Pregledni œlanki - Review Articles
Koloidni silicijev dioksid kot nosilec uœinkovin
Colloidal silicon dioxide as a drug carrier
Odon Planinšek
Povzetek: Sinteza silicijevega dioksida s sol-gel postopkom, ki poteka z izdelavo koloidne suspenzije (sola) in geliranjem sola v gel, omogoœa vgrajevanje termolabilnih uœinkovin v razliœne strukture. Izdelamo lahko monolite, vlakna, obloge, mikrodelce ali nanodelce. Na podroœju farmacije poteka razvoj predvsem v smeri uporabe kserogela silicijevega dioksida kot nosilca uœinkovin za peroralno uporabo. Uporabnost se kaæe tudi pri izdelavi oblik za implantacijo (monoliti) in za injiciranje biorazgradljivih mikrodelcev za nadzorovano sproøœanje uœinkovine.
Kljuœne besede: porozni silicijev dioksid, sol-gel tehnologija, mezoporozni nosilci uœinkovin
Abstract: The synthesis of silicon dioxide by a sol-gel technique through the formation of colloidal suspension (sol) and gelation of the sol into the gel enables incorporation of heat-sensitive active substances into the different structures. Monoliths, fibers, coatings, microparticles or nanoparticles can be formed. In pharmaceutical applications use of xerogel as a drug carrier for oral applications is under development. Sol-gel derived silica can be used also as implantable (monoliths) or injectable (microparticles) biodegradable carrier for controlled drug delivery.
Key words: porous silica, sol-gel technology, mesoporous drug carriers
1 Uvod
Porozne snovi z veliko specifiœno povrøino uporabljamo kot adsorbente, katalizatorje ali nosilce katalizatorjev ter v mnoge druge namene. Po nomenklaturi IUPAC jih delimo na mikroporozne (premer por <2 nm), srednjeporozne (2-50 nm) in makroporozne (>50 nm) snovi (1). Nekatere porozne anorganske snovi so se v zadnjih letih pojavile tudi kot potencialni nosilci uœinkovin, s katerimi æelimo izboljøati biorazpoloæljivost, doseœi dostavo do mesta delovanja, nadzorovano sproøœanje in drugo. Sintetiœne snovi, ki jih uporabljamo v te namene, so zeolit, kserogel silicijevega dioksida in porozna keramika (2-5). Najveœ raziskav poteka na podroœju amorfnega silicijevega dioksida, izdelanega s sol-gel postopkom.
Silicijev dioksid obstaja v dveh osnovnih oblikah, kristalni in amorfni. V kristalni obliki je eden izmed najbolj razøirjenih mineralov na Zemlji kamor spadajo kvarz, kristobalit in tridimit. Medtem ko je kristalni toksiœen (veœina bolezni - silikoz, povezanih s kristalnim silicijevim dioksidom, je posledica vdihavanja delcev), se amorfna oblika uporablja tudi v farmacevtske namene. Amorfne oblike silicijevega dioksida so: steklo, diatomejska prst in silikagel.
Steklo obravnavamo kot fizikalno amorfno stanje snovi. Kot œisti silicijev dioksid lahko steklo pridobivamo iz kristalnega kvarza, ki ga talimo pri 1900 °C v vakuumu, s katerim odstranimo mehuœke zraka, ter s hitrim ohlajanjem. Staljeni (fused) silicijev dioksid pridobimo s plamensko hidrolizo silicijevega tetraklorida nad 1500 °C. Diatomejsko prst sestavljajo fosilni depoziti mikroskopskih skeletov alg diatomej. Amorfni silicijev dioksid, pridobljen iz tekoœe faze, imenujemo oborjeni ali koloidni. Za izdelavo lahko uporabimo
Kistlerjevo reakcijo natrijevega silikata (vodno steklo) in klorovodikove kisline:
Na2SiO3 + 2 HCl Æ [SiO2 x H2O] + 2 NaCl
Za izdelavo porozne strukture (aerogela) lahko poteka odstranjevanje vode pri kritiœnih pogojih, temperaturi 374 °C in tlaku 221 bar. Œe pa zmesi dodamo metanol, ki se z vodo meøa, so ti pogoji nekoliko blaæji (Tkr MeOH =. 243 °C, Pkr MeOH = 63,8 bar, 6). Razvit je bil tudi postopek, kjer lahko aerogel izdelamo tudi pri sobnih pogojih (7).
Druga moænost izdelave silikagela je sol-gel postopek z uporabo tetraalkilortosilikata (8).
Raziskave razliœnih silikagelov potekajo na osnovi poznavanja silicijevega dioksida, ki se æe uporablja v farmaciji. V evropski farmakopeji najdemo tri monografije za silicijev dioksid: Silica ad usum dentalem (silikagel, dentalni), Silica colloidalis anhydrica (silikagel, koloidni brezvodni), Silica colloidalis hydrica (silikagel, koloidni hidratirani).
2 Sol-gel tehnologija
Okside, sintetizirane s sol-gel postopkom, uporabljamo za izdelavo delcev, vlaken, tankih filmov, monolitov in poroznih membran (slika 1) (5). V gelsko strukturo lahko vkjuœimo uœinkovino ali celo celice. Raziskave so pokazale, da beljkovine (tripsin, glukozna oksidaza in hidrogen peroksidaza) in mnoge druge uœinkovine. vgrajene v kserogel silicijevega dioksida. obdræijo aktivnost.
Doc. dr. Odon Planinšek, mag. farm.,  Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Aškerceva 7, 1000 Ljubljana
farm vestn 2006; 57 155
Pregledni œlanki - Review Articles
Slika 1:   Pregled sol-gel postopka z nekaterimi aplikacijami (9).
Figure 1: An overview of sol-gel processing together with some general applications (9).
Reakcija hidrolize =Si-OR + H2O      ---------?        = Si-OH + ROH
Kondenzaoija alkohola 'Si-OH + RO-Si   ---------?        Si-0-Si=    + ROH
Kondenzaoija vode
BSi-OH + HO-S
Si-OSi=     + H2O
pH < 7 ali pH 7-10 s soljo
GELSKA MREŽA
Monomer
i
Dimer
I
Ciklicna oblika
1
Primarni delec
1
m^ nm
pH 7-10, brez soli
tf V

DELCI V SOL-u
Slika 2:   Reakcije alkoksisilanov (10) in tvorba silicijevega dioksida iz sol-gel postopka s TEOS (11). Figure 2: Reactions of alkoxysilanes (10) and the formation of silica from the sol-gel processing of TEOS (11).
156 farm vestn 2006; 57
Koloidni silicijev dioksid kot nosilec uœinkovin
3  Sinteza in lastnosti silicijevega dioksida
V zadnjih desetletjih tudi na farmacevtskem podroœju naraøœa øtevilo raziskav uporabnosti silicijevega dioksida, pridobljenega s sol-gel postopkom. Ime je povezano z metodo, ki poteka pri nizki temperaturi z uporabo prekurzorjev, s katerimi izdelamo homogene keramike in stekla. Najprej izdelamo koloidno suspenzijo (sol), sledi geliranje sola in tvorba vlaænega gela. V veœini sol-gel postopkov uporabljamo vodo kot topilo in nizkomolekulske alkilsiloksane kot sta tetraetoksisilan (TEOS) ali tetrametoksisilan (TMOS) kot prekurzorja silicijevega dioksida. Alkoksid hidrolizira z vodo tako, da tvori silanole ob prisotnosti baziœnega ali kislega katalizatorja. Reakcije alkoksisilanov lahko povzamemo v obliki treh stopenj (slika 2):
•   hidroliza alkoksida,
•   silanol-silanol kondenzacija,
•   silanol ester kondenzacija.
Hidroliza poteœe z nukleofilnim napadom kisika iz vode na silicijev atom. S kondenzacijskimi reakcijami, ki sledijo, se tvorijo siloksanske vezi. Polimerizacijske korake lahko delimo na (slika 2):
•   polimerizacija monomerov v polimere,
•   kondenzacija polimerov v primarne delce,
•   rast ali aglomeracija primarnih delcev v veœje ali v verigo,
•   povezovanje delcev v verige in tridimenzionalno mreæo.
Mreæa verig, ki se tvori v tekoœem mediju, povzroœi krœenje v gel. V zadnji stopnji voda in alkohol odparita, kar povzroœi krœenje ali lomljenje monolitnega gela (10).
4  Dejavniki, ki vplivajo na strukturo kserogela silicijevega dioksida, pridobljenega s sol-gel postopkom
Osnovni znaœilnosti silicijevega dioksida, pridobljenega s sol-gel postopkom, sta poroznost in amorfna struktura. Pomembna lastnost je tudi njegova reaktivnost, ki jo omogoœajo proste hidroksilne skupine. Mikrostrukturo kserogela silicijevega dioksida lahko nadzorujemo s spreminjanjem razmerja voda/alkoksid v reakcijski zmesi, vrsto katalizatorja in njegovo koncentracijo, s sintranjem pri poviøani temperaturi, uporabo alkil substituiranih alkoksidov ali dodatkom drugih snovi.
4.1 Vpliv razmerja voda/alkoksid na lastnosti kserogela
Molarno razmerje voda/alkoksid ima zelo velik vpliv na mikrostrukturo kserogela silicijevega dioksida (10). Pri nizkem razmerju prevladuje reakcija kondenzacije, zaradi œesar je œas nastajanja gela podaljøan in nastane mikroporozna struktura. Geli, ki so jih izdelali z razmerjem voda/alkoksid > 4, so imeli veœje pore od gelov, izdelanih z razmerjem < 4 (12). Pri razmerju voda/alkoksid nad 10 je bila mikrostruktura kserogela skoraj neodvisna od vsebnosti vode v reakcijski zmesi. Poleg tega so ugotovili, da imajo geli, ki vsebujejo malo vode, veliko
nezreagiranih alkoksi ligandov in tvorijo linearne strukrure (13). Pri veliki vsebnosti vode se tvorijo bolj razvejani polimeri. Pri nizkem razmerju voda/TEOS in nizkem pH lahko izdelamo vlaknaste strukture (14).
4.2 Vpliv katalizatorja na lastnosti
kserogela
Katalizator vpliva na pH reakcijske zmesi, ta pa na relativno razmerje hitrosti reakcij hidrolize in kondenzacije, tako da lahko nastanejo razliœni produkti v sol obliki (od razvejanih verig do koloidne raztopine) (10). Iler deli procese polimerizacije glede na tri pH obmoœja, v katerih potekajo: pH<2, pH 2-7, pH>7 (11). pH=7 je meja, ker sta topnost in hitrost raztapljanja silicijevega dioksida pri tej vrednosti najveœja. Od pH vrednosti je odvisen tudi mehanizem rasti delcev. V kislem mediju se rast delcev ustavi pri velikosti 2-4 nm. Pri pH nad 7 je rast delcev odvisna predvsem od temperature. Nastanejo lahko delci, veœji od 100 nm. Pri pH nad 7 so delci negativno nabiti in se odbijajo, kar prepreœuje njihovo agregacijo. Pri nizkem pH, v bliæini izoelektriœne toœke, se delci veœ ne odbijajo in tvorijo mreæo, ki vodi v nastanek gela (slika 2).
Relativne hitrosti hidrolize in kondenzacije doloœajo tudi morfologijo konœnega kserogela. Delci silicijevega dioksida so pri nizkem pH pozitivno nabiti in pri visokem pH negativno nabiti. Øibko baziœni sol vsebuje velike mnoæine deprotonirane silanolne skupine (SiO-), ki pospeøijo hitrost kondenzacije, nastanejo razvejane strukture. Geliranje teh struktur vodi v nastanek mezoporoznih podroœij z velikostjo por 2-50 nm. Z niæanjem pH do izoelektriœne toœke (pH=2-3) se podaljøuje œas geliranja, kar vodi v nastanek linearnih in razvejanih mikroporoznih struktur (premer por < 2 nm) (15). Pri zelo kislem pH pod izoelektriœno toœko so posuøeni geli spet mezoporozni, saj protoniranje silanolnih skupin do SiOH2+, ki so dobro izstopajoœe skupine, pospeøi reakcijo kondenzacije (10).
4.3 Vpliv kemijske modifikacije na
lastnosti kserogela
Organsko modificirani silikati predstavljajo hibridne sisteme, v katerih kombiniramo veœ prekurzorjev. Kserogele, kjer so organske verige kovalentno pripete na atom silicija, imenujemo tip II (16). Te kemijsko vezane skupine spremenijo notranjo strukturo tako, da zmanjøajo stopnjo premreæenja. Na povrøini se zmanjøa øtevilo silanolnih skupin, s œimer se spremeni reaktivnost in hidrofobnost (14). Z uravnavanjem razmerja tetraalkoksisilana in alkil substituiranega alkoksida vplivamo na hidrofobnost silikagela. Velikost por in specifiœna povrøina naraøœata s podaljøevanjem alkilne skupine reagenta. Te spremembe v strukturi gela vplivajo tudi na hitrost sproøœanja uœinkovin (3).
V kserogelih tipa I so modifikatorji (povrøinsko aktivne snovi, anorganske soli, beljakovine, nabiti polimeri) organske snovi vezani z van der Waalsovimi ali hidrofobnimi interakcijami. Prisotnost teh spojin vpliva na velikost por in specifiœno povrøino silikagela (17).
Veliko silikagelov, ki jih raziskujemo v terapevtske namene, vsebuje neurejene pore s øiroko porazdelitvijo velikosti. S sintezo MCM (Mobil Composition of Matter) 41 nastane mezoporozna silika z urejeno porozno notranjo strukturo s porami, ki tvorijo heksagonalni vzorec (slika 3).
farm vestn 2006; 57 157
Pregledni œlanki - Review Articles
Snov sintetiziramo s samourejanjem silicijevega dioksida in micelov povrøinsko aktivne snovi, ki narekuje strukturo produkta. Pri izdelavi MCM-41 lahko uporabimo na primer tetradeciltrimetilamonijev bromid. Struktura se tvori s povezovanjem negativno nabite povrøine silicijevega dioksida in pozitivno nabitimi miceli s kvarternim amonijem. Poroznost snovi doseæemo s kalciniranjem. Velikost por modificiramo z uporabo povrøinsko aktivnih snovi z ustrezno dolæino alkilne verige ali s solubilizacijo organskih snovi, ki poveœajo velikost micela (18).
» f * * # t #
Slika 3:   TEM slika MCM-41 Figure 3: TEM picture of MCM-41
5 Kserogeli silicijevega dioksida kot nosilci uœinkovin
Bioaktivne spojine lahko v kserogel silicijevega dioksida vgradimo z adsorpcijo na povrøino s toploto obdelanih gelov (19-21) ali dodatkom med samim sol-gel postopkom (3, 5, 22).
5.1 Dodatek uœinkovine med sintezo gela
Vgrajevanje uœinkovine v sol je predstavil Unger s sodelavci æe leta 1983 (3). Ugotovili so, da fizikalno-kemijske lastnosti uœinkovine bistveno vplivajo na hitrost sproøœanja. Baziœne uœinkovine se sproøœajo nadzorovano, nevtralne in kisle uœinkovine pa zelo hitro. Uœinkovine z reaktivnimi alkoholnimi ali fenolnimi skupinami lahko kemijsko veæemo na silicijev dioksid (23). Øtevilo hidroksilnih in karbonilnih skupin v molekuli uœinkovine vpliva na vezavo in na sproøœanje uœinkovine. Spojine, ki vsebujejo kationske skupine, pri pH 1,5 do 3,0 lahko tvorijo vodikove vezi. Veliki hidrofobni deli molekule poveœajo adsorpcijo na povrøino silicijevega dioksida (11). V doloœenih primerih (hidrokortizon) se lahko uœinkovina permanentno zadræi v kserogelu (19,21).
Hitrost sproøœanja uœinkovine iz kserogela lahko modificiramo z dodatkom vodotopnih polimerov, kot sta polietilenglikol ali sorbitol, ali z uporabo substituiranih alkoksidov med sintezo (3, 24). Povrøino silicijevega dioksida lahko modificiramo z uporabo tako imenovanih ˜silane-coupling˜ snovi (npr. oktadeciltrietoksisilan, 3,3,3-trifluoropropiltrimetoksisilan), s katerimi poveœamo afiniteto in vplivamo na hitrost sproøœanja zelo hidrofobnih spojin (21). Na hitrost sproøœanja lahko vplivamo z naœinom suøenja, z nadzorovanjem velikosti delcev (22) ali z vplivom na velikosti por (19, 25). Prouœevali so tudi nadzorovano sproøœanje uœinkovin iz kompozitov zdrobljenih delcev kserogela silicijevega dioksida in poliestrskih kopolimerov (26, 27).
Uœinkovino lahko dodamo k silicijevemu ali kovinskemu alkoksidu pred hidrolizo ali v hidrolizirano sol obliko. Ponavadi razlik v sproøœanju uœinkovine iz konœnega produkta ni zaznati, saj vgrajevanje uœinkovine poteœe med stopnjo kondenzacije. Omejitev uporabnosti te metode je moænost razpada uœinkovine med sintezo delcev. Odvisno od sestave delcev lahko doseæemo upoœasnjeno ali pospeøeno sproøœanje uœinkovine. Vsebnost uœinkovine je lahko relativno visoka (do nekaj deset odstotkov). Uœinkovina lahko v gelu obstaja v amorfni obliki, kadar so pore v delcih dovolj majhne in œe nismo presegli kapacitete nosilca (28).
Mehanizem sproøœanja uœinkovin iz kserogelov silicijevega dioksida øe ni dovolj raziskan. Sproøœanje nifedipina iz zdrobljenih delcev silicijevega dioksida naj bi potekalo s pronicanjem topila v kapilare. Sproøœanje progesterona iz poroznega kserogela silicijevega dioksida je sledilo drugemu Fickovemu zakonu (19). Tako je hitrost sproøœanja odvisna od hitrosti raztapljanja in difuzije. Sproøœanje toremifena je difuzijsko nadzorovano iz zdrobljenih delcev, medtem ko sledi kinetiki niœelnega reda iz monolitnih struktur (20, 29). Sproøœanje heparina iz kserogela silicijevega dioksida v obliki palic sledi kinetiki niœelnega reda. Sproøœanje lipofilnih uœinkovin lahko poteka v dveh stopnjah; hitri sprostitvi dela uœinkovine, ki ni reagirala s povrøino silicijevega dioksida, sledi upoœasnjeno sproøœanje uœinkovine, ki se je vezala na nosilec (21).
5.2 Dodatek raztopine ali suspenzije uœinkovine kserogelu silicijevega dioksida
Drug naœin polnjenja delcev silicijevega dioksida z uœinkovino je meøanje kserogela s prebitkom raztopine ali suspenzije z ustreznim topilu (voda, aceton, kloroform). Po vzpostavitvi ravnoteæja delce speremo s œistim topilom in posuøimo pri normalnem ali zniæanem tlaku (21, 30). Slaba stran takønega polnjenja delcev je uporaba prebitka uœinkovine, ki jo s spiranjem izgubljamo, zato lahko proces modificiramo z uporabo minimalne koliœine raztopine ali suspenzije, ki je potrebna za popolno adsorpcijo in absorpcijo. Postopek polnjenja z uœinkovino lahko veœkrat ponovimo in tako bolj napolnimo pore v delcih in poveœamo uœinkovitost. Doseæemo lahko vsebnost 500 mg uœinkovine v 1 g nosilca (31). Struktura uœinkovine v napolnjenih delcih je odvisna od velikosti por. Majhne pore premera nekaj nm onemogoœajo kristalizacijo uœinkovine. V primeru, da je sproøœanje uœinkovine iz napolnjenih delcev prehitro, lahko delce obloæimo z razliœnimi polimeri (npr. metilcelulozo ali etilcelulozo) (31).
158 farm vestn 2006; 57
Koloidni silicijev dioksid kot nosilec uœinkovin
6  Biokompatibilnost amorfnega silicijevega dioksida
Biokompatibilnost definiramo kot ustrezen lokalni ali sistemski uœinek biosnovi na gostitelja (32). Priœakujemo odsotnost stranskih uœinkov, kot so toksiœno, karcinogeno, imunogeno ali vnetno delovanje. Silicij je eden izmed esencialnih elementov. Kristaliniœni silicijev dioksid je citotoksiœen v makrofagih in povzroœa spremenjeno rast granulacijskega tkiva (33, 34). Kserogeli, pridobljeni s sol-gel postopkom, so biokompatibilni in bioaktivni, saj tvorijo kemijske vezi s tkivom in stimulirajo rast kosti (35-37). Raziskave so pokazale, da po subkutani aplikaciji kserogel silicijevega dioksida obdajo kolagenska vlakna, ki po øtirih tednih vsebujejo le malo vnetnih celic (35, 38, 39). Prav tako so raziskovali proliferacijo kultur murinskih fibroblastov in aktivacijo polimorfonuklearnih levkocitov s sol-gel pridobljenimi kserogeli. Kserogeli niso inhibirali rasti fibroblastov niti niso povzroœili vnetne reakcije s tvorbo polimorfonuklearnih levkocitov (40, 41). Œeprav je narejenih øe premalo raziskav, lahko predvidevamo, da so s sol-gel postopkom pridobljeni kserogeli netoksiœni, saj inducirajo normalno rast razliœnih celic.
Po izpostavitvi vodi se kserogel zaœne s hidrolizo siloksanskih vezi razgrajevati v Si(OH)4 (10). Ta difundira v lokalno tkivo npr. okrog implantata, vstopa v krvni in limfni obtok ter se izloœa z urinom, skozi jetra ali pa ga fagocitirajo makrofagi (42). Med absorpcijo koncentracija Si ostaja v fizioloøkem obmoœju. Akumulacije v perifernih organih ni bilo zaznati, kar pomeni, da se silicij v topni obliki neøkodljivo izloœi skozi ledvica.
7  Nekatere druge farmacevtske aplikacije silicijevega dioksida kot nosilca uœinkovin
Poleg monolitov in delcev silicijevega dioksida, pridobljenega s sol-gel postopkom, potekajo raziskave pri razvoju tudi drugih, tehnoloøko bolj zahtevnih farmacevtskih oblik.
7.1  Oblaganje delcev
Z oblaganjem lahko vplivamo na hitrost proøœanja uœinkovine, jo zaøœitimo pred vplivi okolja ali prikrijemo neprijeten okus uœinkovine. Na Kemijskem inøtitutu in Fakulteti za farmacijo v Ljubljani smo za prikrivanje okusa in nadzorovano sproøœanje sol-gel postopek uporabili za oblaganje kristalov klaritromicina in bili pri tem relativno uspeøni (slika 4) (43).
Pogosto æelimo izdelati delce uœinkovine nanometerskih velikosti pravilnih oblik, kar je z obarjanjem teæko doseœi. Kadar nam uspe oboriti okrogle delce uœinkovine, lahko priœakujemo uspeøno oblaganje s silicijevim dioksidom (44). Uœinkovina je lahko tudi sestavni del obloge, sestavljene iz silicijevega dioksida, iz katere se nadzorovano sproøœa.
7.2  Mikrosfere iz silicijevega dioksida za parenteralno aplikacijo uœinkovin
Izdelava mikrosfer omogoœa izdelavo delcev z ozko porazdelitvijo velikosti, izboljøanimi pretoœnimi lastnostmi uœinkovine in ustrezno
Slika 4:   Elektronsko mikroskopska slika klaritromicina, obloæenega s silicijevim dioksidom.
Figure 4: SEM micrographs of silica-coated clarithromycin particles.
poroznostjo ter ohranitev aktivnosti termolabilnih uœinkovin. Kortesuo in sodelavci so izdelali mikrosfere z raztapljanjem uœinkovine v hidroliziran sol, ki so ga suøili z razprøevanjem (4). Izdelali so mikrosfere, ki so vsebovale toremifen citrat ali deksomedetomidinijev klorid, velike nekaj deset mikrometrov. Kljub temu, da je je bil izkoristek relativno nizek (20-78 %), gre za obetaven postopek, ki omogoœa izdelavo oblike z nadzorovanim sproøœanjem uœinkovine. V primerjavi z monolitnimi delci silikagela so bili ti delci manj porozni z manjøo povrøino. Zaradi tega je tudi deleæ vgrajene uœinkovine v delcih manjøi kot pri izdelavi monolitnih delcev. Po zaœetni hitri raztopitvi uœinkovine s povrøine delcev je in vitro nadzorovano sproøœanje trajalo od 7 do 50 dni. Razgradnja silikagela je potekala poœasneje od sproøœanja uœinkovine, zato je bilo raztapljanje posledica tako difuzije kot erozije delcev.
7.3 Implantati za kosti
Silicijev dioksid, ki vsebuje ustrezno uœinkovino, lahko uporabimo tudi kot material za polnenje in regeneracijo odmrlih prostorov, povzroœenih s kirurøkim posegom ali pri poøkodbah kosti. Pri uporabi uveljavljenih klasiœnih bioaktivnih materialov za ta namen (npr. biopolimerni cement, na SiO2 temeljeœe bioaktivno steklo) pride ponavadi do vnetnih procesov, povzroœenih zaradi prisotnosti pirogenih mikroorganizmov, ki jih zdravimo sistemsko z antibiotiki. Negativnim uœinkom sistemske aplikacije se lahko izognemo s polnjenjem mezoporoznega silicijevega dioksida z ustrezno uœinkovino (npr. antibiotikom), ki deluje kot rezervoar za lokalno nadzorovano sproøœanje (45). Z uporabo sol-gel tehnologije ter postopkom emulgiranja in odparitve topila so izdelali tudi tako imenovano hibridno strukturo, sestavljeno iz mezoporoznega silicijevega dioksida in PLGA (kopolimer mleœne in glikolne kisline). Na ta naœin so zmanjøali deleæ uœinkovine, ki se sprosti na zaœetku
farm vestn 2006; 57 159
Pregledni œlanki - Review Articles
raztapljanja (“burst” uœinek) in podaljøali œas sproøœanja glede na delce, ki niso vsebovali PLGA (46). V gelsko strukturo lahko razen antibiotika vgradimo tudi peptide (npr. TGF-a1-œloveøki rastni faktor), ki stimulirajo rast kosti (22).
7.4 Nanodelci kot nosilci uœinkovin
Chen in sodelavci so izdelali votle nanodelce silicijevega dioksida s premerom 60-70 nm in debelino stene 10 nm (slika 5). Kot øablono so uporabili delce kalcijevega karbonata premera 40 nm, ki so jih s kemijsko sintezo obloæili z SiO2. Kompozit so nato kalcinirali pri 700 °C, da je nastala porozna skorja. Odstranitev CaCO3 so dosegli z
8 Zakljuœek
Koloidni silicijev dioksid izdelan s sol-gel postopkom je porozen biokompatibilen material z mnogimi moænostmi uporabe v farmaciji. Izdelava monolitov, mikrodelcev ali nanodelcev in drugih struktur omogoœa nadzorovano sproøœanje uœinkovine in ciljano terapijo. Uporabljamo jih za izdelavo farmacevtskih oblik za peroralno aplikacijo, s katerimi se izognemo predsistemskemu metabolizmu uœinkovine, in za parenteralno aplikacijo, ne da bi priølo do procesov vnetja. Poleg tega je koloidni silicijev dioksid, izdelan s sol-gel postopkom, bioaktiven, saj se veæe na kosti in stimulira njihovo rast. Priœakujemo lahko, da se bo s sol-gel postopkom pridobljeni amorfni silicijev dioksid kmalu pojavil v farmacevtekih izdelkih, ki bodo omogoœali bolj uœinkovito in pacientu prijazno zdravljenje.
raztapljanjem v raztopini HCl. Specifiœna povrøina izdelanih delcev je bila skoraj 900 m2/g.Votle delce so nato polnili z uœinkovino (Slika 5). Zmeøali so jih z vodno raztopino uœinkovine ter spirali z acetonom. Sledilo je suøenje. Veœina uœinkovine se je adsorbirala na povrøini delcev. Raztapljanje adsorbirane uœinkovine je bilo pospeøeno, deleæ, ki je preøel pore in dosegel votlino delca (25 %), pa se je sprostil z zamikom (30). V drugem primeru so votle nanodelce polnili z etanolno raztopino briliant modrega (modelna uœinkovina) pri superkritiœnih pogojih. Na ta naœin so dosegli boljøe polnjenje votline. Na zaœetku se je ponovno raztopila na povrøini adsorbiran deleæ modelne uœinkovine (60 %), medtem ko je bilo raztapljanje preostalega dela (40 %) upoœasnjeno (do 19 ur) (46).
9 Literatura
1.    Ciesla U, Schüth F. Ordered mesoporous materials. Micropor Mesopor Matter 1999; 27: 131-149.
2.    Charnay C, Begu S et al. Inclusion in mesoporous templated silica: drug loading and release property. Eur J Pharm Biopharm 2004; 57: 533-540.
3.    Unger K, Rupprecht H et al. The use of porous and surface modified silicas as drug delivery and stabilizing agents. Drug Dev Ind Pharm 1983; 9: 69-91.
4.    Kortesuo P, Ahola M et al. In vitro evaluation of dol gel processed spray dried silica gel microspheres as carrier in controlled drug delivery. Int J Pharm 2000; 200: 223-229.
5.    Ahola M, Kortesuo P et al. Silica xerogel carrier material for controlled release of toremifene citrate. Int J Pharm 2000; 195: 219-227.
6.    Kistler SS. Coherent expanded aerogels and jellies. Nature 1991; 127, 741-747.
Slika 5:   Stopnje izdelave votlih nanodelcev silicijevega dioksida in polnjenje z uœinkovino. Figure 5: Procedures for preparing hollow silica nanoparticles and loading with the drug.
160 farm vestn 2006; 57
Koloidni silicijev dioksid kot nosilec uœinkovin
7.    Schwertfeger F, Frank D, Schmidt M. Hydrophobic waterglass based aerogels without solvent exhange or supercritical drying. J non-Crystalline Solids. 1998; 225: 24-29.
8.    Peri JB. Infrared study of OH and NH2 groups of a dry silica aerogel J.Phys.Chem. 1966; 70: 2937-2945.
9.    The Sol-Gel research program at AWE. Discovery Magazine 2002; 5. http://www.awe.co.uk/main_site/scientific_and_technical/publications/disc overy_july_2002/index.html
10.  Brinker CJ, Scherer GW, 1990. The physics and chemistry of sol-gel processing.   Academic Press Inc, San Diego, CA, USA.
11.  Iler RK. 1979. The chemistry of silica. John Wiley & Sons, New York.
12.  Ro JC, Chung, I. J., 1991. Structures and properties of silica gels prepared by the sol-gel method. J Non-Cryst. Solids 1991; 130: 8-17.
13.  Kusakabe K, Sakamoto S et al. Pore structure of silica membranes formed by a sol-gel technique using tetraethoxysilane and alkyltriethoxysilanes. Separation and Purification Technology 1999; 16: 139-146.
14.   Lev O, Tsionsky M et al. Organically modified sol-gel sensors. Anal. Chem 1995; 67: 22-30.
15.  Meixner DL, Dyer PN. Influence of sol-gel synthesis parameters on the microstructure of particulate silica xerogels. J Sol-Gel Sci Technol 1999; 14: 223-232.
16.  Baker GA, Pandey S et al. Toward tailored composites: Local dipolarity and nanosecond dynamics within binary composites derived from tetraethylorthosilane and ORMOSILs, oligomers or surfactants. J Sol-Gel Sci Techn 1999; 15: 37-48.
17.  Vong MSW, Bazin N, Sermon PA. Chemical modification of silica gels. J Sol-Gel Sci Techn 1997; 8: 499-505.
18.  Charnay C, Begu S, et al. Inclusion of ibuprofen in mesoporous templated silica: drug loading and release propety. Eur J Prarm Biopharm 2004; 57: 533-540.
19.  Sieminska L, Zerda TW. 1996. Diffusion of steroids from sol-gel glass. J Phys Chem 1996; 100: 4591-4597.
20.  Ahola M, Kortesuo P, Kangasniemi I et al. In vitro release behaviour of toremifene citrate from sol-gel processed sintered silica xerogels. Drug Dev Ind Pharm 1999; 25: 955-959.
21.  Otsuka M, Tokumitsu K, Matsuda Y. Solid dosage form preparation from oily medicines and their drug release. Effect of degree of surface modification of silica gel on the drug release from phytonadione-loaden silica gels. J Control Release 2000; 67: 369-384.
22.  Nicoll SB, Radin S et al. In vitro release kinetics of biologically active transforming Growth factor-â1 from a novel porous glass carrier. Biomaterials 1997; 18: 853-859.
23.  Eckert-Lill C, Lill NA et al. Chemiadsorbates of drugs on silica: A new approach to drug release modification. Drug Vev Ind Pharm. 1987; 13: 1511-1532.
24.  Böttcher H, Kallies KH, Haufe H. Model investigations of controlled release of bioactive compounds from thin metal oxide layers. J Sol-Gel Sci Techn 1997; 8: 651-654.
25.  Aughenbaugh W, Radin S, Ducheyne P. 2001. In vitro controlled release of vancomycin from silica xerogel. In 27th Annual Meeting of Society for Biomaterials 2001; 1: 54.
26.  Ahola M, Sailynoja E et al. In vitro evaluation of biodegradable å-caprolactone-co-D,L-lactide/silica xerogel composites containing toremifene citrate. Int J Pharm 1999; 181: 191-199.
27.  Rich J, Kortesuo P et al. Effect of the molecular weight of poly(e-caprolactone-co-DL-lactide) on toremifene citrate release from copolymer/silica xerogel composites. Int J Pharm 2000; 212: 121-130.
28.  Süss W, Slowik P, Böttcher H. Embedding of nifedipine in silica-xerogels by the sol gel technique. Pharmazie 1999; 54: 513-516
29.  Ahola M, Kortesuo P et al. Silica xerogel carrier material for controlled release of toremifene citrate. Int J Pharm 2000; 195: 219-227.
30.  Chen J, Ding H et al. Preparation and characterization of porous hollow silica nanoparticles for drug delivery application. Biomaterials 2004 ; 25: 723-727.
31.  Ohta KM, Fuji M et al. Development of a simple method for the preparation of a silica gel based controlled delivery system with a high drug content. Eur J Pharm Sci 2005; 26:87-96.
32.  Williams DF. Implant materials in biofunction, Advances in biomaterials Elsevier Science Publishers, Amsterdam. 1988.
33.  Allison AC, Harrington JS, Bibeck M. An examination of the cytotoxic effects of silica on macrophages. J Exp Med 1966; 124: 141-161.
34.  Absher MP, Trombley L et al. Biphasic cellular and tissue response of rat lungs after eight-day aerosol exposure to the silicon dioxide cristobalite. Am J Pathol 1989; 134: 1243-1251.
35.  Hench LL, Wilson J 1986. In Silicon Biochemistry. Vol. 121. Wiley, Chichester, pp. 231-246.
36.  Li P, Ohtsuki C et al. Apatite formation induced by silica gel in simulated body fluid. J Am Ceram Soc 1992; 75: 2094-2097.
37.  Klein CPAT, Li P et al. Effect of sintering temperature on silica gels and their bone bonding ability. Biomaterials 1995; 16: 715-719.
38.  Radin S, El-Bassyouni G et al. Tissue rections to controlled release silica xerogel carriers. Bioceramics 1998; 11 (Eds, LeGeros, R. Z. and LeGeros, J. P.). Proceeding of the 11th International symposium on Ceramics in Medicine. World Scientific Publishing, New York, NY, USA, pp. 529-532.
39.  Kortesuo P, Ahola M et al. Sol-gelprocessed sintered silica xerogel as a carrier in controlled drug delivery. J Biomed Mater Res 1999; 44: 162-167.
40.  Wilson J, Pigott GH et al. Toxicology and biocompatibility of bioglasses. J Biomed Mater Res 1981; 15: 805-817.
41.  Palumbo G, Avigliano Let al. Fibroblast growth and polymorphonuclear granulocyte activation in the presence of a new biologically active sol-gel glass. J Mat Sci Mat Med 1997: 8, 417-421.
42.  Lai W, Ducheyne P, Garino J. Removal pathway of silicon released from bioactive glass granules in vivo. Bioceramics 1998; 11 (Eds, LeGeros, R. Z. and LeGeros, J. P.). Proceeding of the 11th International Symposium on Ceramics in Medicine. World Scientific Publishing Co. Pte. Ltd., New York, NY, USA, pp. 383-386.
43.  Bele M, Dmitraøinoviœ fl et al. Silica coatings on clarithromycin. Int J Pharm 2005; 291: 149-153.
44.  Økapin s, Matijeviæ E. Preparation and coating of finely dispersed drugs 4. Loratadine and danzol. J Coll Interface Sci. 2004; 272: 90-98
45.  Xue JM, Shi M. PLGA/mesoporous silica hybrid structure for controlled drug release. J Contolled Release 2004; 98: 209-217.
46.  Li ZZ, Wen L et al. Fabrication of porous hollow silica nanoparticles and their applications in drug release control. J Control. Relelase 2004; 98: 245-254.
farm vestn 2006; 57 161