70 ■ Proteus 84/2 • Oktober 2021 71Razvoj asimetrične organokatalize • Nobelove nagrade za leto 2021Nobelove nagrade za leto 2021 • Razvoj asimetrične organokatalize Nobelovo nagrado za kemijo za leto 2021 sta prejela Benjamin List in David W. C. MacMillan za razvoj asimetrične organoka- talize. Kompleksne molekule, pripravljene v labora- toriju ali pa če jih biokemijsko sestavijo raz- lični organizmi, običajno nastanejo v seriji reakcijskih korakov iz preprostih izhodnih spojin. Nekateri ali vsi reakcijski koraki v izbranem reakcijskem zaporedju so lahko katalizirani. Katalizator je snov, ki poveča hitrost in selektivnost kemijske reakcije, pri tem pa se ne porabi. Katalizator po reakciji ostane nespremenjen. Čeprav je koncept ka- talize že davnega leta 1835 vpeljal švedski kemik J. J. Berzelius (Trofast, 1981), kata- liza predstavlja bistvo moderne sintezne ke- mije. Katalizo danes razvijajo in jo vsak dan uporabljajo tako v akademskih laboratorijih kot v industriji. Ključna je pri mnogih in- dustrijskih pretvorbah izhodnih surovin v proizvode z višjo dodano vrednostjo, kot so farmacevtski izdelki in kmetijske kemikalije (na primer pesticidi). Ocenjujejo, da kataliza prispeva k več kot 35 odstotkom svetovnega bruto družbenega proizvoda (Hagen, 2015). Po drugi strani pa kataliza v bioloških siste- mih s pomočjo encimov omogoča življenje, kot ga poznamo. Razvoj visoko učinkovi- tih katalizatorjev zato spada med najbolj dejavna področja sodobnih raziskav, saj sta zmanjševanje porabe energije in izogibanje nezaželenim odpadkom bistvenega pomena za ohranjanje naravnih virov (trajnostni ra- zvoj), kar pripomore k skrbi za okolje (The Nobel Prize in Chemistry 2021, 2021; Gro- šelj, Ričko, 2017). Asimetrična kataliza (v ožjem pomenu) je vrsta katalize, pri kateri kiralni neracemni katalizator usmerja tvorbo kiralnega pro- dukta iz akiralnega reaktanta tako, da pri tem nastane selektivno eden od dveh enan- tiomernih produktov. Za kiralne spojine je značilno, da zrcalna slika kiralne spojine ni enaka izvorni spojini; kiralna spojina po- sledično obstaja v obliki dveh prostorskih izomerov – enantiomerov, ki sta si zrcalno podobna. Nasprotno je zrcalna podoba aki- ralne spojine identična izvorni spojini (slika 1). Kiralne spojine so izrednega pomena, zlasti na področju farmacevtskih učinkovin, kjer en enantiomer lahko predstavlja spoji- no z želenimi zdravilnimi lastnostmi, drugi enantiomer pa teh lastnosti nima ali pa so njegove lastnosti celo škodljive. Tak primer je kiralna spojina talidomid (Thalidomide). (R)-oblika talidomida je učinkovina s po- mirjevalnim in uspavalnim delovanjem, (S)- -oblika pa kaže teratogenost (slika 1). Zdra- vilo Contergan, ki je vsebovalo talidomid v obliki zmesi (S)- in (R)-oblike v razmerju 1:1 (racemna zmes), so leta 1957 na trg uvedli kot zelo varno in primerno tudi za nosečnice zoper jutranjo slabost. Žal so se zaradi prisotnosti teratogene (S)-oblike tali- domida v zdravilu pri otrocih, katerih ma- tere so ga med nosečnostjo uživale, pojavili številni primeri deformacij. Zdravilo je bilo zato leta 1961 umaknjeno s trga. Do preloma tisočletja je veljalo, da asime- trična kataliza temelji pretežno na (orga- no)kovinski katalizi in biokatalizi (za vse podeljene Nobelove nagrade za kemijo glej: https://www.nobelprize.org/prizes/list/all-no- bel-prizes-in-chemistry/). Pri (organo)kovin- ski katalizi kovina oziroma kovinski ion aktivira substrat, v kompleksu s kiralnimi ligandi pa zagotavlja asimetrično okolje. Pri biokatalizi so katalizatorji biološke makro- molekule, kot so encimi, kjer v asimetrič- nem okolju aktivnega mesta poteka stereo- selektivna pretvorba substrata do produkta. Asimetrična organokataliza, po drugi strani, Razvoj asimetrične organokatalize Nobelova nagrada za kemijo za leto 2021 Uroš Grošelj Levo: Benjamin List (Inštitut Maxa Plancka za raziskave premoga, Max-Planck-Institut für Kohlenforschung, v Mülheimu na Ruhru v Nemčiji); desno: David W. C. MacMillan (Univerza Princeton v Združenih državah Amerike). Vir portretov: https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2021/summary/. Ilustracija: Niklas Elmehed. Slika 1: a) Oba enantiomera kiralne spojine; b) akiralna spojina; c) (R)- in (S)-oblika talidomida. 70 ■ Proteus 84/2 • Oktober 2021 71Razvoj asimetrične organokatalize • Nobelove nagrade za leto 2021Nobelove nagrade za leto 2021 • Razvoj asimetrične organokatalize Nobelovo nagrado za kemijo za leto 2021 sta prejela Benjamin List in David W. C. MacMillan za razvoj asimetrične organoka- talize. Kompleksne molekule, pripravljene v labora- toriju ali pa če jih biokemijsko sestavijo raz- lični organizmi, običajno nastanejo v seriji reakcijskih korakov iz preprostih izhodnih spojin. Nekateri ali vsi reakcijski koraki v izbranem reakcijskem zaporedju so lahko katalizirani. Katalizator je snov, ki poveča hitrost in selektivnost kemijske reakcije, pri tem pa se ne porabi. Katalizator po reakciji ostane nespremenjen. Čeprav je koncept ka- talize že davnega leta 1835 vpeljal švedski kemik J. J. Berzelius (Trofast, 1981), kata- liza predstavlja bistvo moderne sintezne ke- mije. Katalizo danes razvijajo in jo vsak dan uporabljajo tako v akademskih laboratorijih kot v industriji. Ključna je pri mnogih in- dustrijskih pretvorbah izhodnih surovin v proizvode z višjo dodano vrednostjo, kot so farmacevtski izdelki in kmetijske kemikalije (na primer pesticidi). Ocenjujejo, da kataliza prispeva k več kot 35 odstotkom svetovnega bruto družbenega proizvoda (Hagen, 2015). Po drugi strani pa kataliza v bioloških siste- mih s pomočjo encimov omogoča življenje, kot ga poznamo. Razvoj visoko učinkovi- tih katalizatorjev zato spada med najbolj dejavna področja sodobnih raziskav, saj sta zmanjševanje porabe energije in izogibanje nezaželenim odpadkom bistvenega pomena za ohranjanje naravnih virov (trajnostni ra- zvoj), kar pripomore k skrbi za okolje (The Nobel Prize in Chemistry 2021, 2021; Gro- šelj, Ričko, 2017). Asimetrična kataliza (v ožjem pomenu) je vrsta katalize, pri kateri kiralni neracemni katalizator usmerja tvorbo kiralnega pro- dukta iz akiralnega reaktanta tako, da pri tem nastane selektivno eden od dveh enan- tiomernih produktov. Za kiralne spojine je značilno, da zrcalna slika kiralne spojine ni enaka izvorni spojini; kiralna spojina po- sledično obstaja v obliki dveh prostorskih izomerov – enantiomerov, ki sta si zrcalno podobna. Nasprotno je zrcalna podoba aki- ralne spojine identična izvorni spojini (slika 1). Kiralne spojine so izrednega pomena, zlasti na področju farmacevtskih učinkovin, kjer en enantiomer lahko predstavlja spoji- no z želenimi zdravilnimi lastnostmi, drugi enantiomer pa teh lastnosti nima ali pa so njegove lastnosti celo škodljive. Tak primer je kiralna spojina talidomid (Thalidomide). (R)-oblika talidomida je učinkovina s po- mirjevalnim in uspavalnim delovanjem, (S)- -oblika pa kaže teratogenost (slika 1). Zdra- vilo Contergan, ki je vsebovalo talidomid v obliki zmesi (S)- in (R)-oblike v razmerju 1:1 (racemna zmes), so leta 1957 na trg uvedli kot zelo varno in primerno tudi za nosečnice zoper jutranjo slabost. Žal so se zaradi prisotnosti teratogene (S)-oblike tali- domida v zdravilu pri otrocih, katerih ma- tere so ga med nosečnostjo uživale, pojavili številni primeri deformacij. Zdravilo je bilo zato leta 1961 umaknjeno s trga. Do preloma tisočletja je veljalo, da asime- trična kataliza temelji pretežno na (orga- no)kovinski katalizi in biokatalizi (za vse podeljene Nobelove nagrade za kemijo glej: https://www.nobelprize.org/prizes/list/all-no- bel-prizes-in-chemistry/). Pri (organo)kovin- ski katalizi kovina oziroma kovinski ion aktivira substrat, v kompleksu s kiralnimi ligandi pa zagotavlja asimetrično okolje. Pri biokatalizi so katalizatorji biološke makro- molekule, kot so encimi, kjer v asimetrič- nem okolju aktivnega mesta poteka stereo- selektivna pretvorba substrata do produkta. Asimetrična organokataliza, po drugi strani, Razvoj asimetrične organokatalize Nobelova nagrada za kemijo za leto 2021 Uroš Grošelj Levo: Benjamin List (Inštitut Maxa Plancka za raziskave premoga, Max-Planck-Institut für Kohlenforschung, v Mülheimu na Ruhru v Nemčiji); desno: David W. C. MacMillan (Univerza Princeton v Združenih državah Amerike). Vir portretov: https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2021/summary/. Ilustracija: Niklas Elmehed. Slika 1: a) Oba enantiomera kiralne spojine; b) akiralna spojina; c) (R)- in (S)-oblika talidomida. 72 ■ Proteus 84/2 • Oktober 2021 73Razvoj asimetrične organokatalize • Nobelove nagrade za leto 2021Nobelove nagrade za leto 2021 • Razvoj asimetrične organokatalize temelji na katalitskem delovanju majhnih kiralnih organskih molekul, sestavljenih iz ogljika, vodika, dušika, žvepla in fosforja brez kovine kot pospeševalca (promotorja) katalize (Torres, 2013). Začetki uporabe kiralnih organokatalizator- jev segajo v leto 1912, ko sta G. Bredig in W. S. Fiske izvedla adicijo vodikovega cia- nida na benzaldehid v prisotnosti kataliza- torja kinina, pri tem pa izolirala produkt z nizkim enantiomernim presežkom (ee) (she- ma 1, primer a) (Bredig, Fiske, 1912). Kljub občasni uporabi asimetrične organokatalize, kot je primer visoko enantioselektivne intra- molekularne aldolne reakcije, katalizirane s prolinom, to je Hajos–Parrish–Eder–Sau- er–Wiechertove reakcije (shema 1, primer b) (Torres, 2013), pa je do preboja organoka- talize kot temeljne metodologije asimetrične katalize prišlo šele leta 2000 s prelomnim delom Benjamina Lista na področju ena- minske organokatalize (List, Lerner, Bar- bas, 2000) in Davida W. C. MacMillana na področju iminijeve organokatalize (Ahrendt, Borths, MacMillan, 2000). Enaminska organokataliza v osnovi posnema delovanje encimov aldolaz tipa I, ki v ak- tivnem mestu s pomočjo primarnega amina lizinskega preostanka stereoselektivno ka- talizirajo aldolno reakcijo. Reakcija poteka preko enaminskega reaktivnega intermediata (Lai, Nakai, Chang, 1974). Kljub temu da je mehanizem delovanja aldolaz tipa I znan že od sedemdesetih let 20. stoletja, si je bi- lo težko predstavljati, da lahko majhna or- ganska molekula, kot je L-prolin, posnema delovanje makromolekule, kot je encim, ki ima natančno definirano strukturo aktivne- ga mesta. Izvirna ideja Nobelovega nagra- jenca Benjamina Lista je bilo spoznanje, da L-prolin lahko deluje kot »mikroaldolaza«, torej da lahko oponaša aldolazo tipa I, in da L-prolin stereoselektivno katalizira aldolno reakcijo med acetonom in aromatskimi al- dehidi (List, Lerner, Barbas, 2000). Kasneje je uporabo L-prolina kot katalizatorja razši- ril še na Mannichovo reakcijo, α-aminiranje aldehidov in druge reakcije (Torres, 2013). Splošni katalitski cikel je za primer ena- minske organokatalize prikazan na shemi 2. Aldehid ali keton kot substrat s katali- zatorjem (kiralnim sekundarnim aminom) kondenzira do enamina, ki predstavlja reak- tivni intermediat (Seebach, Grošelj, Badine, Schweizer, Beck, 2008). Govorimo o HO- MO aktivaciji substrata, ki je v enaminski obliki bolj nukleofilen kot izvorni aldehid ali keton v enolni obliki. Enamin v nasle- dnji elementarni stopnji reagira z izbranim elektrofilom do iminijevega iona, ki v zadnji stopnji hidrolizira do končnega produkta, α-funkcionaliziranega aldehida ali ketona, in regeneriranega organokatalizatorja, ki vstopi v nov katalitski cikel (Torres, 2013). Iminijeva organokataliza temelji na povečani elektrofilnosti, to je reaktivnosti, iminijevih soli v primerjavi s karbonilnimi spojinami (α,β-nenasičeni aldehidi in ketoni), iz kate- rih jih lahko pripravimo. Govorimo o tako imenovani LUMO aktivaciji karbonilnega substrata. Primeri uporabe iminijevih soli v različnih kemijskih pretvorbah, kot so ci- kloadicije in Michaelove adicije, so že bili predhodno znani in dobro opisani v litera- turi (Jung, Vaccaro, Buszek, 1989). Šele leta 2000 pa je Nobelov nagrajenec David W. C. MacMillan v svojem izvirnem delu pokazal, da lahko z uporabo kiralnega sekundarnega amina (imidazolidinonski organokatalizator) enantioselektivno kataliziramo Diels−Alder- jevo reakcijo med α,β-nenasičenimi aldehidi in različnimi dieni, kjer je prehodna tvor- ba reaktivnega iminijevega intermediata ključna za uspeh reakcije (Ahrendt, Borths, MacMillan, 2000). Nov način aktivacije je uspešno uporabil tudi v drugih pretvorbah α,β-nenasičenih aldehidov in ketonov, kot so 1,3-dipolarne cikloadicije, Friedel–Craft- sova reakcija in 1,4-adicije (Torres, 2013). Splošni katalitski cikel je za primer imini- jeve organokatalize predstavljen na shemi 3. α,β-nenasičeni aldehid ali keton reagira s kiralnim sekundarnim aminom (kataliza- torjem) v prisotnosti kisline in tvori reak- tivno iminijevo sol (reakcijski intermediat) (Grošelj, Seebach, Badine, Schweizer, Beck, Krossing, Klose, Hayashi, Uchimaru, 2009), ki v naslednji elementarni stopnji reagira z izbranim nukleofilom. Tako nastane ena- minski intermediat, ki je v ravnotežju z imi- nijevim ionom. Slednji z vodo hidrolizira do končnega produkta, β-funkcionaliziranega aldehida ali ketona, in regeneriranega or- ganokatalizatorja, ki vstopi v nov katalitski Shema 1: a) Organokatalizirana adicija HCN na benzaldehid; b) visoko enantioselektivna Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiechertova reakcija. Shema 2: Splošni katalitski cikel za primer enaminske organokatalize; * center kiralnosti. 72 ■ Proteus 84/2 • Oktober 2021 73Razvoj asimetrične organokatalize • Nobelove nagrade za leto 2021Nobelove nagrade za leto 2021 • Razvoj asimetrične organokatalize temelji na katalitskem delovanju majhnih kiralnih organskih molekul, sestavljenih iz ogljika, vodika, dušika, žvepla in fosforja brez kovine kot pospeševalca (promotorja) katalize (Torres, 2013). Začetki uporabe kiralnih organokatalizator- jev segajo v leto 1912, ko sta G. Bredig in W. S. Fiske izvedla adicijo vodikovega cia- nida na benzaldehid v prisotnosti kataliza- torja kinina, pri tem pa izolirala produkt z nizkim enantiomernim presežkom (ee) (she- ma 1, primer a) (Bredig, Fiske, 1912). Kljub občasni uporabi asimetrične organokatalize, kot je primer visoko enantioselektivne intra- molekularne aldolne reakcije, katalizirane s prolinom, to je Hajos–Parrish–Eder–Sau- er–Wiechertove reakcije (shema 1, primer b) (Torres, 2013), pa je do preboja organoka- talize kot temeljne metodologije asimetrične katalize prišlo šele leta 2000 s prelomnim delom Benjamina Lista na področju ena- minske organokatalize (List, Lerner, Bar- bas, 2000) in Davida W. C. MacMillana na področju iminijeve organokatalize (Ahrendt, Borths, MacMillan, 2000). Enaminska organokataliza v osnovi posnema delovanje encimov aldolaz tipa I, ki v ak- tivnem mestu s pomočjo primarnega amina lizinskega preostanka stereoselektivno ka- talizirajo aldolno reakcijo. Reakcija poteka preko enaminskega reaktivnega intermediata (Lai, Nakai, Chang, 1974). Kljub temu da je mehanizem delovanja aldolaz tipa I znan že od sedemdesetih let 20. stoletja, si je bi- lo težko predstavljati, da lahko majhna or- ganska molekula, kot je L-prolin, posnema delovanje makromolekule, kot je encim, ki ima natančno definirano strukturo aktivne- ga mesta. Izvirna ideja Nobelovega nagra- jenca Benjamina Lista je bilo spoznanje, da L-prolin lahko deluje kot »mikroaldolaza«, torej da lahko oponaša aldolazo tipa I, in da L-prolin stereoselektivno katalizira aldolno reakcijo med acetonom in aromatskimi al- dehidi (List, Lerner, Barbas, 2000). Kasneje je uporabo L-prolina kot katalizatorja razši- ril še na Mannichovo reakcijo, α-aminiranje aldehidov in druge reakcije (Torres, 2013). Splošni katalitski cikel je za primer ena- minske organokatalize prikazan na shemi 2. Aldehid ali keton kot substrat s katali- zatorjem (kiralnim sekundarnim aminom) kondenzira do enamina, ki predstavlja reak- tivni intermediat (Seebach, Grošelj, Badine, Schweizer, Beck, 2008). Govorimo o HO- MO aktivaciji substrata, ki je v enaminski obliki bolj nukleofilen kot izvorni aldehid ali keton v enolni obliki. Enamin v nasle- dnji elementarni stopnji reagira z izbranim elektrofilom do iminijevega iona, ki v zadnji stopnji hidrolizira do končnega produkta, α-funkcionaliziranega aldehida ali ketona, in regeneriranega organokatalizatorja, ki vstopi v nov katalitski cikel (Torres, 2013). Iminijeva organokataliza temelji na povečani elektrofilnosti, to je reaktivnosti, iminijevih soli v primerjavi s karbonilnimi spojinami (α,β-nenasičeni aldehidi in ketoni), iz kate- rih jih lahko pripravimo. Govorimo o tako imenovani LUMO aktivaciji karbonilnega substrata. Primeri uporabe iminijevih soli v različnih kemijskih pretvorbah, kot so ci- kloadicije in Michaelove adicije, so že bili predhodno znani in dobro opisani v litera- turi (Jung, Vaccaro, Buszek, 1989). Šele leta 2000 pa je Nobelov nagrajenec David W. C. MacMillan v svojem izvirnem delu pokazal, da lahko z uporabo kiralnega sekundarnega amina (imidazolidinonski organokatalizator) enantioselektivno kataliziramo Diels−Alder- jevo reakcijo med α,β-nenasičenimi aldehidi in različnimi dieni, kjer je prehodna tvor- ba reaktivnega iminijevega intermediata ključna za uspeh reakcije (Ahrendt, Borths, MacMillan, 2000). Nov način aktivacije je uspešno uporabil tudi v drugih pretvorbah α,β-nenasičenih aldehidov in ketonov, kot so 1,3-dipolarne cikloadicije, Friedel–Craft- sova reakcija in 1,4-adicije (Torres, 2013). Splošni katalitski cikel je za primer imini- jeve organokatalize predstavljen na shemi 3. α,β-nenasičeni aldehid ali keton reagira s kiralnim sekundarnim aminom (kataliza- torjem) v prisotnosti kisline in tvori reak- tivno iminijevo sol (reakcijski intermediat) (Grošelj, Seebach, Badine, Schweizer, Beck, Krossing, Klose, Hayashi, Uchimaru, 2009), ki v naslednji elementarni stopnji reagira z izbranim nukleofilom. Tako nastane ena- minski intermediat, ki je v ravnotežju z imi- nijevim ionom. Slednji z vodo hidrolizira do končnega produkta, β-funkcionaliziranega aldehida ali ketona, in regeneriranega or- ganokatalizatorja, ki vstopi v nov katalitski Shema 1: a) Organokatalizirana adicija HCN na benzaldehid; b) visoko enantioselektivna Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiechertova reakcija. Shema 2: Splošni katalitski cikel za primer enaminske organokatalize; * center kiralnosti. 74 ■ Proteus 84/2 • Oktober 2021 75Razvoj asimetrične organokatalize • Nobelove nagrade za leto 2021Nobelove nagrade za leto 2021 • Razvoj asimetrične organokatalize cikel (Torres, 2013). Vizionarskim dosežkom B. Lista in D. W. C. MacMillana je sledil eksponentni razvoj asimetrične organokatalize, ki je pripeljal do številnih novih organokataliziranih pre- tvorb, izboljšanih generacij organokataliza- torjev ter spodbudil razvoj novih področij asimetrične organokatalize (Torres, 2013). Poleg kovalentne organokatalize, kamor so- dijo enaminska in iminijeva organokataliza ter organokataliza s karbeni (Enders, Ba- lensiefer, 2004), se je bliskovito razmahnila tudi nekovalentna organokataliza, kjer kata- lizator aktivira substrat s šibkejšimi medmo- lekulskimi interakcijami, kot so na primer vodikove vezi (Torres, 2013; Okino, Hoa- shi, Takemoto, 2003; Malerich, Hagihara, Rawal, 2008). Nekaj značilnih kovalentnih in nekovalentnih katalizatorjev je predsta- vljenih na sliki 2. Številne mehanistične študije, ki so sledile prvotnim odkritjem, pa so pojasnile delovanje posameznih vrst or- ganokatalizatorjev, kar je bistvenega pomena za nadaljnji razvoj organokatalize (Torres, 2013). Obdobje po letu 2000, z bliskovitim razvojem organokatalize, je znano tudi kot »organokatalitska zlata mrzlica« (Melchior- re, Marigo, Carlone, Bartoli, 2008). Danes asimetrična organokataliza, poleg (organo)kovinske katalize in biokatalize, ve- lja za tretji steber asimetrične katalize; vsi trije pa se med seboj v številnih primerih uspešno dopolnjujejo. Izrazita prednost or- ganokatalize je uporaba majhnih organskih molekul, ki ne vsebujejo potencialno strupe- nih kovin ter so obstojne v prisotnosti kisika in vlage, kar bistveno olajša njihovo praktič- no uporabo v sintezi. V večini primerov so organokatalizatorji sintezno lahko dostopni iz naravnih spojin kiralnega bazena, kot so ogljikovi hidrati, terpeni oziroma terpenoidi in aminokisline (Torres, 2013). S primernim načrtovanjem lahko asime- trično organokatalizo uporabimo za sinte- zo kompleksnih molekul, kot so biološko pomembne naravne spojine, farmacevtske učinkovine ter kmetijske kemikalije (pe- sticidi) in njihovi strukturni analogi. V ta namen uporabimo tako imenovane kaska- dne reakcije (Torres, 2013; Grondal, Jeanty, Enders, 2010; Parella, Jakkampudi, Zhao, 2021; Hughes, 2018), kjer produkt prve- ga reakcijskega koraka predstavlja izhodno spojino za naslednji sintezni korak, vse pa poteka v eni reakcijski posodi brez doda- tnih operacij čiščenja vmesnih produktov posameznih reakcijskih stopenj. Eleganten primer je sinteza α-tokoferola (vitamina E): ključna stopnja je enantioselektivna organo- katalizirana kaskadna reakcija med aromat- skim aldehidom 1 in α,β-nenasičenim alde- hidom 2, ki ob katalizi z derivatom prolina E vodi do nastanka spojine 3. Sledi še pet sinteznih korakov do vitamina E (shema 4) (Liu, Chougnet, Woggon, 2008). Leto 2000 označuje začetek sodobnih raz- iskav organokatalize, področja, ki je prite- gnilo veliko pozornost raziskovalne skupno- sti, kar je sprožilo nesluteni razvoj, ki še vedno traja. Raziskovalno področje je izre- dno široko, saj poleg enaminske in iminijeve katalize vključuje še druga področja kova- lentne in nekovalentne organokatalize, fo- toredoks in (organo)kovinsko katalizo. Da- nes pa je organokataliza dozorela v orodje, ki se rutinsko uporablja pri načrtovanju in izvedbi mnogih sintez, tako v industriji kot v akademskih krogih. V prihodnosti lahko pričakujemo razvoj novih, učinkovitejših in bolj »zelenih« organokatalizatorjev, njihovo pospešeno vključevanje v sintezne procese v industriji ter nadaljevanje povezovanja or- ganokatalize z različnimi področji organske sinteze in katalize. Shema 3: Splošni katalitski cikel za primer iminijeve organokatalize; * center kiralnosti. Slika 2: Kovalentni organokatalizatorji L-prolin, imidazolidinon A in prekurzor karbena B ter nekovalentna organokatalizatorja na osnovi alkaloida kinina C in cikloheksandiamina D. Shema 4: Organokatalizirana sinteza spojine 3, prekurzorja α-tokoferola. 74 ■ Proteus 84/2 • Oktober 2021 75Razvoj asimetrične organokatalize • Nobelove nagrade za leto 2021Nobelove nagrade za leto 2021 • Razvoj asimetrične organokatalize cikel (Torres, 2013). Vizionarskim dosežkom B. Lista in D. W. C. MacMillana je sledil eksponentni razvoj asimetrične organokatalize, ki je pripeljal do številnih novih organokataliziranih pre- tvorb, izboljšanih generacij organokataliza- torjev ter spodbudil razvoj novih področij asimetrične organokatalize (Torres, 2013). Poleg kovalentne organokatalize, kamor so- dijo enaminska in iminijeva organokataliza ter organokataliza s karbeni (Enders, Ba- lensiefer, 2004), se je bliskovito razmahnila tudi nekovalentna organokataliza, kjer kata- lizator aktivira substrat s šibkejšimi medmo- lekulskimi interakcijami, kot so na primer vodikove vezi (Torres, 2013; Okino, Hoa- shi, Takemoto, 2003; Malerich, Hagihara, Rawal, 2008). Nekaj značilnih kovalentnih in nekovalentnih katalizatorjev je predsta- vljenih na sliki 2. Številne mehanistične študije, ki so sledile prvotnim odkritjem, pa so pojasnile delovanje posameznih vrst or- ganokatalizatorjev, kar je bistvenega pomena za nadaljnji razvoj organokatalize (Torres, 2013). Obdobje po letu 2000, z bliskovitim razvojem organokatalize, je znano tudi kot »organokatalitska zlata mrzlica« (Melchior- re, Marigo, Carlone, Bartoli, 2008). Danes asimetrična organokataliza, poleg (organo)kovinske katalize in biokatalize, ve- lja za tretji steber asimetrične katalize; vsi trije pa se med seboj v številnih primerih uspešno dopolnjujejo. Izrazita prednost or- ganokatalize je uporaba majhnih organskih molekul, ki ne vsebujejo potencialno strupe- nih kovin ter so obstojne v prisotnosti kisika in vlage, kar bistveno olajša njihovo praktič- no uporabo v sintezi. V večini primerov so organokatalizatorji sintezno lahko dostopni iz naravnih spojin kiralnega bazena, kot so ogljikovi hidrati, terpeni oziroma terpenoidi in aminokisline (Torres, 2013). S primernim načrtovanjem lahko asime- trično organokatalizo uporabimo za sinte- zo kompleksnih molekul, kot so biološko pomembne naravne spojine, farmacevtske učinkovine ter kmetijske kemikalije (pe- sticidi) in njihovi strukturni analogi. V ta namen uporabimo tako imenovane kaska- dne reakcije (Torres, 2013; Grondal, Jeanty, Enders, 2010; Parella, Jakkampudi, Zhao, 2021; Hughes, 2018), kjer produkt prve- ga reakcijskega koraka predstavlja izhodno spojino za naslednji sintezni korak, vse pa poteka v eni reakcijski posodi brez doda- tnih operacij čiščenja vmesnih produktov posameznih reakcijskih stopenj. Eleganten primer je sinteza α-tokoferola (vitamina E): ključna stopnja je enantioselektivna organo- katalizirana kaskadna reakcija med aromat- skim aldehidom 1 in α,β-nenasičenim alde- hidom 2, ki ob katalizi z derivatom prolina E vodi do nastanka spojine 3. Sledi še pet sinteznih korakov do vitamina E (shema 4) (Liu, Chougnet, Woggon, 2008). Leto 2000 označuje začetek sodobnih raz- iskav organokatalize, področja, ki je prite- gnilo veliko pozornost raziskovalne skupno- sti, kar je sprožilo nesluteni razvoj, ki še vedno traja. Raziskovalno področje je izre- dno široko, saj poleg enaminske in iminijeve katalize vključuje še druga področja kova- lentne in nekovalentne organokatalize, fo- toredoks in (organo)kovinsko katalizo. Da- nes pa je organokataliza dozorela v orodje, ki se rutinsko uporablja pri načrtovanju in izvedbi mnogih sintez, tako v industriji kot v akademskih krogih. V prihodnosti lahko pričakujemo razvoj novih, učinkovitejših in bolj »zelenih« organokatalizatorjev, njihovo pospešeno vključevanje v sintezne procese v industriji ter nadaljevanje povezovanja or- ganokatalize z različnimi področji organske sinteze in katalize. Shema 3: Splošni katalitski cikel za primer iminijeve organokatalize; * center kiralnosti. Slika 2: Kovalentni organokatalizatorji L-prolin, imidazolidinon A in prekurzor karbena B ter nekovalentna organokatalizatorja na osnovi alkaloida kinina C in cikloheksandiamina D. Shema 4: Organokatalizirana sinteza spojine 3, prekurzorja α-tokoferola. 76 ■ Proteus 84/2 • Oktober 2021 77Razvoj asimetrične organokatalize • Nobelove nagrade za leto 2021Nobelove nagrade za leto 2021 • Razvoj asimetrične organokatalize Slovarček: Enamin. Nenasičena spojina, ki vsebuje konjugirani alken in aminsko skupino. Obi- čajno nastane pri kondenzaciji aldehida ali ketona s sekundarnim aminom. Enantiomer. V kemiji eden od dveh stere- oizomerov, ki sta zrcalni podobi drug dru- gega. Enantiomerov ne moremo popolnoma prekriti (superponirati). Izraz kiralnost izvi- ra iz starogrške besede za roko (kheir, χειρ), saj za levo in desno roko velja, da sta zrcalni podobi. HOMO. Najvišja zasedena molekulska or- bitala (angleško Highest Occupied Molecular Orbital). Kaskadna reakcija. Kemični proces, ki ob- sega vsaj dve zaporedni reakciji, kjer pro- dukt prvega reakcijskega koraka predstavlja izhodno spojino za naslednji sintezni korak, vse pa poteka v eni reakcijski posodi. Vsak korak kaskadne reakcije se zgodi zaradi funkcionalnih skupin, oblikovanih v pred- hodnem koraku. Pri kaskadnih reakcijah izolacija vmesnih produktov ni potrebna, saj se vsaka reakcija, ki sestavlja zaporedje, zgodi spontano. V najstrožji definiciji izraza se reakcijski pogoji med zaporednimi koraki kaskade ne spreminjajo in se po začetnem koraku ne dodajajo nobeni novi reagenti. Katalizator. Snov, ki sodeluje pri kemijski pretvorbi in znižuje aktivacijsko energijo za pretvorbo ter tako poveča hitrost kemijske reakcije. Katalizator kot tak se pri reakciji ne porablja in po reakciji ostane nespreme- njen. LUMO. Najnižja nezasedena molekulska orbitala (angleško Lowest Unoccupied Mole- cular Orbital). Organokataliza. Uporaba majhnih organ- skih molekul, sestavljenih iz ogljika, vodi- ka, dušika, žvepla in fosforja (brez kovine kot pospeševalca, promotorja katalize) kot katalizatorjev za pospeševanje in usmerjanje organskih reakcij. Racemna zmes. Zmes, ki vsebuje enako ko- ličino levosučnega in desnosučnega enantio- mera neke kiralne spojine. Teratogenost. Lastnost določene snovi oziroma dejavnika (na primer elektroma- gnetnega sevanja), da povzroča strukturne, funkcijske, presnovne in vedenjske nepravil- nosti pri zarodku oziroma plodu, če je no- sečnica izpostavljena takemu dejavniku. Literatura: K. A. Ahrendt, C. J. Borths, D. W. C. MacMillan, 2000: New Strategies for Organic Catalysis: The First Highly Enantioselective Organocatalytic Diels−Alder Reaction. Journal of the American Chemical Society, 122: 4243–4244. G. Bredig, W. S. Fiske, 1912: Beiträge Zur Chemischen Physiologie und Pathologie. Biochemische Zeitschrift, 46: 7–23. D. Enders, T. Balensiefer, 2004: Nucleophilic Carbenes in Asymmetric Organocatalysis. Accounts of Chemical Research, 37: 534–541. C. Grondal, M. Jeanty, D. Enders, 2010: Organocatalytic cascade reactions as a new tool in total synthesis. Nature Chemistry, 2: 167–178. U. Grošelj, D. Seebach, D. M. Badine, W. B. Schweizer, A. K. Beck, I. Krossing, P. Klose, Y. Hayashi, T. Uchimaru, 2009: Structures of the Reactive Intermediates in Organocatalysis with Diarylprolinol Ethers. Helvetica Chimica Acta, 92, 1225–1259. U. Grošelj, S. Ričko, 2017: Vzpon in razcvet organokatalize. Proteus, 80: 132–137. J. Hagen, 2015: Industrial Catalysis: A Practical Approach, 459–462. D. L. Hughes, 2018: Asymmetric Organocatalysis in Drug Development-Highlights of Recent Patent Literature. Organic Process Research & Development, 22: 574–584. M. E. Jung, W. D. Vaccaro, K. R. Buszek, 1989: Asymmetric Diels-Alder reactions of chiral alkoxy iminium salts. Tetrahedron Letters, 30: 1893–1896. C. Y. Lai, N. Nakai, D. Chang, 1974: Amino acid sequence of rabbit muscle aldolase and the structure of the active center. Science, 183, 1204–1206. K. Liu, A. Chougnet,, W.-D. Woggon, 2008: A Short Route to α-Tocopherol. Angewandte Chemie International Edition, 47, 5827–5829. B. List, R. A. Lerner, C. F. Barbas, 2000: Proline- Catalyzed Direct Asymmetric Aldol Reactions. Journal of the American Chemical Society, 122: 2395–2396. J. P. Malerich, K. Hagihara, V. H. Rawal, 2008: Chiral Squaramide Derivatives are Excellent Hydrogen Bond Donor Catalysts. Journal of the American Chemical Society, 130: 14416–14417. P. Melchiorre, M. Marigo, A. Carlone, G. Bartoli, 2008: Asymmetric Aminocatalysis—Gold Rush in Organic Chemistry. Angewandte Chemie International Edition, 47: 6138–6171. T. Okino, Y. Hoashi, Y. Takemoto, 2003: Enantioselective Michael Reaction of Malonates to Nitroolefins Catalyzed by Bifunctional Organocatalysts. Journal of the American Chemical Society, 125: 12672– 12673. R. Parella, S. Jakkampudi, J. C. G. Zhao, 2021: Recent Applications of Asymmetric Organocatalytic Methods in Total Synthesis. ChemistrySelect, 6: 2252–2280. D. Seebach, U. Grošelj, D. M. Badine, W. B. Schweizer, A. K. Beck, 2008: Isolation and X-ray structures of reactive intermediates of organocatalysis with diphenylprolinol ethers and with imidazolidinones. A survey and comparison with computed structures and with 1-acyl-imidazolidinones: the 1,5-repulsion and the geminal-diaryl effect at work. Helvetica Chimica Acta, 91: 1999–2034. Thalidomide. Dostopno na: https://en.wikipedia.org/ wiki/Thalidomide. The Nobel Prize in Chemistry 2021, 2021. Dostopno na: https://www.nobelprize.org/uploads/2021/10/advanced- chemistryprize2021-3.pdf. R. R. Torres, 2013: Stereoselective Organocatalysis: Bond Formation Methodologies and Activation Modes. Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, Inc. J. Trofast, 1981: The Concept of Catalysis. In Perspectives in Catalysis: In Commemoration of Jöns Jacob Berzelius. R. Larsson, ur. Lund: Gleerup, str. 9–17. Za vse podeljene Nobelove nagrade za kemijo glej: https://www.nobelprize.org/prizes/list/all-nobel-prizes- in-chemistry/. Uroš Grošelj je leta 2000 diplomiral, leta 2004 pa doktoriral (podiplomski študij organske kemije) na Fakulteti za kemijo in kemijsko tehnologijo Univerze v Ljubljani pod mentorstvom prof. dr. Jurija Sveteta. Po doktoratu se je zaposlil na Fakulteti za kemijo in kemijsko tehnologijo kot raziskovalec v raziskovalni skupini prof. dr. Branka Stanovnika. Po podoktorskem izpopolnjevanju v skupini prof. dr. Dieterja Seebacha na Švicarski državni tehniški visoki šoli Zürich (ETH-Zürich) v Švici (2008-2009) se je na Fakulteti za kemijo in kemijsko tehnologijo zaposlil kot asistent za področje organske kemije (2014), nato pa leta 2017 kot visokošolski učitelj za področje organske kemije. Je prejemnik Krkine nagrade (2004) in nagrade Futurum (2006). Je avtor več kot 140 znanstvenih in preglednih člankov. Njegova raziskovalna zanimanja vključujejo sintezo in pretvorbe heterocikličnih sistemov, stereoselektivno sintezo, kemijo terpenskih enaminonov, cikloadicije, organokatalizo in medicinsko kemijo. 76 ■ Proteus 84/2 • Oktober 2021 77Razvoj asimetrične organokatalize • Nobelove nagrade za leto 2021Nobelove nagrade za leto 2021 • Razvoj asimetrične organokatalize Slovarček: Enamin. Nenasičena spojina, ki vsebuje konjugirani alken in aminsko skupino. Obi- čajno nastane pri kondenzaciji aldehida ali ketona s sekundarnim aminom. Enantiomer. V kemiji eden od dveh stere- oizomerov, ki sta zrcalni podobi drug dru- gega. Enantiomerov ne moremo popolnoma prekriti (superponirati). Izraz kiralnost izvi- ra iz starogrške besede za roko (kheir, χειρ), saj za levo in desno roko velja, da sta zrcalni podobi. HOMO. Najvišja zasedena molekulska or- bitala (angleško Highest Occupied Molecular Orbital). Kaskadna reakcija. Kemični proces, ki ob- sega vsaj dve zaporedni reakciji, kjer pro- dukt prvega reakcijskega koraka predstavlja izhodno spojino za naslednji sintezni korak, vse pa poteka v eni reakcijski posodi. Vsak korak kaskadne reakcije se zgodi zaradi funkcionalnih skupin, oblikovanih v pred- hodnem koraku. Pri kaskadnih reakcijah izolacija vmesnih produktov ni potrebna, saj se vsaka reakcija, ki sestavlja zaporedje, zgodi spontano. V najstrožji definiciji izraza se reakcijski pogoji med zaporednimi koraki kaskade ne spreminjajo in se po začetnem koraku ne dodajajo nobeni novi reagenti. Katalizator. Snov, ki sodeluje pri kemijski pretvorbi in znižuje aktivacijsko energijo za pretvorbo ter tako poveča hitrost kemijske reakcije. Katalizator kot tak se pri reakciji ne porablja in po reakciji ostane nespreme- njen. LUMO. Najnižja nezasedena molekulska orbitala (angleško Lowest Unoccupied Mole- cular Orbital). Organokataliza. Uporaba majhnih organ- skih molekul, sestavljenih iz ogljika, vodi- ka, dušika, žvepla in fosforja (brez kovine kot pospeševalca, promotorja katalize) kot katalizatorjev za pospeševanje in usmerjanje organskih reakcij. Racemna zmes. Zmes, ki vsebuje enako ko- ličino levosučnega in desnosučnega enantio- mera neke kiralne spojine. Teratogenost. Lastnost določene snovi oziroma dejavnika (na primer elektroma- gnetnega sevanja), da povzroča strukturne, funkcijske, presnovne in vedenjske nepravil- nosti pri zarodku oziroma plodu, če je no- sečnica izpostavljena takemu dejavniku. Literatura: K. A. Ahrendt, C. J. Borths, D. W. C. MacMillan, 2000: New Strategies for Organic Catalysis: The First Highly Enantioselective Organocatalytic Diels−Alder Reaction. Journal of the American Chemical Society, 122: 4243–4244. G. Bredig, W. S. Fiske, 1912: Beiträge Zur Chemischen Physiologie und Pathologie. Biochemische Zeitschrift, 46: 7–23. D. Enders, T. Balensiefer, 2004: Nucleophilic Carbenes in Asymmetric Organocatalysis. Accounts of Chemical Research, 37: 534–541. C. Grondal, M. Jeanty, D. Enders, 2010: Organocatalytic cascade reactions as a new tool in total synthesis. Nature Chemistry, 2: 167–178. U. Grošelj, D. Seebach, D. M. Badine, W. B. Schweizer, A. K. Beck, I. Krossing, P. Klose, Y. Hayashi, T. Uchimaru, 2009: Structures of the Reactive Intermediates in Organocatalysis with Diarylprolinol Ethers. Helvetica Chimica Acta, 92, 1225–1259. U. Grošelj, S. Ričko, 2017: Vzpon in razcvet organokatalize. Proteus, 80: 132–137. J. Hagen, 2015: Industrial Catalysis: A Practical Approach, 459–462. D. L. Hughes, 2018: Asymmetric Organocatalysis in Drug Development-Highlights of Recent Patent Literature. Organic Process Research & Development, 22: 574–584. M. E. Jung, W. D. Vaccaro, K. R. Buszek, 1989: Asymmetric Diels-Alder reactions of chiral alkoxy iminium salts. Tetrahedron Letters, 30: 1893–1896. C. Y. Lai, N. Nakai, D. Chang, 1974: Amino acid sequence of rabbit muscle aldolase and the structure of the active center. Science, 183, 1204–1206. K. Liu, A. Chougnet,, W.-D. Woggon, 2008: A Short Route to α-Tocopherol. Angewandte Chemie International Edition, 47, 5827–5829. B. List, R. A. Lerner, C. F. Barbas, 2000: Proline- Catalyzed Direct Asymmetric Aldol Reactions. Journal of the American Chemical Society, 122: 2395–2396. J. P. Malerich, K. Hagihara, V. H. Rawal, 2008: Chiral Squaramide Derivatives are Excellent Hydrogen Bond Donor Catalysts. Journal of the American Chemical Society, 130: 14416–14417. P. Melchiorre, M. Marigo, A. Carlone, G. Bartoli, 2008: Asymmetric Aminocatalysis—Gold Rush in Organic Chemistry. Angewandte Chemie International Edition, 47: 6138–6171. T. Okino, Y. Hoashi, Y. Takemoto, 2003: Enantioselective Michael Reaction of Malonates to Nitroolefins Catalyzed by Bifunctional Organocatalysts. Journal of the American Chemical Society, 125: 12672– 12673. R. Parella, S. Jakkampudi, J. C. G. Zhao, 2021: Recent Applications of Asymmetric Organocatalytic Methods in Total Synthesis. ChemistrySelect, 6: 2252–2280. D. Seebach, U. Grošelj, D. M. Badine, W. B. Schweizer, A. K. Beck, 2008: Isolation and X-ray structures of reactive intermediates of organocatalysis with diphenylprolinol ethers and with imidazolidinones. A survey and comparison with computed structures and with 1-acyl-imidazolidinones: the 1,5-repulsion and the geminal-diaryl effect at work. Helvetica Chimica Acta, 91: 1999–2034. Thalidomide. Dostopno na: https://en.wikipedia.org/ wiki/Thalidomide. The Nobel Prize in Chemistry 2021, 2021. Dostopno na: https://www.nobelprize.org/uploads/2021/10/advanced- chemistryprize2021-3.pdf. R. R. Torres, 2013: Stereoselective Organocatalysis: Bond Formation Methodologies and Activation Modes. Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, Inc. J. Trofast, 1981: The Concept of Catalysis. In Perspectives in Catalysis: In Commemoration of Jöns Jacob Berzelius. R. Larsson, ur. Lund: Gleerup, str. 9–17. Za vse podeljene Nobelove nagrade za kemijo glej: https://www.nobelprize.org/prizes/list/all-nobel-prizes- in-chemistry/. Uroš Grošelj je leta 2000 diplomiral, leta 2004 pa doktoriral (podiplomski študij organske kemije) na Fakulteti za kemijo in kemijsko tehnologijo Univerze v Ljubljani pod mentorstvom prof. dr. Jurija Sveteta. Po doktoratu se je zaposlil na Fakulteti za kemijo in kemijsko tehnologijo kot raziskovalec v raziskovalni skupini prof. dr. Branka Stanovnika. Po podoktorskem izpopolnjevanju v skupini prof. dr. Dieterja Seebacha na Švicarski državni tehniški visoki šoli Zürich (ETH-Zürich) v Švici (2008-2009) se je na Fakulteti za kemijo in kemijsko tehnologijo zaposlil kot asistent za področje organske kemije (2014), nato pa leta 2017 kot visokošolski učitelj za področje organske kemije. Je prejemnik Krkine nagrade (2004) in nagrade Futurum (2006). Je avtor več kot 140 znanstvenih in preglednih člankov. Njegova raziskovalna zanimanja vključujejo sintezo in pretvorbe heterocikličnih sistemov, stereoselektivno sintezo, kemijo terpenskih enaminonov, cikloadicije, organokatalizo in medicinsko kemijo.