< N Z LU I— cc lu □l X < z o D PLJUČNA HIPERTENZIJA PULMONARY HYPERTENSION AVTOR / AUTHOR: prim. asist. dr. Robert Marčun, dr. med., spec. Univerzitetna Klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik, Golnik 36, 4204 Golnik, Slovenija NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: robert.marcun@klinika-golnik.si 1 UVOD Pljučna hipertenzija je stanje z zvišanim krvnim tlakom v pljučnem krvnem obtoku. Povzroča obremenitev desnega srca, kar vodi najprej v funkcionalne, nato pa še morfološke spremembe desnega srca. Klinično se kaže kot desno-stransko srčno popuščanje. Kadar so spremembe desnega srca povezane s pljučno hipertenzijo v sklopu prizadetosti pljuč, govorimo o pljučnem srcu. Zaradi raznovrstne etiologije in patogeneze pljučne hiper-tenzije bolnike s pljučno hipertenzijo obravnavajo v medsebojnem sodelovanju različne medicinske specialnosti, kot so pnevmologija, kardiologija, revmatologija, hemato-logija, infektologija, pediatrija in radiologija. Nezdravljena pljučna hipertenzija je povezana s slabo pro-gnozo. Do nedavnega je bilo zdravljenje samo podporno. V zadnjih letih je prišlo do velikega napredka v zdravljenju nekaterih oblik pljučne hipertenzije, tako z zdravili kakor tudi operativno. Zaradi raznolikosti razlogov za nastanek pljučne hipertenzije, je pred odločitvijo za uvedbo zdravljenja nujno potrebno opredeliti vzrok nastanka, pristop k obravnavi pa je običajno multidisciplinaren. povzetek Pljučna hipertenzija je opredeljena s srednjim pljučnim arterijskim tlakom > 25 mmHg izmerjenim z desno-stransko srčno katetrizacijo v mirovanju. Kadar so spremembe desnega srca povezane s pljučno hi-pertenzijo v sklopu prizadetosti pljuč, govorimo o pljučnem srcu. Diagnoza pljučne hipertenzije se postavlja stopenjsko, sočasno se išče vzrok nastanka. Ehokardiografija je temeljna neinvazivna preiskava ob kliničnem sumu na pljučno hipertenzijo. Pri zdravljenju pljučne hipertenzije je prišlo v zadnjih desetletjih do pomembnega napredka, saj imamo za nekatere oblike pljučne arterijske hipertenzije že možnost zdravljenja z novejšimi zdravili, ki izboljšajo ne samo kvaliteto ampak tudi preživetje bolnikov. Za zdravljenje kronične pljučne trombembolične hipertenzije je pomemben razvoj kirurških tehnik, ob odpovedi terapije pride v poštev tudi transplantacija pljuč. KLJUČNE BESEDE: pljučna hipertenzija, diagnostika, terapija abstract Pulmonary hypertension is defined as mean pulmonary arterial pressure equal to or greater than 25 mmHg, measured via right heart catheterisation in a relaxed patient. An alteration in the right heart associated with pulmonary hypertension in diseased lungs is called cor pulmonale. The diagnosis of the disease is gradual and the causes are sought. Echocardiogram is the main non-invasive investigation when there pulmonary hypertension is highly suspected. A lot of progress has been made recently in the treatment of pulmonary hypertension with some types of pulmonary hypertension being treated with newer drugs that not only increase the quality of life of patients but also their survival. Surgical advancements remain important for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension, while lung transplantation is the last resort when treatment fails KEYWORDS: pulmonary hypertension, diagnostics, treatment Ker se področje razumevanja etiopatogeneze, diagnostike in zdravljenja različnih oblik pljučne hipertenzije v zadnjih desetletjih hitro razvija, je potrebno stalno spremljati novosti 168 farm vestn 2016; 67 ALI STE VEDELI? • Od začetka simptomov do končne diagnoze pljučne hipertenzije traja dve leti • Osnovna presejalna preiskavna metoda je ultrazvok srca • Zdravljenje s specifičnimi zdravili se uvaja le pri pljučni hipertenziji skupine 1 in 4 • Nove smernice priporočajo zdravljenje z več zdravili pri določeni skupini bolnikov • Zdravljenje in vodenje bolnikov se izvaja v referenčnih centrih • Prognoza bolnikov se izboljša če zdravljenje pričnemo ko je bolnik v dobri kondiciji • Najboljši rezultati so v skupini 4 če je izvedljiva kirurška terapija • Ob poslabševanju kliničnega stanja bolnika kljub kombinirani terapiji je izhod transplantacija pljuč tako glede obravnave kot zdravljenja. Konsenze o tem se sprejema na Svetovnem simpoziju o pljučni hipertenziji, ki poteka neodvisno od farmacevtskih podjetij pod okriljem Svetovne zdravstvene organizacije vsakih nekaj let. Četrti po vrsti je bil v Dana Pointu v Kaliforniji leta 2008, po katerem so bile 2009 izdane smernice, smernice obravnave pa so obnovili 2013 po 5. Simpoziju v Nici (1 - 3). Najnovejše smernice so bile objavljene v European Heart Journal avgusta 2015. 2 DEFINICIJA PLJUČNE HIPERTENZIJE trombembolije in/ali prizadetosti samega pljučnega žilja. Kadar je pljučni zagozditveni kapilarni tlak večji od 15 mmHg, govorimo o pokapilarni pljučni hipertenziji, ki je posledica bolezni levega srca (1 - 4). Natančnih podatkov o prevalenci pljučne hipertenzije po posameznih skupinah ni na voljo. Najpogostejši vzrok za pljučno hipertenzijo so bolezni levega srca, čeprav je pri teh pljučna hipertenzija redko hude stopnje. Kadar je pljučna hipertenzija huda, pomislimo na možnost kombinirane pre- in pokapilarne pljučne hipertenzije, ki jo definiramo z diastoličnim tlačnim gradientom (DPG, iz angl. dyastolic pulmonary gradient), ki ga dobimo, če od diastoličnega pljučnega arterijskega tlaka odštejemo pljučni zagozditveni tlak (Preglednica 1) (1). 3 ETIOPATOGENEZA PLJUČNE HIPERTENZIJE Pljučna hipertenzija je opredeljena s srednjim pljučnim arterijskim tlakom > 25 mmHg izmerjenim z desnostransko srčno katetrizacijo v mirovanju. Če je pljučni zagozditveni kapilarni tlak izmerjen sočasno pod 15 mmHg, govorimo o prekapilarni ali pljučni arterijski hipertenziji, ki je posledica bolezni pljuč in/ali motene mehanike dihanja zaradi sprememb v prsnem košu in/ali motene regulacije dihanja in/ali Etiopatogeneza pljučne hipertenzije je raznolika. Doslej je najbolj raziskana etiopatogeneza pljučne arterijske hiper-tenzije povezane s sistemskimi boleznimi veziva, s perifernimi trombembolizmi in idiopatske ali družinske pljučne hipertenzije. Pri tej obliki pljučne hipertenzije igra najpomembnejšo vlogo endotelijska disfunkcija pljučnih žil, ki vodi do konstricije pljučnih žil, in situ tromboz in remo-delacije celotne žilne stene. Do endotelijske disfunkcije pride zaradi različnih doslej še ne dokončno raziskanih razlogov, tako pridobljenih, kakor tudi genetskih. Zaradi endotelijske disfunkcije se zniža nastajanje prosta-ciklina in endogenega dušikovega oksida ob istočasnem povečanem nastajanju endotelina-1. Vse to povzroča va-zokonstrikcijo in proliferacijo gladkih mišic v pljučnih arte-riolah. Sočasno so lahko okrnjeni tudi procesi preprečevanja proliferacije in nastajnja in situ tromboz, ki sicer normalno potekajo. Okvari žilne stene se pridruži fibri-noidna nekroza in lokalne tromboze. Posledica je povečan upor v arterijskem pljučnem žilju. Ker je pljučno žilje pri zdravem človeku sistem z nizkimi tlaki, povečanje upora pomeni močno obremenitev desnega prekata pri iztisu. Posledici sta hipertrofija in dilatacija desnega srca, ki v napredovalem stanju privede do odpovedi desnega prekata, simptomov in znakov desnostranskega srčnega popuščanja, majhnega minutnega volumna srca in kronične hipoksemije, sprva le ob naporu, kasneje pa tudi v mirovanju (1 - 4). 3 >o š! LU I z < z N O lu _I O lu cc q_ 179 farm vestn 2016; 67 Preglednica 1: Hemodinamične definicije pljučne hipertenzije (1). Table 1: Haemodynamic definitions of pulmonary hypertension (1) Definicija Značilnosti Klinične skupine Pljučna hipertenzija (PH) mPAP > 25 mm Hg Vse Prekapilarna PH mPAP > 25 mm Hg PAWP < 15 mm Hg 1. Pljučna arterijska hipertenzija 3. PH zaradi pljučnih bolezni 4. Kronična trombembolična PH 5. PH z nejasnimi ali večvzročnimi mehanizmi Pokapilarna PH • Izolirana pokapilarna PH • Kombinirana pokapilarna in prekapilarna PH mPAP > 25 mm Hg PAWP < 15 mm Hg DPG < 7 mm Hg in/ali PVR < 3 WUD PG > 7 mm Hg in/ali PVR >3 WU 2. PH zaradi bolezni levega srca 5. PH z nejasnimi ali večvzročnimi mehanizmi 4 KLASIFIKACIJA PLJUČNE HIPERTENZIJE Pljučna hipertenzija se pojavlja pri različnih boleznih. Zadnja veljavna klasifikacija nam omogoča lažje odločanje o obravnavi in zdravljenju bolnikov z različnimi oblikami pljučne hipertenzije (Preglednica 2) (1). 5 KLINIČNA SLIKA PLJUČNE HIPERTENZIJE Klinična slika pljučne hipertenzije je posledica majhnega minutnega volumna, obremenitve desnega prekata, ki lahko postane tudi ishemičen, kronične hipoksemije ter lokalnih težav zaradi raztezanja plučnih arterij in pritiska razširjenih pljučnih arterij na okolne strukture. Vodilni simptom pljučne hipertenzije je, ne glede na njeno etiologijo, dispneja. Sprva se pojavlja samo ob naporih, kasneje pa že v mirovanju. Običajno se poveča leže (or-topneja) in kadar se bolniki sklonijo. Glede na stopnjo di-spneje bolnike uvrstimo po WHO klasifikaciji v štiri funkcijske razrede, od česar je odvisna tudi odločitev o nadaljnjih diagnostičnih postopkih in zdravljenju. Pomembna je tudi hitrost nastanka dispneje. Pri akutni dispneji je vedno v igri možnost akutne pljučne embolije. Že od zgodnje faze bolezni naprej se pojavlja tudi utrujenost. Z napredovanjem bolezni se pričnejo pojavljati bolečine v prsnem košu podobne angini pektoris (posledica raztezanja pljučnih arterij in/ali ishemije preobremenjenga desnega prekata), simptomi in znaki desnostranskega srčnega popuščanja, med katerimi je najbolj očitno otekanje nog ter sinkope in presinkope ob naporu zaradi premajhnega minutnega volumna srca. V napredovalem obdobju se lahko pojavijo tudi hemoptize in redko hripavost (Ortnerjev sindrom) zaradi pareze leve glasilke ob kompresiji levega povratnega larin-gealnega živca z raziširjeno levo pulmonalno arterijo. 6 DIAGNOSTIKA PLJUČNE HIPERTENZIJE Diagnoza pljučne hipertenzije se postavlja stopenjsko, sočasno se išče vzrok njenega nastanka. Ko na osnovi kliničnega pregleda postavimo sum na pljučno hipertenzijo, opravimo najprej osnovne preiskave, EKG, RTG prsnega koša v dveh projekcijah in pri bolnikih, ki jim stanje dopušča 179 farm vestn 2016; 67 Preglednica 2: Klinična klasifikacija pljučne hipertenzije (1). Table 2: Clinical classification of pulmonary hypertension (1) 1 .Pljučna arterijska hipertenzija 1.1.idiopatska 1.2.hereditarna 1.3.zdravila in toksini 1.4. povezana z: 1.4.1.boleznimi veziva 1.4.2.infekcijo s HIV 1.4.3.portalno hipertenzijo 1.4.4.prorojene srčne napake z shunti 1.4.5.shistosomiaza 1' Pljučna venookluzivno bolezen in/ali pljučno kapilarna hemangiomatoza 1" Perzistentna pljučna arterijska hipertenzija novorojenčka 2. Pljučna hipertenzija zaradi prizadetosti levega srca 2.1. sistolična disfunkcija 2.2. diastolična disfunkcija 2.3. bolezni zaklopk 3. Pljučna hipertenzija zaradi pljučnih bolezni in/ali hipoksemije 3.1. pri obstruktivnih boleznih pljuč 3.2. pri boleznih pljučnega intersticija 3.3. pri drugih pljučnih boleznih 3.4. pri motnjah dihanja v spanju 3.5. pri alveolni hipoventilaciji 3.6. pri življenju v višavju 3.7. pri motnjah v razvoju in rasti pljuč 4. Kronična trombembolična pljučna hipertenzija in druge pljučne arterijske obstrukcije 4.1. Kronična trombembolična pljučna hipertenzija 4.2. Druge pljučne arterijske obstrukcije: angiosarkom, drugi intravaskularni tumorji, arteritis, kongenitalna stenoza pljučne arterije, paraziti 5. Pljučna hipertenzija nepojasnjenega ali kombiniranega mehanizma 5.1. hematološke bolezni 5.2. sistemske bolezni,sarkoidoza, histiocitoza, limphangioleiomyiomatoza 5.3. metabolične motnje 5.4. ostalo 179 farm vestn 2016; 67 < N Z LU I— cc LU Ol X < z o D spirometrijo z difuzijsko kapaciteto pljuč za CO. V EKG lahko najdemo p-pulmonale, znake obremenitve in hipertrofije desnega prekata, v napredovali fazi bolezni je pogosta atrijska fibrilacija. Na RTG pc v dveh projekcijah so lahko vidne široke centralne pljučne arterije, žilje proti periferiji je reducirano, povečana sta lahko desni atrij (izbočena desna kontura srca na PA projekciji) in desni ventrikel (povečana kontura srca zapolni restrosternalni prostor - vidno na stranski projekciji). Na RTG pc vidimo tudi morebitno osnovno pljučno bolezen (npr. intersticijske spremembe pljuč). V pljučni funkciji je že samo zaradi pljučne hipertenzije običajno znižana difuzijska kapaciteta pljuč za CO, pokaže pa tudi spremembe zaradi morebitne osnovne pljučne bolezni. Če je bolnik v respiracijski insuficienci, je nujna seveda tudi plinska analiza arterijske krvi. Ehokardiografija je temeljna neinvazivna preiskava ob kliničnem sumu na pljučno hipertenzijo. Z ehokardiografijo ocenimo verjetnost pljučne hipertenzije glede na različne ultrazvočne meritve (Preglednica 3 in 4), določimo funkcijo in morfologijo levega in desnega ventrikla ter spremljamo odziv na terapijo pri bolnikih s pljučno hipertenzijo. Pogoj za dopplersko oceno sistolnega tlaka v pljučni arteriji je trikuspidalna insuficienca in ustrezna vidljivost. Pri si-stolnem tlaku v pljučni arteriji nad 35 mmHg je prevalenca trikuspidalne insuficience 80 %, pri tlaku nad 50 mmHg pa v več kot 95 %. Pri bolnikih s KOPB pa je problem vidljivost, saj je le v 44 % zadovoljiva za ustrezne meritve. Dopplersko izmerimo ob ustrezni vidljivosti in signalu triku-spidalne insuficience maksimalno hitrost trikuspidalne in-suficience, iz katere potem z Bernulijevo enačbo izračunamo maksimalni gradient tlaka med desnim atrijem (DA) in desnim prekatom (DP). Tlak v desnem atriju lahko ocenimo klinično ali ultrazvočno in ga prištejemo maksimalnemu gradientu tlaka med DA in DP. Tlak, ki ga s tem dobimo, je sistolni tlak v pljučni arteriji (PASP). Pogoj za to je prisotnost signala trikuspidalne insuficience in odsotnost pulmonalne stenoze. S srčno katetrizacijo izmerimo srednji tlak v pljučni arteriji (srednji PAP). Ultrazvočno ga lahko izračunamo s pomočjo formule: 0,65 x PASP + 2 mmHg. Ocena morfologije in funkcije desnega prekata je otežena zaradi nenavadne stožčaste oblike, lege in trabekulacije. Pri oceni zato upoštevamo rezultate več ehokardiografskih presekov, kjer ocenimo velikost in obliko desnega prekata, Preglednica 3: Ehokardiografska verjetnost za pljučno hipertenzijo pri simptomatskih bolnikih s sumom na pljučno hipertenzijo (1). Table 3: Echocardiographic probability of pulmonary hypertension in symptomatic patients with a suspicion of pulmonary hypertension (1) Maksimalna hitrost trikuspidalne regurgitacije (m/s) Prisotnost ostalih eho znakov pljučne hipertenzije Ehokardiografska verjetnost za pljučno hipertenzijo < 2,8 ali nemerljiva Ne Majhna < 2,8 ali nemerljiva Da Zmerna 2,9 - 3,4 Ne 2,9 - 3,4 Da Velika > 3,4 Ni potrebno Preglednica 4: Ehokardiografski znaki, ki kažejo na pljučno hipertenzijo in se uporabljajo za oceno verjetnosti za pljučno hipertenzijo poleg hitrosti trikuspidalne regurgitacije (1). Table 4: Echocardiographic signs suggesting pulmonary hypertension used to assess the probability of pulmonary hypertension in addition to tricuspid regurgitation velocity measurement (1) Desni in levi prekat Pljučna arterija Spodnja votla vena in desni atrij Razmerje premera DV/LV > 1,0 RVOT akceleracijski čas < 105 in/ali sistolična zareza SVV > 21 mm in zmanjšan kolaps med vdihom Sploščen IVS (ekscentrični indeks LV > 1,1) Zgodnja diastolična hitrost PR > 2,2 m/s Površina desnega preddvora > 18 cm2 Premer pljučne arterije > 25 mm 168 farm vestn 2016; 67 debelino in gibanje proste stene, interventrikularnega sep-tuma in trikuspidalnega obroča (ang. tricuspid annular plane systolic excursion=TAPSE) (5). Za natančnejšo opredelitev funkcije in morfologije desnega srca bo v prihodnosti verjetno metoda izbora magnetna resonanca srca in tridemenzionalna ehokardiografija. Funkcionalno stanje bolnika ocenimo s šestminuntnim testom hoje (prehojena razdalja manj kot 200 m napoveduje slabo prognozo, nad 500 m pa dobro) in določanjem serumske vrednosti B-natriuretičnega peptida (BNP). Pri neinvazivno dokazani pljučni hipertenzji, ki ni povezana z nobeno od drugih bolezni ali je večja, kot bi jo pričakovali 3 >o š! LU I z < z n O lu _I a lu cc q_ Slika 1: Algoritem zdravljenja pljučne arterijske hipertenzije (skupina 1) (1, 4). Figure 1: Evidence based treatment algorithm for pulmonary arterial hypertension patients (for group 1 patients) 179 farm vestn 2016; 67 < N Z LU I— cc lu Ol X < z o D glede na osnovno bolezne, vedno opravimo V/P scintigrafijo pljuč in/ali CT angiografijo pljučnih arterij za izključitev pljučnih trombembolizmov. Zaenkrat je pri akutni pljučni emboliji metoda izbora CT angiografija, pri kroničnih trombembolizmih pa V/P scintigrafija pljuč (s CT angiografijo pljučnih arterij se namreč lahko spregleda delno rekanalizirane pljučne arterije), prednost ima le pri bolnikih s pomembno pljučno boleznijo. Za postavitev končne diagnoze pljučne hipertenzije in njeno dokončno opredelitev je potrebno invazivno merjenje tlakov v pljučni cirkulaciji z desnostransko kateterizacijo srca, ob sumu na levostransko prizadetost srca se sočasno opravi tudi levostranska kateterizacija srca. V primeru, da gre za pljučno arterijsko hipertenzijo, se opravi še test reverzibilnosti pljučne arterijske hipertenzije z vazodilatacijskim testom z dušikovim oksidom, redkeje z drugimi vazodilatatorji. Pozitiven vazoreaktivni test je opredeljen kot vsaj 10 mm Hg padec srednjega pljučnega arterijskega tlaka, ki mora pasti vsaj do 40 mmHg ob nespremenjenem minutnem volumnu srca. Nekateri opredeljujejo pljučno vazodilatacijo kot vsaj 20 % padec pljučnega žilnega upora, saj zmanjšanje pljučnega arterijskega tlaka zaradi povečanja minutnega volumna srca ne pomeni zmanjšanja upora in s tem ne vazo-dilatacije pljučnega žilja (3). Ocena reverzibilnosti je pomembna zaradi odločitve o načinu zdravljenja in postavitivi prognoze bolezni. 7 ZDRAVLJENJE PLJUČNE HIPERTENZIJE Nove smernice prinašajo novosti v zdravljenju bolnikov s KTEPH (skupina 4), pri katerih je temeljno zdravljenje kirurško, t.j. pljučna endarterektomija. Glede na izsledke zadnjih raziskav nove smernice pri neoperabilnih bolnikih s KTEPH priporočajo zdravljenje s specifičnimi zdravili, pri izbranih bolnikih je na voljo tudi nov postopek balonske pljučne angioplastike (BPA). Ob odpovedi medikamentoznega zdravljenja je pri nekaterih oblikah pljučne hipertenzije zadnji izhod transplantacija pljuč. 8 ZAKLJUČEK Diagnoza pljučne hipertenzije se postavlja stopenjsko, sočasno se išče vzrok nastanka. Ehokardiografija je temeljna neinvazivna preiskava ob kliničnem sumu na pljučno hi-pertenzijo. Zdravila uporabljamo pri ozki skupini bolnikov NYHA 2 do 4 pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo in pri pljučni hipertenziji zaradi kroničnih pljučnih trombem-bolizmov, če ti niso operabilni. Nove smernice prinašajo novosti v zdravljenju bolnikov s kroničnimi pljučnimi trom-bembolizmi (skupina 4), pri katerih je temeljno zdravljenje kirurško, t.j. pljučna endarterektomija. 9 LITERATURA Še nedavno nazaj je bilo zdravljenje pljučne hipertenzije samo simptomatsko, prognoza pa slaba. V zadnjih letih je prišlo do pomembnega napredka, saj imamo za nekatere oblike pljučne arterijske hipertenzije že možnost zdravljenja z novejšimi zdravili, ki izboljšajo ne samo kvaliteto, ampak tudi preživetje bolnikov. Pljučno arterijsko hipertenzijo zdravimo s specifičnimi zdravili, ki spadajo v tri skupine: a) antagonisti endotelinskih receptorjev (ambrisentan, bo-sentan, macitentan), b) inhibitorji 5-fosfodiesteraze (sildenafil, tadalafil) in stimulator gvanilatne ciklaze (riociguat) c) prostanidi (epoprostenol, iloprost, treprostinil) in agonist prostaciklinskih receptorjev (seleksipag) (1). Priporoča se, da se bolniki s pljučno arterijsko hipertenzijo vodijo v referenčnih centrih po algoritemu zdravljena na sliki 1 (1, 4). 1. Galie N, Humbert M, Vachiery JL et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J, 2016; 37: 67-119. 2. Galie N, Simonneau G, et al. Proceeding of the 5th Word Symposium on Pulmonary Hypertension, JACC 2013, 62: D1-D126. 3. Galie N, Hoeper MM, Torbicki A, et al. Gudelines for the diagnosis and tratement of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2009; 30: 2493-2537. 4. Prokšelj K, Gorjup V, Toplišek J et al. Priporočila za diagnosticiranje in zdravljenje pljučne hipertenzije. V: Fras, Z (ur.) et al. Zbornik prispevkov: 57. Tavčarjevi dnevi, Portorož, 5.-7. november 2015. Ljubljana: Medicinska fakulteta, Katedra za interno medicino, 2015. 31-38. 5. Ruxandra Jurcut R, Sorin Giusca S, La Gerche A et al. The echocardiography assessment of the right ventricle: what to do in 2010? Eur Heart J 2010; 11: 81-96. 168 farm vestn 2016; 67