Klinična pot obravnave neželenih učinkov imunoterapije elektronska izdaja Onkološki inštitut Ljubljana Ljubljana, november 2021 Klinična pot obravnave neželenih učinkov imunoterapije Avtorji: prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med, doc. dr. Tanja Mesti, dr. med. Onkološki inštitut Ljubljana, Sektor internistične onkologije Ljubljana, november 2021 Priporočila in klinične poti so dosegljivi na spletni strani Onkološkega inštituta https://www.onko-i.si/priporocila https://www.onko-i.si/klinicne-poti Vsebina Limfopenija ................................................................................................................................ 3 Hipofizitis ................................................................................................................................... 4 Hemolitično-uremični sindrom .................................................................................................. 5 Hepatitis ..................................................................................................................................... 6 Episkleritis .................................................................................................................................. 7 Miokarditis, perikarditis, aritmije, poslabšano ventrikularno delovanje s srčnim popuščanjem in vaskulitis ......................................................................................................... 8 Uveitis, iritis ............................................................................................................................... 9 Polimialgiji podoben sindrom ................................................................................................. 10 Venska trombembolija ............................................................................................................ 11 Kožni izpuščaj ........................................................................................................................... 12 Pridobljena hemofilija ............................................................................................................. 13 Nefritis ...................................................................................................................................... 14 Motnje delovanja ščitnice ....................................................................................................... 16 Avtonomna nevropatija .......................................................................................................... 17 Pnevmonitis ............................................................................................................................. 18 Periferna nevropatija .............................................................................................................. 19 Guillain-Barréjev sindrom........................................................................................................ 20 Avtoimunska hemolitična anemija ......................................................................................... 21 Transverzni mielitis .................................................................................................................. 22 Artralgija .................................................................................................................................. 23 Miastenija gravis ..................................................................................................................... 24 Kolitis in driska ......................................................................................................................... 25 Miozitis ..................................................................................................................................... 27 Pridobljena trombotična trombocitopenična purpura (TTP) ................................................. 29 Aseptični meningitis ................................................................................................................ 30 Imunska trombocitopenija ...................................................................................................... 31 Encefalitis ................................................................................................................................. 32 Blefaritis ................................................................................................................................... 33 Aplastična anemija .................................................................................................................. 34 2 Limfopenija Resnost neželenega učinka Stopnja 1–2: blaga 500–1000 limfocitov v periferni krvi Stopnja 3: huda 250–499 limfocitov v periferni krvi Obravnava Nadaljujte zdravljenje z ICPi Nadaljujte zdravljenje z ICPi Tedensko preverjanje KKS za spremljanje, uvedite presejanja za CMV. Razmislite o začasni odložitvi zdravljenja z ICPi Stopnja 4: življenje ogrožajoča < 250 limfocitov v periferni krvi Uvedite profilakso proti Mycobacterium avium kompleksu in profilakso proti Pneumocystis jirovecii, presejanje za CMV. Presejanje za HIV/hepatitis, če še ni bilo izvedeno; Ob znakih limfadenopatije/hepatitisa, povišani telesni temperaturi, hemolizi, ki ustrezajo limfoproliferativni bolezni, razmislite o preiskavi za EBV. Ocena in preiskave Anamneza in status (posebna pozornost na oblike zdravljenja, ki izčrpavajo limfocite, kot so fludarabin, ATG, kortikosteroidi, citotoksična kemoterapija, izpostavljenost sevanju, ter na anamnezo avtoimunske bolezni in družinsko anamnezo avtoimunske bolezni); Ocena prehranskega stanja kot morebitnega vzroka; Velikost vranice; KKS z diferencialno sliko, razmaz periferne krvi in število retikulocitov; RTG pc za oceno prisotnosti timoma; Bakterijske kulture in ocena za morebitno okužbo (glivično, virusno, bakterijsko, predvsem CMV/HIV). ATG: imunoglobulin proti timocitom; CMV: citomegalovirus; HIV: virus humane imunske pomanjkljivosti; ICPi: zaviralci imunskih nadzornih točk; KKS: kompletna krvna slika; RTG pc: rentgensko slikanje prsnega koša. 3 Hipofizitis Resnost neželenega učinka Obravnava Ocena in preiskave Nadaljujte zdravljenje z ICPi skupaj z ustreznim hormonskim nadomestnim zdravljenjem Nasvet za uvedbo nadomestnega zdravljenja s kortizolom in ščitničnimi hormoni: Nespecifični simptomi (npr. blaga utrujenost, anoreksija), odsotnost glavobola ali Brez simptomov Če je vrednost kortizola ob 9h < 250 nmoli/L ali naključna vrednost kortizola < 150 nmol/L in so prisotni nespecifični simptomi: - nadomeščajte s hidrokortizonom 20/10/10 mg - če so izvidi TFT normalni, najprej spremljajte vsaka 1–2 tedna (z nadomeščanjem kortizola vedno začnite 1 teden pred uvedbo tiroksina) MRI po protokolu za hipofizo; napotitev k endokrinologu. Če vrednost TSH pada +/– nizka raven T4 - razmislite o potrebi po nadomeščanju tiroksina (priporočilo je 0,5–1,5 µg/kg) glede na simptome ± preverjajte kortizol ob 9h enkrat tedensko Počakajte na izvide ocene delovanja hipofizne osi, da potrdite diagnozo, vendar bolnika opozorite, naj takoj pridejo na pregled, če se ne počutijo dobro. Zmerni simptomi, tj. glavobol, vendar brez motenj vida ali Utrujenost/sprememba razpoloženja, vendar hemodinamska stabilnost, brez motenj elektrolitov Zdravljenje z ICPi zadržite Peroralni metilprednizolon 0,4–0,8 mg/kg* enkrat na dan po pošiljanju krvi na oceno delovanja hipofizne osi. MRI po protokolu za hipofizo (izključite tudi možganske zasevke), ocena vidnega polja; na podlagi simptomov 2–4 tedne manjšajte odmerek steroidov do 4 mg metilprednizolona*; ne prekinite s kortikosteroidi; napotite k endokrinologu ali se posvetujte z njim; spremljajte delovanje ščitnice. Če po 48 urah ni izboljšanja Zdravljenje z ICPi zadržite Hudi simptomi z velikim vplivom, tj. hud glavobol, katera koli motnja vida ali Huda insuficienca nadledvične žleze, tj. hipotenzija, huda motnja elektrolitov Uvedite i.v. metilprednizolon 1 mg/kg po pošiljanju krvi na oceno delovanja hipofizne osi (kortizol ob 9h ali naključni kortizol, če se bolnik počuti slabo in zdravljenja ni mogoče odložiti, ACTH, TSH/T4, LH, FSH, estradiol pred menopavzo, testosteron pri moških, IGF-1, prolaktin. Nadomeščanje z mineralokortikoidi je pri hipopituitarizmu redko potrebno); Pri glavobolu - analgetiki po potrebi (če je prisotna odpornost proti paracetamolu in NSAID, se posvetujte z nevrologom). MRI po protokolu za hipofizo (izključite tudi možganske zasevke); cilj naj bo prehod na metilprednizolon in postopno zmanjševanje odmerka, kot to omogočajo simptomi, 4 tedne do 4 mg*; ne prekinite s kortikosteroidi; napotite k endokrinologu ali se posvetujte z njim; spremljajte delovanje ščitnice. ACTH: adrenokortikotropni hormon; FSH: folikle stimulirajoči hormon; T4: prosti tiroksin; HRT: hormonsko nadomestno zdravljenje; ICPi: zaviralec imunskih nadzornih točk; IGF-1: inzulinu podoben rastni faktor 1; LH: luteinizirajoči hormon; MRI: magnetnoresonančno slikanje; NSAID: nesteroidni antirevmatiki; TFT: preiskava delovanja ščitnice; TSH: ščitnico stimulirajoči hormon. * Pri pretvorbi odmerka prednizolona (ESMO/ASCO smernice) v metilprednizolon smo uporabili faktor 0,8 (npr. 1 mg prednizolon = 0,8 mg metilprednizolon). Vir: Webb R, Singer M. Oxford Handbook of Critical Care. Oxford ; New York : Oxford University Press, 2005. 4 Hemolitično-uremični sindrom Resnost neželenega učinka Obravnava Ocena in preiskave Anamneza in status (posebna pozornost na novo anamnezo zdravil z visokim tveganjem, hipertenzijo ali srčne vzroke); Stopnja 1–2: blaga do zmerna Dokazi uničenih eritrocitov (shistocitoza) brez kliničnih posledic anemije, trombocitopenija stopnje 2 Nadaljujte zdravljenje z ICPi Pozorno klinično sledenje in laboratorijska ocena; Podporno zdravljenje. KKS z indeksi; Morfologija krvnega razmaza. Ne pozabite, da je za diagnozo kritična prisotnost shistocitov v razmazu; Serumski kreatinin; ADAMTS13 (za izključitev TTP); Homocistein/metilmalonska kislina; Komplementarno testiranje C3, C4, CH50 (dodatna zaviralna protitelesa za domnevni sorodni družini); Stopnja 3: huda Patološki laboratorijski izvidi s spremembami v klinični sliki (npr. ledvična insuficienca, petehije) Ocenite število retikulocitov in povprečni korpuskularni volumen; Zdravljenje z ICPi trajno ukinite Uvedite zdravljenje z ekulizumabom: 900 mg enkrat na teden prve štiri tedne, 1200 mg v petem tednu, potem pa 1200 mg vsaka dva tedna; Stopnja 4: življenje ogrožajoča Življenje ogrožajoče posledice (npr. tromboza/embolija v CŽS ali ledvična odpoved) Transfuzija eritrocitov skladno z obstoječimi smernicami. Ocena infekcijskega vzroka, vključno s presejanjem za EBV, CMV, HHV6; Ocena prehranskih vzrokov za makrocitozo (B12 in folat); Pankreasni encimi; Ocena vzrokov za drisko, Shigov toksin, Escherichia coli 0157 ipd.; Direktni test za protitelesa (Coombsov test), haptoglobin, LDH in drugi vzroki anemije; Ocena zdravil, ki pogosto povzročajo hemolizo (takrolimus, ciklosporin, sirolimus ipd.); Ocena prisotnosti zmedenosti. CMV: citomegalovirus; CŽS: centralno živčni sistem; EBV: virus Epstein-Barr; HHV6: humani herpesvirus 6; ICPi: zaviralci imunskih nadzornih točk; KKS: kompletna krvna slika; LDH: laktat-dehidrogenaza; TTP: trombotična trombocitopenična purpura. 5 Hepatitis Resnost neželenega učinka Obravnava Ocena in preiskave Stopnja 1: blaga ALT ali AST > ZMN–3× ZMN Nadaljujte zdravljenje z ICPi Če je >ZMN–3× ZMN, ponovite po 1 tednu. Zdravljenje z ICPi zadržite Če se ob ponovnem preverjanju, vrednost ALT/AST poveča, uvedite peroralni metilprednizolon 0,8 mg/kg*. Stopnja 2: zmerna ALT ali AST 3–5× ZMN Ko ALT/AST vrednosti preidejo v stopnjo 1, postopno zmanjšujte odmerek kortikosteroida 2 tedna; Ponovno povečajte, če pride do poslabšanja; zdravljenje se lahko nadaljuje, ko je odmerek metilprednizolona ≤ 8 mg*. Ponovno preverite jetrne teste/INR/albumin vsake 3 dni; preglejte zdravila (npr. statine, antibiotike) in alkohol v anamnezi; izvedite jetrne preiskave: serološke preiskave za hepatitis A/B/C, PCR za hepatitis E, ANA/SMA/LKM/SLA/LP/LCI protitelesa, preiskava železa; razmislite o CT/MR za ugotavljanje metastaz/strdka. Poslabšanje kljub kortikosteroidom: Preidite na i.v. metilprednizolon. Zdravljenje z ICPi trajno ukinite ALT/AST < 5x ZMN in normalni bilirubin/INR/albumin: uvedite peroralni metilprednizolon 0,8 mg/kg*; ALT/AST > 5x ZMN ali povečan bilirubin/INR/zmanjšan albumin: uvedite i.v. metilprednizolon 2 mg/kg. Stopnja 3: huda ALT ali AST 5–20× ZMN Ko pride do izboljšanja na stopnjo 2, lahko preidete na peroralni metilprednizolon in ga postopoma zmanjšujete v 4 tednih. Vsak dan ponovno preverite jetrne teste/INR/albumin; opravite Doppler UZ; nizek prag za hospitalizacijo, če je bolnik klinično ogrožen. Poslabšanje kljub kortikosteroidom: - če se uporablja peroralna oblika, preidite na i.v. metilprednizolon; - če je i.v., dodajte MMF 500–1000 mg dvakrat na dan; - če ob MMF pride do poslabšanja, razmislite o dodajanju takrolimusa. Zdravljenje z ICPi trajno ukinite i.v. metilprednizolon 2 mg/kg Ko pride do izboljšanja na stopnjo 3, ponovno uvedite zdravljenje samo po presoji specialista internistične onkologije; Stopnja 4: življenje ogrožajoča ALT ali AST > 20× ZMN Ko pride do izboljšanja na stopnjo 2, lahko preidete na peroralni metilprednizolon in ga postopoma zmanjšujete v 4 tednih. Vsak dan ponovno preverite jetrne teste/INR/albumin; posvet s hepatologom; razmislite o biopsiji jeter. Poslabšanje kljub kortikosteroidom: - če je i.v., dodajte mofetilmikofenolat 500– 1000 mg dvakrat na dan; - če ob mofetilmikofenolatu pride do poslabšanja, razmislite o dodajanju takrolimusa. ALT: alanin-transaminaza; ANA: antinuklearna protitelesa; AST: aspartat-transaminaza; ICPi: zaviralci imunskih nadzornih točk; INR: internacionalno normalizirano razmerje protrombinskega časa; LCI: indeks pljučnega očistka; LKM: protitelesa proti jetrnim in ledvičnim mikrosomom; PCR: polimerazna verižna reakcija; SLA/LP: topni jetrni antigen/jetrno-pankreasna protitelesa; SMA: avtoprotitelesa proti gladkim mišicam; UZ: ultrazvok; ZMN: zgornja meja normalne vrednosti. MMF: mofetilmikofenolat * Pri pretvorbi odmerka prednizolona (ESMO/ASCO smernice) v metilprednizolon smo uporabili faktor 0,8 (npr. 1 mg prednizolon = 0,8 mg metilprednizolon). Vir: Webb R, Singer M. Oxford Handbook of Critical Care. Oxford ; New York : Oxford University Press, 2005. 6 Episkleritis Resnost neželenega učinka Stopnja 1: blaga Brez simptomov Obravnava Nadaljujte zdravljenje z ICPi Napotite k oftalmologu v 1 tednu; Umetne solze. Zdravljenje z ICPi zadržite, dokler se ne posvetujete z oftalmologom Stopnja 2: zmerna Vid 20/40 ali boljši Nujna napotitev k oftalmologu; Lokalni kortikosteroidi, cikloplegiki, sistemski kortikosteroidi. Stopnja 3: huda Simptomatski in vid slabši od 2/40 Stopnja 4: smrtno nevarna Vid 20/200 ali slabši Zdravljenje z ICPi trajno ukinite Nujna napotitev k oftalmologu; Sistemski kortikosteroidi in lokalni kortikosteroidi s cikloplegiki. Ocena in preiskave Opozorite bolnika, naj takoj obvesti svojega zdravnika, če ima katerekoli od naslednjih očesnih simptomov: zamegljen vid, sprememba barvnega vida, fotofobija, popačenje slike, skotomi, spremembe vidnega polja, dvojni vid, občutljivost, bolečina ob premikanju očesa, otekanje očesne veke, eksoftalmus. Priporočljivo je, da skladno s posvetom z oftalmologom diagnostične preiskave vključujejo naslednje: preverjanje vida ločeno za obe očesi, barvni vid, refleks rdeče luči, velikost, oblika in reaktivnost zenic, fundoskopija, pregled anteriornega dela očesa z diagnostično svetilko. Dodatni ukrepi Pri hudih primerih in primerih, neodzivnih na standardno zdravljenje, razmislite o uporabi infliksimaba ali drugih blokatorjev TNF-α. ICPi: zaviralci imunskih nadzornih točk. 7 Miokarditis, perikarditis, aritmije, poslabšano ventrikularno delovanje s srčnim popuščanjem in vaskulitis Resnost neželenega učinka Obravnava Zdravljenje z ICPi zadržite Ocena in preiskave Hitro uvedite velike odmerke kortikosteroidov (0,8–1,6 mg/kg metilprednizolona*), peroralno ali i.v., odvisno od simptomov; Bolnika hospitalizirajte, posvet s kardiologom; Stopnja 1: blaga Nenormalni izvidi srčnih bioloških označevalcev, vključno z nenormalnim EKG Obravnava srčnih simptomov skladno s smernicami ACC/AHA in nasveti kardiologa; Takojšnja hospitalizacija na enoti za koronarno oskrbo za bolnike s povišano ravnijo troponina ali abnormalnostmi prevajanja; Pri bolnikih brez takojšnjega odziva na velike odmerke kortikosteroidov razmislite o zgodnji uvedbi odmerkov kortikosteroidov, primernih za zavrnitev ob presaditvi srca (metilprednizolon 1 g vsak dan), in o dodajanju mikofenolata, infliksimaba ali imunoglobulina proti timocitom. Zdravljenje z ICPi trajno ukinite Stopnja 2: zmerna Nenormalni izvidi presejanja z blagimi simptomi Hitro uvedite velike odmerke kortikosteroidov (0,8–1,6 mg/kg metilprednizolona*), peroralno ali i.v., odvisno od simptomov; Bolnika hospitalizirajte, posvet s kardiologom; Stopnja 3: huda Zmerno nenormalni izvidi ali simptomi z blago aktivnostjo Ob izhodišču: EKG; razmislite o troponinu, predvsem pri bolnikih, zdravljenih s kombinacijo imunskih terapij. Pri znakih/simptomih (razmislite o posvetu s kardiologom): EKG; troponin; možganski natriuretski peptid (BNP); UZ srca; RTG pc. Dodatne preiskave skladno z navodili kardiologa, ki lahko vključujejo: obremenitveni test, srčno katetrizacijo, MRI srca. Obravnava srčnih simptomov skladno s smernicami ACC/AHA in nasveti kardiologa; Takojšnja hospitalizacija na enoti za koronarno oskrbo za bolnike s povišano ravnijo troponina ali abnormalnostmi prevajanja; Pri bolnikih brez takojšnjega odziva na velike odmerke kortikosteroidov razmislite o zgodnji uvedbi odmerkov kortikosteroidov, primernih za zavrnitev ob presaditvi srca (metilprednizolon 1 g vsak dan), in o dodajanju mikofenolata, infliksimaba ali imunoglobulina proti timocitom. Ne pozabite, da je infliksimab povezan s srčnim popuščanjem in je v velikih odmerkih kontraindiciran pri bolnikih z zmernim do hudim srčnim popuščanjem. Stopnja 4: življenje ogrožajoča Zmerna do huda dekompenzacija, potrebna i.v. zdravila ali intervencija, življenje ogrožajoča stanja ACC: društvo American College of Cardiology; AHA: združenje American Heart Association; EKG: elektrokardiogram; ICPi: zaviralci imunskih nadzornih točk; i.v.: intravensko; MRI: magnetnoresonančno slikanje; RTG pc: rentgensko slikanje prsnega koša. * Pri pretvorbi prednizona (ESMO/ASCO smernice) v metilprednizolon smo uporabili faktor 0,8 (npr.: 1 mg prednizona = 0,8 mg metilprednizolona). Vir: Webb R, Singer M. Oxford Handbook of Critical Care. Oxford ; New York : Oxford University Press, 2005. 8 Uveitis, iritis Resnost neželenega učinka Stopnja 1: blaga Brez simptomov Obravnava Nadaljujte zdravljenje z ICPi Ocena in preiskave Napotite k oftalmologu v 1 tednu; Umetne solze. Začasno zadržite zdravljenje z ICPi, dokler se ne posvetujete z oftalmologom Nujna napotitev k oftalmologu; Lokalni kortikosteroidi, cikloplegiki, sistemski kortikosteroidi; Stopnja 2: zmerna Potrebna medicinska intervencija, anteriorni uveitis Ponovno lahko uvedete ICPi, ko bolnik ne uporablja več sistemskih kortikosteroidov, ki so indicirani samo za očesne neželene učinke, ali ko ste odmerek kortikosteroidov za druge sočasne sistemske irAE zmanjšali na ≤ 10 mg; ob ponovni uvedbi zdravljenja je dovoljeno še naprej uporabljati lokalne kortikosteroide za obravnavo in zmanjšanje lokalnih NU; Ponovna uvedba zdravljenja, ko je stopnja 1 ali manjša. Zdravljenje z ICPi trajno ukinite Stopnja 3: huda Posteriorni uveitis ali panuveitis Nujna napotitev k oftalmologu; Sistemski kortikosteroidi in intravitrealni/periokularni/lokalni kortikosteroidi. Zdravljenje z ICPi trajno ukinite Opozorite bolnika, naj takoj obvesti svojega zdravnika, če ima katerekoli od naslednjih očesnih simptomov: zamegljen vid, sprememba barvnega vida, fotofobija, popačenje slike, skotomi, spremembe vidnega polja, dvojni vid, občutljivost, bolečina ob premikanju očesa, otekanje očesne veke, eksoftalmus. Priporočljivo je, da skladno s posvetom z oftalmologom diagnostične preiskave vključujejo naslednje: preverjanje vida ločeno za obe očesi, barvni vid, refleks rdeče luči, velikost, oblika in reaktivnost zenic, fundoskopija, pregled anteriornega dela očesa z diagnostično svetilko. Nujna napotitev k oftalmologu; Stopnja 4: življenje ogrožajoča Vid 20/200 ali slabši Sistemski kortikosteroidi (metilprednizolon 0,8–1,6 mg/kg) in intravitrealni/periokularni/lokalni kortikosteroidi skladno z mnenjem oftalmologa. Dodatni ukrepi Pri hudih primerih in primerih, neodzivnih na standardno zdravljenje, razmislite o uporabi infliksimaba ali drugih blokatorjev TNF-α. ICPi: zaviralci imunskih nadzornih točk; irAE: imunsko pogojen neželeni učinek; NU: neželni učinek. 9 Polimialgiji podoben sindrom Resnost neželenega učinka Stopnja 1: blaga Blaga okorelost in bolečina Obravnava Ocena in preiskave Celotna revmatološka anamneza, povezana z diferencialno diagnozo, ter pregled vseh sklepov in kože; Nadaljujte zdravljenje z ICPi Preverite simptome gigantoceličnega arteritisa, kot so glavobol ali motnje vida; če so prisotni, napotite k oftalmologu in razmislite o biopsiji temporalne arterije; Uvedite analgezijo s paracetamolom in/ali NSAID, če ni kontraindikacij. ANA, RF, protitelesa proti CCP; CK za oceno diferencialne diagnoze miozitisa; Vnetni označevalci (ESR, CRP); Spremljanje: ESR, CRP. Razmislite o odložitvi zdravljenja z ICPi Ponovna uvedba po nadzoru simptomov, metilprednizolon < 8mg*; če se poslabša, zdravite kot stopnjo 3; Stopnja 2: zmerna Zmerna okorelost in bolečina, ki omejuje ključne, za starost primerne ADL Uvedite metilprednizolon 16 mg/dan* ali ekvivalent; če se simptomi izboljšajo, po 3–4 tednih začnite postopoma manjšati odmerek; Če po 4 tednih ni izboljšanja ali je potreben večji odmerek, nadaljujte skladno s stopnjo 3; Kot stopnja 1; Avtoimunske preiskave, ki so potrebne za diferencialno diagnozo; Zgodnja napotitev k revmatologu. Razmislite o napotitvi k revmatologu. Zdravljenje z ICPi zadržite Lahko se ponovno uvede po posvetu z revmatologom, če se povrne na stopnjo 1 ali manjšo; vendar ne pozabite, da so poročali o primerih NU ob ponovni izpostavitvi; Napotitev k revmatologu; Stopnja 3–4: huda Huda okorelost in bolečina, ki omejuje ADL za skrb zase Treba je uvesti metilprednizolon 16 mg/dan* ali ekvivalent. Če ni izboljšanja ali so dlje časa potrebni večji odmerki, lahko ponudite zdravilo, ki varčuje s kortikosteroidi, kot je metotreksat, ali zaviralec IL-6, kot je tocilizumab. (Opomba: zaviranje IL-6 lahko povzroči perforacijo črevesa; čeprav je to izjemno redko, se ne sme uporabljati pri bolnikih s kolitisom ali metastazami v prebavilih); Kot stopnja 2; Posvetujte se z revmatologom in ga prosite za pregled. Razmislite o hospitalizaciji za nadzorovanje bolečine. ADL: vsakodnevne aktivnosti; ANA: antinuklearna protitelesa; CCP: protitelesa proti citruliniranim proteinom; CK: kreatinkinaza; CRP: C-reaktivni protein; ESR: hitrost sedimentacije eritrocitov; ICPi: zaviralci imunskih nadzornih točk; NSAID: nesteroidni antirevmatiki; NU: neželeni učinek; RF: revmatoidni faktor. * Pri pretvorbi odmerka prednizolona in prednizona (ESMO/ASCO smernice) v metilprednizolon smo uporabili faktor 0,8 (npr. 1 mg prednizolon = 1 mg = prednizon = 0,8 mg metilprednizolon). Vir: Webb R, Singer M. Oxford Handbook of Critical Care. Oxford ; New York : Oxford University Press, 2005. 10 Venska trombembolija Resnost neželenega učinka Stopnja 1: blaga Venska tromboza (npr. površinska tromboza) Stopnja 2: zmerna Venska tromboza (npr. nezapletena GVT), indicirana zdravstvena intervencija Stopnja 3: huda Tromboza (npr. nezapletena PE [venska], neemboličen srčni muralni [arterijski] trombus), indicirana zdravstvena intervencija Obravnava Nadaljujte zdravljenje z ICPi Topla kompresa; Klinični nadzor. Nadaljujte zdravljenje z ICPi Obravnava skladno s smernicami CHEST, ACC in/ali AHA in razmislite o posvetu s kardiologom ali drugim ustreznim specialistom; Za začetno in dolgotrajno zdravljenje je LMWH boljša izbira kot VKA, dabigatran, rivaroksaban, apiksaban ali edoksaban; Za začetno zdravljenje je sprejemljiva alternativa i.v. heparin, pri dolgotrajni uporabi pa peroralni antikoagulanti. Zdravljenje z ICPi trajno ukinite Stopnja 4: življenje ogrožajoča Življenje ogrožajoča (npr. PE, cerebrovaskularni dogodek, arterijska insuficienca), hemodinamska ali nevrološka nestabilnost, indicirana nujna intervencija Ocena in preiskave Bolnika hospitalizirajte in obravnavajte skladno s smernicami CHEST, ACC in/ali AHA in nasveti kardiologa; Ocena znakov in simptomov PE ali GVT, ki lahko vključuje točkovnike, ki omogočajo stratifikacijo bolnikov s sumom na vensko trombembolijo, venski ultrazvok pri sumu na GVT in angiografija pljučnih arterij s CT pri sumu na PE; Pri bolnikih z majhnim tveganjem po točkovniku za GVT/PE, razmislite tudi o D-dimeru kadar CT ali Doppler nista na voljo ali primerna; Kadar CT PA ni primeren, se lahko uporabi tudi ventilacijsko/perfuzijsko slikanje; Razmislite o drugih preiskavah, vključno z EKG, RTG pc, BNP, troponin in plinsko analizo arterijske krvi. Dihalna in hemodinamska podpora; Za začetno in dolgotrajno zdravljenje je LMWH boljša izbira kot VKA, dabigatran, rivaroksaban, apiksaban ali edoksaban; Za začetno zdravljenje je sprejemljiva alternativa i.v. heparin, pri dolgotrajni uporabi pa peroralni antikoagulanti; Nadaljnja klinična obravnava, kot je indicirano na podlagi simptomov. Dodatni ukrepi Zdravljenje z antikoagulanti naj traja najmanj 9–12 mesecev do neprestano pri aktivnem raku, razen če bolnik nima simptomov, se dobro počuti ali je v remisiji. ACC: društvo American College of Cardiology; AHA: združenje American Heart Association; BNP: možganski natriuretični peptid; CT: računalniška tomografija; CTPA: angiografija pljučnih arterij z računalniško tomografijo; EKG: elektrokardiogram; GVT: globoka venska tromboza; ICPi: zaviralci imunskih nadzornih točk; i.v.: intravensko; LMWH: nizkomolekularni heparin; PE: pljučna embolija; RTG pc: rentgensko slikanje prsnega koša; VKA: agonist vitamina K. 11 Kožni izpuščaj Resnost neželenega učinka Obravnava Ocena in preiskave Nadaljujte zdravljenje z ICPi Stopnja 1: blaga kožni izpuščaj, s simptomi ali brez njih, < 10 % BSA (npr. srbenje, pekoč občutek, napetost) Izogibajte se kožnim dražljivcem in soncu, priporočljiva uporaba dermatikov (emolienti); lokalno zdravljenje s kortikosteroidi (blaga jakost) enkrat na dan +/– antihistaminiki za sistemsko ali lokalno zdravljenje proti srbenju. Status; izključite druge vzroke, npr. virusno bolezen, okužbo, kožne izpuščaje zaradi drugih zdravil. Nadaljujte zdravljenje z ICPi Stopnja 2: zmerna izpuščaj prekriva 10–30 % BSA Izogibajte se kožnim dražljivcem in soncu, priporočljiva uporaba dermatikov (emolienti); Lokalno zdravljenje s kortikosteroidi (zmerna jakost) enkrat na dan ali močna jakost dvakrat na dan +/– antihistaminiki za sistemsko ali lokalno zdravljenje proti srbenju. Status; izključite druge vzroke, npr. virusno bolezen, okužbo, kožne izpuščaje zaradi drugih zdravil; razmislite o napotitvi k dermatologu in biopsiji kože. Zdravljenje z ICPi zadržite Lokalno zdravljenje s kortikosteroidi (zmerna jakost) enkrat na dan ali močna jakost dvakrat na dan +/– antihistaminiki za sistemsko ali lokalno zdravljenje proti srbenju; Stopnja 3: huda izpuščaj prekriva > 30 % BSA ali stopnja 2 z izrazitimi simptomi Uvedite sistemske kortikosteroide: - blag do zmeren: 0,4–0,8 mg/kg metilprednizolona* enkrat na dan 3 dni, potem postopoma zmanjšujte 1–2 tedna; - hud: i.v. metilprednizolon 0,5–1 mg/kg in ob odzivu preidite na peroralne steroide, postopoma zmanjšujte 2–4 tedne; Status; izključite druge vzroke, npr. virusno bolezen, okužbo, kožne izpuščaje zaradi drugih zdravil; dermatološki pregled; razmislite o biopsiji kože in klinični fotografiji. Ob stopnji 1/blagi stopnji 2 ter po dogovoru z bolnikom lahko ponovno uvedete zdravljenje z ICPi. Stopnja 4: življenje ogrožajoča odluščena koža > 30 % BSA s povezanimi simptomi (npr. eritem, purpura, odstopanje povrhnjice) Zdravljenje z ICPi trajno ukinite i.v. metilprednizolon 1–2 mg/kg; poskrbite za čimprejšnji dermatološki pregled. Status; izključite druge vzroke, npr. virusno bolezen, okužbo, kožne izpuščaje zaradi drugih zdravil; dermatološki pregled; biopsija kože; klinična fotografija. BSA: površina telesa; ICPi: zaviralci imunskih nadzornih točk. * Pri pretvorbi odmerka prednizolona (ESMO/ASCO smernice) v metilprednizolon smo uporabili faktor 0,8 (npr. 1 mg prednizolon = 0,8 mg metilprednizolon). Vir: Webb R, Singer M. Oxford Handbook of Critical Care. Oxford ; New York : Oxford University Press, 2005. 12 Pridobljena hemofilija Resnost neželenega učinka Stopnja 1: blaga 5–40 % normalne aktivnosti faktorja v krvi, 0,05–0,4 i.e./ml polne krvi Obravnava Zdravljenje z ICPi zadržite Ocena in preiskave Z bolnikom se o ponovni uporabi pogovorite šele po pretehtanju tveganj in koristi; Uporabite 0,4–0,8 mg/kg/dan* metilprednizolona; Podpora s transfuzijo po potrebi; Zdravljenje motenj krvavitve skladno s posvetom s hematologom. Zdravljenje z ICPi zadržite Z bolnikom se o ponovni uporabi pogovorite šele po pretehtanju tveganj in koristi; Posvet s hematologom; Uporaba nadomeščanja faktorja (izbira temelji na titru v enotah Bethesda); Stopnja 2: zmerna 1–5 % normalne aktivnosti faktorja v krvi, 0,01–0,05 i.e./ml polne krvi Uporabite 0,8 mg/kg/dan* metilprednizolona ± rituksimab (odmerek 375 mg/m2 tedensko 4 tedne) in/ali ciklofosfamid (odmerek 1–2 mg/kg/dan); izbira rituksimaba ali ciklofosfamida je odvisna od posameznega bolnika in mora biti skladna s posvetom s hematologom. Metilprednizolon, rituksimab in ciklofosfamid je treba dajati vsaj 5 tednov; Uporabiti je treba faktorje, da se med epizodami krvavitve poviša njihova raven, pri čemer mora izbira faktorja temeljiti na prisotnosti ali odsotnosti zaviralca. Zdravljenje z ICPi trajno ukinite Bolnika hospitalizirajte; Posvet s hematologom; Kompletna krvna slika za oceno števila trombocitov, fibrinogena, PT, PTT, INR; značilni izvid pri bolnikih s pridobljeno hemofilijo A je podaljšani aPTČ z normalnim PČ; MRI, CT in ultrazvočno slikanje so lahko indicirani za lokalizacijo, kvantifikacijo in redno spremljanje mesta ter odziva krvavitve; Pregled zdravil za oceno alternativnih vzrokov; Določanje ravni zaviralca v enotah Bethesda. Uporaba nadomeščanja faktorja, izbira temelji na ravni zaviralca v enotah Bethesda; Stopnja 3–4: huda < 1 % normalne aktivnosti faktorja v krvi, < 0,01 i.e./ml polne krvi Uporabijo se lahko obvodna zdravila (zdravila, ki se uporabljajo za preprečevanje krvavitev pri bolnikih z zaviralci faktorja VIII, kot so aktivirani koncentrat protrombinskega kompleksa ali rekombinantni faktor VIIa); previdnost je potrebna pri starejših in bolnikih z boleznijo koronarnih arterij; Metilprednizolon 0,8–1,6 mg/kg/dan* (peroralno ali i.v., kar je odvisno od simptomov) ± rituksimab (odmerek 375 mg/m2 tedensko 4 tedne) in/ali ciklofosfamid (odmerek 1–2 mg/kg/dan); Pri krvavitvi je potrebna podpora s transfuzijo; Če pride do poslabšanja ali ni izboljšanja, dodajte ciklosporin ali imunosupresijo/imunoadsorpcijo. CT: računalniška tomografija; ICPi: zaviralci imunskih nadzornih točk; INR: internacionalno normalizirano razmerje; i.v.: intravensko; MRI: magnetnoresonančno slikanje; PT: protrombinski čas; PTT: parcialni tromboplastinski čas. * Pri pretvorbi prednizona (ESMO/ASCO smernice) v metilprednizolon smo uporabili faktor 0,8 (npr.: 1 mg prednizona = 0,8 mg metilprednizolona). Vir: Webb R, Singer M. Oxford Handbook of Critical Care. Oxford ; New York : Oxford University Press, 2005. 13 Nefritis Resnost neželenega učinka Stopnja 1: blaga serumski kreatinin: 1,5× izhodiščna vrednost ali > ZMN–1,5× ZMN Obravnava Nadaljujte zdravljenje z ICPi Vsak teden izmerite kreatinin. Ocena in preiskave Preverite hidracijo, zdravila, analiza/kultura urina ob simptomih okužbe sečil; uporabite testni listič za analizo urina in pošljite na oceno UPCR; če sumite na obstrukcijo: ultrazvok ledvic +/– Doppler za izključitev obstrukcije/strdka. Če se stanje poslabša Zdravljenje z ICPi zadržite Hidracija in preverjanje kreatinina v 48–72 urah; Če se ne izboljša, se posvetujte z nefrologom o potrebi po biopsiji; če je povezano z irAE, uvedite kortikosteroide (peroralni metilprednizolon 0,4–0,8 mg/kg**); Stopnja 2: zmerna serumski kreatinin > 1,5–3× izhodiščna vrednost ali > 1,5–3× ZMN Kreatinin/kalij preverjajte vsakih 48 ur. Če se stanje vrne na stopnjo 1/izhodišče – ponovno uvedite zdravljenje z ICPi (v primeru terapije s kortikosteroidi, samo enkrat < 8 mg metilprednizolona**). Če stanje ni povezano z irAE, se zdravljenje z ICPi lahko nadaljuje. Preverite hidracijo, zdravila, analiza/kultura urina ob simptomih okužbe sečil; uporabite testni listič za analizo urina in pošljite na oceno UPCR; če sumite na obstrukcijo: ultrazvok ledvic +/– Doppler za izključitev obstrukcije/strdka; če proteinurija: 24-urno zbiranje urina ali UPCR; če hematurija: faznokontrastna mikroskopija in preiskava za GN*, če priporoča nefrolog; bolniku svetujte, naj vas obvesti, če pride do oligurije. Kortikoteroid zmanjšujte postopoma 2–4 tedne. Zdravljenje z ICPi zadržite Bolnika hospitalizirajte (da se spremlja stanje, vzpostavi ravnovesje telesnih tekočin); Kreatinin preverjajte na 24 ur; Stopnja 3: huda serumski kreatinin > 3× izhodiščna vrednost ali > 3–6× ZMN Zgodnji posvet z nefrologom in potreba po biopsiji; Če se slabša, uvedite i.v. metilprednizolon 1–2 mg/kg. Kortikosteroid zmanjšujte postopno ≥ 4 tedne. Če je njihova uporaba > 4 tedne — profilaksa proti PJP, nadomeščanje kalcija/vitamina D, zaščita želodca in preverjanje glukoze popoldan zaradi hiperglikemije. Zdravljenje z ICPi zadržite Bolnika hospitalizirajte (da se spremlja stanje, vzpostavi ravnovesje telesnih tekočin); Stopnja 4: življenje ogrožajoča serumski kreatinin > 6× ZMN Kreatinin preverjajte na 24 ur; Zgodnji posvet z nefrologom in potreba po biopsiji; Če se slabša, uvedite i.v. metilprednizolon 1–2 mg/kg; 14 Preverite hidracijo, zdravila, analiza/kultura urina ob simptomih okužbe sečil; uporabite testni listič za analizo urina in pošljite na oceno UPCR; če sumite na obstrukcijo: ultrazvok ledvic +/– Doppler za izključitev obstrukcije/strdka; ob proteinuriji: 24-urno zbiranje urina ali UPCR; ob hematuriji: faznokontrastna mikroskopija in preiskava za GN*, če jo priporoča nefrolog; bolniku svetujte, naj vas obvesti, če pride do oligurije. Preverite hidracijo, zdravila, analiza/kultura urina ob simptomih okužbe sečil; uporabite testni listič za analizo urina in pošljite na oceno UPCR; če sumite na obstrukcijo: ultrazvok ledvic +/– Doppler za izključitev obstrukcije/strdka; ob proteinuriji: 24-urno zbiranje urina ali UPCR; ob hematuriji: faznokontrastna mikroskopija in preiskava za GN*, če jo priporoča nefrolog; bolniku svetujte, naj vas obvesti, če pride do oligurije. Bolnika je treba obravnavati v bolnišnici, kjer je na voljo zdravljenje z nadomeščanjem delovanja ledvic. Kortikosteroid zmanjšujte postopno ≥ 4 tedne. Če je njegova uporaba > 4 tedne — profilaksa proti PJP, nadomeščanje kalcija/vitamina D, zaščita želodca in preverjanje glukoze popoldan zaradi hiperglikemije. * Preiskave za GN: ANA, komplement C3, C4, ANCA, anti-GBM, hepatitis B in C, HIV, imunoglobulini ter elektroforeza proteinov. ANA: antinuklearno protitelo; ANCA: protitelesa proti citoplazemskim antigenom nevtrofilnih granulocitov; anti-GBM: protitelesa proti antigenom glomerularne bazalne membrane; GN: glomerulonefritis; HIV: virus humane imunske pomanjkljivosti; ICPi: zaviralci imunskih nadzornih točk; irAE: imunsko pogojen neželeni učinek; PJP: pljučnica Pneumocystis jiroveci; UPCR: razmerje med beljakovinami in kreatininom v urinu; ZMN: zgornja meja normalne vrednosti. ** Pri pretvorbi odmerka prednizolona (ESMO/ASCO smernice) v metilprednizolon smo uporabili faktor 0,8 (npr. 1 mg prednizolon = 0,8 mg metilprednizolon). Vir: Webb R, Singer M. Oxford Handbook of Critical Care. Oxford ; New York : Oxford University Press, 2005. 15 Motnje delovanja ščitnice Izhodiščne endokrinološke preiskave Spremljanje med zdravljenjem TSH, FT4, T3, kadar je indicirano, TFT; Izhodiščne nenormalne vrednosti ne izključujejo zdravljenja; če niste sigurni, se posvetujte z endokrinologom. Protitelesa proti CTLA4 (vključno s kombinacijo s protitelesi proti PD-1): ● Ščitnični hormoni vsak cikel ● Ščitnični hormoni 4–6 tednov po ciklu 4 (tj. s ponovitvijo slikanja CT) ● Pride lahko do zapoznele endokrine disfunkcije Protitelesa proti PD-1/PD-L1: ● Ščitnični hormoni vsak cikel v prvih 3 mesecih, potem vsak drugi cikel (če se uporablja 2-tedenski razpored) ● Kortizol, kot je indicirano glede na simptome/padajočo vrednost TSH Padajoča vrednost TSH pri dveh meritvah z normalno ali znižano ravnijo T4 lahko kaže na disfunkcijo hipofize, zato je treba opravljati tedenske meritve kortizola. Jod, ki se uporabi pri slikanju CT, lahko vpliva na izvide ščitničnih hormonov. Če je vrednost TSH nenormalna, glejte spodnji algoritem Vrednost TSH Vrednost FT4 Obravnava Nadaljujte zdravljenje z ICPi Normalna Če ni simptomov, ponovite naslednji cikel; Če so simptomi prisotni in je TSH > 10, razmislite o tiroksinu 0,5– 1,5 μg/kg (pri starejših s srčno-žilnimi boleznimi začnite z nizkim odmerkom). Nadaljujte zdravljenje z ICPi Povečana Zmanjšana Če ni simptomov, ponovite naslednji cikel; Če so simptomi prisotni, uvedite tiroksin 0,5–1,5 μg/kg (pri starejših s srčno-žilnimi boleznimi začnite z nizkim odmerkom). Ponovite; Normalna Povečana Zmanjšana Če je vrednost še vedno nenormalna, se posvetujte z endokrinologom. Če ni simptomov, ponovite naslednji cikel in preverite kortizol ob 9h (lahko kaže na hipopituitarizem). Če se bolnik ne počuti dobro, zdravljenje z ICPi zadržite in razmislite o ponovi uvedbi, ko so simptomi nadzorovani Če ni simptomov, ponovite naslednji cikel; Povečana Propranolol ali atenolol pri simptomih; razmislite o karbimazolu, če so protitelesa proti receptorju TSH pozitivna. Preiskave Zmanjšana Protitelesa proti receptorju TSH, protitelesa proti TPO, scintigrafija ščitnice. Boleči tiroiditis – razmislite o metilprednizolonu 0,4 mg/kg* in postopoma zmanjšujte odmerek. Zmanjšana Preverite kortizol ob 9h (lahko kaže na hipopituitarizem). CT: računalniška tomografija; CTLA4: s citotoksičnimi limfociti T povezan antigen; FT4: prosti tiroksin; ICPi: zaviralci imunskih nadzornih točk; PD-1: programirana celična smrt 1; PD-L1: ligand programirane celične smrti 1; T3: trijodotironin; T4: tiroksin; TFT: preiskava delovanja ščitnice; TSH: ščitnico stimulirajoči hormon. * Pri pretvorbi prednizolona (ESMO/ASCO smernice) v metilprednizolon smo uporabili faktor 0,8 (npr.: 1 mg prednizolona = 0,8 mg metilprednizolona). Vir: Webb R, Singer M. Oxford Handbook of Critical Care. Oxford ; New York : Oxford University Press, 2005. 16 Avtonomna nevropatija Resnost neželenega učinka Stopnja 1: blaga Brez motenj delovanja, simptomi so za bolnika nemoteči Obravnava Prag za odložitev zdravljenja z ICPi je nizek, potrebno je 1-tedensko spremljanje simptomov Če zdravljenje nadaljujete, je potrebno zelo pozorno spremljanje morebitnega napredovanja simptomov. Zdravljenje z ICPi zadržite in ponovno uvedite, ko se vrne na stopnjo 1 Stopnja 2: zmerna Nekaj motenj pri ADL, simptomi so za bolnika moteči Ocena in preiskave Začetno opazovanje ali uvedba metilprednizolona 0,4–0,8 mg/kg* (če napreduje z blage stopnje); Posvet z nevrologom. Ocena nevrologa ali ustreznega specialista (odvisno od organskega sistema) s preiskavami, ki lahko vključujejo: Presejanje za druge vzroke avtonomne disfunkcije: sladkorna bolezen, adrenalna insuficienca, HIV, paraproteinemija, amiloidoza, botulizem. Razmislite o kroničnih boleznih, kot je Parkinsonova, in presejanju za druge avtoimunske bolezni; Ortostatski vitalni znaki; Razmislite o elektrodiagnostičnih študijah za oceno morebitne sočasne polinevropatije; Zdravljenje z ICPi trajno ukinite Stopnja 3–4: huda Omejena skrb zase in potrebna uporaba pripomočkov Bolnika hospitalizirajte; Uvedite metilprednizolon 1 g na dan za 3 dni, čemur sledi postopno zmanjševanje odmerka peroralnega kortikosteroida; Razmislite o testiranju protiteles za paraneoplastično avtoimunsko disavtonomijo (npr. proti ganglionskemu acetilholinskemu receptorju, nevronsko protijedrno protitelo tipa 1 [ANNA-1] in protitelesa proti napetostnim kalcijevim kanalčkom tipa N). Posvet z nevrologom. ADL: vsakodnevne aktivnosti; ICPi: zaviralci imunskih nadzornih točk. * Pri pretvorbi prednizona (ESMO/ASCO smernice) v metilprednizolon smo uporabili faktor 0,8 (npr.: 1 mg prednizona = 0,8 mg metilprednizolona). Vir: Webb R, Singer M. Oxford Handbook of Critical Care. Oxford ; New York : Oxford University Press, 2005. 17 Pnevmonitis Resnost neželenega učinka Stopnja 1: blaga samo radiografske spremembe; fokalni vzorci mlečnega stekla, nespecifična intersticijska pljučnica Obravnava Razmislite o odložitvi zdravljenja z ICPi Spremljajte simptome vsake 2–3 dni. Ocena in preiskave Izhodiščne preiskave: rentgensko slikanje prsnega koša; krvne preiskave (KKS/UEC/LFT/TFT/Ca/ESR/CRP); glede na klinično stanje razmislite o odvzemu vzorca sputuma in presejanju za virusne, oportunistične ali specifične bakterijske (Mycoplasma, Legionella) okužbe. Če se stanje slabša Zdravljenje z ICPi zadržite Uvedite antibiotik, če obstaja sum na okužbo (povišana telesna temperatura, CRP, število nevtrofilcev); Če ni dokazov o okužbi ali ni izboljšanja ob uporabi antibiotika po 48 urah, dodajte metilprednizolon 0,8 mg/kg/dan* peroralno; Stopnja 2: zmerna blagi/zmerni novi simptomi; dispneja, kašelj, bolečina v prsnem košu Glede na klinične okoliščine razmislite o profilaksi proti Pneumocystis (sulfametokszaol/trimetoprim 480 mg dvakrat na dan v ponedeljek/sredo/petek ali inhalacijski pentamidin, če ima bolnik alergijo na sulfametoksazol/trimetoprim); CT visoke ločljivosti +/– bronhoskopija in BAL. Ambulantno spremljanje: Simptome spremljajte vsak dan Izhodiščne preiskave: Rentgensko slikanje prsnega koša ponovite vsak teden; krvne preiskave (KKS/UEC/LFT/TFT/Ca/ESR/CRP); glede na klinične okoliščine razmislite o odvzemu vzorca sputuma in presejanju za virusne, oportunistične ali specifične bakterijske (Mycoplasma, Legionella) okužbe; preiskave pljučne funkcije, vključno s TCLO. Kortikosteroide postopno zmanjšujte vsaj 6 tednov, titrirajte glede na simptome. Nadomeščanje kalcija in vitamina D skladno z lokalnimi smernicami. Če po 48 urah peroralnega metilprednizolona ni izboljšanja/poslabšanje Zdravljenje z ICPi trajno ukinite Bolnika hospitalizirajte; Stopnja 3/4: huda hudi novi simptomi; hipoksija se pojavi/poslabša; življenje ogružujoče; težave pri dihanju, ARDS Metilprednizolon i.v. 2–4 mg/kg/dan; zdravite z empiričnim antibiotikom; CT visoke ločljivosti +/– bronhoskopija in BAL; Razmislite o eskalaciji in ventilaciji. Kortikosteroide postopno zmanjšujte vsaj 8 tednov. Nadomeščanje kalcija in vitamina D skladno z lokalnimi smernicami. Če po 48 urah peroralnega metilprednizolona ni izboljšanja/poslabšanje Dodajte infliksimab 5 mg/kg ali mofetilmikofenolat, če so sočasno prisotni neželeni učinki na jetrih. Nadaljujte z i.v. steroidi – zmanjšujte odmerek, kot je klinično indicirano. Nadomeščanje kalcija in vitamina D skladno z lokalnimi smernicami. ARDS: akutni respiratorni distresni sindrom; BAL: bronhoalveolarna lavaža; Ca: kalcij; CRP: C-reaktivni protein; CT: računalniška tomografija; ESR: hitrost sedimentacije eritrocitov; ICPi: zaviralci imunskih nadzornih točk; KKS: kompletna krvna slika; LFT: preiskava delovanja jeter; TCLO: transferni faktor za ogljikov monoksid; TFT: preiskava delovanja ščitn ice; UEC: sečnina, elektroliti, kreatinin. 18 * Pri pretvorbi odmerka prednizolona (ESMO/ASCO smernice) v metilprednizolon smo uporabili faktor 0,8 (npr. 1 mg prednizolon = 0,8 mg metilprednizolon). Vir: Webb R, Singer M. Oxford Handbook of Critical Care. Oxford ; New York : Oxford University Press, 2005. Periferna nevropatija Resnost neželenega učinka Stopnja 1: blaga Brez motenj delovanja, simptomi so za bolnika nemoteči. Vse okvare možganskih živcev je treba obravnavati kot stopnjo 2. Obravnava Prag za odložitev zdravljenja z ICPi je nizek, potrebno je 1-tedensko spremljanje simptomov Pozorno spremljajte morebitno napredovanje. Zdravljenje z ICPi zadržite Stopnja 2: zmerna Nekaj motenj pri ADL, simptomi so za bolnika moteči (tj. bolečina, vendar brez šibkosti ali omejitve hoje) Na začetku je smiselno opazovanje ali uvedba metilprednizolona 0,4–0,8 mg/kg* (če na primer napreduje z blage oblike) in/ali pregabalin ali duloksetin za bolečino; Ponovno uvedite ICPi, ko se vrne na stopnjo 1. Če se simptomi slabšajo Stopnja 3–4: huda Omejena skrb zase in potrebna uporaba pripomočkov, šibkost, ki omejuje hojo ali težave z dihanjem (tj. šibkost nog, padajoče stopalo, hitro vzpenjajoče se senzorične spremembe) Guillain-Barréjev sindrom spada pod hudo stopnjo in ga je treba obravnavati temu primerno. Ocena in preiskave Izčrpen nevrološki pregled; Preiskave za sladkorno bolezen, B12/folat, HIV, TSH, razmislite o preiskavah za vaskulitične in avtoimune bolezni, preverite anamnezo uživanja alkohola in drugih zdravil; Razmislite o potrebi po MRI/MRA možganov ali hrbtenice (izključite CVI, strukturne vzroke). Enako kot zgoraj Razmislite o NCS/EMG za spodnje motorične nevrone in/ali senzorične spremembe; Razmislite o preiskavah delovanja pljuč/nosnega inspiracijskega tlaka/delovanju diafragme; Razmislite o posvetu z nevrologom. Zdravljenje z ICPi zadržite Hospitalizacija bolnika; Priporočljiv je MRI možganov/hrbtenice; Uvedite metilprednizolon 2 mg/kg i.v.; NCS/EMG; V oskrbo vključite nevrologa; Lumbalna punkcija; Nevrološki pregled vsak dan +/– vitalna kapaciteta vsak dan. Ocena pljučne funkcije. Nasvet glede postopnega zmanjševanja odmerka kortikosteroidov Prehod z i.v. na peroralne kortikosteroide po presoji zdravnika, ko se opazi izboljšanje; Priporočljivo je postopno zmanjševanje odmerka peroralnega metilprednizolona 4–8 tednov; Razmislite o profilaksi proti PJP, vitaminu D, če traja > 4 tedne. ADL: vsakodnevne aktivnosti; CVA: cerebrovaskularni insult; HIV: virus humane imunske pomanjkljivosti; i.v.: intravensko; ICPi: zaviralci imunskih nadzornih točk; MRA: magnetnoresonančni angiogram; MRI: magnetnoresonančno slikanje; NCS/EMG: študije živčne prevodnosti/elektromiografija; PJP: pljučnica Pneumocystis jiroveci; TSH: ščitnico stimulirajoči hormon. * Pri pretvorbi odmerka prednizolona (ESMO/ASCO smernice) v metilprednizolon smo uporabili faktor 0,8 (npr. 1 mg prednizolon = 0,8 mg metilprednizolon). Vir: Webb R, Singer M. Oxford Handbook of Critical Care. Oxford ; New York : Oxford University Press, 2005. 19 Guillain-Barréjev sindrom Resnost neželenega učinka Obravnava Stopnja 1: blaga Brez simptomov Posvet z nevrologom Posvet z nevrologom; Zdravljenje z ICPi trajno ukinite Stopnja 2: zmerna Nekaj motenj pri ADL, simptomi so za bolnika moteči Hospitalizacija z možnostjo hitre premestitve na intenzivno enoto; Uvedite i.v.IG (0,4 g/kg/dan 5 dni v skupnem odmerku 2 g/kg) ali plazmaferezo; Pri idiopatskem Guillain-Barréjevem sindromu se navadno ne priporočajo kortikosteroidi, vendar je pri z ICPi povezanih oblikah smiselno poskusiti z njimi (metilprednizolon 2–4 mg/kg/dan), potem pa postopoma zmanjševati njihov odmerek; Stopnja 3–4: huda Omejena skrb zase in potrebna uporaba pripomočkov, šibkost, ki omejuje hojo, KAKRŠNA KOLI disfagija, obrazna šibkost, šibkost dihalnih mišic ali hitro napredujoči simptomi Ocena in preiskave Lahko se uporabi pulzno odmerjanje kortikosteroidov (metilprednizolon 1 g/dan 5 dni) v kombinaciji z i.v.IG ali plazmaferezo; Pogosti nevrološki pregledi in spremljanje delovanja pljuč; Spremljajte morebiten pojav sočasne avtonomne disfunkcije; MRI hrbtenice s kontrastnim sredstvom ali brez njega (izključitev kompresijske lezije in ocena ojačanja/zadebelitve korenine živca); Lumbalna punkcija: v CSF je običajno povišana raven beljakovin in pogosto povišana raven levkocitov; čeprav to ni pogosto pri klasičnem GuillainBarréjevem sindromu, je treba vsak vzorec CSF bolnika z rakom poslati na citologijo; Preiskave protiteles proti gangliozidu v serumu za Guillain-Barréjev sindrom in njegove podvrste (npr. proti GQ1b za Miller Fisherjevo različico, povezano z ataksijo in oftalmoplegijo); Elektrodiagnostične študije za oceno polinevropatije; Spirometrija (NIF/VC); Pogosti nevrološki pregledi. Neopioidna obravnava nevropatske bolečine; Zdravljenje zaprtosti/ileusa. Dodatni ukrepi Počasi postopno zmanjševati odmerek kortikosteroida po pulznem odmerjanju kortikosteroidov v kombinaciji z i.v.IG ali plazmaferezo; Potrebni so lahko večkratni cikli i.v.IG; ADL: vsakodnevne aktivnosti; CSF: likvor; ICPi: zaviralci kontrolnih točk imunskega odziva; i.v.IG: intravenski imunoglobulin; MRI: magnetnoresonančno slikanje; NIF: negativna inspiracijska sila; VC: vitalna kapaciteta. 20 Avtoimunska hemolitična anemija Resnost neželenega učinka Stopnja 1: blaga Hgb od 100 g/l do SMN Stopnja 2: zmerna Hgb od 80 g/l do 100 g/l Obravnava Nadaljujte zdravljenje z ICPi Pozorno klinično sledenje in laboratorijska ocena. Zdravljenje z ICPi zadržite in razmislite o trajni ukinitvi zdravljenja Uvedite zdravilo, enakovredno 0,4–0,8 mg/kg/dan* metilprednizolona. Zdravljenje z ICPi trajno ukinite Razmislite o hospitalizaciji bolnika; Posvet s hematologom; Uvedite metilprednizolon 0,8– 1,6 mg/kg/dan* (peroralno ali i.v., odvisno od simptomov/hitrosti napredovanja); Stopnja 3: huda Hgb < 80 g/l; indicirana je transfuzija Če se stanje slabša ali ni izboljšanja, uvedite zdravilo, enakovredno 0,8–1,6 mg/kg/dan* metilprednizolona, in dokončno ukinite zdravljenje z ICPi; Razmislite o transfuziji eritrocitov skladno z obstoječimi smernicami; pri transfuziji uporabite minimalno število enot eritrocitov potrebnih za lajšanje simptomov anemije ali vrnitev v varni razpon Hgb (70–80 g/l pri stabilnih bolnikih brez srčnih posebnosti); Bolniku ponudite nadomeščanje folne kisline 1 mg enkrat na dan. Zdravljenje z ICPi trajno ukinite Bolnika hospitalizirajte; Posvet s hematologom; Stopnja 4: življenje ogrožajoča Življenje ogrožajoče posledice, indicirana nujna intervencija Ocena in preiskave Uvedite i.v. kortikosteroide, metilprednizolon, 0,8–1,6 mg/kg/dan*; Če ni izboljšanja ali če pride do poslabšanja med uporabo kortikosteroidov ali so prisotni hudi simptomi, uvedite druge imunosupresive, kot so rituksimab, i.v.IG, ciklosporin A in mofetilmikofenolat; Anamneza in status (s posebnim poudarkom na anamnezi novih zdravil ter ugrizov žuželk, pajkov ali kač); Biokemija, krvna slika z dokazi anemije, makrocitoze, hemolize na razmazu periferne krvi; LDH, haptoglobin, bilirubin, število retikulocitov, prosti Hgb; Preiskava za DIC, ki lahko vključuje infekcijske vzroke, PT/INR; Avtoimunske serološke preiskave; Presejanje za paroksizmalno nočno hemoglobinurijo; Direktni in indirektni bilirubin; LDH; direktni test aglutinina; in če ni očitnega vzroka, analiza kostnega mozga, citogenetska analiza za oceno mielodisplastičnih sindromov; Ocena virusnih/bakterijskih (mikoplazma ipd.) vzrokov vrednotenja hemolize; Proteinska elektroforeza, analiza krioglobulinov; Preiskava sindroma odpovedi kostnega mozga, če je refraktaren, vključno z B12, folatom, bakrom, parvovirusom, železom, ščitnico, okužbo; Glukoza-6-fosfat dehidrogenaza; Ocena pogostih posledic zdravil (ribavirin, rifampin, dapson, interferon, cefalosporini, penicilini, NSAID, kinin/kinidin, fludarabin, ciprofloksacin, lorazepam, diklofenak ipd.); Ocena methemoglobinemije. Transfuzija eritrocitov skladno z obstoječimi smernicami; pred transfuzijo se posvetujte z osebjem Zavoda za transfuzijsko medicino glede hospitaliziranega bolnika z morebitnimi resnimi NU zaradi ICPi. Dodatni ukrepi Spremljajte ravni Hgb enkrat na teden, dokler ni postopek zmanjševanja odmerka kortikosteroida končan; potem so lahko preiskave manj pogoste. KKS: kompletna krvna slika; DIC: diseminirana intravaskularna koagulacija; Hgb: hemoglobin; ICPi: zaviralci imunskih nadzornih točk; INR: internacionalno normalizirano razmerje; i.v.: intravensko; LDH: laktat-dehidrogenaza; NSAID: nesteroidni antirevmatiki; NU: neželeni učinek; PT: protrombinski čas; SMN: spodnja meja normalne vrednosti. * Pri pretvorbi prednizona (ESMO/ASCO smernice) v metilprednizolon smo uporabili faktor 0,8 (npr.: 1 mg prednizona = 0,8 mg metilprednizolona). Vir: Webb R, Singer M. Oxford Handbook of Critical Care. Oxford ; New York : Oxford University Press, 2005. 21 Transverzni mielitis Resnost neželenega učinka Stopnja 1: blaga Brez motenj delovanja, simptomi so za bolnika nemoteči. Vse okvare možganskih živcev je treba obravnavati kot stopnjo 2. Stopnja 2: zmerna Nekaj motenj pri ADL, simptomi so za bolnika moteči (tj. bolečina, vendar brez šibkosti ali omejitve hoje) Stopnja 3–4: huda Omejena skrb zase in potrebna uporaba pripomočkov Obravnava Zdravljenje z ICPi trajno ukinite Metilprednizolon 2 mg/kg; Ocena in preiskave Posvet z nevrologom; MRI hrbtenice (s tankimi aksialnimi rezinami skozi območja domnevne abnormalnosti) in MRI možganov; Resno razmislite o večjih odmerkih 1 g/dan 3–5 dni; Lumbalna punkcija: število celic, proteini, glukoza, oligoklonalni trakovi, virusni PCR, citologija, onkonevralna protitelesa; Resno razmislite o i.v.IG. Kri: B12, HIV, RPR, ANA, Anti Ro/anti La, TSH, anti-akvaporin-4 IgG; Ocena morebitne retence urina, zaprtja. ADL: vsakodnevne aktivnosti; ANA: protijedrna protitelesa; ICPi: zaviralec imunskih nadzornih točk; i.v.IG: intravenski imunoglobulin; MRI: magnetnoresonančno slikanje; PCR: polimerazna verižna reakcija; RPR: hitra preiskava reagina v plazmi; TSH: ščitnico stimulirajoči hormon. 22 Artralgija Resnost neželenega učinka Stopnja 1: blaga blaga bolečina z vnetjem, rdečino ali otekanjem sklepov Stopnja 2: zmerna zmerna bolečina, povezana z znaki vnetja, rdečino ali otekanjem sklepov; omejuje ključne vsakodnevne aktivnosti Obravnava Nadaljujte zdravljenje z ICPi Uvedite analgetik (paracetamol in ibuprofen). Razmislite o odložitvi zdravljenja z ICPi in ponovni uvedbi, ko so simptomi nadzorovani, metilprednizolon <8 mg Stopnjujte terapijo z analgetiki (diklofenak ali naproksen ali etorikoksib); Če nadzor ni zadosten, uvedite metilprednizolon 8–16 mg* ali razmislite o intraartikularnem injiciranju steroidov v velike sklepe. Ocena in preiskave Kompletna revmatološka anamneza, povezana z diferencialno diagnozo (artritis, revmatična polimialgija, miozitis), ter pregled vseh sklepov in kože; razmislite o rentgenskem slikanju/drugem slikanju, da izključite metastaze, če je primerno; avtoimunske krvne preiskave. Kompletna revmatološka anamneza, povezana z diferencialno diagnozo (artritis, revmatična polimialgija, miozitis), ter pregled vseh sklepov in kože; avtoimunske krvne preiskave; UZ +/– MRI prizadetih sklepov; razmislite o zgodnji napotitvi k revmatologu. Če se stanje poslabša Stopnja 3: huda huda bolečina, povezana z znaki vnetja, rdečino ali otekanjem sklepov; ireverzibilna poškodba sklepov; onesposobljajoča; omejuje vsakodnevne aktivnosti za skrb zase Zdravljenje z ICPi zadržite Uvedite metilprednizolon 0,4–0,8 mg/kg*; Če po 4 tednih ne pride do izboljšanja ali se stanje vmes poslabša – napotite bolnika k revmatologu (razmislite o zdravljenju z antiTNFα). Kompletna revmatološka anamneza, povezana z diferencialno diagnozo (artritis, revmatična polimialgija, miozitis), ter pregled vseh sklepov in kože; avtoimunske krvne preiskave; UZ +/– MRI prizadetih sklepov; posvetujte se z revmatologom o morebitnem pregledu. ICPi: zaviralci imunskih nadzornih točk; MRI: magnetnoresonančno slikanje; UZ: ultrazvok. * Pri pretvorbi odmerka prednizolona (ESMO/ASCO smernice) v metilprednizolon smo uporabili faktor 0,8 (npr. 1 mg prednizolon = 0,8 mg metilprednizolon). Vir: Webb R, Singer M. Oxford Handbook of Critical Care. Oxford ; New York : Oxford University Press, 2005. 23 Miastenija gravis Resnost neželenega učinka Obravnava Ocena in preiskave Stopnja 1 ne obstaja / / Zdravljenje z ICPi zadržite Protitelesa proti AChR in progasti mišičnini v krvi; če so protitelesa proti AChR negativna, razmislite o za mišice specifični kinazi in protitelesih proti z lipoproteinom povezanem proteinu 4 v krvi; Ponovno jih lahko uvedete samo, če simptomi izzvenijo; Stopnja 2: zmerna Nekateri simptomi, ki ovirajo ADL, z razredom resnosti po MGFA 1 (samo očesni simptomi in izvidi) in razredom resnosti po MGFA 2 (blaga generalizirana šibkost) Priporočen je posvet z nevrologom; Piridostigmin z začetnim odmerkom 30 mg peroralno trikrat na dan in postopnim povečanjem na največ 120 mg peroralno štirikrat na dan, glede na bolnikovo toleranco in simptome; Uvedite kortikosteroide (metilprednizolon 0,8–1,2 mg/kg* peroralno na dan); postopoma zmanjšujte odmerek na podlagi izboljšanja simptomov. Zdravljenje z ICPi trajno ukinite Stopnja 3–4: huda Omejena skrb zase in potrebna uporaba pripomočkov, šibkost, ki omejuje hojo, KAKRŠNA KOLI disfagija, obrazna šibkost, šibkost dihalnih mišic ali hitro napredujoči simptomi ali razred resnosti po MGFA 3–4, od zmerne do hude generalizirane šibkosti do miastenične krize Bolnika hospitalizirajte, morda bo potrebno zdravljenje na intenzivni enoti; Posvet z nevrologom; Nadaljujte s kortikosteroidi in uvedite 5dnevni i.v.IG 2 g/kg i.v. (0,4 g/kg/dan) ali 5dnevno plazmaferezo; Spirometrija; CPK, aldolaza, ESR, CRP za morebitni sočasni miozitis; Razmislite o MRI možganov in/ali hrbtenice glede na simptome, da izključite prizadetost CŽS v okviru bolezni ali diferencialne diagnoze; Če so prisotni dihalna insuficienca ali povišane ravni CPK, troponina T, opravite pregled srca z EKG in TTE zaradi morebitnega sočasnega miokarditisa; Posvet z nevrologom; Elektrodiagnostične študije, vključno s testiranjem motorične ploščice s ponavljajočo se stimulacijo in/ali študijo drgeta (jitter), NCS za izključitev nevropatije in igelni EMG za oceno miozitisa. Pogosta ocena delovanja pljuč; Nevrološki pregled vsak dan. Dodatni ukrepi Ne predpisujte zdravil, ki lahko poslabšajo miastenijo: β-blokatorji, i.v. magnezij, fluorokinoloni, aminoglikozidi in makrolidi; Začnite ali s 5-dnevnim ciklom plazmafereze ali s 5-dnevnim ciklom i.v.IG 2 g/kg; 1–2 mg/kg metilprednizolona na dan, postopoma zmanjšujte glede na izboljšanje simptomov; Piridostigmin ukinjajte postopoma glede na izboljšanje; Z ICPi povezana miastenija gravis je lahko monofazna, zato dodatna zdravila, ki varčujejo s kortikosteroidi morda ne bodo potrebna. ADL: vsakodnevne aktivnosti; AChR: acetilholinski receptor; CPK: kreatin-fosfokinaza; CRP: C-reaktivni protein; CŽS: centralno živčni sistem; EKG: elektrokardiogram; EMG: elektromiografija; ESR: hitrost sedimentacije eritrocitov; ICPi: zaviralci imunskih nadzornih točk; i.v.: intravensko; i.v.IG: intravenski imunoglobulin; MGFA: Myasthenia Gravis Foundation of America; MRI: magnetnoresonančno slikanje; NCS: študija živčne prevodnosti; NIF: negativna inspiracijska sila; TTE: transtorakalni ehokardiogram; VC: vitalna kapaciteta. * Pri pretvorbi prednizona (ESMO/ASCO smernice) v metilprednizolon smo uporabili faktor 0,8 (npr.: 1 mg prednizona = 0,8 mg metilprednizolona). Vir: Webb R, Singer M. Oxford Handbook of Critical Care. Oxford ; New York : Oxford University Press, 2005. 24 Kolitis in driska Resnost neželenega učinka Stopnja 1: blaga tj. < 4 × odvajanje tekočega blata na dan v primerjavi z izhodiščem, dobro počutje Stopnja 2: zmerna tj. 4–6 × tekoče blato na dan v primerjavi z izhodiščem ali bolečina v trebuhu ali kri v blatu ali navzea ali nočne epizode Obravnava Nadaljujte zdravljenje z ICPi Simptomatska obravnava: peroralna tekočina, loperamid, omejitev uživanja vlaknin/laktoze. Zdravljenje z ICPi zadržite Simptomatska obravnava: peroralna tekočina, loperamid, omejitev uživanja vlaknin/laktoze. Ocena in preiskave Izhodiščne preiskave: KKS, UEC, LFT, CRP, TFT; Preiskava blata na levkocite/jajčeca/parazite, kultura, virusni PCR, toksin Clostridium difficile in kriptosporidij; Kultura za mikroorganizme, odporne na zdravila. Stopnja 1 je persistentna > 14 dni -ALIStopnja 2 je persistentna > 3 dni ali poslabšanje Ambulantni bolniki: KKS, UEC, LFT, CRP, TFT; Ne čakajte na sigmoidoskopijo/kolonoskopijo. Metilprednizolon 0,4–0,8 mg/kg* (ne sme biti gastrorezistenten) ali razmislite o peroralnemu budezonidu 9 mg enkrat na dan, če ni krvave driske; Kortikosteroide postopoma zmanjšujte 2– 4 tedne; Ob neugodju v trebuhu razmislite o rentgenskem slikanju abdomna za znake kolitisa; Izključite steatorejo; Naročite na sigmoidoskopijo/kolonoskopijo (+/– biopsija); Z bolnikom bodite v stiku vsakih 72 ur; Pri ambulantnem pregledu ponovite izhodiščne krvne preiskave. Odsotnost izboljšanja po 72 urah ali poslabšanje ali težave z absorpcijo Zdravljenje z ICPi zadržite Zahteva hospitalizacijo in izolacijo, dokler se ne izključi okužba i.v. metilprednizolon 1–2 mg/kg; Stopnja 3/4: huda tj. ≥ 7 × odvajanje tekočega blata na dan ali življenje ogrožajoče stanje Kortikosteroide postopoma zmanjšujte 4– 8 tednov; Ob kortikosteroidih > 4 tedne: razmislite o profilaksi proti PJP, redno preverjanje naključne glukoze v krvi, ravni vitamina D, uvedite nadomeščanje kalcija/vitamina D; Gastroenterološki posvet in napotitev na kolonoskopijo; Odsotnost izboljšanja po 72 urah ali poslabšanje Infliksimab 5 mg/kg (če ni perforacije/sepse/tuberkuloze/hepatitisa/CHF III/IV po NYHA); Lahko ponovite čez 2 tedna; Treba je opraviti predhodno kolonoskopijo; Druge možnosti imunosupresivov: MMF 500–1000 mg dvakrat na dan ali takrolimus. 25 KKS, UEC, LFT, CRP vsak dan; Razmislite o CT abdomna/medenice, ponovite rentgensko slikanje abdomna, kot je indicirano; Preglejte prehrano (npr. nobenega peroralnega uživanja, bistre tekočine, PPP); Zgodnji kirurški pregled, če je prisotna krvavitev, bolečina ali distenzija. CHF: kongestivno srčno popuščanje; CRP: C-reaktivni protein; CT: računalniška tomografija; ICPi: zaviralci imunskih nadzornih točk; i.v.: intravensko; KKS: kompletna krvna slika; LFT: preiskava delovanja jeter; MMF: mofetilmikofenolat; NYHA: združenje New York Heart Association; PCR: polimerazna verižna reakcija; PJP: pljučnica Pneumocystis jiroveci; PPN: popolna parenteralna prehrana; TFT: preiskava delovanja ščitnice; UEC: sečnina, elektroliti, kreatinin. PPP- popolna paranteralna prehrana * Pri pretvorbi odmerka prednizolona (ESMO/ASCO smernice) v metilprednizolon smo uporabili faktor 0,8 (npr. 1 mg prednizolon = 0,8 mg metilprednizolon). Vir: Webb R, Singer M. Oxford Handbook of Critical Care. Oxford ; New York : Oxford University Press, 2005. 26 Miozitis Resnost neželenega učinka Obravnava Ocena in preiskave Kompletna revmatološka in nevrološka anamneza, povezana z diferencialno diagnozo; revmatološki in nevrološki pregled, vključno z mišično močjo, ter pregled kože zaradi znakov, ki kažejo na dermatopolimiozitis. Mišična šibkost je značilnejša za miozitis kot bolečina. Razmislite o obstoječih stanjih, ki lahko povzročijo podobne simptome; Krvne preiskave za ocenjevanje mišičnega vnetja; Nadaljujte zdravljenje z ICPi Stopnja 1: blaga Blaga šibkost z bolečino ali brez nje Če je raven CK povišana in ima bolnik mišično šibkost, lahko uvedete peroralne kortikosteroide in zdravite kot stopnjo 2; Lahko uvedete analgezijo s paracetamolom ali NSAID, če ni kontraindikacij. Povišane so lahko tudi ravni CK, transaminaz (AST, ALT), LDH in aldolaze; Troponin za oceno vključenosti miokardija in po potrebi druge srčne preiskave, kot je ehokardiogram; Vnetni označevalci (ESR in CRP); Razmislite o EMG, slikanju (MRI) in/ali biopsiji glede na posameznega bolnika, če diagnoza ni zanesljiva in obstaja sum na sočasne nevrološke sindrome, kot je miastenija gravis; Razmislite o preiskavi paraneoplastičnih avtoprotiteles za miozitis in nevrološka stanja, kot je miastenija gravis; Spremljanje: CK, ESR, CRP. Zdravljenje z ICPi zadržite Lahko ga ponovno uvedete ob nadzoru simptomov, če je CK normalna in je odmerek metilprednizolona < 8 mg*; če se poslabša, zdravite kot pri stopnji 3; Stopnja 2: zmerna Zmerna šibkost z bolečino ali brez nje, ki omejuje ključne, za starost primerne ADL Kot stopnja 1; NSAID po potrebi; Krvne preiskave za avtoimuni miozitis in nevrološke krvne preiskave (na primer za miastenijo gravis); Napotitev k revmatologu ali nevrologu; EMG, MRI za prizadete sklepe; Če je raven CK povišana za trikrat ali več, uvedite metilprednizolon 0,4–0,8 mg/kg* ali ekvivalent; Razmislite o mišični biopsiji, če diagnoza ni zanesljiva; Razmislite o trajni ukinitvi ICPi - pri večini bolnikov s simptomi stopnje 2 in objektivnimi znaki (povišani encimi, patološki EMG, patološki MRI ali biopsija mišic). 27 Zgodnja napotitev k revmatologu ali nevrologu. Zdravljenje z ICPi zadržite dokler ne pride do stopnje 1 ali manjše, kadar se ne uporablja imunosupresija, in dokončno ukinite, če obstajajo dokazi vpletenosti miokardija Pri hudi šibkosti razmislite o hospitalizaciji; Napotitev k revmatologu ali nevrologu; Stopnja 3–4: huda Huda šibkost z bolečino ali brez nje, ki omejuje ADL za skrb zase Uvedite metilprednizolon 0,8 mg/kg* ali ekvivalent. Razmislite o 1–2 mg/kg metilprednizolona i.v. ali bolusa v večjem odmerku, če je prisotna huda ogroženost (šibkost, ki zelo omejuje gibanje, srčna, dihalna, disfagija); Razmislite o plazmaferezi; Razmislite o zdravljenju z i.v.IG; Razmislite o zdravljenju z imunosupresivi, kot so metotreksat, azatioprin ali mofetilmikofenolat, če se simptomi in ravni CK v 4–6 tednih ne izboljšajo ali poslabšajo; 28 Kot stopnja 2; Nujna napotitev k revmatologu ali nevrologu. rituksimab se uporablja pri primarnem miozitisu, vendar je potrebna previdnost zaradi dolge biološke prisotnosti. ADL: vsakodnevne aktivnosti; ALT: alanin-aminotransferaza; AST: aspartat-aminotransferaza; CK: kreatin-kinaza; CRP: Creaktivni protein; EMG: elektromiografija; ESR: hitrost sedimentacije eritrocitov; ICPi: zaviralci imunskih nadzornih točk; i.v.: intravensko; i.v.IG: intravenski imunoglobulin; LDH: laktat-dehidrogenaza; MRI: magnetnoresonančno slikanje; NSAID: nesteroidni antirevmatik. * Pri pretvorbi prednizona (ESMO/ASCO smernice) v metilprednizolon smo uporabili faktor 0,8 (npr.: 1 mg prednizona = 0,8 mg metilprednizolona). Vir: Webb R, Singer M. Oxford Handbook of Critical Care. Oxford ; New York : Oxford University Press, 2005. 29 Pridobljena trombotična trombocitopenična purpura (TTP) Resnost neželenega učinka Stopnja 1: blaga Dokazi uničenih eritrocitov (shistocitoza) brez anemije, ledvična insuficienca ali klinična trombocitopenija Stopnja 2: zmerna Dokazi uničenih eritrocitov (shistocitoza) brez kliničnih posledic anemije stopnje 2 in trombocitopenija Obravnava Zdravljenje z ICPi zadržite Prvi korak pri zdravljenju TTP je sum na diagnozo in pravočasno prepoznavanje; nemudoma se posvetujte s hematologom, saj je zapoznelo odkritje povezano s povečano umrljivostjo/obolevnostjo. Najprej je potrebno stabilizirati bolnika in vse kritične disfunkcije organov; Z bolnikom se o nadaljevanju zdravljenja pogovorite šele po pretehtanju tveganj in koristi ter upoštevajte, da trenutno ni podatkov, ki bi podpirali ponovno uvedbo zdravljenja z ICPi Posvet s hematologom; Uvedite 0,4–0,8 mg/kg/dan* metilprednizolona. Zdravljenje z ICPi zadržite Stopnja 3: huda Patološki laboratorijski izvidi s spremembami v klinični sliki (trombocitopenija stopnje 3, anemija, ledvična insuficienca > 2) Ocena in preiskave Prvi korak pri zdravljenju TTP je sum na diagnozo in pravočasno prepoznavanje; nemudoma se posvetujte s hematologom, saj je zapoznelo odkritje povezano s povečano umrljivostjo/obolevnostjo. Najprej je potrebno stabilizirati bolnika in vse kritične disfunkcije organov; Z bolnikom se o nadaljevanju zdravljenja pogovorite šele po pretehtanju tveganj in koristi ter upoštevajte, da trenutno ni podatkov, ki bi podpirali ponovno uvedbo zdravljenja z ICPi; Anamneza s specifičnimi vprašanji glede izpostavljenosti zdravilom (npr. kemoterapija, sirolimus, takrolimus, oksimorfon, antibiotiki, kinin); Status, razmaz periferne krvi; Stopnja aktivnosti ADAMTS13 in titer zaviralca; LDH, haptoglobin, število retikulocitov, bilirubin, analiza urina za izključitev drugih vzrokov; PT, aktiviran PTT, fibrinogen; Krvna skupina in preiskave protiteles, direktni antiglobulinski test, serološka preiskava za CMV; Razmislite o CT/MRI možganov, ehokardiogramu, EKG; Mikrobiološke preiskave za viruse. Posvet s hematologom; Stopnja 4: življenje ogrožajoča Življenje ogrožajoče posledice (npr. krvavitev v CŽS ali tromboza/embolija ali ledvična odpoved) V sodelovanju s hematologijo uvedite PEX skladno z obstoječimi smernicami in glede na klinični napredek dodaten PEX; Uvedite metilprednizolon 1 g i.v. na dan za 3 dni, pri čemer se prvi odmerek običajno uporabi takoj po prvem PEX; Možna je tudi uvedba rituksimaba. Opomba: Pridobljena TTP je navadno povezana s hudim nenadnim padcem števila trombocitov in hemolizo/anemijo. CMV: citomegalovirus; CT: računalniška tomografija; CŽS: centralno živčni sistem; EKG: elektrokardiogram; ICPi: zaviralci imunskih nadzornih točk; i.v.: intravensko; LDH: laktat-dehidrogenaza; MRI: magnetnoresonančno slikanje; PEX: izmenjava plazme; PT: protrombinski čas; PTT: parcialni tromboplastinski čas. * Pri pretvorbi prednizona (ESMO/ASCO smernice) v metilprednizolon smo uporabili faktor 0,8 (npr.: 1 mg prednizona = 0,8 mg metilprednizolona). Vir: Webb R, Singer M. Oxford Handbook of Critical Care. Oxford ; New York : Oxford University Press, 2005. 30 Aseptični meningitis Resnost neželenega učinka Stopnja 1: blaga Brez motenj delovanja, simptomi so za bolnika nemoteči. Vse okvare možganskih živcev je treba obravnavati kot stopnjo 2. Stopnja 2: zmerna Nekaj motenj pri ADL, simptomi so glavobol, fotofobija, otrdelost vratu, bruhanje in normalna kognitivna oz cerebralna funkcija za razliko od encefalitisa, kjer je kognitivna in cerebralna okrnjena; vročina +/- za bolnika moteči (tj. Obravnava Zdravljenje z ICPi zadržite Z bolnikom se o ponovni uporabi pogovorite šele po pretehtanju tveganj in koristi; Razmislite o empirični protivirusni (i.v. aciklovir) in protibakterijski terapiji, dokler ne dobite izvidov likvorja; Če so izvidi za bakterijske in virusne okužbe negativni, lahko postopoma zmanjšujete odmerek kortikosteroidov ob pozornem spremljanju ali razmislite o peroralnem metilprednizolonu 0,4–0,8 mg/kg* ali i.vi metilprednizolonu 1 mg/kg, če so simptomi zmerni/hudi. Stopnja 3–4: huda Omejena skrb zase in potrebna uporaba pripomočkov Ocena in preiskave MRI možganov s kontrastnim sredstvom ali brez njega + protokol za hipofizo; Jutranji kortizol, ACTH, da izključite adrenalno insuficienco; Razmislite o lumbalni punkciji: izmerite likvorski pritisk; preverite število celic in beljakovin, glukozo; izvedite barvanje po Gramu, kulturo, PCR za HSV ter PCR za druge viruse na podlagi suma, citologija; Prisotno je lahko povečano število levkocitov z normalno ravnijo glukoze, normalnimi kulturami in barvanjem po Gramu; na citologiji so lahko vidni reaktivni limfociti ali histociti. ACTH: adrenokortikotropni hormon; ADL: vsakodnevne aktivnosti; HSV: virus herpes simpleks; ICPi: zaviralci imunskih nadzornih točk; i.v.: intravensko; MRI: magnetnoresonančno slikanje; PCR: polimerazna verižna reakcija. * Pri pretvorbi prednizona (ESMO/ASCO smernice) v metilprednizolon smo uporabili faktor 0,8 (npr.: 1 mg prednizona = 0,8 mg metilprednizolona). Vir: Webb R, Singer M. Oxford Handbook of Critical Care. Oxford ; New York : Oxford University Press, 2005 31 Imunska trombocitopenija Resnost neželenega učinka Stopnja 1: blaga Število trombocitov < 100 x 109/L Obravnava Nadaljujte zdravljenje z ICPi Pozorno klinično sledenje in laboratorijska ocena. Zdravljenje z ICPi zadržite Spremljajte izboljšanje; če se NU ne izboljša, prekinite zdravljenje, dokler se NU ne zmanjša na stopnjo 1; Stopnja 2: zmerna Število trombocitov < 75 x 109/L Uvedite metilprednizolon 0,8 mg/kg/dan* (razpon odmerka 0,4–1,6 mg/kg/dan) peroralno 2–4 tedne, nato odmerek postopoma zmanjšujte 4–6 tednov do najmanjšega učinkovitega odmerka; i.v.IG se lahko uporabi v kombinaciji s kortikosteroidi, če je potrebno hitrejše povečanje števila trombocitov. Zdravljenje z ICPi zadržite Spremljajte izboljšanje; če se NU ne izboljša, prekinite zdravljenje, dokler se NU ne zmanjša na stopnjo 1; Posvet s hematologom; Stopnja 3: huda Število trombocitov < 50 x 109/L Metilprednizolon 0,8–1,6 mg/kg/dan* (peroralno ali i.v. glede na simptome); Če pride do poslabšanja ali ni izboljšanja, uvedite ekvivalent 0,8–1,6 mg/kg metilprednizolona in trajno ukinite zdravljenje; i.v.IG v kombinaciji s kortikosteroidi, če je potrebno hitrejše povečanje števila trombocitov; Stopnja 4: življenje ogrožajoča Število trombocitov < 25 x 109/L Ocena in preiskave Če se uporabljajo i.v.IG, jih je treba na začetku dati v enkratnem odmerku 1 g/kg. Ta odmerek se lahko po potrebi ponovi; Anamneza in status (posebna pozornost na oblike zdravljenja, ki izčrpavajo limfocite, kot so fludarabin, ATG, kortikosteroidi, citotoksična kemoterapija); Družinska ali osebna anamneza avtoimunske bolezni; Virusna bolezen v anamnezi; KKS; Razmaz periferne krvi, število retikulocitov; Ocena kostnega mozga zgolj, če so pri zgornjih preiskavah prisotne abnormalnosti in so za postavitev diagnoze potrebne dodatne preiskave; Pri bolnikih z novo postavljeno diagnozo imunske trombocitopenije je potrebno opraviti preiskave za HIV, virus hepatitisa C, virus hepatitisa B in Helicobacter pylori; Preveriti je treba direktni antigenski test, da izključite sočasni Evansov sindrom; Prehranska ocena; Ocena kostnega mozga, če so prizadete druge celične linije in obstaja sum na aplastično anemijo. Če predhodno zdravljenje s kortikosteroidi in/ali i.v.IG ni bilo uspešno, lahko poznejše zdravljenje vključuje rituksimab, agoniste trombopoetinskih receptorjev ali močnejšo imunosupresijo. ATG: imunoglobulin proti timocitom; HIV: virus humane imunske pomanjkljivosti; ICPi: zaviralci imunskih nadzornih točk; i.v.IG: intravenski imunoglobulin; i.v.: intravensko; KKS: kompletna krvna slika; NU: neželeni učinek. * Pri pretvorbi prednizona (ESMO/ASCO smernice) v metilprednizolon smo uporabili faktor 0,8 (npr.: 1 mg prednizona = 0,8 mg metilprednizolona). Vir: Webb R, Singer M. Oxford Handbook of Critical Care. Oxford ; New York : Oxford University Press, 2005. 32 Encefalitis Resnost neželenega učinka Stopnja 1: blaga Brez motenj delovanja, simptomi so za bolnika nemoteči. Vse okvare možganskih živcev je treba obravnavati kot stopnjo 2. Obravnava Zdravljenje z ICPi zadržite Z bolnikom se o ponovni uporabi ICPi pogovorite šele po pretehtanju tveganj in koristi; Razmislite o empirični uporabi i.v. aciklovirja, dokler ne dobite negativnih izvidov PCR; Stopnja 2: zmerna Nekaj motenj pri ADL, simptomi so zmedenost, glavobol, motnje zavesti, spremenjeno obnašanje, motorično ali senzitivno poslabšanje, motnje govora; vročina+/- Poskus zdravljenja z metilprednizolonom 1–2 mg/kg; za bolnika moteči (tj. Če so simptomi hudi ali napredujoči ali so prisotni oligoklonalni trakovi, razmislite o pulznih kortikosteroidih, metilprednizolon 1 g i.v. na dan 3–5 dni v kombinaciji z i.v.IG 2 g/kg 5 dni; Če so izvidi na protitelesa avtoimunske encefalopatije pozitivni ter je bolnik omejen in brez izboljšanja, razmislite o rituksimabu ali plazmaferezi ob posvetu z nevrologom. Stopnja 3–4: huda Omejena skrb zase in potrebna uporaba pripomočkov Ocena in preiskave Posvet z nevrologom; MRI možganov s kontrastnim sredstvom ali brez njega lahko pokaže T2/FLAIR spremembe, značilne za avtoimunske encefalopatije ali limbični encefalitis, ali pa je izvid normalen; Lumbalna punkcija: število celic, beljakovine, glukoza, barvanje po Gramu, kultura, PCR za HSV in PCR za druge viruse odvisno od suma, citologija, oligoklonalni trakovi, avtoimunske encefalopatije in paraneoplastične preiskave; Prisotno je lahko povečano število levkocitov s prevladujočimi limfociti in/ali povišano raven beljakovin; EEG za oceno subkliničnih epileptičnih napadov; Kri: biokemija, KKS, ESR, CRP, ANCA (ob sumu na vaskulitični proces), ščitnične preiskave, vključno s TPO in tiroglobulinom; Izključite sočasno anemijo/trombocitopenijo, ki se lahko kaže s hudimi glavoboli in zmedenostjo. ADL: vsakodnevne aktivnosti; ANCA: protitelesa proti citoplazemskim antigenom nevtrofilnih granulocitov; CRP: C-reaktivni protein; EEG: elektroencefalogram; ESR: hitrost sedimentacije eritrocitov; HSV: virus herpes simpleks; ICPi: zaviralci imunskih nadzornih točk; i.v.: intravensko; i.v.IG: intravenski imunoglobulin; KKS: kompletna krvna slika; MRI: magnetnoresonančno slikanje; PCR: polimerazna verižna reakcija; TPO: ščitnična peroksidaza. 33 Blefaritis Obravnava Nadaljujte zdravljenje z ICPi, razen če je blefaritis persistenten in resen; Tople komprese in vlažilne kapljice za oko. Ocena in preiskave Opozorite bolnika, naj takoj obvesti svojega zdravnika, če ima katere koli od naslednjih očesnih simptomov: zamegljen vid, sprememba barvnega vida, fotofobija, popačenje slike, skotomi, spremembe vidnega polja, dvojni vid, občutljivost, bolečina ob premikanju očesa, otekanje očesne veke, eksoftalmus. Priporočljivo je, da skladno s posvetom z oftalmologom diagnostične preiskave vključujejo naslednje: preverjanje vida ločeno za obe očesi, barvni vid, refleks rdeče luči, velikost, oblika in reaktivnost zenic, fundoskopija, pregled anteriornega dela očesa z diagnostično svetilko. ICPi: zaviralci imunskih nadzornih točk. 34 Aplastična anemija Resnost neželenega učinka Stopnja 1: blaga > 0,5 polimorfonuklearnih celic × 10⁹/l, hipocelularni kostni mozeg s celularnostjo < 25 %, število trombocitov v periferni krvi > 20.000, število retikulocitov > 20.000 Obravnava Ocena in preiskave Zdravljenje z ICPi zadržite Uvedite podporno zdravljenje z rastnim faktorjem; skrbno klinično sledenje in laboratorijska ocena; Podporne transfuzije skladno z lokalnimi smernicami. Anamneza in telesni pregled (bodite pozorni na zdravila, izpostavljenost sevanju, toksine, nedavne virusne okužbe); KKS, razmaz, število retikulocitov; Stopnja 2: huda Hipocelularni kostni mozeg < 25 % in dvoje od naslednjega: ANCA < 500, trombociti v periferni krvi < 20.000 in retikulociti < 20.000 Zdravljenje z ICPi zadržite Mikrobiološke preiskave za viruse, vključno s CMV, HHV6, EBV, parvovirusom; Uvedite podporno zdravljenje z rastnim faktorjem in podrobne vsakodnevne laboratorijske ocene; Prehranska ocena, vključno z B12, folatom, železom, bakrom, ceruloplazminom, vitaminom D; Uvedite imunoglobulin proti timocitom + ciklosporin; tipizacija in ocena HLA za transplantacijo kostnega mozga, če je bolnik kandidat; vse krvne produkte je treba obsevati in filtrirati; LDH v serumu, delovanje ledvic; Doda se lahko podporna oskrba z granulocitne kolonije stimulirajočim faktorjem (G-CSF). Zdravljenje z ICPi zadržite Spremljajte vsak teden za preverjanje izboljšanja; če NU ne izgine, prekinite zdravljenje, dokler se NU ne zmanjša na stopnjo 1; Stopnja 3–4: zelo huda ANCA < 200, število trombocitov < 20.000, število retikulocitov < 20.000 in hipocelularni kostni mozeg < 25 % Posvet s hematologom, podpora z rastnim faktorjem; Konjski imunoglobulin proti timocitom + ciklosporin; Mikrobiološke preiskave; Ugotavljanje hipo/aplazije kostnega mozga; Biopsija kostnega mozga in analiza aspirata; Analiza periferne krvi, vključno s številom nevtrofilcev, delež za GPI negativnih celic s pretočno citometrijo pri PNH; Pretočna citometrija za oceno izgube GPI-sidranih proteinov; Pri bolniku izvedite tipizacijo in presejanje za transfuzije ter Zavod za transfuzijsko medicino obvestite, da je treba vse transfuzije obsevati in filtrirati. Če ni odziva, ponovite imunosupresijo s kunčjim imunoglobulinom proti timocitom + ciklosporinom, ciklofosfamid; Pri neodzivnih bolnikih razmislite o eltrombopagu v kombinaciji s podporno oskrbo. ANCA: protitelesa proti citoplazemskim antigenom nevtrofilnih granulocitov; CMV: citomegalovirus; EBV: virus Epstein-Barr; GPI: glikozil-fosfatidilinozitol; HHV6: humani herpesvirus 6; HLA: humani levkocitni antigen; ICPi: zaviralci imunskih nadzornih točk; KKS: kompletna krvna slika; LDH: laktat-dehidrogenaza; PNH: paroksizmalna nočna hemoglobinurija; TTP: trombotična trombocitopenična purpura. 35 Literatura J. B. A. G. Haanen, F. Carbonnel, C. Robert, K. M. Kerr, S. Peters, J. Larkin & K. Jordan, on behalf of the ESMO Guidelines Committee. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 28 (Supplement 4): i119–i142, 2017. Julie R. Brahmer, Christina Lacchetti, Bryan J. Schneider, Michael B. Atkins, Kelly J. Brassil, Jeffrey M. Caterino, Ian Chau, Marc S. et al. in collaboration with the National Comprehensive Cancer Network. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2018 Jun 10;36(17):1714-1768. 36 Priporočila in klinične poti so dosegljivi na spletni strani Onkološkega inštituta https://www.onko-i.si/priporocila https://www.onko-i.si/klinicne-poti