Pregledni znanstveni œlanki - Review scientific articles
Emulgiranje v mikroporoznih membranskih sistemih
Emulsification in microporous membrane systems
Alenka Zvonar, Pegi Ahlin Grabnar, Julijana Kristl
Povzetek: Emulgiranje v mikroporoznih membranskih sistemih je nova metoda, ki omogoœa nadzorovano izdelavo emulzij ter trdnih delcev mikro- in nanometrskih velikosti. Osnova procesa je potiskanje notranje faze skozi mikropore membrane v zunanjo fazo, pri œemer nastane emulzija z ozko porazdelitvijo velikosti kapljic. Uporabnost metode je øiroka, saj lahko emulgirane kapljice nadalje izpostavimo sekundarnim procesom, kot so polimerizacija, odparevanje, liofilizacija, strjevanje itd. in tako izdelamo razliœne trdne delce. Ker v zadnjem œasu posveœajo veliko pozornosti razvoju ustreznih dostavnih sistemov za proteinske uœinkovine, velja omeniti, da so blagi procesni pogoji emulgiranja v mikroporoznih membranskih sistemih zelo primerni tudi za vgrajevanje le-teh v napredne dostavne sisteme, kot so nanodelci, mikrodelci in multiple emulzije.
Kljuœne besede: membransko emulgiranje, mikrokanalno emulgiranje, emulzije, tvorba kapljic
Abstract: Emulsification using microporous membrane systems is a new method that enables controlled production of emulsions and solid micro- and nanoparticles. In a membrane emulsification process, one phase is dispersed into the other phase by being pressed through the pores of a membrane. As a result an emulsion with a narrow droplet size distribution is formed. The method enables the production of a variety of structured particulate materials by means of sequential secondary processes in the emulsified droplets, such as polymerization, evaporation, freeze-drying, solidification, etc. Recently, there has been an increasing interest in a development of appropriate protein drug delivery systems. Due to mild process conditions of emulsification using microporous membrane systems, the technique is perspective for formulation of advanced delivery systems with proteins such as nanoparticles, microparticles and double emulsions.
Keywords: membrane emulsification, microchannel emulsification, emulsion, droplet formation
1 Uvod
Po klasiœni definiciji so emulzije heterogeni disperzni sistemi ene tekoœine v drugi v obliki kapljic, veœjih od 1 µm. Tekoœini se med seboj ne meøata, kemiœno ne reagirata in tvorita sami malo obstojen sistem, z izborom ustreznega emulgatorja, stabilizatorja in tehnoloøkega postopka pa nastanejo stabilne emulzije [1]
Farmacevtskim in kemijskim tehnologom so znani klasiœni postopki emulgiranja, ki vkljuœujejo uporabo raznovrstnih meøal, rotor-stator sistemov in homogenizatorjev pod visokim tlakom. Pogosta omejitev tovrstnega emulgiranja je nezadosten izkoristek energije, slab nadzor velikosti ter porazdelitve velikosti kapljic dispergirane faze in neprimernost postopka za sestavine, ki so obœutljive na striæno obremenitev [2]. Emulzije imajo pomembno vlogo tako na podroœju farmacije in kozmetologije kot tudi v prehrambeni in drugih industrijah, zato so skupaj s postopki njihove izdelave predmet øtevilnih znanstvenih in razvojnih raziskav. V œlanku je kot alternativna metoda za izdelavo emulzij predstavljeno emulgiranje v mikroporoznih sistemih, ki ima pred klasiœnimi postopki emulgiranja veœ prednosti; omogoœa nam nadzor nad velikostjo in porazdelitvijo velikosti kapljic, manjøo porabo energije ter manjøo striæno obremenitev komponent in uporabo niæjih koncentracij emulgatorja. Poleg tega je postopek ponovljiv in zanesljiv
ter omogoœa tako serijsko kot tudi kontinuirano proizvodnjo, katere kapaciteto je mogoœe enostavno poveœati [3]
Bralec lahko najde tovrstno vsebino v strokovni literaturi pod izrazom membransko emulgiranje ali emulgiranje v mikroporoznih sistemih (angl. membrane emulsification, cross-flow membrane emulsification, emulsification using microporous systems, emulsification using a membrane contractor).
2 Emulgiranje v mikroporoznih
membranskih sistemih
Emulgiranje v mikroporoznih membranskih sistemih je relativno nova metoda emulgiranja, ki omogoœa izdelavo monodisperznih emulzij æe ob relativno nizkem vnosu energije. Bistvo procesa je potiskanje notranje faze skozi pore membrane v zunanjo fazo emulzije. Do nastanka emulzije pride, ko se novo nastale kapljice notranje faze loœijo od povrøine membrane pod vplivom tangencialnega gibanja zunanje faze (slika 1). Zaradi preproste izvedbe in primernosti za izdelavo emulzij z ozko porazdelitvijo velikosti kapljic je metoda zelo atraktivna. Pomembna prednost metode je dejstvo, da velikosti kapljic prvenstveno nadzorujemo z izbiro vrste membrane in ne s turbulentnim
Alenka Zvonar, mag. farm., Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Aøkerœeva 7, 1000 Ljubljana
dr. Pegi Ahlin Grabnar, mag. farm., Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Aøkerœeva 7 1000 Ljubljana
prof. dr. Julijana Kristl mag. farm. Univerza v L ubl ani  Fakulteta za farmaci o Aøkerœeva 7 1000 L ubljana
farm vestn 2006; 57 183
Pregledni znanstveni œlanki - Review scientific articles
Preglednica 1: Mikroporozne membrane, ki jih uporabljajo za membransko (ali mikrokanalno) emulgiranje [9]. Table 1: Microporous membranes used for membrane (or microchannel) emulsification [9].
Ogrodje sistema mikroporoznih membran
Oblika membrane
Premer por [µm]
Hidrofilnost/ hidrofobnost
Shirasu porozno steklo (SPG)
a-Al2O3 ali cirkonijev oksid
Sol-gel porozno steklo
Nerjaveœe jeklo z lasersko zvrtanimi porami
Polipropilen
Poliamid
Politetrafluoroetilen (PTFE)
Polikarbonat
Celulozni acetat
Silikon-nitridna mikrosita
Silikonska membrana z mikrokanali
Cevasta
Cevasta
Ploøœata
Cevasta
Votlo vlakno
Votlo vlakno
Ploøœata
Ploøœata
Ploøœata
Ploøœata
Ploøœata
0.1-1.8
0.2-3
0.6
100-150
0.4
10 nm
0.5-5
0.6-10
0.2-3
7
10-17
Hidrofilna
Hidrofilna
Hidrofilna
Hidrofilna
Hidrofilna
Hidrofilna
Hidrofilna/hidrofobna
Hidrofilna
Hidrofilna
Hidrofilna
Hidrofilna
Slika 1: Mehanizem nastanka emulzije v mikroporoznih sistemih. Figure 1: Mechanism of emulsion formation using microporous systems
meøanjem faz. Vrste in lastnosti membran, ki jih uporabljajo v procesu emulgiranja, so prikazane v preglednici 1
V okviru emulgiranja z uporabo membran loœimo dva pristopa za izdelavo emulzij. Pri prvem, imenovanem direktno membransko emulgiranje, potiskamo notranjo fazo pod nizkim tlakom skozi pore membrane v zunanjo fazo. Na izhodni strani por nastajajo kapljice, ki se po dosegu ustrezne velikosti loœijo od povrøine membrane (slika 1). Zaradi teænje po œim niæji medpovrøinski napetosti zavzamejo rastoœe kapljice œim manjøo povrøino in so sferiœnih oblik [2, 4]. V drugem primeru potiskamo skozi membrano predhodno izdelano grobo emulzijo, zato govorimo o membranskem emulgiranju pred-emulzijoziroma membranskem homogeniziranju. Glavni cilj slednjega je zmanjøanje in poenotenje velikosti kapljic notranje faze. Z izbiro membrane ustrezne moœljivosti lahko poleg zmanjøanja kapljic doseæemo tudi inverzijo faz, kar omogoœa izdelavo emulzij z zelo visoko vsebnostjo dispergirane faze [5]
Membranskemu emulgiranju sorodna metoda je emulgiranje v sistemu membran z mikrokanali Osnovni mehanizem nastanka emulzije, tj. potiskanje notranje faze skozi membrano v zunanjo fazo, je pri obeh metodah enak, razlikujeta pa se po vrsti membrane. Kot je razvidno iz imena metode, se tu uporabljajo posebne membrane z mikrokanali. Konœni deli mikrokanalov so izrazito nesferiœnih oblik, zato so nastajajoœe kapljice sprva prisiljene zavzeti podolgovato diskasto obliko. Nato se z izkoriøœanjem medfazne napetosti kot gonilne sile spontano trans-formirajo v sferiœne kapljice, ki tvorijo monodisperzno emulzijo [6]
184 farm vestn 2006; 57
3 Teoretiœni model za napovedovanje velikosti kapljic
Proces tvorbe kapljice v sploønem obsega dve stopnji; rast kapljice in loœitev kapljice od povrøine membrane. Poenostavljen model sil, ki delujejo na rastoœo kapljico, vkljuœuje kapilarno silo, silo vleka, silo vzgona in inercijsko silo (slika 2). Do loœitve kapljice od povrøine membrane pride, ko je vsota nanjo delujoœih sil enaka niœ.
Omenjen model je poenostavitev kompleksnega modelnega sistema, zato ne vkljuœuje vpliva dejavnikov, kot so oblika kapljice, sprememba medfazne napetosti med rastjo kapljice, oblika pore oz. kapilare, ki tudi lahko vplivajo na proces tvorbe kapljice.
Sila vleka, F1, je posledica toka zunanje faze vzporedno s povrøino membrane. Zaradi laæjega raœunanja predpostavimo, da je kapljica idealno okrogla in leæi na povrøini membrane. Delovanje toka tekoœine na kroglo lahko opiøemo z:
/¦', = k, M<<//V,,) = ia2Q5flfiX
(1)
kjer je Rk polmer kapljice, Vdnemotena hitrost tangencialnega toka (m/s), kxpopravek zaradi stene pore (za eno samo kapljico, ki se doti-ka neprepustne stene, znaøa 1.7) in tw stiæna napetost (N/m ); striæno napetost twv enaœbi 1 lahko izraœunamo iz korelacije faktorja trenja:
/ =
2t„.
16/R( 0.0792R~*      (2)
kjer je ffaktor trenja, Vw hitrost tangencialnega toka (m/s), r gostota zunanje faze (kg/m ) in Re Reynold-ovo øtevilo, ki je definirano kot:
(3)
kjer je D  premer pore membrane (m) in µviskoznost zunanje faze (Pas).
Sila medfazne napetosti, F2 je glavna sila, ki zadræuje kapljico na povrøini membrane. Izraœunamo jo po naslednji enaœbi
F; = 2^ap    (4)
Emulgiranje v mikroporoznih membranskih sistemih
Slika 2: Sile, ki delujejo na nastajajoœo kapljico na povrøini membrane; F1 - s tokom zunanje faze povzroœena tangencialna sila vleka, F2 -kapilarna sila povzroœena z medfazno napetostjo, F3 - sila vzgona in F4 - inercijska sila, ki je posledica toka notranje faze skozi pore membrane
Figure 2: Forces acting on a forming droplet at the surface of the membrane; F1 - the tangential drag force produced by continuous phase flow, F2 - the capillary force caused by the interfacial tension, F3 - the buoyant force and F4 - the inertial force associated with a mass of the fluid flowing out from the opening of the pore
kjer je g medfazna napetost olje/voda (N/m) in R polmer pore (m).
Sila vzgona, F3 je posledica razliœnih gostot obeh faz in jo izraœunamo iz naslednje enaœbe:
-1   ~~ "3      k\P~P(tfi    (5)
kjer je r0 gostota notranje faze (npr. olja) (kg/m3).
Ker predpostavljamo, da je kapljica tik pred loœitvijo od membrane okrogle oblike, lahko njeno velikost ocenimo iz navorne ravnoteæne enaœbe:
(6)
kjer je h pribliæno enak polmeru kapljice Rk
Enaœba 6 opisuje velikost rastoœe kapljice v idealnih pogojih, ko predpostavimo, da je kapljica idealno okrogla. V realnosti po koncu stopnje rasti ne pride takoj do popolne loœitve kapljice od membrane, temveœ le-ta kratek œas øe ostane v stiku z njeno povrøino. Konœna velikost kapljice je odvisna od njenega volumna v trenutku popolne loœitve od membrane; slednjega lahko izraœunamo iz naslednje enaœbe:
(7)
3n r-i   i
kjer je Vk konœni volumen kapljice (m ),  Vr volumen rastoœe kapljice ,   3,    _ "                          .   .            .     .                        .              .   3, . .   t ,   .
(m ), Q pretok notranje faze skozi pore membrane (m /s) in /7 trajanje stopnje loœevanja kapljice od membrane (s).
Pri visoki striæni hitrosti zunanje faze poteœe loœitev kapljice od membrane zelo hitro, zato lahko v tem primeru prispevek tl zanemarimo. Poleg tega za membransko emulgiranje velja, da je pretok notranje faze skozi pore nizek. Zato predpostavimo, da je konœna velikost kapljice enaka njeni velikosti tik pred loœitvijo od membrane in jo torej lahko ocenimo s pomoœjo enaœbe 6 [7]
4 Parametri, klÄir„iB«a
Na lastnosti izdelka lahko vplivamo z izborom procesnih parametrov, ki jih delimo na parametre membrane, parametre postopka in parametre materialov.
4.1   Parametri membrane
Pomembni parametri membrane, ki vplivajo na proces so:
•    Povpreœni premer membranskih por-veœinoma pogojuje velikost nastalih kapljic. V raziskavah so dokazali linearno odvisnost velikosti kapljic (Dk) od premera por membrane (D ):
Dk{m) = k-Dlt; k = 2-10.
•    Oblika por membrane vpliva na konœno velikost kapljic ter odvisnost procesa emulgiranja od transmembranskega tlaka in hitrosti tangencialnega toka.
•    Moœljivost membrane vpliva na velikost dinamiœnega stiœnega kota med povrøino membrane in zunanjo fazo. Za nastanek emulzije je potrebno, da zunanja faza moœi povrøino membrane, zato naj bi bil stiœni kot manjøi od 90 °. Notranja faza po pravilu ne sme moœiti membranskih por, zato se za pripravo O/V emulzij uporabljajo hidrofilne membrane, za pripravo V/O emulzij pa hidrofobne. Na sliki 3 je prikazana primerjava med tvorbo kapljice notranje faze pri uporabi membrane z ustrezno in neustrezno moœljivostjo.
•    Poroznost membrane vpliva na razdalje med sosednjimi porami in poslediœno na obseg koalescence kapljic; le-ta je veœji pri bolj poroznih membranah
•
Debelina membrane oz. dolæina por pri doloœenem transmem-branskem tlaku predstavlja enega izmed dejavnikov, ki vplivajo na hitrost pretoka notranje faze in s tem hitrost tvorbe kapljic. Pri tankih membranah je pretok skozi pore veœji, zato kapljice nastajajo hitreje. Œe hitrost tvorbe kapljic preseæe hitrost difuzije in adsorpcije molekul emulgatorja na novonastale mejne povrøine, je medfazna napetost visoka in poslediœno nastanejo veœje kapljice. Le-te se tudi zlahka zlijejo, saj mejne povrøine niso stabilizirane z ustreznim emulgatorskim filmom [4, 8]
(a) Maslen dlnartBCm sticni kot tt
1:1.1 Vecp deiaiTiicrj
Slika 3: Nastanek kapljice pri uporabi membrane z ustrezno (a) in neustrezno (b) moœljivostjo.
Figure 3: Droplet formation by using a membrane with an appropriate (a) and inappropriate (b) wettability
farm vestn 2006; 57 185
Pregledni znanstveni œlanki - Review scientific articles
4.2   Parametri postopka
Na lastnosti izdelka lahko vplivamo tudi z izbiro ustreznih parametrov postopka:
•    Hitrost zunanje faze in z njo povezana striæna obremenitev por je odgovorna za odplavljanje novo nastalih kapljic s povrøine membrane; obiœajna hitrost tangencialnega toka je med 0,8 in 8 m/s. Z veœanjem hitrosti toka zunanje faze se velikost kapljic manjøa do neke mejne vrednosti
•    Transmembranski tlak nadzoruje pretok notranje faze skozi membrano. Pri membranah z velikostjo por od 0,2 do 0,8 mm je za tvorbo O/V emulzij potreben tlak med 20 in 500 kPa.
•    Temperatura je lahko zelo pomemben procesni parameter, saj vpliva tako na viskoznost obeh faz kot tudi na naravo emulgatorja (temperatura inverzije faz, topnost, idr.) [3, 8]
•    Uravnavanje hidrodinamskih pogojev ob membranski povrøini z vibriranjem, meøanjem ali rotiranjem [9, 10]
4.3   Parametri materialov
Z izbiro ustreznih sestavin lahko v veliki meri vplivamo na lastnosti nastale emulzije.
•     Viskoznost faz vpliva na hitrost pretoka zunanje in notranje faze, velikost striæne obremenitve ter velikost nastalih kapljic.
•     Vrsta emulgatorja v veliki meri vpliva na velikost nastalih kapljic. Uporaba ti. »hitrih emulgatorjev«, kot je natrijev lavrilsulfat, omogoœa nastanek manjøih kapljic, saj molekule emulgatorja hitro zasedejo novonastale mejne povrøine in s tem zniæajo medfazno napetost ter stabilizirajo nastajajoœe kapljice (slika 4) [11]
•    pH vrednost sestavin emulzije lahko vpliva na lastnosti povrøine membrane. V odvisnosti od pH se lahko povrøina membrane nabije negativno ali pozitivno. Naboj membrane lahko moœno vpliva na adsorpcijo povrøinsko aktivnih snovi ter s tem na hidrofilnost/hidro-fobnost povrøine membrane [3, 8]
Slika 4: Vpliv lastnosti emulgatorja na velikost kapljic.
Figure 4: The influence of the type of emulsifier on droplet size
Naprave za emulgiranje z uporabo membran lahko v grobem razde-imo v dve skupini: (1) naprave za kontinuirano in polkontinuirano proizvodnjo (slika 5) in (2) naprave za serijsko proizvodnjo (slika 6) [12]. Po velikosti so membranski moduli primerni tako za raziskovalno delo v laboratoriju kot tudi za industrijsko proizvodnjo.
Pri kontinuiranem in polkontinuiranem direktnem membranskem emulgiranju zunanjo fazo œrpamo skozi membranski modul z mem-
186 farm vestn 2006; 57
Slika 5: Shema naprave za kontinuirano membransko emulgiranje prikazuje membranski modul s cevasto membrano, œrpalko, grelec ter vsebnika za zunanjo in notranjo fazo.
Figure 5: Shematic picture of a membrane emulsification apparatus appropriate for continuous process. The system incorporates a tubular microfiltration membrane, a pump, a heat exchanger and containers for continuous and to be dispersed phase.
brano. Zunanja faza se tako pretaka vzporedno s povrøino membrane in pri tem odnaøa novonastale kapljice notranje faze. Tako nastala emulzija zapusti membranski modul; œe æelimo poveœati vsebnost notranje faze celoten postopek veœkrat ponovimo. Pri serijski proizvodnji je membranski modul potopljen v zunanjo fazo, ki jo ohranjamo v gibanju s pomoœjo meøala. Do nastanka emulzije pride, ko notranjo fazo potisnemo skozi membrano v zunanjo fazo [12]
Stisnjen zrak —-t-3— (N2)
S
Zunanja taia
Slika 6: Shema naprave za serijsko membransko emulgiranje. Figure 6: Shematic picture of a device for batch membrane emulsification.
Aparature za membransko emulgiranje predemulzij so konstrukcijsko dokaj preproste. Groba predemulzija je shranjena v vsebniku nad membrano; slednja mora biti dovolj œvrsta, da prenese tlak, ki je potreben za potisk grobe emulzije skozi njene pore. Zaradi slabe
Emulgiranje v mikroporoznih membranskih sistemih
mehanske odpornosti nekaterih tipov membran, podnje pogosto vstavimo podporno plast, ki prepreœi razpokanje membran. Nastalo fino emulzijo zbiramo v drugem vsebniku, ki se nahaja pod membrano [12]
6.1   Primarni in sekundarni produkti
Med t.i. primarne produkte emulgiranja v sistemih mikroporoznih membran uvrøœamo enostavne emulzije obeh tipov (O/V in V/O), v nekaterih primerih pa tudi multiple emulzije. Enostavne emulzije so pogosto konœni produkt emulgiranja, vœasih pa so le vmesna stopnja v izdelavi multiplih emulzij in t.i. sekundarnih produktov emulgiranja [9]
Slika 7: Shema tvorbe multiple emulzije (V/O/V) v sistemu mikroporoznih membran. Notranjo fazo predstavlja enostavna emulzija. Puøœice prikazujejo smer toka tekoœine.
Figure 7: Schematic drawing of the production of a double emulsion (W/O/W) by membrane emulsification with a simple emulsion as dispersed phase. The arrows represent the direction of the fluid flow.
Pogoji emulgiranja v sistemih mikroporoznih membran so zelo ugodni za izdelavo monodisperznih multiplih emulzij. V prvi stopnji izdelamo primarno emulzijo (s klasiœnimi postopki ali membranskim emulgiranjem). Slednjo nato v drugi stopnji uporabimo kot notranjo fazo, ki jo skozi membrano potisnemo v zunanjo fazo multiple emulzije (slika 7). Tu pridejo do izraza prednosti blagih pogojev membranskega emulgiranja, ki zmanjøajo verjetnost razpada kapljic multiple emulzije [2]
Metoda emulgiranja v sistemih mikroporoznih membran si utira pot na mnoga podroœja uporabe, saj lahko z izpostavitvijo emulgiranih kapljic sledeœim sekundarnim procesom, kot so polimerizacija, zmrzovanje, odparevanje, liofiliziranje, strjevanje, kristalizacija, denatu-racija itd., izdelamo delce raznovrstnih struktur in velikosti. V literaturi pod izrazom sekundarni produkti zasledimo dostavne sisteme za zdravilne uœinkovine, kot so klasiœne multiple emulzije [2, 13] emulzije tipa E/O/V (E-etanol) [14], S/O/V emulzije (S-trdno, angl. solid) [15], trdni lipidni mikro- in nanodelci [16, 17], albuminski mikrodelci [18, 19] ter polimerni mikro- in nanodelci [20, 21, 22] Med sekundarne produkte priøtevamo tudi mikro- in nanodelce SiO2 [23] ipd.
6.2  Napredni dostavni sistemi
Metoda emulgiranja v sistemih mikroporoznih membran je zdruæljiva tudi z nekaterimi metodami izdelave naprednih dostavnih sistemov kot so nanodelci in multiple emulzije.
Leta 2000 so T. Nakashima in sodelavci s postopkom direktnega membranskega emulgiranja s sledeœim emulgiranjem predemulzij izdelali stabilno multiplo emulzijo tipa V/O/V z antitumorno uœinkovino (epirubicin) vgrajeno v notranjo vodno fazo. V okviru kliniœnih poskusov so multiplo emulzijo dostavili v jetra z direktnim injiciranjem v jeterno arterijo. Rezultati øtudije kaæejo, da multipla emulzija z epiru-bicinom povzroœi zmanjøanje jetrnega tumorja in izkazuje manj neæelenih stranskih uœinkov kot sama uœinkovina [24]
Toorisaka in sodelavci so izdelali S/O/V disperzijo za peroralen vnos inzulina. V prvi stopnji so z rotor-stator homogenizatorjem izdelali grobo predemulzijo, pri œemer so suspenzijo tipa S/O (s povrøinsko aktivno snovjo prekrit inzulin v sojinem olju) zdruæili z vodno raztopino hidrofilne povrøinkso aktivne snovi, natrijevega holata in D-glukoze. Za homogeniziranje tako izdelane grobe S/O/V disperzije so uporabili metodo membranskega emulgiranja predemulzij, pri œemer so uporabili SPG membrano s povpreœno velikostjo por 1,1 µm. Pri podganah je disperzija S/O/V po peroralnem vnosu izzvala dolgotrajen hipog-likemiœen uœinek, kar je verjetno posledica s povrøinsko aktivno snovjo povzroœene pretvorbe inzulina v lipofilni kompleks in homogenosti kapljic S/O disperzije [15]
C. Charcosset in H. Fessi sta v letu 2005 kombinirala postopek membranskega emulgiranja z metodo difuzije topila, metodo medfazne polimerizacije ter metodo vroœega homogeniziranja in izdelala polimerne ter trdne lipidne nanodelce (ND) [17, 22]
Metodo difuzije topila sta izvedla s postopkom direktnega membranskega emulgiranja; pri tem je notranjo fazo predstavljala raztopina polimera in uœinkovine v organskem topilu, zunanjo fazo pa vodna raztopina emulgatorja. Pri uporabi membrane z velikostjo por 1000 Da so nastali delci velikosti 260 nm [22]. Mehanizem nastanka ND izdelanih z omenjeno metodo je desolvatacija ogrodnega polimera in poslediœno obarjanje, ki poteœe po dispergiranju raztopine polimera v netopilo.
Pri izdelavi ND z metodo medfazne polimerizacije je notranjo fazo predstavljala raztopina monomera v organskem topilu, ki je lahko vsebovala tudi olje in/ali uœinkovino. Le-to so skozi membrano potiskali v zunanjo vodno fazo z raztopljenima komonomerom in stabilizatorjem. Pri uporabi membrane z velikostjo por 1000 Da so tudi tu nastali delci velikosti 260 nm [22]. Izdelava ND z metodo medfazne polimerizacije temelji na uporabi dveh monomerov, od katerih je eden topen v organski, drugi pa v vodni fazi. Po dispergiranju organske faze v vodno fazo in sledeœi polimerizaciji na medfazi, iz primarne emulzije tipa O/V nastanejo ND.
Za izdelavo trdnih lipidnih ND sta metodo membranskega emulgiranja kombinirala z metodo vroœega homogeniziranja; pri tem je disper-girajoœo organsko fazo predstavljala talina lipida, kontinuirano fazo pa vodna raztopina stabilizatorja. Ker tako izdelane emulzije ni bilo potrebno homogenizirati, sta jo le ohladila na sobno temperaturo; pri tem so nastali manj kot 200 nm veliki trdni lipidni ND z ozko porazdelitvijo velikosti [17]. Mehanizem nastanka ND z metodo vroœe-
farm vestn 2006; 57 187
Pregledni znanstveni œlanki - Review scientific articles
ga homogeniziranja vkljuœuje izdelavo predemulzije tipa O/V pri temperaturi, ki je viøja od taliøœa uporabljenega lipida. Sledi zmanjøanje in poenotenje velikosti kapljic emulzije s homogeniziranjem pod visokim tlakom ter ohlajanje emulzije na sobno temperaturo, pri œemer se oblikujejo trdni lipidni nanodelci [25]
7  Sklep
Postopek emulgiranja v mikroporoznih membranskih sistemih je v zadnjih letih predmet obøirnih raziskav, saj predstavlja velik potencial v proizvodnji tekoœih emulzij in disperzij trdnih delcev mikro- in nanometrskih velikosti. Proces je zanesljiv in ga je mogoœe uporabiti v laboratorijskem in industrijskem merilu. Kapaciteto proizvodnje lahko namreœ enostavno poveœamo z uporabo veœjega øtevila osnovnih enot (to je membranskih ali mikrokanalnih modulov), ki jih uporabljajo v laboratorijskem merilu
Postopek je prvenstveno razvit za izdelavo enostavnih in multiplih emulzij, hkrati pa ga je mogoœe prilagoditi tudi za izdelavo t.i. sekundarnih produktov. Z vkljuœitvijo mikroporoznih sistemov v procese, kot so npr. polimerizacija, obarjanje in kristalizacija, so do danes uspeøno izdelali mnogo razliœnih trdnih delcev. Medsebojno kombiniranje razliœnih metod je zelo perspektivno zlasti za izdelavo naprednih dostavnih sistemov kot so polimerni in trdni lipidni nanodelci. Ker je metoda nova, razen modelne uœinkovine vitamina E, øe ni podatkov o vgrajevanju uœinkovin v ND. V zadnjem œasu raziskovalci posveœamo veliko pozornosti razvoju dostavnih sistemov za proteinske uœinkovine biotehnoloøkega izvora. Glede na naøe izkuønje [26, 27] smo prepriœani, da se bodo blagi procesni pogoji emulgiranja v mikroporoznih membranskih sistemih izkazali kot zelo primerni tudi za oblikovanje naprednih dostavnih sistemov s temi uœinkovinami
8  Literatura
1.    Eccleston GM. Emulsions. In: Swarabick J, Boylan JC. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology Vol. 5. New York: Marcel Dekker, 1992: 137-188.
2.    Van der Graaf S, Schroën CGPH, Boom RM. Preparation of double emulsions by membrane emulsification-a review. J Memb Sci 2005; 251: 7-15.
3.    www. emulsionsystems.com/html/technology/technology.html
4.    Joscelyne SM, Trägårdh G. Membrane emulsification-a literature review. J Memb Sci 2000; 169: 107-117.
5.    Vladisavljeviå GT, Shimizu M, Nakashima T. Preparation of monodisperse multiple emulsions at high production rates by multi-stage premix membrane emulsification. J Memb Sci 2004; 244: 97-106.
6.    Sugiura S, Nakajima M, Oda T in sod. Effect of interfacial tension on the dynamic behavior of droplet formation during microchan-nel emulsification. J Colloid Interface Sci 2004; 269: 178-185.
7.    www.chemsoc.org/exemplarchem/entries/2004/loughborough_ leong+tham/leong+tham/Frames/04%20-%20Home.htm
8.    Gijsbertsen-Abrahamse AJ, Van der Padt A, Boom RM. Status of cross flow membrane emulsification and outlook for industrial application. J Memb Sci 2004; 230: 149-159.
9.    Vladisavljeviå GT, Williams RA. Recent developments in manufacturing emulsions and particulate products using membranes. Adv Colloid Interface Sci 2005; 113: 1-20.
10.  Aryanti N, Williams RA, Hou R. Performance of rotating membrane emulsification for o/w production. Desalination 2006; 200: 572-574.
11.  Schröder V, Behrend O, Schubert H. Effect of dynamic interfacial tension on the emulsification process using microporous ceramic membranes. J Colloid Interface Sci 1998; 202: 334-340.
12.  Lambrich U, Schubert H. Emulsification using microporous systems. J Memb Sci 2005; 257: 76-84.
13.  Jaitely V, Sakthivel T, Magee G. Formulation of oil in oil emulsions: potential drug reservoirs for slow release. J Drug Del Sci Tech 2004; 14 (2): 113-117.
14.  Nakajima M, Nabetani H, Ichikawa S et al. Functional emulsions US Patent 6,538,019; 2003.
15.  Toorisaka E, Ono H, Arimori K et al. Hypoglycemic effect of surfactant-coated insulin solubilized in a novel solid-in-oil-in-water (S/O/W) emulsion.   Int J Pharm 2003; 252: 271-274.
16.  Sugiura S, Nakajima M, Tong J et al. Preparation of monodis-persed solid lipid microspheres using a microchannel emulsification technique J Colloid Interface Sci 2000; 227: 95-103.
17.  Charcosset C, El-Harati A, Fessi H. Preparation of solid lipid nanoparticles using a membrane contractor. J Control Release 2005; 108: 112-120.
18.  el-Mahdy M, Ibrahim ES, Safwat S et al. Effects of preparation conditions on the monodispersity of albumin microspheres. J Microencapsul 1998; 15(5): 661-673.
19.  Muramatsu N, Nakauchi K. A novel method to prepare monodisperse microparticles. J Microencapsul 1998; 15(6):715-723.
20.  Wang LY, Gu YH, Zhou QZ et al. Preparation and characterisation of uniform-sized chitosan microspheres containing insulin by membrane emulsification and a two-step solidification process. Colloids Surf B Biointerfaces 2006; 50: 126-135.
21.  Liu R, Ma G, Meng FT et al. Preparation of uniform-sized PLA microcapsules by combining Shirasu porous glass membrane emulsification technique and multiple emulsion-solvent evaporation method. J Control Release 2005; 103: 31-43.
22.  Charcosset C, Fessi H. Preparation of nanoparticles with a membrane contractor. J Memb Sci 2005; 266: 115-120.
23.  Kandori K, Kishi K, Ishikawa T. Preparation of uniform silica hydro-gel particles by SPG filter emulsification method. Colloids Surf 1992; 62: 259-262.
24.  Nakashima T, Shimizu M, Kukizaki M. Particle control of emulsion by membrane emulsification and its application. Adv Drug Deliv Rev 2000; 45: 47-56.
25.  Mehnert W, Mäder K. Solid lipid nanoparticles. Production, characterization and application. Adv Drug Deliv Rev 2001; 47: 165-196.
26.  Cegnar M, Kos J, Kristl J. Cystatin incorporated in poly(lactide-co-glycolide) nanoparticles: development and fundamental studies on preservation of its activity. Eur J Ph Sci 2004; 5 (22): 357-364.
27.  Cegnar M, Kos J, Kristl J. Oblikovanje nanodelcev s proteini. Farm Vestn 2003; 54: 37-46.
farm vestn 2006; 57