OSNOVNA NAČELA KLINIČNE ONKOLOGIJE Albert Peter Fras Rak je skupno ime za več kot 200 različnih bolezni. Za vse, ki zbolijo za rakom, je značilno, da pridejo v stik z zdravstvenimi delavci največ­ krat z različno razširjeno boleznijo. Danes je povsem razumljivo, da vseh bolnikov, zbolelih za rakom, ni rnogoče zdraviti v samo enem sre­ dišču. Potrditev bolezni, diagnostični postopki, začetno zdravljenje ter odločitev o nadaljnjem zdravljenju, ko je začetno opravljeno, zahtevajo enoten pristop. S tem se namreč izognemo ponavljanju največkrat dra­ gih preiskav in tudi zamujamo čas, ko bi bolniku še lahko koristno pomagali. Zato veljajo v onkologiji določena načela, lahko bi jih imeno­ vali tudi zahteve, ki bi jih morali upoštevati vsi, ki kakor koli sodeluje­ jo pri diagnostičnem procesu in procesu zdravljenja. 1. DIAGNOZA Diagnoza rak mora biti pot1jena histološko (s pregledom tkivnega vzorca) ali citološko (s pregledom celičnega vzorca). Zdravljenje raka je danes tako agresivno in še zdaleč ne nenevarno, da takšno zdravljenje ne bi bilo dopustno brez potrjene diagnoze. Tudi pri eni sami rakavi bolezni lahko natančna histološka diagnoza odloča o različnih načinih zdravljenja. Svoj pomen ima tudi kot napovedni dejavnik za določeno rakavo bolezen, to pa je seveda izredno pomembno za bolnika in svojce (1). 2. DOLOČITEV STADIJA BOLEZNI Določitev stadija bolezni nam da podatek o razširjenosti bolezni. Večinoma rakave bolezni razvrščamo po znani klasifikaciji TNM, ki velja za karcino­ me. Sarkome, možganske tum01je, melanom in sistemske bolezni razvršča­ mo po drugačnih klasifikacijah, ginekološke tum01je pa razvrščamo po kla­ sifikaciji FIGO (Federation International de Gynecologie et Obstetricie), Poleg kliničnega pregleda upoštevamo pri določitvi stadijev malignih bolezni še slikovne preiskavne metode, endoskopske preiskave, pri Doc. d1: Albert Peter Fras, duned., Onkološki inštitut Ljubljana 38 nekaterih tumorjih pa stadij določimo šele na podlagi operativn ega izvida; v takih primerih to posebej označimo, na primer pTNM. Tudi pri FIGO klasifikaciji stadij raka materničnega telesa določimo po kirurškem posegu. Klasifikacija TNM S kombinacijo kategorij T, Nin M določimo stadij. T pomeni tumor. Izmerimo ga na bolniku ali na ren tgenskem posnet­ ku (pljuča). N (nodes) pomeni regionalne bezgavke. Otipamo jih na bolniku ali ocenjujemo z ren tgenskega posnetka (pljuča). M pomeni metastazo. Za potrdi tev oddaljene metastaze so za vsako lokacijo predpisane obvezne preiskave, ki jih moramo upoštevati (2). T - Primarni tumor TX - primarnega tumorja ni mogoče ugotoviti TO - ni znakov primarnega tumorja Tis - carcinoma in situ Tl , T2 , T3 , T4 - naraščajoča velikost in/ali lokalna razširitev primarnega tumo1ja N - Regionalne bezgavke NX - regionalnih bezgavk ni mogoče ugotoviti NO - ni metastaze v regionalni bezgavki Nl, N2, N3 - povečevanje prizadetosti regionalnih bezgavk Metastaza v kateri koli bezgavki razen v regionalni, se klasificira kot odda­ ljena metastaza. M - Oddaljena metastaza MX - oddaljene metastaze ni mogoče ugotoviti MO - ni oddaljene metastaze Ml - oddaljena metastaza 39 Melanom klasificiramo po Clarku Nivoji invazije po Clarku Clark I Atipična mclanocitna hiperplazija Clark II Tumor vrašča v papilarni dermis Clark III Tumor vrašča do papiloretikularne meje Clark IV Tumor vrašča v retikularno plast Clark V Tumor vrašča v podkožna tkiva Histopatološke stopnje zrelosti tumorjev Globina invazije < 0.75 mm < 0.75 mm 0.75- 1,5 mm 1,4-2.99 mm > 3.00 mm Večini različno lociranih lokacij tum01jev lahko poleg kategorij T,N,M dodamo še histopatološko stopnjo zrelosti ali diferenciacije tumo1ja (G = gradus, stopnja). G - Histopatološko stopnjevanje GX - ni mogoče ugotoviti stopnjo diferenciacije G 1 - dobro diferenciran G2 - zmerno diferenciran G3 - slabo diferenciran G4 - nediferenciran Določitev stadija je pomembna, ker: 1. pomaga pri načrtovanju zdravljenja, 2. pomaga pri napovedi prognoze, 3. omogoča prime1javo načinov zdravljenja med različnimi centri. 3. OCENA BOLNIKOVEGA SPLOŠNEGA STANJA (PERFORMANCE STATUS) Je vedno bolj pomembna, pomaga pri odločitvah o načinu zdravljenja, prav tako pa si z njo pomagamo pri oceni odziva na zdravljenje, ko nimamo dru­ gih kazalnikov. 40 Danes uporabljamo oceno po Karnofakem (Karnofaky) ali WHO (World Health Organisation). Klasifikacija WHO je preprostejša in se vedno boU uporabUa pri vsakdanjem kliničnem delu. Klasifikacija WHO bolnikovega splošnega stanja WHO O Bolnik je popolnoma aktiven, enako sposoben vseh dejavnosti kot pred boleznijo, brez omejitev. WHO 1 Bolnik je omejen v fizičnih aktivnostih, je pa sposoben opravUati la�a dela ali dela sede, na primer lažja hišna dela, delo v pisarni. WHO 2 Bolnika zdravimo ambulantno, je sposoben skrbeti zase, ni pa sposoben delati. Več kot polovico budnih ur je pokonci. WHO 3 Bolnik je sposoben skrbeti zase le delno, v posteUi ostane več kot polovico budnih ur. WHO 4 Bolnik je popolnoma odvisen od tuje pomoči, ne more skrbeti sam zase. Je vezan na posteljo ali stol. 4. ZDRAVLJENJE O načinu zdravljenja se odločimo po potrditvi bolezni, in ko določimo sta­ dij bolezni. Oceniti pa moramo, ali ne gre za urgentno stanje, povzročeno s tum01jem. V takih primerih takoj pričnemo zdravljenje ustrezno simpto­ mom, ki jih povzroča rakava bolezen. Zdravljenje se običajno razlikuje od programiranega zdravljenja (3). Radikalno (kurativno) zdravljenje Namen radikalnega zdravUertja je popolna odstranitev maligne bolezni. Izraz radikalen je morebiti najprimernejši za kirurški način zdravUenja, ne predpi­ suje pa obseg kirurškega posega, saj je lahko že manjši poseg tudi kurativen (n. pr. konizacija). V radioterapiji v bistvu predpisuje dozo, kijo pogojuje tole­ ranca okoliškega tkiva, kar pa zopet ne zagotavUa ozdravitve, čeprav je to namen. Skupina strokovnjakov za različne metode zdravUenja neke lokacije malignega tum01ja se odloči o načinu zdravUenja, o kombinaciji več načinov ter tudi o vrstnem. redu zdravUenja. Radikalno zdravUenje pa ni usme1jeno samo na primarni tumor, temveč upošteva, da je rak sistemska bolezen, ter poskuša vplivati na vsa mesta lokalne prizadetosti ter na oddaUene metastaze. 41 Radikalno kirurško zdravljertje je najbolj ustrezno za večino lokaliziranih solidnih tummjev (4). Temu lahko sledi obsevanje ležišča odstranjenega tummja, če pa sun1imo, da obstajajo morebitne oddaljene metastaze, nada­ ljujemo zdravljenje s kemoterapijo. Radikalno radioterapijo (kurativno) uporabljamo pri lokaliziranem, običaj­ no neoperabilnem tumorju. Uporablja se tudi kot alternativno zdravljenje v prime1javi s kirurškim, njegov namen pa je zmanjšati invalidnost. Tudi pri lokalno razši1jenem tumo1ju brez dokazanih oddaljenih metastaz jo lahko izberemo kot radikalno zdravljenje (5). Pri nekaterih diseminiranih tumorjih (na primer levkozah ali solidnih tumo1jih s številnimi oddaljenimi metastazami) je sistemsko zdravljenje (kemoterapija, honnonska terapija) edini način radikalnega zdravljenja, pa čeprav je dopolnjeno z radioterapijo in/ali s kirurškim posegom (6). Paliativno zdravljenje Namen paliativnega zdravljenja je zmanjšanje bolezenskih znakov in simp­ tomov, ki jih povzroča tumor. Torej je usmerjeno proti tumorju, čeprav že ob odločitvi za takšno zdravljenje vemo, da bolnika ne bomo ozdravili. Pri paliativnem zdravljenju bolnika skrbno opazujemo. Če v krajšem času ni opaznega izboljšanja ali pa se pojavijo spremljajoči toksični znaki zaradi obsevanja ali ken1oterapije, zdravljenje prekinemo. Ustrezna zdravstvena nega dopolnjuje celokupno zdravljenje in je v neka­ terih primerih vsaj tako pomembna kot specifično zdravljenje. Simptomatsko zdravljenje Je način vplivanja na simptome, ki jih povzroča rak. Samo zdravljenje pa ni usme1jeno neposredno na tumor. Tipičen primer je zdravljenje bolečine. Pri uporabi terminov paliativno in simptomatsko zdravljenje vlada še pre­ cejšaja zmeda. Na primer: tumor na debelem črevesu povzroča zaporo, raz­ vija se ileus. Pri kirurškem posegu odstranimo tumor (praviloma se odloči­ mo za odložen poseg, ker najprej rešujemo ileus, šele po določenem času z drugo operacijo odstranimo tumor), čeprav so navzoče jetrne metastaze in 42 bolnika s še tako radikalnim posegom ne moremo ozdraviti. Torej je zdrav­ ljenje usme1jeno na primarni tumor, je paliativno. Če pa v enakern prime­ ru naleti kirurg na tako razširjen lokalni tumor, da ga ni mogoče odstraniti, ileus pa se je razvijal, kirurg samo izpelje črevo pred tumorjem skozi tre­ bušno steno, da bo bolnik lahko odvajal blato. V tem primeru gre za simp­ tomatsko zdravljenje, saj s posegom nismo vplivali na primarni tumor. Adjuvantno (dopolnilno) zdravljenje Ta termin se uporablja pri zdravljenju s citostatiki ali hormoni. Po lokalnem zdravljenju bolnik nadaljuje s kemoterapijo ali hormonsko terapijo, čeprav s preiskavami nismo mogli dokazati oddaljenih metastaz, predvidevamo pa, da bi se lahko že pojavila skrita diseminacija (metastatična razširjenost). Če bi bilo adjuvantno zdravljenje uspešno, bi se to pokazalo v opazno poveča­ nem pet- in desetletnem preživetju ali podaljšanem času do ponovitve bolezni. To zdravljenje pa in1a tudi nekatere neugodne učinke: ni zaneslji­ vih dokazov o uspešnosti, pojavijo se vzporedni učinki, na primer sterilnost pri mladih bolnikih in bolnicah, možnost povzročitve sekundarne maligne bolezni, obolevnost in smrtnost zaradi neposrednih učinkov. Danes uporabljamo tudi termin neoadjuvantna kemoterapija. Je v bistvu sinonim za predoperativno kemoterapijo pri nekaterih primarno neopera­ bilnih tumorjih, na primer pri raku jajčnika. S predoperativno kemoterapi­ jo poskušamo zmanjšati razši1jenost bolezni v trebušni votlini, tako da je še mogoč kirurški poseg, ki ne bo povzročil hujše invalidnosti (7). Predoperativno in pooperativno obsevanje Namen predoperativnega obsevanja je: 1. odstraniti subklinična žarišča zunaj meja kirurškega posega, 2. zmanjšati število tumorskih implantatov z znižanjem števila vitalnih malignih celic v operativnem področju, 3. zmanjšati incidenco oddaljenih metastaz znižanjem vitalnosti malignih celic v operativnem področju, 4. pri nekaterih "mejno " operabilnih tumorjih z zmanjšanjem tumorja doseči možnost kirurškega posega. 43 Namen pooperativnega obsevanja 1. zdravljenje znanega tum01ja, ki ga ni bilo mogoče odstraniti v celoti, 2. zmanjšati število ponovitev tumo1ja v operativnem področju z unič­ enjem zaostalih žarišč (8). Ambulantno zdravljenje Pri vseh načinih zdravljenja se vedno bolj uveljavlja ambulantno zdravlje­ nje. Največkrat zajema ambulantno zdravljenje radioterapijo in kemotera­ pijo. Najnovejše smernice zdravljenja, tudi onkoloških bolnikov, pa zago­ varjajo tako imenovane "dnevne klinike", kar pomeni, da bolnika isti dan, ko je kirurško zdravljen, tudi odpustijo v domačo oskrbo. Prav pri takih bolnikih in tudi zdravljenih ambulantno z drugimi načini pa zahtevajo dobro in tudi praktično znanje o negi, ker le ta omogoča popolno oskrbo. 5. OCENA USPEŠNOSTI ZDRAVLJENJA Po vsakem končanem zdravljenju, četudi se zdravljenja ponavljajo, moramo oceniti uspešnost ali neuspešnost zdravljenja. Označiti moramo vsako spre­ membo v splošnem stanju bolnika in simptomih ter opraviti objektivne meritve tumorja. To zahteva včasih ponavljanje nekaterih ali vseh začetnih preiskav za določitev stadija, ki so bile ob izhodišču nenormalne (9). Objektivni odgovor je merljiva sprememba velikosti tumorja. Uporaben je tudi kot vodilo za prognozo ter predstavlja tisti trenutek, ko se odločamo za nadaljnji postopek. Ločimo štiri kategorije: Popolna remisija (CR = complete remission): ves vidni tumor je izginil in/ali so se normalizirale biokemične spremembe, ki so v neposredni odvis­ nosti od tumorja, izginili so tudi simptomi. Delna remisija (PR = partial remission): več kot 50% zmanjšanje tumorja. Upoštevamo zmnožek največje dolžine, ki jo pomnožimo s širino tumorja. O napredovanju bolezni (progresu) govorimo, kadar se pojavi katera koli nova tumorska lezija ali pa se poveča premer najdaljše, pomnnoženo z naj­ širšo merljivo lezijo za več kot eno tretjino. 44 Stabilna bolezen: sprernembe so manjše kot prej opisane. Sprejet je dogovor, da je najkrajši čas trajanja remisije štiri tedne. Trajanje remisije ali preživetje bolezni prostega intervala je tudi kazalnik učinka zdravljenja. So pa izdelani kriteriji za oceno učinkovitosti zdravljenja za posamezne lokacije, na primer raka dojke, obsečnice in drugih. Odziv na zdravljenje je pokazatelj občutljivosti na zdravljenje, vendar ni adekvaten s preživetjem. Gotovo je trajanje remisije ali bolezni prost inter­ val boljši pokazatelj učinkovitosti zdravljenja. Tudi zvečevanje tako imeno­ vanega performance statusa ali stabilizacija bolezni je lahko prav tako pornembna pri nekaterih bolnikih. Podobno kot pri določevanju stadija bolezni je vrednost odgovora pacienta na zdravljenje v mnogočem odvisna od občutljivosti metod, ki smo jih uporabili za meritve bolezni. Na splošno, samo podaljšanje preživetja je pri pacientih, ki so dosegli popolno remisijo. Delna remisija kaže učinkovitost zdravljenja ter jo lahko spremlja subjektivno izboljšanje. Preživetje, ki je običajno označeno kot čas od diagnoze do smrti,je verjetno najboljši pokazatelj učinkovitosti določenega načina zdravljenja. Toda točne podatke o preživetju je često težko dobiti (zlasti pri tumorjih, Iger se pojav­ ljajo pozne ponovitve bolezni) in jih je težko razložiti, ker jih je treba upoš­ tevati pri vsakem nadaljnjem zdravljenju. To je zlasti pomembno pri tistih tum01jih, kjer je tako imenovano "second-line" zdravljenje učinkovito. Preživetje, ki ga ocenjujemo od diagnoze do smrti, je verjetno najboljši kazalnik učinkovitosti določenega zdravljenja (9). 6. DOKUMENTACIJA Poleg anamneze, statusa in preiskav mora biti v dokumentaciji natančno opisan postopek zdravljenja, pa naj gre za kirurški poseg, radioterapijo ali kemoterapijo. V dokumentaciji velikokrat manjka predvsem končni del, ki govori o bolniku po končanem zdravljenju in negi. Ker pa se bolniki veli­ kokrat zdravijo v različnih ustanovah, je zato še posebej nujna dobra doku­ mentacija, saj ponavljanje različnih preiskav povečuje stroške zdravljenja. 45 V dokumentaciji morajo biti navedeni tudi podatki o toksičnosti posameznih načinov zdravljenja. V radioterapiji določamo sistemsko toksičnost ter organ­ sko specifično toksičnost. Poznavanje teh sopojavov zdravljenja omogoča tudi izboljšano nego, s tem pa tudi boljšo kvaliteto življenja. Še pogosteje spremlja toksičnost zdravljenje s citostitki. Izdelana je posebna skala pogost­ nosti posameznmih toksičnih sopojavov, upoštevati pa je treba, da je toksič­ nost odvisna od doze ter upoštevati tudi sinergizma posameznih citostatikov Zdravljenje onkoloških bolnikov je zelo agresivno, zapleti pri zdravljenju tudi niso redki. Dokumentacija mora tako vsebovati tudi bolnikovo privo­ litev v različne posege, kar največkrat pomeni, da moramo bolniku razloži­ ti naravo bolezni, načine zdravljenja in možne zaplete pri zdravljenju. Šele tako urejena dokumentacija je v korist tako bolniku kot tudi ustanovam, kjer se zdravijo taki bolniki (10). 7. SPREMLJANJE BOLNIKOV PO KONČANEM ZDRAVLJENJU (FOLLOW UP) Pravilo, da spremljamo bolnika po končanem zdravljenju v rednih časovnih razmakih, sedaj ne velja več v celoti. Vedno bolj se uveljavlja način, da bol­ nike, ki niso bili obravnavani v študiji, ki naj bi nam dala podatke o uspeš­ nosti določenega zdravljenja, spremlja njihov osebni zdravnik. Ta naj bi bil dodobra seznajen z vsemi postopki med bolnikovim zdravljenjem, s posle­ dicami zdravljenja ter pokazatelji ponovitve bolezni. Veliko bolnikov tudi zavrača kontrolne preglede zaradi strahu. Dejstvo pa je, da zdravstvene institucije ne morejo v nedogled redno kontrolirati vseh zdravljenih bolni­ kov. Literatura: 1. Swcetenham]W, Macbeth FR, Meacl CM, Williams CHJ, Whitehouse]MA. Clinical oncolo­ gy. 2 nd ecl. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1989. 2. Sobin LH, vVittckincl C, ecls. TNM classification oj malignant tumours. 5 th cel. New York: UICC, vViley-Liss, 1997. 3. UICC - International union against cancer. Manual oj clinical oncology. 5 th cel. Berlin: Springer, 1990. 4. Lukič F. Onkološka kiru,��ija. In: Fras AP, ed. Onkologija. Ljubljana: Katedra za onkologijo in radioterapijo, Onkološki inštitut, 1994: 97-103. 46 5. Kuhelj}. Radioterapija. In: Fras AP, ed. Onkol og ija. Ljubljana: Katedra za onkologijo in radi­ oterapijo, Onkološki inštitut, 1994: 104-7. 6. Cerar O. Sistemsko zdravljenje rakavih bolezni. In: Fras AP, ed. Onkologija. Ljubljana: Katedra za onkologijo in raclioterapij'o, Onkološki inštitut, 1994: 121-6. 7. David]. Cancer care: prevention, trcatment and palliation. London: Chapman Hall, 199 5. 8. Bomforcl CK Kunkler IH, Sherriff SB. vllczlter and Millers textbook of radiotherapy. 5 th ed. Edinbu1Jh: Churchill Livingstone, 1993. 9. Beretta G. Cancer treatment 1neclical guide.10th cel. Milano: Farmitalia Carla Erba-Erbarnont, 1991 1 O. Achenbach W Rationale Praxis-Onkologie. Balingen: Perirned-spitta Meclizinische Verl ag sgesellschaft, 1994. 47