Pregledni œlanki - Review Articles Pregled dermoterapevtikov Overview of dermatotherapeutics Aleĝ Obreza Povzetek: Koĉa predstavlja najveœji organ v œloveĝkem organizmu in opravlja raznolike, za ĉivljenje posameznika nujno potrebne naloge. Med drugim predstavlja stik organizma z okolico in omogoœa neprestano izmenjavo snovi in informacij. Poleg tega omogoœa skrbi tudi za termoregulacijo, ki spada med najpomembnejĝe homeostatske mehanizme, in ĝœiti organizem pred ĝkodljivimi dejavniki iz okolja. Do motenj lahko pride v sami strukturi koĉe, ali pa v spremembi njene funkcije. Uporaba pripravkov za topikalno uporabo, ki so predstavljeni v tem prispevku, je eleganten naœin lajĝanja in zdravljenja motenj povezanih z raznimi koĉnimi obolenji. Kljuœne besede: koĉa , terapija, zdravilne uœinkovine Abstract: The skin represents the largest organ in the human organism and has many different functions that are essential for the individual’s well-being. It forms the contact between an organism and his environment and enables the constant exchange of material and information. On the other hand the protective role of skin should not be neglected. It reduces the effect of harmful influences from the environment and is responsible for thermoregulation, one of the most important homeostatic mechanisms. The structural changes and dysfunction of skin may result in a variety of disorders. The use of topical agents, presented in this manuscript, is an elegant method of treating various skin diseases. Keywords: skin, therapy, active ingredients 1 Uvod Koĉa je organ, ki prekriva celotno telo in opravlja ĝtevilne funkcije, ki so nujno potrebne za ĉivljenje posameznika. Potrebno je omeniti predvsem njeno zaĝœitno vlogo, saj ĝœiti notranja tkiva in organe pred nevarnimi fizikalnimi in kemiœnimi dejavniki iz okolja. Nekoliko paradoksalno je zato dejstvo, da je koĉa hkrati tudi eden izmed najpomembnejĝih organov, s pomoœjo katerih organizem komunicira z okolico. Preko koĉe lahko prehajajo ĝtevilne molekule v organizem in se iz njega izloœajo, poleg tega pa se v sami koĉi nahajajo ĝtevilna œutila (temperatura, tip in boleœina), ki omogoœajo izmenjavo informacij z okolico. Vsaka motnja v strukturi koĉe ali funkcijah, ki jih le-ta opravlja, je lahko za organizem kot celoto nadleĉna. Za lajĝanje in zdravljenje posameznih motenj oziroma koĉnih bolezni se na trĉiĝœu nahaja ĝirok izbor zdravilnih uœinkovin, vgrajenih v ĝtevilne zdravilne pripravke. Namen tega prispevka je predstavitev posameznih skupin zdravilnih uœinkovin na osnovi ATC-klasifikacije. Ker zgolj suhoparno naĝtevanje ne predstavlja namena izobraĉevanja, bom tematiko omejil na tiste uœinkovine, ki se uporabljajo pri boleznih, razĝirjenih v srednji Evropi, in so navedene v AHFS Drug information index (1), Hagerjevi podatkovni zbirki (2) ali v Registru zdravil RS (3). Tekom celotnega prispevka bom uporabljal le mednarodna nezaĝœitena imena INN. Glede razdelitve zdravilnih uœinkovin v skupine sem uporabil sistem, ki je identiœen v Hagerjevi zbirki in v Registru zdravil: 1. antimikotiki 2. uœinkovine za mehœanje in varovanje koĉe 3. uœinkovine za oskrbo ran in razjed 4. antipruritiki z antihistaminiki, anestetiki, itd. 5. antipsoriatiki 6. antibiotiki in kemoterapevtiki za uporabo v dermatologiji 7. kortikosteroidi – dermatiki 8. antiseptiki in dezinficiensi 9. uœinkovine za zdravljenje aken 10. druge uœinkovine. 2 Antimikotiki Infekcije, ki jih povzroœijo razliœne vrst gliv in jih s skupnim imenom oznaœujemo kot mikoze, spadajo med najpogostejĝa obolenja, ki se manifestirajo na povrĝini koĉe. Prizadenejo predvsem koĉo, nohte, lase in lasiĝœe, lahko pa se pojavijo tudi sistemske okuĉbe. Med dermatomikozami so najpogostejĝe okuĉbe z raznimi vrstami rodu Tinea in kandidiaze. Œeprav glivice, ki so odgovorne za veœino infekcij, ĝtejemo med mikroorganizme, veœina antimikotikov pa predstavlja podskupino kemoterapevtikov, se po strukturi in delovanju moœno razlikujejo od bakterij ter spadajo med evkarionte. Zato je razumljivo, da velika veœina protibakterijskih uœinkovin na glive ne deluje. Izjemo predstavlja skupina polienskih antibiotikov, med katere uvrĝœamo tudi amfotericine, ki so prototip protigliviœnih uœinkovin, in danes pogosteje uporabljan nistatin. Uœinek je poledica tvorbe vodikove vezi med karboksilno skupino polienskega antibiotika in hidroksilno skupino sterolov, ki se nahajajo v bioloĝkih membranah. Za delovanje je pomembna tudi aminska skupina na sladkornem delu molekule, ki stabilizira nastalo H-vez (Slika 1), verjetno pa tudi doc. dr. Aleĝ Obreza, mag. farm., Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Aĝkerœeva 7, 1000 Ljubljana 116 farm vestn 2006; 57 Pregled dermoterapevtikov prisotnost sedmih konjugiranih dvojnih vezi. Steroli se nahajajo tudi v membranah sesalcev, vendar je bilo ugotovljeno, da so interakcije s holesterolom pri sesalcih bistveno ĝibkejĝe kot z ergosterolom pri glivah, kar nam omogoœa doseganje selektivne toksiœnosti. Za vse polienske antibiotike velja, da so precej toksiœni, vendar se po peroralni aplikaciji zelo slabo absorbirajo iz prebavnega trakta, prav tako pa tudi ni zaznati moœnejĝega sistemskega delovanja po topikalni uporabi. Najpogostejĝi znak zastrupitev je povezan s pospeĝeno biosintezo prostaglandinov in njihovim delovanjem na CĈS, kar povzroœi drgetanje in dvig telesne temperature. Pri visokih dozah lahko pride tudi do cirkulatornega kolapsa in odpovedi ledvic (4,5). Tabela 1: Seznam antimikotikov Table 1: List of antimicotic drugs. Slika 1: Shematski prikaz interakcij med amfotericinom B in ergosterolom. Figure 1: Schematic presentation of interaction between Amphotericin B and Ergosterol. antibiotiki s protigliviœnim delovanjem azolni antimikotiki strukturno razliœni antimikotiki flucitozin bifonazol amorolfin mepartricin butokonazol antrarobin nistatin klotrimazol buklozamid pecilocin krokonazol butenafin ekonazol klorfenezin enilkonazol vet ciklopiroks etisazol vet ciklopiroksolamin fentikonazol dibromosalicilamid izokonazol Dimazol ketokonazol etilformiat lanokonazol etil-4-hidroksibenzoat mikonazol fentiklor netikonazol haloprogin omokonazol halkinol oksikonazol heksamidin sertakonazol naftifin sulkonazol polinoksilin terkonazol salicilna kislina tiabendazol selenov disulfid tiokonazol sulbentin terbinafin triacetin undecilenska kislina cinkov undecilenat Sintezni antimikotiki so precej bolj pogosti in jih glede na kemijsko strukturo lahko razdelimo v azolne (imidazolni in triazolni) in strukturno razliœne antimikotike. Fungicidno delovanje azolov je posledica inhibicije lanozin 14a-demetilaze, kljuœnega encima v biosintezi ergosterola. Njegovo pomanjkanje spremeni lastnosti membrane, kar vodi v poveœano prepustnost za ione in organske molekule, moteno pa je tudi delovanje membranskih encimov. Stranski uœinki so pri azolih redkejĝi kot pri antibiotikih, pojavijo se v glavnem le pri peroralnem vnosu (hepatotoksiœnost pri ketokonazolu, flukonazolu in itrakonazolu). Ostali antimikotiki se strukturno precej razlikujejo. Amorolfin je novejĝi morfolinski derivat, ki se uporablja v obliki laka za nohte. Uœinkovina inhibira D14 - reduktazo in D7-D8 – izomerazo (encima pomembna v biosintezi sterolov). Terbinafin je alilaminski derivat, ki inhibira skvalen epoksidazo, moĉno pa je, da obstajajo ĝe druga prijemaliĝœa (biosinteza polisaharida hitina...). Zaradi svoje velike lipofilnosti se po peroralnem jemanju dobro absorbira, najviĝje koncentracije pa doseĉe v koĉi, nohtih in maĝœobnem tkivu. Tudi pri topikalni aplikaciji je uœinkovina sposobna prehajati skozi nepoĝkodovano koĉo in sluznice, tako da se sistemskim uœinkom ne moremo popolnoma izogniti. Stranski uœinki so podobno kot pri azolih redki in se najveœkrat kaĉejo kot blage alergiœne reakcije (6). 3 Uœinkovine za mehœanje in varovanje koĉe V Registru zdravil RS se v tej skupini nahaja le seœnina (urea, karbamid) Seœnina je telesu lastna spojina, ki nastaja iz amoniaka (amonijevih ionov) in hidrogenkarbonatnih ionov v ornitinskem ciklu in predstavlja obliko v kateri dvoĉivke in sesalci izloœajo toksiœne amonijeve ione iz organizma. Zaradi svojih fizikalno-kemiœnih lastnosti se pogosto uporablja kot pomoĉna snov za izdelavo farmacevtskih pripravkov, pogosta pa je tudi v kozmetiœnih izdelkih. Seœnina je sposobna tvoriti klatrate z lipofilnimi molekulami in koordinativne spojine s kovinskimi ioni V farmaciji se izkoriĝœa tudi sposobnost tvorbe vodikovih vezi, zato lahko vlaĉi in mehœa koĉo ter lajĝa teĉave pri srbenju (7) Na tem mestu lahko omenimo tudi dimetikon (simetikon), ki se lahko uporablja za zaĝœito povrĝine koĉe pred draĉeœimi snovmi iz okolja in zmanjĝanje trenja. Kemijsko gledano je dimetikon inertno silikonsko olje s polimerizacijsko stopnjo 20-400 enot in z izrazito lipofilnimi astnostmi. Silikonska olja, naneĝena na koĉo, prepreœujejo izhlapevanje vode, zato poroĉenelo plast koĉe vlaĉijo. Ker se ĉleze lojnice in znojnice popolnoma zaprejo, je nanos na veliki povrĝin telesa lahko ĝkodljiv. farm vestn 2006; 57 117 Pregledni œlanki - Review Articles Med anorganskimi spojinami se pogosto uporabljata cinkov stearat in oksid. Spojini imata podobno farmakoloĝko delovanje, vendar se cinkov stearat pogosteje uporablja kot pomoĉna snov v farmacevtski tehnologiji, zlasti pri tabletiranju. Cinkov oksid se pogosteje uporablja topikalno na koĉi (npr. v cinkovi pasti). Tam reagira s prisotno vodo, pri œemer nastane hidroksid, in s tem suĝi koĉo. Prosti cinkovi ioni delujejo adstringentno podobno kot ĝtevilni veœvalentni kovinski ioni. Zaradi tega imajo blago antiseptiœno delovanje in lahko pomagajo pri celjenju manjĝih ran. 4 Uœinkovine za oskrbo ran in razjed Glede na mehanizem delovanja bi lahko v to skupino uvrstili tudi cinkove soli in soli ostalih elementov, ki zaradi adstringentnega delovanja pospeĝujejo celjenje ran. Kot primer takĝne soli lahko omenimo bizmutov subgalat jodid, ki se je v prvi polovici 20. stoletja uporabljal kot antiseptik in za zaustavljanje manjĝih krvavitev, dokazano pa je tudi pospeĝeval celjenje ran. Uœinkovine ne smemo zamenjevati z bizmutovim subgalatom, ki ima podobno INN ime in mehanizem delovanja, strukturno pa gre za dve povsem drugaœni spojini (Slika 2). Bizmutov subgalat ima protimikrobno delovanje ĝe posebej izraĉeno v gastrointestinalnem traktu, zato se je pogosto uporabljal v kombinaciji z drugimi uœinkovinami pri zdravljenju ulkusa (okuĉba s Helicobacter pylori) (2). OH bizmutov subgalat Jodid 9 bizmutov subgalat Slika 2: Strukturi bizmutovega subgalata jodida in bizmutovega subgalata. Figure 2: Structure of bismuth subgallate iodide and bismuth subgallate. Zanimive so tudi koordinativne spojine, v katerih kot centralni ion nastopa aluminijev kation, eden izmed ligandov pa je organska spojina, ki pospeĝuje celjenje ran. Najpogosteje se uporablja alantoin, ki je pogost tudi v kozmetiœnih pripravkih. Alantoin je telesu lastna substanca, produkt metabolizma purinov. Dokazano je, da pospeĝuje tvorbo vezivnega tkiva na mestu poĝkodbe, prisotni aluminijevi ioni pa delujejo adstringentno in ĝibko protimikrobno. V Registru zdravil je ta skupino zastopana samo z dvema predstavnikoma. Dekspantenol je dusnosuœni alkoholni analog vitamina B5 (pantotenske kisline), ki se v organizmu lahko oksidira in pretvori v aktivno obliko koencim A. Uporaba predzdravila je v tem primeru primerna, saj je prosta kislina nestabilna oljnata substanca, stabilne so le njene soli. Znaki pomanjkanja pri œloveku niso znani zaradi velike razĝirjenosti v naravi, kar postavlja pod vpraĝaj smiselnost uporabe teh spojin v prehranskih dopolnilih. Koencim A ima osrednji pomen v celiœnem metabolizmu. Brez njega ne bi bili moĉni encimatska razgradnja in izgradnja makromolekul (maĝœobne kisline, polisaharidi). Koencim A v organizmu predstavlja prenaĝalno molekulo za razne acilne skupine, najpogosteje acetilno. Zanimiva je primerjava z molekulo ATP, ki jo lahko oznaœimo kot molekulo za aktivacijo fosfatne skupine. Ker se pri hidrolizi obeh molekul sprosti pribliĉno enaka koliœina energije, sta oba procesa v biokemiœnih reakcijah pogosto sklopljena. S koencimom A so povezani tudi ĝtevilne stopnje celjenja ran, zato se omenjene spojine pogosto uporabljajo tudi v zdravilnih pripravkih za topikalno uporabo (8). V zadnjem œasu se predvsem za œiĝœenje ran, ki se poœasi celijo, in v primeru, ko pride do sekundarnih infekcij, uporabljajo pripravki, ki vsebujejo proteolitiœne encime. Delovanje teh encimov je omejeno na mesto aplikacije saj se pred vstopom v sistemski krvni obtok razgradijo. Na mestu aplikacije pod vplivom tripsina, kolagenaz, sutilaina in ĝtevilnih drugih encimov poteka hidroliza organskih makromolekul, zlasti proteinov. Na ta naœin se z obmoœja rane odstranijo tujki, zmanjĝana pa je tudi moĉnost sekundarne infekcije takĝne rane. 5 Antipruritiki z antihistaminiki, anestetiki, itd. Srbenje (pruritus) je posledica draĉenja senzoriœnih ĉivœnih konœiœev, ki se nahajajo v koĉi ali v sluznicah. Najpomembnejĝa spojina, ki sproĉi obœutek srbenja, je avtakoid histamin, ki se nahaja v mastocitih, bazofilcih in trombocitih. Sproĝœeni histamin se veĉe na dva tipa receptorjev, obœutek srbenja pa lahko sproĉijo tudi agonisti H1 – receptorjev. Antihistaminiki se zato pogosto uporabljajo v dermatologiji za lajĝanje teĉav dermatitisih, psoriazi in ĝtevilnih drugih stanjih. Na voljo imamo ĝirok spekter uœinkovin, med katerimi imajo predstavniki prve generacije H1 – antagonistov bolj ali manj izraĉeno tudi delovanje na holinergiœni sistem in povzroœajo sedacijo. Pri novejĝih spojinah (astemizol, loratidin, dimetinden, cetirizin…) so ti uœinki odsotni oziroma manj izraĉeni. Ti predstavniki strukturno niso veœ podobni antiholinergikom (Slika 3), poleg tega pa tudi ne prehajajo hematoencefalne bariere. Slika 3: Primerjava struktur H1 – antagonistov z antiholinergikom ciklopentolatom. Figure 3: Structures of H1-antagonists compared with anticholinergic drug cyclopentolate. 118 farm vestn 2006; 57 Drugo skupino zdravilnih uœinkovin predstavljajo lokalni anestetiki, ki prepreœijo nastanek oziroma prevajanje ĉivœnih impulzov. Na molekularni ravni z blokado napetostno-odvisnih kanalov prepreœijo vstop Na+ v celico kot posledico rahle depolarizacije membrane. Prototip sinteznih lokalnih anestetikov je benzokain, ki je bil v kliniœno prakso vpeljan ĉe leta 1905. Zanimiv je tudi strukturno, saj kot edini predstavnik lokalnih anestetikov v stranski verigi nima baziœne skupine, ki se je sposobna protonirati. Primeren je le za topikalno uporabo na koĉi in v ustni votlini. Za razliko od novejĝih spojin ima tudi precej izraĉene stranske uœinke, opisani so primeri kontaktnega dermatitisa, povezanega z uporabo te spojine. V dermatologiji se poleg benzokaina pogosto uporabljajo tudi naslednji lokalni anestetiki: butamben, butoksikain, lidokain, oksibuprokain, polidokanol in kinizokain (9). Srbenje je lahko tudi posledica prisotnosti raznih telesnih zajedavcev, kot so uĝi, prĝice, ipd. Med spojine, ki delujejo proti prĝicam (akaracidi) uvrĝœamo krotamiton. Strukturno je podoben lokalnim anestetikom amidnega tipa (lidokain...), vendar ima v stranski verigi aminsko skupino zamenjano s C=C dvojno vezjo. Pripravke s krotamitonom obiœajno nanesemo na celotno povrĝino koĉe z izjemo glave in postopek ponavljamo vsakih 8 ur. Izogibati se moramo nanosu na sluznice in uporabi v noseœnosti, saj ustrezne ĝtudije o tveganju ĝe niso bile opravljene. 6 Antipsoriatiki Psoriaza (luskavica) je kroniœna koĉna bolezen, za katero je znaœilna hiperkeratoza povrhnjice, ki nastopi zaradi motenj v delitvi in diferenciaciji keratocitov. Bolezen je bila zelo natanœno obdelana v sklopu podiplomskega izobraĉevanja farmacevtov z naslovom Koĉa-sonce-zdravje-lepota, zato bom navedel le posamezne zdravilne uœinkovine in jih razdelil v skupine (10). 7 Antibiotiki in kemoterapevtiki za uporabo v dermatologiji Uœinkovine, ki se uporabljajo v terapiji bakterijskih infekcij razdelimo na v naravi prisotne antibiotike in njihove derivate, v drugo skupino pa ĝtejemo sintezne kemoterapevtike. Antibiotike za topikalno uporabo lahko glede na kemizem razvrstimo med tetraciklinske, aminoglikozidne in polipeptidne antibiotike ter derivate kloramfenikola. Vse tri skupine so bile predstavljene na lanskem izobraĉevanju Od gena do rekombinantnega zdravila, zato bom navedel le nekaj poudarkov (11,12). Tabela 2: Seznam antipsoriatikov Table 2: List of antipsoriatic drugs katrani imunosupresivi derivati antralina premogov katran ciklosporin antralin (ditranol) amonijev sulfobitol ditranoltriacetat lonapalen Pregled dermoterapevtikov Tetraciklini (klortetraciklin, demeklociklin, oksitetraciklin, tetraciklin) vsebujejo ĝtiri linearno kondenzirane aromatske obroœe, na katere so vezane ĝtevilne lipofilne in hidrofilne funkcionalne skupine. Tetraciklini se po vsej verjetnosti veĉejo na 30S podenoto prokariontskih ribosomov. S tem je onemogoœena vezava tRNA na ribosom in nadaljnja sinteza beljakovin. Pri tetraciklinih najveœjo teĉavo predstavlja rezistenca mikroorganizmov, ki je najpogosteje posledica aktivnega izloœanja tetraciklinov iz celice. Rezistenca je danes zelo razĝirjena zaradi prepogoste uporabe teh uœinkovin v preteklosti, zlasti v ĉivinoreji, in predstavlja problem zlasti pri po Gramu negativnih povzroœiteljih infekcij. Aminoglikozidni antibiotiki (streptomicin, gentamicin, neomicin) z vezavo na manjĝo 30S podenoto bakterijskih ribosomov prepreœijo ali ovirajo sintezo bakterijskih proteinov. Imajo baktericidno delovanje proti ĝtevilnim vrstam po Gramu pozitivnih in po Gramu negativnih bakterij. V svoji strukturi vsebujejo vsaj dva aminosladkorja, povezana z glikozidno vezjo, in baziœne funkcionalne skupine, ki so pri fizioloĝkem pH lahko protonirane. Aminoglikozidi so spojine izbire v terapiji hujĝih sistemskih infekcij, zlasti ko povzroœitelj ĝe ni znan. Pogostejĝo uporabo onemogoœajo resni stranski uœinki, zlasti nefrotoksiœnost, do katere pride zaradi akumuliranja uœinkovin in njihovih metabolitov v ledviœnih tubulih, in poĝkodbe œutila za sluh in ravnoteĉje. Zaradi ĝirokega spektra delovanja so aminoglikozidi pogosto antibiotiki izbire pri lokalnem zdravljenju koĉnih in oœesnih infekcij. V skupino polipeptidnih antibiotikov spadajo uœinkovine (bacitracin, tirocidin, gramicidin, polimiksin…), ki se zaradi relativno velike toksiœnosti v glavnem uporabljajo le topikalno. Za razliko od evkariontskih peptidov pogosto vsebujejo tudi D-aminokisline, kar poveœa njihovo stabilnost napram hidrolizi. Velike razlike v strukturi med posameznimi predstavniki pogojujejo tudi razliœne fizikalno-kemiœne lastnosti in mehanizem delovanja. Kljub temu so vsi pomembnejĝi polipeptidni antibiotiki z izjemo bacitracina povrĝinsko aktivne snovi, ki se vgradijo v bakterijsko citoplazemsko membrano in poruĝijo njeno integriteto. Poslediœno se moœno poveœa permeabilnost membrane, zato komponente citoplazme lahko difundirajo iz celice, kar vodi v njen propad. Bacitracin podobno kot b-laktamski antibiotiki ovira biosintezo bakterijske celiœne stene pri po Gramu pozitivnih bakterijah. Ima visoko afiniteto do undekaprenilpirofosfata, ki predstavlja pomembno prenaĝalno molekulo, s katerim v prisotnost Zn2+ tvori stabilen kompleks. Na ta naœin je prepreœeno vgrajevanje glikopeptidnih fragmentov v nastajajoœi bakterijski steni (13. analogi vitamina D salicilati retinoidi kalcipotriol salicilna kislina tretinoin kalcitriol salicil kolodij acitretin takalcitol fenretinid farm vestn 2006; 57 Pregledni œlanki - Review Articles ChU ^CH3 NH NH if II HN NH2 OH O OH O O klortetraciklin NH CH3 O NH 0 \ ^-CH3 3 gramicidin A NH, O CI -NH CI "OH kloramfenikol Slika 4: Strukture nekaterih antibiotikov za topikalno uporabo. Figure 4: Structures of some topical antibiotics. Kloramfenikol in njegovi derivati predstavljajo skupino nizkomolekularnih antibiotikov z neobiœajno kemijsko strukturo. V relativno majhni molekuli sta namreœ prisotni dve, za zdravilne uœinkovine neobiœajni funkcionalni skupino: aromatska nitro in dikloracetilna skupina. Amfenikoli se reverzibilno veĉejo na 50 S ribosomsko podenoto in zavirajo sintezo proteinov v bakterijski celici. Zaradi podobnosti med obema tipoma ribosomov lahko amfenikoli inhibirajo tudi biosintezo proteinov v ribosomih sesalskih celic. Dandanes se uporaba kloramfenikola in njegovih analogov omejuje, sistemska uporaba je bolj ali manj omejena na terapijo bakterijskega meningitisa, pegavice in infekcij z rikecijami. Pogosta je le uporaba kloramfenikola za zdravljenje oœesnih infekcij, vendar tudi v tem primeru priporoœajo uporabo manj toksiœnih protimikrobnih uœinkovin. Sulfonamidi so najstarejĝa skupina kemoterapevtikov, ki je ĝe vedno v uporabi, zlasti v dermatologiji. Zanimiv primer je v vodi praktiœno netopna sol srebrov sulfadiazinat, ki zdruĉuje protimikrobno delovanje srebrovih ionov zaradi njihovega adstringentnega uœinka in delovanje, ki je skupno sulfanilamidom. Sulfanilamidi inhibirajo encim dihidropteroat sintetazo, ki je udeleĉena v de novo sintezi folne kisline, zaradi strukturne podobnosti s p-aminobenzojsko kislino, ki predstavlja naravni substrat (14). Poleg sulfanilamidov med kemoterapevtike uvrĝœamo tudi nitrofuranske derivate (nitrofurantoin, nitrofural, metronidazol), za katere velja, da se rezistenca nanje razvije bistveno poœasneje kot na ostale protimikrobne uœinkovine. Spojine, zlasti metronidazol, imajo izraĉeno delovanje tudi na evkariontske celice (problem selektivne toksiœnosti), zato se najpogosteje uporabljajo pri infekcijah s protozoi. Med topikalnimi protivirusnimi uœinkovinami so najbolj ĝtevilœni antimetaboliti (npr. aciklovir). 120 farm vestn 2006; 57 8. Kortikosteroidi – dermatiki Zadnjega pol stoletja se zaradi protivnetnega in imunosupresivnega delovanja v terapiji razliœnih koĉnih bolezni uporabljajo glukokortikoidi. Delovanje verjetno temelji na vgrajevanju uœinkovin s steroidnim obroœnim sistemom v celiœne membrane. Na ta naœin pride do stabilizacije membran, verjetno zaradi interakcij s tam prisotnim holesterolom, kar povzroœi, da je sproĝœanje lizosomalnih encimov iz veziklov zmanjĝano, pride pa tudi do inhibicije fosfolipaze A2. S tem se zmanjĝa nastajanje arahidonske kisline pri hidrolizi fosfolipidov, na ta naœin pa je upoœasnjena biosinteza vnetnih mediatorjev prostaglandinov, levkotrienov in tromboksanov. Antiflogistiœno delovanje lahko ojaœamo z majhnimi spremembami v strukturi izhodnih steroidov. Najpogostejĝi spremembi sta uvedba dodatne dvojne vezi v obroœu A in uvedba halogenih, zlasti fluorovih) atomov na mestih 6 in 9. Ostale strukturne spremembe vplivajo predvsem na jakost in trajanje delovanja in farmakokinetiœne lastnosti spojin. 9. Antiseptiki in dezinficiensi Med topikalne antiseptike in dezinficiense uvrĝœamo strukturno zelo razliœne spojine, ki lahko uniœijo mikroorganizme, vendar so pri uporabljenih koncentracijah preveœ toksiœni za sistemsko uporabo, lahko pa jih uporabljamo za dezinfekcijo prostorov, naprav, oblaœil, pa tudi lokalno na koĉi in sluznicah. Anorganske snovi lahko razdelimo na oksidante (ozon, klor, klorati(I), kalijev permanganat, jod, povidon-jod, peroksidi) in spojine teĉkih kovin z adstringentnim delovanjem (srebrove, ĉivosrebrove, cinkove spojine). Pogosto se za dezinfekcijo koĉe, zlasti rok, uporabljajo enostavni alkoholi (etanol, oba izomera propanola), aldehidi pa so zaradi veœje reaktivnosti primerni le za dezinfekcijo prostorov. Zanimivo je, da so alkoholi aktivni le v vodnih raztopinah. Uœinek je hkrati posledica denaturacije proteinov, higroskopnosti alkoholov in direktnega delovanja na celiœne membrane. Fenol, ki so ga za dezinfekcijo zaœeli uporabljati ĉe ob koncu 19. stoletja, je predstavljal spojino vodnico za ĝtevilne manj toksiœne in bolj uœinkovite derivate. Uvedba dodatnih alkilnih skupin (krezoli, timol, evgenol) oziroma halogenov na aromatski obroœ poveœa lipofilnost in uœinkovitost teh spojin. Zamenjava benzenovega obroœa z duĝikovimi heterocikli (kinolin, akridin) je privedla do novih uœinkovin, ki se vrinejo (interkelirajo) med posamezne bazne pare v molekuli DNA. Bisgvanidini in kvarterne amonijeve spojine so spojine, ki se pogosto uporabljajo tudi kot antiseptiki v ustni votlini (2). 10.Ostale uœinkovine za topikalno uporabo V terapiji aken, najpogosteje kot posledica infekcije s Propionibecterium acnes, se pogosto uporabljajo antibiotiki, retinoidi in klasiœne, ĉveplo vsebujoœe uœinkovine. Uporabljamo lahko iste uœinkovine, kot so bile omenjene v prejĝnjih poglavjih o antibiotikih in antipsoriatikih. Omenimo lahko ĝe uœinkovine, ki odpravljajo teĉave s prhljajem in jih sreœamo v raznih ĝamponih (npr. pirition), snovi, ki zmanjĝujejo potenje (adstringenti), kokosovo in olivno olje. Spojine, ki se aplicirajo topikalno na koĉi, delovanje pa je sistemsko, v tem œlanku niso bila predstavljene. Pregled dermoterapevtikov Literatura 1. AHFS Drug information 1999, American society of health-system pharmacists, ZDA, 1999. 2. Hagers Handbuch der Drogen und Arzneistoffe. CD-ROM, MehrplatzVersion für MS-Windows, Springer-Verlag GmbH & Co. Heidelberg, 2004. 3. Register zdravil republike Slovenije IX, Inĝtitut za varovanje zdravja republike Slovenije, 2005. 4. Kucers A, Bennett NMCK. Nystatin. v: Kucers A, Bennett NMCK. The use of antibiotics, J. B. Lippincott, Philadelphia, 1980; 1478-1480. 5. Herve M, Debouzy JC, Borowski B, Cybulska B, Gary-Bobo CM. The role of the carboxyl and amino groups of polyene macrolides in their interactions with sterols and their selective toxicity. A 31P-NMR study. Biochem Biophys Acta 1989; 980: 261-272. 6. Wilson RG, Ryley JF. Screening and evaluation in vitro. v: Ryley JF. Chemotherapy of fungal diseases, Springer-Verlag, New York, 1990; 111-128. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. Horsch W, Wolf B. Urea - a survey with special consideration of its pharmaceutical application and analysis. Pharmazie 1985; 40: 665-676. Unna K, Greslin JG. Studies on the toxicity and pharmacology of pantothenic acid. J Pharmacol Exp Ther 1941; 73: 85-90. Catterall W, Mackie K. Local anesthetics. v: Goodman and Gilman’s, The pharmacological basis of therapeutics, 9th Ed., MacMillan Publishing Company, New York, 1996; 331-347. Kristl J, Ĝtrukelj B. Novosti na podroœju zdravljenja luskavice. v: Kristl J. Koĉa – sonce – zdravje – lepota, Fakulteta za farmacijo, 2004; 67-92. Cesar J. Aminoglikozidni in tetraciklinski antibiotiki. v: Obreza A. Od gena do rekombinantnega zdravila, Fakulteta za farmacijo, 2005; 61-72. Krbavœiœ A. Amfenikoli in makrolidni antibiotiki. v: Obreza A. Od gena do rekombinantnega zdravila, Fakulteta za farmacijo, 2005; 49-60. Meleney FL, Johnson BA. Bacitracin. Am J Med 1949; 7: 794-806. Modak SM, Fox CL. Binding of silver sulfadiazine to the cellular components of Pseudomonas aeruginosa farm vestn 2006; 57 121