Špela But1, Tamara Serdinšek2, Igor But3 Prevalenca, etiopatogeneza in zdravljenje miomov maternice Prevalence, Etiopathogenesis and Treatment of Uterine Fibroids IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: miomi, estradiol, estrogenski receptor, progesteron, MED12, hormonska terapija, morselacija miomov Miomi so pogosti benigni tumorji gladkomišičnih celic maternice. Najdemo jih pri okvir- no vsaki peti ženski v rodni dobi, s čimer predstavljajo tudi najpogostejšo patologijo male medenice. Dejavnikov tveganja za nastanek miomov je več. Pogostejši so v reproduktivni dobi in pri temnopoltih ženskah, vzrok za večjo pojavnost pa predstavjajo tudi pozitivna družinska anamneza ter podaljšana izpostavljenost estrogenom in/ali progesteronu. Ključno vlogo v etiologiji miomov pripisujemo spolnim hormonom in genetskim dejav- nikom. Estrogeni oz. estradiol in progesteron preko svojih receptorjev spodbujajo pato- loško proliferacijo in nenadzorovano rast tumorja. V iniciaciji tumorskih celic so pomembne tudi mutacije številnih genov (npr. MED12 (angl. mediator complex subunit 12)) in genetski polimorfizmi citokroma P450 17A1 ter nekaterih interlevkinov (npr. inter- levkin 13, rekombinantni interlevkin 4). Večina miomov je asimptomatskih, lahko pa pov- zročajo različne klinične simptome, kot so nenormalne krvavitve iz maternice, bolečine v medenici in simptome s strani sečil, ki lahko precej prizadenejo kvaliteto življenja bol- nic. V diagnostiki nam je v pomoč predvsem transvaginalna ultrazvočna preiskava, v pri- meru nejasnosti pa tudi magnetna resonanca. Slednjo uporabljamo predvsem takrat, ko želimo razlikovati miome od sarkomov, kar predstavlja pri kliničnem delu zelo velik izziv. Neprepoznani sarkom, ki ga med operacijo izluščimo iz miometrija in nato še morebiti zmorseliramo, lahko namreč bistveno poslabša preživetje bolnic. V primerih, ko miomi ne povzročajo subjektivnih težav, jih lahko samo klinično in ultrazvočno spremljamo. Če pa miomi povzročajo težave, predvsem krvavitve, ki lahko vodijo v slabokrvnost, potem bolnicam bodisi predpišemo hormonska in druga zdravila bodisi miome odstranimo z razli- čnimi endoskopskimi ali odprtimi operativnimi metodami. 1 Špela But, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; spela.but@gmail.com 2 Asist. Tamara Serdinšek, dr. med., Oddelek za splošno ginekologijo in ginekološko urologijo, Klinika za ginekologijo in perinatologijo, Univerzitetni klinični Center Maribor, Ljubljanska ulica 5, 2000 Maribor 3 Prof. dr. Igor But, dr. med., Oddelek za splošno ginekologijo in ginekološko urologijo, Klinika za ginekologijo in perinatologijo, Univerzitetni klinični Center Maribor, Ljubljanska ulica 5, 2000 Maribor 187Med Razgl. 2021; 60 (2): 187–202 • Pregledni članek mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 187 EPIDEMIOLOGIJa Podatki o prevalenci miomov so v literaturi zelo raznoliki in znašajo med 4,5 in 68,6 % (2). Razlog za to veliko razliko v prevalen- ci tiči v raznolikosti proučevane popula- cije z vidika starosti, rase in etničnosti, dejavnikov tveganja in uporabljenih dia- gnostičnih metod. Tako je raziskava iz ZDA ugotovila, da so miomi lahko prisotni pri skoraj 80 % Afroameričank in 70 % belk do 50. leta starosti (1, 2). V splošnem naj bi jih odkrili pri 20–25% žensk v rodni dobi in pri kar 30–40 % starejših od 40 let (5, 6). Prevalenca v Italiji naj bi glede na raziskavo v mestu Seveso znašala 21,4 %, kar je pri- merljivo tudi s podatki za Slovenijo (4). Razširjenost miomov na naših tleh so prou- čevali v raziskavi iz leta 2010. Ugotovili so, da so bili pri transvaginalni ultrazvočni pre- 188 Špela But, Tamara Serdinšek, Igor But Prevalenca, etiopatogeneza in zdravljenje miomov maternice aBSTRaCT KEY WORDS: uterine fibroids, oestradiol, oestrogen receptor, progesterone, MED12, hormone therapy, fibroid morcellation Uterine fibroids or myomas are one of the most prevalent benign tumours of uterine smooth muscle cells that affect roughly every fifth woman of childbearing age. Their aetiology is still not entirely understood, although various risk factors were studied. The most promi- nent ones appear to be the patient’s age, race (African ancestry), family history of fibroids, and prolonged exposure to high levels of oestrogens and/or progesterone. Myomas are believed to be of hormonal (sex steroids) and genetic origin. By binding to their recep- tors, oestrogens (oestradiol) and progesterone stimulate pathological and uncontrollable tumour proliferation. Moreover, the initiation of tumour growth is influenced by sever- al genetic (mediator complex subunit 12, MED12) and epigenetic mutations as well as genet- ic polymorphisms (cytochrome P450 17A1, interleukin 13, recombinant interleukin 4). Most fibroids are asymptomatic and do not require any treatment or intervention, merely clin- ical and diagnostic observation. However, they can cause a variety of symptoms, includ- ing abnormal uterine bleeding, pelvic pain and urinary problems, which all profoundly impact the patient’s quality of life. For diagnostic purposes, transvaginal ultrasound and magnetic resonance imaging are used. The latter is convenient especially in distinguishing benign myomas from malign leiomyosarcomas, which represents an important challenge in everyday clinical practice. The distinction is of utmost importance as morcellation of what is thought to be a fibroid but is, in fact, a sarcoma can greatly impair the outcome of the procedure and subsequently the patient’s prognosis. In addition to variant endo- scopic and abdominal approaches, symptomatic tumours can also be treated with hor- monal or other medicaments. UvOD Miomi so benigni tumorji gladkih mišičnih celic maternice in predstavljajo najpogos- tejše tumorje male medenice pri ženskah v rodni dobi (1, 2). So klonalna bolezen, saj nastanejo s klonsko ekspanzijo ene patolo- ško spremenjene celice v miometriju, ki je po različnih teorijah lahko bodisi gladkomišična bodisi matična (2, 3). Opisanih je več dejav- nikov, ki jih ali povezujemo z nastankom mio- mov (dejavniki tveganja) ali pa na njihov raz- voj delujejo zaščitno (zaščitni dejavniki) (4). Patogeneza tumorjev ni povsem poznana, naj pa bi nanjo pomembno vplivali predvsem spolni hormoni in genetske mutacije. Miomi so hormonsko odzivni tumorji, zato najpo- gosteje prizadenejo ženske v reproduktivni dobi, redko nastopijo pred menarho in se v menopavzi praviloma zmanjšajo (3, 5). mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 188 iskavi naključnega vzorca žensk, starih med 25 in 56 let, miomi prisotni v 21,1 % (4). V povezavi s prevalenco velja omeniti tudi visoke posredne in neposredne stroške zdravljenja miomov. Slednji naj bi samo v Ameriki znašali 34,4 milijard ameriških dolarjev letno, v Nemčiji 348 milijonov EUR, v Franciji 120 milijonov EUR in 86 milijonov EUR v Angliji. Upoštevajoč ceno in vpliv na kvaliteto življenja predstavlja- jo miomi pomemben javnozdravstveni prob- lem moderne dobe (1, 2). Pojavnost miomov v populaciji je močno vezana na starost in raso bolnic (2). V primerjavi z belkami se pri ženskah afri- škega porekla miomi pojavljajo kar dvakrat pogosteje in so pogostejši pri mlajših (6). Pri tej skupini bolnic so tudi večji in šte- vilnejši, z večjo težnjo po ponovitvi in se v menopavzi ne zmanjšujejo (2). Poleg tega med dejavnike tveganja za razvoj miomov sodijo tudi stanja, ki so povezana z daljšo izpostavljenostjo estrogenom in/ali pro- gesteronu. Med takšna uvrščamo zgodnjo menarho, pozno menopavzo, sindrom poli- cističnih jajčnikov in debelost (3). Dejavniki tveganja za razvoj miomov so še neplodnost, nuliparnost, arterijska hipertenzija, slad- korna bolezen, predhodno medenično vnetje, genetska nagnjenost in pozitivna družinska anamneza (2). Pomembnost pre- hrane, telesne aktivnosti, kajenja, alkoho- la, stresa in drugih okoljskih dejavnikov glede na nekatere raziskave ni povsem jasna, spet druge pa kot dejavnike tveganja navajajo še hipovitaminozo D, uživanje alkohola, rdečega mesa in kofeina, okoljsko izpostavljenost ftalatom ter znotrajmater- nično izpostavljenost dietilstilbestrolu (2–4). Prav tako poznamo tudi dejavnike, ki na nastanek miomov vplivajo zaščitno. Med zaščitne dejavnike štejemo podaljša- ne menstrualne cikluse, multiparnost, dalj- šo uporabo oralnih hormonskih kontracep- tivov, višjo starost ob prvem porodu, dojenje, postmenopavzo, kajenje in vegetarijansko prehrano (4). IZvOR BOLEZNI Točen vzrok za nastanek miomov ni povsem poznan, poznamo pa dejavnike, ki pomem- bno pripomorejo k njihovemu razvoju. Med slednje uvrščamo predvsem spolne hor- mone in genetske dejavnike. Spolni hormoni V patofiziologiji miomov imajo ključno vlogo estrogeni (predvsem estradiol – E2), in sicer z učinkovanjem preko estrogen- skega receptorja (ER) α, po nekaterih razi- skavah pa naj bi bil pomembnejši celo ERβ (3, 5). Vezava estrogena na receptor spod- budi proliferacijo in nenadzorovano (pato- loško) rast gladkomišičnih celic, močnejši spodbujevalni učinek pa lahko vodi do nas- tanka spontanih mutacij (3, 7). Pri tem so pomembni tako lokalni kot tudi sistemski estrogeni. Eden glavnih učinkov E2 in ERα je proženje izražanja progesteronskega receptorja, kar poveča odzivnost mioma na progesteron (3). Izražanje ER v tumorskem tkivu naj bi bilo višje od tistega v zdravem tkivu. Po nekaterih podatkih je aromatazna mRNA prisotna v kar 90 % miomov, v miometriju zdravih žensk pa ne (8). O vplivu estroge- nov na pojav miomov pričajo številne razi- skave na živalih, in vitro modelih in opažanja in vivo. Raziskave na podganah so pokazale, da dodatek estrogena sproži mitozo gladko- mišičnih celic miomov in vodi do spreme- njenega izražanja določenih genov ter rastnih dejavnikov, na tumorsko apoptozo pa naj ne bi imel vpliva. Tudi raziskave na in vitro modelih potrjujejo učinek estroge- na kot spodbujevalca tumorske rasti in proliferacije celic, poleg tega pa naj bi vplival še na delovanje citokinov, histami- na in heparina (5). Progesteroni so pomembni modula- torji tumorske rasti. Glede na klinične razi- skave naj bi jo spodbujali, v in vitro pogojih lahko tudi zavirali. Progesteron učinkuje preko svojega jedrnega receptorja in ne- jedrnih signalnih poti, na primer preko 189Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 189 membranskih beljakovin ali mitohondrijev. Jedrni progesteronski receptor (PR) obsta- ja v dveh izooblikah, PRA in PRB. Zanimivo je, da je pri miomih tako v tumorskem tkivu kot v sosednjem normalnem miometriju razmerje obeh oblik uravnoteženo, v naspro- tju z nekaterimi drugimi benignimi (npr. pri endometriozi) ali malignimi stanji (npr. pri raku dojke), kjer je njuno razmerje poru- šeno. Proliferacijski označevalci miomov so prekomerno izraženi med sekretorno fazo menstrualnega ciklusa in v pomenopavzi tistih žensk, ki prejemajo kombinirano hor- monsko nadomestno zdravljenje. Za tiste, ki prejemajo le estrogensko nadomestno terapijo, pa to ne drži, saj je pri ženskah v pomenopavzi stimulatorni učinek nado- mestne hormonske terapije na proliferaci- jo tesno povezan z odmerkom progestina (3). Po drugi strani naj bi bil za celično rast in akumulacijo zunajceličnega matriksa (ZCM) bolj pomemben sinergistični učinek E2 in progesterona ter ne le izoliran porast enega izmed obeh hormonov. Progesteron naj bi povečal izražanje epidermalnih rastnih dejav- nikov, E2 pa izražanje njihovih receptorjev (3, 5). Oba hormona sta tudi vključena v proiz- vodnjo kolagena tipa I in II, ki ju najdemo v ZCM (3). Vseeno pa ERα, PRA in PRB niso prisotni v vseh tumorskih celicah, kar naka- zuje tudi na to, da obstajajo še drugi, para- krini mehanizmi uravnavanja , kot na primer številni rastni dejavniki (TGF-β, EGF, bFGF, IGFs, PDGF), citokini in kemokini (3, 5). Stanja, povezana s spremenjenim razmerjem med spolnimi hormoni Menstruacijski ciklus Mitotska aktivnost gladkomišičnih celic miomov se poveča v začetku sekretorne faze menstrualnega cikla in ostane povečana do nastopa menstruacije, kar kaže na vlogo progesteronov v celični proliferaciji. Stopnja proliferacije tumorja je sicer resda največ- ja v sekretorni fazi, je pa v obeh, sekretor- ni in proliferativni, večja od aktivnosti nor- malnih gladkih mišičnih celic miometrija (5). Nosečnost Vpliv nosečnosti na miome je pravzaprav zaščiten, saj se rast slednjih takrat največkrat zmanjša ali ostane nespremenjena. Vzrok tiči v nizki koncentraciji estrogenov (5). Po drugi strani pa lahko med nosečnostjo pride do tako imenovane rdeče degeneracije mioma, ki je posledica zapore žilja in nekroze ter posledično hemoragičnega infarkta tumor- ja. Njena prevalenca naj bi znašala 3–8 %. Klinično se kaže z bolečino v trebuhu in lahko sproži prezgodnji porod. Tovrsten zaplet uvrščamo med ginekološka urgent- na stanja (9). Menopavza Ugotovljeno je bilo, da je proliferativna aktiv- nost miomov v postmenopavzi pomembno manjša od tiste v premenopavzi, če ženske ne prejemajo nadomestnega hormonskega zdravljenja. V kolikor kombinirano hor- monsko terapijo prejemajo, je aktivnost proliferacije pri obeh stanjih enaka (5). Genetski dejavniki Miomi so klonalna bolezen, saj po nekate- rih teorijah nastanejo s klonsko ekspanzijo ene spremenjene matične celice v miome- triju. Teorijo o skupnem celičnem izvoru potrjuje tudi odkritje, da so si različni miomi ene osebe med seboj genetsko identični (3). Na vpliv genetskih dejavnikov pri nastanku tumorja nakazujejo podatki o večji pojavnosti v določenih družinah. Genetske spremembe matičnih celic so predvsem funkcijske in strukturne (delecije, translokacije, kromo- tripsije); kromosomske nepravilnosti pa najdemo skoraj pri 50 % miomov (3, 10). Pri nastanku tumorja so pomembne spre- membe v številnih genih (tabela 1), med katerimi je ena izmed ključnih mutacija gena MED12 (angl. mediator complex subu- nit 12) na kromosomu X. Le-ta naj bi imela osrednjo vlogo v iniciaciji tumorske rasti pluripotentnih matičnih celic (3). MED12 kodira beljakovino mediatorskega kom- pleksa, ki je vključen v uravnavanje aktiv- 190 Špela But, Tamara Serdinšek, Igor But Prevalenca, etiopatogeneza in zdravljenje miomov maternice mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 190 nosti RNA polimeraze II in s tem v urav- navanje transkripcije (3, 10). Somatske, de novo mutacije gena MED12 najdemo pri 70–75 % bolnic z miomi, prav tako pa se pojavljajo tudi pri adenomiozi in mamar- nih adenomiotičnih celicah. Nadalje naj bi bile spremembe gena MED12 pomembne za nastanek multiplih, prekomerno izraža- nje gena HMGA2 (angl. high mobility group AT-hook 2) pa za razvoj solitarnih miomov (10). Poleg genetskih so v tumorski pre- obrazbi morda pomembne tudi epigenetske spremembe kot so recimo specifične modi- fikacije zaporedja DNA in drugih molekul (tabela 1). Spremembe v metilaciji DNA se večinoma pojavijo na promotorski regiji nekaterih tumor supresorskih genov (npr. KLF11 (angl. kruppel like factor 11)), kar vodi v njihovo utišanje in posledično spodbuja- nje tumorske rasti (3). Spremenjena je lahko tudi metilacija promotorske regije ERα, in sicer naj bi aberantne hipometila- cije DNA vodile do povečanega izražanja ERα, ki so odzivni na E2. Podlaga za takšne spremembe je zmanjšanje mRNA izražanja DNA-metiltransferaze-3 (11). V etiologiji solitarnih in multiplih miomov naj bi imeli vlogo tudi genski polimorfizmi. Gen CYP17A1 (angl. cytochrome P450 family 17 subfamily A member 1) kodira citokrom P450c17a, ki predstavlja enega glavnih encimov pri nastanku človeških steroidov. Je namreč mediator aktivnosti steroidne 17α-hidroksilaze in 17,20-liaze, ki sta obe 191Med Razgl. 2021; 60 (2): vključeni v tvorbo predstopenj progesterona iz holesterola. V raziskavi iz leta 2010 so Pakiž in sodelavci ugotovili, da poleg vpli- va okolja (npr. kajenje) in spolnih hormo- nov vzrok za razvoj multiplih ali solitarnih miomov leži v genskih polimorfizmih CYP17A1. Ženske z multiplimi miomi naj bi bile nosilke omenjenega polimorfizma, tiste s solitarnimi pa ne. Prav tako naj bi bili solitarni tumorji posledica spontane muta- cije do zdaj še neopredeljenih dejavnikov, multipli pa kombinacija genskih in okolj- skih vplivov (7). Po drugi strani naj bi tudi polimorfizem gena IL13, ki kodira citokin interlevkin 13, privedel do povečane dov- zetnosti za nastanek miomov, polimorfizem gena za receptor za interlevkin 4 pa pove- čal nagnjenost k razvoju multiplih miomov. Čeprav normalno delujejo protitumorsko, povečano izražanje omenjenih genov za citokine vodi v spodbujanje tumorske rasti in invazije (12). SIMPTOMI IN KLINIČNa SLIKa Miomi se lahko razlikujejo po velikosti (do 20 cm v premeru), številu (solitarni ali multipli) in legi. Mednarodno združenje ginekologov in porodničarjev (fr. Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique, FIGO) glede na lego loči 8 podtipov mio- mov (slika 1): submukozni (podsluznični) (tip 0–2), intramuralni, subserozni in ekstrauterini (3–8). Klinična slika mio- mov je izredno heterogena, saj je odvisna Tabela 1. Nekatere genetske in epigenetske mutacije ter genski polimorfizmi, pomembni v nastanku mio- mov (3, 10, 12). MED12 – angl. mediator complex subunit 12, HMGA2 – angl. high mobility group AT-hook 2, HMGA1 – high mobility group AT-hook 1, FH – angl. fumarate hydratase, BHD – angl. beukes familial hip dysplasia, TSC2 – angl. tuberous sclerosis 2 protein, PCOLCE – angl. procollagen c-endopeptidase enhancer, ORC5L – angl. origin recognition complex subunit 5, LHFPL3 – angl. lipoma HMGIC fusion partner-like 3 pro- tein, IL4 – interlevkin 4, IL4R – receptor za interlevkin 4, IL12RB1 – angl. interleukin 12 receptor subunit beta 1, IL12B – interlevkin 12B, IL13 – interlevkin 13, IL23R – receptor za interlevkin 23. Genetske spremembe Epigenetske spremembe Genski polimorfizmi MED12, HMGA2, HMGA1, FH, BHD, modifikacije DNA, metilacije in polimorfizmi genov za IL4, IL4R, TSC2, PCOLCE, ORC5L, LHFPL3 acetilacije histonov, spremembe IL12RB1, IL12B, IL13, IL23R miRNA, krajšanje telomer mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 191 od značilnosti in lege tumorja (3). Kar 70% tumorjev je asimptomatskih, preostalih 30% pa povzroča resnejše težave, ki pomem- bno vplivajo na kvaliteto življenja. Miomi se lahko kažejo z nepravilnimi menstrual- nimi krvavitvami (hipermenoreja, meno- metroragija), dismenorejo (tj. bolečine med menstruacijo), kronično bolečino v mede- nici, pritiskom na sosednje organe in posle- dično težavami s sečili (urinska frekvenca, dizurija, motnje v funkciji ledvic) ali gastro- 192 Špela But, Tamara Serdinšek, Igor But Prevalenca, etiopatogeneza in zdravljenje miomov maternice intestinalnim traktom (zaprtje, motnje v odvajanju blata), spolno disfunkcijo ter vplivom na plodnost (težave z zanositvijo, splavi, prezgodnji porod) (2, 3). Nekateri jih povezujejo tudi z višjo stopnjo tveganja za razvoj depresije in anksioznosti (2). DIaGNOSTIKa Pri odkrivanju miomov in pri načrtovanju optimalnega zdravljenja si poleg anamne- ze ter ginekološkega pregleda pomagamo 2–5 3 6 4 4 0 1 2 7 Slika 1. FIGO–klasifikacija miomov glede na lego (2). FIGO – Mednarodno združenje ginekologov in porod- ničarjev (fr. Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique). Legenda: Submukozni oz. podsluznični miomi 0 pecljati, v maternični votlini 1 < 50 % mioma je v steni maternice 2 ≥ 50 % mioma je v steni maternice 3 100 % v steni maternice, dotika se endometrija Drugi miomi 4 intramuralni – v maternični steni 5 subserozni, ≥ 50 % mioma je v steni maternice 6 subserozni, < 50 % mioma je v steni maternice 7 subserozni, pecljati 8 druga mesta (cervikalni, parazitski) Hibridni miomi navedeni sta dve številki, vmes je vezaj; prvo število se nanaša (dotikajo se na položaj mioma glede na endometrij, drugo število pa na njegov endometrija položaj glede na serozo in tudi seroze) primer: 2–5 podsluznični in subserozni z < 50 % premera v maternični in trebušni votlini mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 192 s transvaginalno UZ–preiskavo, pri kateri lahko uporabimo tudi kontrast, in z MR. Metoda izbora pri diagnostiki težav v mede- nični votlini je transvaginalna UZ–preiskava, ki velja za vsesplošno dostopno, neinva- zivno, cenovno ugodno in hitro preiskavo. Kljub priročnosti v diagnostiki miomov pa je zmožnost UZ za oceno prekrvavitve mioma omejena, kar nam onemogoča nje- govo širšo uporabo pri svetovanju bolnicam glede možnosti izvedbe določenih tera- pevtskih ukrepov, kot sta embolizacija maternične arterije ali z MR vodena ultra- zvočna radiofrekvenčna ablacija mioma. Transvaginalno UZ-preiskavo s kontrastom zaradi visoke občutljivosti in specifičnosti uporabljamo v diagnostiki podsluzničnih miomov. MR je precej dražja, vendar natan- čnejša pri prikazu tumorja, oceni njegove prekrvitve in ugotavljanju morebitne sprem- ljajoče patologije v medenici. To je pomem- bno predvsem pri odločanju za kirurško zdravljenje (2). MR je v primerjavi z UZ-pre- iskavo nekoliko bolj natančna in občutlji- va metoda pri razlikovanju med miomi in leiomiosarkomi, ki predstavljajo maligne tumorje maternice. Razlikovanje s pomoč- jo MR je kljub temu velikokrat zelo zah- tevno (13). Pri tem nam ne pomagajo niti klinični simptomi, ker so le-ti v večini pri- merov pri sarkomih podobni miomom (14). V zadnjem času kot možni metodi razliko- vanja miomov in sarkomov omenjajo še difuzijsko obteženo MR-slikanje z navi- deznim difuzijskim koeficientom ter kom- binacijo MR in serumske koncentracije encima laktat dehidrogenaze (LDH) (13, 15). LDH je glikolitični encim, ki ima pomem- bno vlogo v pojavnosti, razvoju, invaziji, zasevanju in klinični prognozi tumorja. Poznamo več izooblik encima. V raziskavi Ke-Juana Songa in sodelavcev je bilo ugo- tovljeno, da sta v primerjavi z drugimi tumorji maternice izoencima LDH-A in LDH-D pri sarkomih prekomerno izražena. Merjenje serumske koncentracije izoenci- mov bi tako lahko pripomoglo k ločevanju med benigno in maligno obliko materničnih tumorjev. Hkrati bi se lahko koncentracija LDH-A uporabljala tudi kot prognostičen dejavnik, saj je tumor, ki izraža LDH-A, povezan s slabšo prognozo. Koncentracija LDH-D naj pri tem ne bi imela pomembne vrednosti (16). Kot možno metodo razli- kovanja med miomi in sarkomi velja ome- niti tudi uporabo tekočinske biopsije. Bio- označevalcev, ki bi omogočili s tekočinsko biopsijo povezano zgodnje in neinvazivno razlikovanje med različnimi tipi materni- čnih tumorjev (benignimi, malignimi), tre- nutno ne poznamo. Vseeno pa bi ob njiho- vem morebitnem odkritju (morda krožeča tumorska DNA, krožeče tumorske celice, eksosomski vezikli, mRNA, miRNA, belja- kovine, peptidi …) tekočinska biopsija lahko imela velik potencial pri spremljanju napre- dovanja malignoma in odziva na zdravlje- nje (14). ZDRavLJENJE Miome lahko bodisi samo spremljamo bodisi zdravimo z zdravili, kirurško ali z metodami interventne radiologije (2). Na izbiro zdravljenja vplivajo značilnost tumor- ja (velikost, lokacija, število, prekrvljenost), jakost simptomov (bolečina, krvavitev), vpliv miomov na (ne)plodnost, starost bol- nice in njena želja po ohranitvi maternice ter rodne sposobnosti (1). Najpogostejša terapija izbora je bila v preteklosti histe- rektomija, v zadnjem času pa se bolnice prvenstveno odločajo za druge, manj inva- zivne možnosti zdravljenja, pri katerih mater- nico ohranimo (2, 3). Metode zdravljenja se lahko med seboj tudi dopolnjujejo (1). Spremljanje Ekspektativno metodo uporabljamo pri asimptomatskih tumorjih in pri simpto- matskih tumorjih perimenopavzalnih žensk, če ne soglašajo z drugimi možnostmi zdrav- ljenja. V menopavzi se miomi namreč veli- kokrat zmanjšajo in ne povzročajo več težav. Metode, ki bi predvidela rast miomov in čas, 193Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 193 ko bodo le-ti postali simptomatski, še ne poznamo. Hkrati se je treba zavedati, da je kljub nizki verjetnosti transformacije mioma v sarkom (0,26 %) ta še vseeno možna. Pri razlikovanju med obema vrsta- ma tumorjev si ne moremo pomagati s kli- nično sliko, nas pa hitra rast oz. podvojitev volumna tumorja v treh do šestih mesecih močno opozarja na možnost maligne trans- formacije (15). Zdravljenje z zdravili Osrednji cilj zdravljenja z zdravili je zmanj- šati nenormalne krvavitve iz maternice (2). Raziskav, ki bi ciljano proučevale kli- nični odgovor na zdravljenje miomov z zdra- vili, je malo, zato se izpostavlja pomislek glede koristi tovrstne terapije. Večina razi- skav namreč ne vključuje le miomov, tem- več širok spekter različnih stanj, ki lahko vodijo do nenormalnih materničnih krva- vitev (2). Prednosti zdravljenja z zdravili naj bi bile izboljšana kvaliteta življenja, manj simptomov zaradi slabokrvnosti in zmanj- šana obolevnost po operaciji. Po drugi stra- ni pa terapijo spremljajo obremenjujoči neželeni učinki in nezmožnost njihove uporabe v nosečnosti oz. pri ženskah v reproduktivni dobi, ki želijo zanositi (3). Med današnje razpoložljive možnosti zdrav- ljenja spadajo kombinirana oralna hor- monska kontracepcija, izolirana proge- steronska terapija, selektivni modulatorji progesteronskih receptorjev, selektivni modulatorji estrogenskih receptorjev, anti- progestini, zaviralci encima aromataze, agonisti in antagonisti gonadotropin sproš- čujočega hormona (GnRH), antifibrinoliti- čne učinkovine (na primer traneksaminska kislina), nesteroidni antirevmatiki, nado- mestki železa ter druga zdravila in pripravki (vitamin D ter njegovi analogi, ekstrakt zele- nega čaja, agonisti dopamina, antagonisti receptorjev rastnih dejavnikov) (2, 3). V nada- ljevanju navajamo pregled zdravljenja mio- mov oz. z miomi povezanih simptomov z zdravili. Kombinirana oralna hormonska kon- tracepcija (2, 8, 15): • Mehanizem: zaviranje ovulacije in sproš- čanja spolnih hormonov. • Prednosti: zmanjšanje krvavitve, višji hematokrit, 17-% zmanjšanje tveganja za rast miomov. • Slabosti: dnevno jemanje, ne vpliva na volumen tumorja, možno povečanje veli- kosti in števila miomov v menopavzi. • Neželeni učinki: slabost, glavobol, nered- ne krvavitve, bolečine v dojkah, gastroin- testinalni simptomi. • Tveganje: tromboembolični zapleti, hepato- celularni adenomi (redko). Progestini (noretisteron acetat, megestrol acetat) (2, 3, 15): • Mehanizem: lahko zaviranje ovulacije in sinteze spolnih steroidov. • Prednosti: zmanjšanje krvavitve med menstruacijo v 70 %, manjši volumen maternice do 50 %, izostanek menstrua- cije v 30 %. • Slabosti: progestini kot rastni dejavniki za razvoj tumorja. • Neželeni učinki: neredne krvavitve, foli- kularne ciste, gastrointestinalni simp- tomi, občutljivost dojk, motnje razpolo- ženja. • Tveganje: izguba kostne mase (depo med- roksi-progesteron acetat). Znotrajmaternični sistem z levonorgestre- lom (2, 3, 15): • Mehanizem: atrofija endometrija. • Prednosti: manjša jakost krvavitev v 99%, manjši volumen maternice do 40 % oz. 50–60 %, izostanek menstruacije, skraj- šanje menstrualne krvavitve, izboljšanje anemije. • Slabosti: težja vstavitev pri ženskah s submukoznim miomom in pri tistih s stenozo materničnega vratu (npr. po konizaciji). • Neželeni učinki: ovarijske ciste, akne. • Tveganje: večja verjetnost iztisa vložka. 194 Špela But, Tamara Serdinšek, Igor But Prevalenca, etiopatogeneza in zdravljenje miomov maternice mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 194 Selektivni modulatorji progesteronskih receptorjev (npr. ulipristal acetat - umaknjen iz uporabe zaradi suma na hepatotoksičnost, asoprisnil) (1, 2, 15): • Mehanizem: zaviranje ovulacije v > 80 %, zavora učinkovanja progesterona na tkivo miomov, proženje apoptoze, zavi- ranje celične proliferacije, tanjšanje endo- metrija (in vitro). • Prednosti: zmanjšanje maternične kr- vavitve v > 90 % in velikosti tumorja v 25–50 %, varni in uporabni za pred- operativno zdravljenje miomov. • Slabosti: relativno dragi, niso za široko uporabo v preventivi, možni dolgotrajni neželeni učinki. • Neželeni učinki: hepatotoksičnost, astma, dolgoročni učinki terapije nepoznani. • Tveganje: benigne spremembe endo- metrija (z modulatorjem PR povezane spremembe endometrija). Selektivni modulatorji estrogenskih recep- torjev (raloksifen, tamoksifen) (3, 8, 15): • Mehanizem: ligandi ER, agonističen ali antagonističen učinek. • Prednosti: raloksifen – antiestrogenski učinki na dojko in endometrij, estrogen- ski na kost, zmanjšanje celične prolife- racije, brez agonističnega učinka na endometrij, zmanjšanje volumna tumorja. • Slabosti: klinična učinkovitost vprašlji- va, pomanjkanje podatkov iz kliničnih raziskav, tamoksifen je verjetno neupo- raben zaradi agonističnega učinka na endometrij. • Tveganje: tamoksifen – povišano tvega- nje za hiperplazijo endometrija. Antiprogestini (mifepriston) (2, 15): • Mehanizem: proženje apoptoze, zavira- nje celične proliferacije, tanjšanje endo- metrija. • Prednosti: zmanjšanje volumna do 50 %, izostanek menstruacije do 70 %. • Tveganje: možnost nastanka endometrijske patologije ob dolgotrajni uporabi. Zaviralci aromataze (letrozol, anastrozol, fadrozol) (1, 2, 15): • Mehanizem: inaktivacija encima aroma- taze, ki vodi do manjše proizvodnje estro- gena. • Prednosti: zmanjšanje krvavitve, zmanj- šanje tumorskega volumna v 40–50 %, anastrozol – zmanjšanje tumorja do 70%, izboljšanje simptomov, manj bolečih menstruacij, krajšanje trajanja menstrua- cije. • Slabosti: klinična učinkovitost vprašljiva, pomanjkanje podatkov iz kliničnih razi- skav. • Neželeni učinki: vročinski valovi, izgu- ba kostne mase, spremembe razpolože- nja, atrofija nožnične sluznice, ovarijske ciste, telesna bolečina. GnRH agonisti (levprorelin) (2, 3, 15): • Mehanizem: zaviranje izločanja gonado- tropinov, pomanjkanje estrogena, zmanj- šano izločanje parakrinih, mitogenih in angiogenih dejavnikov, z zdravili spro- žena menopavza, in vitro zaviranje celične proliferacije in proženje apoptoze. • Prednosti: zmanjšanje volumna maternice do 50 %, izostanek menstruacije, izbolj- šanje hematokrita. • Slabosti: po ukinitvi terapije miomi spet zrastejo. • Neželeni učinki: vročinski valovi, spre- membe razpoloženja, atrofija nožnične sluznice, zmanjšan libido, motnje spanja, glavobol. • Tveganje: zmanjšanje kostne gostote ob dolgotrajni uporabi (> šest mesecev). GnRH antagonisti (cetroreliks, ganireliks, elagoliks) (1, 2): • Mehanizem: uporaba za zdravljenje simp- tomatske endometrioze. • Prednosti: zmanjšanje krvavitve in tumor- skega volumna za 35–65 %, izostanek menstruacije pri >98%, hiter učinek, oral- na administracija (elagoliks), manj neže- lenih učinkov. 195Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 195 • Slabosti: dražji od GnRH-agonistov, kraj- ša razpolovna doba – potreba po dnevnih injekcijah (cetroreliks, ganireliks), potreb- ne dodatne raziskave. • Neželeni učinki: vročinski valovi, glavo- bol, slabost, anksioznost. Pirfenidon (1, 3): • Mehanizem: zmanjšanje ravni mRNA ZCM, zaviranje fibroze, antifibrinolitik. • Prednosti: zaviranje proliferacije mio- metrija in miomov. Traneksaminska kislina (2, 15): • Mehanizem: antifibrinolitik. • Prednosti: manj krvavitev, izboljšanje simptomov. • Neželeni učinki: redko blagi gastro- intestinalni simptomi in simptomi skeletnomišičnega sistema. • Kontraindikacije: barvna slepota, aktivna krvavitev, anamneza nastanka strdkov, preobčutljivost na učinkovino. • Tveganje: nekroza, infarkt mioma. Nesteroidni antirevmatiki (ibuprofen, naproksen) (1, 2, 15): • Mehanizem: zaviranje encima ciklo- oksigenaze. • Prednosti: zmanjšanje krvavitve, zavira- nje tumorske rasti, manj bolečih men- struacij, skrajšanje menstrualne krvavitve, razpoložljivost, cena, manj neželenih učinkov. • Slabosti: manj učinkoviti pri zmanjševa- nju krvavitve, ki jo povzročajo miomi, brez učinka na volumen tumorja. • Kontraindikacije: preobčutljivost na nesteroidne antirevmatike, aktivne pep- tične razjede, bolezni ledvic. Nadomestki železa (železov dekstran, žele- zova sukroza, železov glukonat) (2): • Neželeni učinki: gastrointestinalni simp- tomi, alergijske reakcije (koprivnica, srbe- nje), mišično-skeletna bolečina. Vitamin D in analogi (parikalcitol) (1): • Mehanizem: in vitro manjša proizvodnja ZCM in proliferacija celic miomov ter celic normalnega miometrija, proženje apopto- ze, zmanjšanje izražanja rastnih dejavnikov. • Prednosti: zmanjšanje mioma (na žival- skih modelih), toksičnost je redka; varna, učinkovita in poceni terapija. • Slabosti: klinična učinkovitost vprašljiva, pomanjkanje podatkov iz kliničnih razi- skav • Neželeni učinki: parikalcitol – hiper- kalcemija in hiperfosfatemija. • Kontraindikacije: jemanje digoksina, tia- zidnih diuretikov, ketokonazola. Ekstrakt zelenega čaja (1, 3): • Mehanizem: in vitro zaviranje prolifera- cije in proženje apoptoze. • Prednosti: zmanjšanje volumna tumorja (na živalskih modelih). • Slabosti: klinična učinkovitost vprašljiva, pomanjkanje podatkov iz kliničnih raziskav. • Neželeni učinki: možna hepatotoksičnost. Agonisti dopamina (kabergolin) (1): • Mehanizem: zaviralci sproščanja GnRH. • Prednosti: zmanjšanje krvavitve, pelvične bolečine in tumorskega volumna. • Slabosti: klinična učinkovitost vprašljiva, pomanjkanje podatkov iz kliničnih razi- skav. • Neželeni učinki: kongestija nosu, sinko- pa, halucinacije, glavobol. • Antagonisti receptorjev rastnih dejavni- kov (AG1478, TKS050, SB525334): • Mehanizem: blokada signalizacije epi- dermalnega rastnega dejavnika, SB525334 zmanjša incidenco, velikost in število miomov (model živali). Sintetični steroid gestrinon (1, 15): • Mehanizem: progesteronski in anti- progesteronski učinki (tudi androgeni in antiestrogeni). 196 Špela But, Tamara Serdinšek, Igor But Prevalenca, etiopatogeneza in zdravljenje miomov maternice mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 196 • Prednosti: zaviranje tumorske rasti, zmanj- šanje tumorskega volumna v 60%, zmanj- šanje krvavitev, izostanek menstruacije v 69 %. • Neželeni učinki: porast telesne teže, zmanj- šanje dojk, akne, seboreja, čezmerna poraš- čenost. Sintetični steroid tibolon (8): • Mehanizem: šibki estrogenski, andro- genski in progesteronski učinki. • Prednosti: zmanjšanje krvavitve, ohranitev kostne gostote, izboljšanje spolne funkcije. • Slabosti: ni učinka na rast tumorja. Sintetični steroid danazol (15): • Mehanizem: zaviranje sinteze spolnih hormonov, zaviranje PR. • Prednosti: zmanjšanje volumna tumorja. • Slabosti: klinična učinkovitost vprašljiva, pomanjkanje podatkov iz kliničnih raziskav. • Neželeni učinki: porast telesne teže, akne, čezmerna poraščenost. Kurkumin (1): • Mehanizem: zaviralno deluje na prolife- racijo celic in ZCM. Kirurško zdravljenje Med kirurške metode zdravljenja spadajo ablacija endometrija, miomektomija, histe- rektomija in morselacija (2). Ablacija endometrija Endometrijska ablacija je toplotno uničenje oz. odstranitev maternične sluznice. Tehniko uporabljamo za zdravljenje nenormalnih krvavitev premenopavznih žensk, ki nima- jo želje po (ponovni) zanositvi. Ločimo več vrst ablacije, med drugim histeroskopsko ablacijo endometrija z električno zanko, toplotnim balonom, mikrovalovnimi žarki, bipolarno radiofrekvenčno ablacijo in krio- terapijo. Poleg želje po ohranitvi rodne sposobnosti med kontraindikacije za poseg spadajo še aktivno medenično vnetje, rak endometrija in prirojene nepravilnosti mater- nice. Glede na to, da lahko ženske po abla- ciji še vedno zanosijo, je, da se izognemo nenormalni implantaciji in zapletom v nose- čnosti, potrebna uporaba zanesljive kontra- ceptivne metode po posegu. Endometrijska ablacija v 90 % vodi do zmanjšanja krvavi- tev iz maternice, zapleti posega pa so redki (1–2 %). Možnost za neuspeh in potreba po ponovni operaciji sta večji, če je ženska sta- rejša od 45 let, multipara in ima pozitivno anamnezo dismenoreje ali sočasne adeno- mioze (2). Miomektomija Miomektomija je kirurški postopek odstra- nitve mioma brez odvzema maternice. Najpogosteje jo uporabljamo pri ženskah, ki izrazijo željo po ohranitvi rodne spo- sobnosti ali ohranitvi maternice. Z mio- mektomijo odstranimo tumorsko maso in izboljšamo simptome v približno 80 % pri- merov. Pri tem je stopnja ponovnega vznika miomov ob odstranitvi solitarnega mioma 27 %, ob odstranitvi multiplih pa več kot 50 %. Zapleti omenjenega posega so redki (v le 1–5 %). Najpogostejši zaplet je večja medoperativna izguba krvi, še posebej, če so miomi veliki in ležijo globoko v mišični plasti maternice (miometriju). Večjo izgu- bo krvi lahko preprečujemo z intratumor- sko infiltracijo vazopresina, intravaginalno aplikacijo misoprostola ali dinoprostona, profibrinskimi ali protrombinskimi učin- kovinami, namestitvijo zažeme okoli mater- ničnega vratu oz. infundibulo-pelvičnih ligamentov. Izbira operativnega pristopa je odvisna od velikosti, števila in lege mioma oziroma miomov. Histeroskopski pristop uporabljamo pri podsluzničnih tumorjih (tip 0–2). Pristop je varen in učinkovit pri odstranjevanju miomov tipa 0 in 1, medtem ko so podatki za tip 2 nekoliko omejeni. Prednosti histeroskopske resekcije mio- mov tipa 0 in 1 so večja varnost, zmanjša- nje pooperativnih zapletov in pooperativnih adhezij; krajši pa je tudi čas posega. Po drugi strani je histeroskopska odstranitev mioma 197Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 197 tipa 2 zahtevnejša, čas operacije običajno daljši, tveganje za pojav zapletov pa večje (npr. večja intravazacija tekočine in večja verjetnost za embolijo z zračnimi mehur- čki, ki nastanejo ob resekciji mioma). Ena izmed slabosti je tudi cena posega, saj za odstranitev globlje ležečih in/ali večjih tumorjev potrebujemo dražje inštrumente, kot sta resektoskop ter intrauterini mor- selator (npr. TruClear), s katerim učinkovito, hitro in varno odstranimo miom iz mater- nične votline po delcih (17). Pri globlje leže- čih tumorjih obstaja večje tveganje, da jih pri operaciji ne odstranimo v celoti in s tem bolnico izpostavimo ponovni opera- ciji. Vztrajanje pri odstranitvi globoko leže- čih miomov lahko poveča tveganje za nenamerno predrtje maternice (perforacijo), ki predstavlja zelo resen intraoperativni zaplet (18). Poleg histeroskopskega pozna- mo tudi laparoskopski pristop, ki ga upo- rabljamo za intramuralne in subserozne tumorje, ter abdominalni za zelo velike miome, kjer laparoskopija ni izvedljiva, in pri tistih bolnicah s številnimi ter trans- muralnimi miomi, ki bi še želele zanositi (2, 19). Po nekaterih raziskavah naj bi 10 % žensk v 5–10 letih po miomektomiji potre- bovalo histerektomijo (20). Histerektomija Histerektomija predstavlja najbolj dokon- čno metodo zdravljenja simptomatskih miomov in ni primerna za tiste, ki želijo ohraniti rodno sposobnost oz. maternico. Pri večini žensk pride do izboljšanja simptomov in kvalitete življenja v treh mesecih po operaciji. Zapleti so redki (0,4 %). Pristop pri histerektomiji je lahko vaginalni, lapa- roskopski, kombiniran, robotski ali odprti. Najbolj priporočljiva sta prva dva, saj sta povezana s hitrejšim odpustom in okreva- njem ter večjim zadovoljstvom bolnice (2). Morselacija Morselacija pomeni razkosanje in odstra- nitev tumorja, ki ga izvedemo s posebnim inštrumentom (21). Pri tem lahko pride do razsoja malignega ali benignega tkiva po telesu (t. i. metastatski in parazitski miom). Glavna dejavnika tveganja za razsoj sta velikost tumorske mase in hitrost morsela- cije. Nekatere raziskave kažejo, da lahko ob razsoju na ektopičnih mestih pride do mali- gne transformacije prej benignih lezij. Zaradi tega je po opravljeni morselaciji priporočlji- vo spremljanje stanja v obliki kontrolnih pregledov (22). Evropsko združenje za gine- kološko endoskopijo navaja, da je tveganje za nastanek parazitskih miomov po histe- rektomiji ali miomektomiji 0,12–0,95 %, po laparoskopski miomektomiji pa 0,2–1,25%. Tveganje bi lahko zmanjšali z uporabo vrečk za laparoskopsko morselacijo, upo- rabo nižjega števila vrtljajev morselatorja, vestnega odstranjevanja manjših delcev tumorja in izdatnega izpiranja trebušne votline po opravljenem posegu (21). Zdravljenje z intervencijsko radiologijo Pod tovrstno zdravljenje uvrščamo emboli- zacijo uterine arterije in z MR vodeno radio- frekvenčno ablacijo. Sta minimalno invaziv- na posega, za katera se odločimo, kadar bolnice niso primerne kandidatke za opera- cijo ali pa jo odklonijo. Prednosti takšnega zdravljenja sta hitrejše okrevanje po posegu in manjša verjetnost zapletov v primerjavi z operacijo. Sicer pa lahko po embolizaciji uterine arterije pride do post-embolizacij- skega sindroma, za katerega so značilni povišana telesna temperatura, levkocitoza in splošno slabo počutje. Najverjetneje nasta- ne zaradi citokinov in toksinov, ki se spro- stijo iz ishemičnega tkiva ob tumorski nekro- zi. Terapija zapleta je konzervativna in zajema hidracijo ter analgetike (2, 23). Eden izmed zapletov embolizacije uterine arteri- je je lahko tudi ta, da delci polivinil alko- holnih delcev nenamerno embolizirajo žile jajčnika in s tem oslabijo ovarijsko rezervo oz. zanositveno sposobnost bolnice. Ovarijska rezerva je pri teh bolnicah lahko ogrožena 198 Špela But, Tamara Serdinšek, Igor But Prevalenca, etiopatogeneza in zdravljenje miomov maternice mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 198 tudi zaradi obsevanja, do katerega pride pri rentgenski kontroli uvajanja katetra v žilo, ki prehranjuje miom (24). PRISTOP K ZDRavLJENJU MIOMOv Univerzalnih smernic za obravnavo mio- mov ni mogoče podati zaradi različne zmo- žnosti kirurgov in opremljenosti ustanov. Priporočila različnih znanstvenikov in zdrav- nikov po svetu se razlikujejo predvsem v meji oz. tisti velikosti tumorja, ki narekuje izbiro bolj invazivnega posega (25, 26). S pregledom strokovne literature in glede na klinično prakso smo možen pristop k zdravljenju miomov razdelili glede na bol- ničino željo po zanositvi ter simptomatiko (tabela 2 in tabela 3). Pri odločitvi o zdrav- ljenju upoštevamo želje bolnice, morebitne 199Med Razgl. 2021; 60 (2): Tabela 2. Pristop k zdravljenju bolnic z željo po zanositvi (25, 26, 28). Skupina bolnic vrsta mioma Možnosti zdravljenja Asimptomatske bolnice podsluznični miomi histeroskopska operacija v rodni dobi z željo po ali miomi, ki se bočijo zanositvi v maternično votlino intramuralni miomi laparoskopska ali abdominalna miomektomija premera > 4–5 cm subserozni miomi kirurški poseg načeloma ni indiciran, razmisliti o možnosti degeneracije mioma v nosečnosti Simptomatske bolnice miomi tipa 0–2 • velikost do 3 cm: histeroskopska operacija v rodni dobi z željo po (podsluznični) • velikost 3–5 cm: histeroskopska operacija v več zanositvi korakih • velikost nad 5 cm ali neuspeh histeroskopskega pristopa: laparoskopska miomektomija miomi tipa 3–5 • < 5 miomov: laparoskopska miomektomija (pomembna kirurška ocena) • > 5 miomov ali miomi, večji od 10 cm: laparotomija miomi tipa 6–8 laparoskopska miomektomija Tabela 3. Pristop k zdravljenju bolnic brez želje po zanositvi (27, 29). LNG-IUS – intrauterini dostavni sistem z levonorgestrelom, KOK – kombinirani oralni kontraceptivi, NSAR – nesteroidni antirevmatiki, POP – pro- gesteronski kontraceptivi, TK – traneksaminska kislina. Skupina bolnic vrsta mioma Možnosti zdravljenja Asimptomatske bolnice ne glede na vrsto mioma, ekspektativen pristop brez želje po zanositvi v kolikor ni znakov za maligno obolenje Simptomatske bolnice podsluznični miomi histeroskopska operacija brez želje po zanositvi miomi premera < 3 cm, ki • LNG-IUS kot terapija izbora se ne bočijo v maternično • če LNG-IUS ni primeren, razmisliti o uporabi votlino nehormonske (NSAR, TK) ali hormonske terapije (KOK, POP, ciklični oralni progestogeni) • v primeru neuspeha razmisliti o kirurškem zdravljenju miomi premera ≥ 3 cm • pri odločitvi o zdravljenju upoštevati velikost, število in lokacijo miomov ter jakost simptomov • nehormonska (NSAR, TK) ali hormonska terapija (KOK, POP, LNG-IUS) • embolizacija uterine arterije • operativno zdravljenje (histerektomija, miomektomija), po potrebi lahko predoperativno supresivno zdravljenje z GnRH-agonisti mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 199 spremljajoče bolezni, velikost, število in lokacijo miomov ter resnost simptomov (27). ZaKLJUČEK Miomi so pogosti tumorji žensk v repro- duktivnem obdobju, so v večini asimpto- matski in nam jih ob naključnem odkritju ni treba takoj zdraviti. Simptomatski miomi se lahko kažejo s pestro sliko kliničnih simptomov, ki lahko močno vplivajo na kva- liteto življenja bolnic. Zdravimo jih z zdra- vili, kirurško ali z metodami intervencijske radiologije, izbira terapije pa je odvisna predvsem od intenzivnosti težav, starosti pacientke in njenih želja. Čeprav je za obvladovanje miomov predlaganih več metod zdravljenja, je zaradi pomanjkanja kliničnih podatkov učinkovitost nekaterih pristopov vprašljiva. Raziskave so usmer- jene tudi v odkrivanje novih in/ali izbolj- šanih diagnostičnih postopkov za zgodnejše ter natančnejše odkrivanje tumorjev in morebitno razlikovanje med benignimi ter malignimi tumorji. Slednje, torej ločevanje med miomom in sarkomom, je še vedno pereč problem današnje obravnave bolni- ce s tumorsko spremembo maternice, saj lahko medoperativna morselacija (razko- sanje) morebitnega sarkoma bistveno vpli- va na prognozo oz. preživetje te bolnice. Dokončnih pokazateljev, ki bi razlikovali med obema boleznima namreč še ne pozna- mo. Prihodnje raziskave bi se tako lahko usmerile v proučevanje tumorskih bio- označevalcev, ki bi nam bili v pomoč pri dia- gnostiki takšnih sprememb. 200 Špela But, Tamara Serdinšek, Igor But Prevalenca, etiopatogeneza in zdravljenje miomov maternice mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 200 LITERaTURa 1. Ciebiera M, Łukaszuk K, Męczekalski B, et al. Alternative oral agents in prophylaxis and therapy of uterine fibroids-an up-to-date review. Int J Mol Sci. 2017; 18 (12): 1–19. 2. Giuliani E, As-Sanie S, Marsh EE. Epidemiology and management of uterine fibroids. Int J Gynaecol Obstet. 2020; 149 (1): 1–7. 3. Chabbert-Buffet N, Esber N, Bouchard P. Fibroid growth and medical options for treatment. Fertil Steril. 2014; 102 (3): 630–9. 4. Bizjak T, Bečić Turkanović A, But I. Prevalence and risk factors of uterine fibroids in North-East Slovenia. Gynecol Obstet. 2016; 6 (1): 1–4. 5. Fleischer R, Weston GC, Vollenhoven BJ, et al. Pathophysiology of fibroid disease: Angiogenesis and regulation of smooth muscle proliferation. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2008; 22 (4): 603–14. 6. Sparic R, Mirkovic L, Malvasi A, et al. Epidemiology of uterine myomas: A review. Int J Fertil Steril. 2016; 9 (4): 424–35. 7. Pakiz M, Potocnik U, But I. Solitary and multiple uterine leiomyomas among Caucasian women: Two different disorders? Fertil Steril. 2010; 94 (6): 2291–5. 8. Moro E, Degli Esposti E, Borghese G, et al. The impact of hormonal replacement treatment in postmenopausal women with uterine fibroids: A state-of-the-art review of the literature. Medicina. 2019; 55 (9): 1–17. 9. Han SC, Kim MD, Jung DC, et al. Degeneration of leiomyoma in patients referred for uterine fibroid embolization: Incidence, imaging features and clinical characteristics. Yonsei Med J. 2013; 54 (1): 215–9. 10. Baranov VS, Osinovskaya NS, Yarmolinskaya MI. Pathogenomics of uterine fibroids development. Int J Mol Sci. 2019; 20 (24): 1–12. 11. Asada H, Yamagata Y, Taketani T, et al. Potential link between estrogen receptor-alpha gene hypomethylation and uterine fibroid formation. Mol Hum Reprod. 2008; 14 (9): 539–45. 12. Krsteski J, Jurgec S, Pakiž M, et al. Polymorphism of the IL13 gene may be associated with uterine leiomyomas in Slovenian women. Balk J Med Genet. 2016; 19 (2): 51–60. 13. Suzuki A, Aoki M, Miyagawa C, et al. Differential diagnosis of uterine leiomyoma and uterine sarcoma using magnetic resonance images: A literature review. Healthcare (Basel). 2019; 7 (4): 1–10. 14. Dvorská D, Škovierová H, Braný D, et al. Liquid biopsy as a tool for differentiation of leiomyomas and sarcomas of corpus uteri. Int J Mol Sci. 2019; 20 (15): 1–25. 15. Moroni R, Vieira C, Ferriani R, et al. Pharmacological treatment of uterine fibroids. Ann Med Health Sci Res. 2014; 4 (Suppl 3): S185–92. 16. Song K, Yu X, Lv T, et al. Expression and prognostic value of lactate dehydrogenase-A and -D subunits in human uterine myoma and uterine sarcoma. Medicine (Baltimore). 2018; 97 (14): e0268. 17. Vitale SG, Sapia F, Rapisarda AMC, et al. Hysteroscopic morcellation of submucous myomas: A systematic review. BioMed Res Int. 2017: 6848250. 18. Indraccolo U, Bini V, Favilli A. Likelihood of accomplishing an in-patient hysteroscopic myomectomy in a one- step procedure: A systematic review and meta-analysis. BioMed Res Int. 2020: 4208497. 19. Davis MR, Soliman AM, Castelli-Haley J, et al. Reintervention rates after myomectomy, endometrial ablation, and uterine artery embolization for patients with uterine fibroids. J Womens Health (Larchmt). 2018; 27 (10): 1204–14. 20. Borah BJ, Yao X, Laughlin-Tommaso SK, et al. Comparative effectiveness of uterine leiomyoma procedures using a large insurance claims database. Obstet Gynecol. 2017; 130 (5): 1047–56. 21. Brölmann H, Tanos V, Grimbizis G, et al. Options on fibroid morcellation: A literature review. Gynecol Surg. 2015; 12 (1): 3–15. 22. Holzmann C, Kuepker W, Rommel B, et al. Reasons to reconsider risk associated with power morcellation of uterine fibroids. In Vivo. 2020; 34 (1): 1–9. 23. But I, Matela J. Embolizacija uterine arterije, nova metoda zdravljenja miomov maternice. Zdrav Vestn. 2004; 73 (1): 309–2. 24. Czuczwar P, Stepniak A, Milart P, et al. Comparison of the influence of three fibroid treatment options: Supracervical hysterectomy, ulipristal acetate and uterine artery embolization on ovarian reserve – an obser- vational study. J Ovarian Res. 2018; 11 (1): 45. 25. American Association of Gynecologic Laparoscopists (AAGL): Advancing Minimally Invasive Gynecology WorldwidePractice. AAGL Report: Practice guidelines for the diagnosis and management of submucous leiomy- omas. J Minim Invasive Gynecol. 2012; 19 (2): 152–71. 201Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 201 26. Tinelli A. Uterine fibroids management in asymptomatic women. Int J Gynecol Obstet Neonatal Care. 2019; 6: 4–17. 27. NICE: Heavy menstrual bleeding: Assessment and management [internet]. National Institute for Health and Care Excellence; 2021 [citirano 2021 Jan 10]. Dosegljivo na: https://www.nice.org.uk/guidance/ng88/resources/ heavy-menstrual-bleeding-assessment-and-management-pdf-1837701412549 28. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Removal of myomas in asymptomatic patients to improve fertility and/or reduce miscarriage rate: A guideline. Fertil Steril. 2017; 108 (3): 416–25. 29. Vilos GA, Allaire C, Laberge PY, et al. The management of uterine leiomyomas. J Obstet Gynaecol Can. 2015; 37 (2): 157–78. Prispelo 9. 8. 2020 202 Špela But, Tamara Serdinšek, Igor But Prevalenca, etiopatogeneza in zdravljenje miomov maternice mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 202