajo zrnca. Pri degranulaciji pride do spro{~anja proteinov zrnc eozinofilcev. Degranulacija je definirana kot zunajceli~no odlaganje glavnega bazi~nega proteina (MBP, angl. major basic protein) in drugih zna~ilnih proteinov zrnc, ki jih lahko najdemo v tkivih s posebnimi barvanji. Degranulacija eozino­filcev poteka s klasi~no eksocitozo, degranu­lacijo piecemeal, kot jo imenujemo z angle{kim izrazom, in v ko`i pri ko`nih boleznih pogo­sto s citolizo. 
Eozinofilci lahko povzro~ijo nastanek ko`­nega edema z neposrednim u~inkom na krv­ne `ile ali posredno preko mastocitov (6). Topikalna administracija nanomolarnih kon­centracij eozinofilnega kationskega proteina (ECP, angl. eosinophil cationic protein), eozi­nofilne peroksidaze (EPO, angl. eosinophil peroxidase) in MBP pove~a prepustnost `ilja pri li~ni vre~ki hr~ka. Pri tem u~inku najver­jetneje ne sodelujeta ne histamin in ne du{i­kov oksid (8). 
Najni`je koncentracije proteinov zrnc eozinofilcev, ki jih je {e mogo~e zaznati, so 0,05 mmol/L EPO, 0,1 mmol/L MBP, 0,25 mmol/L ECP in 1 mmol/L nevrotoksina, ki ga izlo~ajo eozinofilci (EDN, angl. eosinophil-derived neurotoxin). Po injiciranju proteinov v ko`o budre proteini in vivo vztrajajo 1 (EPO), 2 (ECP), 2,5 (EDN) ali 6 (MBP) tednov. Posa­mezen protein pove~a `ilno prepustnost v od­visnosti od koncentracije, potentnost je pri­merljiva s histaminom (9). Izmed ko`nih bolezni z edemom so vklju~enost eozinofil­cev dokazali predvsem pri kroni~ni urtika­riji, urtikariji zaradi pritiska in epizodi~nem angioedemu (10). 

KO@NI VIDIK HIPEREOZINOFILNEGA SINDROMA 

Bolniki, ki izpolnjujejo diagnosti~ne kriteri­je za HES, razvijejo simptome glede na to, kateri organski sistem infiltrirajo eozinofilci. Prizadetost ko`e se pojavi pri 50 % bolnikov s HES in je lahko prva manifestacija bolez­ni (3). Pojavijo se lahko srbe~e eritematozne makule, papule, plaki, urtike in vozli~i (2). Urtikarija in angioedem se pojavljata pri vseh podtipih HES in sta zna~ilna za dolo~e­ne podtipe. Pri bolnikih s HES se lahko pojav­ljajo {tevilne ko`ne spremembe, anularni centrifugalni eritem, nekrozantni vaskulitis, livedo retikularis, purpurne papule in Well­sov sindrom (10–12). 
Mieloproliferativna oblika HES 

Klini~no sliko mieloproliferativne oblike HES (M-HES) pogosto sestavljajo ko`ne spremem­be, povi{ana telesna temperatura, utrujenost, splo{na telesna oslabelost in hepatosplenome­galija (13). Trombemboli~ni zapleti so pove­zani s prizadetostjo endokarda in miokarda ter se ka`ejo s t. i. splinter krvavitvami in/ali podnohtnimi infarkti. Prizadetost srca je resno zdravstveno stanje, ki zaradi morebit­nih posledic zahteva urgentno zdravstveno obravnavo. Pojav sluzni~nih razjed je zna~i­len za M-HES (14). Prognoza M-HES je bila pred za~etkom uporabe imatinib mesilata (Gleevec) slaba (15). Bolniki z M-HES nosi­jo PIF1L1-PDGFRA fuzijski gen, ~igar produkt je konstitutivno aktivirana tirozinska kinaza, ki je ve~ kot 100-krat ob~utljivej{a na inhibi­torni u~inek imatiniba kot kinaza BCR-ABL bolnikov s kroni~no mieloi~no levkemijo (KML) (16). 

Limfocitna oblika HES 

Limfocitna oblika HES (L-HES) je povezana z mo~nim srbenjem, ekcemom, eritroder­mijo, urtikarijo in angioedemom ter z limfa­denopatijo in prizadetostjo srca. V primerjavi z M-HES je srce prizadeto redkeje. Pri ve~i­ni bolnikov z L-HES se pojavljajo kloni lim­focitov T, ki tvorijo interlevkin-5 (IL -5). V nasprotju z mieloproliferativno ima limfo­citna oblika benigen potek in kloni limfoci­tov T ostanejo stabilni ve~ let. Ker se lahko bolezen razvije v limfom, jo moramo obrav­navati kot premaligno ali maligno prolifera­cijo limfocitov T (17). 

Nedefiniran hipereozinofilni sindrom: epizodi~ni angioedem z eozinofilijo 
Epizodi~ni angioedem z eozinofilijo je raz­vr{~en kot nedefiniran in je samostojna podob­lika HES (4). Klini~na slika je sestavljena iz cikli~nih napadov angioedema, ki prizadene­jo obraz, vrat, trup in okon~ine, urtikarije, povi{ane telesne temperature, visokih vredno­sti eozinofilcev v periferni krvi (do 10.000/mL) ter povi{ane telesne te`e v povpre~ju za 14 % (10–18 %) (18). Napad traja ve~ dni. Levkoci­toza in eozinofilija variirata vzporedno s kli­ni~no sliko napada. Najdemo tudi poliklonsko povi{ane vrednosti serumskih IgM in mo~no povi{ane vrednosti IgE. Bolezen se pojavlja tako pri otrocih kot pri odraslih (19). Opisa­ne so lokalizirane razli~ice (20). 
Pri epizodi~nem angioedemu z eozinofili­jo so povi{ane serumske vrednosti IL-5. Med zdravljenjem s prednizonom (odmerek vsak 259 dan, vsak drugi dan ali v kratkih obdobjih 3–5 dni) postanejo vrednosti IL-5 nemerlji­ve, klini~na slika bolnikov se izbolj{a, bolniki izgubijo telesno te`o in vrednosti eozinofil­cev se zni`ajo (6, 21). IL-5 stimulira kostni mozeg in aktivira eozinofilce, ti potujejo v ko­`o in tam sprostijo proteine zrnc. Proteini zrnc, to so levkotrieni in metaboliti arahidon­ske kisline, prispevajo k izrazito pove~ani `ilni prepustnosti. Ko dra`ljaj za tvorbo eozi­nofilcev preneha delovati, se klini~na slika izbolj{a. Mehanizmov, ki povzro~ajo perio­di~no povi{ane vrednosti IL-5 s spremljajo­~o eozinofilijo, {e ne razumemo. 


Vozli~i, eozinofilija, revmatizem, dermatitis in sindrom otekanja 
V literaturi so opisani samo trije bolniki. Sin­drom otekanja (angl. swelling syndrom) so naj­prej opisali pri dveh bolnikih, ki sta imela poleg eozinofilije periferne krvi in epizodi~­nega otekanja rok in nog {e dermatitis, stis­ljive sklepne vozli~e iz ovojnice ekstenzorskih tetiv ter bole~ino sosednjih mi{ic in skle­pov. Eden izmed opisanih bolnikov je imel 

M. MAROVT DERMATOLO[KE MANIFESTACIJE HIPEREOZINOFILNEGA SINDROMA 
MED RAZGL 2009; 48 

dermografizem in episkleritis. Oba sta ime­la povi{ane plazemske vrednosti MBP in EDN ter IgE in IgM. Histolo{ka preiskava voz­li~ev je pokazala tenosinovitis z nekrozantnimi granulomi, nespecifi~ni vaskulitis, eozino­filno infiltracijo in {tevilne mastocite. Imu­nolo{ko barvanje na MBP je dokazalo degra­nulacijo. Spremembe so odgovorile na nizek odmerek prednizona. Eden izmed bolnikov je imel vrednost eozinofilcev vi{jo od 1500/mL krvi ve~ kot 15 let in ob tem ni razvil sr~no`il­ne bolezni (22). Tretjega bolnika so leta 1995 opisali Zenarola in sodelavci v Italiji. Bolni­ki z vozli~i, eozinofilijo, revmatizmom, der­matitisom in sindromom otekanja imajo aktivirane limfocite T in lahko razvijejo klo­ne limfocitov T (10). 


Pridru`en hipereozinofilni sindrom: sindrom Churg-Strauss 
Sindrom Churg-Strauss (CSS) ustreza krite­rijem za HES in je razvr{~en kot pridru`en HES, ker je splo{no priznan sindrom (4). CSS, imenovan tudi alergijska granulomatoza, so prvi~ opisali leta 1951 kot kompleks sistem­
260 	skega vaskulitisa, astme in eozinofilije (23). Za ko`ne spremembe so zna~ilni infiltracija z eozinofilci, nekrozantni vaskulitis in zunaj­`ilni granulomi. V spremembah najdemo obilico eozinofilnih mediatiorjev (24). Pri CSS so prizadeta dihala, obnosne votline in dru­gi organi, srce in {e posebej ko`a (25). Pri bol­nikih najdemo papule in vozli~e na ko`i lasi{~a ali okon~in ter hemoragi~ne spremembe, petehije, mehurje in eshare. V skupino pri­dru`enih hipereozinofilnih sindromov sodijo {e sarkoidoza, oku`ba z virusom HIV in vnet­ne ~revesne bolezni. 
Prekrivajo~ se hipereozinoilni sindrom: sindrom eozinofilija mialgija in {panski sindrom strupenega olja 
Sindrom eozinofilija mialgija (EMS) in {pan-ski sindrom strupenega olja (TOS, angl. Spa­nish toxic oil syndrome) imata {tevilne skupne zna~ilnosti, predvsem ko`ne spremembe. EMS se je prvi~ pojavil kot nova bolezen jese­ni leta 1989 v epidemi~ni obliki. ^eprav ni znano, koliko ~asa sindrom obstaja, je bolnik z EMS, ki so ga prvi~ pregledali leta 1986, potrdil vsakodnevno u`ivanje L-triptofana 5 let pred pojavom prvih simptomov. Vsi bol­niki so imeli mo~ne mialgije v za~etku pote­ka bolezni (26). Poleg zna~ilnih eozinofilije in mo~nih mialgij so se pri bolnikih pojavlja­li {e fasciitis, plju~nice, plju~na hipertenzija, miokarditis, periferna nevropatija, encefa­lopatija, vnetje se~nega mehurja in peribi­liarna vnetna fibroza. Pri nekaterih smrtnih primerih je periferna nevropatija povzro~ila paralizo dihalnih mi{ic in smrt. Ko`ne spre­membe sestavljajo edem, pruritus, eritem, izguba las, pomaran~asta ko`a in morfeji podobne ko`ne spremembe (27). 
Patolo{ki zna~ilnosti EMS sta vnetje veziv­nega tkiva in okluzivna mikroangiopatija. Vnetni infiltrat je sestavljen iz enojedrnih celic in eozinofilcev. Prisotna je izrazita degra­nulacija eozinofilnih proteinov, ki je pogosto nesorazmerna s {tevilom intaktnih eozino­filcev (26). Mo~ne mialgije v mirovanju so lahko posledica vnetja fascialnih in intramu­skularnih `ivcev; iritacije ali po{kodbe perifer­nih `ivcev z EDN, drugimi toksi~nimi proteini zrnc eozinofilcev in/ali eozinofinimi produk­ti, kot je superoksidni ion; ali ishemije `ivcev zaradi okluzivne mikroangiopatije (28). Ishe­mija lahko povzro~i tudi kr~e in mialgije ob naporu. Denervacijska atrofija, ki jo pogosto najdemo pri EMS, je najverjetneje posledica toksi~ne ali ishemi~ne po{kodbe perifernega `ivca. Edem ko`e in mehkih tkiv je najverjet­neje posledica po{kodbe endotelija in vnetja mikro`ilja, kar povzro~i pove~ano `ilno pre­pustnost. 
Povezava EMS z u`ivanjem L-triptofana je bila izjemno odkritje. Epidemiolo{ke {tu­dije so pokazale dvoje: prvi~, visoko prevalen­co uporabe L-triptofana v letu 1989 in, drugi~, da je izbruh EMS posledica u`ivanja kemij­ske sestavine, ki je bila povezana s specifi~­nimi pogoji tovarne, kjer so izdelovali tripto­fan (29). 
TOS, ki je podoben EMS, so povezali z u`ivanjem repi~nega olja z dodatki v indu­strijskem obmo~ju okoli Madrida. Bolniki so imeli srbe~e eritematozne ko`ne spremem­be, ki so vztrajale 4 tedne. Tem so sledili 2 me­seca trajajo~i podko`ni edem (predvsem okon~in), mialgije, artralgije, kontrakture in eozinofilija periferne krvi. Po ve~ letih so se pri bolnikih razvili indurirani plaki preti­bialno, ob~asno tudi na podlahti in trebuhu, z izrazito fibrozo, ki se je {irila v podko`no ma{~evje (30). Infiltracija in degranulacija eozinofilcev sta bili izraziti predvsem v akut­nem obdobju TOS, serumske vrednosti pro­teinov eozinofilnih zrnc pa so bile povi{ane v vseh obdobjih bolezni (31). 


KO@NE BOLEZNI, POVEZANE Z EOZINOFILIJO 

Eozinofilna zrnca dajejo eozinofilcem prepoz­navno vlogo v obarvanih tkivnih rezinah, sicer pa imajo pomanjkljivo diagnosti~no mo~ in nedefinirano vlogo v patogenezi. Eozinofil­ce najdemo v biopsijskih vzorcih ko`e bolni­kov z razli~nimi vnetnimi in neoplasti~nimi boleznimi, vendar so vklju~eni v diagnosti~­ne kriterije le nekaterih ko`nih bolezni, in sicer pri Wellsovem sindromu, bolezni Kimu­ra, angiolimfoidni hiperplaziji z eozinofilijo in eozinofilnem pustularnem folikulitisu (32). [tevilne eozinofilce najdemo tudi pri imuno­buloznih boleznih, predvsem pri pemfigoidu. 
Wellsov sindrom 

Wellsov sindrom ali eozinofilni celulitis se pojavlja na~eloma pri odraslih, vendar lahko prizadene tudi otroke (33). Za bolezen je zna­~ilen edem ko`e (32). Prav to je bila skupna klini~na najdba prvih {tirih bolnikov, ki jih je leta 1971 opisal G. C. Wells (34). Ti bolniki so imeli v za~etku bolezni ponavljajo~e se infil­trativne plake, podobne celulitisu, in kasne­je morfejo (35). Bolezen se zna~ilno pri~ne s prodromalnimi simptomi peko~e bole~ine ali srbe~ice, ki jim sledita eritem in edem, v~a­sih v obliki anularnih ali arkutnih plakov ali vozli~ev. ^ez nekaj dni se spremembe razvi­jejo v edematozne plake z vijoli~astim robom, v~asih z mehurji. Barva se lahko spreminja od svetlo rde~e do rjavo-rde~e in nato v mo­dro-sivo ali zeleno-sivo, kar spominja na fibroti~no stanje morfeje. V redkih primerih najdemo papule, vezikule in hemoragi~ne mehurje. Spremembe so lahko samostojne ali {tevilne in zna~ilno prizadenejo okon~ine, redkeje trup. Wellsov sindrom se na~eloma razre{i v obdobju nekaj tednov ali mesecev brez brazgotinjenja, vendar se pogosto pono­
vi. Spremembe se zna~ilno izbolj{ajo po uvedbi sistemskih glukokortikoidov. Pri bla­gi obliki bolezni zadostujejo glukokortikoidi topikalno. 
Ko`ne spremembe ozna~uje infiltrat v der­misu, sestavljen iz eozinofilcev, histiocitov in `ari{~ amorfne in/ali zrnate snovi, v povezavi z vlakni vezivnega tkiva, imenovanimi ognje­ne oblike (angl. f lame figures) (35). V za~et­nih stadijih je prisoten edem dermisa, kasneje najdemo palisade histiocitov okoli ognjenih oblik. Eozinofilija periferne krvi se pojavlja pri pribli`no 50 % bolnikov (36). Stopnja priza­detosti ko`e variira vzporedno s serumskima vrednostma IL-5 in ECP (37). IL-5 je pove­zan z dednimi eozinofilnimi celulitisi (36). 
Ker najdemo ognjene oblike pri bolnikih z razli~nimi boleznimi, so zna~ilne in ne tudi diagnosti~ne za Wellsov sindrom (38). Iz literature in klini~nih izku{enj ne moremo oceniti, ali je Wellsov sindrom specifi~na bole­zen, ki jo spro`ijo oku`ba in zdravila, ali je vzo­rec odgovora. Wellsov sindrom so opisali pri bolnikih s HES in pri {tevilnih drugih bolez­nih (39). To, da so ga opisali v povezavi s piki artropodov, oku`bo s paraziti (onhocerkoza), dentalnim abscesom, mastocitomom, mielo­proliferativno boleznijo, karcinomom {irokega ~revesa, sindromom Churg-Strauss, dermo-261 grafizmom, oku`bo z virusom herpes sim­pleks, imunobulozno boleznijo in reakcijami na zdravila, govori v prid dejstvu, da je Well­sov sindrom reaktivni ali preob~utljivostni fenomen (10). 


Bolezen Kimura 
Leta 1948 je Kimura s kolegi opisal nenavadne granulacije skupaj s hiperplasti~nimi spre­membami limfati~nega tkiva, povezane z regionalno limfadenopatijo (40). Bolezen Kimura (BK) se na~eloma pojavlja pri mla­dih odraslih mo{kih azijske rase. Bolniki lahko imajo samostojne ali {tevilne asimptomati~­ne zna~ilno kroni~ne in ponavljajo~e se trd­ne ter po~asi rasto~e podko`ne vozli~e, ki se najpogosteje pojavljajo na glavi in vratu, ven­dar se lahko pojavijo na okon~inah, v pazdu­hah, v dimljah ali na trupu. Ko`a, ki pokriva vozli~e, je neprizadeta. Pogosta je regional­na limfadenopatija in pri nekaterih bolnikih se razvije obse`no pove~anje limfnih bez­gavk (41). Pribli`no 16 % bolnikov z BK ima pridru`eno ledvi~no bolezen, glomerulone­fritis in nefrotski sindrom (42). 

M. MAROVT DERMATOLO[KE MANIFESTACIJE HIPEREOZINOFILNEGA SINDROMA 
MED RAZGL 2009; 48 

Pri ve~ini bolnikov najdemo v periferni krvi povi{ane vrednosti {tevila eozinofilcev in serumskih IgE. Za spremembe so zna~il­ni limfoidni agregati, najpogosteje limfoidni folikli z germinalnimi centri, {tevilni eozino­filci in fibroza. Vzorec lahko vklju~uje eozi­nofilne abscese. Kombinacija eozinofilije periferne krvi, povi{anih vrednosti serumskih IgE in histolo{ke slike limfoidnih vozli~ev s {te­vilnimi eozinofilci nakazuje na dejstvo, da BK predstavlja preob~utljivostno reakcijo. 


Angiolimfoidna hiperplazija z eozinofilijo 
Angiolimfoidna hiperplazija z eozinofilijo (ALHE), prvotno opisana kot subkutana angio­limfoidna hiperplazija z eozinofilijo (43), se pojavlja pri mo{kih in `enskah, najpogoste­je v tretji do ~etrti dekadi `ivljenja. V nasprot­ju z BK, ki prizadene predvsem azijsko raso, pri ALHE rasna predilekcija ne obstaja. V~asih v anamnesti~nih podatkih najdemo po{kod­bo. Spremembe so eritematozne, vijoli~aste ali rjave papule, plaki ali vozli~i dermisa in/ali podko`nega tkiva, ki se zna~ilno pojav­ljajo na glavi in vratu. Spremembe so lahko posamezne ali {tevilne, srbe~e, bole~e ali utri­pajo~e in imajo kroni~en potek brez remisij. 
Glavna histolo{ka zna~ilnost je dobro ome­jeno obmo~je v dermisu in/ali podko`nem ma{~evju prominentnih `ilnih proliferacij z velikimi epiteloidnimi ali histiocitoidnimi endotelijskimi celicami, ki vsebujejo obilno eozinofilno citoplazmo, pogosto s citoplazem­skimi vakuolami. [tevilo eozinofilcev in lim­focitov je variabilno (44). Najdemo lahko posamezne limfoidne vozli~e. Pri pribli`no 20 % bolnikov najdemo eozinofilijo periferne krvi, vrednosti IgE so v mejah normale. ALHE lahko predstavlja obliko arteriovenskega obvoda (45). ALHE je najverjetneje reaktiv­ni fenomen, ki se razvije kot odgovor na ali v povezavi z obstoje~o `ilno malformacijo. 
Ni znano, ali sta ALHE in BK samostoj­ni entiteti ali sta del iste bolezni. Razlikova­nje je posebej te`ko, ker so ju opisali pri enem bolniku (46). Za obe bolezni so zna~ilne vztra­jajo~e spremembe, ki se pojavljajo najpogo­steje na glavi in vratu, vendar ima vsaka zase klini~ne in histolo{ke zna~ilnosti. ^eprav so lahko eozinofilci del histolo{ke slike pri obeh boleznih, pri BK v glavnem najdemo limfoidne folikle z germinalnimi centri, pri ALHE pa najdemo `ilno proliferacijo z veli­kimi epiteloidnimi endotelijskimi celicami. 

Eozinofilni pustularni folikulitis 
Poznamo tri klini~ne oblike eozinofilnega pustu­larnega folikulitisa (EPF) (47). Leta 1964 je Ofuji prvi opisal klasi~no obliko EPF, ki se sicer ne pojavlja izklju~no pri azijski rasi, ven­dar se zna~ilno pojavlja pri Japoncih v tretji do ~etrti dekadi `ivljenja. Zanjo je zna~ilna anularna porazdelitev skupkov folikularnih papul in pustul, ki regrediirajo v 7 do 10 dneh. Spremembe se v glavnem pojavijo na glavi in trupu, vendar lahko prizadenejo tudi okon~i­ne, vklju~no z dlanmi in podplati (48). Druga oblika EPF, s HIV povezana EPF, ima urtika­riji podobne lastnosti in se klini~no ka`e kot izjemno srbe~e diskretne folikularne papule, zna~ilno na glavi, vratu in proksimalnem delu okon~in (49). Prvotno so s HIV povezano EPF opisali leta 1986 in je danes najpogostej{a obli­ka EPF. Tretja oblika, EPF dojen~kov, se pojav­lja v prvem letu `ivljenja na lasi{~u, lahko tudi na obrazu in okon~inah (47). EPF dojen~kov se popolnoma pozdravi, medtem ko se klasi~­na in s HIV povezana oblika ponavljata. EPF so opisali tudi v povezavi z limfomom, levke­mijo, policitemijo vero, mielodisplasti~nim sindromom in u`ivanjem zdravil (50). 
Histolo{ko najdemo infiltracijo eozino­filcev v lasnih foliklih in perifolikularnem obmo~ju, v~asih je prisotna folikularna po{­kodba. Eozinofilija periferne krvi je prisotna pri vseh treh oblikah bolezni. Bolniki s kla­si~no obliko imajo eozinofilijo z levkocitozo, bolniki s HIV povezano obliko imajo eozino­filijo z levkopenijo. Za s HIV povezano obli­ko so zna~ilne nizke vrednosti celic CD4 in visoke vrednosti IgE (51). Kot za~etno zdrav­ljenje se pri vseh treh oblikah uporabljajo glu­kokortikoidi topikalno. Nesteroidna proti­vnetna zdravila, predvsem indometacin, se prav tako uporabljajo kot zdravila prvega izbo­ra. Klini~no izbolj{anje se pojavi po 2 tednih in je povezano z upadom {tevila eozinofilcev v periferni krvi (52). Protiretrovirusno zdrav­ljenje s povi{anjem celic CD4 je pogosto pove­zano z izbolj{anjem s HIV povezane oblike, vendar se lahko spremembe pojavijo tudi med antiretrovirusnim zdravljenjem. 

Vzorci klini~nih odgovorov z eozinofilci 

Poznamo {tevilne ko`ne bolezni z ali brez pri­dru`ene eozinofilije periferne krvi, pri kate­rih v histolo{ki sliki najdemo eozinofilno infiltracijo, vendar je vzorec ali nezna~ilen ali prisotnost eozinofilcev ni klju~nega pomena za histolo{ko diagnozo. Pri {tevilnih derma­tozah te vrste eozinofilci izgubijo svojo integri­teto in jih histolo{ko ni mogo~e identificirati. Kljub temu se proteini toksi~nih zrnc odla­gajo v ko`i in vztrajajo dalj{e obdobje (9). 
^eprav je oku`ba s paraziti zna~ilno pove­zana z eozinofilci, histolo{ki vzorec ni diagno­sti~en, razen ~e doka`emo specifi~en orga­nizem v tkivnih rezinah (53). Oku`ba s filari­jo Onchocerca volvulus povzro~a srbe~ derma­titis z lihenifikacijo, histolo{ko najdemo blago infiltracijo z eozinofilci in obilno zunajceli~­no odlaganje proteinov zrnc v dermisu (54). Pri atopijskem dermatitisu redko najdemo {te­vilne eozinofilce, vendar pogosto opazimo obilno zunajceli~no odlaganje proteinov zrnc v opazovanih spremembah. Tudi na videz zdrava ko`a lahko histolo{ko ka`e odlaganje MBL (10). 
Proteini zrnc eozinofilcev so toksi~ni za {tevilne tipe celic. Prizadetost endotelijskih celic vodi v razvoj vaskulitisa, vklju~no s sin­dromom Churg-Strauss (23). Eozinofilci so pogosto povezani s ko`nimi alergijskimi reak­cijami na zdravila in urtikarielnim vaskuliti­som. Ko so eozinofilci del histolo{kega vzorca pri levkocitoklasti~nem vaskulitisu, so spre­membe najverjetneje posledica u`ivanja zdra­vil (55). Eozinofilni vaskulitis je povezan z eozinofilijo periferne krvi, zanj pa so zna~il­ne obse`ne, kroni~ne, ponavljajo~e se, srbe~e, eritematozne, purpurne papule ter angioe­dem obraza in rok. Histolo{ka slika je sestav­ljena iz nekrotizirajo~ega vaskulitisa majhnih `il z obilno infiltracijo eozinofilcev (56). Eozi­nofilni vaskulitis je lahko neznanega izvora ali pa je povezan z vezivnotkivno boleznijo, Raynaudovim fenomenom ali HES (10). 


ZDRAVLJENJE 

Zdravljenje narekuje diagnoza HES in/ali pri­dru`ene bolezni. Pomemben je odvzem biop­sijskih ko`nih vzorcev za histolo{ki pregled, direktno imunoflourescenco (DIF) in imuno­fenotipiziranje. Poleg standardnega barvanja s hematoksilinom in eozinom lahko uporabi­mo tudi posebna barvanja. Imunobulozne bolezni lahko diagnosticiramo z DIF. Imuno­lo{ka barvanja na MBP lahko pomagajo doka­zati vpletenost eozinofilcev, ko so prisotni v majhnem {tevilu. Za identifikacijo mastoci­tov se uporabljajo barvanja po Giemsi, tolui­dinsko modrilo in/ali barvanja na triptazo. Imunofenotipiziranje limfocitov v vzorcih ko`e lahko pomaga pri postavitvi diagnoze L-HES. Za zaznavanje klonov limfocitov T in B lah­ko vzorec ko`e porabimo za preto~no citome­trijo ter dolo~imo receptorje limfocitov T in prerazporeditve genov lahkih verig. 
Cilji zdravljenja bolnikov s HES so: laj{a­nje simptomov, izbolj{anje delovanja organov, vzdr`evanje {tevila eozinofilcev v periferni krvi 1000–2000/mL in zmanj{anje ne`elenih u~inkov na najni`jo mo`no raven (4). Izbolj­{anje simptomov je posebej pomembno pri bolnikih z obse`no prizadetostjo ko`e. Ko`­ne spremembe in simptomi lahko odra`ajo aktivnost HES. Tako lahko opazovanje ko`­nega odgovora pomaga pri oceni sistem­ske u~inkovitosti zdravljenja. M-HES dobro odgovarja na imatinib, ki na~eloma vzposta­vi hematolo{ko remisijo. V odsotnosti muta­cije FIP1L1-PDGFRAa in izklju~eni oku`bi z glistami Strongyloides so zdravila prvega izbora glukokortikoidi (57). Na prednizon bo odgovorilo pribli`no 70 % bolnikov in {tevilo eozinofilcev v periferni krvi se bo vrnilo v ob­mo~je normale. Bolniki, ki ne odgovorijo na monoterapijo z glukokortikoidi, imajo v splo­{nem slab{o prognozo. V tak{nih primerih, in ~e so ne`eleni u~niki v dalj{em obdobju nes­prejemljivi, moramo uporabiti druga zdra­vila. Bolniki z M-HES brez mutacije FIP1L1­-PDGFRAa lahko prav tako odgovorijo na ima­tinib (10). Interferon-a je lahko uspe{en pri M-HES in pri L-HES (58). Mo`nosti zdrav­ljenja vklju~ujejo {e hidroksiureo, vinkristin sulfat, ciklofosfamid, metotreksat, 6-tiogva­nin, 2-klorodeoksiadenozin in citarabin v kombinaciji, pulzni klorambucil, etopozid, ciklosporin, intravenski imunoglobulin, alem­tuzumab in fototerapijo z dolgovalovnimi ultravijoli~nimi `arki v kombinaciji s fotosen­zibilirajo~o spojino (PUVA), samostojno zunaj­telesno fotokemoterapijo ali v kombinaciji z interferonom-a in drugimi zdravili, kot tudi 

M. MAROVT DERMATOLO[KE MANIFESTACIJE HIPEREOZINOFILNEGA SINDROMA 
MED RAZGL 2009; 48 

presaditev kostnega mozga in alogensko presaditev zarodnih celic periferne krvi. Do klini~nega izbolj{anja je pri{lo tudi pri zdrav­ljenju z dvema monoklonskima protitelesoma proti IL-5, predvsem pri bolnikih z L-HES (10). 


ZAKLJU^EK 
Eozinofilci imajo v ko`i in drugih tkivih {te­vilne biolo{ke u~inke in ve~ina je {kodljivih. Eozinofilci v zdravi ko`i niso prisotni, in ~e jih v ko`i doka`emo, gre za bolezensko stanje. Njihovo vpletenost je te`ko dokazati, ker ob degranulaciji izgubijo svojo morfolo{ko inte­griteto. Ko`ne spremembe, ki jih povzro~i delovanje eozinofilcev, so: edem, ekcem, raz­jede sluznic, vaskulitis, mehurji in fibroza. Vse na{tete z eozinofilci povezane ko`ne spre­membe najdemo pri HES. Prizadetost ko`e je pomemben sestavni del vseh razli~ic HES in je lahko prvi znak HES. Razjede sluznic in edem lahko mo~no prizadenejo ter jih je te`ko zdraviti. T. i. splinter krvavitve in pod­nohtni infarkti so lahko znak `ivljenje ogro­`ajo~ega tromemboli~nega stanja. [tevilne eozinofilce najdemo poleg HES {e pri {tevil­nih ko`nih boleznih in vnetnih reakcijah. Mnogih izmed teh ne povezujemo zna~ilno s HES, zato je lahko diagnoza HES postavlje­na pozno, ker ne dolo~amo in spremljamo {tevila eozinofilcev. Ugotovitev vpletenosti eozinofilcev pri ko`ni in drugih boleznih je klju~nega pomena, ker ima lahko eozinofilna bolezen endo-in miokarda usodne posledice. 
LITERATURA 
1. 	
Chusid MJ, Dale DC, West BC, et al. The hypereosinophilic syndrome: analysis of fourteen cases with review of the literature. Medicine (Baltimore) 1975; 54 (1): 1–27. 

2. 
Kazmierowski JA, Chusid MJ, Parrillo JE, et al. Dermatologic manifestations of the hypereosinophilic syndrome. Arch Dermatol 1978; 114 (4): 531–5. 

3. 
Van den Hoogenband HM. Skin lesions as the first manifestation of the hypereosinophilic syndrome. Clin Exp Dermatol 1982; 7 (3): 267–71. 

4. 
Klion AD, Bochner BS, Gleich GJ, et al. Approaches to the treatment of hypereosinophilic syndromes: a work­shop summary report. J Allergy Clin Immunol 2006; 117 (6): 1292–302. 

5. 
Kato M, Kephart GM, Talley NJ, et al. Eosinophil in filtration and degranulation in normal human tissue. Anat Rec 1998; 252 (3): 418–25. 

6. 
Kita H, Adolphson CR, Gleich GJ. Biology of eosinophils. In: Adkinson NF, Yunginger JW, Busse WW, eds. Midd­leton's allergy principles and practice. 6th edition. Philadelphia: Mosby; 2003. p. 305–32. 

7. 	
Dulkys Y, Schramm G, Kimmig D, et al. Detection of mRNA for eotaxin-2 and eotaxin-3 in human dermal fibroblasts and their distinct activation profile on human eosinophils. J Invest Dermatol 2001; 116 (4): 498–505. 

8. 
Minnicozzi M, Duran WN, Gleich GJ, et al. Eosinophil granule proteins increase microvascular macromolecular transport in the hamster cheek pouch. J Immunol 1994; 153 (6): 2664–70. 

9. 
Davis MD, Plager DA, George TJ, et al. Interactions of eosinophil granule proteins with skin: limits of detection, persistence, and vasopermeabilization. J Allergy Clin Immunol 2003; 112 (5): 988–94. 

10. 	
Leiferman KM, Gleich GJ, Peters MS. Dermatologic manifestations of the hypereosinophilic syndromes. Immunol Allergy Clin North Am 2007; 27 (3): 415–41. 

11. 	
Shelley WB, Shelley ED. Erythema annulare centrifugum as the presenting sign of the hypereosinophilic syndrome: observations on therapy. Cutis 1985; 35 (1): 53–5. 

12. 	
Miljkovic J, Bartenjev I. Hypereosinophilic dermatitis-like erythema annulare centrifugum in a patient with chronic lymphocytic leukaemia. J Eur Acad Dermatol Venereol 2005; 19 (2): 228–31. 

13. 	
Fauci AS, Harley JB, Roberts WC, et al. NIH conference. The idiopathic hypereosinophilic syndrome. Clinical, pathophysiologic, and therapeutic considerations. Ann Intern Med 1982; 97 (1): 78–92. 

14. 	
Leiferman KM, Gleich GJ. Hypereosinophilic syndrome: case presentation and update. J Allergy Clin Immu­nol 2004; 113 (1): 50–8. 

15. 	
Gleich GJ, Leiferman KM, Pardanani A, et al. Treatment of hypereosinophilic syndrome with imatinib mesilate. Lancet 2002; 359 (9317): 1577–8. 

16. 
Bologia JL, Jorizzo JL, Rapini RP. Dermatology. Edinburgh: Mosby; 2008. 

17. 	
Roufosse F, Cogan E, Goldman M. Recent advances in pathogenesis and management of hypereosinophilic syndromes. Allergy 2004; 59 (7): 673–89. 

18. 	
Gleich GJ, Schroeter AL, Marcoux JP, et al. Episodic angioedema associated with eosinophilia. N Engl J Med 1984; 310 (25): 1621–6. 


19. 	
Hill DJ, Ekert H, Bryant DH. Episodic angioedema and hypereosinophilia in childhood. J Allergy Clin Immu­nol 1986; 78 (1 Pt 1): 122–3. 

20. 
Songsiridej V, Peters MS, Dor PJ, et al. Facial edema and eosinophilia. Evidence for eosinophil degranulation. Ann Intern Med 1985; 103 (4): 503–6. 

21. 	
Butterfield JH, Leiferman KM, Abrams J, et al. Elevated serum levels of interleukin-5 in patients with the syndrome of episodic angioedema and eosinophilia. Blood 1992; 79 (3): 688–92. 

22. 	
Butterfield JH, Leiferman KM, Gleich GJ. Nodules, eosinophilia, rheumatism, dermatitis and swelling (NERDS): a novel eosinophilic disorder. Clin Exp Allergy 1993; 23 (7): 571–80. 

23. 
Churg J, Strauss L. Allergic granulomatosis, allergic angiitis, and periarteritis nodosa. Am J Pathol 1951; 27 (2): 277–301. 

24. 
Drage LA, Davis MD, De Castro F, et al. Evidence for pathogenic involvement of eosinophils and neutrophils in Churg-Strauss syndrome. J Am Acad Dermatol 2002; 47 (2): 209–16. 

25. 
Keogh KA, Specks U. Churg-Strauss syndrome. Semin Respir Crit Care Med 2006; 27 (2): 148–57. 

26. 
Hertzman PA, Blevins WL, Mayer J, et al. Association of the eosinophilia-myalgia syndrome with the ingestion of tryptophan. N Engl J Med 1990; 322 (13): 869–73. 

27. 
Uitto J, Varga J, Peltonen J, et al. Eosinophilia-myalgia syndrome. Int J Dermatol 1992; 31 (4): 223–8. 

28. 
Martin LB, Kita H, Leiferman KM, et al. Eosinophils in allergy: role in disease, degranulation, and cytokines. Int Arch Allergy Immunol 1996; 109 (3): 207–15. 

29. 
Belongia EA, Hedberg CW, Gleich GJ, et al. An investigation of the cause of the eosinophilia-myalgia syndrome associated with tryptophan use. N Engl J Med 1990; 323 (6): 357–65. 

30. 
Diggle GE. The toxic oil syndrome: 20 years on. Int J Clin Pract 2001; 55 (6): 371–5. 

31. 	
Ten RM, Kephart GM, Posada M, et al. Participation of eosinophils in the toxic oil syndrome. Clin Exp Immu­nol 1990; 82 (2): 313–7. 

32. 
Leiferman KM, Peters MS, Gleich GJ. Eosinophils in cutaneous diseases. In: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, eds. Fitzpatrick's dermatology in general medicine, vol 1. 6th edition. New York: McGraw-Hill, Inc.; 2003. p. 959–66. 

33. 
Gilliam AE, Bruckner AL, Howard RM, et al. Bullous »cellulitis« with eosinophilia: case report and review of Wells' syndrome in childhood. Pediatrics 2005; 116 (1): e149–55. 

34. 
Wells GC, Smith NP. Eosinophilic cellulitis. Br J Dermatol 1979; 100 (1): 101–9. 

35. 
Wells GC. Recurrent granulomatous dermatitis with eosinophilia. Trans St Johns Hosp Dermatol Soc 1971; 57: 46–56. 

36. 	
Davis MD, Brown AC, Blackston RD, et al. Familial eosinophilic cellulitis, dysmorphic habitus, and mental retar­dation. J Am Acad Dermatol 1998; 38 (6 Pt 1): 919–28. 

37. 	
Espana A, Sanz ML, Sola J, et al. Wells' syndrome (eosinophilic cellulitis): correlation between clinical activity, eosinophil levels, eosinophil cation protein and interleukin-5. Br J Dermatol 1999; 140 (1): 127–30. 

38. 
Leiferman KM, Peters MS. Reflections on eosinophils and flame figures: where there's smoke, there's not neces­sarily Wells' syndrome. Arch Dermatol 2006; 142 (9): 1215–8. 

39. 	
Tsuji Y, Kawashima T, Yokota K, et al. Wells' syndrome as a manifestation of hypereosinophilic syndrome. Br J Der­matol 2002; 147 (4): 811–2. 

40. 	
Kimura T, Yoshimura S, Ishikawa E. Unusual granulation combined with hyperplastic changes in lymphatic tissue. Transactions of the Japanese Society of Pathology 1948; 13: 179–80. 

41. 	
Kung IT, Gibson JB, Bannatyne PM. Kimura's disease: a clinico-pathological study of 21 cases and its distinction from angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia. Pathology 1984; 16 (1): 39–44. 

42. 
Connelly A, Powell HR, Chan YF, et al. Vincristine treatment of nephrotic syndrome complicated by Kimura disease. Pediatr Nephrol 2005; 20 (4): 516–8. 

43. 	
Wells GC, Whimster IW. Subcutaneous angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia. Br J Dermatol 1969; 81 (1): 1–14. 

44. 
Helander SD, Peters MS, Kuo TT, et al. Kimura's disease and angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia: new observations from immunohistochemical studies of lymphocyte markers, endothelial antigens, and granulocyte proteins. J Cutan Pathol 1995; 22 (4): 319–26. 

45. 
Olsen TG, Helwig EB. Angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia. A clinicopathologic study of 116 patients. J Am Acad Dermatol 1985; 12 (5 Pt 1): 781–96. 

46. 
Chong WS, Thomas A, Goh CL. Kimura's disease and angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia: two disease entities in the same patient: case report and review of the literature. Int J Dermatol 2006; 45 (2): 139–45. 

47. 	
Nervi SJ, Schwartz RA, Dmochowski M. Eosinophilic pustular folliculitis: a 40 year retrospect. J Am Acad Derma­tol 2006; 55 (2): 285–9. 

48. 
Takematsu H, Nakamura K, Igarashi M, et al. Eosinophilic pustular folliculitis. Report of two cases with a review of the Japanese literature. Arch Dermatol 1985; 121 (7): 917–20. 

49. 	
Soeprono FF, Schinella RA. Eosinophilic pustular folliculitis in patients with acquired immunodeficiency syndrome. Report of three cases. J Am Acad Dermatol 1986; 14 (6): 1020–2. 


M. MAROVT DERMATOLO[KE MANIFESTACIJE HIPEREOZINOFILNEGA SINDROMA 
MED RAZGL 2009; 48 

50. 
Laing ME, Laing TA, Mulligan NJ, et al. Eosinophilic pustular folliculitis induced by chemotherapy. J Am Acad Dermatol 2006; 54 (4): 729–30. 

51. 	
Rosenthal D, LeBoit PE, Klumpp L, et al. Human immunodeficiency virus-associated eosinophilic folliculitis. A unique dermatosis associated with advanced human immunodeficiency virus infection. Arch Dermatol 1991; 127 (2): 206–9. 

52. 	
Ota T, Hata Y, Tanikawa A, et al. Eosinophilic pustular folliculitis (Ofuji's disease): indomethacin as a first choice of treatment. Clin Exp Dermatol 2001; 26 (2): 179–81. 

53. 
Kephart GM, Andrade ZA, Gleich GJ. Localization of eosinophil major basic protein onto eggs of Schistosoma mansoni in human pathologic tissue. Am J Pathol 1988; 133 (2): 389–96. 

54. 
Leiferman KM, Ackerman SJ, Sampson HA, et al. Dermal deposition of eosinophil-granule major basic protein in atopic dermatitis. Comparison with onchocerciasis. N Engl J Med 1985; 313 (5): 282–5. 

55. 	
Bahrami S, Malone JC, Webb KG, et al. Tissue eosinophilia as an indicator of drug induced cutaneous small-vessel vasculitis. Arch Dermatol 2006; 142 (2): 155–61. 

56. 
Chen KR, Pittelkow MR, Su D, et al. Recurrent cutaneous necrotizing eosinophilic vasculitis. A novel eosinophil mediated syndrome. Arch Dermatol 1994; 130 (9): 1159–66. 

57. 	
Scowden EB, Schaffner W, Stone WJ. Owerwhelming strongyloidasis: an unappreciated opportunistic infection. Medicine (Baltimore) 1978; 57 (6): 527–44. 

58. 
Butterfield JH. Interferon treatment for hypereosinophilic syndromes and systemic mastocytosis. Acta Hae­matol 2005; 114 (1): 26–40. 


Prispelo 17. 3. 2009