RAK REPRODUKTIVNIH ORGANOV Vladan Rajić UVOD Tumorji v medenici lahko izvirajo iz genitourinarnega trakta, gonad, mehkih tkiv ali kosti. ocenjujejo, da je 65-80 % tumorjev jajčnika benignih. Malignih tumorjev jajčnika je sicer za 1_2 % vseh malignih tumorjev otrok in mladost nikov. Maligni tumorji jajčnika izvirĄo v 60-90 % iz germinativnih celic, v 10-12 o/o iz stromalnih, v 5-10 %o pa iz epitelijskih celic. Maligni tumorji tes- tisov obsegajo 1-2o/o vseh primerov malignih tumorjev otrok in mladostnikov in2_3 % vseh primerov solidnih malignih tumorjev pridečkih in mladostnikih. V 70-90 o/o izvirajo iz germinativnih celic, 10-30 o/o pa je stromalnih tumorjev, gonadoblastomov in infiltracij testisov pri levkemijah in limfomih (1, 2). EMBRIOGENEZA IN HISTOGENEZA TUMORJEV GONAD Prevladuje mnenje, da tumorji germinativnih celic izvirĄo iz skupne pra- spolnih celic. Ceprav je spol zarodka genetsko določen Že ob oploditvi, se gonade ne razlikujejo vse do 7. tedna razvoja. Gonadi se najprej pojavita kot spolna (gonadna) grebena, ki nastaneta s proliferacijo celomskega epitelija in kondenzacijo okoli leŽečega mezenhima' Praspolne celice nastajajo med entodermalnimi celicami stene rumenjakovega mehurčka v 4. tednu razvĄa. Z ameboidnim gibanjem nato potujejovzdolŽ dorzalnega mezenterija spodnjega dela črevesja. V primitivno gonado pripotujejo v začetku 5. tedna in vdrejo v spolni greben v 6' tednu razvĄa' Gibanje posredujeta receptor c-kit, ki je tudi na praspolnih celicah, in njegov ligand (faktor matičnih celĘ. Slednji usmerja gibanje praspolnih celic od rumenjakovega mehurčka do spolnega grebena. Motnje v omenjenem gibanju so najverjetneje vzrok za nastanek zunajgonadnih tumorjev germi- nativnih celic. Ko prispejo v spolni greben, je razvoj praspolnih celic (od 7. tedna naprej) odvisen od spola zarodka' Razvoj moških spolovil spodbuja beljakovina, katere zapis je na kromosomu Y (testis determiniĘoči faktor); Ženska spolovila pa nastajajo, ko te beljakovine ni (3, a). Gonade toĘ vsebujejo tri vrste celic, iz katerih lahko izhajajo tumorji: germi- nativne celice, celice kličnih povezkov (izhodišče stromalnih tumorjev) in celomski epitelij' ki obdaja jajčnike (izhodišče tumorjev epitelija). 51 Natančna histoloŠka opredelitev tumorjev je ključna za načrtovanje zdrav- ljenja. Tabela 1 kaie histološko razdelitev gonadnih in zunajgonadnih tumorjev pri otrocih in mladostnikih (5). Tabela 1' Histološka razdelitev gonadnih in zunajgonadnih tumorjev pri otrocih in mladostnikih (5). Ovarijski Testikularni Germinativnih celic Teratom zreli (solidni, cistični) nezreli s komponento malignega germinativnega tumorja s komponento mal ignegasomatskega tumorja (skvamozni karcinom, glioblastom, itd.) Disgerminom entodermalni sinusni tumor (tumor rumenjakove vrečke) embrionalni karcinom mešani maligni tumor germinativnih celic horiokarcinom gonadoblastom poliembriom Negerminativni tumorji Epitelijski (serozni, mucinozni) Stromalni tumorji kličnih povezkov (granulozni, Sertoli_Leydig' mešani) Germinativnih celic Entodermalni sinusni tumor (tumor rumenjakove vrečke) Embrionalni karcinom Teratom Teratokarcinom Gonadoblastom Drugi (seminom, horiokarcinom, mešani maligni tumor germinativnih celic) Negerminativni tumorji stromalni tumorji kličnih povezkov (Seńolijevih in Leydigovih celic) Zunajgonadni Teratom (sakralni, mediastinalni, retroperitonealni, pinealni, itn.) + entodermalni sinusni tumor + embrionalni karcinom TUMORJIJAJCNIKA Tumorji germinativnih celic Zreli teratom je najpogostejši tumor germinativnih celic pri pediatričnih bol- nikih. Sicer je benigen in se pojavlja v 38,6 % vseh primerov tumorjev jaj- čnika. Skoraj v 100 % je enostranski. Zdravilni ukrep je ooforocistektomija' pri kateri se poskuša ohraniti čim več neprizadetega tkiva jajčnika. lzjemoma, in sicer ob zapletih, kot sta torzija in ruptura prizadetega jajčnika' ali če je tumor Velikanski in prerašča tkivo jajčnika, je umestna ooforektomija (5-7). 52 Nezreli teratom je hudo maligen tumor predpubertetnih otrok, povprečno starih 11 let, in ga najdemo v 11 % vseh primerov tumorjev geľminativnih celic. Kljub temu da sta klinična slika in izvid slikovne preiskave lahko podobna tistima pri zrelem teratomu, je klinični potek povsem drugačen' Začetnemu kirurškemu zdravljenju, katerega cilj je čim večja odstranitev s tumorjem prizadetega tkiva (celo enostranska salpingoooforektomija), se pridruŽi še kemoterapija s kombinacijo raznih zdravil (vinkristin, aktinomicin D, ciklofosfamid, metotreksat)' Nezreli teratom je relativno neobčutljiv na obsevalno zdľavljenje' Brez agresivnega zdravljenja je umrljivost zelo velika, kar 7S-odstotna (5, 7, B). Disgerminom je diagnoza v 16 % vseh primerov tumorjev germinativnih celic in v 11 o/o vseh tumorjev jajčnikov pri otrocih in mladostnikih. Je malo maligen, v do 20 % obojestranski in hormonsko neaktiven, če le ne vsebuje mešanih germinativnih tumorskih celic, kot so npr. celice horioepitelioma' Povprečna starost bolnikov ob diagnozi je 22let' Nekateri histološki znaki _ izrazita atipija celic, mnoŽične mitoze, nikakršna infiltracija tumorja z levko- citi - so slabi napovedni dejavniki. Tumor lahko zgodaj zaseva v regionalne bezgavke (retroperitonealne in paraaortalne, pozneje tudi v mediastinalne in supraklavikularne) pa tudi v jetra in pljuča. Zdravljenje je predvsem kirur- ško in obsevalno, kombinirano lahko še s kemoterapijo (cisplatin) (5' 7_9,14). Embrionalni karcinom obsega B % vseh primerov tumorjev germinativnih celic. Povprečna starost ob diagnozi je 14 let. Najpogosteje se pokaŽe z akutno bolečino v trebuhu ali kot tipna masa v trebuhu. Ker tumor vsebuje celice, ki so zelo podobne sinciciotrofoblastnim, sta ravni B-hCG in o-feto- proteina zvišani in ju lahko uporabljamo kot tumorska markerja. Zaznavni so naslednji klinični znaki hormonske aktivnosti tumorja: prezgodnja puber- teta, hirzutizem in amenorea. Najpogosteje je enostranski, vendar se lahko širi v peritonej in zaseva v regionalne bezgavke, pljuča in jetra. Kljub kirur- škemu zdravljenju je preŽivetje le 5O-odstotno, kar je posledica mikroskop- skih zasevkov. Nekateri onkološki centri priporočajo dodatno zdravljenje s kemoterapijo na osnovicisplatina (5, 10, 13,14). Entodeľmalni sinusni tumor (tumor rumenjakove vrečke) je najbolj agresiven tumor germinativnih celic. Povprečna starost bolnikov ob dia- gnozije 19 let' SkoĘ pri vseh je zvišan nivo o-fetoproteina' Najpogosteje se tumor pokaŽe z akutno bolečino v trebuhu ali kot tipna masa v trebuhu. Zelo hitro se lahko regionalno razrašča in zaseva v bezgavke, pljuča ali jetra, redko v kosti. Po uvedbi kemoterapije, zasnovane na cisplatinu, se je ob kirurškem in radioterapevtskem zdravljenju preŽivetje povzpelo na do B0 % (5, 7,15). Horiokarcinom je izredno redek, a običajno smrtonosen, z lastnostma hitre rasti in zelo zgodnjega zasevanja (v pljuča' jetra in moŽgane). lzloča 53 B-hcG in se klinično lahko kaŽe s prezgodnjo pubeńeto. Gestacijski horio- karcinom je odziven na terapijo z metotreksatom, negestacijska oblika pa slabše, zato je tudi prognoza slabša (2' 5' B). Gonadoblastom je redek tumor, zgrajen iz germinativnih in stromalnih celic. Najpogosteje nastane pri najstnicah in pri bolnikih z gonadno disge- nezo XY ali, vendar redkeje, pri bolnicah z mozaicizmom 45, X0/46, XY (bolnice s Turnerjevim sindromom) (2, 5). Stromalnitumorji kličnih povezkov so skupina tumorjev, ki izhajajo iz ne- germinativnih celic jajčnika, in sicer granuloznih, Sertolijevih ali Laydigovih celic. Več kot polovica tumorjev iz te skupine je hormonsko aktivna. Tumorji granuloznih celic se lahko pokaŽejo kot izoseksualna prezgodnja puberteta. Tumorji Sertolijevih-Leydigovih celic izločajo androgene, ki pri Ženskah po- vzročĄo klinično sliko androgenizacije (2' 5' B' 9). MALIGNI TUMORJI VULVE IN VAGINE Med primeri malignih tumorjev vulve in vagine prevladujejo sarkomi, in sicer embrionalni rabdomiosarkom noŽnice, redkejši so adenokarcinomi in še redkejši skvamoznocelični karcinomi. Terapija je kombinirana (kirurška, radioterapija in kemoterapła) (1' 2). MALIGNI TUMoRJI MATERNIčNEGA VRATU lN TELESA Karcinom materničnega vratu je v otroštvu izjemno redek, v materničnem telesu pa se pojavlja embrionalni rabdomiosarkom (1,2, 5). TESTIKULARNI TUMORJI Testikularni tumorji so redki in jih je za2-3 % vseh solidnih malignih tumorjev pri dečkih in mladostnikih (2' 5). Glavni nevarnostni dejavnik zanje je ne- spuščeni testis (le_ta zveča ogroŽenost za kar 10-50-krat). Poročajo, da kar v 85 % nespuščenih testisov najdejo patološke histološke spremembe v zgradbi germinalnih, tubularnih ali Sertolyjevih celic. B_22% nespuščenih testisov v trebušni votlini prispeva 45 % vseh malignih testikularnih tumorjev. Značilno je, da sta najpogostejša tipa tumorja pri nespuščenih testisih semi- nom in embrionalni karcinom, ki se pojavljata povprečno v starosti 30-40 let. Zaradi tega se priporoča orhidopeksija zgodaj v otroštvu, in sicer med 6. in 18. mesecem starosti (16, 17). V 70-90 % primerov gre za tumorje germi- nativnih celic. Dve tretjini primerov germinativnih tumorjev pripadata entoder- malnemu sinusnemu tumorju (tumorju rumenjakove vrečke), v manjšem deleŽu pa gre tudi za teratom. Klinično se tumor kaŽe kot nepravilna 54 skrotalna masa, pri kateri poskus transiluminacije ne uspe, razen ko tumor spremlja reaktivna hidrocela (v 20 %). Tumorji zasevajo v bezgavke (retrope- ritonealne in mediastinalne). V diagnostični obdelavi je obvezna določitev ravni tumorskih označevalcev B-hCG in o-fetoproteina. V tabeli 2 so prika- zane klinične značilnosti pediatričnih tumorjev testisa (2, 5, 18)' Tabela 2' Kinične značilnosti pediatričnih tumorjev ŕesŕisa' Vrsta tumorja Povprečna starost (leta) Pogostost (%) Značilnosti Entodermalni sinusni tumor (tumor rumenjakove vrečke) 2 26 najpogostejši malĺgni tumor testisa; označevalec: o-fetoprotein; 85 % je stadij l; kemoterapija je rezervirana za napredovale stadije ali ponovitev bolezni Teratom 3 24 slaba diferenciacija brez vpliva na maligni potek; kirurško zdravljenje pogosto zadošča Embrionalni karcinom pozna najstniška 20 redko pri mlajših otrocih; o- . fetoprotein t 9-hCG; kombinirano zdravljenje (kirurško, radioterapija in kemoterapija) Teratokarcinom pozna najstniška 13 v B0 % stadij l; 7S-odstotno preŽivetje po kirurškem zdravljenju; bolnika z napredovalo boleznijo se zdravi s kombinirano terapiio Gonadoblastom 5-1 0 <1 pridruŽene motnje v spolnem razvĄu; obojestranski pojav v 30 %; obojestranska gonadektomija je terapija izbire Drugi (seminom, mešani tumor germinativnih celic, horiokarcinom) posameznr primeri 16 redko pri otrocih Entodermalni sinusni tumor (tumor rumeniakove Vreěke) Je najpogo_ stejši maligni tumor testisa. otroška oblika tumorja je za razliko od oblike pri odraslĺh histološko opisana kot >čista<, kar pomeni, da vsebuje samo eno maligno komponento (pri odraslih je malignih komponent več). PreŽi- Vetje se je izboljšalo, potem ko so radikalni orhidektomiji pridruŽili še retro- peritonealno limÍadenektomijo. Po radikalniorhidektomiji bolnike spremljamo 55 z določanjem o-fetoproteinater z občasnimi slikovnimi preiskavami trebuha in prsnega koša. otroci, pri katerih je ugotovljena napredovala bolezen, potrebujejo postoperativno kemoterapijo, ki naj bi vsebovala cisplatin, vin- blastin in bleomicin (5, 16, 18, 19). LITERATURA 1. Young JL, Ries LJ, Silvelberg E, Horm JW, Miller RW. Cancer incidence, survival and mońality for children younger than age í 5 years' Cancer 1986; 58: 598-603. 2. Breen JL, Bonamo JF, Maxson WS. Genital tract tumors in children. Ped Clin N Am '1981 ; 28:355-67. 3. Strohmeyer T, Reese D, Press M, Ackermann R, Hartmann M, Slamon D. Expression of the C-kit proto-oncogene and its ligand stem cell factor (SCF) in normal and malignant human testicular tissue. J Urol 1995; 153:5114. 4. Lamb DJ. Growth factors and testicular development. J Urol 1993; 150: 583-7. 5. Cushing B, Perlman EJ, Marina NM, Castleberry RP. Germ cell tumors. ln: Pizzo PA, Poplack DG, editors. Principles and practice of pediatric oncology. 5'n ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins, 2005: 11'16-38. 6. Siegel MJ. Pelvic tumors in childhood. Radiol Clin N Am í997; 35:1455_75. 7. Ulbright TM. Gonadal teratomas: a rewiew and speculation. Adv Anat Pathol 2004; 11: 10-23. B. von Allmen D. Malignant lesions of the ovary in childhood. Sem Ped Surg 2005; 14: 100-5. 9. La Vecchia C, Draper GJ, Franceschi S. Childhood nonovarian female genital tract cancers in Britain, 1962_1978. Descriptive epidemiology and longłerm survival. Cancer 1984', 54: 't BB-92. 10. Lara-Torre E. ovarian neoplasias in childľen. J Pediatr Adolesc Gynecol 2002: 13: 47_52' 1't. Morowitz M, Huff D, von Allmen D. Epithelial ovarian tumors in children: a retrospective analysis. J Pediatr Surg 2003; 38: 331-5. 12. Cangir A. Malignant genital tract tumors in children. Curr Probĺ Cancer 1986; í 0: 30141 . 13. Merras-Salmio L, Vettenranta K, Mottonen M, Heikinheimo M. Ovarian granulosa cell tumors in childhood. Pediatr Hematol oncol 2002; 'ĺ9: 'ĺ45-56. '14. Stern JW, Bunin N. Prospective study of carboplatin-based chemotherapy for pediatric germ cell tumors. Med Pediatr Oncol 2002; 39: 163-7. '15. Marina N, Fontanesi J. Treatment of childhood germ cell tumors: review of the St. Jude experience from í 979 to 'ĺ 9B8. Cancer 1992; 70: 2568_74. 16. Young R, Scully R. Germ cell tumors: nonseminomatous tumors, occult tumors, effects of chemotherapy in testicular tumors' Chicago: ASCP Press, í 990: 37' 17. Giwercman A, Grinsted J, Hansen B, Jensen OM, Skakkebaek NE. Testicular cancer risk in boys with maldescended testis: a cohort study' J Urol 'ĺ987; 138:1214_6' 18. Ross JH, Rybick L, Kay R. Clinical behavior and contemporary management algorithm for prepubertal testis tumors: a summary of the Prepubertal testis tumor registry. J Urol 2002; 168:1678-9. 19. Schlatter M, Rescorla F, Giller R, Cushing B, Vinocur C, Colombani P. Excellent outcome in patients with stage I germ cell tumors of the testes: a study of the Children's Cancer Group/Pediatric Oncology Group. J Pediatr Surg 2003; 38: 20. Rogers PC, Olsen TA, Cullen JW, Billmire DF, Marina N, Rescorla F, et al. Treatment of children and adolescents with stage ll testicuĺar and stage l/ll ovarian malignant germ ce|l tumors: a Pediatric lntergroup study (POG 9048/CCG BB91). J Clin Oncol 2004;22:3563-9. 56