456 ENDOKRINOLOGIJA, SEKRETORNI SISTEMI, DIABETOLOGIJA Zdrav Vestn | november – december 2023 | Letnik 92 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3435 Avtorske pravice (c) 2023 Zdravniški Vestnik. To delo je licencirano pod Creative Commons Priznanje avtorstva-Nekomercialno 4.0 mednarodno licenco. Osteoporoza pri moških – pomen hipogonadizma Osteoporosis in men – the importance of hypogonadism Kristina Groti Antonič,1 Tomaž Kocjan1,2 Izvleček Osteoporoza je sistemska bolezen kosti z znižano mineralno kostno gostoto in spremenjeno mikroarhitekturo kostnine, kar vodi do zlomov ob majhni poškodbi. Čeprav pogosteje prizadene ženske, imajo moški zaradi osteoporoze več zapletov in višjo umrljivost po zlomih. Pri moških diagnozo osteoporoze večkrat postavimo šele po zlomu. Pogosteje je sekundarna, med najpomembnejšimi sekundarnimi vzroki je hipogonadizem, ki je prav tako podcenjeno, premalo prepoznano ter pre- redko diagnosticirano in zdravljeno stanje. Zdravljenje osteoporoze pri moških je kompleksno, vključuje nefarmakološke in farmakološke ukrepe. Cilj zdravljenja je preprečevanje zlomov. Nadomestno zdravljenje s testosteronom poleg pozitiv- nih učinkov na skelet pri hipogonadnih moških izboljša tudi kakovost življenja. Neposrednih dokazov, da bi zdravljenje s testosteronom zmanjšalo tveganje za osteoporozne zlome, zaenkrat ni. Pred uvedbo testosterona skupaj z bolnikom skrb- no pretehtamo koristi in tveganja. Bisfosfonati, denosumab in teriparatid izboljšajo mineralno kostno gostoto in zmanjša- jo tveganje za zlome vretenc. Učinkoviti so tudi pri moških z osteoporozo in s hipogonadizmom. Abstract Osteoporosis is a systemic bone disease with reduced bone mineral density and disrupted bone microarchitecture, lead- ing to fractures after minimal trauma. Women are affected more often; however, men have more osteoporosis-related complications and higher mortality after fractures. Osteoporosis in men is frequently diagnosed only after a fracture. It is more often secondary, one of the most important secondary causes being hypogonadism, a condition that is also under- estimated, unrecognized, undiagnosed, and untreated. Management of osteoporosis in men is complex, with non-phar- macological and pharmacological interventions. The goal of treatment is the prevention of fractures. Testosterone re- placement therapy not only has positive effects on the skeleton, but it can also improve the quality of life of hypogonadal men. Currently, there is no direct evidence that testosterone reduces the risk of osteoporotic fractures. Before starting testosterone, all the benefits and risks should be carefully discussed with the patient. Bisphosphonates, denosumab, and teriparatide improve bone mineral density and decrease vertebral fracture risk. They are also effective in men with osteo- porosis and hypogonadism. Zdravniški VestnikSlovenia Medical Journal 1 Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 2 Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija Korespondenca / Correspondence: Kristina Groti Antonič, e: kristina.groti@icloud.com Ključne besede: osteoporoza; hipogonadizem; testosteron Key words: osteoporosis; hypogonadism; testosterone Prispelo / Received: 4. 4. 2023 | Sprejeto / Accepted: 29. 8. 2023 Citirajte kot/Cite as: Groti Antonič K, Kocjan T. Osteoporoza pri moških – pomen hipogonadizma. Zdrav Vestn. 2023;92(11–12):456–67. DOI: https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3435 eng slo element sl article-lang 10.6016/ZdravVestn.3435 doi 4.4.2023 date-received 29.8.2023 date-accepted Endocrinology, secreting systems, diabetology Endokrinologija, sekretorni sistemi, diabetologija discipline Review article Pregledni znanstveni članek article-type Osteoporosis in men – the importance of hypogonadism Osteoporoza pri moških – pomen hipogonadizma article-title Osteoporosis in men – the importance of hypogonadism Osteoporoza pri moških alt-title osteoporosis, hypogonadism, testosterone osteoporoza, hipogonadizem, testosteron kwd-group The authors declare that there are no conflicts of interest present. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo nobeni konkurenčni interesi. conflict year volume first month last month first page last page 2023 92 11 12 456 467 name surname aff email Kristina Groti Antonič 1 kristina.groti@icloud.com name surname aff Tomaž Kocjan 1,2 eng slo aff-id Department of Endocrinology, Diabetes and Metabolic Diseases, Division of Internal Medicine, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 1 Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, University of Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija 2 457 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Osteoporoza pri moških – pomen hipogonadizma 1 Uvod Osteoporoza je najpogostejša sistemska bolezen kos- ti, za katero sta značilni znižana mineralna kostna go- stota in spremenjena mikroarhitektura kostnega tkiva, kar vodi do zvečane lomljivosti kosti. Predstavlja glavni vzrok za zlome pri starejših od 50 let z vsemi škodljivimi posledicami, kot je npr. povečana umrljivost (1). V Sloveniji ima osteoporozo približno 125.000 oseb (5,4 % celotne populacije), 80 % med njimi je žensk. Le- tno se zgodi skoraj 17.000 osteoporoznih zlomov, kar nas stane okrog 96 milijonov evrov. Zaradi staranja pre- bivalstva pričakujemo zvečanje števila zlomov do leta 2034 na skoraj 22.000 letno (2). 2 Osteoporoza pri moških Ker osteoporoza večkrat prizadene ženske, ostane – relativni pogostosti navkljub – pri moških večinoma neprepoznana in nezdravljena (3). V Sloveniji ima oste- oporozo približno 25.000 moških oziroma 6 % moške populacije nad 50 let (4). Eden od petih moških po 50. letu bo do konca življenja utrpel vsaj en osteoporozni zlom (2). Kostna gostota pri moških znatneje upade kasneje kot pri ženskah, šele okrog 70. leta (5). V pov- prečju moški s staranjem izgubijo 5–15 % kortikalne in 15–40 % trabekularne kosti. Imajo več z osteoporozo povezanih zapletov in višjo umrljivost zaradi zlomov, osteoporoza je pogosteje sekundarna. Le 30–35 % bolnikov ima namreč primarno osteoporozo, ki je pri mlajših ali pri moških srednjih let idiopatska, po 60. le- tu pa senilna. Iskanje sekundarnih vzrokov mora biti zato še posebej temeljito, saj je ključno za učinkovito zdravljenje (3). Dejavnike tveganja in sekundarne vzro- ke za osteoporozo (65–70 %) pri moških prikazuje Ta- bela 1 (6). 2.1 Hipogonadizem pri moških Raven celokupnega testosterona v serumu se pri moš- kih zmanjšuje s staranjem že od 30. leta dalje za približ- no 1–2 % na leto, kar je posledica različnih dejavnikov, kot so zmanjšano delovanje Leydigovih celic, zmanjšano delovanje hipotalamo-hipofizno-testikularne (HHT) osi in zmanjšana občutljivost androgenega receptorja (7). V starosti 75 let ima moški približno za 30 % nižji serumski testosteron kot v starosti 25 let (8). Več velikih prospek- tivnih študij je ugotovilo upad celokupnega testosterona pri starajočih se moških, kar kaže na povečanje pojavno- sti biokemičnega hipogonadizma s starostjo (9,10). Legenda: a – pogosti vzroki. Endokrine bolezni Življenjski slog Zdravila Druge bolezni Hipogonadizema pretirani vnos alkohola (>14 enot tedensko)a glukokortikoidia malabsorpcijski sindrom (celiakija, kronična vnetna črevesna bolezen, bariatrična operacija) Cushingov sindrom telesna nedejavnost terapija z odtegnitvijo androgenov revmatoidni artritis Akromegalija kajenje antiepileptiki ankilozirajoči spondilitis Hiperparatiroidizem podhranjenost imunosupresivi kronična bolezen jeter ali ledvic Hipertiroza nezadosten vnos kalcija kemoterapevtiki okužba z virusom HIV Sladkorna bolezen nizek ITM (ITM <20 kg/m2) zdravila proti virusu HIV kronična obstruktivna pljučna bolezen Zapoznela puberteta neoplastične bolezni Pomanjkanje rastnega hormona idiopatska hiperkalciurija Pomanjkanje vitamina D plazmocitom mastocitoza osteogenesis imperfecta živčno-mišične bolezni Ehlers-Danlosov sindrom Tabela 1: Dejavniki tveganja in sekundarni vzroki za osteoporozo pri moških. Prirejeno po Porcelli T, et al., 2020 (6). 458 ENDOKRINOLOGIJA, SEKRETORNI SISTEMI, DIABETOLOGIJA Zdrav Vestn | november – december 2023 | Letnik 92 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3435 Čeprav gre lahko za klasični (organski) hipogonadi- zem, ki je posledica prirojene ali pridobljene organske okvare, je bistveno pogostejša funkcionalna in poten- cialno reverzibilna motnja v osi HHT, kar označimo kot funkcionalni hipogonadizem (11). Razlike med or- ganskim in funkcionalnim hipogonadizmom prikazuje Tabela 2, glavne etiološke vzroke pa Tabela 3. Tudi za moške s funkcionalnim hipogonadizmom so najbolj značilne motnje spolne funkcije (zmanjšan libido, erek- tilna disfunkcija, odsotnost ali manj jutranjih erekcij) in znižana raven celokupnega testosterona pod 11 nmol/L in/ali prostega testosterona pod 220 pmol/L (12). Simp- tome in znake hipogonadizma prikazuje Tabela 4. Legenda: a – Kombinirani primarni in sekundarni hipogonadizem, razvrščen po prevladujoči hormonski konstelaciji. Primarni hipogonadizem Sekundarni hipogonadizem Organski hipogonadizem Klinefelterjev sindrom in druge kromosomske nepravilnosti tumorji hipofize kriptorhizem; anorhija/ gonadna disgeneza infiltrativne/invazivne bolezni hipotalamusa/hipofize po obsevalni terapiji nekaterih karcinomov, poškodba/obsevanje mod idiopatski hipogonadotropni hipogonadizem orhitis/torzija mod Kalmannov sindrom miotonična distrofija hemokromatoza motnje v sintezi testosterona Funkcionalni hipogonadizem zdravila (zaviralci sinteze androgenov) zdravila (iatrogena hiperprolaktinemija) končna ledvična odpoveda zdravljenje z glukokortikoidi opioidi, anaboliki zloraba alkohola in marihuanea kronične sistemske boleznia podhranjenost/pretirana vadba bolezenska debelost/motnje spanja okvara organov (jetra, srce in pljuča)a kronične bolezni, povezane s staranjema Tabela 3: Glavni vzroki hipogonadizma. Prirejeno po Grossmann M, et al., 2021 in Bhasin S, et al., 2018 (11,12). Organski hipogonadizem Funkcionalni hipogonadizem Etiologija/stanja organska okvara osi HHT funkcionalna zavora delovanja osi HHT večinoma ireverzibilno izključitvena diagnoza lahko potencialno reverzibilno Raven serumskega testosterona večinoma prepričljivo nizka pogosto mejno znižana Zdravljenje nadomeščanje testosterona poskus odprave reverzibilnih vzrokov (npr. znižanje telesne teže, ukinitev motečih zdravil) nadomeščanje testosterona Tabela 2: Značilnosti organskega in funkcionalnega hipogonadizma. Prirejeno po Harman SM, et al., 2001 in Grossmann M, et al., 2021 (10,11). Legenda: HHT – hipotalamus-hipofiza-testis. 459 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Osteoporoza pri moških – pomen hipogonadizma Vzporedno z nižanjem testosterona upada serumski estradiol, ki je zelo pomemben za zdravje kosti pri moš- kih (13). Staranje in hipogonadizem vodita pri moških do zmanjšanja mišične mase in razvoja sarkopenije, kar poveča tveganje za padce in za osteoporozne zlome (14). 2.2 Patofiziološke osnove Spolni hormoni, tako androgeni kot estrogeni, vpli- vajo na kostno tkivo in uravnavajo kostno homeostazo (15). V puberteti so estrogeni pomembnejši za kortikal- no kost kot androgeni, ki so izključno odgovorni za rast trabekularne kosti (6). 2.2.1 Vpliv androgenov na kost Androgeni, najpomembnejši je testosteron, vplivajo na prenovo kosti pri moških neposredno z vezavo na androgenske receptorje in posredno preko vezave na estrogenske receptorje (16). Androgenske in estrogenske receptorje izražajo mezenhimske matične celice, osteok- lasti, osteoblasti in osteociti (17). Na ta način testosteron vpliva na rast kosti v puberteti, a tudi na kostno prenovo pri odraslih. Androgeni preko modulacije liganda re- ceptorja za aktiviranje jedrnega dejavnika κB (angl. re- ceptor activator of nuclear factor κB ligand, RANKL), ki ga izločajo zlasti osteoblasti in osteociti, posredno urav- navajo razmnoževanje in aktiviranje osteoklastov ter s tem razgradnjo kosti (16). Ta proces se začne z vezavo RANKL na receptor RANK na osteoklastih in njihovih predhodnikih. Osteoprotegerin (OPG) deluje kot narav- ni antagonist, ki veže RANKL in tako blokira aktiviranje RANK (18). Testosteron in še potentnejši dihidrotestosteron (DHT) delujeta tudi anabolno s spodbujanjem prolife- racije in diferenciacije osteoblastov in osteocitov (19). Testosteron zavira apoptozo osteoblastov, ki gradijo kost (20). Lokalno nastali DHT ima neposreden učinek na kost (21). Androgeni na kostne celice delujejo tudi po- sredno preko citokinov. Testosteron nadzoruje lokalno nastajanje rastnega hormona in inzulinu podobnega rastnega dejavnika 1 (angl. insulin-like growth factor 1, IGF-1) (16). Androgeni pomagajo vzdrževati kostno maso in trdnost z upočasnitvijo kostne prenove ter z vzdrževanjem ravnovesja med razgradnjo in gradnjo preko sistema RANKL – RANK – OPG. Vplivajo tudi na življenjsko dobo osteoklastov (22). Leydigove celice testisov pod vplivom luteinizirajo- čega hormona (LH) poleg testosterona tvorijo in izločajo še inzulinu podobni peptid 3 (angl. insulin-like peptide 3, INSL3), ki igra pomembno vlogo pri nastajanju oste- oblastov (23). Izločanje INSL3 pri hipogonadnih moških je znižano (24). Leydigove celice izražajo gen CYP2R1, ki kodira 25-hidroksilazo, enega ključnih encimov za ak- tiviranje vitamina D. Okvara Leydigovih celic vodi v hi- pogonadizem z znižanim testosteronom in INSL3. Poleg tega je moteno aktiviranje vitamina D, kar vse prispeva k zvečanemu tveganju za nastanek osteoporoze (25). Kost vpliva na delovanje Leydigovih celic preko osteokalcina, ki ga tvorijo osteoblasti. Spodbuja tvorbo testosterona in tudi aktiviranje vitamina D (26). 2.2.2 Vpliv estrogenov na kost Pri moških estrogeni, najpomembnejši je estradiol, nastajajo s pretvorbo iz androgenov s pomočjo encima aromataza, ki je prisoten v številnih tkivih, med drugim v kosteh v fibroblastih, osteoblastih in osteoklastih, kot Specifični simptomi Manj specifični simptomi Manj specifični znaki Zmanjšan libido zmanjšana energija zmanjšana poraščenost Manj spontanih erekcij zmanjšana fizična moč zmanjšan volumen testisov Erektilna disfunkcija zmanjšana motivacija povečana telesna maščoba/zmanjšana mišična masa depresivno razpoloženje ginekomastija zmanjšana koncentracija osteoporoza/znižana mineralna kostna gostota navali vročine/potenje centralna debelost neplodnost anemija nespečnost Tabela 4: Simptomi in znaki hipogonadizma. Prirejeno po Grossmann M, et al., 2021 in Bhasin S, et al., 2018 (11,12). 460 ENDOKRINOLOGIJA, SEKRETORNI SISTEMI, DIABETOLOGIJA Zdrav Vestn | november – december 2023 | Letnik 92 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3435 tudi v maščevju in kostnem mozgu (27). Delujejo pre- ko vezave na estrogenske receptorje na osteoblastih, osteoklastih in osteocitih (22). Preko sistema RAN- KL – RANK – OPG spodbujajo apoptozo osteoklastov, zavirajo njihovo diferenciacijo in tako zmanjšajo kostno razgradnjo (28). Estrogeni usmerjajo diferenciacijo me- zenhimskih matičnih celic v osteoblaste in tako povečajo njihovo število, poleg tega zavirajo apoptozo osteocitov. Poleg neposrednih učinkov estrogeni tudi ugodno vpli- vajo na druge hormone in citokine, ki sodelujejo v pre- novi kosti, zlasti na rastni hormon (29). Pomanjkanje testosterona zaradi staranja privede do zmanjšane aromatizacije in relativnega pomanjkanja estrogenov, kar pospeši fiziološki proces izgube kosti (30). 3 Diagnosticiranje Nizka mineralna kostna gostota (MKG) je najpo- membnejši posamezni dejavnik tveganja za zlom, po- membni pa so tudi drugi – od MKG neodvisni – klinični dejavniki, ki posredno kažejo na slabo kakovost kosti, kot so: starost (>60 let), nizek indeks telesne mase (ITM) <24 kg/m2, predhodni osteoporozni zlomi, zlom kolka pri starših, pogosti padci in pospešena razgradnja kosti (31). Bolniki, ki so že utrpeli zlom, imajo do 10-krat več- je tveganje za nove zlome (32). 3.1 Anamneza in klinični pregled Povprašamo o boleznih prebavil, ledvic in jeter. Po- zorni smo na pojavnost ledvičnih kamnov, število pred- hodnih zlomov ter uporabo zdravil, kot so glukokortiko- idi, antikonvulzivi, ščitnični in spolni hormoni, terapija z odtegnitvijo androgenov (angl. androgen deprivation therapy, ADT). Zanimajo nas motnje spolne funkcije (libido, erektilna disfunkcija, odsotne jutranje erekci- je). Preverimo uživanje alkohola in kajenje ter prehran- ske navade. Okvirno ocenimo povprečen dnevni vnos kalcija in obseg telesne dejavnosti. Pomemben je tudi zlom kolka pri starših, še zlasti pred 80. letom, ter drugi osteoporozni zlomi in pojav osteoporoze v ožji družini (31,33). Klinični pregled poleg tehtanja vključuje mer- jenje telesne višine. Zmanjšanje telesne višine za več kot 4 cm od mladosti ali poudarjena torakalna kifoza sta lahko posledica klinično nemih osteoporoznih zlomov vretenc (33). Posebno pozornost namenimo okvirni oceni mišične moči. Za presejanje na sarkopenijo uporabimo vprašal- nik SARC-F (34). 3.2 Laboratorijske preiskave Opravimo osnovne preiskave po smernicah: hemo- gram, kalcij, fosfat, kreatinin, alkalno fosfatazo, transa- minazi in tirotropni hormon (TSH), po zlomu vretenca še proteinogram (35). Z določitvijo 25-hidroksivitamina D3 in paratiroidnega hormona (PTH) v serumu ter kal- cija s kreatininom v urinu natančneje opredelimo kalci- otropno os. V pomoč so tudi označevalci kostne preno- ve. Uporabljamo C-terminalni telopeptid kolagena tipa I (angl. C-terminal cross-linking telopeptide of type I collagen, CTX) za oceno razgradnje in N-propeptid pro- kolagena tipa I (angl. procollagen type I N propeptide, PINP) za oceno gradnje kosti (33). Če ima moški klinične simptome in znake hipogo- nadizma in/ali bi bil kandidat za nadomeščanje testos- terona, določimo še celokupni testosteron v serumu, in sicer med 7. in 11. uro zjutraj na tešče. Pri moških, ki imajo celokupni testosteron na spodnji meji normale, določimo vezalno beljakovino za spolne hormone (an- gl. sex hormone binding globulin, SHBG) in albumin, ter izračunamo prosti in biorazpoložjivi testosteron v serumu, ki odražata raven bioaktivnega testosterona bolj natančno kakor meritev celokupnega testosterona (12). Prosti testosteron v serumu natančno izmerimo le z masno spektrometrijo (36). Če ugotovimo znižan testosteron, bolnika napotimo k endokrinologu zaradi potrditve izvida ter določitve folik- le stimulirajočega hormona (FSH) in LH za opredelitev hipogonadizma kot primarni (hipergonadotropni) ali se- kundarni (hipogonadotropni). Endokrinolog začrta tudi dodatne preiskave za ugotovitev vzroka, kot so določitev prolaktina, MRI hipofize, kariotip in UZ testisov. Čeprav sorazmerno pomanjkanje estrogenov pri sta- rejših moških s funkcionalnim hipogonadizmom pri- speva k znižanju MKG, merjenje serumskega estradiola v klinični praksi ni priporočljivo, saj komercialno dosto- pni testi niso dovolj občutljivi za merjenje nizkih vred- nosti pri moških, razen v primerih, ko je na voljo masna spektrometrija (37). 3.3 Slikovne preiskave Merjenje MKG z dvoenergijsko rentgensko absorp- ciometrijo (angl. dual-energy X-ray absorptiometry, DXA) je zlati standard za diagnozo osteoporoze pred prvim zlomom, služi pa lahko tudi za spremljanje zdravljenja (33). Z DXA izmerimo MKG v področju naj- pogostejših zlomov (na ledveni hrbtenici, kolku, včasih tudi na podlakti) (38). Diagnozo osteoporoze z DXA po 461 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Osteoporoza pri moških – pomen hipogonadizma priporočilih Svetovne zdravstvene organizacije (SZO) lahko postavimo, če pri preiskovancu izmerimo MKG, ki je za 2,5 SD ali več nižja od povprečne maksimalne vrednosti MKG pri mladih belkah. V primeru odklona MKG navzdol nad 1 do 2,5 SD gre za osteopenijo (1). Meritev MKG z DXA priporočajo pri moških, starih 70 let ali več, pri mlajših med 50 in 69 let pa le, če imajo dodatne klinične dejavnike tveganja za zlom (39). Na DXA napotimo tudi moške s potrjenim hipogo- nadizmom in kandidate za zdravljenje z ADT (33). Ker osteoporozni zlomi vretenc približno v dveh tretjinah nimajo simptomov, svetujemo, če se je bolnik od mladosti zmanjšal za več kot 4 cm, rentgensko sli- kanje prsne in ledvene hrbtenice (33) ali še bolje oceno vretenčnih zlomov (angl. vertebral fracture assessment, VFA) z DXA zaradi manjše obremenitve s sevanjem (40). 3.4 Ocena tveganja za zlom Vsak moški nad 50 let si lahko tveganje za zlom oce- ni s pomočjo enostavnih kliničnih dejavnikov tveganja, ki jih vnese v orodje FRAX (35), pri moških nad 60 let ta izračun izvedejo v referenčnih ambulantah. Rezultat je absolutno tveganje za 4 glavne osteoporozne zlome (klinični zlom vretenca, zlom kolka, zapestja ter proksi- malne nadlahtnice) in za zlom kolka v naslednjih 10 letih. Oceno tveganja izboljšamo, če v FRAX vstavimo MKG vratu stegnenice (41), še zlasti pa, če ga dopolni- mo z rezultatom meritve mikroarhitekture trabekular- ne kosti (angl. trabecular bone score, TBS) z DXA (42). Gre za nov, neodvisen parameter od MKG in kliničnih dejavnikov tveganja, ki je posebej koristen pri obravna- vi bolnikov s sekundarno osteoporozo (43). Pri moških s Klinefelterjevim sindromom in znižano MKG TBS si- cer ni bila bistveno spremenjena (44). Splošnega presejanja moške populacije na visoko tveganje za osteoporozni zlom zaenkrat ne priporočajo (6). 4 Zdravljenje osteoporoze pri moških 4.1 Osnovni nefarmakološki ukrepi: telesna dejavnost, preprečevanje padcev Ključen je zdrav življenjski slog. Odsvetujemo ka- jenje in čezmerno uživanje alkohola (>14 enot/teden). Redna aerobna in anaerobna telesna dejavnost z vaja- mi za ravnotežje izboljša ali vsaj ohranja mišično maso in moč ter zmanjša tveganje za padce (45). Čeprav ni trdnih dokazov, da telesna dejavnost prepreči zlome, lahko pri starejših moških zviša MKG za približno 2 % (46). Ustrezna prilagoditev domačega okolja pri starej- ših zmanjša tveganje za padce in zlome. Ženske padejo sicer pogosteje kakor moški, vendar imajo moški neko- liko večjo verjetnost, da umrejo zaradi s padcem pove- zanih poškodb (47). Pri moških s funkcionalnim hipogonadizmom in osteoporozo je ugoden učinek telesne dejavnosti siner- gističen s testosteronom (48). 4.2 Dodatni ukrepi: beljakovine, kalcij, vitamin D Zadosten vnos beljakovin je pomemben za vzdrže- vanje delovanja mišično-skeletnega sistema in zmanj- šanje zapletov po zlomu. Svetujemo vsaj 1 g/kg telesne mase beljakovin dnevno. Potrebam po kalciju je naj- bolj primerno zadostiti s prehrano. Dodatek kalcija predpišemo, če vnos s hrano ni ustrezen. Moškim >70 let priporočamo 1.200 mg kalcija dnevno, mlajšim pa 1.000 mg. Vitamin D moramo večinoma dodajati, ker ga z običajno prehrano vnesemo le okrog 100 enot (E) dnevno. Njegovo pomanjkanje je zelo pogosto tudi za- radi premajhne izpostavljenosti sončni svetlobi in zara- di zmanjšane funkcionalne sposobnosti kože za sintezo vitamina D pri starejših. V prvem mesecu zapolnimo zaloge vitamina D s holekalciferolom 2.000 E dnevno (ali 14.000 E tedensko), nato nadaljujemo z vzdrževal- nim odmerkom 1.000 E dnevno (ali 7.000 E tedensko) (35). Bolniki z ITM >30 kg/m2 in bolniki, ki jemljejo antiepileptike, glukokortikoide ali zdravila proti HIV, potrebujejo dvakrat do trikrat večje vzdrževalne dnev- ne odmerke (25). 4.3 Nadomestno zdravljenje s testosteronom Če potrdimo organski hipogonadizem, nadomešča- mo testosteron pri vseh bolnikih brez kontraindikacij (12). S testosteronom zdravimo tudi moške s specifi- čnimi kliničnimi simptomi in znaki funkcionalnega hipogonadizma ter znižano serumsko koncentracijo testosterona ob dveh določitvah (6,12). Skupaj z bol- nikom vedno pretehtamo koristi in tveganja nadome- stnega zdravljenja, preverimo morebitne kontraindika- cije in zdravljenje skrbno spremljamo. Absolutne kontraindikacije za zdravljenje s testos- teronom so karcinom prostate, karcinom dojke, trom- bofilija, sindrom angine pektoris, miokardni infarkt, revaskularizacijski poseg na koronarnih arterijah in možganska kap v zadnjih 6 mesecih. Relativne kon- traindikacije so benigna hiperplazija prostate s hudimi 462 ENDOKRINOLOGIJA, SEKRETORNI SISTEMI, DIABETOLOGIJA Zdrav Vestn | november – december 2023 | Letnik 92 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3435 znaki in simptomi spodnjih sečil – z oceno medna- rodnega urološkega vprašalnika za oceno simptomov prostate (angl. international prostate symptom score, IPSS) >19 točk, neopredeljen nodus prostate, raven za prostato specifičnega antigena (PSA) >4,0 ng/mL, PSA >3,0 ng/mL v kombinaciji z visokim tveganjem za kar- cinom prostate, huda in nezdravljena prekinitev diha- nja med spanjem, hiperviskoznost krvi (eritrocitoza; hematokrit nad zgornjo mejo normalnih vrednosti), napredovalo srčno popuščanje (NYHA III-IV), dušev- na manjrazvitost in psihoze (12). V Sloveniji sta registrirana 2 pripravka za zdravlje- nje s testosteronom – v obliki injekcij in v obliki gela. Transdermalno nadomeščanje testosterona v gelu je bolj fiziološko, saj posnema dnevni ritem spreminjanja ravni testosterona in omogoča doseganje stabilnih kon- centracij testosterona v serumu. Pripravek za parente- ralno dajanje je dolgodelujoči testosteron undekanoat v obliki depojskih injekcij v odmerku 1.000 mg. Zdravilo se zelo počasi vbrizga globoko v glutealno mišico vsa- kih 10–14 tednov. Presledek med dvema injekcijama individualno prilagodimo glede na raven testosterona v serumu, klinični učinek in varnostni profil (49). Učinek nadomestnega zdravljenja s testosteronom na zdravje kosti pri hipogonadnih moških ni natančno opredeljen (50). Dokazani so pozitivni učinki nado- mestne terapije s testosteronom na MKG, zlasti MKG ledvene hrbtenice pri moških s pomanjkanjem testos- terona, vendar nobena študija ni primarno ugotavlja- la vpliva na morebitno zmanjšanje pojavnosti zlomov (51). Pri mladih hipogonadnih moških testosteron pre- prečuje nadaljnjo izgubo kostnine in zagotavlja dose- ganje genetsko določene maksimalne kostne mase (52). Korist testosterona pri starejših moških z osteopenijo ali osteoporozo in hipogonadizmom ni tako jasna. Zvi- ša sicer MKG ledvene hrbtenice v primerjavi s kontro- lnimi osebami, vendar obstaja višje tveganje za zaplete zdravljenja kakor pri mlajših moških (53-55). Moški s funkcionalnim hipogonadizmom lahko pričakujejo, da bo testosteron pomagal pri prepreče- vanju nadaljnje izgube in zvišal MKG, še zlasti, če je izhodiščni serumski testosteron zelo nizek (56). Učinek testosterona na zvišanje MKG je namreč sorazmeren s stopnjo hipogonadizma (41). Zdravljenje s testostero- nom pri moških s funkcionalnim hipogonadizmom in osteoporozo zviša MKG manj kot zdravila za osteopo- rozo (57). Ni dokazov, da bi zdravljenje s testosteronom zmanj- šalo tveganje za osteoporozne zlome. Če ima moški s hipogonadizmom hudo osteoporozo ali zelo visoko tveganje za zlom, moramo zato testosteron kombinirati z zdravilom za osteoporozo, ki dokazano zmanjša tve- ganje za zlome tudi pri tej populaciji (33). Pri zelo sta- rih moških in pri tistih s kontraindikacijami zdravimo osteoporozo le s t.i. diferentno terapijo za kosti. 4.4 Zdravila za osteoporozo Farmakološko terapijo lahko po izključitvi sekun- darnih vzrokov predpišemo moškim po osteoporoz- nem zlomu kolka in/ali vretenca ter moškim z visokim tveganjem za zlome glede na FRAX (vsaj 20 % za glav- ne osteoporozne zlome in/ali vsaj 5 % za zlom kolka). Zdravila lahko predpišemo tudi na podlagi meritve MKG z DXA, vendar moramo pri odločitvi za zdravlje- nje poleg T-vrednosti vselej upoštevati starost bolnika (35). T-vrednosti -2,5 SD ali manj zadoščajo pri moš- kih s sekundarno osteoporozo, npr. med zdravljenjem z ADT (58). Pri moških, ki jemljejo glukokortikoide, upoštevamo ustrezna priporočila (59). Za zdravljenje osteoporoze pri moških lahko upora- bimo bisfosfonate, denosumab in teriparatid (60-63). V več velikih, randomiziranih, s placebom kontroliranih raziskavah pri pomenopavzni osteoporozi so namreč dokazali njihovo učinkovitost proti vsem vrstam oste- oporoznih zlomov (64). Na podlagi precej bolj omeje- nih podatkov domnevamo, da so podobno učinkovita tudi pri moških (6). Učinki zdravil in testosterona na MKG in zlome so prikazani v Tabeli 5. Bisfosfonati so zdravila prve izbire. Delujejo kot zaviralci kostne razgradnje. Dvojno slepe, s placebom kontrolirane raziskave pri moških z osteoporozo so bile opravljene z alendronatom, risedronatom in zoledron- sko kislino (60-62,65,66). Alendronat je zvečal MKG ledvene hrbtenice in kolka podobno kot pri pomeno- pavznih ženskah. Posredno so dokazali tudi zmanjša- nje tveganja za zlome vretenc, ne pa za nevretenčne zlome (61,62). Risedronat je pri moških s primarno in sekundarno osteoporozo podobno ugodno učinkoval na MKG kot alendronat (65,66). V eni od raziskav so posredno dokazali tudi zmanjšanje tveganja za zlome vretenc (65), česar pa kasneje ni bilo moč potrditi (66). Učinkovitost zoledronske kisline so preverjali v veliki, dveletni raziskavi, ki je vključevala 1.199 moških s pri- marno osteoporozo ali z osteoporozo zaradi hipogo- nadizma. Dokazali so porast MKG na vseh mestih, kot tudi signifikantno zmanjšanje tveganja za zmerne in hude morfometrične zlome vretenc. Tudi kliničnih zlo- mov vretenc in nevretenčnih zlomov je bilo številčno manj pri aktivno zdravljenih. Zoledronska kislina je bi- la pri hipogonadnih moških enako učinkovita kot pri 463 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Osteoporoza pri moških – pomen hipogonadizma Legenda: MKG – mineralna kostna gostota; ZV – zlomi vretenc; NVZ – nevretenčni zlomi; + kaže na statistično značilno izboljšanje primarnega opazovanega dogodka v primerjavi s placebom; +/- kaže na statistično značilno ali skoraj značilno izboljšanje sekundarnega opazovanega dogodka ali na podlagi nadaljnje metaanalize; ns – brez statistično značilne razlike med skupinama; np – ni podatkov. a – Raziskava je bila ustavljena po 11 mesecih zaradi odkritja osteosarkomov pri podganah v toksikoloških študijah. b – Podatki, pridobljeni iz opazovalne študije po 30-mesečnem spremljanju po zdravljenju. Zdravilo Raziskava Primarni opazovani dogodek Vpliv na MKG Vpliv na ZV Vpliv na NVZ Alendronat Orwoll et al. (62) učinek na MKG po 2 letih + +/- ns Ringe et al. (63) učinek na MKG po 3 letih + +/- ns Risedronat Boonen et al. (66) učinek na MKG hrbtenice po 2 letih + ns ns Ringe et al. (65) učinek na MKG po 2 letih + +/- ns Zoledronska kislina Boonen et al. (61) učinek na morfometrične zlome vretenc po 2 letih + + ns Denosumab Orwoll et al. (64) Langdahl et al. (71) učinek na MKG hrbtenice po 1 letu in po 2 letih + +/- np Teriparatid Orwoll et al. (73) Kaufman et al. (75) učinek na MKG po 11 mesecih zdravljenja a + +b np Testosteron Snyder et al. (55) učinek na MKG po 1 letu + np np Laitinen et al. (53) učinek na MKG po 1 letu + np np Tracz et al. (56) učinek na MKG po 1 letu + np np Shigehara et al. (54) učinek na MKG po 1 letu + np np Tabela 5: Povzetek dokazov o zdravljenju osteoporoze pri moških na podlagi randomiziranih in s placebom kontroliranih raziskav. Prirejeno po Porcelli T, et al., 2020 in Boonen S, et al., 2009 (6,66). ostalih (60). Nedavna velika metaanaliza je potrdila, da alendronat in risedronat statistično značilno zmanjšata tveganje za zlome vretenc. Bisfosfonati kot terapevtska skupina morda zmanjšajo tudi tveganje za nevretenčne zlome (67). Bisfosfonate lahko torej predpišemo moš- kim z osteoporozo in s povečanim tveganjem za zlome. Enako velja za moške s sekundarno osteoporozo, tudi zaradi hipogonadizma (33). S peroralnimi bisfosfonati zdravimo neprekinjeno 5 do največ 10 let, z zoledronsko kislino pa 3 do 6 let glede na bolnikovo tveganje za zlom. Dalj zdravimo, če je bolnik utrpel osteoporozni zlom kolka ali vretenca, oziroma če z DXA ugotavljamo osteoporozo na kolku. Neželeni učinki peroralnih bisfosfonatov so predvsem ezofagitis, razjede in zožitve požiralnika. Tveganje za zelo redek pojav osteonekroze čeljusti ali atipičnih zlomov stegnenice zmanjšamo z omejitvijo trajanja zdravljenja, kot razloženo zgoraj. Dolžino premora v zdravljenju določimo glede na stopnjo tveganja za zlom in vrsto bisfosfonata. Med premorom bolniki prejema- jo vitamin D in po potrebi pripravke kalcija (35). Denosumab je monoklonsko protitelo proti RANKL. Je najmočnejši znani zaviralec kostne razgradnje. Tudi pri moških s funkcionalnim hipogonadizmom so ugo- tavljali zvišano aktiviranje RANKL (68). Pri moških z osteoporozo je denosumab po letu dni zdravljenja sta- tistično značilno zvišal MKG ledvene hrbtenice in kolka (63,69). V veliki, dvojno slepi, s placebom kontrolirani raziskavi na skoraj 1.500 moških na ADT zaradi raka prostate, so v skupini, ki je prejemala denosumab, poleg znatnega porasta MKG ugotovili tudi zmanjšanje tvega- nja za zlome vretenc za 62 % (70). Denosumab predpišemo moškim s primarno oste- oporozo, pa tudi za zdravljenje osteoporoze zaradi hipo- gonadizma ali zaradi ADT pri raku prostate (33). Neže- leni učinki denosumaba so hipokalcemija, osteonekroza čeljusti in atipični zlom stegnenice. Za razliko od bisfos- fonatov se pozitivni učinek denosumaba na kosti hitro izniči, saj se po prekinitvi zdravljenja osteoklastogeneza poveča (63). Z denosumabom zdravimo 5–10 let, po in- dividualni presoji tudi dalj časa, v vsakem primeru pa po koncu zdravljenja še leto ali dve nadaljujemo zdravljenje 464 ENDOKRINOLOGIJA, SEKRETORNI SISTEMI, DIABETOLOGIJA Zdrav Vestn | november – december 2023 | Letnik 92 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3435 z močnim bisfosfonatom. Na ta način preprečimo hiter upad MKG in porast incidence zlomov vretenc, do česar pride že 7 mesecev po zadnjem jemanju zdravila (71). Teriparatid (rekombinantni humani PTH 1-34) na kosti deluje anabolno (72). Pri moških je po 11 mese- cih zdravljenja zvišal MKG in zmanjšal tveganje za zlo- me vretenc (73). Kot prvo zdravilo ga lahko predpiše- mo pri moških, ki so utrpeli zlom vretenca, in sicer po individualni obravnavi na ustreznem strokovnem kole- giju UKC Ljubljana ali UKC Maribor. Po zlomu kolka ali proksimalne nadlahtnice pride v poštev šele po letu dni ustreznega zdravljenja z drugimi zdravili za oste- oporozo. Zdravljenje je zaenkrat omejeno na dve leti, le enkrat v življenju, nato nadaljujemo z bisfosfonati ali z denosumabom (74,75). Teriparatid je večinoma dobro prenosljiv. Možni neželeni učinki so hiperkalcemija in hiperkalciurija, omotica, slabost, artralgije in glavobol. Teriparatid je kontraindiciran pri bolnikih s hiperkalce- mijo, Pagetovo boleznijo, hiperparatiroidizmom, s pri- marnimi ali sekundarnimi novotvorbami v kosteh, po radioterapiji, če je obsevalno polje vključilo skelet, pred zaključeno rastjo, v nosečnosti in med dojenjem, pri bol- nikih s tveganjem za razvoj osteosarkoma in pri nepojas- njenem zvišanju alkalne fosfataze (76). V nekaterih evropskih državah, toda ne v Sloveniji, sta od nedavnega za zdravljenje žensk s pomenopavzno osteoporozo in visokim tveganjem za zlom na voljo tudi abaloparatid in romosozumab. Za moške z osteoporozo zaenkrat ni indikacije, na voljo pa so prvi podatki iz kli- ničnih raziskav na tej populaciji. Abaloparatid je rekombinantni analog parathormo- nu podobnega peptida, ki deluje kot anabolno zdravilo na isti receptor kot teriparatid. V enoletni raziskavi, v kateri so zdravili 228 moških z osteoporozo, je abalo- paratid bolj zvišal MKG ledvene hrbtenice in kolka kot placebo (77). Romosozumab je monoklonsko humanizirano pro- titelo proti sklerostinu, ki zavira gradnjo in posredno spodbuja razgradnjo kosti. Zato ima dvojni učinek. Sprva spodbuja gradnjo, kasneje pa zavira razgradnjo kosti. V enoletni študiji je romosozumab pri moških zvi- šal MKG hrbtenice in kolka, podobno kot pri ženskah (78). 4.5 Spremljanje bolnikov med zdravljenjem Bolnike z osteoporozo, kot tudi s hipogonadizmom, kontroliramo enkrat letno. Določimo hemogram in bio- kemične preiskave, napravimo kontrolno meritev MKG z DXA. Preverimo sodelovanje in učinkovitost zdravlje- nja. Med nadomestnim zdravljenjem preverimo celo- kupni testosteron in varnostne laboratorijske preiskave, predvsem hemogram in PSA. Če hematokrit poraste >0,54, zdravljenje s testosteronom vsaj začasno prekine- mo. V perspektivi zmanjšamo odmerek testosterona in iščemo drug vzrok eritrocitoze (prava policitemija, kro- nična obstruktivna pljučna bolezen, prekinitev dihanja med spanjem). Kadar policitemija vztraja oziroma je ne moremo zdraviti drugače, bolnika napotimo na vene- punkcijo za znižanje vrednosti hematokrita, lahko sve- tujemo tudi prehodno antiagregacijsko zdravljenje. Če se PSA zviša >4,0 ng/mL ali če ugotovimo porast PSA za več kot 1,4 ng/mL od vrednosti pri prejšnjem letnem pregledu, vsaj začasno ukinemo testosteron in svetuje- mo pregled pri urologu zaradi odločitve o biopsiji pros- tate in mnenja o možnosti nadaljevanja nadomestnega zdravljenja (12). 5 Zaključek Zaradi staranja moške populacije naraščata pojav- nost osteoporoze in hipogonadizma tudi pri moških. Hipogonadizem pri moških pomembno prispeva k na- stanku osteoporoze, vendar ga pogosto ne prepoznamo in zato ne zdravimo. Podobno velja za osteoporozo, ra- zen tedaj, ko je moški že utrpel osteoporozni zlom ali se dolgotrajno zdravi z glukokortikoidi. Zdravljenje osteoporoze pri moških je kompleksno in vključuje tako nefarmakološke kot farmakološke ukrepe. Nadomeščanje testosterona ne zveča le MKG, pač pa ugodno vpliva tudi na presnovo, mišično moč, spolno funkcijo, aterosklerozo, kognicijo in splošno po- čutje. Testosteron nima dokazanih učinkov proti zlomu, zato moramo pri moških z visokim tveganjem za zlom uporabiti tudi zdravila za osteoporozo. Ker učinkovito preprečujejo zlome tudi pri moških s hipogonadizmom, moramo individualno pretehtati koristi in tveganja na- domestnega zdravljenja s testosteronom. V prihodnosti moramo več pozornosti posvetiti zdravju kosti pri moških in bolje prepoznati hipogona- dizem, ki je med najpogostejšimi vzroki osteoporoze v tej populaciji. Na ta način bomo preprečili več osteopo- roznih zlomov in nekaterim moškim dodatno izboljšali kakovost življenja z nadomeščanjem testosterona. Izjava o navzkrižju interesov Avtorja nimava navzkrižja interesov. 465 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Osteoporoza pri moških – pomen hipogonadizma Literatura 1. Kanis JA, Melton LJ, Christiansen C, Johnston CC, Khaltaev N. The diagnosis of osteoporosis. J Bone Miner Res. 1994;9(8):1137-41. DOI: 10.1002/jbmr.5650090802 PMID: 7976495 2. Willers C, Norton N, Harvey NC, Jacobson T, Johansson H, Lorentzon M, et al.; SCOPE review panel of the IOF. Osteoporosis in Europe: a compendium of country-specific reports. Arch Osteoporos. 2022;17(1):23. DOI: 10.1007/s11657-021-00969-8 PMID: 35079919 3. Khosla S, Amin S, Orwoll E. Osteoporosis in men. Endocr Rev. 2008;29(4):441-64. DOI: 10.1210/er.2008-0002 PMID: 18451258 4. Kanis JA, Norton N, Harvey NC, Jacobson T, Johansson H, Lorentzon M, et al. SCOPE 2021: a new scorecard for osteoporosis in Europe. Arch Osteoporos. 2021;16(1):82. DOI: 10.1007/s11657-020-00871-9 PMID: 34080059 5. Rochira V, Balestrieri A, Madeo B, Zirilli L, Granata AR, Carani C. Osteoporosis and male age-related hypogonadism: role of sex steroids on bone (patho)physiology. Eur J Endocrinol. 2006;154(2):175-85. DOI: 10.1530/eje.1.02088 PMID: 16452530 6. Porcelli T, Maffezzoni F, Pezzaioli LC, Delbarba A, Cappelli C, Ferlin A. MANAGEMENT OF ENDOCRINE DISEASE: Male osteoporosis: diagnosis and management - should the treatment and the target be the same as for female osteoporosis? Eur J Endocrinol. 2020;183(3):R75-93. DOI: 10.1530/EJE-20-0034 PMID: 32544873 7. Veldhuis JD. Changes in pituitary function with ageing and implications for patient care. Nat Rev Endocrinol. 2013;9(4):205-15. DOI: 10.1038/ nrendo.2013.38 PMID: 23438832 8. Vermeulen A, Kaufman JM, Giagulli VA. Influence of some biological indexes on sex hormone-binding globulin and androgen levels in aging or obese males. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(5):1821-6. PMID: 8626841 9. Wu FC, Tajar A, Beynon JM, Pye SR, Silman AJ, Finn JD, et al.; EMAS Group. Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men. N Engl J Med. 2010;363(2):123-35. DOI: 10.1056/NEJMoa0911101 PMID: 20554979 10. Harman SM, Metter EJ, Tobin JD, Pearson J, Blackman MR; Baltimore Longitudinal Study of Aging. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(2):724-31. DOI: 10.1210/jcem.86.2.7219 PMID: 11158037 11. Grossmann M, Jones TH. Functional hypogonadism in middle-aged and older men: testosterone treatment or not? Eur J Endocrinol. 2021;185(3):D1-9. DOI: 10.1530/EJE-21-0362 PMID: 34260411 12. Bhasin S, Brito JP, Cunningham GR, Hayes FJ, Hodis HN, Matsumoto AM, et al. Testosterone therapy in men with hypogonadism: an Endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(5):1715-44. DOI: 10.1210/jc.2018-00229 PMID: 29562364 13. Khosla S, Melton LJ, Atkinson EJ, O’Fallon WM, Klee GG, Riggs BL. Relationship of serum sex steroid levels and bone turnover markers with bone mineral density in men and women: a key role for bioavailable estrogen. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(7):2266-74. PMID: 9661593 14. Larsson L, Degens H, Li M, Salviati L, Lee YI, Thompson W, et al. Sarcopenia: Aging-Related Loss of Muscle Mass and Function. Physiol Rev. 2019;99(1):427-511. DOI: 10.1152/physrev.00061.2017 PMID: 30427277 15. Vanderschueren D, Laurent MR, Claessens F, Gielen E, Lagerquist MK, Vandenput L, et al. Sex steroid actions in male bone. Endocr Rev. 2014;35(6):906-60. DOI: 10.1210/er.2014-1024 PMID: 25202834 16. Vanderschueren D, Vandenput L, Boonen S, Lindberg MK, Bouillon R, Ohlsson C. Androgens and bone. Endocr Rev. 2004;25(3):389-425. DOI: 10.1210/er.2003-0003 PMID: 15180950 17. Kasperk CH, Wergedal JE, Farley JR, Linkhart TA, Turner RT, Baylink DJ. Androgens directly stimulate proliferation of bone cells in vitro. Endocrinology. 1989;124(3):1576-8. DOI: 10.1210/endo-124-3-1576 PMID: 2521824 18. Blomberg Jensen M, Andreassen CH, Jørgensen A, Nielsen JE, Juel Mortensen L, Boisen IM, et al. RANKL regulates male reproductive function. Nat Commun. 2021;12(1):2450. DOI: 10.1038/s41467-021- 22734-8 PMID: 33893301 19. Kasperk CH, Wakley GK, Hierl T, Ziegler R. Gonadal and adrenal androgens are potent regulators of human bone cell metabolism in vitro. J Bone Miner Res. 1997;12(3):464-71. DOI: 10.1359/jbmr.1997.12.3.464 PMID: 9076590 20. Wiren KM, Toombs AR, Semirale AA, Zhang X. Osteoblast and osteocyte apoptosis associated with androgen action in bone: requirement of increased Bax/Bcl-2 ratio. Bone. 2006;38(5):637-51. DOI: 10.1016/j. bone.2005.10.029 PMID: 16413235 21. Yarrow JF, Wronski TJ, Borst SE. Testosterone and Adult Male Bone: Actions Independent of 5α-Reductase and Aromatase. Exerc Sport Sci Rev. 2015;43(4):222-30. DOI: 10.1249/JES.0000000000000056 PMID: 26196865 22. Almeida M, Laurent MR, Dubois V, Claessens F, O’Brien CA, Bouillon R, et al. Estrogens and Androgens in Skeletal Physiology and Pathophysiology. Physiol Rev. 2017;97(1):135-87. DOI: 10.1152/physrev.00033.2015 PMID: 27807202 23. Bay K, Hartung S, Ivell R, Schumacher M, Jürgensen D, Jorgensen N, et al. Insulin-like factor 3 serum levels in 135 normal men and 85 men with testicular disorders: relationship to the luteinizing hormone-testosterone axis. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(6):3410-8. DOI: 10.1210/jc.2004- 2257 PMID: 15755855 24. Foresta C, Bettella A, Vinanzi C, Dabrilli P, Meriggiola MC, Garolla A, et al. A novel circulating hormone of testis origin in humans. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(12):5952-8. DOI: 10.1210/jc.2004-0575 PMID: 15579743 25. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, et al.; Endocrine Society. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(7):1911-30. DOI: 10.1210/jc.2011-0385 PMID: 21646368 26. Oury F, Ferron M, Huizhen W, Confavreux C, Xu L, Lacombe J, et al. Osteocalcin regulates murine and human fertility through a pancreas- bone-testis axis. J Clin Invest. 2013;123(6):2421-33. DOI: 10.1172/ JCI65952 PMID: 23728177 27. Cooke PS, Nanjappa MK, Ko C, Prins GS, Hess RA. Estrogens in Male Physiology. Physiol Rev. 2017;97(3):995-1043. DOI: 10.1152/ physrev.00018.2016 PMID: 28539434 28. Khalid AB, Krum SA. Estrogen receptors alpha and beta in bone. Bone. 2016;87:130-5. DOI: 10.1016/j.bone.2016.03.016 PMID: 27072516 29. Birzniece V, McLean M, Reddy N, Ho KK. Disparate Effect of Aromatization on the Central Regulation of GH Secretion by Estrogens in Men and Postmenopausal Women. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(7):2978-84. DOI: 10.1210/jc.2019-00265 PMID: 30920620 30. Rochira V, Kara E, Carani C. The endocrine role of estrogens on human male skeleton. Int J Endocrinol. 2015;2015:165215. DOI: 10.1155/2015/165215 PMID: 25873947 31. Kocjan T. Epidemiologija in diagnostika osteoporoze. Farm Vestn. 2019;2:99-104. 32. Kanis JA, Borgstrom F, De Laet C, Johansson H, Johnell O, Jonsson B, et al. Assessment of fracture risk. Osteoporos Int. 2005;16(6):581-9. DOI: 10.1007/s00198-004-1780-5 PMID: 15616758 33. Rochira V, Antonio L, Vanderschueren D. EAA clinical guideline on management of bone health in the andrological outpatient clinic. Andrology. 2018;6(2):272-85. DOI: 10.1111/andr.12470 PMID: 29499097 34. Rotovnik Kozjek N. Zakaj je potrebno prehrano prilagoditi staranju. In: Crnojević A. Vitalna dolgoživost – priložnosti in izzivi za Mestno občino Ljubljana: zbornik prispevkov z znanstvenega posveta. Ljubljana: Gerontološko društvo Slovenije; 2022. 466 ENDOKRINOLOGIJA, SEKRETORNI SISTEMI, DIABETOLOGIJA Zdrav Vestn | november – december 2023 | Letnik 92 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3435 35. Kocjan T. Smernice za odkrivanje in zdravljenje osteoporoze. Zdrav Vestn. 2013;82(4):207-17. 36. Jayasena CN, Anderson RA, Llahana S, Barth JH, MacKenzie F, Wilkes S, et al. Society for Endocrinology guidelines for testosterone replacement therapy in male hypogonadism. Clin Endocrinol (Oxf). 2022;96(2):200-19. DOI: 10.1111/cen.14633 PMID: 34811785 37. Rochira V. Late-onset Hypogonadism: bone health. Andrology. 2020;8(6):1539-50. DOI: 10.1111/andr.12827 PMID: 32469467 38. Kanis JA, Delmas P, Burckhardt P, Cooper C, Torgerson D; The European Foundation for Osteoporosis and Bone Disease. Guidelines for diagnosis and management of osteoporosis. Osteoporos Int. 1997;7(4):390-406. DOI: 10.1007/BF01623782 PMID: 9373575 39. Watts NB, Adler RA, Bilezikian JP, Drake MT, Eastell R, Orwoll ES, et al.; Endocrine Society. Osteoporosis in men: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(6):1802-22. DOI: 10.1210/jc.2011-3045 PMID: 22675062 40. Lewiecki EM. Bone densitometry and vertebral fracture assessment. Curr Osteoporos Rep. 2010;8(3):123-30. DOI: 10.1007/s11914-010-0018-z PMID: 20556673 41. Kanis JA, Hans D, Cooper C, Baim S, Bilezikian JP, Binkley N, et al.; Task Force of the FRAX Initiative. Interpretation and use of FRAX in clinical practice. Osteoporos Int. 2011;22(9):2395-411. DOI: 10.1007/s00198-011- 1713-z PMID: 21779818 42. Ulivieri FM, Silva BC, Sardanelli F, Hans D, Bilezikian JP, Caudarella R. Utility of the trabecular bone score (TBS) in secondary osteoporosis. Endocrine. 2014;47(2):435-48. DOI: 10.1007/s12020-014-0280-4 PMID: 24853880 43. Harvey NC, Glüer CC, Binkley N, McCloskey EV, Brandi ML, Cooper C, et al. Trabecular bone score (TBS) as a new complementary approach for osteoporosis evaluation in clinical practice. Bone. 2015;78:216-24. DOI: 10.1016/j.bone.2015.05.016 PMID: 25988660 44. Tahani N, Nieddu L, Prossomariti G, Spaziani M, Granato S, Carlomagno F, et al. Long-term effect of testosterone replacement therapy on bone in hypogonadal men with Klinefelter Syndrome. Endocrine. 2018;61(2):327- 35. DOI: 10.1007/s12020-018-1604-6 PMID: 29696556 45. Pfeifer M, Krokter Kogoj T. Vpliv telesne vadbe na zdravje kosti. Zdrav Vestn. 2014;83(11):792-801. 46. Kukuljan S, Nowson CA, Sanders KM, Nicholson GC, Seibel MJ, Salmon J, et al. Independent and combined effects of calcium-vitamin D3 and exercise on bone structure and strength in older men: an 18-month factorial design randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(4):955-63. DOI: 10.1210/jc.2010-2284 PMID: 21209030 47. Peel NM, Kassulke DJ, McClure RJ. Population based study of hospitalised fall related injuries in older people. Inj Prev. 2002;8(4):280-3. DOI: 10.1136/ ip.8.4.280 PMID: 12460962 48. Kemmler W, von Stengel S, Kohl M. Exercise Frequency and Fracture Risk in Older Adults-How Often Is Enough? Curr Osteoporos Rep. 2017;15(6):564-70. DOI: 10.1007/s11914-017-0407-7 PMID: 28975497 49. Kristina GA, Mojca JS. Pozno nastali hipogonadizem. Farm Vestn. 2020;71(4):286-93. 50. Vidal M, Thibodaux RJ, Neira LF, Messina OD. Osteoporosis: a clinical and pharmacological update. Clin Rheumatol. 2019;38(2):385-95. DOI: 10.1007/s10067-018-4370-1 PMID: 30542797 51. Isidori AM, Balercia G, Calogero AE, Corona G, Ferlin A, Francavilla S, et al. Outcomes of androgen replacement therapy in adult male hypogonadism: recommendations from the Italian society of endocrinology. J Endocrinol Invest. 2015;38(1):103-12. DOI: 10.1007/ s40618-014-0155-9 PMID: 25384570 52. Laitinen EM, Hero M, Vaaralahti K, Tommiska J, Raivio T. Bone mineral density, body composition and bone turnover in patients with congenital hypogonadotropic hypogonadism. Int J Androl. 2012;35(4):534-40. DOI: 10.1111/j.1365-2605.2011.01237.x PMID: 22248317 53. Shigehara K, Konaka H, Koh E, Nakashima K, Iijima M, Nohara T, et al. Effects of testosterone replacement therapy on hypogonadal men with osteopenia or osteoporosis: a subanalysis of a prospective randomized controlled study in Japan (EARTH study). Aging Male. 2017;20(3):139-45. DOI: 10.1080/13685538.2017.1303829 PMID: 28347184 54. Snyder PJ, Peachey H, Hannoush P, Berlin JA, Loh L, Holmes JH, et al. Effect of testosterone treatment on bone mineral density in men over 65 years of age. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(6):1966-72. DOI: 10.1210/ jc.84.6.1966 PMID: 10372695 55. Tracz MJ, Sideras K, Boloña ER, Haddad RM, Kennedy CC, Uraga MV, et al. Testosterone use in men and its effects on bone health. A systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(6):2011-6. DOI: 10.1210/jc.2006-0036 PMID: 16720668 56. Herrmann M, Engelke K, Ebert R, Müller-Deubert S, Rudert M, Ziouti F, et al. Interactions between Muscle and Bone-Where Physics Meets Biology. Biomolecules. 2020;10(3):432. DOI: 10.3390/biom10030432 PMID: 32164381 57. Welch BJ, Denke MA, Kermani A, Adams-Huet B, Gazmen NM, Gruntmanis U. Comparison of testosterone, alendronate, and a combination of both therapies in men with low bone mineral density. J Investig Med. 2007;55(4):168-73. DOI: 10.2310/6650.2007.06047 PMID: 17651670 58. Hadji P, Aapro MS, Body JJ, Gnant M, Brandi ML, Reginster JY, et al. Management of Aromatase Inhibitor-Associated Bone Loss (AIBL) in postmenopausal women with hormone sensitive breast cancer: joint position statement of the IOF, CABS, ECTS, IEG, ESCEO IMS, and SIOG. J Bone Oncol. 2017;7:1-12. DOI: 10.1016/j.jbo.2017.03.001 PMID: 28413771 59. Buckley L, Guyatt G, Fink HA, Cannon M, Grossman J, Hansen KE, et al. 2017 American College of Rheumatology Guideline for the Prevention and Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017;69(8):1095-110. DOI: 10.1002/acr.23279 PMID: 28585410 60. Boonen S, Reginster JY, Kaufman JM, Lippuner K, Zanchetta J, Langdahl B, et al. Fracture risk and zoledronic acid therapy in men with osteoporosis. N Engl J Med. 2012;367(18):1714-23. DOI: 10.1056/NEJMoa1204061 PMID: 23113482 61. Orwoll E, Ettinger M, Weiss S, Miller P, Kendler D, Graham J, et al. Alendronate for the treatment of osteoporosis in men. N Engl J Med. 2000;343(9):604-10. DOI: 10.1056/NEJM200008313430902 PMID: 10979796 62. Ringe JD, Dorst A, Faber H, Ibach K. Alendronate treatment of established primary osteoporosis in men: 3-year results of a prospective, comparative, two-arm study. Rheumatol Int. 2004;24(2):110-3. DOI: 10.1007/s00296- 003-0388-y PMID: 13680141 63. Orwoll E, Teglbjærg CS, Langdahl BL, Chapurlat R, Czerwinski E, Kendler DL, et al. A randomized, placebo-controlled study of the effects of denosumab for the treatment of men with low bone mineral density. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(9):3161-9. DOI: 10.1210/jc.2012-1569 PMID: 22723310 64. Vilaca T, Eastell R, Schini M. Osteoporosis in men. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(4):273-83. DOI: 10.1016/S2213-8587(22)00012-2 PMID: 35247315 65. Ringe JD, Farahmand P, Faber H, Dorst A. Sustained efficacy of risedronate in men with primary and secondary osteoporosis: results of a 2-year study. Rheumatol Int. 2009;29(3):311-5. DOI: 10.1007/s00296-008-0689-2 PMID: 18762944 66. Boonen S, Orwoll ES, Wenderoth D, Stoner KJ, Eusebio R, Delmas PD. Once-weekly risedronate in men with osteoporosis: results of a 2-year, placebo-controlled, double-blind, multicenter study. J Bone Miner Res. 2009;24(4):719-25. DOI: 10.1359/jbmr.081214 PMID: 19049326 67. Nayak S, Greenspan SL. Osteoporosis Treatment Efficacy for Men: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Am Geriatr Soc. 2017;65(3):490- 5. DOI: 10.1111/jgs.14668 PMID: 28304090 467 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Osteoporoza pri moških – pomen hipogonadizma 68. Pepene CE, Crişan N, Coman I. Elevated serum receptor activator of nuclear factor kappa B ligand and osteoprotegerin levels in late-onset male hypogonadism. Clin Invest Med. 2011;34(4):E232-7. DOI: 10.25011/ cim.v34i4.15365 PMID: 21810381 69. Langdahl BL, Teglbjærg CS, Ho PR, Chapurlat R, Czerwinski E, Kendler DL, et al. A 24-month study evaluating the efficacy and safety of denosumab for the treatment of men with low bone mineral density: results from the ADAMO trial. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(4):1335-42. DOI: 10.1210/ jc.2014-4079 PMID: 25607608 70. Smith MR, Egerdie B, Hernández Toriz N, Feldman R, Tammela TL, Saad F, et al.; Denosumab HALT Prostate Cancer Study Group. Denosumab in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med. 2009;361(8):745-55. DOI: 10.1056/NEJMoa0809003 PMID: 19671656 71. Cummings SR, Ferrari S, Eastell R, Gilchrist N, Jensen JB, McClung M, et al. Vertebral Fractures After Discontinuation of Denosumab: A Post Hoc Analysis of the Randomized Placebo-Controlled FREEDOM Trial and Its Extension. J Bone Miner Res. 2018;33(2):190-8. DOI: 10.1002/jbmr.3337 PMID: 29105841 72. Orwoll ES, Scheele WH, Paul S, Adami S, Syversen U, Diez-Perez A, et al. The effect of teriparatide [human parathyroid hormone (1-34)] therapy on bone density in men with osteoporosis. J Bone Miner Res. 2003;18(1):9- 17. DOI: 10.1359/jbmr.2003.18.1.9 PMID: 12510800 73. Kaufman JM, Orwoll E, Goemaere S, San Martin J, Hossain A, Dalsky GP, et al. Teriparatide effects on vertebral fractures and bone mineral density in men with osteoporosis: treatment and discontinuation of therapy. Osteoporos Int. 2005;16(5):510-6. DOI: 10.1007/s00198-004-1713-3 PMID: 15322742 74. Burkard D, Beckett T, Kourtjian E, Messingschlager C, Sipahi R, Padley M, et al. Effects of bone remodeling agents following teriparatide treatment. Osteoporos Int. 2018;29(6):1351-7. DOI: 10.1007/s00198-018-4434-8 PMID: 29541794 75. McClung MR, Wagman RB, Miller PD, Wang A, Lewiecki EM. Observations following discontinuation of long-term denosumab therapy. Osteoporos Int. 2017;28(5):1723-32. DOI: 10.1007/s00198-017-3919-1 PMID: 28144701 76. Sikon A, Batur P. Profile of teriparatide in the management of postmenopausal osteoporosis. Int J Womens Health. 2010;2:37-44. DOI: 10.2147/IJWH.S4919 PMID: 21072295 77. Czerwinski E, Cardona J, Plebanski R, Recknor C, Vokes T, Saag KG, et al. The Efficacy and Safety of Abaloparatide-SC in Men With Osteoporosis: A Randomized Clinical Trial. J Bone Miner Res. 2022;37(12):2435-42. DOI: 10.1002/jbmr.4719 PMID: 36190391 78. Lewiecki EM, Blicharski T, Goemaere S, Lippuner K, Meisner PD, Miller PD, et al. A Phase III Randomized Placebo-Controlled Trial to Evaluate Efficacy and Safety of Romosozumab in Men With Osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(9):3183-93. DOI: 10.1210/jc.2017-02163 PMID: 29931216