Odkrivanje novih protimikrobnih uœinkovin v lesnih glivah Odkrivanje novih protimikrobnih uœinkovin v lesnih glivah Discovery of new antimicrobial compounds in wood-colonising fungi Damjan Janeš Povzetek: Œloveĝtvo se v 21. stoletju sooœa z odpornostjo patogenih mikroorganizmov na nekoœ zelo uspeĝne protimikrobne uœinkovine. Odporni sevi ogroĉajo ĉivljenja bolnikov, ĝe posebej tistih z oslabljenim imunskim sistemom. Za uspeĝno terapijo je nujen konstanten razvoj novih protimikrobnih uœinkovin, saj so dosedanje izkuĝnje pokazale, da so zaradi pojava vedno novih odpornih sevov tudi najnovejĝe uœinkovine uspeĝne v œasovno zelo omejenem obdobju. Zelo pomemben pristop k razvoju novih protimikrobnih uœinkovin je iskanje spojin vodnic z reĝe-tanjem razliœnih organizmov. Glive so zaradi svojega raznolikega metabolizma zanimiv vir uœinkovin, vendar lesnih gliv kot virov protimikrobnih uœinkovin ĝe niso intenzivno sistemsko raziskovali. Œlanek podaja pregled dosedanjih ĝtudij protimikrobnega delovanja lesnih gliv. Kljuœne besede: protimikrobne uœinkovine, lesne glive, odpornost mikroorganizmov Abstract: In the 21st century mankind faces with the resistance of pathogenic microorganisms to recently successful antimicrobial compounds. Resistant strains endanger lives especially of patients with impaired immune system. There is constant need for development of new antimicrobial compounds because even the latest antimicrobial compounds are successful for a limited period of time. To combat that, different approaches are necessary, among them screening various organisms for antimicrobial activity is very important. Due to their diverse metabolic pathways, fungi are very interesting source of antimicrobial compounds, but wood-colonising fungi have not been extensively and systematically studied so far. This article reviews antimicrobial investigations of wood-colonising fungi. Keywords: antimicrobial compounds, wood-colonising fungi, microbial resistance 1 Kratka zgodovina protimikrobnih uœinkovin Narava je ĉe tisoœletja vir zdravilnih uœinkovin. Mnogo spojin, ki jih danes uporabljamo v terapevtske namene, so raziskovalci izolirali iz naravnih virov, pri tem pa so velikokrat sledili izkuĝnjam tradicionalne medicine. Ĉe stari Grki so uporabljali praprot (Aspidium sp.) kot antihelmintik, podobno kot Azteki metliko (Chenopodium sp.). Antiœni hindujci so zdravili gobavost s œolmugro (Hydnocarpus sp.). Stoletja so ljudje uporabljali razliœne plesni za zdravljenje okuĉenih ran (1). Zgodovina racionalne kemoterapije se je zaœela leta 1906, ko je Ehrlich razvil in poimenoval kemoterapijo na osnovi opazovanj selektivne toksiœnosti anilinskih barvil za bakterije. Temu je sledilo odkritje antimalarikov pamakina in mepakrina in nato sulfonamidov. Domagkove sistematiœne ĝtudije sulfonamidov in njegovi dramatiœni uspehi pri zdravljenju sepse, pljuœnice in meningitisa so povzroœili revolucijo v znanosti in medicini (1). V prejĝnjem stoletju pa so najpomembnejĝo vlogo pri odkrivanju novih zdravilnih uœinkovin odigrali mikroorganizmi, ki sintetizirajo antibiotike. Flemingovo odkritje penicilina v œopiœasti plesni - Penicillium notatum (Penicillium chrysogenum) leta 1929 in prva ĝirĝa terapevtska uporaba omenjenega antibiotika v 40. letih prejĝnjega stoletja sta zaœela novo obdobje medicine, t.i. ğzlato dobo antibiotikovĞ. Izjemen uspeh penicilina je sproĉil intenzivno iskanje bioaktivnih uœinkovin v naravnih virih. Rezultati dolgoletnih raziskav gliv so danes spojine, ki sodijo med najpomembnejĝe izdelke farmacevtske industrije: protibakterijske uœinkovine kot so penicilini iz Penicillium sp., cefalosporini iz Cephalosporium acremonium, aminoglikozidi, tetraciklini in poliketidi iz Streptomyces sp. ter antihelmintiki in uœinkovine proti parazitom, npr. ivermektini iz Streptomyces sp. (2). 2 Odpornost mikrobov proti protimikrobnim uœinkovinam Nedvomno so bili odkrivanje, razvoj in kliniœne ĝtudije novih protimikrobnih uœinkovin, ki so moœno zaznamovali medicino 20. stoletja, uspeĝni koraki v boju z mikrobi, vendar se v 21. stoletju œloveĝtvo sooœa z zelo veliko teĉavo, z odpornostjo patogenih mikroorganizmov na nekoœ zelo uspeĝne protimikrobne uœinkovine (3). Odpornost je neizogiben odgovor evolucije na uporabo protimikrobnih uœinkovin. Ĉe v prvih letih uporabe penicilina se je pojavil velik deleĉ odpornih sevov Staphylococcus aureus. Temu so sledile tudi druge vrste bakterij, ki so zaradi uporabe novih in novih asist. dr. Damjan Janeĝ, mag. farm., Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Aĝkerœeva cesta 7, SI-1000 Ljubljana farm vestn 2008; 59 239 FV 5 2008 prelom.xp:FV 2 2007 prelom zadnji.xp 11/18/08 8:15 AM Page 240 Pregledni znanstveni œlanki - Review Scientific Articles antibiotikov razvile odpornost proti veœini le-teh. V zaœetku je farmacevtska industrija z velikim ĝtevilom novih antibiotikov ĝe lahko sledila pojavu odpornosti, v zadnjih dveh desetletjih pa so razvili zelo malo novih protimikrobnih uœinkovin. Med mikroorganizme, ki imajo izraĉeno odpornost proti veœini antibiotikov ter povzroœajo resne okuĉbe, uvrĝœamo: na meticilin odporne seve Staphylococcus aureus (MRSA - Methicillin-resistant Staphylococcus aureus), na vankomicin odporne seve enterokokov (VRE - Vanocomycin-resistant Enterococci), na penicilin odporne seve pnevmokokov ter po Gramu negativne bakterije, kot so Escherichia coli, Klebsiella in Enterobacter sp. in Pseudomonas aeruginosa (4). Odpornost se ne pojavlja samo pri bakterijah, temveœ tudi pri glivah, virusih in parazitih (5). Izbor uœinkovin proti parazitom ni dovolj velik, da bi lahko uspeĝno zdravil protozojske, parazitske infekcije kot so malarija, leĝmanioza, tripanosomoza in filarioza, œeprav verjetno vsako leto terjajo veœ ĉivljenj kot katerakoli druga skupina infekcijskih bolezni (6). Za uspeĝno zdravljenje je nujen konstanten razvoj novih protimikrobnih uœinkovin, saj so dosedanje izkuĝnje pokazale, da so zaradi pojava vedno novih odpornih sevov tudi najnovejĝe uœinkovine uspeĝne v œasovno zelo omejenem obdobju. Odpornost se slej kot prej razvije proti vsaki uœinkovini, zato moramo nujno uporabiti druge pristope, ĝe posebej pri zdravljenju infektivnih bolezni v bolniĝnicah (7). V zdravljenje lahko posegamo z uvajanjem novih analogov dosedanjih uœinkovin, z uporabo kombinacij razliœnih uœinkovin, z novimi pristopi k zdravljenju ter z uporabo novih spojin, ki imajo drugaœen mehanizem delovanja (8), predvsem pa je nujno, da omejimo pojavnost in ĝiritev odpornih sevov, da bomo lahko ĝe pravoœasno odkrili in razvili nove protimikrobne uœinkovine (9). 3 Preizkušanje protimikrobnih ucinkovin in vitro Posamezni bakterijski sevi so razliœno obœutljivi na protimikrobne uœinkovine, zato so takĝni podatki zelo pomembni pri zdravljenju in iskanju novih protimikrobnih uœinkovin. Za preizkuĝanje obœutljivosti danes najveœkrat uporabljamo disk-difuzijski, agar-dilucijski in bujon-dilucijski test. Disk-difuzijski test uporabljamo za kvalitativno ali semikvantitativno oceno obœutljivosti doloœenega bakterijskega seva na protimikrobne uœinkovine. Pri tej metodi merimo premer inhibicijskega obmoœja okol diska, prepojenega z raztopino uœinkovine, po inkubaciji na agarju, ki je premazan s suspenzijo izbranega bakterijskega seva. Za kvantitativno vrednotenje obœutljivosti uporabljamo agar-dilucijski ali bujon-dilucijski test. Pri tej metodi pripravimo serijo redœitev protimikrobne uœinkovine v agarju ali bujonu in po inkubacij opazujemo bakterijske kolonije na agarju ali zamotnitev tekoœega gojiĝœa zaradi rasti bakterij. Najniĉja koncentracija uœinkovine v agarju ali bujonu, ki prepreœi rast bakterij je minimalna inhibitorna koncentracija (MIK). Bujon-dilucijsko metodo je moĉno tudi avtomatizirati, pri œemer motnost gojiĝœa ovrednotimo denzitometriœno (10). Bujon-dilucijski test je moĉno izvesti tudi v zelo majhnem volumnu (100 mL). Tako imenovani mikrodilucijski test je danes standardna referenœna metoda za preizkuĝanje obœutljivosti aerobnih bakterij na protimikrobne uœinkovine. S to metodo lahko kvantitativno opredelimo in vitro uœinkovitost spojine na izbranem bakterijskem sevu (11). Metodo uporabljamo kot zanesljivo orodje za odkrivanje protimikrobnih uœinkovin z novim kemizmom in kar je zelo pomembno, test lahko prilagodimo za preizkuĝanje ekstraktov (12). Druga zanimiva metoda za preizkuĝanje protibakterijske uœinkovitosti spojin in ekstraktov je test z morsko, bioluminiscentno bakterijo Vibrio fischeri (Beijerinck) Lehm. & Neumann. Test temelji na pojavu, da vsako zaviranje celiœnega metabolizma zmanjĝa tvorbo svetlobe, ki jo bakterija v normalnih pogojih emitira. Ta pojav lahko izkoristimo za kvalitativno in kvantitativno prouœevanje uœinkov razliœnih spojin. Metodo z bakterijo Vibrio fischeri sicer intenzivno uporabljajo za preizkuĝanje toksiœnosti razliœnih spojin, saj so dokazali, da so celice teh bakterij dovzetne za toksiœne uœinke doloœenih spojin podobno kot sesalske celice. Povsem nova pa je uporaba Vibrio fischeri-bioluminiscentnega testa za reĝetanje ekstraktov lesnih gliv s ciljem iskanja protibakterijskega delovanja (13). 4 Lesne glive Veœino gliv uvrĝœamo v samostojno kraljestvo gliv (Fungi), ki poleg ĉivali (Animalia), rastlin (Plantae), protoktistov (Protoctista), kamor sodijo alge in evglenoidi ter prokariontov (Monomera ali Prokaryotae) tvorijo sistem petih kraljestev. Glive razvrĝœamo v pet razredov, vendar pa so iz staliĝœa lesnih gliv pomembne predvsem naslednji trije: • Ascomycotina (zaprtotrosnice), • Basidiomycotina (prostotrosnice) in • Deuteromycotina ali Fungi imperfecti (nepopolne glive). Leta 1983 so ocenili, da je bilo odkritih 64000 vrst gliv, v letu 1995 se je ĝtevilo poznanih vrst povzpelo na 72000. Letno odkrijejo pribliĉno 700 novih vrst, verjetno pa je ĝtevilo poznanih vrst le majhen deleĉ vseh vrst organizmov, saj so intenzivno prouœevali le maloĝtevilne regije in ĉivljenjska okolja. Glede na to, da poznamo pribliĉno 270000 vrst cvetnic, ocenjujejo, da utegne biti ĝtevilo vrst gliv okoli 1600000 (14, 15). Glive so na prvi pogled zelo podobne rastlinam, saj se ne gibljejo in œrpajo hranila iz okolja. Kljub svoji podobnosti z rastlinami pa se od njih v kljuœnih pogledih razlikujejo. Glive so evkariontski, heterotrofni, absorptivni organizmi, ki razvijejo difuzno, razvejano tubularno telo in se razmnoĉujejo s pomoœjo spor. Za njih je znaœilno da: • so brez klorofila, • glavna skeletna snov celiœnih sten je hitin, • zalogo hrane predstavlja glikogen, • naœin prehranjevanja je heterotrofen (lizotrofija) in • se prehranjujejo na tri naœine (kot zajedavci, gniloĉivke ali pa so simbionti) (14, 15). Glive so sestavljene iz prehranjevalnega in razmnoĉevalnega dela. Prehranjevalni del sestavljajo neorganiziran splet nitk ali hif, ki pa tvorijo micelij ali podgobje. Celice hif izloœajo encime, s katerimi glive razkrajajo les, nato pa posrkajo vase produkte, ki jih potrebujejo za 240 farm vestn 2008; 59 FV 5 2008 prelom.xp:FV 2 2007 prelom zadnji.xp 11/18/08 8:15 AM Page 241 Odkrivanje novih protimikrobnih uœinkovin v lesnih glivah rast in razmnoĉevanje. Skozi podgobje glive œrpajo hrano in vodo ter se ĝirijo na ĝe neokuĉen les. Na rast in razvoj gliv vplivajo vlaga, temperatura, svetloba, hrana, zrak in vrednost pH (16). Lesne glive povzroœajo v lesu ĝtevilne kemijske in fizikalne spremembe, ki se kaĉejo v razkroju lesa (trohnenje), zaradi œesar les izgublja naravne lastnost. Okuĉba lesa z glivami se najprej pokaĉe v spremembi naravne barve lesa. Na osnovi doloœenih znaœilnih poĝkodb lesa lahko doloœimo skupine gliv, ki te spremembe povzroœajo. Delimo jih na: • glive povzroœiteljice rjave ali destruktivne trohnobe, • glive povzroœiteljice bele ali korozivne trohnobe in piravosti, • glive mehke trohnobe, • modrivke in • glive plesni, povzroœiteljice povrĝinskih sprememb barv. Glive, ki povzroœajo rjavo trohnobo, oznaœujemo za prave razkrojevalke lesa in spadajo v pododdelek Basidiomycotina. Pogosteje okuĉijo les iglavcev kot listavcev, kjer razgrajujejo celulozo in hemicelulozo, medtem ko ostane lignin skoraj nerazkrojen. Les, zaradi preseĉka oksidiranega lignina, postane rdeœkasto rjave do temno rjave barve. Glive, ki povzroœajo belo trohnobo, so sposobne razgradnje lignina. Zaradi tega les postaja vse svetlejĝi in se zaœne vlaknasto cepiti. Na mikromorfoloĝki in kemijski stopnji bi lahko loœili glive povzroœiteljice bele trohnobe ter glive povzroœiteljice tako imenovane ğsoœasne trohnobeĞ. Glive bele trohnobe razgradijo najprej lignin in hemicelulozo, medtem ko povzroœiteljice soœasne trohnobe hkrati v enakem obsegu razgradijo lignin, hemicelulozo in celulozo. Glive povzroœiteljice bele trohnobe pogosteje okuĉijo les listavcev kot iglavcev. Glive, povzroœiteljice mehke trohnobe, sodijo v skupino zaprtotrosnic (Ascomycotin) in skupino nepopolnih gliv (Fungi imperfecti). Hranijo se predvsem s celulozo in hemicelulozo, lahko pa tudi z ligninom. Okuĉba se pojavi, kadar zaradi razliœnih dejavnikov (previsoke vlaĉnosti, slabih zraœnih pogojev) okuĉba bolj aktivnih in tekmovalnih gliv iz skupine Basidiomycotin ni mogoœa. Povrĝina okuĉenega lesa je mehka in izrazito temne barve (kadar je les moker). Pri suhem lesu se pojavijo podobne razpoke kot pri rjavi trohnobi, le da so bolj plitke; notranjost lesa ostane nepoĝkodovana. Glive modrivke povzroœajo globinsko obarvanje beljave iglavcev (smreka, bor) in listavcev (topol, breza, lipa). Trosi gliv modrivk se razvijejo, le œe padejo direktno na beljavo ali œe jih doloœeni insekti (predvsem podlubniki) vnesejo v les. Modrivke se hranijo s ĝkrobom, beljakovinami in sladkorji, zato ne vplivajo na mehanske lastnosti lesa. Plesni povzroœajo le povrĝinsko obarvanje lesa v najrazliœnejĝih barvah (œrna, modra, zelena, rdeœa, roĉnata in siva). Znaœilna je tudi oblika in globina obarvanih madeĉev. Obarvanja, ki nastanejo zaradi plesni, so najveœkrat neenakomerno pikœasta, pegasta ali razporejena v madeĉih. Le redko se zgodi, da bi bila obarvana celotna povrĝina lesa. Plesni ne predstavljajo velike ekonomske ĝkode, saj je les tudi po njihovi okuĉbi ĝe vedno uporaben. Z bruĝenjem ali skobljanjem lesa lahko madeĉe delno ali v celoti odstranimo (16). 5 Dosedanje študije protimikrobnega delovanja Glive so zaradi svojega raznolikega metabolizma zanimiv vir protimikrobnih ucinkovin, vendar so lesne glive slabo raziskane. Edino sistemsko študijo, v kateri so preverjali protibakterijsko delovanje 72 vrst omenjenih gliv, so naredili z uporabo bioluminiscentne bakterije Vibrio fischeri (13). Rezultate omenjene študije so potrdili z referencnim mikrodilucijskim testom (17, 18). Pregled rezultatov dosedanjih študij protimikrobnega delovanja lesnih gliv podaja preglednica 1, strukturne formule izoliranih ucinkovin pa so na sliki 1 Med aktivnimi sekundarni metaboliti lesnih gliv so protibakterijske protivirusne in protiglivne ucinkovine z zelo raznovrstnimi strukturami in spektrom delovanja. Protibakterijsko delujoce spojine so: • seskviterpeni hirsutinska kislina in komplikatinska kislina ter koriolin • steroidne spojine lanostanoidni derivati iz vrste Fomitopsis pinicola, steroli iz vrste Ganoderma applanatum in favolon, neobicajni ergosteron s eis položajem obroca B in C: ganomicin A in B, hidrokinona s farnezilno stransko verigo: beauvericin, nenavadni ciklicni oligoamid/ester: merulinska kislina A, B in C poliketidnega izvora: • hlapni alkoholi, • aldehidi • ketoni in kisline iz vrste Pleurotus ostreatus: • cinabarin, • rdece obarvani fenoksazinon • poliacetilenske spojine iz vrste Serpula lacrymans: • rumeno obarvane fenolne spojine kserokominska in variegatinska kislina ter variegatorubin: • aromatski acetilenovi derivati frustulozin in frustulozinol, aromatska acetilenova derivata. Ucinkovin filtrata kulture, ekstraktov plodišca vrste Lentinula edodes (19) ter ekstraktov plodišca vrste Phellinus linteus (20) in Ganoderma lucidum še niso odkrili (21, 22). 6 Zakljuœek V danaĝnjem œasu, ko odporni mikroorganizmi ogroĉajo zdravje œloveka, je iskanje novih virov in razvoj novih protimikrobnih uœinkovin izrednega pomena. Lesne glive so obetaven vir novih uœinkovin ali spojin vodnic, saj so ĉe dosedanje raziskave pokazale raznovrstnost in veliko protimikrobno uœinkovitost njihovih sekundarnih metabolitov. Nedvomno bodo rezultati sodobnih raziskav tudi ĝtevilne terapevtsko uporabne uœinkovine. farm vestn 2008; 59 241 FV 5 2008 prelom.xp:FV 2 2007 prelom zadnji.xp 11/18/08 8:15 AM Page 242 Pregledni znanstveni œlanki - Review Scientific Articles Preglednica 1: Dosedanje ĝtudije protibakterijskega, protiglivnega in protivirusnega delovanja lesnih gliv. Table 1: Overview of studies of antibacterial, antifungal and antiviral activity of wood-colonising fungi. IME GLIVE UŒINKOVINA/FRAKCIJA EKSTRAKTA REFERENCA Protibakterijsko delovanje Coriolus consors koriolin 19 Favolaschia sp. favolon 19 Flammulina velutipes enokipodin A, B, C in D 23 Fomitopsis pinicola lanostanoidni derivati 19 Ganoderma applanatum steroli 19 Ganoderma lucidum lipofilni ekstrakti 21 Ganoderma lucidum vodni ekstrakt 22 Ganoderma pfeifferi ganomicin A in B 19 Hypoxylon carneum karneinska kislina A in B 24 Laetiporous sulphureus beauvericin 19 Lentinus edodes filtrat kulture 25 Lentinus edodes kloroformski, etilacetatni in vodni ekstrakti plodišca 26 Lentinus crinitus deoksihipnofilin in hipnofilin 19 Merulius tremellosus merulinska kislina A, B in C 19 Phellinus linteus metanolni ekstrakt plodišca in njegove frakcije 20 Pholiota adiposa metanolni ekstrakt plodišca 27 Pleurotellus hypnophilus pleurotelol in pleurotelinska kislina 19 Pleurotus ostreatus hlapne spojine: alkoholi, aldehidi, ketoni in kisline 28 Pleurotus sajor-caju 12 kDa ribonukleaza 29 Pycnoporus sanguineus cinabarin 19 Serpula himantoides himanimid A, B, C in D 30 Serpula lacrymans poliacetileni, kserokominska in variegatinska kislina, variegatorubin 30, 31, 32 Stereum complicatum hirsutinska in komplikatinska kislina 19 Stereum frustulosum frustulozin in frustulozinol 19 Trichaptum biforme biformin 19 Protiglivno delovanje Aleurodiscus mirabilis aleurodiskal 19 Bjerkandera adusta anisaldehid, 2-(4-metoksifenil)propan-1,2-diol 19 Filoboletus sp. strobilurin A, E in F1 in njihovi derivati 19 Flammulina velutipes enokipodin A, B, C in D 23 Gloeophyllum sepiarium oospolakton 19 Hypoxylon carneum karneinska kislina A in B 24 Ischnoderma benzoinum 1-hidroksi-2-nonin-3-on 19 Lentinus crinitus deoksihipnofilin in hipnofilin 19 Merulius tremellosus merulidal 19 Pholiota adiposa metanolni ekstrakt plodišca 27 Pleurotellus hypnophilus pleurotelol in pleurotelinska kislina 19 Pleurotus pulmonarius anisaldehid, 2-(4-metoksifenil)propan-1,2-diol 19 Pleurotus sajor-caju 12 kDa ribonukleaza 29 Serpula himantoides himanimid A, B, C in D 31 Trichaptum biforme biformin 19 Protivirusno delovanje Fomes fomentarius filtrat kulture 19 Fomitella supina vodni ekstrakt 19 Ganoderma applanatum vodni ekstrakt 19 Ganoderma lucidum ganoderiol F in ganodermanontriol 19 Ganoderma pfeifferi ganodermadiol, lucidadiol in aplanoksidinska kislina 19 Inonotus hispidus hispolon in hispidin 19 Inonotus obliquus vodotopni lignini 19 Phellinus rhabarbarinus vodni ekstrakt 19 Trametes cubensis vodni ekstrakt 19 Trametes versicolor polisaharidne frakcije 19 Trichaptum perrottotti vodni ekstrakt 19 242 farm vestn 2008; 59 FV 5 2008 prelom.xp:FV 2 2007 prelom zadnji.xp 11/18/08 8:15 AM Page 243 -^t- Odkrivanje novih protimikrobnih uœinkovin v lesnih glivah „ XSSjV Ğ\, WoHluriiiJV R, = H.R.-H ferin F, R] = RLR>=OCHji riihil urin F ^ Z-44-mrtcifeifniir.l-l.2-pr-cruniEol mfclpodin A K = H HKtipDdnC R "OH ffiokipthJiri B k= H ^.! Ĥ - Ĥ -. i._- Ĥ Ĥ. --I E /\ ^irfc-mlernunrinirifJ L-JiTHriiMii A It = OH pincmirin B R = H XuP kr-"'ii,i I -hiJri'kM-2-iHTiiii-.l-iiii Link1 si *L ^iivi-k,i U^K a kisJmn A B, -II. R.-ll, R,-ll °f^YT7N^\ a Li Jam B R,= a K; = llH H, = 11 H i nirnibmtainliiioA K, = ĞHI. R, = H menili r*k.j k wli u B R,°H.R;i=OH nifniKnftkakfcsBimt' R:=H,R;=II Slika 1: Strukturne formule protibakterijskih, protiglivnih in protivirusnih uœinkovin iz lesnih gliv (19-32). Figure 1: Molecular structures of antibacterial, antifungal and antiviral compounds from wood-colonising fungi (19-32). LJtoLAihLpflofrin R=ll rn|'i...i.i..i k UM rJruratliJ R = CH,OII [*T~**h-t- Hrğ— R-CDOH { ^A 'ill II.! II II II I.I i HO'Yf^V ĤinMiliii^kj kNiru kttmpifc.iliivtka Vfcilina ]Miluo:iJ leni i v vinic Srfjutia Im tyituuu FniJtukizin R >=CHO farm vestn 2008; 59 243 FV 5 2008 prelom.xp:FV 2 2007 prelom zadnji.xp 11/18/08 8:15 AM Page 244 Pregledni znanstveni œlanki - Review Scientific Articles 7 Literatura 1. Farrington M. Chemotherapy of infections. In: Clinical Pharmacology, 9th ed. Bennett PN & Brown MJ, Churchill Livingstone, Edinburgh 2003: 201—213. 2. Cragg GM, Newman DJ. Natural Product Drug Discovery in the Next Millennium. Pharmaceutical Biology 2001; 39 (Suppl.): 8—17. 3. Thomson CJ, Power E, Ruebsamen-Waigmann H, Labischinski H. Antibacterial research and development in the 21st Century – an industry perspective of the challenges. Curr Opin Microbiol 2004; 7: 445–450. 4. French GL. Clinical impact and relevance of antibiotic resistance. Adv Drug Deliv Rev 2005; 57 (10): 1514—1527. 5. Levy SB. Antibiotic resistance—the problem intensifies. Adv Drug Deliv Rev 2005; 57 (10): 1446—1450. 6. Strobel GA. Endophytes as sources of bioactive products. Microbes Infect 2003; 5 (6): 535—544. 7. van der Waaij D, Nord CE. Development and persistence of multiresistance to antibiotics in bacteria; an analysis and a new approach to this urgent problem. Int J Antimicrob Agents 2000; 16 (3): 191—197. 8. Silver LL, Bostian KA. Discovery and Development of New Antibiotics: the Problem of Antibiotic Resistance. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37 (3): 377—383. 9. Andersson DI. Persistence of antibiotic resistant bacteria. Curr Opin Microbiol 2003; 6: 452–456. 10. Chambers HF. Antimicrobial Agents: General Considerations. In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed. Hardman JG & Limbird LE (Eds.), McGraw-Hill, New York, NY, 2001: 1143— 1170. 11. National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard M7-A6, 6th ed. 20 (2), NCCLS, Wayne, PA, 2003: 14—16. 12. Zgoda JR, Porter JR. A Convenient Microdilution Method for Screening Natural Products Against Bacteria and Fungi. Pharmaceutical Biology 2001; 39 (3): 221—225. 13. Berden Zrimec M, Zrimec A, Slanc P, Kac J, Kreft S. Screening for antibacterial activity in 72 species of wood-colonizing fungi by the Vibrio fisheri bioluminescence method. J Basic Microbiol 2004; 44 (5): 407—412. 14. Carlile MJ, Watkinson SC, Gooday GW. The Fungi as a Major Group of organisms. In: The Fungi, 2nd ed., Academic Press, San Diego, CA, 2001: 1—9. 15. Kendrick B. Kingdoms, Classification and Biodiversity. In: The Fifth Kingdom, 3rd ed., Focus publishing, Newburyport, MA, 2000: 1—8. 16. Podlesnik B. Uœinkovitost pripravkov na osnovi bora in etanolamina na lesne glive. Diplomsko delo. Ljubljana, Univerza v Ljubljani, Biotehniĝka fakulteta, Oddelek za lesarstvo, 2007. 17. Janeĝ D. Raziskave gliv kot virov novih protimikrobnih uœinkovin. Doktorska disertacija. Ljubljana, Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Katedra za farmacevtsko biologijo, 2007. 18. Janeĝ D, Umek A, Kreft S. Evaluation of antibacterial activity of extracts of five species of wood-colonizing fungi. J Basic Microbiol 2006; 46 (3): 203—207. 19. Zjawiony JK. Biologically Active Compounds from Aphyllophorales (Polypore) Fungi. J Nat Prod 2004; 67: 300—310. 20. Hur J-M, Yang C-H, Han S-H, Lee S-H, You Y-O, Park J-C, Kim K-J. Antibacterial effect of Phellinus linteus against methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Fitoterapia 2004; 75 (6): 603— 605. 21. Ofodile LN, Uma NU, Kokubun T, Grayer RJ, Ogundipe OT, Simmonds MS. Antimicrobial activity of some Ganoderma species from Nigeria. Phytother Res 2005; 19 (4): 310—313. 22. Yoon SY, Eo SK, Kim YS, Lee CK, Han SS. Antimicrobial activity of Ganoderma lucidum extract alone and in combination with some antibiotics. Arch Pharm Res 1994; 17 (6): 438—442. 23. Ishikawa NK, Fukushi Y, Yamaji K, Tahara S, Takahashi K (2001). Antimicrobial Cuparene-Type Sesquiterpenes, Enokipodins C and D, from a Mycelial Culture of Flammulina velutipes. J Nat Prod 64, 932—934. 24. Quang DN, Stadler M, Fournier J, Asakawa Y. Carneic Acids A and B, Chemotaxonomically significant Antimicrobial Agents from the Xylariaceous Ascomycete Hypoxylon carneum. J Nat Prod 2006; 69: 1198—1202. 25. Hatvani N. Antibacterial effect of the culture fluid of Lentinus edodes mycelium grown in submerged liquid culture. Int J Antimicrob Agents 2001; 17 (1): 71—74. 26. Hirasawa M, Shouji N, Neta T, Fukushima K, Takada K. Three kinds of antibacterial substances from Lentinus edodes (Berk.) Sing. (Shiitake, an edible mushroom). Int J Antimicrob Agents 1999; 11 (2): 151—157. 27. Dulger B. Antimicrobial activity of the macrofungus Pholiota adiposa. Fitoterapia 2004; 75 (3—4): 395—397. 28. Garcia MJ, Estarron-Espinosa M, Ogura T. Volatile Compounds Secreted by the Oyster Mushroom (Pleurotus osteratus) and Their Antibacterial Activities. J Agric Food Chem 1997; 45: 4049—4052. 29. Ngai PHK, Ng TB. A ribonuclease with antimicrobial, antimitogenic and antiproliferative activities from the edible mushroom Pleurotus sajor-caju. Peptides 2004; 25 (1): 11—17. 30. Aqueveque P, Anke T, Sterner O. The Himanimides, New Bioactive Compounds from Serpula himantoides (Fr.) Karst. Z Naturforsch 2002; 57c: 257—262. 31. Farrell IW, Keeping JW, Pellatt MG, Thaller V. Natural acetylenes. Part XLI. Polyacetylenes from fungal fruiting bodies. J Chem Soc Perk T 1 1973; 22: 2642—2643. 32. Hearn MTW, Jones ERH, Pellatt MG, Thaller V, Turner JL. Natural acetylenes. Part XLII. Novel C7, C8, C9, C10 polyacetylenes from fungal cultures. J Chem Soc Perk T 1 1973; 22: 2785—2788. 244 farm vestn 2008; 59