Mikroinvazivniploš atoceli nikarcinommaterni negavratu: dilemeinnovostivhistopatološkidiagnostiki HelenaGutnik,MargaretaStrojanFležar Inštitutzapatologijo,MedicinskafakultetaUniverzevLjubljani Rak materni nega vratu (RMV) je maligno obolenje, ki je posledica okužbe z nekaterimi onkogenimi genotipi humanih papilomskih virusov (HPV) in nastane po predhodnem ve letnem obdobju predrakavih sprememb v sluznici materni nega vratu, imenovanih cervikalna intraepitelijska neoplazija (CIN). Med histološkimi vrstami RMV prevladuje ploš atoceli ni karcinom materni nega vratu (PCMV) , njegova najzgodnejša oblika je mikroinvazivni ploš atoceli ni karcinom (MIPC), ki je diagnosti no zahtevna histopatološka kategorija. Opisani so številni histopatološki kriteriji za svetlobnomikroskopsko oceno, ki morajo biti za postavitev diagnoze MIPC jasno izraženi. Diagnosti no posebno zahtevna je najzgodnejša oblika MIPC, za etna stromalna invazija, ki je pogosto ne moremo zanesljivo lo iti od sprememb pri CIN. Obstajajo pa tudi druge morfološke spremembe, ki lahko posnemajo invazijo in zahtevajo precej izkušenj pri ocenjevanju (mesto predhodnebiopsije,vnetnespremembe,termi nepoškodbetkiva...). Perzistentna infekcija z enim od onkogenih HPV je nujen, ne pa tudi edini pogoj za napredovanje CIN v PCMV. Pomembno vlogo najverjetneje igra tudi lokalni imunski odziv na virusno okužbo. Zato intenzivnopreizkušajorazli nebiološkeozna evalce,kibilahko,obpotrjeniokužbizonkogenimHPV, dovolj zanesljivo napovedali stopnjo tveganja za napredovanje v lezijo višje stopnje. Ve ina bioloških ozna evalcev jepovezanihzregulacijoceli negaciklusa(p16,p53,pRb,MCM 2,topoizomerazaII ), nekateri s stopnjo proliferacije celic (Ki 67) ali z inhibicijo celi ne rasti (protein maspin). Dolo anje ve ine naštetih bioloških ozna evalcev ima napovedno vrednost zlasti za verjetnost napredovanja CIN nižje stopnje (CIN1) v CIN višje stopnje (CIN2 in 3). Najbolj obetavna biološka ozna evalca za napoved verjetnosti prehoda CIN višje stopnje v MIPC pa sta, po ugotovitvah dosedanjih študij, p53 inpRb. Klju ne besede: mikroinvazivni ploš atoceli ni karcinom materni nega vratu, cervikalna intraepitelijskaneoplazija,celi niciklus,biološkiozna evalci 2.izobraževalnidanprogramaZORA,april2011 _______________________________________ 58 Viri: 1. Kurman RJ, TeLinde RW. Blausteins Pathology of the Female Genital Tract. In:Wright TC, Ferenczy A, Kurman RJ. Carcinoma and Other Tumors of the Cervix. 5th ed. New York: Springer Verlag; 2002. p. 326 331. 2. Crum CP, Lee KR. Diagnostic and Obstetric Pathology. In: Crum CP, Rose PG. Cervical squamous neoplasia. 1sted.ElsevierInc.;2006.p.320 334. 3. Tavassoli FA, Devilee P. Tumors of the Breast and Female Genital Organs.World Health Organization ClassificationofTumours.Lyon:IARCPress;2003. 4. Sedlis A, Sall S,Tsukada Y, et al. Microinvasive carcinoma of the uterine cervix. A clinical pathologic study.AmJObstetGinecol1979;133:6 74. 5. Ebeling K, Bilek K, Johannsmeyer D, et al. Microinvasive stage IA cancer of the uterine cervix results of the multicenterbasedclinicanalysis.GeburtshilfeFrauenheilkd1989;49:776 781. 6. Primic Žakelj M, Poga nik A, Urši Vrš aj M. Poro ilo o rezultatih državnega programa ZORA v letih 2006 in 2007.Ljubljana:Onkološkiinštitut,2008. 7. Primic Žakelj M, Ivanuš U, Poga nik A, Urši Vrš aj M. Poro ilo o rezultatih državnega programa ZORA v letih2007in2008.Ljubljana:Onkološkiinštitut2009. 8. Arbin M, Raifu AO, Autier P, Ferlay J. Burden of cervical cancer in Europe: estimates for 2004. Annals of Oncology2007;18:1718 1715. 9. Duenas Gonzales A, Lizano M, Candelaria M et al. Epigenetics of cervical cancer. An overview and therapeuticperspectives.Molecularcancer2005,4:38. 10. Baak JPA, Kruse A J, Robboy SJ et al. Dynamic behavioural interpretation of cervical intraepithelial neoplasiawithmolecularbiomarkers.JClinPathol2006;59:1017 1028. 11. Xu C, Quddus MR, Sung CJ et al. Maspin expression in CIN 3, microinvasive squamous cell carcinoma, and invasivesquamouscellcarcinomaoftheuterinecervix.ModernPathology2005;18:1102 1106. 12. Conesa Zamora P, Domenech Peris A, Orantes Casado FJ et al. Effect of Human Papillomavirus on Cell Cycle RelatedProteins p16,Ki 67, Cyclin D1,p53and ProExC in Precursor Lesions of Cervical Carcinoma. A TissueMicroarraystudy.AmJClinPathol2009;132:378 390. 13. Conesa Zamora P, Domenech Peris A, Ortiz Reina S et al. Immunohistochemical evaluation of ProExC in humanpapillomavirus inducedlesionsofthecervix.JClinPathol2009;62:159 162. 2.izobraževalnidanprogramaZORA,april2011 _______________________________________ 59 Mikroinvazivni ploščatocelični karcinom materničnega vratu dileme in novosti v diagnostiki Helena Gutnik Margareta Strojan Fležar 2. Izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Anatomske posebnosti materničnega vratu • Transformacijska cona- prehod ploščatega epitela v žlezni epitel, preraščanje ploščatocelične metaplazije, zapiranje žleznih odprtin ovula Nabothi • Endocervikalne žleze nimajo strukture pravih žlez – invaginacija povrhnjega žleznega epitela v globino žlezne kripte, v globini močno razvejane •V r a š čanje ploščatega epitela v kripte endocervikalnih žlez (enako lastnost ima CIN!) tranformacijska cona 2. Izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Anatomske posebnosti materničnega vratu - vraščanje CIN v žlezne kripte 2. Izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 8. april 2011 2.izobraževalnidanprogramaZORA,april2011 _______________________________________ 120 Kriteriji invazije •1 . C e l i čno dozorevanje, prominentni nukleoli • 2. Dezmoplastični stromalni odgovor • 3. Zabrisana epitelijsko-stromalna meja, nazobčane – nepravilne konture • 4. Izguba polarnosti jeder (ni palisadenja- značilnost CIN) • 5. Gubanje in podvojevanje neoplastičnega epitela • 6. Psevdo-invazija v žleze • 7. Retrakcijski artefakti Crum CP, Lee KR: Diagnostic Gynecologic and Obstetric pathology (2006). 2. Izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 8. april 2011 KRITERIJI INVAZIJE -Celično dozorevanje -Dezmoplastični stromalni odgovor -Zabrisana epitelijsko- stromalna meja, nazobčani robovi -Izguba jedrne polarnosti- ni palisadenja jeder KRITERIJI INVAZIJE dezmoplastični stromalni odgovor 2. Izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 8. april 2011 2.izobraževalnidanprogramaZORA,april2011 _______________________________________ 121 Mikroinvazivni ploščatocelični karcinom - stadiji globina invazije WHO FIGO TNM 1 mm in manj zgodnja stromalna invazija ?? do 3 mm (širina TU do 7 mm) zgodnji invazivni (mikroinvazivni) ploščatocelični karcinom IA1 T1a1 nad 3 do 5 mm (širina TU do 7 mm) zgodnji invazivni (mikroinazivni) ploščatocelični karcinom IA2 T1a2 IA1- verjetnost metastaz v bezgavke pod 1%, verjetnost recidiva 0,9% IA2- verjetnost metastaz v bezgavke 2%, verjetnost recidiva 4% 2. Izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Mikroinvazivni ploščatocelični karcinom – stadiji (FIGO) stadij velikost terapija I A I A1 do 3 mm globine, do 7mm širine konizacija (starejše pacientke- histerektomija) I A2 do 5 mm globine, do 7 mm širine vaginalna trahelektomija, laparoskop. limfadenektom.,RT I B I B1 nad 5x7 mm do 4 cm- tu omejen n cervix 1. histerektomija – Wertheim 2. vag. histerekt., laparoskop. limfadenektomija 3. histerektomija, radioterapija 4. radioterapija I B2 nad 4 cm, tu omejen na cervix II A zgor. 2/3 vagine, brez parametrijev II B zgor. 2/3 vagine, s parametriji kemoterapija III A spod. 1/3 vagine III B pelvična stena in/ali hidronefroza IV A sluznica mehurja ali rektuma in/ali izven medenice IV B oddaljene metastaze Spremembe, ki posnemajo invazijo A. Nanos epitela v tkivo (norm. epitel ali CIN) B. Tangencialno rezan epitel, poganjki epitela pod bazalno membrano (norm. epitel ali CIN) C. Spremembe na mestu predhodne biopsije D. Psevdoepiteliomatozna hiperplazija ploščatega epitela E. Vnetje, zabrisana epitelijsko- stromalna meja F. Obsežno vraščanje CIN v žlezne kripte G. Termični (kavterski) artefakti- LLETZ 2. Izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 8. april 2011 2.izobraževalnidanprogramaZORA,april2011 _______________________________________ 122 Spremembe, ki posnemajo invazijo A. Nanos epitela v tkivo (norm. epitel ali CIN) B. Tangencialno rezan epitel, poganjki epitela pod bazalno membrano (norm. epitel ali CIN) C. Spremembe na mestu predhodne biopsije D. Psevdoepiteliomatozna hiperplazija ploščatega epitela E. Vnetje, zabrisana epitelijsko- stromalna meja F. Obsežno vraščanje CIN v žlezne kripte G. Termični (kavterski) artefakti- LLETZ • A. Nanos epitela v tkivo, implantacijske spremembe (ektopična nosečnost) • B. Tangencialno rezan epitel, benigen ali displastičen • C. Spremembe na mestu predhodne biopsije • D. Vnetne in reparativne spremembe v CIN, tudi psevdoepiteliomatozne spremembe • E. Zabrisana epitelijsko- stromalna meja zaradi vnetja idr. artefaktov • F. Vraščanje CIN v žlezne kripte • G. Termične in mehanske poškodbe Crum CP, Lee KR. Diagnostic and Obstetric Pathology Sedlis A. et al. Microinvasive carcinoma of the uterine cervix: A clinical –pathologic study.Am J Obstet Gynecol 1979; 133(1):64- 74. M G 1 S G2 G1 celični ciklus Okužba z visokorizičnimi tipi HPV- delovanje proteinov E6 in E7 v celičnem ciklusu indukcija celične proliferacije E7 kompleks pRb-E2F kompleks E7-pRb sprostitev E2F aktivira: p16 C-myc N-myc + E6 + p53 kompleks E6-p53 znižan nivo p53 sprostitev Cdk-ciklin kompleksa 2. Izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Imunohistokemija v diagnostiki CIN ter mikroinvazivnega ploščatoceličnega karcinoma • CIN 1 verjetnost prehoda v CIN 2/3 • CIN 3 verjetnost napredovanja v mikroinvazivni karcinom? • Diagnostično zahtevni primeri zgodnje stromalne invazije ločevanje med CIN/ ostalimi spremembami, ki posnemajo začetno invazijo 2. Izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 8. april 2011 2.izobraževalnidanprogramaZORA,april2011 _______________________________________ 123 Imunohistokemija- najpogosteje testirani in uporabljani biološki označevalci v diagnostiki sprememb ploščatega epitela materničnega vratu • p16, Ki-67- zvišana ekspresija v CIN višje stopnje • pRb, p53 – znižana ekspresija v CIN višje stopnje (napovedna vrednost- kateri CIN bo napredoval v invazivni karcinom?) 2. Izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 8. april 2011 2.izobraževalnidanprogramaZORA,april2011 _______________________________________ 124