UDC 616-006(05)(497.1) CODEN RDIUA 4 YU ISSN 0485-893X RADIOLOGIA IUGOSLAVICA ANNO 20 1986 FASC. 4 PROPRIETARII IDEMQUE EDITORES: SOCIETAS RADIOLOGORUM IUGOSLAVIAE AC SOCIETAS MEDICINAE NUCLEARIS IN FOEDERATIONE SOCIALISTICA REI PUBLICAE IUGOSLAVIAE LJUBLJANA Radio!. lugosl. 20(4) 313-408 October-December. 1986 .()1 ,.\_(\rr.J NYEGAARD .S$' Contrast Media M ijelog rafija OMNIPAQUETM joheksol neionsko kontrastno sredstvo gotovo za upotrebu GLAVNE PREDNOSTI OMNIPAQUEA U MIJELOGRAFIJI vrlo niska neurotoksicnost nikakvi ili klinicki beznacajni ucinci na EEG, kardiovaskularne parametre i rezultate laboratorijskih pretraga .cerebrospinalnog likvora vrlo mala ucestalost i slab intenzitet subjektivnih reakcija bolesnika odsustvo neocekivanih ili ireverzibilnih ()NINIPAOIJE• reakcija 30omgl ,..,1 vrlo mala vjerojatnost kasnih upalnih ;.--] reakcija (arahnoiditis) .a ,....__, visokokvalitetni mijelogrami IZ NYEGAARDA -INOVATORA U .......... , PODRUCJU KONTRASTNIH SREDSTAVA Omnipaque je zašticeno ime. SIGURNIJE KONTRASTNO SREDSTVO U RADIOLOŠKOJ DIJAGNOSTICI Proizvodac Nyegaard & Co. A/S Oslo, Norveška !skljuciva prava prodaje u Jugoslaviji ima firma M. R. LECLERC & CO. iz Schaffhausen/Švicarska. Zastupstvo za Jugoslaviju ima: REPLEK-MAKEDONIJA, 91000 Skopje, Jurij Gagarin b.b., 091 /237-266, 237-272. UDC 616-006(05)(497.1) GODEN RDIUA 4 YU ISSN 0485-893X RADIOLOGIA IUGOSLA VICA PROPRIETARII IDEMQUE EDITORES: SOCIETAS RADIOLOGORUM UGOSLAVIAE AC SOCIETAS MEDICINAE NUCLEARIS IN FOEDERATIONE SOCIALISTICA REI PUBLICAE IUGOSLAVIAE LJUBLJANA ANNO 20 1986 FASC. 4 Redakcijski odbor -Edito rial Board: Bajraktari Xh., Priština -Bic;;aku E., Priština -Borota R., Novi Sad -Brzakovi6 P., Beograd -Fazarinc F., Celje -Grani6 K., Beograd -Grivceva-Janoševi6 N., Skopje -lvancevi6 D., Zagreb -Jevti6 V., Ljubljana -Karanfilski B., Skopje ­Katunari6 D., Zagreb -Ki6evac-Miljkovi6 A., Beograd -Kosti6 K., Beograd ­Lovrenci6 M., Zagreb -Miric S., Sarajevo -Mušanovi6 M., Sarajevo -Nasti6 Z., Novi Sad -Obrez l., Ljubljana -Odavi6 M., Beograd -Plesnicar S., Ljubljana ­ Popovi6 L., Novi Sad -Popovi6 S., Zagreb -Škrk J., · Ljubljana -Spaventi š., Zagreb -Tabor L., Ljubljana -Varl B., Ljubljana -Velkov K., Skopje Glavni i odgovorni urednik -Editor-in-Chief: Plesnicar S., Ljubljana Tehnicki urednik -Technical Editor: Benulic T., Ljubljana Urednici -Editorial Staff: Guna F., Ljubljana -Pavcnik D., Ljubljana -Rudolf Z., Ljubljana -Serša G., Ljubljana -Snoj M., Ljubljana Radiol. lugosl. 20(4) 313-408 October-December, 1986 Izdavacki savet -Advisory Board: Lovrincevi6 A., Sarajevo (predsednik/president) -Benulic T., Ljubljana -Cati6 Dž., Sarajevo -Dedi6 M., Novi Sad -Dujmovi6 M., Rijeka -Grunevski M., Skopje -Guna F., Ljubljana -lvkovi6 T., Niš -Jašovi6 M., Beograd -Koci6 D., Sarajevo -Kovacevi6 D., Zagreb -Ledi6 S., Beograd -Lovasi6 l., Rijeka -Milutinovi6 P., Beograd -Mitrovi6 N., Beograd -Obrez l., Ljubljana -Pocajt M., Maribor -Porenta M., Ljubljana -Radojevi6 M., Skopje -Radovi6 M., Titograd -Rudolf Z., Ljubljana -Stankovi6 R., Priština -Šimonovi6 l., Zagreb -šimuni6 S., Zagreb -Tadžer l., Skopje lzdavaci -Publishers: Udruženje za radiologiju Jugoslavije i/and Udruženje za nuklearnu medicinu Jugo­slavije '31avni i odgovorni urednik -Editor-in-Chief: prof. dr. Stojan Plesnicar, Ljubljana Lektor za engleski jezik -Reader tor English language: Olga Shrestha Tajnica redakcije -Secretary: Milica Harisch, Ljubljana Adresa redakcije -Address of Edito rial Board: Onkološki inštitut, Zaloška c. 2, 61000 Ljubljana Telefon: 061/327 955 -Phone: 061/327 955 UDC i/and Key words: mag. dr. Eva Klemencic, Inštitut za biomedicinsko informatiko. rvledicinska fakulteta, Univerza Edvarda Kardelja v Ljubljani RADIOLOGIA IUGOSLAVICA Revija za rendgendljagnostiku, radioteraplju, onkologiju, nuklearnu medicinu, radio­fiziku, radiobiologiju I zaštitu od lonlzantnog zracenja -The revlew for radiology, radiotherapy, oncology, nuclear medicine, radiophysics, radiobiology and radiaticn protection. lzlazi cetiri puta godišnje -Published quarterly Pretplata -za ustanove 10.000 din, za pojedince 3.000 din. Subscription rate -for inst-itutions 60 US$, individual 30 US$. Primerak 1500 din -Single issue 20 US$. Broj cekovnog racuna -Bank account number: 50101-678-48454 Broj deviznog racuna -Foreign currency account number: 50100-620-010-257300-5130/6 LB -Gosoodarska banka -Ljubljana Reviju indeksiraju i/ili abstrahiraju -lndexed and/or abstracted by: BIOMEDICINA IUGOSLAVICA, CHEMICAL ABSTRACTS, EXCERPTA MEDICA, MEDICO INFORMATIONSDIENSTE GmbH, PHYSICS IN MEDICINE AND BIOLOGY Tiskala -Printed by: Tiskarna Slovenija, Ljubljana lzdavanje revije potpomaže Raziskovalna skupnost Slovenije u svoje ime i u ime istraživackih zajednica svih drugih republika i pokrajina u SFRJ -The publication of the review is subsidized by ali Yugoslav Assemblies of the Research Communi­ties through the Assembly of the Research Community of Slovenia Doprinosi ustanova na osnovu samoupravnih dogovora -Contribution on the basis of the self-managing agreements: -Institut za rendgenologiju i onkologiju, UMC Sarajevo -Inštitut za rentgenologijo, UKC Ljubljana -Klinicki bolnicki centar Rijeka -Klinika za nuklearno medicino, UKC Ljubljana -Onkološki inštitut, Ljubljana -Radiološka služba MC Mostar -Sekcija za radiologiju Zbora lijecnika Hrvatske, Zagreb -Skupnost zavarovanja imovine in oseb »Croatia« n. sol. o. Zagreb, Poslovna enota v Novi Gorici -Zdravstvena skupnost Slovenije, Ljubljana Pomoc reviji i narucnici reklama -Donators and Advertisers: -BYK GULDEN, ZRN -predstavništvo FABEG, Zagreb -CILAG-CHEMIE, Schaffhausen, Švica -predstavništvo Agroprogres, Ljubljana -ELEKTRONSKA INDUSTRIJA, Niš FOTOKEMIKA, Zagreb INSTITUT ZA RADIOIZOTOPE »RI« BORIS KIDRIC, Vinca INTERWERBUNG -ISOCOMMERZ, Berlin, DOR -posrednik OZEHA, Zagreb -KEMOSERVIS-FOTOMATERIAL, Ljubljana -KRKA, Novo mesto -MACK, lllertissen -MEBLO, Nova Gorica -MEDEX, Ljubljana -M. R. LECLERC & Co., Schaffhausen, Švica -predstavništvo Replek -Makedo­ nija, Skopje -NOVA, Ljubljana -SALUS, Ljubljana -SANOLABOR, Ljubljana -SIEMENS, Erlangen, ZRN -predstavništvo BANEX, Zagreb -TISl<:ARNA SLOVENIJA, Ljubljana -TOSAMA, Domžale -VEB FOTOCHEMISCHE WERKE, Berlin -predstavništvo INTERIMPEX, Skopje UPUTSTVA AUTORIMA Radiologia lugoslavica objavljuje originalne naucne radove, strucne radove, pregledne radove, prikaze slucajeva i varia (recenzije, saopštenja, strucne obavesti i drugo) sa pod­rucja rendgendijagnostike, radioterapije, on­kologije, nuklearne medicine, radiofizike, ra­diobiologije, zaštite od ionizirajucih zracenja i srodnih podrucja. Radove upucivati redakciji preporuceno u 3 primeraka na naslov: Redakcija revije »Ra­diologia lugoslavica«, Onkološki inštitut, Za­loška c. 2, 61000 Ljubljana. Radovi se objav­ljuju na jednom od jezika naroda i narodno­sti SFRJ i engleskom jeziku. Rukopisi, koji nisu napisani prema uputa­ma bice odmah vraceni autorima radi isprav­ke. Svi primljeni radovi šalju se na recen­ziju. Redakcija si pridržava pravo, da traži od autora dopune ; izmenu sadržaja, te jezicne i stilske ispravke. Sve troškove dodatne ob­rade rada sa strane redakcije (prevodenje, lektorisanje, dodatna obrada grafickog mate­rijala, posebne želje autora) snosi autor rada. Izbor i redosled objavljivanja su iskljucivo pravo redakcionog odbora uz suradnju izda­vackog saveta revije. Autorima se preporucuje upotreba doma­cih izraza, osim za pojmove koji su nepre­vodivi. Skracenice u tekstu nisu dozvoljene, ukoliko nisu zvanicne i tekstom objašnjene. Svi tehnicki podaci moraju biti navedeni pre­ma SI sistemu. Za sve navade u svojim radovima odgova­ raju autori. Radovi ne smeju biti duži od 8 mašinom pisanih stranica (ukupno sa grafickim mate­ rijalom i literaturam), sa proredom broj 2, levi rub mora biti 40 mm, gornji i donji rubovi 40 mm, desni rub 25 mm. Sve strane moraju biti numerisane arapskim brojevima. Prva strana rukopisa sadrži naziv ustanove i racine jedinice, naslov rada (i na engleskom jeziku), ime(na) autora, abstract (do 200 reci) i tekuci naslov (running title). Redosled oblik prve strane je prikazan na primeru: UNIVERZITETSKO MEDICINSKI CENTAR SARAJEVO RO INSTITUT ZA RADIOLOGIJU 1 ONKOLOGIJU SEMINOMA -DIJAGNOSTICKI 1 TERAPIJSl, Q) () ·-() Q) .>, en () o() .!!!. () () Q) = .2..c en = U) o o Q) Q) cii () Q) .. () E c. ui .!!!. -"' () () o :;:; >, :.= E . til Q) cii en Q) ..C () C-0 .z ----.?:-en--"' () EE til .o .-o C .. til-. ·c ::::, ::::, -O (O til .o ..C N en , u::: u::: coa. zz :s:::u zz 00 a: a: o: o: ww zz _J _J ++ 3B (+) + + + + + 2A + + + +++ 4A + + + ++ + + 7A + + + + ++ ++ + 6A (+) + + + + ++ 5A 1A + + ++++ Legenda: Legend: (+) le redki (+) few only + posamezni + some ++ zmerno povecano število ++ increased in number +++ zelo številni +++ numerous Tabela 5 -Citološka analiza punktatov šcitnice Table 5 -Cytologic findings in fine needle aspirate Ob upoštevanju navedenega je razumljivo, da je citološka diagnoza pri bolnikih s po­manjkanjem klinicnih znakov in simptomov disfunkcije šcitnice oziroma limfocitnega tiroiditisa pomembna, saj je diagnoza z njeno pomocjo pogosto vec let ali kar de­setletij prej postavljena kot bi bila le na podlagi biokemincih in scintigrafskih te­stov, na kar lahko sklepamo tudi iz razlike v starosti med našima skupinama bolnic. V skupini A je bila citološka diagnoza vec­krat odlocilnega pomena. Najpomembnejše spremembe v citološki sliki so bile pri na­ših bolnicah nezrele limfoidne celice. Osta­le znake (nekrozo, onkocite, vezivo) je po­trebno, ce nastopajo izolirano, vrednotiti ob upoštevanju klinicne slike. Kot sicer je tudi pri citološki diagnozi povednejša kom­binacija vec patoloških elementov, žal pa citološka diagnoza zaradi veckrat nerepre­zentativnih vzorcev ni vedno možna. Zato je v takih primerih za diagnozo avtoimunega tiroiditisa koristno upoštevanje Fisherjevih diagnosticnih kriterijev (3), dopolnjenih z dolocanjem mikrosomalnih in TBII protite­les, najznacilnejših anamnesticnih podatkov in TRH testom: cvrsta ali grudasta šcitnica, Tg protitelesa v titru vec kot 1 : 10, neena­ 348 komeren scintigram šcitnice, pozitiven per­kloratni test, zvišan TSH. Avtor meni, da dva ali vec izpolnjenih kriterijev napovedu­jejo Hashimotov t,iroiditis, kar po našem mnenju analogno velja tudi za druge obli­ke avtoimunega tiroiditisa. ,,1 Povzetek Pregled 14 bolnic z asimptomatskim tiroiditi­som je pokazal, da na osnovi klinicne,qa pre­gleda (22 simptomov in 13 znakov) ni mogoce razmejiti limfocitnega tiroiditisa (7 bolnikov) od spontanega miksedema (7 bolnikov). Rezultat posameznega laboratorijskega testa, vkljucno dolocanja tiroglobulinskih in mikrosomalnih pro­titeles ima omejeno diagnosticno vrednost, ki pogosto ne da jasno patoloških vrednosti. Za dokaz limfocitnega tiroiditisa je najpomembnej­ša citološka analiza punktata. Ce s punkcijo ne dobimo dovolj diagnosticnega materiala, poma­ga pri diagnosticiranju kronicnega tiroiditisa kombinacija vseh klinicnih, hormonalnih, avto­protitelesnih in scintigrafskih podatkov ter trend sprememb njihovih patoloških vrednosti. Literatura 1. Aithaus B. et al.: Autoimmunantikcirper­profil bei idiopatischer Hypothyreose und bei Hypothyreose nach Radiojodbehandlung wegen Morbus Basedow: Vengleich mit einem Normal- Radiol. lugosl. 20(4) 343-349, 1986 Budihna N. et al.: Avtoimuni tiroiditis kolektiv aus der weiblichen Bevcilkerung. Schweiz Med. Wschr. 113: 1319-1327, 1987. 2. Bonnyns M., Vanhaelst L., Bastenie P. A.: Asymptomatic Atrophic Thyroiditis. Hormone Res. 16: 338-344, 1982. 3. Fisher D. A., Beall G. N.: Hashimoto's Thy­roiditis. Pharmac. Ther. C. 1: 445-448, 1976. 4. Karlsson et al.: Thyroid blocking Anti­bodies in Thyroiditis. Acta. Med. Scand. 215: 461-466, 1984. 5. Levine S. N.: Current Concepts of Thyro­iditis. Arch. lntern. Med. 143: 1952-1956, 1983. 6. Pokorn D.: Prehrana, telesna teža in an­tropometrija. Medicinski razgledi 23: 575-602, 1984. 7. Scwerig G., Rees B. Smith: An improved radiorece. ptor assay for TSH receptor antibodies. Clinical Endocrinol. 17: 409-417, 1982. 8. De Vissher M., lngenbleek Y.: Hypothyro­idism. V: The Thyroid 1gland (De Vissher M., ed.}, Raven Press, New York, 1980 (377-412). 9. Volpe R.: Autoimmunity in Thyroid disease. V: Autommunity in the endocrine System (Vol­pe R., ed.}, Springer-Verlag,Berli,n Heidelberg, New York 1981 (19-93). 10. Weiss M. L. et al.: Zytologie und Histo­morphologie der Thyroiditis. Radiobiol. Radiother. 25: 759-764, 1984. Naslov avtorja: Budihna Nataša, Univerzitetni Klinicni center Ljubljana, Univerzitetna klinika za nuklearno medicino, Zaloška 7, 61000 Ljubljana. RadioJ. lugosl. 20(4) 343-349, 1986 .#fom. p.o. LJUBLJANA, TRG OSVOBODITVE 2 Telefon: 214 500 liro racun: 50100-601-10500 Telex: 31240 yu kefo p. p.: 270 delovna organizacija za promet s fotografskim in laboratorijskim blagom s prodajalnami: Cankarjeva 7, tel. 210 060 Kardeljeva 4, tel. 221 981 Titova 40 -Atrij, tel. 315 981 Trg osvoboditve 2, tel. 214 471 nudi iz širokega asortimana blaga domacega, inozemskega porekla za laboratorije v bolnišnicah, ostalih zdravstvenih ustanovah in inštitutih po blagovnih skupinah: -kemikalije vseh cistoc, reagensi in radiofarmacevtiki domacih in tujih proizvajalcev, -laboratorijsko steklo, plastika, porcelan, -kovinski pribor za zobozdravstvo, kirurgijo in laboratorije, -laboratorijsko opremo in Pohištvo, -filter papir in ves laboratorijski pribor, ki se uporablja v laboratorijih, -blago za fotografijo, polaroid filmi, barvni in crno beli filmi, pribor in potrošni material, -proizvodnja blaga v sodelovanju z malim gospodarstvom za laboratorije, medicino in fotografijo, -prek poslovne skupnosti !RIS posredovanje zunanjetrgovinskih storitev. Dostava blaga kupcem na podrocju Slovenije z lastnimi prevoznimi sredstvi. MEDICINSKI FAKULTET, SKOPJE INSTITUT ZA PATOFIZIOLOGIJU I NUKLEARNU MEDICINU, PRIMENA VENOSKENOGRAFIJE U DIJAGNOSTICI VENSKE TROMBOZE RADIONUCLIDE VENOGRAPHY IN DIAGNOSIS OF VENOUS TROMBOSIS* Karanfilski B., Vaskova O. Abstract -Radionuclide venography usin1g 99mTc-albumin microspheres was performed in 78 patients who were clinically suspected .o have deep-vein thrombosis of the lower extremities or pelvis. Of 78 venograms, 35 (44.8 %) were positive for thrombosis, 3 (3.8 %,) were equivocal and 40 (51.3 %) were normal. Radionuclide venography has been shown to be a reproducible, safe, accurate, simple and easily performed examination which is useful in assenssing thromboembolic disease, particularly in the deep venous system of the lower extremities and pelvis. Since pulmonary scintigram may also be performed in conjunction with radionuclide veno­gram, the patients were screened for possible pulmonary emboli. Five scintigrams were positive. UDC: 616.147-073:539.163 Key wo'rds: thrombophlebitis, radionuclide imaging, phlebography Profess. paper Radio!. lugosl. 20(4) 351-355, 1986 Uvod -Primena novijih dijagnostickih metoda ukazuje da je pulmonalna emboli­ja mnogo cešca nego što se je ranije mi­slilo (10). Patoanatomske studije pokazuju da 50-80 °/o bolesnika sa pulmonalnom embolijom ima trombozu donjih ekstremi­teta. Tri cetvrtine ovih tromboza se ne ot­kriva za vreme života (17). Pošto tako veli­ki broj slucajeva sa trombozom klinicki protice asimptomatski, bilo je potrebno, da se pronadu nove metode za njihovu efikas­niju dijagnostiku. Kontrastna venografija je dugo upotreb­ljavana metoda za dijagnosticiranje venskih tromboza (2). Manje invazivne su ultrazvuc­na metoda, pletizmografija, termografija i metoda sa markiranim fibrinogenom. Teh­nicke teškoce i dijagnosticki problemi su razlozi što ove metode nisu dobile širu kli­nicku primenu. Radionuklidna venografija zbog svoje ne­invazivnosti i velikih dijagnostickih moguc­nosti široko se primenjuje u dijagnostici • Rad je prezentiran na XX Jugaslovenskom sa­stanku za nuklearnu medicinu, Sarajevo, oktobar 1985. tromboembolicne bolesti donjih ekstremite­ta i karlice (9, 15, 24). U ovom saopštenju želimo, da prikaže­mo svoja iskustva sa serijom bolesnika, kod kojih smo venoskenografiju izvodili sa makroagregatima humanog albumina mar­kiranim sa Tc-99m. Materija! i metode -Venoskenografija je izvedena kod ukupno 78 bolesnika kod kojih je predhodno na osnovi klinicke slike bila postavljena dijagnoza tromboze vena donjih ekstremiteta odnosno karlice. Naj­veci broj bolesnika je pre testiranja vec bio stavljen na antikoagulantnu terapiju. Bolesnike smo postavljali u ležecem po­ložaju na leda na pokretnom ležaju ispod gama kamere. Na obe noge smo postavljali zategnute elasticne poveske iznad skocnog zgloba distalno na pod'kolenici da bi usme­rili venski protok iskljucivo kroz duboki venski sistem. U jednu od vena stopala na dorzumu, obostrano smo uvodili iglu od bebi sistema i to suprotno od pravca toka krvi u venskom sistemu. Kroz sistem smo u više navrata istovremeno u oba ekstremi­teta ubrizgavali 0,1 do 0,2 ml (zavisno od Received: July 24, 1986 -Accepted: September 19, 1986 Karanfilski, 8., Vaskova O.: Primena venoskenografije u dijagnostici venske tromboze aktiviteta) preparat makroagregata huma­nog albumina markiranih Tc-99m (komerci­jalni preparat MAA Tc-99m proizveden u In­stitutu za nuklearne nauke »Boris Kidric« u Vinci), a odmah zatim 3-5 ml fiziološkog rastvora. Postepeno smo na perzistoskopu i na ekranu kompjutera (Scintiview II) pratili pro­tok radioaktivnog preparata kroz venski si­stem u predelu podkolenice, nadkolenice, ilijacne vene i vene cave inferior. Posebne slike ovih regija dobijali smo dislokacijom pokretnog ležaja na kojem bolesnik leži. Za svaku pomenutu poziciju davali smo novu dozu radioaktivnog preparata. Ukup­na aplicirana doza za skenografiju venskog sistema iznosi 120-320 MBq. U slucaju, da je potrebno prikazivanje površnog venskog sistema, procedura se ponavlja na isti nacin posle skidanja ela­sticnih poveski. Nakon ove t. z. »dinamicne« venoskeno­grafije izvodi se regionalno »staticno« ske­novanje (podkolenica, nadkolenica, iliacna vena i vena cava), ali bez ubrizgavanja ra­dioaktivnog preparata. Ako u venama otkri­jemo akumulaciju odnosno zadržavanje ra­dioaktivnog preparata, pacijenta teramo da u toku 5 minuta izvodi vežbe odnosno plan­tarnu fleksiju stopala. Nakon toga ponovo se izvodi »staticna« skenografija. Posle skeniranja venskog sistema pravi­mo skenografiju pluca u AP, DL, LL i PA poziciji. Rezultati -Od ukupno 78 ispitivanih oso­ba normalnu prohodnost dubokog venskog sistema donjih ekstremiteta i karlice našli smo kod 40 (51,3 %). Kod 35 bolesnika (44,8 %.) nalaz je bio u prilog tromboze, a kod 3 bolesnika (3,8 O/o,) nalaz je bio nesi­guran. Kod tri bolesnika imali smo pozitiv­ni skenografski nalaz na plucima u prilog embolije sa ispadima u perfuziji. Na slika­ma je prikazano nekoliko tipicnih pozitivnih nalaza u prilog tromboze. Za pozitivan nalaz u smislu tromboze pro­glašavali smo venoskenografski nalaz koji ispunjava jedan od sledecih kriteriuma: a) U protocnom -»dinamicnom« veno­skenu parcijalni prekid i neprikazivanje jed­nog segmenta venskog sistema. b) Aberantni protok radiopreparata kroz kolateralne sudove, posebno u ilijacnoj ili abdominalnoj regiji. Karanfilski B., Vaskova O.: Primena venoskenografije u dijagnostici venske tromboze Sli'rn 3 -Tromboza sa opstrukciiom leve iliiac­ne vene sa razvojem venske kolateralne cirku­lacije Fig. 3 -Thrombosis and obstruction in the left iliac vein with collateral flow c) Prisustvo »zone« akumulacije u »sta­ticnom« skenogramu nakan vežbi odnosno fizickog opterecenja ekstremiteta. lzcezava­nj::) »tople« zone' nakan opterecenja ozna­cava stazu. DiskusPa -Klinicka slika sama po sebi nije dovoljna za dijagnozu duboke venske tromboze. Potrebna je objektivna metoda kojom bi se dijagnoza duboke venske trom­boze potvrdila, jer antikoagulantna terapija nosi rizik za bolesnika od hemoragije a ne­lecena tromboza od pulmonalne embolije (12, 16). Standardna dijagnosticka metoda za du­boku vensku trombozu je kontrastna veno­grafija. Me1utim ozbiljne komplikacije koje mogu da nastanu u toku njenog izvodenja kao što su gangrena i nekroza kože (18) i tromboza izazvana samom proceduram (1) ogranicavaju njenu širu primenu. Takode postaji rizik od hipersenzitivne reakcije na kontrastno sredstvo. Primena novih u vodi rastvorljivih kontrastnih sredstava smanjuje rizik od venografije (19, 20), a poboljšana tehnika reducira moguce komplikacije (11 ). Cinjeni su napori da se pronadu nove jednostavne, pogodne, sigurne i tirne pri­hvatljivije dijagnosticke metode. U tu svrhu korišcen je markirani fibrinogen. Ova me­toda je dasta pouzdana (90 ľ,) ali vreme ispitivanja traje 72 casa. Pletizmografija i ultrazvuk su neinvazivne metode ali su ne­pouzdane kod bolesnika sa hronicnom ven­skom i srcanom insuficijencijom. Pošto za­vise od krvnog protoka ove metode cesto ne otkrivaju sveže i male trombe koji ne reme :e bitno venski protok krvi (6). Upotreba markiranih albuminskih makro­agregata za detekciju dubokih venskih tromboza bazira na opservacijama Web­ber-a i sar. (22) koji su zapazili, da se markirani makroagregati albumina nakuplja­ju (adheriraju) i na taj nacin obeležavaju in vivo mesta endotelijalnih povreda i for­mirar:ja koaguluma i ukazuje na moguc­nost ovog preparata da lokalizira tromb ako se naprave staticne slike nakan njego­vog injiciranja. Ove opservacije u detekciji dubokih venskih tromboza prvi su primenili Rosentall i sar. (13) tako što su poreci »sta­ticnog« izvodili i »dinamicno« prikazivanje venskog sistema. Ovi autori su i uveli ter­min radionuklidna venografija. Više autora je objavilo i evaluiralo svoja iskustva i rezultate sa ovom metodam u kore'aciji sa kontrastnom venografijom (4, 5). Tako su Webber i sar. (23) našli da ove metode koreliraju dobro u 77 O/o ispiti­vanih slucajeva pri cemu su komparisali samo staticni a ne i dinamicki venoskeno­gram. Henkin i sar. (9) nalaze da ove dve me­tode koreliraju u 96 O/o, slucajeva, Rio i sar. (15) u 89%, Ennis i sar. (5) u 95 0/ol, a Cor­doba i sar (4) u 94,4 0/c,,, odnosno u 98,5 % kada je tromboticni proces lokaliziran u ve­nama nadkolenice ili karlice. Vlahos i sar. (21) nalaze 100 0/c, korelcciju kada je proces lokaliziran u venama karlice i 95 %, ako je lokalizacija procesa u venama nadkolenice. želimo da ukažemo da je teško procenji­vati komparativne rezultate jer se u studi­jama koriste i razlicite modifikacije metode a i razliciti kriteriumi. Webber i sar. (22) su primetili da mala kolicina markiranih makro­agregata zaostaje u venama nadkolenice i kod zdravih osoba bez tromboze. Rosentall i sar. (13) su pokazali da akumulacija mar­kiran:h makroagregata poreci tromba i en­dotelijalnih oštecenja može da oznacava i vensku stazu. U takvim slucajevima staza nije trajna i nestaje posle fizickog optere­cenja ekstremiteta. Prema iskustvima ovih Radio[. !ugasi. 20(4) 351-355, 1986 Karanfilski B., Vaskova O.: Primena venoskenografije u dijagnostici venske tromboze autora blokada vene koja onemogucava kontakt markiranih makroagregata sa trom­bom ne dozvoljava i njegovo obeležavanje i prikazivanje. Henkin i sar. (9) ukazuju na dobru kore­laciju izmedu nalaza »toplih« zona i trom­ba. Yao i sar. (25) potvrduju da su »tople« zone siguran indi1kator tromboze. Rhodes i sar. (14) i Charkes i sar (3) naglašavaju da obeleženi makroagregati adheriraju na tromb kad je fibrin vec formiran. Oni uka­zuju da markirani fibrinogen (jod 131 ili 125) obeležava tromb u ranijoj fazi kada se koagulum formira. Hayt i sar. (8) su pokazali da je obeleža­vanje tromba moguce ali je slabije kod bo­lesnika koji primaju heparin, a da dugo­trajna antikoagulantna terapija ne utice na obeležavanje tromba. Gomes i sar. (7) upozoravaju na faktore koji mogu da uslove pogrešnu interpretaciju venoskenografskog nalaza. Tako varikozne vene mogu da pokažu promene u protoku obeleženih makroagregata i ako trombi nisu prisutni. Obeleženi makroagregati mogu da se akumuliraju na mestima insercije vecih venskih valvula gde su staza i vrtlog krvi normalno prisutni. Retencija takode može da nastane na mestima ranije venepunkci­je. Postoperativna opstrukcija ilijacne vene uslovljava stazu distalno u ekstremitetu, razvoj kolaterala i pojavu »toplih« zona. Sa starenjem tromba smanjuje se lepljivost makroagregata na njegovu površinu koju postepeno prekriva endotel. Lymphedema i celulitis takode mogu da dovedu do staze sa nenormalnim venskim protokom i reten­cijom makroagregata. Zakljucak -lzvodenje venoskenografije zahteva oko 30 minuta. Poznavanje anato­mije dubokog venskog sistema donjih eks­tremiteta je neophodno za dobru interpre­taciju nalaza. Radiofarmaceutik koji se ko­risti ne treba da recirkulira. Za vreme izvo­denja venoskenografije aplikacija izotopa se ponavlja više puta. Ako izotop recirku­lira fon se povecava sa svakom novom aplikacijom i pravi interpretaciju rezultata nemogucom. Izotop takode treba da omo­guci vizualizaciju pluca zbog ceste moguc­nosti plucne embolije kod bolesnika sa trombozom. Precizni mehanizam prikazivanja tromba ovom metodom nije sasvim jasan. Webber i sar. (23) navode da elektrostaticno privla­cenje i odbijanje nastaje izmedu koagulu­ma, venskog zida i radiofarmaka. Radiofar­maceutici razlicitog tipa imaju razlicitu dis­tribuciju površinskog naboja. lspitivanja Henkin-a i sar. (9) pokazuju da je akumu­lacija makroagregata na mesto tromboze razlicito i da zavisi od toga u kojoj fazi evolucije tromboze se vrši ispitivanje. Sažetak Radionuklidna venografija je primenjena kod 78 bolesnika klinicki suspektnih za trombozu dubokih vena do1njih ekstremiteta i karlice. Za venoskenografiju smo koristili makroagregate humanoq albumina obeležene sa Tc-99m. Pozitivan nalaz za trombozu dobili smo kod 35 bolesnika (44,8 %), od 40 ispitanika (51,3 %) nalaz je bio negativan a kod 3 (3,8 °lo) niie mo­gao da bude interpretiran. Naša iskustva potvrduju da je radionuklidna venografija jednostavna, neinvazivna i pouzdana metoda u detekciji tromboze dubokih vena do­njih ekstremiteta; karlice. Kod svih ispiianika takode je izvedena i ske­nografija pluca. Kod 5 bolesnika našli smo po­zitivan nalaz u priloq pulmonalne embolije od­nosno defekte u perfuziji. Literatura 1. Albrechtsson U., Olsson C. G.: Thrombotic side-effects of lower limb venography. Lancet, i: 723, 1976. 2. Browse N. l.: Diagnosis of deep vein thrombosis. Br. Med. Buli. 34: 163, 1978. 3. Charkes N. D., Malmud L. S., Stern H.: Comparative evaluation of current scanning agents for thrombus detection. U: Radiopharma­ceuticals (Subramanian G., Rhodes B. A., Cooper J. F. ed.), Society of Nuclear Medicine, New York, 1975 (525-534). 4. Cordoba A., Figueras N., Garcia R.: Scin­tiscanninq in venous thrombosis of the lower extremities. Surg. Gyn. Obstet. 145: 533, 1977. 5. Ennis J. T., Elmes J. R.: Radionuclide ve­nography in the diagnosis of deep vein throm­bosis. Radiology 125: 441, 1977. 6. Flanigan D. P., Goodreau J. J., Burnham S. J., Bergan J. J., Yao J. S.: Vascular-laboratory diagnosis of clinically suspected deep-vein thrombosis. Lancet ii: 331, 1978. 7. Gomes A., Webber M., Buffkin D.: Con­trast venography Vs Radionuclide venography: A study of discrepances and their possible si­gnificance. Radiology 142: 719, 1982. Radio!. lugosl. 20(4) 351-355, 1986 Karanfilski B., Vaskova O.: Pri mena veno_skenografije u dijagnostici venske tromboze 8. Hayt D. B., Blatt C. J., Pate! H.: Radionu­clide venography by antegrade and retroqrade whole body gamma camera imaqinq methods. Ciin. Nucl. Med. 1: 198, 1976. 9. Henkin R. E., Yao S. T., Quinn J. L.: Radio­nuclide venography in lower extremity venous disease. J. Nucl. Med. 15: 171, 1974. 1 O. Kak kar V. V., Howe C. T., Nicoliades A. N.: Deep vein thrombosis of the leg, -is there a "high risk" group? Am. J. Surg. 120: 572, 1970. 11. Kristiansen P., Bergentz E., Bergqvist D., ,Nylander G.: Thrombosis after elective phlebo­graphy as demonstrated with the 125iodine test. Acta Radio!. 22: 577, 1981. 12. Mant J. M., O'Brien B. D., Thong K. L., Hammond G. W., Burtwhistle R. V., Grace M. G.: Haemorrhagic complication of heparin therapy. Lancet i: 1133, 1977. 13. Rosenthall L., Greyson N. D.: Observations on the use of 99mTc albumin macroaqgregates for detection of thrombophlebitis. Radiology 94: 413, 1970. 14. Rhodes B. A., Bell W. R., Prautika S.: Tra­cer methods for the detection of blood clots. U: Radiopharmaceuticals (Subramanian G., Rho­des B. A., Cooper J. F. eds.). Society of Nucle­ar Medicine, New York, 1975 (519-524). 15. Ryo U. Y., Qazi M., Srikantaswamy S.: Ra­dionuclide venography: correlation with contrast venography. J. Nucl. Med. 18: 11, 1977. 16. Sandler D., Duncan J., Ward P., Lamond A., Sherriff S., Martin J., Blake G., Rasmay L., Ross B., Walton L.: Diagnosis of deep-vein thrombosis: comparision of clinical evaluation, ultrasound, plethysmography, and venoscan with X-ray venogram. Lancet i: 716, 1984. 17. Secker-Walker R., Potchen E. J.: Radiolo­gy of venous thrombosis-current status. Radio­logy 101: 449, 1971. 18. Thomas M. L., McDonald L. M.: Complica­ tions of ascendinq phlebography of the leq. Br. Med. J. ii: 317, 1978. 19. Thomas M. L., Briggs G. M., Khan B. B.: Contrast agent-induced thrombophlebitis follow­ing leg phlebography: meglumine ioxaglate ver­sus meglumine iothalamate. Radiology 147: 399, 1983. 20. Thomas M. L., Keelinq F. P., Piaggio R. B., Treweeke P. S.: Contrast induced thrombophle­bitis followinq leq phlebography: iopamidol ver­sus meglumene iothalamate. Br. J. Radiol. 57: 205, 1984. 21. Vlah os L., McDonald A. F., Causer D. A.: Combination of isotope venoqraphy and lunq scanning. Br. J. Radio!. 49: 840, 1976. 22. Webber M. M., Bennett L. R., Cragin M., Webb R.: Thrombophlebitis-Demonstration by scintiscanning. Radiology 92: 620, 1969. 23. Webber M. M., Victery W. K., Cragin M. D.: Demonstration of thrombophlebitis and endothe­lial damage by scintiscanning. Radiology 100: 93, 1971. 24. Webber M. M.: Labelled albumin a.gre­gates for detection of clots. Semin. Nucl. Med. 7: 253, 1977. 25. Yao J. S. T., Henkin R. E., Bergan J. J.: Ve­nous thromboembolic disease: Evaluation of a new methodology in treatment. Arch. Surg. 109: 664, 1974. Adresa autora: Prof. dr Borislav Karanfilski, MF Skopje, Institut za patofiziologija i nuklearna me­dicina, Vodnjanska 17, 91000 Skopje. Radio!. lugosl. 20(4) 351-355, 1986 - DIJAGNOSTICKI RENDGEN STATIV UNDISTAT 3 UNDISTAT 3 sa automatskim uredajem za ciljano snimanje je ekonomican dijagnostlckl rendgen uredaj sa mnogostranim mogucnostima primene. Undistat 3 je narocito pogodan za opremanje ordinacija radiologa i internista. Uredaj ca ciljano snimanje može da bude po želji isporucen sa ekranom ili sa rendgenskim pojacavacem slike i TV lancem. Takol1e je predvidena mogucnost montaže i korišcenja kamera pojacavaca slike sistema SIRCAM 70 ili SIRCAM 100 za tehniku indirektnog snimanja. Mnogobrojne mogucnosti kombinacije i nadgradnje, kao npr. za tele-snimanja i snimanja iznad stola pomocu rastera, proširuje opseg primene ovog uredaja. Pomocu motornog pogona, zadnji zid Undistata 3 može da se dovode u položaj do 15 ste­peni trendelenburg. Pokretna ploca za pacijenta se, pomocu motornog pogona, može po­kretati podužno za ±40 cm i poprecno za ±10 cm. UNDISTAT 3 se može isporuciti i kao tele-stativ sa jednim ili dva rendgen zracnika, sa stub­nim ili platonskim stativom za nošenje rendgen zracnika. ELEKTRONSKA INDUSTRIJA FABRIKA RENDGEN APARATA -NIŠ JUGOSLAVIJA MEDICINSKI FAKULTET Niš INSTITUT ZA NEFROLOGIJU I HEMODIJALIZU ANTIGENI s I e HEPATITIS B VIRUSA U SERUMU, URINU I PLJUVACCI PACIJENATA NA HRONlcNOJ HEMODIJALIZI HEPATITIS B VIRUS ANTIGENS s ANO e IN THE SERUM, URINE ANO SALIVA OF PATIENTS ON MAINTENANCE HEMOOIALYSIS Lecic N., Stefanovic v., Grubor-Lajšic G., Miljkovic P. Abstract -The presence of hepatitis B virus antigens s and e in serum, urine and saliva of 42 patients on maintenance hemodialysis was studied. Hepatitis B virus antiqens s and e were determined by solid phase radioimmunoassay methods. Based on the presence of antigens s and e in serum, patients were divided in three groups: 7 patients with HBs1 antigen (1st group), 22 patients with HBs and HBe antigens (2nd group), and 13 patients without HBs/HBe antigens (3rd group). Out of 7 patients of the first group (with HBs antigen in serum), 2 patients had HBs antigen in urine also, but none in saliva. In ali patients of the second group HBs antig,en was present also in urine; HBe antigen was found in urine of 21 out of 22 investigated patients. HBs antigen was found in saliva of 12 patients of the same group, however HBe antigen was fd,und in none patient. HBs antiqen was not found in urine or saliva of any patienu of the third group. The fact that in patients with serum HBe antigen HBs antigen was found in urine and saliva more often than in patients with HBs antigen only, indicaed that the possibility of extraparenteral spreading of hepatitis B virus infectidn is qreater in the former group of patients. UDC: 616.61-008.64-085 :616.36-002-097 :616.988 Key words: hemodialysis, hepatitis B e antigens, hepatitis B surface antigens Orig. se. paper Radiol. lugosl. 20(4) 357-359, 1986 Uvod -Prevencija infekcije hepatitis B virusom (HBV) je veoma znacajna u cen­trima za dijalizu gde mogu6nost širenja ove infekcije predstavlja veoma ozbiljan problem. Zato se proucavanju mogu6nosti sprecavanja širenja infekcije hepatitis B vi­rusom posve6uje velika pažnja. U tom cilju se vrši stalna kontrola lica na prisustvo HBV-markera, posebno i odvojeno lecenje HBV-pozitivnih pacijenata, upotreba isklju­civo HBs antigen negativnih krvi za trans­fuziju i razne higijenske mere. Jedna od veoma važnih mera prevencija je rano ot­krivanje prisustva HBV markera. Opasnosti od infekcije B virusom su iz­loženi ne samo pacijenti na hronicnoj he­modijalizi i medicinski radnici u ovim ode­ljenjima ve6 i osobe iz bliže okoline pa­cijenata. Radi boljeg uvida u mogu6nosti infekcije B virusom mnogi autori isticu ne­ophodnost ispitivanja prisustva ovog virusa u pljuvacci (2, 8), spermi (2), urinu (3), u majcinom mleku (4), jer ove telesne tec­nosti mogu biti potencijalni prenosioci. U cilju sagledavanja mogu6nosti neparente­ralnog širenja infekcije ispitano je prisustvo HBs i HBe antigena u serumu, urinu i plju­vacci 42 pacijenata koji se lece ponavlja­nim hemodijalizama. Materija! i metode -!spitano je prisu­stvo HBs i HBe antigena u serumu, urinu i pljuvacci 42 pacijenata na hronicnoj he­modijalizi. Ovi markeri HBV-virusa odredeni su radioimunološki nekompetetivnim »send­vic« testom, gotovim kompletima firme »So­rin« Biomedica. Na osnovu prisustva s i e antigena u serumu svi pacijenti su podelje­ni u tri grupe. Prvu grupu sacinjava 7 pa­cijenata sa HBs antigenom u serumu. Pa­cijenti druge grupe, njih 22, imaju HBs i HBe antigen. Tre6u grupu sacinjava 13 pa­cijenata koji u serumu nemaju niti jedan od ovih antigena. Received: February 26, 1985 -Accepted: June 25, 1986 Lecic B. et a1.: Antigeni s i e hepatitis virusa u serumu, urinu i pljuvacci pacijenata na hronicnoj ... Grupa (serum-HBV pozitivni) Group (serum-HBV positive) N Urin -pozitivni Pljuvacka -pozitivni Urine -positive Saliva -positive HBs HBe HBs HBe 1. HBs antigen pozitivni pacijenti HBs antigen positive patients 7 2 2. HBs i HBe antigen pozitivni pacijenti HBs and HBe antigen positive patients 22 22 21 12 3. HBs antigen negativni pacijenti HBs anti1gen negative patients 13 Tabela 1 -HBs antigen u serumu, urinu i pljuvacci ispitanika Table 1 -HBs and HBe antigens in serum, urine and saliva of the patients studied % 100. '1111"'""' 1:1:::.. §..\.vv.•I:..:, 8 60 40 w Slika 1 -Prisustvo HBs antigena (u %) u se­rumu, urinu i pljuvacci paci'jenata na hronicnoj hemodijalizi grupa -pacijenti sa pozitivnim HBs antige­ nom u serumu 2 grupa -pacijenti sa pozitivnim HBs i HBe antigenom u serumu Fig. 1 -The presence of HBs antigen (%) in the serum, urine and saliva of patients, on main­tenance hemodialysis 1 st group -Serum HBS antigen positive pa­ tients 2nd group -serum HBs and HBe antigen po­sitive patients Dužina lecenja dijalizom u ispitanih pa­cijenata je razl1icita, od 5-78 meseci, pro­secno 37 ± 8 meseci. Pacijenti se dijalizi­raju 12-15 sati nedeljno, obicno u tri se­anse, na plocastim ili kapilarnim dijalizato­rima. U ovom centru za dijalizu jednom mesecno odreduje se HBs antigen u seru­mu, a jednom u šest meseci se ispituju markeri hepatitis B virus infekcije (antige­ni s i e, antitela s, e i c). 358 Rezultati -Rezultati su dat,i u tabeli 1. U prvoj grupi su pacijenti samo sa HBs antigenom u serumu. U okviru ove grupe HBs antigen je naden u urinu dva pacijen­ta, a u pljuvacci ni kod jednog od sedam ispitanika. U drugoj grupi, od 22 pacijena­ta u cijem serumu je odreden HBs i HBe antigen, u 22 pacijenata je u urinu, a u 12 u pljuvacci naden je HBs antigen. HBe an­tigen je dokazan u urinu 21 paoijenta, dok u pljuvacci nije naden. To je prikazano na slici 1. U 13 pacijenata trece grupe ni u jednom uzorku nije konstatovano prisu­ stvo HBs ili HBe antige na. Diskusija -Ranije je dokazano da je prisustvo e antigena i DNA polimerazne aktivnosti indikator infektivnosti krvi HBs pozitivnih osoba. lspitivanja Altera i sar. (1) su pokazala da je u osoba slucajno ino­kulisanih sa HBe antigen pozitivnih krvi došlo do razvoja hepatitisa u 14 od 18 slu­cajeva, a niti u jednog od 12 HBe nega­tivnih osoba. Samo prisustvo e antigena u serumu pacijenata bilo bi, dakle, indika­tor povecanja infektivnosti. Rezultati jedne porodicne studije su po­kazali da prenošenje hepatitisa pacijenata sa hemodijalizom nije samo parenteralno nego je moguce infektivnim materijalom kao što je krv, pljuvacka ili feces. Ucesta­lost hepatitisa u HBs antigen pozitivnih cla­nova porodice pacijenata sa hemodijalize je 6-8 puta veca nego u drugoj populaciji (7). Prevalencija hepatitis B infekcije u po­rodicnom kontaktu inficiranih pacijenata sa hemodijalize je dva puta veca nego li u Radiol. lugosl. 20(4) 357-359, 1986 Lecic B. et al.: Antigeni s i e hepatitis virusa u serumu, urinu i plju_'l_acci pacijenata na hronicnoj ... porodicama dobrovoljnih davalaca krvi koji su nosioci HBV-virusa (6). Dalje studije su ustanovile povecanu zaraznost u porodica­ma nosilaca HBe antigena i DNA polirne­razne aktivnosti. Perrillo i sar. su pratili porodicne kontakte 74 osoba od kojih je 30 imalo HBe antigen, a 44 su imali anti­HBe (5). Oni su ustanovili da supružnici i seksualni partneri HBe antigen ili DNA polimeraza pozitivnih nosilaca HBs antige­na su izloženi vecem riziku da dobiju he­patitis B infekciju. Prethodna ispitivanja ukazuju na pove­calu ucestalost moguce ekstraparenteralne infekcije hepatitis B virusom, povezanu sa prisustvom HBe antigenom. lspitivanje izne­to u ovome radu, koje se odnosi na prisu­stvo ovih markera ne samo u serumu, vec i u urinu i pljuvacci pacijenata na hemo­dijalizi, imalo je za cilj sagledavanje mo­gucnosti neparenteralnog širenja infekcije. Rezultati do kojih se došlo ukazuju da je mogucnost infekcije daleko veca u pa­cijenata sa HBs i HBe antigenom u seru­mu od onih samo sa HBs antigenom. Od­nosno, u svih pacijenata sa HBe antigenom u serumu naden je HBs antigen u urinu. cinjenica da se u skoro polovine pacijena­ta ove grupe HBs antigen nalazi i u plju­vacci ukazuje na mogucnost širenja hepa­titis B virusa i ovim putem. ' Radi boljeg organizovanja zaštite svih lica iz okoline moguceg prenosioca, name­ce se neophod'nost ispitivanja u serumu ne samo HBs, vec i HBe antigena. Odre­divanje HBs antigena u urinu i pljuvacci pacijenata na hronicnoj hemodijalizi može ukazati na moguci put neparenteralnog ši­renja hepatitisa B virus infekcije. Zakljucak -lspitivanje hepatitis B viru­sa s i e u serumu, urinu i pljuvacci pacije­nata na hronicnoj hemodijalizi je pokazalo znacajno vecu ucestalost HBs antigena u urinu i pljuvacci pacijenata koji u serumu imaju HBe antigen. Ovim se nalazom može objasniti cešca ekstraparenteralna infekci­ja u clanova porodica HBe pozitivnih paci­jenata na hronicnoj hemodijalizi. Radiol. lugosl. 20(4) 357-359, 1986 Sažetak Prikazani su rezultati ispitivanja antigena s i e hepatitis B virusa u serumu, urinu i pljuvacci 42 pacijenata na hronicnoj hemodijalizi. Antiqeni s ; e hepatitis B virusa odredivani su nekompe­tivnim »sendvic« radioimunolo·škom metodam. Na o:snovu prisustva antigena s i e u serumu pacijenti su podeljeni u tri grupe. U serumu 8 pa­pacijenata utvrdeno je prisustvo HBs antigena (1. grupa), u 22 pacijenta HBs i HBe antigen (2. gru­pa), dok u ostalih 13 pacijena.a nije utvrdeno prisustvo ovih antigena (3. grupa). Od sedam paci­jenata prve grupe (samo sa HBs antigenom u se­rumu) u dva je nadeno prisustvo ovog antiqena u urinu, a u pljuvacci ni kod jednog. U svih 22 pacijenta druge grupe u urinu je nadeno pri­sustvo HBs antigena, a u 21 pacijenta konsta­tovan je i HBe antigen. Prisustvo HBs antigena u pljuvacci nadeno je u 12 pacijenata ove qru­pe dok HBe antigen nije utvrden ni kod jednoq. HBs antigen nije dokazan u urinu ili pljuvacci niti jednog pacijenta trece qrupe. cinjenica da je naden HBs antigen u urinu i pljuvacci, a HBe antigen u urinu veceg broja pacijenata sa pozitivnim HBe antigenom u serumu, pokazuje da je mogucnost neparenteralnoq širenia hepa­titis B virus infekcije u pacijenata sa HBe anti­ genom veca od onih samo sa HBs antiqenom u serumu. Literatura 1. Alter H. J., Seeff L. B., Kaplan P. M. et al.: The infectivity of biood positive tor e antigen and DNA polymerase after accidental need le­stick exposure. N. Engl. J. Med. 295: 909-913, 1976. 2. Heatheo J., Cameron C. H., Dane D. S.: He­patitis B antigen in saliva and semen. Lancet 1: 71-73, 1974. 3. Hourani M. R., Mayer G. H., Greenbaum D. S,. et al.: Hepatitis B surface antigen in urine of hemodialysis patients. Kidney lnt. 13: 324-328, 1978. 4. Linnemen C. C. and Goiberq S.: HBsAq in breast milk. Lancet 2: 155, 1974. 5. Perillo R. P., Geib L., Campbell C. et al.: Hepatitis Be antigen, DNA plymerase activity, and infection of household contacts with hepa­titis B virus. Gastroenterology 76: 139-1325, 1979. 6. Szmuness W., Prince A. M., Hirsch R. L. et al.: Familial clusterinq of hepatitis B infection. N. Engl. J. Med. 289: 1162-1166, 1973. 7. Szmuness W., Prince A. M., Grady G. F. et al.: A ,point -prevalence study in 15 US he­modialysis centers. J. A. M. A. 227: 901-906, 1974. 8. Vallerejos V. M., Visona K. A., Guitierrez A. et al.: Role of saliva, urin and feces in the transmission of type B hepatitis. N. Engl. J. Med. 291 : 1375-1378, 197 4. SIEMENS Pruža vam jedinstvenu nezavisnost kod planiranja MR-uredaja ... MAGNETOM-Siemens -sa sopstvenom zaštitom. Rezultat ovih pionirskih istraživanja je novi Siemens-MR-sistem ... MAGNETOM sa sopstvenom zaštitom. Sada, prvi put, smanjuje Siemens-ova sopstvena zaštita kriticno rastojanje izmedu MR-sistema i drugim magnetno osetljivih dijagnostickih uredaja za više od 50 %. Kompletno, bez inace neophodne zaštite prostorija ... vezane sa komplikovanim i skupim gradevinskim radovima koji cesto vode do velikih troškova kod postavljanja MR-uredaja. Siemens AG Banex Banex-Meditehna Medica! Engineering Group Trg. Sportova 11, Poštanski fah 48 Novi Skopski Sajam, HenkestraBe 127, YU-41000 Zagreb Belasica bb, Rayon 40 D-8520 Erlangen Tel. (041) 31 33 34 YU-91000 Skopje Jurija Gagarina 216, Blok 61 Tel. (091) 20 30 73 YU-11070 Beograd Tel. (011) 15 00 65 MEDICINSKI FAKULTET, Niš UROLOŠKA KLINIKA I RADIOIZOTOPSKA LABORATORIJA INSTITUTA ZA NEFROLOGIJU RADIOIMUNOLOŠKO ODREOIVANJE PROSTATICNE KISELE FOSFATAZE U PACIJENATA SA KARCINOMOM PROSTATE RADIOIMMUNOLOGICAL DETERMINATION OF PROSTATIC ACID PHOSPHATASE IN CARCINOMA OF THE PROSTATE lgnjatovic M., Stefanovic V., Petronic D., Vidojkovic z., Boškovic A., Stankovic J., Milosavljevic B. Abstract -The signi,ticance of prostatic acid .phosphatase determination for a diagnosis of prostatic carcinoma was stud•ied. 18 patients with an adenocarcinoma of the prostate before treatment, 1 O treated prostatic carcinoma patients, 50 patients with an adenoma of the prostate and 16 healthy males were examined. Prostatic acict phosphatase was determined by a radioimmunoassay (RIA) and comparatively accordinq to the hydrolysis of a-naphtylphosphate inhibited with tartarate. Out of 18 patients with prostatic carcinoma increased prostatic acid phosphatase was found in 16 by the RIA method and in 8 only according to the enzymatic activity. In adenoma patients falsely positive values were found in 4 (8 %) patients by the RIA method and in 9 (18 °/()) patients with the colori­metric determinations. A significant level of correlation was found be\ween RIA and colormeteric method. Radioimmunology determination of prostatic acid phosphatase, due 1!o the greater sensitivity and greater specificity, was found much more reliable for a dia­gnosis of prostatic carcinoma. UDC: 616.65-006.6-074 Key words: prostatic neoplasms, radioimmunoassay, acid phosphatase Orig. se. paper Radiol. lugosl. 20(4) 361-364, 1986 Uvod -lako se karcinom prostate sma­tra za relativno benigni tumor, po broju smrtnih slucajeva je na trecem mestu, iza karcinoma kolona/rektuma i pluca. U vre­me postavljanja dijagnoze oko 70 °/rJ paci­jenata vec ima rak izvan prostate. Znacajan napredak u hirurškoj tehnici i radio terapiji dovodi do izlecenja odnosno bolje progno­ze samo u pacijenata sa lokalizovanim kar­cinomom prostate. Otuda i znacaj rane di­jagnoze. Za ranu dijagnozu raka prostate digitalni rektalni pregled je još uvek osnov­ni pregled. Medutim ni najbrižljivijim rektal­nim tušeom ne može se otkriti više 10 do 20 °/o karcinoma lokalizovanog unutar pro­ state. Studija bioloških markera, koji bi omogucavali dijagnozu karcinoma prostate u ranom stadijumu, zapocela je otkricem povišene aktivnosti kisele fosfataze, 1938. godine (6). Sve do skora, premda je aktiv­nost enzima merena u serumu i koštanoj srži primenom razlicitih supstrata i inhibi­tora, nije mogla da se prikaže aktivnost ki­sele fosfataze samo prostaticnog porekla. Primena imunoloških metoda dala je zna­cajan doprinos tacnijem prikazivanju pro­staticne kisele fosfataze u serumu ispitani­ka (9, 11). Cilj ovog rada je bio da se na našem materijalu ispita znacaj radioimunološkog odredivanja prostaticne kisele fosfataze u dijagnostici karcinoma prostate. Pacijenti i metode -!spitano je 18 paci­jenata sa dokazanim karcinomom prostate, 50 pacijenata sa adenomom prostate i 16 zdravih osoba. Dijagnoza karcinoma pro­state je postavljena na osnovu klinicke sumnje posle rektalnog pregleda a histolo­ški potvrdena na materijalu dobivenom transrektalnom biopsijom žlezde Travenol iglom, li kod nekih, gde je transrektalna biopsija bila negativna, na materijalu dobi­venim posle adenomektomije. U cilju odre- Received: January 21, 1986 -Accepted: September 20, 1986 lgnjatovic M. et al.: Radioimunološko odredivanje prostaticne kisele fosfataze u pacijenata ... divanja stadijuma karcinoma po TNM-UICC sistemu korišcene su, prema potrebi, neke od sledecih metoda: scintigrafija skeleta sa 99mTc-MDP, konvecionalna ili ciljana ra­diografija skeleta, limfografija i kompjuteri­zovana tomografija. Dijagnosticka limfade­ne-ktomija nije radena. Na osnovu lokalnog nalaza i nalaza dobijenih gore navedenim dijagnostickim postupcima, 18 pacijenata sa karcinomom prostate razvrstani su u sle­dece stadijume: T1 -2 pacijenta, T2 -4, TJ -8 a T4 -4 pacijenata. Dijagnoza adenoma prostate postavljena je klinicki, a neki od ovih pacijenata su na­knadno bili operisani i dijagnoza potvrdena histološkim pregledom. Kontrolnu grupu sa­cinjavalo je 16 muškaraca istog uzrasta u kojih je iskljuceno oboljenje prostate. Krv je uzimana ujutru natašte i serum izdva­jan centrifugiranjem na 2000 g, 15 minuta. Do odredivanja serum je cuvan zamrznut na -20 ° C. Prostaticna kisela fosfataza odredivana je radioimunološki gotovim kompletom fir­me Farmos Dia9nostica, Finska. To je me­tod sa dva antitela od kojih je drugo anti­telo kovalentno vezano za cvrste cestice. Uporedno je odredivana aktivnost kisele fos­fataze kolorimetrijski na osnovu hidrolize a-naftil-fosfata i posebno aktivnost inhibira­ne sa tartaratom (Phosphastrate acid, Ge­neral Diagnostic). Statisticka analiza ura­dena je na kalkulatoru LOGOS 80. Date su srednje vrednosti ± standardna greška. Sta­tisticka znacajnost procenjivana je Studen­tovim t-testom. Korelacija metoda ispitiva­nja ucinjena je regresionom analizam. Rezultati -U tabeli 1 date su srednje vrednosti kisele fosfataze u ispitanika. U pacijenata sa nelecenim adenokarcinomom prostate, prostaticna kisela fosfataza bila je znacajno povišena uporedena sa nivoom u zdravih osoba, a radioimunološki odre­dena statisticki se znacajno razlikovala od srednje vrednosti u pacijenata sa adeno­mom prostate. Prostaticna kisela fosfataza dokazana je i u grupi lecenih pacijenata, medutim srednje vrednosti su bile na nivou kontrolne grupe. Povišene vrednosti prosta­ticne kisele fosfataze nadene su RIA me­todam u 16/18 pacijenata sa karcinomom i 4 pacijenta sa adenomom prostate. Tar­taratom inhibisana aktivnost kisele fosfata­ze bila je povišena u 8/18 pacijenata sa adenokarcinomom i 9/50 pacijenata sa ade­nomom prostate. Pacijenti u kontrolnoj gru­pi i leceni pacijenti sa adenokarcinomom nisu imali povišene vrednosti prostaticne kisele fosfataze u serumu, odredene bilo Prostaticna kisela fosfataza* Grupa Broj ispitanika Prostatic acid ,phosphatase* Group No. of examines RIA (µg/1) kolorimetrijski (IU/1) RIA (µg/1) colorimetric (IU/1) Zdravi muškarci Healthy men 16 1,20±0,11 0,25±0,03 Adenom prostate Prostatic adenoma Adenokaroinom prostate 1,45±0,25 0,59±0,0Sa Prostatic adenocarcinoma Karcinom posle lecenja 18 7,32±2,01a, b 0,78±0,18a Carcinoma -after treatment 10 1,11 ±0,15 0,20±0,02 * Normalna vrednost za RIA metodu je do 2,0 µg/1, a za kolorimterijsku metodu (tartaratom inhibi­sana aktivnost fosfataze) je do 0,5 IU/1. * Normal value for the RIA method is up to 2.0 1.19/I, and tor colorimetric method (tartarate inhi­bitable phosphatase activity) up to 0.5 IU/1. a) nasuprot kontrole p < 0,001 vs. control p < 0.001 b) nasuprot adenoma prostate p < 0,001 vs prostatic adenoma p < 0.001 Tabela 1 -Prostaticna kisela fosfataza u pacijenata sa adenokarcinomom i adenomom prostate Table 1 -Prostatic acid phosphatase in patients with adenocarcinoma and adenoma of the prostate Radio!. lugosl. 20(4) 361-364, 1986 lgnjatovic M. et al.: Radioimunološko odredivanje prostaticne kisele fosfataze u pacijenata ... IU LI A r=o,4e Y =0,124X + 0,103 2 llG/L RIA IU;tl B r=o,77 Y=0,069 + o, 269 2 ... ... . .. . . 10 20 UG/L RIA Slika 1 -Korelaciona analiza prostaticne kisele fosfataze odredene RIA metodam (enzimski pro­tein) i kolorimetrijski (enzimska aktivnost) u zdravih osoba (A) i pacijenata sa karcinomom prostate (B) Fig. 1 -Correlation analysis of prostatic acid phosphatase determined by RIA (enzyme pro­tein} and by colorimetry (enzyme activity) in healthy men (A) and in prostatic carcinoma pa­ tients kojom od ovih dveju metoda. Na slici 1 pri­kazana je korelacija dveju metoda za od­redivanje prostaticne kisele fosfataze u kontrolnoj grupi (A) i pacijenata sa karci­nomom prostate (B). U zdravih osoba na­dena je znacajna (r = 0,48), a u grupi paci­jenata sa karcinomom visoka (r = 0,77) ko­relacija ovih metoda. Radiol. Jugosl. 20(4) 361-364, 1986 Diskusija -Rezultati izneti u našem radu pokazuju da radioimunološka metoda za odredivanje prostaticne kisele fosfataze ima vec':u osetljivost (pozitivna u pacijenata sa dokazanim karcinomom prostate) i vecu specificnost (negativne u muškaraca koji nemaju ovo oboljenje), nego Ji kolorime­trijska metoda. Razlika izmedu kolorime­trijske i radioimunološke metode ogleda se u torne što se prvom odreduje enzimska aktivnost a drugom molekula enzima. Kako je prostaticna kisela fosfataza antigeno raz­licita od drugih kiselih fosfataza, antitela c':e »prepoznati« samo kiselu fosfatazu pro­staticnog porekla (7). Odavde proistice spe­cificnost koja se ne može postici uobica­jenim kolorimetrijskim metodama. Medutim, nalaz prostaticne kisele fosfataze u seru­mu pacijenata nakon prostatektomije, bez dokazanih metastaza, ranije opisan a za­pažen i u našem radu, sugerira da prisut­no antitelo u radioimunološkom kompletu za odredivanje nije potpuno specificno za protsaticnu kiselu fosfatazu. Tome u prilog govori i nalaz prostaticne kisele fosfataze u serumu žena što je opisano (2), a mi smo, korišcenjem RIA mogli da ustanovimo (rezultati ovde nisu dati). Korišcenjem RIA dobiven je nizi proce­ nat lažno p·u ozitivnih rezultata pacijenata sa benignorn hiperplazijom prostate. Foti i saradnici (4) su našli da kolorimetrijska metoda daje 26 %1 lažno pozitivnih vredno­sti a RIA samo 5,5 O/o,, Quinones i saradnici (10) na 22 pacijenata sa adenomom pro­state nalaze 9 O/o, lažno pozitivnih rezultata RIA metodom a 27 % enzimskim odrediva­njem prostaticne kisele fosfataze. U našem radu lažno pozitivne vrednosti na­dene su u 8 %, i 18 °/o, za RIA odnosno en­zimsko odredivanje u grupi pacijenata sa adenomom prostate. Znacajan procenat po­višenih vrednosti neki autori nalaze u ade­nomu prostate sa retencijom urina, nakon kateterizacije i korišcenjem pojedinih ko­mercijalnih testova (2, 5). Naši pacijenti nisu bili nosioci stalnog katetera niti je pravljen rektalni tuše 48 h pre uzimanja uzorka krvi za analizu. Znacajno visok procenat povišenih vred­nosti prostaticne kisele fosfataze pacijena­ta sa karcinomom prostate, dobivenih u na­ Ignjatovic M. et al.: Radioimunološko odredivanje prostaticne kisele fosfataze u pacijenata ... šem radu, može se objasniti pre svega ra­širenošcu tumora. Zbog malog broja sluca­jeva, narocita u ranom stadijumu, mi nismo analizirali vrednosti prostaticne kisele fos­fataze po stadijumima oboljenja. U prvoj velikoj seriji koja je procenjivala RIA me­todu (113 pacijenata sa karcinomom pro­state, 83 sa drugim malignitetom, 28 total­nih prostatektomija i 50 kontrola) nadeno je da RIA može da otkrije 33 O/o, pacijenata sa stadij umom A, 79 °/o sa stadijumom B, 71 '% sa stadijumom C, i 92 °/r,, sa stadiju­mom D, dok za enzimsku aktivnost to izno­si 12 %, 15 %, 29 % i 60 O/o (3). Posle ovih rezultata o visokom procentu povišene ki­sele fosfataze u ranom stadijumu obolje­nja mnoge studije nisu mogle da ovo po­tvrde. Tako su Bruce i sar. (1) našli samo 8 °/o povišenih vrednosti u intrakapsular­nom karcinomu, a Quinones i sar. (10) u 13 O/o. Pontes i sar. (8) su procenjivali se­rumsku kiselu fosfatazu, pre i posle hirur­škog odredivanja stadijuma. U svakom slu­caju gde su našli povišene vrednosti pro­staticne fosfataze limfne žlezde su bile za­hvacene. Zakljucak -Uzimajuci rezultate u celini, nadeno je da je RIA metoda odredivanja prostaticne kisele fosfataze znacajno više specificna i osetljiva nego li kolorimetrijska metoda. Navija istraživanja pokušavaju da nedostatke odredivanja prostaticne kisele fosfataze u serumu nadoknade odrediva­njem iste i u koštanoj srži, ili istovremeno odredivanjem više bioloških markera (9). Sažetak lspitivan je znacaj odredivanja prostaticne ki­sele fosfataze za dijagnostiku karcinoma prosta­te. !spitano je 18 pacijenata sa adenokarcino­mom prostate pre lecenja, 10 tretiranih karcino­ma, 50 pacijenata sa adenomom prostate i 16 zdravih muškaraca. Prostaticna kisela fosfataza je odredivana radioimunološki (RIA) i uporedo njena aktivnost prema hidrolizi cx-naftilfosfata, in­hibirana tartaratom. Od 18 pacijenata sa nelecenim karcinomom prostate povišene vrednosti prostaticne kisele fosfataze nadene su u 16 pacijenata RIA meto­dam, a samo u 8 odredivanjem aktivnosti enzi­ma. Nasuprot torne lažno pozitivne vrednosti u pacijenata sa adenomom prostate zabeležene su u 4 (8 %) pacijenta RIA metodam i 9 (18 %) pa-cijenata kolorimetrijskim odredivanjem. Niska aktivnost prostaticne kisele fosfataze nadena je u lecenih pacijenata. Korelaciona analiza poka­zala je znacajan stepen podudarnosti radioimu­nološke i kolorimetrijske metode. Zkljuceno je da radioimunološko odredivanje prostaticne ki­sele fosfataze, zbog vece senzitivnosti i vece specificnosti, daje vecu pouzdanost u dijagno­stici adenokarcinoma prostate. Literatura 1. Bruce A. W., Mahon D. E., Morales A., Clark A. F., Belville W. D.: An objective look at acid phosphatase determination: A comparison of biochemical and immunological methods. Brit. J. Urol. 51: 213-217, 1979. 2. Bruce A. W., Maham D. E., Sullivan L. D., Goldenberg L.: The significance of prostatic acid phosphatase in adenocarcinoma of the prostate. J. Ural. 25: 357-360, 1981. 3. Foti A. G., Cooper J. F., Hershman H., Mal­vaez R. R.: Detection of prostatic cancer by so­lid-phase radioimmunoassay of serum prostatic acid phosphatase. New Engl. J. Med. 297: 1357 -1361, 1977. 4. Foti A. G., Hershman H., Cooper J. F.: Com­parison of human prostatic acid phosphatase by measurement of enzymatic activity and by radioimmunoassay. Ciin. Chem. 23: 95-97, 1977. 5. Griffits J. C.: Prostate specific acid pho­sphatase: Re-evaluation of radioimmunoassay in diagnosing prostatic disease. Ciin. Chem. 26: 433-436, 1980. 6. Gutman A. B., Gutman E. B.: An acid pho­sphatase occuring in the serum of patients with metastazing carcinoma of the prostate gland. J. Ciin. lnvest 17: 473-479, 1938. 7. Pontes J. E.: State of the art in the immune diagnosis of early adenocarcinoma of the pro­state. Urol. Ciin. North. Amer. 7: 667-673, 1980. 8. Pontes J. E., Choe B. K., Rose N. R., Erco­le C., Pierce J_ M.: Clinical evaluation of serum prostatic acid phosphatase. J. Urol. 126: 363­365, 1981. 9. Pontes J. E.: Biological markers in prostate cancer. J. Urol. 130: 1037-1047, 1983. 10. Quinones G. R., Rohrer T. J., Drago J. R., Demers L. M.: Will prostatic acid phosphatase by radioimmunoassay increase the diagnosis of early prostatic cancer. J. Urol. 125: 361-364, 1981. 11. Wathon R. A., Tang D. B.: The predictive value of prostatic acid phosphatase as a screen­ing test for prostatic cancer. New En;gl. J. Med. 303: 497-499, 1980. Adresa autora: Prof. dr Milic lgnjatovic, Urolo­ška klinika Niš, Brace Taskovic 48, 18000 Niš. Radiol. lugosl. 20(4) 361-364, 1986 RO INSTITUT ZA NUKLEARNE NAUKE »BORIS KIDRIC« VINCA OOUR INSTITUT ZA RADIOIZOTOPE »RI« EFIKASNOST ELUIRANJA I PROBOJ Mo-99 U ELUATU UNIVERZALNOG Tc-99m GENERATORA THE INFLUENCE OF pH OF ELUENCE ON THE 99mTc ELUTION EFFICIENCY ANO ON 99Mo BREAKTHROUGH IN ELUATES OF THE UNIVERSAL 99mTc GENERATOR Vuga D., Milenkovic S., Vucina J. Abstract -The universal 99mTc generator produced by the Boris Kidric Institute of Nucle­ar Sciences, Vinca, is based on (F. P.) 99Mo. Examined was the influence of pH of elu­ence on the 99mTc elution efficiency and on 99mMo b-reakthrough in eluates of 99mTc ge­nerators as well as the pH changes during passin1 g of eluence through the generator column. It was found that pH of the eluence (0.9 O/o, Nacl) in the region of 3-6.2 does not significantly influence the 99mTc elution efficiency, especially at higher elution vo­lumes. Particularly important is to controll the 99Mo breakthrough, especially when the generators are eluted twice on the same day. Our results show that the 99Mo break­through at first morning elution was always under the permissible value, and the addi­tional elutions on the same day are possible with the 99Mo content beinq stil! in the permissible region. Possible variations of pH of eluence are of minor influence on the 99Mo breakthrough. UDC: 539.163.039:546.718 Key words: radionuclide generators, technetium, molybdenum, radioisotopes Profess. paper Radio!. lugosl. 20(4) 365-367, 1986 Uvod -Kod primene 99mTc generatora nosac zbog pratecih nuklearnih reakcija, koji su proizvedeni na bazi fisionog 99Mo pri cemu se po definiciji podrazumeva da vrlo je bitno pitanje radionuklidne cistoce nosac nije dodat, a specificna aktivnost je eluata. Sadržaj 99Mo mora biti ispod 1 (o/ oo) veca od 185 TBq/g. Takode u slucaju kori­u odnosu na 99mTc. Ovi generatori pokazuju šcenja jednog 99mTc generatora u istom bolje elucione karakteristike u odnosu na danu, potrebno je da se obezbedi potrebna 99Mo dobijen nuklearnom (n, gama) reakci­radionuklidna cistoca 99mTc eluata. jam (2). Kako se u primeni danas koriste U ovom radu ispitivane su karakteristike znatno manje hromatografske kolone, bilo rada univerzalnog 99mTc generatora (3). Od­je od interesa da se ispita uticaj pH elu0n­redena je efikasnost eluiranja 99mTc u za­sa na proboj 99Mo, u funkciji vremena ko­visnosti od elucione zapremine i pH eluen­rišcenja_ Kod 99mTc generatora izradenih na sa pracena je radionuklidna cistoca eluata bazi 99Mo dobijenog (n, gama) reakcijam, tokom korišcenja generatora, kao i u slu­proboj može da varira u granicama od caju višekratnog eluiranja u toku istog 10-3 '% do 25 °/o, što se može objasniti poli­dana. merizacijam Mo0-4 jona ·koja zavisi od kon­centracije molibdata i pH rastvora (1). Kada Matrijali i metode -Za istraživanje utica­su koncentracije ispod 10-3 mol/dm3 poja­ja pH eluensa na proboj 99Mo korišceni su va polimerizacije je neznatna, mada se me­univerzalni 99mTc generatori koji se komer­renjem elektroforetske pokretljivosti može cijalno proizvode u Institutu za nuklearne pratiti do 10-6 mol/dm3 (1). Treba takode nauke »Boris Kidric« u Vinci, aktivnosti od imati u vidu da fisioni 99Mo sadrži izotopni 7,4 do oko 60 GBq. Eluiranje je vršeno fi- Received: April 25, 1985 -Accepted: July 28, 1986 Vuga D. et al.: Efikasnost eluiranja i preboj Mo-99 u eluatu univerzalnog T'c-99m generatora ziološkim rastvorom (Zavod za transfuziju krvi, Beograd). Po potrebi podešavanje pH vršeno je dodavanjem 6 mol/dm3 HCI. Mere­nje 99mTc i 99Mo vršeno je na Digital Cali­brator, Nucl. Ass. (USA). Rezultati i diskusija -Efikasnost eluira­nja 99mTc-generatora u zavisnosti od eluci­one zapremine i pH eluensa prikazana je na slici 1. Kao što se vidi, sa povecanjem kiselosti eluensa neznatno raste i efikas­nost eluiranja za prva 3 ml, mada se sa 6 ml u svim slucajevima postiže oko 98 % PH l pH 6 pH 3 O 3 6 9 12 Z opremi na eluensa ( ml 1 Velurne of eluence 1ml l Slika 1 -Efikasnost eluiranja 99mTc-generatora u zavisnosti od elucione zapremine i pH eluensa Fig. 1 -The influence of elution volume and pH of eluence on the efficiency of elution of 99mTc­ generator prinosa. Nezavisno od korišcenog pH elu­ensa, pH eluata je bio uvek u intervalu iz­medu 5,6 i 6,2 za sve navedene zapremine. Kao što je vec receno velicina prebo­ja 99Mo u eluatima 99mTc je jedna od važnih karakteristi-ka rada 99mTc genera­tora. U tabeli 1 su dati rezultati eluira­nja univerzalnog 99mTc egneratora. Gene­ratori su eluirani svakodnevno u interva­lima od 24 h sa eluensom fiziološkim ras­tvorom, ciji je pH bio u intervalu 3-6,2. Zapremina eluensa je iznosila 3 ml. Merene su aktivnosti 99mTc i 99Mo u eluatu i od­redivan je proboj 99Mo. U tabeli se vidi da je proboj bio najveci prvog dana eluira­nja, a zatim se svakim danom smanjuje i ustaljuje do vrednosti platoa. Znacajno je da je proboj 99Mo u svim slucajevima dale­ko ispod granice od 1 (o/oo), cak i slucaju snažnog 99mTc generatora od 59 GBq. U ta­beli 1 su dati rezultati dobijeni eluiranjem generatora sa eluensom ciji je pH bio 3, 4 i 6,2. U našim istraživanjima utvrdeno je da ova premena pH eluensa nema bitnijeg uticaja na proboj 99Mo. Tokom redovne primene 99mTc generato­ra u nuklearno medicinskim ustanovama može se javiti potreba da se u toku istog dana izvrši 2 ili više eluiranja. U tom slu­caju takode proboj 99Mo mora biti ispod dozvoljene granice. lspitivani su generatori aktivnosti oko 20 GBq. Rezultati naših eks­perimenata dati su u tabeli 2. Generator je redovno eluiran ujutro sa 3 ml fiziološkog rastvora, a zatim ponovo posle 5 h sa istom pH = 3 pH = 4 pH = 6,2 ATc (GBq} AMo/ATc (o/oo) ATc (GBq} AM0/ ATc (o/ oo) ATc (GBq} AMo/ ATc (o/ oo) 51,61 0,929 69,85 0,778 65,12 0,473 38,70 0,070 o, 111 47,43 0,112 28,60 0,069 37,89 0,091 35,70 0,097 23,75 0,056 32,15 0,070 29,64 0,089 18,17 0,040 24,68 0,051 22,12 0,078 13,91 0,042 19,42 0,061 17,54 0,060 10,91 0,034 15,50 0,056 13,95 0,062 8,29 0,031 11,91 0,050 11,32 0,064 6,55 3,96 0,020 8,95 0,036 8,32 0,051 0,021 6,84 0,040 6,18 0,064 0,024 5,33 0,040 5,10 0,060 Tabela 1 -Proboj 99Mo u eluatu 99mTc generatora u zavisnosti od pH eluensa. Eluens 0,9 % NaCl, zapremina 3 ml, interval izmedu eluiranja 24 h Table 1 -The dependance of 99Mo breakthrough in the 99mTc generators eluates on pH o•f elu­ ence. Eluence -0.9 % NaCl, volume of eluence -3 ml, tirne interval between two elutions - 24 hours 366 Radiol. lugosl. 20(4) 365-367, 1986 Vuga D. et al. · Efikasnost eluiranja i proboj Mo-99 u eluatu univerzalnog Tc-99m generator_(!_ Eluiranje (dani) Br. eluiranja* 99Mo (MBq) 99Mo/99mTc (o/oo) 99mTc (GBq) Elution No. of elution* (days) 1 22,57 1,18 0,05 2 10,69 1,55 0,14 2 1 16,58 1,18 0,07 2 0,96 0,12 3 1 13,00 0,70 0,05 2 6,55 0,63 0,10 4 1 10,8 0,74 0,07 2 5,00 0,26 0,05 5 1 7,02 2 3,77 6 1 4,26 1,11 0,26 2 3,03 0,85 0,28 * Prvo eluiranje izvršeno u 7,30; drugo u 12,30. * First elution performed ad 7,30 AM; second at 12,0 PM. r Tabela 2 -Proboj 99Mo u eluatima 99mTc pri dnevnom prvom i ponovljenon (;lluiranju istoq qana; Eluens: 0,9 °/0J Nacl, pH = 6,2, zapremina eluensa 3 ml Table 2 -99Mo breakthrough in the 99mTc eluates at first and repeated elution on the same day. Eluence: 0.9 % NaCl, pH 6.2, volume of eluence -3 ml zapreminom eluensa tokom 6 dana. Na osnovu rezultata datih na slici 1 i tabel,i 1 korišcen je komercijalni fiziološki rastvor ciji je pH bio 6,0-6,2. Na osnovu tabele 2 moglo bi se zakljuciti da ovakav postupak rada nema znatniji uticaj na radionuklidnu cistocu eluata 99mTc. Eluati se mogu nor­malno koristiti u predvidene svrhe jer je proboj 99Mo u svim slucajevima daleko is­pod dozvoljenog nivoa. Zakljucak -Na osnovu izvršenih ekspe­rimenata vidi se da je uticaj pH eluensa neznatan na proboj 99Mo u ispitivanim uslo­vima. Efikasnost eluiranja takode u datim uslovima ne zavisi bitno od pH eluensa i iznosi oko 90 %, za elucionu zapreminu od 3 ml. Znacajno je da pH eluata takode ne zavisi bitno od pH eluensa što se postiže povoljno odabranim adsorbensom za 99mTc­generator. Radionuklidna cistoca u odnosu na proboj 99Mo je najcešce za red velici­ne bolja nego što je propisano u toku dve nedelje korišcenja generatora. Pri više­kratnom eluiranju 99mTc generatora u toku radnog dana, proboj 99Mo je uvek ispod dozvoljene granice. nih na bazi fisionog 99Mo je u boljim elucionim karakteristikama u poredenju sa generatorom proizvedenim na bazi (n, qama) Mo-99 kao i u pogledu primesa Mo-99 u funkciji pH eluensa. Ovi generatori imaju znatno niži nivo kontami­nacije sa Mo-99. Ova cinjenica je znacajna ako se uzmu u obzir moguce varijacije pH usled uticaja stakla i same kolone. Posebno u sluca­ju eluiranja Tc-99m generatora više puta u toku dana od bitne je važnosti da se prati proboj Mo-99 kod sukcesivnih eluiranja. Naša istraži­vanja pokazuju da ie kod prvoq iutarnjeq elu­iranja sadržaj Mo-99 niži od maksimalno dozvo­ljenoq i da su tokom dana moquca dodatna eluiranja pri cemu je sadržaj Mo-99 u qranica­ma dozvoljenog. Moguce varijacije pH eluensa kod Tc-99m na bazi fisionoq Mo-99 nemaju bi­tan uticaj na proboj Mo-99 u eluat 99mTc. Literatura 1. Burclova J., Prašilova J. and Beneš P.: The State and Adsorption Behaviour of Traces of Molybdenum (VI) in Aqueous Solutions. J. lnorg. nucl. Chem. 35: 909-919, 1973. 2. Lavi N.: The Study of Conditions for the Preparation and ;\pplication of 99Mo-99mTc Gene­rators Startinq from irradiated Molybdenum Me­tal. J. Radiana!. Chem.. 42: 25-34, 1978. 3. Milenkovic S. M., Vucina J. L.. Jacimovic Lj., Memedovic T. V., Karanfilov E. S.: Razvoi i priprema 99mTc generatora. Radio!. lugosl. 17: 181-183, 1983. Sažetak Adresa autora: Dipl. farm. Dragan Vuga, RO in­lspitan je u,ticaj .pH eluensa na efikasnost elu­stitut za nuklearne nauke »Boris Kidric« Vinca, iranja 99mTc i proboj Mo-99 u eluatima Tc-99m OOUR Institut za radioizotope »RI«, 11001 Beo­ generatora. Prednost Tc-99m generatora izrade-grad, p. p. 522. Radiol. lugosl. 20(4) 365-367, 1986 ® 3 P• 1 .umple.s Apikompleks iz cebeljih pridelkov povecuje obrambno sposobnost organizma, nas brani v casu prehladov in grip. ..r.medex @1jubljana INSTITUT ZA NUKLEARNE NAUKE »BORIS KIDRIC«, VINCA NAŠA ISKUSTVA U PRIMENI SEFADEKS HROMATOGRAFIJE ZA ANALIZU 99mTc-RADIOFARMACEUTSKIH PREPARATA OUR EXPERIENCE IN APPLICATION OF SEPHADEX CHROMATOGRAPHY FOR ANALYSIS OF 99mTc-RADIOPHARMACEUTICALS Maksin T., Jovanovi6 V., Jovanovi6 M. S. Abstract -A great deal of 99mTc radiopharmaceuticals has not found its officiaf place in the national pharmacopoea yet, although they have a broad application in nuclear me­dicine. In addition, up to the present tirne, there are no sufficient data on chemical con­tent and structure of some 99m-Tc radiopharmaceuticals, since they are not precisely chemically defined yet, owing to their disparity of organic ligands and 99m-Tc. Ali this entails difficulties in standardization of quality and in establishing the corresponding method for their control. This paper considers the results on radiochemical purity of 99m-Tc-EHIDA, 99m-Tc-HSA, 99m-Tc-DTPA and 99m-Tc-MDP obtained by Sephadex chromatography. Analyses were done in the function of ionic strength and kind of eluates, as well as in the function of tirne which passes from the labeling to the beginning of analysis for the period from 3 to 360 minutes. The lower content of 99m-Tc hydrolyzate was established, i.e. fractions bound on Sepha­dex with eluate of ionic strength of 1.1, 0,02 were compared to the ionic strength of f.t-6. Also, the lower content of 99m-Tc hydrolyzate was obtained with the extension of tirne from the labeling to the analysis for: 99m-Tc-EHIDA from 13,1 ± 0,57 %, 99m-Tc-HSA from 12,9 ± 1,8 to 3,4 ± 0,6 %, 99m-Tc-DTPA from 7,1 ± 1,2 to 0,1 % and 99m-Tc-MDP from 8,8 ± 2 to 2,3 ± 0,5 %. As the most convenient eluate the Sn-chelate was used for the analysis of 99m-Tc-Sn radiopharmaceutical since it prevents dissociation of the complex and the interaction with Sephadex. UDC: 539.163-06:546.718 Key words: nuclear medicine, radionuclide imaging, technetium, chromatography Orig. se. paper Radio!. lugosI. 20(4) 369-373, 1986 Uvod -Upotreba hromatografije na Se­fadeksu predložena je sa strane Eckelma­na i saradnika (2) 1971. godine, za izdvaja­nje pertehnetata i 99mTc-hidrolizata od obe­leženog radiofarmaceutika. lzgledalo je da je pronadena pouzdana i brza metoda za odredivanje hemijskih stanja 99mTc u obele­ženim jedinjenjima i radiofarmaceuticima, kasnije modifikovana tehnika skeniranja ko­lone sa Sefadeksom (GCS) (3). Medutim, Sefadeks G-25 gel hromatogra­fija, korišcena duži niz godina, pokazala je izvesne nedostatke. Valk i sar. (3) su došli do zakljucka da rezultati dobijeni primenom ove metode ponekad nisu u soglasnosti sa biološkim ponašanjem ispitivanog prepara­ta, pa zbog toga nisu pouzdani za kontrolu kvaliteta, dok Agha i sar. (1) istu metodu preporucuju za rutinsku kontrolu nekih ra­diofarmaceutika: 99mTc-HSA, 99mTc-HIDA, 99rnTc-DTPA. Razlicita iskustva u primeni ove metode poznata u literaturi, kao i naše iskustvo u dugotrajnoj kontroli radiofarmaceutika uka­zalo je na cinjenicu da su potrebna detalj­nija ispitivanja gel hromatografije na Sefa­deksu G-25 kao što su: vrsta eluensa, raz­licita jonska jacina odgovarajuceg eluensa, vreme uzimanja uzorka za analizu i moguc­nost iznalaženja neke alternativne ili do­punske metode za analizirane radio­farmaceutike: 99rnTc-HIDA, 99mTc-HSA, 99mTc-MDP. Received: October 21, 1985 -Accepted: April 21, 1986 Maksin T. et al.· Naša iskustva u primeni· sefadeks hromatografije za analizu 99mTc. Materija! i metode -!spitani radiofarma­ Vreme (min) ceutici: HIDA, HSA, DTPA i MDP su proiz­ Eluensi Time (min) vedeni u Institutu za radioizotope, Vinca, kao i Mo-99mTc generator cijim eluatom je Eluates 3 60 120 300 vršeno obeležavanje. Fosfatni pufer Phosphate buffer A) Sefadeks hromatografija -upotreblje­ µ = 0,02 12,8 4,2 2,1 na je kolona (1,5 X 9 cm) napunjena Sefa­ NaCl deksom G-25 koja se komercijalno proizvo­ .t = 0,02 13,1 3,0 di u »Pharmacia fine chemicals«. Uzorci od 100 p,I, obeleženih radiofarmaceutika, na­ nošeni su na pripremljene kolone u vre­ menskim intervalima od 3 do 300 minuta. Eluiranje je vršeno sa sledecim eluensima: NaCl jonske 1acme µ = 0,02 i µ = 3, NaHCOJ jonske jacine µ = 0,02 i P. = 3, Sn-helatom (25 X 1 ml). Za eluiranje 99mrc­ hidrolizata tj. vezane frakcije sa kolone uzeto je 10 ml 0,1 % H2O2 u 0,1 N HCI, po­ sle cega je nastavljeno eluiranje sa pret­ hodnim eluensom. B) Papirna hromatografija -za potpuni­ju informaciju o kvalitetu radiofarmaceutika korišcena je Gelman lnstant thin Layer chromatography SA i SG (2 X 14 cm) kao stacionarna faza i odgovarajuca mobilna faza: za 99"'Tc-DTPA aceton i 0,9 % NaCl, za 99mTc-HIDA 2 N NaCl i 80 % metanol, za 99mTc-MDP metanol i aceton (1 : 1 v/v) i 0,9 % NaCl. C) Niskonaponska elektroforeza je kori­šcena za analizu 99mrc-HSA. Barbituratni pufer je upotrebljen kao elektrolit a razvija­nje traka Whatman No 3 MM trajalo je 2 sata pri naponu od 200 V. Rezultati i diskusija -Rezultati u tabeli 1 pokazuju pramenu vrednosti procenta frakcije vezane na koloni u zavisnosti od vrste eluensa, jonske jacine i vremena vr­šenja analize nakon obeležavanja 99111Tc­HIDE. Najveca vrednost procenta vezane frakcije za kolonu je dobijena 3 minuta na­kan obeležavanja (13 %), ali se vidi da ta vrednost ne zavisi od vrste eluensa vec sa­mo od njegove jonske jacine. Posle 5 caso­va procenat vezane frakcije je oko 2 %. Ukoliko se kao eluens upotrebi Sn-HIDA dobija se najmanji procenat ove frakcije koji od 5 % posle 3 minuta opadne na 1,5 % posle 5 casova odležavanja prepa­rata. Pošto se ne dobijaju reproducibilni i po­uzdani rezultati za 99mrc-hidrolizat ovom 370 Tabela 1 -Procenat vezane frakcije na Sefa­deks G-25 koloni u zavisnosti od vrste upotreb­ljenog eluensa i vremena proteklog od obeleža­ Na HCO3 1.1 = 0,02 13,0 6,2 3,9 2,0 Sn-HIDA 5,0 4,0 2,5 1,5 vanja do analize 99111Tc-HIDA Table 1 -The percentage of bound fraction on Sephadex G-25 column depending on the kind of eluate used and the tirne period from the la­belling to the beginning of analysis 99mTc-HIDA metodam, u našoj laboratoriji se za rutin­sku kontrolu kvaliteta 99mrc-HIDA koristi ITLC (SG) hromatografija na papiru sa (8: 2 v/v) metanolom kao mobilnom fazom za razdvajanje 99"'Tc-hidrolizata od obele­ ženog radiofarmaceutika i 99mTcQ4_ Proce­nat TcQ4 se odreduje razvijanjem ITLC (SA) trake u 2N NaCl. Posle razvijanja i su­šenja traka, trake se seku po 1 cm i mere u brojacu (slika 1). Tabela 2 prikazuje rezultate 99111Tc-hidroli­zata dobijene analizam 99111Tc-HSA prime­nom Sefadeks G-25 hromatografije. Prime­nom razlicitih eluenasa (fosfatni pufer, NaHCOJ, NaCl) razlicitih jonskih Jacma (l..t = 0,02, µ = 0,3, 1.1 = 6) dobija se dosta visok procenat vezane frakcije na koloni od 19,5% do 11,5% 3 minuta nakon obeleža­vanja radiofarmaceutika. Ukoliko se eluira­nje 99mrc-HSA sa kolone vrši neobeleženim Sn-HSA procenat zaostale radioaktivnosti je daleko man ji (3,3 % ) vec nakon 3 minuta posle obeleževanja radiofarmaceutika, što opadne na 1,8 % posle 5 casova. Za rutinsku kontrolu 99mrc-HSA koristi se niskonaponska elektroforeza ciji su rezul­tati prikazani na slici 2. Redukovani tehne­cijum ostaje na startu dok 99111Tc-HSA migri­ra u elektricnom polju kao naelektrisana cestica u pravcu anode kao i slobodni per­tehnetat. U tabeli 3 dati su rezultati dobijeni ana­lizam 99111Tc-DTPA za procenat 99"'Tc-hidro- Radiol. lugosl. 20(4) 369-373, 1986 Maks in T. et al. · Naša iskustva u pri meni sefadeks hromatografije za analizu _Jl9mTc ... ,1;/-t 3 1 C i t: 99 mTc-!llDA;'mTc02 a 1 E. 1 1 ij 91mk'J ­ t. bi 99rnic.. ;n.·HID.:i. 5 ,,u ' 19?rn i 1c07 l-. -, Slika 1 -Radiohromatogram 99mTc-HIDA-e na ITLC (SA) u 2N NaCl (a); i ITLC (SG) u 80 % metanolu (b) Fig. 1 -Radiochromatogram of 99mTc-HIDA using ITLC (SA) in 2N NaCl (a) and ITLC (SG) in 80 % methanol (b) Vreme (min) Eluensi Time (min) Eluates 3 60 120 300 Fosfatni pufer Phosphate buffer lizata, tj. vezane frakcije na koloni u zavis­nosti od vrste eluensa i vremena odležava­nja preparata nakan obeležavanja. Iz prika­zanih rezultata se vidi da vrsta eluensa sem Sn-DTPA kao ni njihova jonska jacina ne uticu bitno na procenat vezane frakcije kao ni vreme duže od 3 minute. Procenat veza­ne frakcije se krece u granicama od 0,9 % do 0,1 % sem za vrednosti dobijene za 3 minuta. Sefadeks G-25 hromatografija se može primeniti u rutinskoj kontroli 99mrc­DTPA obzirom da se tu radi o jakom kom­pleksu. lpak, pored ove metode u rutinskoj kontroli se radi i ITLC (SA) hromatografija (slika 3) gde "'104 C 99mTc -HSA r 3 99mTc-HSA agr.+ 99mTc02 •n,n lcOt.­ S ·7 II Slika 2 -Elektroforegram 99mTc-HSA Fig. 2 -Electrophoregram of 99mTc-HSA Vreme (min) Eluensi Time (min) Eluates µ = 0,02 11,5 6,4 6,8 3 60 120 300 NaCl NaCl p. = 0,02 12,9 12,6 µ = 0,02 1,5 0,9 0,5 0,1 NaCl NaCl 15,00 11,0 5,1 1-t = 3 0,3 NaHCO3 NaHCO3 .t = 0,02 14,2 10,7 6,4 µ = 0,02 0,5 0,3 NaHCO3 NaHCO3 1-t = 0,3 19,5 15,3 13,8 10,2 p. = 0,3 0,7 0,4 0,4 Sn-HSA 3,3 3,2 1,8 0,3 Sn-DTPA 1,3 Tabela 2 -Procenat vezane frakcije na Sefa­deks G-25 koloni u zavisnosti od vrste upotreb­ljenog eluensa i vremena proteklog od obeleža­ vanja do analize 99mTc-HSA Table 2 -The percentage of bound fraction on Sephadex G-25 column depending on the kind of eluate used and the tirne period from the la­belling to the beginning of analysis 99mTc-HSA Tabela 3 -Procenat vezane frakcije na Sefa­deks G-25 koloni u zavisnosti od vrste upotreb­ljenog eluensa i vremena proteklog od obeleža­ vanja do analize 99mTc-DTPA Table 3 -The percentage of bound fraction of Sephadex G-25, column depending on the kind of eluate used and the tirne period from the la­belling to the beginning of analysis 99mTc-DTPA Radio!. lugosl. 20(4) 369-373, 1986 Maksin T. et al.: Naša iskustva u primeni sefadeks hromatografije za analizu 99mTc ... • 1 :,. Vreme (min) Eluensi Time (min) ''9Jnlc -01Pl. ,.' Eluates 3 60 120 300 Fosfatni pufer Phosphate buffer .l = 0,02 10,5 5,8 3,0 NaCl 1-l = 0,02 8,2 2,6 2,5 ,1 NaCl p. = 3 19,0 12,2 11,9 9,2 NaHC03 µ = 0,02 10,2 6,2 2,1 2,7 'i"ilmlc1{.-NaHC03 ,}'111,c,._7 p. = 0,3 15,5 9,2 7,9 4,5 J LL­-----·­ - 5 7 II 1) Sn-MDP 1,0 0,5 Slika 3 -Radiohromatogram 99mTc-DTPA upo­trebom ITLC (SA) u acetonu i 0,9 % NaCl Tabela 4 -Procenat vezane frakcije na Sefa­ deks G-25 koloni u zavisnosti od vrste upotreb­Fig. 3 -Radiochromatogram of 99mTc-DTPA l;enog eluensa i vremena proteklog od obeleža-using ITLC (SA) in acetone and 0.9 % NaCl se traka prvo razvija u acetonu do 14 cm pri vanja do analize 99mTc-MDP Table 4 -The percentage of bound fraction of Sephadex G-25 column depending on the kind of eluate used and the tirne period from the la­belling to the beginning of analysis 99mTc-MDP a 1 § ,,o'· ?9rnlc-MOPf'rnTcOi, 1 l99mTc02 K 10G bi 99inTc-MDPZ9mTc02 99mTccf 11 Slika 4 -Radiohromatogram 99mTc-MDP-a cm na silika gelu razvijanjem u 0,9 % NaCl (a) i apso­lutnom metanolu i acetonu (1 : 1 v/v) (b) Fig. 4 -Radiochromatogram of 99mTc-MDP using silica gel in 0.9 % NaCl (a); absolute me­thanol and acetone (1 : 1 v/v) (b) cemu migrira TcO, sa Rf = 1. Ista traka se posle sušenja razvija u 0,9 % NaCl do 6 cm pri cemu migrira obeleženi 99mTc-DTPA, a 99rnTc-hidrolizat ostaje na nuli. Na ovaj na­cin moguce je odrediti procenat obeležava­nja 99mTc-DTPA, što primenom Sefadeks G-25 hromatografijom nije u potpunosti mo­guce. Za 99mTc-MDP rezultati su dati u tabeli 4. Procenat frakcije vezane za kolonu ne za­visi od vrste eluensa sem za Sn-MDP vec od jonske jacine, kao i vremena izvodenja analize od trenutka obeležavanja. Eluensi sa vecom jonskom jacinom daju veci pro­cenat vezane frakcije na koloni i to za NaCl µ = 6 19 %, za NaHCOJ µ = 0,3 15,5 %, dok je za iste eluense sa µ = 0,02 ta vrednost 8,2 %, odnosno 10,2 %. Ukoliko se eluiranje vrši helatom tj. sa Sn-MDP-om dobija se najmanja vrednost procenta ve­zane frakcije 1 %. Pošto se ne dobijaju reproducibilni rezultati za vrednost 99mTc-hidrolizata ovom metodom u rutinskoj kontroli se koristi tankoslojna hromatografija na ·Raz­ slika-gelu (slika 4). vijanjem trake (2 X 14 cm) u smeši meta­nol : aceton(1 : 1 v/v) dolazi do razdvajanja pertehnetata od obeleženog MDP-a i 99rnTc­hidrolizata. Za razdvajanje 99mTc-hidrolizata druga traka se razvija u 0,9 % NaCl pri ce­mu on ostaje na nuli a obeležena kompo­nenta sa pertehnetatom migrira. Radiol. lugosl. 20(4) 369-373, 1986 Maksin T. et al.: Naša iskustva u pri meni sefadeks hromatografije za analizu 99mTc .. _. Zakljucak -Na osnovu rezultata prika­zanih u ovom radu, može se zakljuciti da Sefadeks G-25 hromatografija nije adekvat­na metoda za odredivanje 99mTc-hidrolizata kada se eluiranje vrši uobicajenim eluen­som, dok se zadovoljavajuci rezultati dobi­jaju primenom odgovarajuceg Sn-helata kao eluensa, što nije baš najpogodnije za rutinske kontrole zbog poskupljivanja same analize. Procenat Tc-hidrolizata bi trebalo da raste ili stagnira u zavisnosti od vreme­na obeležavanja radiofarmaceutika i vrše­njia analize a ne da opada, kao što je slu­caj sa ispitivanim radiofarmaceuticima. To se može objasniti verovatnom interakcijam hidroksilnih grupa iz samog Sefadeksa G-25 sa 99mTc iz preparata ili pak nekim drugim valentnim stanjem tehnecijuma koje se raz­likuje od onog koji je uobicajen za svaki preparat. Sažetak Veci deo 99mTc-radiofarmaceutskih preparata prema nacionanim farmakopejama nije oficina­lan, i ako se u znatnim razmerama primenjuju u nuklearnoj medicini. Sem toga do danas se ne raspolaže sa dovoljno važnim podacima o hemijskom sastavu i strukturi nekih 99mTc-radio­farmaceutika jer isti nisu hemijski precizno de­finisana jedinjenja radi dispariteta organskog li­ganda i 99mTc. Sve ovo dovodi do poteškoca u standardizaciji kvaliteta i postavljanju odgovara­juce metode za njihovu kontrolu. U radu ce biti razmatrani rezultati radiohemij­ske cistoce 99mTc-dietilacetanilid-iminodisircetne kiseline (99mTc-EHIDA-e), 99mTc-humanog seruma albumina (99mTc-HSA), 99mTc-kalcijum trinatriju­mova so dietiltriaminopenta-sircetne kiseline (99mTc-DTPA) i 99mTc-metilendifofonata (99mTc­MDP-a) dobijeni Sefadeks hromatografijom. Ana­lize su radene u funkciji jonske jacine i vrste eluensa, kao i vremena proteklog od obeleža­vanja do analize u periodu od tri do 360 min. Utvrden je niži sadržaj 99mTc-hidrolizata tj. ve­zane frakcije na Sefadeks-u sa eluensom jonske jacine µ.-0,02 u odnosu na jonsku jacinu µ.-6. Takode niži sadržaj 99mTc-hidrolizata dobi­jen je sa produženjem vremena od obeležavanja do analize za: 99mTc-EHIDA-u od 13,1 ± 2 do 2,5 ± 0,57 %, 99mTc-HSA od 12,9 ± 1,8 do 3,4 ± 0,6 %, 99mTc-DTPA od 7,1 ± 1,2 do 0,1 % i 99mTc-MDP od 8,8 ± 2 do 2,3 ± 0,5 %. Kao najpodesniji eluens pokazao se odgova­rajuci Sn-helat za analizirani 99mTc-Sn radiofar­maceutik buduci da sprecava disocijaciju kom­pleksa i interakciju sa Sefadeks-om. Radiol. lugosl. 20(4) 369-373, 1986 Literatura 1. Agha N. H., Karim N. M. A., Dahir N. D.: Comparative study of different gel for quality control of 99mTc-radiopharmaceutical kits. J. Ra­dion. Nucl. Chem. 90 (1) : 3, 1985. 2. Eckelman W. C., Meinken G., Richards P.: Chemical state of 99mTc in biomedical products. J. Nucl. Med. 12 : 596, 1971. 3. Persson R, B. R., Da rte L.: Gel chromato­graphy column Scaning for the analysis of 99mTc­labelled compounds. J. Chrom., 101 : 315, 1974. 4. Valk P. E., Dilts C. A., Me Rae J.: A pos­sible artifact in gel chromatography of some 99mTc-chelates. J. Nucl. Med., 14 : 235, 1973. Adresa autora: Maksin Tatjana, RO Institut za nuklearne nauke »Boris Kidric«, 11001 Beograd -Vinca. Rezultat vlastite sinteze -Krkini benzodiazepinski preparati: A PA U R I N*(diazepam) dražeje, tablete, injekcije • benzodiazepinski preparat širokog spektra ME DAU R IN *(medazepam) kapsule • anksiolitik izbora za lijecenje somatizirane anksioznosti LEXAU R IN *(bromazepam) tablete • siguran dnevni anksiolitik ODI PA M *(klobazam) tablete • suvremeni dnevni anksiolitik F LU ZEPA M *(flurazepam) kapsule • benzodiazepinski hipnotik Detaljnije informacije i literaturu možete dobiti od proizvodaca. • zaštlceno ime . Krka, tovarna zdravil, n. sol. o., Novo mesto RO INSTITUT ZA NUKLEARNE NAUKE »BORIS KIDRIC« VINCA, OOUR INSTITUT ZA RADIOIZOTOPE »RI« HEMIJSKE I BIOLOŠKE OSOBINE 99mrc-DIKARBOKSIPROPANDIFOSFONATA (DPD) l. HEMIJSKA I RADIOHEMIJSKA ISPITIVANJA 99Tc-DPD l ..,9mTc-DPD* CHEMICAL ANO BIOLOGICAL PROPERTIES OF 9901Tc-DICARBOXYPROPANE DIPHOSPHONATE (DPD) l. CHEMICAL ANO RADIOCHEMliCAL EXAMINATIONS OF 99Tc-DPD ANO 99mTc-DPD Vanlic-Razumenic N. Abstract -The interaction of Te, Sn (II), and DPD (2,3-dicarboxypropane-1,1-diphosphonic acid) was examined by spectrophotometric method which resulted in the following con­clusions: 1) DPD forms complexes with bivalen! tin in neutral and acidic media in the concentration range of DPD 0.1-0.3 mmol/I and Sn up to 0.1 mmol/I (Amax = 204 and 224 nm); 2) the complex formation between Tc-99 and DPD was found in the concen­tration ranges of DPD 1-30 mmol/I, Sn 0.2-10 mmol/I, and Te 0.1-0.3 mmol/I in a wide pH range (3-12). Two complexes of DPD with Te can be formed, depending on pH and mol ar ratio Sn : Te -Complex 1 (Am,x = 410 nm), or Complex II (Amax = 515 nm). Further­more, the reaction conditions of 99mTc-DPD complex formation were studied in order to obtain the skeleta! imaging agent. The influence of pH, molar ration and concentration of reactants was examined by radiochromatography and the optimum conditions tor an effi­cient labelling were found. UDC: 539.163.06 Key words: radionuclide imaging, technetium, dicarboxylic acids, diphosphonates, spectro­ photometry Orig. se. paper Radio!. lugosl. 20(4) 375-379, 1986 Uvod -U nuklearno-medicinskoj dija­gnostici se koristi za scintigrafiju skeleta citav niz kompleksa Tc-99m sa raznim fos­fatnim i fosfonatnim derivatima. Osim klinic­kih i biomedicinskih podataka, u literaturi ima dosta objavljenih podataka iz oblasti ra­diofarmaceutskih istraživanja kao i iz obla­sti hemije kompleksa za citav niz skeletnih radiofarmaceutika kao što su 99mTc-pirofos­fat (1), 99mTc-MDP (1, 5, 9), 99mTc-EHDP (1-6) i 99mTc-HMDP (10). Za razliku od po­menutih radiofarmaceutika, u vezi najnovi­jeg predloženog radiofarmaceutika 99mTc­DPD u oblasti radiohemije i hemije komple­ksa raspolažemo samo oskudnim podacima (11). Buduci da je za pripremu radiofarmaceut­skh preparata neophodno dublje poznava­nje mehanizma obeležavanja sa Tc-99m, • Rezultati ovog rada su referisani na XX jugo­slovenskom sastanku za nuklearnu medicinu u Sarajevu, oktobra 1985. kao i interakcije izmedu Tehnecijuma, sta­no-jona i kompleksirajuceg agensa, u prvoj fazi razvoja je ispitana pomenuta interakci­ja pomocu spektrofotometrijske metode, kao i reakcija obeležavanja DPD sa Tc-99m radiohemijskim metodama. Polazna supstanca 2,3-dikarboksipropan­1, 1-difosfonska kiselina je sintetizovana u našoj laboratoriji (7, 13) i proverena je he­mijska cistoca savremenim fizicko-hemij­skim metodama: odredena je tacka toplje­nja, odreden je sadržaj kristalne vode, ura­dena elementarna analiza, snimljeni UV, IR i NMR spektri. Ustanovljen je visok stepen cistoce sintetizovane supstance. Materijali i metode -Polazna supstanca DPD je, kao što je receno u uvodu, sinteti­zovana u našoj laboratoriji, precišcena re­kristalizacijom i izvršena je višestruka pro­vera hemijske cistoce. Tehnecijum-99m je korišcen u obliku eluata iz 9omaceg gene- Received: October 22, 1985 -Accepted: September 19, 1986 Vanlic-Razumenic N.: Hemijske i biološke osobi'ne 99mTc-dikarboksipropandifosfonata (DPD) ... ratora, dok je Tc-99 nabavljen u obliku amo­nijumpertehnetata od firme Amersham. Za redukciju tehnecijuma je korišcen stanohlo­rid dihidrat p. a. firme Merek. Svi rastvaraci korišceni za analizu i hromatografiju bili su hemijske cistoce p. a. Za hromatografske analize je korišcen papir firme Whatman, dok su za tankosloj­nu hromatografiju korišcene kupovne ploce firme Merek dimenzija 2 X 20 cm i debljine sloja silikagela 0,2 mm. »lnstant« tankosloj­na hromatografija (ITLC) po metodi Cohena (8) je radena na papirima firme Gelman»SG« (impregnisanim silikagelom) uzastop­no u dva rastvaraca: prvo u metiletilketonu, pa u acetatnom puferu 1 mol/I, pH 4,75. Vidljivi i ultraljubicasti spektri su snimlje­ni na spektrofotometru UV 5260 firme Beck­man. Radioaktivnost je merena u gama­scintilacionom brojacu firme ICN-333, Bel­gija. Rezultati -Na osnovu snimanja ultra­ljubicastih spektara rastvora Sn (II)-DPD u opsegu koncentracije DPD 0,1-0,3 mmol/I i SnCl2 0,005-0,1 mmol/I u op­segu pH 4-9, konstatovano je da do­lazi do stvaranja dva moguca kompleksaSn-DPD: u kiseloj sredini (pH 4-6) se gra­ de kompleksi okarakterisani maksimumom apsorpcije na 204 i 224 nm, dok se u alkal­ noj sredini gradi kompleks sa Amax = 204 nm. Primeri dobijenih spektara su prikazani na slici 1. Preliminarni rezultati ispitivanja gradenja 99Tc-DPD kompleksa su prikazani na slici 2. Koncentracija reagenasa u ispitivanim ras­tvorima su bile DPD 1-30 mmol/I i SnCl2 0,2-10 mmol/I, dok je pH vrednost bila u opsegu 3 do 12. Iz dijagrama prikazanog na slici 2 se vidi da se mogu nagraditi dva kompleksa 99Tc-DPD u zavisnosti od kon­centracije i molskih odnosa reagenasa, kao pH sredine: Kompleks I sa maksimumom apsorpcije na 410 nm, ili Kompleks II sa Amax = 515 nm. Za ispitivanje radiohemijskog sastava rastvora 99mTc-DPD korišcene su papirnahromatografija i ispitan je citav niz hroma­tograrskih sistema. Metode koje smo oda­brali kao najpogodnije prikazane su u ta­beli 1. Buduci da se za pripremu »kitova« obic­no uzima kompleksirajuci agens u višku i da je u literaturi o difosfonatnim reagensi­ma za scintigrafiju skeleta (99mTc-DPD i 99mTc-MDP) taj odnos slican, usvojili smoodnos DPD : Sn = 20 : 1 i dalje je ispitan uticaj koncentracije reagenasa na prinos obele:.:.avanja, t. j. na radiohemijsku cistocu injekcionih rastvora. Dobijeni rezultati su prikazani na slici 3 i slici 4. Na osnovu rezultata iz slike 3 odabran je pH obeležavanja 7,5-8, dok podaci sa slike DPO:Sn=l: 1 DPD 1 •10"0 M Sn 1, 10·• M . 1-6 : ( .max = 204nm ; 224n" 6 \ A,0.78 A=o.1s :} .max=204nm 9 A• 1. O 200 220 240 260 280 TALASNA DUŽINA , nm 300 Slika -Apsorpcioni spektri Sn-DPD kom­pleksa Fig. 1 Absorption spectra of Sn-DPD com­plexes OPO J,16'M KOMPLEKS 1 Sn 1•1a"M >.ma• .;410 nm 'k 1.7•UJ'M .. . 0.6 1 pH 3 KOMPLEKS II 2 pH 4 Xmox•515 nm J . 0.5 4 pH 8 5 pH 9 o., 6 pH 11 0.3 0.2 0.1 450 550 200 250 350 ,oo 500 000 300 TA.LASNA OUŽ:INA, nm Slika 2 -Apsorpcioni spektri 99Tc-DPD kom­ pleksa Fig. 2 -Absorption spectra of 99Tc-DPD com­ plexes Radiol. lugosl. 20(4) 375-379, 1986 Vanlic-Razumeni. N.: Hemijske i biološke osobine 99mTc-dikarboksipropandifosfom1ta (DPD) ... Metoda Method Nosac Carrier Mobilna faza Mobile phase 99mTc04 R, 99mTc02 R, 99mTc-DPD R, Ulazna hromatografija Ascending cromatography Hartija Whatman 1 Paper Metanol : voda (80: 20) Methanol : water 0,70-0,75 o TLC Silikagel Si lica-gel 6tanol : voda (80 :•.O) Eth/JK'ol : water 0,70-0,75 o TLC Silikagel Si lica-gel Voda Water 00,70-0,75 TLC Silikagel Si lica-gel Aceton Acetone 0,80-0,90 o ITLC/SG Hartija impregnirana silikagelom 1. Metiletil keton 2. Acetatni pufer 1 M 0,1 o 0,6 Si lica-gel impregnated paper 1. Methylethylketone 2. Acetate buffer 1 M TLC -tankoslojna hromatografija; ITLC -instant hromatografija TLC -thin-layer chromatography; ITLC -instant TLC Tabela 1 -Radiohromatografske metode koje su korišcene za ispitivanje rastvora 99mTc-DPD Table 1 -Radiochromatographic methods used for the examination of 99mTc-DPD solutions UTICAJ pH INJEKCIONOG RASTVORA NA PRINOS OBELEŽAVANJA .' 100 z 98 •N . 96•· DPD 2.5 m,;i /ml; Sn CII O.OSmc;i lml lTLC SGIMU i .6.CET. PUF. o 94 z 92 90 pH Slika 3 -Uticaj pH na prinos obeležavanja 99mTc-DPD ispitan ITLC hromatografijom Fig. 3 -The influence of pH to 99mTc-DPD la­belling yield studied by ITLC chromatography 4 kazuju da su niže koncentracije DPD po­voljnije za gradenje 99mTc-DPD kompleksa. Dis!aisija -Fizicko-hemijska i radiohe­mijska ispit:vanja reakcije gradenja kom­pleksa DPD i tehnecijuma opisana u ovom radu izvršena su u cilju dobijanja 99mTc-DPD preparata za primenu u radiodijagnostici oboljenja i oštecenja skeleta. U cilju optimizacije uslova za pripravlja­nje liofilizovane neaktivne komponente za obeležavanje tehnecijumom-99m, prethod­no su spektrofotometrijskom metodam ispi- UTICAJ KONCENTRACIJE Sn-OPD NA PRINOS OBELEŽAVANJA DPD cSn:20 ,1 (MOLSKI) .'_ 100 pH 6.3 -6.5 1 TLC SG/M EK ; ACET. PUF. z -N w ., o 90 80 10 15 20 KONCENTRACIJA DPD, mg /ml Slika 4 -Uticaj koncentracije Sn-DPD na prinos obeležavanja 99mTc-DPD ispitan ITLC hromato­grafijom Fig. 4 -The influence of Sn-DPD concentration to 99mTc-DPD labelling yield studied by ITLC chromatography tane interakcije stano-i stani-jona i DPD, kao i interakcije Te i DPD u rastvorima raz­licitih pH i razlicitih koncentracija reakta­nata. Interakcija stano-jona i DPD kao li­ganda u kompleksu je od znacaja u proiz­vodnji liofilizovanih neaktivnih komponenti (»kitova«) uopšte, pošto je poznata da kva­litet kitova obicno varira od partije do par­tije i da je veliki problem obezbediti stalan kvalitet kitova. Stoga su ispitivanja grade- Radio(. lugosl. 20(4) 375-379, 1986 Vanlic-Razumenic N.: Hemijske i biološke osobine 99mTc-dikarboksipropandifosfonata (DPD) ... nja kompleksa od znacaja za razjašnjenje ove pojave. Reakcija gradenja kompleksa dvovalent­nog kalaja i DPD je pracena snimanjem ul­traljubicastih spektara rastvora razlicitih koncentracija (DPD 0,1-0,3 mmol/I i SnCl2 0,005-0,1 mmol/I) i razlicitih pH (4, 5, 6, 7, 8 i 9) i konstatovano je da dolazi do stva­ranja dva moguca kompleksa: u kiseloj sre­dini (pH 4-6) se grade kompleksi okarak­terisani maksimumom apsorpcije na 204 i 224 nm, dok se u neutralnoj i alkalnoj sre­dini (pH 7-9) gradi samo jedan kompleks sa A max = 204 nm. Takode je ispitano da li postaji mogucnost za gradenje kompleksa izmedu cetvorovalentnog kalaja i DPD sni­manjem ultraljubicastih spektara kiselih rastvora (pH 3) sa koncentracijama SnCI4 1,125 mmol/I i konstatovano je da se ne gradi nikakav kompleks u tim uslovima. Ovi rezultati su važni za proces proizvodnje ki­tova. Naime, u literaturi (12) su izneta miš­ljenja da Sn (IV) kao uvek prisutna neci­stoca (Sn (1I)-hlorid analitickog stepena ci­stoce sadrži do 5 % Sn (IV)-hlorida) kod ne­kih preparata utice pri kasnijem obeležava­nju na stvaranje smeše nekoliko 99mTc-kom­pleksa koji se negativno odražavaju na nji­hovu dijagnosticku primenu. Mi smo ovde došli do zakljucka da necistoca Sn (IV) ne može da utice na buduci kvalitet proizvoda, a takode u slucaju interakcije Sn (II) i DPD nema problema s obzirom da u kiseloj sre­dini i pri koncentracijama koje se koriste pri izradi kitova dolazi do gradenja samo jed­nog kompleksa Sn (II)-DPD. Buduci da su sistemi Sn, Te i liganda (u ovom slucaju je DPD ligand) veoma složeni, bilo je takode znacajno za ostvarivanje op­timalnih uslova reakcije obeležavanja DPD sa 99mTc u radiofarmaceutskom preparatu da se podrobnije ispita interakcija Te i DPD. Stoga su spektrofotometrijski ispitani uslovi formiranja 99Tc-DPD kompleksa kao mode­la za 99mTc-DPD. Dugoživeci izotop 99Tc je korišcen umesto 99mTc, pošto ovaj izotop ima neke karakteristike koje su neophodne za hemijska istraživanja: mnogo duže vre­me poluraspada i vece koncentracije. Ko­rišceni su rastvori sa opsegom koncen­tracija DPD 1-30 mmol/I, SnCli 0,2-10 mmol/I i Te 0,1-0,3 mmol/I, dok je pH vrednost bila u opsegu 3 do 12. Utvrdeno je da se u zavisnosti od pH sredine i mol­skog odnosa reagenasa mogu stvoriti dva takva kompleksa: kompleks I sa maksimu­mom apsorpcije na 410 nm, ili kompleks II sa A max = 515 nm. Ova saznanja su znacaj­na za poznavanje radiofarmaceutskih ras­tvora 99,,,Tc-DPD u kojima su slicni koncen­tracioni opsezi DPD (1-20 mmol/I) i Sn (0,1-10 mmol/I), premda je koncentracija Te mnogo manja, pošto nju diktira sam na­cin dobijanja iz 99mTc-generatora (u eluati­ma koji se koriste u nuklearnoj medicini je koncentracija 99mTc oko 10-s mmol/I). U fazi razvoja, kao i kasnijem radu u pri­premi ovog radiofarmaceutskog preparata, potrebno je pracenje reakcije obeležavanja radiohemijskom analizam. Tako su ovde primenjene razne hromatografske metode i odabrane su najpogodnije. Za odredivanje sve tri standardne radiohemijske kompo­ nente rastvora (99mTc-DPD, 99mTcQ4 i 99mTc-hidrolizata) odabrali smo tankoslojnu hromatografiju u dva rastvaraca (voda, za­tim aceton) i ITLC/SG hromatografiju na istom nosacu sa dva uzastopna razvijanja (prvo metiletilketon, zatim acetatni pufer) koje su navedene u tabeli 1. Takode, pomocu niza obeležavanja sa 99mTc, odreden je optimalan sastav neaktiv­ne komponente (koncentracija reagenasa, molski odnos i pH) kao što je navedeno u rezultatima rada, koje smo kasnije proverili i biološkim metodama Sažetak Interakcija Te, Sn (11) i DPD je ispitana spek­trofotometrijskom meto dom i konstatovano je: 1. gradenje kompleksa Sn (II)-DPD u opsegu kon­centracija DPD 0,1-0,3 mmol/I i Sn do 0,1 mmol/I u kiseloj i neutralnoj sredini (Am•x = 204 i 224 nm); 2. gradenje kompleksa 99mTc-DPD u opsegu koncentracija DPD 1-30 mmol/I, Sn 0,2-10 mmol/I i Te 0,1-0,3 mmol/I u širokom opsegu pH (3 do 12). Utvrdeno je da se u zavis­nosti od pH sredine i molskog odnosa Sn : Te mogu stvoriti dva kompleksa 99Tc-DPD: Kom­pleks 1 (Am•x = 410 nm) ili Kompleks II (Am•x = = 515 nm). Takode su ispitani uslovi stvaranja 99 mTc-DPD kompleksa koji se koristi kao radio­farmaceutski preparat za scintigrafiju skeleta. Radiohromatografskim metodama je ispitan uti­caj pH, kao i molskog odnosa i koncentracije reagenasa na prinos obeležavanja i odredeni su uslovi koji obezbeduju visok procenat obeleža­vanja. Radiol. lugosl. 20(4) 375-379, 1986 Vanlic-Razumenic N.: Hemijske i biološke osobi'ne 99mTc-dikarboksipropandifosfonata (DPD) .. , Li teratura 1. Russel C., Cash A.: Complexes of Techne­tium with Pyrophosphate, Etidronate, and Med­ronate. J. Nucl. Med. 20: 532-537, 1979. 2. lnoue O., Yamaguchi T., lkeda l.: In vitro and in vivo behaviour of four different 99(mlTc­EHDP complexes. Nucl. Med. 21: 227--231, 1982. 3. Van den Brand J., Das H.: Gel chromato­graphic separation and identification of Te (Sn) EHDP complexes using radiotracers 32p, 99(m)Tc, 113Sn. lnt. J. Appl. Radiat. lsot. 32: 637-644, 1981. 4. Pinkerton T., Heinemann W., Deutsch E.: Separation of Tc-EHDP Complexes by HPLC. Ana l. Chem. 52: 1106-111 O, 1980. 5. Srivastava S„ Meinken G., Richards P., Ford L., Benson W.: HPLC characterization of clinically used 99mTc bone agents. III World Con­gress of Nuclear Medicine and Biology_ Paris, Sept. 1982. 6. Munze R.: Verbindungen des Technetium (IV) mit Hydroxyiithylidendiphosphonsiiure. J. La­bel. Comp. Radiopharm. 15: 215-225, 1978. 7. Vanlic-Razumenic N.: Sinteza DPD i opti­mizacija uslova za pripremu 99mTc-DPD prepa­rata za scintigrafiju skeleta. Knjiga sažetaka sa 19. jugoslovenskog sastanka za nuklearnu medi­cinu u Zadru, sept. 1984 (64). 8. Cohen Y., Besnard M.: A rapid method of radiochemical purity determination for Tc-99m radiopharmaceuticals. J. Nucl. Med. 22: P74, 1981. 9. Libson K., Deutsch E.: Structural charact-, erization of a 99Tc-Diphosphonate complex. J. Am. Chem. Soc.: 2476-2478, 1980. 1 O. Gouillardou D., Conti M., Bourdoiseau M. :r Influence de la charge et du rapport etain-ligand1 dans la fixation osseuse des produits radiophar-, maceutiques osteotropes marques au Tc-99m} Radiopharmaceuticals and Labelled Compounds.: Conference Proceedings, Tokyo, Oct. 1984. IAEA,' Vienna 1985 (169-178). 11. Shukla S., Manni G., Cipriani C.: Oepend­ence of the quality of bone image on the che-l mical nature of Tc-99m species present in the radiopharmaceutical. J. Label. Comp. Radio­pharm. 21: 11-12, 1984. 12. lkeda l., lnoue O., Kurata K.: Preparation of various Tc-99m dimercaptosuccinate com­plexes and their evaluation as radiotracers. J. Nucl. Med. 18: 1222-1229, 1977. 13. Vanlic-Razumenic N., Vukicevic N.: The synthesis and physico-chemical properties of 2,3-dicarboxypropane-1, 1-diphosphonic acid -a ligand for preparing the 99mTc-labelled skeleta! imaging agent. J. Serb. Chem. Soc. 51: 63-66, 1986. Adresa autora: Dr. Sci. Nadežda Vanlic-Razu­menic, OOUR Institut za radioizotope »RI«, RO Institut za nuklearne nauke »Boris Kidric«, Vinca, 11000 Beograd. VII. Kongres kancerologa Jugoslavije Novi Sad, oktobar1987 TEME KONGRESA: I Karcinom dojke i karcinom genitalnih organa žene II Maligne neoplazme gastrointestinalnog trakta III Slobodna saopštenja Adresa organizacionog odbora: Organizacioni odbor VII. Kongresa kancerologa Jugoslavije, 21204 Sremska Ka­menica, lnstitutski put br. 3 -Institut za onkologiju. Radio\. \ugosl. 20(4) 375-379, 1986 RO INSTITUT ZA NUKLEARNE NAUKE »BORIS KIDRIC«, VINCA OOUR INSTITUT ZA RADIOIZOTOPE »RI« 11001 Beograd, p. p. 522 Telefon: (011) 438-134 Telex: YU 11563 Telegram: VINCA INSTITUT PROIZVODI, SNABDEVA I VRŠI USLUGE za nuklearno medicinske centre u zemlji i inostranstvu: RADIOFARMACEUTICI: bazirani na radioaktivnim izotopima: Jod-131, Jod-125, Hrom-51, Zlato-198, Fosfor-32 i Sumpor-35 Te 99m GENERATOR!: radioaktivnosti: od 3,7 GBq (100 mCi) do 29,6 GBq (800 mCi) PRIBOR ZA IN VIVO ISPITIVANJA: 18 raznih preparata PRIBOR ZA IN VITRO ISPITIVANJA: T3-RIA, T4-RIA, insulin-RIA i HR-RIA USLU2NE DELATNOSTI: kontrola radiofarmaceutskih preparata, aktivacione analize i strucne konsultacije RO INSTITUT ZA NUKLEARNE NAUKE »BORIS KIDRIC« VINCA, OOUR INSTITUT ZA RADIOIZOTOPE »RI« HEMIJSKE I BIOLOŠKE OSOBINE 99mTc-DIKARBOKSIPROPANDIFOSFONATA (DPD) II. OPTIMIZACIJA ·99mTc-DPD BIOLOŠKIM METODAMA CHEMICAL ANO BIOLOGICAL PROPERTIES OF 99mTc-DICARBOXYPROPANE DIPHOSPHONATE (DPD) 11. OPTIMIZATION OF 99mTc-DPD BY BIOLOGICAL METHODS Vanlic-Razumenic N. Abstract -The optimization of the reaction conditions for the preparation of Sn-DPD freeze-dried kits was performed. Some radiochromatographic results were checked by determination of the organ distribution of 99mTc-DPD injection solutions. Bone-seeking properties of 99mTc-DPD injection solutions as well as for reconstituted kits were examined by the assessment of biodistribution and by whole-body scanning of the experimental ani­mals (rats). The influence of pH, molar ratio and concentration of reactants on the bio­logic behaviour was examined, as well as the shelf-life and the bench-life of 99mTc-DPD preparations. The shelf-life was confirmed to be at least six months, while the bench-life of the injection solutions was at least six hours. UDC: 539.163.06 Key words: radionuclide imaging, bone diseases, technetium, diphosphonates, dicarboxylic acids Orig. se. paper Radio!. lugosl. 20(4) 381-384, 1986 Uvod -U poslednje vreme se koristi c,­od telesne težine, krv oko 7 % od telesne tav niz derivata difosfonske kiseline obele­težine. Pošto kod preparata za scintigrafiju žen 99mTc kao radiofarmaceutski preparati kostiju nije dovoljan samo visok procenat za scintigrafiju koštanog sistema: 99mTc­deponovanja u kostima kao kriterijum za MDP (6, 7), 99mTc-EHDP (1, 10), razni deri­kvalitet radiofarmaceutika, postavljene su vati hidroksimetilendifosfonske kiseline i kao kriterijumi izvedene velicine: kolicnici amino-difosfonske kiseline (5, 9), i u novije K1 (% gr femura/% ml krvi) i K2 (% gr fe­vreme 99mTc-DPD (3, 4, 8). Primenom 99mTc­mura/% gr mišicnog tkiva). DPD se postiže bolji odnos deponovanja u Dobijeni rezultati biodistribucije su upo­kostima u odnosu na meko tkivo i brži kli­redeni sa biološkim karakteristikama kom­rens iz krvi (8) i sa tog razloga je ovaj pre­pleta za obeležavanje DPD firme Hoechst parat odabran u našoj laboratoriji sa ciljem (»Teceos«). da se napravi novi radiofarmaceutik za scintigrafiju skeleta. Rezultati -Zavisnost osteotropnih oso­bina preparata odredena je metodom bio­ Materijali i metode -Polarna supstar.ca distribucije i rezultati su prikazani na slici DPD je sintetizovana u našoj laboratoriji, 1. Ovi rezultati se podudaraju sa rezultati­precišcena rekristalizacijom i izvršena je ma radiohemijskih ispitivanja opisanih u l. provera hemijske cistoce odredivanjem tac­delu ovoga rada, pa je konstatovano da je ke topljenja, elementarnem analizom i sni­pH 7,5-8 najpovoljniji za postizanje što manjem UV, IR i NMR spektara. Za obele­veceg procenta akumulacije u kostima uz žavanje je korišcen 99mTc-pertehnetat iz do­što manji procenat zaostajanja u krvotoku maceg generatora, dok je za redukciju ko­i mekom tkivu (kolicnici K1 i K2). riscen stanohlorid dihidrat pro analysi Takode je ispitana farmako-kinetika pre­(Merek). Za biološke eksperimente su kori­parata organima pacova vremenu 0,25 u u šceni Wistar pacovi težine 70-100 g. do 24 casa i rezultati su prikazani na slici 2. živi pacovi, butne kosti i mišicno tkivo je Na osnovu dijagrama iz slike 2 utvrdeno mereno na vagi i obracunate: kosti kao 5 % je da je najpovoljnije vreme za scintigrafiju Received: October 22, 1985 -Accepted: September 19, 1986 Vanlic-Razumenic N.: Hemijske i biološke osobi'ne 99mTc-dikarboksipropandifosfonata (DPD) ... 2-3 casa p.i., pošto u tom vremenskom in­tervalu % doze/gr femura iznosi 4-6 %; % doze/gr mišicnog tkiva je 0,02-0,04; K1 = 50-90; K2 = 100-200. Biodistribucija domaceg preparata upo­redena je sa biodistribucijom koju smo do­bili posle primene uvoznog preparata firme Hoechst i zakljuceno je da domaci preparat 3 4 5 6 7 8 pH Slika 1 -Osteotropnost rastvora 99mTc-DPD u zavisnosti od pH Fig. 1 -Relationship between osteotropic cha­racteristics of 99mTc-DPD solutions and pH IIIODINAMIKA -rc-Dl'O 10 . KOSTI "' .... \ \ '::' 1 w ', 5 8 0.,, -------­ .... ...,.__ __ .!, ___ _...j,________ BUB. ­ )KRV 0.1 o.os JET. • __ q ... .... n ...... -o••·" 0.01 1· .. ·.-. :Z--: 1 23456 18 20 22 VREME P. i., CASOVI Slika 2 -Biodinamika 99mTc-DPD Fig. 2 -Biodynamics of 99mTc-DPD solutions (time-activity course, expressed in % dose/gr of wet tissue in different tirne intervals p.i.) ::, .... w -' :;:! 2 2 "' ::, w 20 „18 16r 14 . 12 . OSTEOTROPNOST RASTVORA 'hlc-DPO U ZAVISNOSTI OD pH • J : / : / i -· .. . : / ---·.···:--.--/ •·· · ·····•· ·· 240..;_ "' 220;:: 200 l 180 . 160ž 140::; 120"' \00 80 60 40 20 u potpunosti odgovara po svojim karakteri­stikama. Ovi rezultati su prikazani u ta­beli 1. Neaktivna liofilizovana komponenta po­kazala je konstantne karakteristike u toku šestocasovnog ispitivanja, a injekcioni ras­tvori su se pokazali stabilni u toku šest ca­sova posle obeležavanja ako se štite od svetlosti. Diskusija -Kao što je pomenuto u uvo­du, postoji niz 99mTc-preparata na bazi fos­fonata obeleženih Tc-99m. Od preparata namenjenih za vizualizaciju skeleta se oce­kuje da obezbede: što bolji kvalitet slike, Vanlic-Razumenic N.: Hemijske i biološke osobine 99mTc-dikarboksipropandifosfonata (DPD) ... % u skeletu (5 % T. T.) % u jetri Vreme p. i. min. % dose in the skeleton K1 K2 % dose Time p. i. min, (5 % B.W.) in the !iver (T) 25,4 ± 2,1 20,46 32,96 ± 3,4 (V) 25,9 ± 2,8 6,0 19,30 40,12 ± 4,1 60 (T) 28,6 ± 1,9 (V) 29,7 ± 2,3 19,6 70,73 20,97 ± 2,9 68,10 40,15 ± 3,9 (T) 32,1 ± 2,3 104 75,32 24,16 ± 2,7 35,10 ± 2,5 105 119,20 39,80 ± 2,5 180 (T) 27,8 ± 2,5 221,5 47,50 26,88 ± 3,1 (V) 25,9 ± 3,1 116 60,30 41,20 ± 3,2 T -Teceos; V -Vinca. Tabela 1 -Biološke karakteristike 99mTc-DPD preparata (uvoznog i domaceg) odredene na paco­ vima Table 1 -Biologic characteristics of 99mTc-DPD preparations (imported and domestic production) determined in rats što vecu mogucnost detekcije lezije i što za nuklearno-medicinsku primenu i da po­krace vreme koje prethodi snimanju. Za­kazuje vece kolicnike K1 i K2 u odnosu na kljucci novijih diskusija u vezi kostnih pre­zdravu kost od 99mTc-MDP, kao i da po kva­parata (2), od kojih su posebno istaknuti 1 itetu odgovara proizvodu firme Hoechst. 99mTc-MDP, 99mTc-HMDP i 99mTc-DPD (3) mogu se sumirati na s!edeci nacin: da su sva tri pomenuta preparata veoma korisna za dijagnostiku, da medu njima postoje iz­Sažetak vesne razlike (u vrednostima kolicnika ra­ Izvršena je optimizacija »kit«-a Sn-DPD za kli­dioaktivne doze u normalnoj kosti prema nicko obeležavanje odnosno za dobijanje 99mTc­me kom tkivu; u lezi ji prema me kom tkivu; DPD radiofarmaceutika za scintigrafiju skeleta. u Rezultati dobijeni radiohemijskim ispitivanjem su u leziji prema normalnoj kosti, postoja­provereni odredivanjem biodistribucije preparata nosti obeleženog injekcionog rastvora in vi­ u organizmu oglednih životinja (pacava), kao i tro; kao i jedna mala razlika u brzini depo­snimanjem skenova. !spitani su optimalni uslo­novanja u kostnom tkivu}, ali da su svi u vi (koncentracija, molski odnos reagenasa i pH) u cilju dobijanja 99mTc-DPD kompleksa sa naj­principu korisni za dijagnostiku. U vezi raz­boljim osteotropnim osobinama (visok procenat novrsnosti 99mTc-preparata za vizualizaciju akumulacije u skeletu uz što manju akumulaciju koštar.og sistema, jasno je (2) da su u raz­u me'.wm tkivu). !spitana je stabilnost liofilizova­nim klinickim situacijama potrebni razliciti nog reagensa u toku 6 meseci, kao i stabilnost injekcionog rastvora u toku 6 casova. radiofarmaceutski preparati i da se oni ko­riste u zavisnosti od klinickog slucaja i od ciljeva dijagnostike vezanih za dati slucaj. Literatura Zakljucak -U vezi 99mTc-DPD preparata, F., R.: New 1. Castro novo Callahan bone pravljen je i ispitivan zbog nekih osob:na scanning agent: Tc-99m-labelled 1-Hydroxyethy­kojima se razlikuje od 99"'Tc-MDP: nešto lidene-1, 1-disodium phosphonate. J. Nucl. Med. 13: 823-827, 1972. bržeg klirensa iz krvotoka, veceg procenta 2 .. Creutzig H.: The diagnostic efficacy of akumulacije u kostima i vece stabilnosti in bone-seeking agents. Letter to the Editor. Eur. vitro. Stoga je posle pripreme 99mTc-DPD i J. Nucl. Med. 8: 232, 1983. njegovog radiohemijskog ispitivanja izvrše­3. Pauwels E., B!om J., Camps J., Hermans J., Rijke A.: A comparison between the diagno­ no biološko ispitivanje preparata. lspitiva­stic efficacy of 99mTc-MDP, 99mTc-DPD and njem biološke raspodele, odredivanjem ko­ 99mTc-HDP for the detection of bone metastases. licnika K1 i K2, uporedenjem zavisnosti pri­Eur. J. Nucl. Med. 8: 118-122, 1983. nosa obeležavanja u funkciji pH odredene 4. Schwarz A., Kloss G.: 99mTc-DPD -a new skeleta! imaging agent. J. Nucl. Med. 22: 77, radiohemijskom metodom sa stepenom 1981. akumulacije u kosti, utvrdeno je da prepa­ 5. Smith M., Martin W., McKillop J., Fogel­rat poseduje zadovoljavajuce karakteristike man l.: 1 mproved lesi on detection with Dimethyl- Radiol. lugosl. 20(4) 381-384, 1986 Vanlic-Razumenic N.: Hemijske i biološke osobine 99mTc-dikarboksipropandifosfonata (DPD) ... amino-diphosphonate: A report of two casses. Eur .. J. Nucl. Med. 9: 519-520, 1984. 6. Subramanian G., McAfee J., Blair R., Kall­felz F., Thomas F.: Tc-99m-MDP -a superior agent for skeleta! imaging: Comparison with other Te complexes. J. Nucl. Med. 16: 744-755, 1975. 7. Vanlic-Razumenic N., Ookic D., Paunkovic N., Gorkic D.: Studies of the chemical and bio­logical properties of the skeleta! imaging agent 99mTc-Methylene Diphosphonate„ Nucl. Med. 21: 150-156, 1982. 8. Vorne M., Vahatalo" S., Lantto T.: A cli­nical comparison of 99mTc-DPD and two 99mTc­MDP agents. Eur. J. Nucl. Med. 8: 395-397, 1983. 9. Wang T., Rawwaz R., Johnson L., Mojdehi G., Johnson P.: Boneseeking properties of 99mTc Carbonyldiphosphonic acid, Dihydroxy-methyle­ne diphosphonic acid and Monohydroxy-methy­lene phosphonic acid. J. Nucl. Med. 21: 767­770, 1980, 10. Yano Y., McRae J., Van Dyke D.: 99mTc­labelled stannous Ethane-1-hydroxy-1, 1-diphos­phonate: a new bone scanning agent. J. Nucl. Med. 14: 73-78, 1973. Adresa autora: Dr Sci. Nadežda Vanlic-Razu­menic, OOUR Institut za radioizotope »RI«, RO Institut za nuklearne nauke »Boris Kidric«, Vin­ca, 11000 Beograd. 51 5is:::ILU5 DELOVNA ORGANIZACIJA ZA PROMET S FARMACEVTSKIMI, MEDICINSKIMI, VETERINARSKIMI IN DRUGIMI PROIZVODI Sedež: Ljubljana, Kamniška c. 20 Osnovna dejavnost »SALUSA« je: oskrba lekarn, bolnišnic, zdravstvenih domov in drugih delovnih organizacij s farmacevtskimi, medicinskimi, veterinarskimi in drugimi proizvodi tako domacih kot tujih proizvajalcev. Prodajna in dostavna služba posluje vsak dan neprekinjeno od 7. do 17. ure, razen sobote. P. O. B. 01-278 TELEGRAM: SALUS-LJUBLJANA TELEFON: (061) 312 743, 311 942, 320 751, 320 753, 320 791, 322 497, 311 933, 322 876, 312 524 TELEX: 31-336 YU SALUS TEKOCI RACUN PRI SDK LJUBLJANA 50102-601-20860 Radiol. lugosl. 20(4) 381-384, 1986 ZAVOD ZA NUKLEARNU MEDICINU KLINICKOG BOLNICKOG CENTRA 1 MEDICINSKOG FAKULTETA U ZAGREBU MTF GAMA KAMERE METODOM DIREKTNE INTEGRACIJE FUNKCIJE RUBA GAMMA CAMERA MTF OBTAINED DIRECTLY FROM THE EDGE FUNCTION Kasal B., Loncaric S., Popovic s. Abstract -Edge response function measurement is recognized as a quick and simple way of getting gamma camera MTF. The basic disadvantage of this technique is con­sidered to be its intermediate step when a line spread function is calculated by numerical differentiation of the experimental edge response data. Our method of direct integration avoids the need for LSF calculation and is, as far as computing is concerned, a quicker method. The results of both methods are compared with the referent MTF obtained by the classical way when a line source of radioactivity is imaged and the MTF is calculated by Fourier transformation of the LSF. The oscillations from the referent curve are noticed. UDC: 539.163.08 Key words: radionuclide imaging, gamma rays, evaluation studies Profess. paper Radiol. lugo·sl. 20(4) 385-389, 1986 Uvod -Modulaciona prenosna funkcija -MTF ima veliko znacenje u pracenju sta­nja i kontroli kvalitete gama kamere te kod izbora optimalnog uredaja, kolimatora i izo­topa za odredenu vrstu pretrage (1, 2, 11 ). Opis sistema iskljucivo uz pomoc indeksa rezolucije u praksi je nerealan. Takav ideal­ni sistem (krivulja A u primjeru na slici 1) sve bi predmete vece od neke dikretne gra­nicne vrijednosti »vidio« savršeno, a tek neznatno manje predmete uopce ne bi »vi­dio«. Realna modulaciona prenosna funk­cija (krivulja B u primjeru na slici 1), za razliku od idealizirane, pokazuje da se ve­liki predmeti preslikavaju sa kontrastom bli­skim jedinici, dok se mali, finije linijske strukture, prenose sa bitno smanjenim kon­trastom. Degradacija kontrasta je postepe­na, a granica razlucivanja se nalazi na mje­stu MTF = O (2 linijeAcm na slici 1). Inverz­na vrijednost prostorne frekvencije na tom mjestu daje indeks rezolucije sistema (u našem primjeru bi bilo 1/(2 linije/ cm) = 0,5 cm). Najcešce se MTF racuna na osnovu iz­mjerene funkcije širenja slike linijskog ra­ dioaktivnog izvora LSF (»line spread funct­ionc) uz pomo6 Fourierove transformacije: 00 J I_SF (x) • eikx dx _oo MTF(v) = (1) 00 J LSF(x) dx _oo Koristeci cinjenicu da se derivacijom tzv. »error« funkcije dobiva Gaussova funkcija, zakljucujemo da je slika linijskog izvora LSF (x) data kao gradijent slike poluravnine RUB (x) odnosno d LSF (x) = -RUB (x) (2) dx Znaci, LSF se može dobiti numerickom derivacijom slike ruba olovne ploce pa se tek u drugom koraku provodi Fourierova transformacija. Received: December 6, 1985 -Accepted: July 29, 1986 Kasal B. et al.: MTF gama kamere metodam direktne integracije funkcije ruba RUB(x) A E--o. s :,: PROSTORNA FRElCVENCIJA (BROJ LINIJA/CM) Slika 1 -Modulaciona prenosna funkcija ideal­nog sistema (krivulja A) i realnog sistema za stvaranje slike (krivulja B) Fig. 1 -MTF of a perfect imaging system (line A) compared to a real one (line B) U ovom radu MTF se dobiva uz pomo6 slike ruba, ali parcijalnom integracijam for­mule za MTF. Materija! i metode -U skladu s nekim ranijim pokušajima u radiologiji (8), pretpo­stavljeno je da funkcija RUB (x) pada na nulu za vrijednosti x < -a, odnosno dosti­že svoj maksimum za sve x > +a (slika 2). Ova je aproksimacija to bolja, što je para- +a x(cm) Slika 2 -Tipican oblik funkcije RUB (x) sa na­znacenim vrijednostima parametra a Fig. 2 -A typical RUB (x) function showing the truncation level a metar a veci, sloj raspršujuceg materijala manji, a kvaliteta uredaja bolja_ Tada rela­cija (1) postaje: 7 d RUB (x) . eikx dx 1 dx -a MTF (v) (3) +J d RUB (x) dx \ dx -a Nakon jednostavne integracije nazivnika,a primjenom formule za parcijalnu integra­ciju u brojn:ku izraza (3) (vidi Dodatak), do­bivamo a a coska + C, J RUB (x) sin kx dx + i • [ C2 sin ka -C, J RUB (x) cos kx dx] MTF (Y) = 1 -a -a Izraz (4) može se JOS vise pojednostaviti povoljnim izborom parametara a tako da bude a = 2n n/k, pa dobivamo a a MTF (v) = 11 + C, J RUB (x) sinkxdx -i C, J RUB (x) coskx dx (5) -a -a Radiol. lugosl. 20(4) 385-389, 1986 Kasal B. et al.: MTF gama kamere metodom direktne integracije funkcije ruba Vidimo da je na ovaj nacin eliminiran ra­cunski korak u kojem se LSF racuna iz mje­rene funkcije RUB (x), cime je cijeli postu­pak skracen. U eksperimentalnom dijelu, najprije je za 24 razne debljine, tkivu slicnog raspršava­juceg materijala snimljen linijski izvor i, pod istim uvjetima, oštri ravni rub olovne ploce. U slucaju debljeg sloja raspršujuceg sredstva (slika 3 b). olovni rub se prikazuje neoštro i nosi u sebi informaciju o degra­daciji rezolucije i kontrasta u odnosu na sliku nacinjenu bez raspršujuceg medija (slika 3 a). lntegracijom duž slike predme­ta, radi bolje statistike i vršenjem odgova­rajucih korekcija za moguci pomak »peaka« u odnosu na centar matricne celije (4), ge­nerirane su 24 LSF i 24 funkcije ruba. Na osnovu izmjerenih LSF funkcija, klasicnom metodom su izracunate MTF funkcije da bi poslužile kao referenca za usporedbu. Funkcije ruba korištene su dvojako: MTF funkcije nadene su našom metodom direkt­ne integracije i indirektnom metodom pre­ko numericke derivacije. Rezultati -Na slici 4 (puna linija) uspo­reden je rezultat naše metode sa referent­nom MTF funkcijom dobivenom od izmje­rene LSF (crtkana krivulja) za jedan tipicni slucaj. Na slici 5 sa referencom je na jednak nacin usporedena indirektna metoda gdje se LSF racuna u medukoraku numerickim deriviranjem funkcije ruba. Na obje slike uocavamo oscilacije MTF funkcija generira­nih pomocu funkcije ruba oko referentne funkcije, dok se ista prikazuje kao glatka krivulja. Tri su moguca osnovna uzroka za pojavu tih oscilacija: a) integracija skrace­ne funkcije unutar konacnog intervala (3, 5, 7), b) nedovoljni broj impulsa po celiji za dobru statistiku i c) specificni inherentni šum mjerenja koji sadrži kosinusnu kompo­nentu (7, 9). Unatoc vidljivim oscilacijama, MTF funkcija dobivena našom metodom do­bro slijedi oblik refrentne MTF funkcije, do­bivene snimanjem linijskog izvora. Diskusija -lspitivanja na simuliranom modelu pokazuju, da se poboljšanjem stati­stike brojenja po matricnom elern,entu, osci­lacije bitno smanjuju. Zbog toga ce se u narednim eksperimentima, prilikom snima- .. • - . -: _:_./_'.._:_:_;-_;-_: _: :-.=_'.::>:'.: .. :..;·r.,i :...;_.::?·_,::..:..-.-' -'"· - • 'l · • '• • '' '•·'' 'r ,-, <<"C''<'<' ' (' ,.,..,'' ,., ' r g :.: -..\;: .:·::::··.>:·. -'.. :'...\.j:•:.>.·>>."-.:.:-.-}-:·: .--. ·.: .. e Slika 3 -Primjer slike ruba: a -bez raspršu­juceg sredstva, b -sa 190 mm tkivu ekvivalent­nog materijala Fig. 3 -Examples of the gamma camera ima­ges of an edge: a -sharp edge with no scat­tering medium, b -the same edge with 190 mm tissue equivalent material Radiol. lugosl. 20(4) 385-389, 1986 ' '" r,v • .,, , ., •"•"-· •• ,,.· .,. Slika 4 -Usporedba rezultata dobivenih našom metodom (puna linija) i klasicnom metodom sni­manja linijskog izvora (crtkana linija) Fig. 4 -Comparison of the MTFs resulting from our method (tuli line) and classical method when a line source is imaged (dashed line) Kasal B. et al. · MTF gama kamere metodom direktne integracije funkcije ruba .. .. • ----·------•. ............. ---.----.--­ '-f .... ,,-••" O,. <.,v, ,..,. -.,c, f"•.,l'\..-.0 _,.,.. (.,r·..-,,...., C,l"H• ._,,. .,....,.,-_, ,.,. . ._ . .:·-:-:-.-: •>..:. -.-:.:-.:_'·>.:>.:: .;.:-:;.;;;:. ;:;.;..:=-.-: -.-=-.-:->.-.­ ! i : ,;:.:,::.:::t·:: 65 Gy and the poor histo­logical differentiation in patients over 50 years of age were statistically significant favour­able prognostic tactors. The 5-year survival of patients treated by the split-course radiation technique (21/49 -43 %) was not statistically significantly different from the 5-year sur­vival of patients treated by continuous radiation technique (7 /19 -37 %). The distribution ot patients by stage, age and histological differentiation was similar in both treatment groups. There were statistically significantly more patients treated with TD > 65 Gy in the split-course treatment group. By means of the isoeffect line (TD = 1930 . T0.31) it was found that the total tumour dose of the split-course radiation treatment had to be in­creased tor 0.36 Gy ± 0.03 Gy per day of the rest interval in the split-course treatment in order to achieve the same result as with the continuous radiation treatment. The in­crement of the tumour dose was needed to kili the acceleratedly growing tumour cells which survived the first part of the split-course treatment. The doubling tirne of those cells calculated by means of the survival curve was 4.3 ± 0.5 days. U DC: 616.321-006.6 :618.849 Key words: pharyngeal neoplasms, radiotherapy-methods, epipharynx Orig. se. paper Radiol. lugosl. 20(4) 391-398, 1986 Uvod -Obsevanje karcinomov v dveh Register raka za SR Slovenijo zabeležil 106 delih (split-course) nekateri še vedno pri­bolnikov z malignimi tumorji epifarinksa porocajo (17). Teoreticna osnova za to naj (21): 5 sarkomov mehkih tkiv, 21 malignih bi bila razmeroma pocasna mitotska aktiv­limfomov, 2 adenoidno-cisticna karcinoma nost v tumorju v premoru deljenega obse­in 78 epidermoidnih karcinomov (E. C.). Od vanja (22), obenem pa okrevanje normalnih 78 E. C. jih je bilo 74 zdravljenih na Onko­tkiv, ki smo jih obsevali (15). loškem inštitutu v Ljubljani, 45 moških in Na Onkološkem inštitutu v Ljubljani smo 29 žensk, starih od 10-84 let, dve tretjini pogosto uporabljali deljeno obsevanje kar­bolnikov je bilo starejših od 50 let. cinomov razlicnih lokalizacij. Rezultati z Diagnoza in klasifikacija - deljenim obsevanjem karcinoma larinksa Razsežnost primarnega tumorja smo ugo­pa so mocno nakazovali, da tumor med tavljali s pomocjo posteriorne rinoskopije, premorom ne miruje, temvec najverjetneje z direktno preiskavo epifarinksa, rentgen­pospešeno raste (7). skim posnetkom brez kontrasta in z njim, • Namen te retrospektivne študije je pri­ter s tomografijo. merjati rezultate deljenega in nedeljenega Tumorje smo retrospektivno reklasificira­obsevanja karcinoma e,pifarinksa in posku­li po TNM sistemu, ki ga je priporocila šati ugotoviti prednosti ali slabe strani de­UICC (27), (tabela 1). ljenega obsevanja pri tem obolenju. H i sto I o g i j a -Vsi tumorji so bili histološko verificirani in klasificirani po ori­Material in metode -B o I n i k i -Od ginalnih izvidih pataloga v naslednje sku­ 1. januarja do 31. decembra 1978. leta je pine: dobro diferencirani E. C. (9 s porože- Received: January 24, 1986 -Accepted: September 2, 1986 Budihna M., Srnici L.: Deljeno (split-course) obsevanje karcinoma epifarinksa 61,6 Gy), 49 pa z deljenim obsevanjem s Sku- Stadij No Ni N2 N3 paj (%) celotno tumorsko dozo 60-80 Gy (pov­ Stage Total precje 71,3 Gy). Dnevna tumorska doza je Ti 1 4 2 3 10 znašala 1,5-2 Gy v najvec primerih 5x te­ T2 3 4 1 9 17 (23) densko. Dnevna in celotna tumorska doza 2 4 3 10 19 (26) je bila manjša pri vecjih obsevalnih volum­ T4 9 6 4 9 28 (38) Skupaj Total 15 18 10 31 74 (100) (%) (20) (24) (15) (41) (100) Tabela 1 -Porazdelitev bolnikov po T in N sta­diju Table 1 -The distribution of patients by T and N stage nevanjem in 18 brez poroženevanja, sku­paj 27 bolnikov) in slabo diferencirani E. C. (7 s poroženevanjem, 16 brez porožene­vanja, 11 limfoepiteliomov in 9 anaplastic­nih karcinomov, skupaj 43 bolnikov). štirje tumorji niso bili oklasificirani po stopnji malignosti. Metastaze na vratu smo verificirali s cito­logijo. Z d r a v I jen j e -S kobaltovimi žarki smo obsevali 68 bolnikov, 6 pa z ortovolt­nimi žarki. V vseh primerih smo z dvema stranskima poljema pokrili epifarinks, oro­farinks in bazo lobanje, zadešnjo cetrtino nosne votline in zgornjo tretjino vratu. Lim­faticno podrocje spodnjih 2/3 vratu in su­praklavikularnih regij smo obsevali s poljem od spredaj z zašcito larinksa in hrbtenja­ce. Tako smo obsevali do tumorske doze 35-45 Gy. Nato smo pomaknili spodnjo mejo stranskih polj navzgor, tako da je bil zgornji del orofarinksa še vkljucen. Dodali smo 8 cm visoko sprednje polje na epifa­rinks in para:aringealne bezgavke z zašcito oci. Zgornja meja sprednjega vratnega po­lja je mejila na spodnjo mejo epifaringeal­nih polj. Nedeljeno obsevanje smo uporabljali v vecini primerov v prvih letih opazovanega obdobja. Deljeno obsevanje smo vcasih upo:-abili le pri bolnikih z napredovalimi tu­morji. Od leta 1970 dalje pa smo obsevanje vse pogosteje prekinjali ne glede na stadij tumorja. šest bolnikov smo obsevali le paliativno, ker je bilo njihovo splošno stanje slabo. Preostalih 68 bolnikov smo obsevali kura­tivno, 19 z nedeljenim obsevanjem s ce­lotno tumorsko dozo 50-65 Gy (povprecje nih. Premor je trajal 2-3 tedne. Pri 4 bol­nikih se je podaljšal do 7 tednov bodisi za­radi interkurentne bolezni, bodisi zaradi slabega sodelovanja bolnika. Vsi bolniki, obsevani s kobaltovimi žarki, so imeli nari­sano izodozno razpodelitev. Hrbtenjaco smo izkljucili iz obsevanja po dozi 40 do 46 Gy. ce pa je bil tumor blizu hrbtenjace, tega nismo naredili. »Profilakticna doza« na bezgavke je bila do 40 Gy pri neprekinjenem obsevanju, 50 pri pr ekinjenem. Paliativno obsevanih bol­nikov nismo upoštevali pri primerjavi rezul­tatov prekinjenega in neprekinjenega obse­vanja. Zaradi boljše primerjave obeh nacinov obsevanja smo poiskali posamezne za 5-let­no preživetje pomembne parametre in nji­hovo pogostnost v obeh skupinah. Preživetje smo racunali od prvega dne zdravljenja. Vse bolnike, ki so umrli prej kot v 5 letih, smo šteli za neozdravljene. Najkrajša doba opazovanja je blia 5 let. Statisticne met od e -Signifi­kantnost razlike med dvema skupinama smo testirali z log rank testom (20). Razliko v pogostnosti nastopanja prognosticno po­membnih dejavnikov v skupinah smo testi­rali s testom hi-kvadrat, pomembnost pro­gncsticnih faktorjev pa smo dolocali z mul­tivariatno analizo po metodi podobni »Au, tomatic lnteraction Detection« (AID) (25) in »Association Analysis« (11 ). Ocenjevanje repopulacije -Poslužili smo se modifikacije metode s po­mocjo izoefektne premice in preživetne krivulje, ki smo jo že objavili (7). Domne­vali smo: a) 64 Gy podeljenih neprekinjeno, 5 X 2 Gy tedensko ozdravi 80 % tumorjev velikosti 1 ccm (= 109 celic), b) vse celice v tumorju so klonogene, c) rast celic v tu­morju je eksponencialna, d) obcutljivost tu­morskih celic na obsevanje je enaka v obeh delih obsevanja_ Namesto klasicne formule d do za preživetje (S) S = [1 -(1 -e )2] N, Radio!. lugosl. 20(4) 391-398, 1986 Budihna M., šmid L.: Deljeno (split-courselobsevanje karcinoma epifarinksa kjer je d dnevna tumorska doza, do je do­no tumorsko dozo nedeljenega obsevanja za, ki zmanjša tumorsko populacijo na(DA), ki bi imela na tumor enak ucinek kot 37 % prvotne, N pa število frakcij obseva­celotna tumorska doza posameznega de­nja, smo se poslužili inacice modernejšeljenega obsevanja (Ds) (slika 2). število»kvadraticne enacbe« (10): frakcij obsevanja DA (nA) je enako številuobsevalnih frakcij prekinjenega obsevanja n S I= n (d + kd2) Ds (ns); cas, v katerem bi podelili DA pa bibil krajši toliko, kolikor znaša premor pre­ _ {X pri cemer je In S naravni logaritem prezI­vetja, n = število frakcij, d = dnevna tumor­ska doza, k konstanta in znaša 0,0026. kinjenega obsevanja, kjer smo aplicirali Ds. DA lahko izracunamo iz Ds DA = Ds c· ­ t. = p) n Faktor a smo izracunali upoštevajoc dom­neve pod a) in b): (3), 22,335 a = --= 0,0023 9728 Sedaj lahko izracunamo negativni logari­tem preživetne frakcije: lnS = na (d + kd2) (2), - kjer oznake pomenijo isto kot v formuli (1). Regresijsko premico, izracunano po me­todi najmanjših kvadratov na podlagi po­datkov za dozo in cas ozdravljenih bolni­kov, smo imenovali izoefektno premico (sli­ka 1 ). Z njeno pomocjo smo poiskali celot- / I< . 8 y . o p y (lj . 0a ;;:1 ' . o .. / / o: o ·­ o .. o o o . . " (u 1,nrnJ-J11,,,c,,,,) Slika 1 -Karcinom epifarinksa obsevan z de­ljenim ali nedeljenim obsevanjem, s kurativ­no dozo. Regresijska premica (izoefektna pre­mica) je bila izracunana na osnovi podatkov za dozo in cas vseh ozdravljenih tumorjev (beli krogci). crtkani krogci: neozdravljeni tumorji Fig. 1 -Carcinoma of the nasopharynx treated with the curative intent by split-course and con­tinuous radiation treatment. The regression Jine (isoeffect line) was calculated on the basis of the data tor dose and tirne per cured tumors (empty circles). Dashed circles: failures kjer pomeni: t. = celokupni obsevalni cas prekinje­nega obsevanja izražen v dnevih, p = premor v deljenem obsevanju izra­žen v dnevih, C111 Oou Dsr _____________ T ________________________ -S : 1 ' 1 1 1 1 1 -------.I t,-, pru,or IJ) f„ 1nt iflhrnl (pl lu,u Slika 2 -Dolocanje tumorske doze (DA) hipo­teticnega nedeljenega obsevanja (A) ,ki bi ;me­la enak ucinek na tumor, kot ga je imela tumor­ska doza (Ds) nedeljenega obsevanja (S). DA in ležita na izoefektni premici. cas, v kate­ Ds rem bi podelili DA• je za dolžino premora krajši od casa (t.), v katerem smo podelili Ds. Lahko tudi vidimo, da za enak ucinek na tumor, kot ga dosežemo s tumorsko dozo nedeljenega obsevanja (DA), moramo tumorsko dozo pove- cati za (Ds-DA), ce obsevanje prekinemo Fig. 2 -The derivation of tumor dose (DA) of the hypothetic continuous treatment (A) which would have the same effect on the tumor as the tumour dose (Ds) of the split-course radiation treatment. and D8 are on the isoeffect line. DA The tirne in which was applied is shorter DA that t. in which the Ds was applied, for the du­ration of the rest interval. It can also be seen that in order to achieve the same effect on the tumour, the tumour dose of the continuous ra­diation treatment should be increased (for D8 -DA) when the treatment is split Radio!. !ugasi. 20(4) 391-398, 1986 Budihna M., šmid L.: Deljeno (split-course) obsevanje karcinoma epifarinksa n = eksponent nagiba izoefektne pre­ mice. Ker imata obe obsevanji, Ds in DA enak ucinek, ker tumor po prvem delu obsevanja še ni unicen in ker Ds > DA, in ob upošte­vanju uvodne domneve pod tocko d), skle­pamo, da se preživele tumorske celice med premorom razmnozuJeJo in da je tumorska doza Ds -DA bila ravno pravšnja, da je unicila prirastek. Za ocenitev velikosti prirastka moramo najti celokupno dozo nedeljenega obse­vanja DB, ki ima enako dnevno dozo kot nedeljeno obsevanje Ds. Izracunamo jo s pomocjo DA: ns a (dA + kdA 2) = (4), = nB a (ds + kds2) = -In S sledi: ns (dA + kdA 2) nB = _...:.._ __ ___:.c:....:. • ds + kds2 kjer ns = število frakcij pri posameznem preki­ njenem sevanju, ds = dnevna doza prekinjenega obsevanja, dA -dnevna doza neprekinjenega obse­ vanja, ki ima enako število frakcij kot prekinjeno obsevanje, nB = število frakcij neprekinjenega obse­vanja s celotno tumorsko dozo DB in z dnevno dozo ds; torej DB = nB · ds (5) To neprekinjeno obsevanje bi sterilizira­lo 80 % tumorjev velikosti 1 ccm, kjer so vse celice klonogene. Ker je obcutljivost tumorskih celic na obsevanje enaka v obeh delih obsevanja, je prirastek S„ enak števi­lu živih celic, ki so še ostale v tumorju pri deljenem obsevanju, ko smo dosegli tumor­sko dozo DB, ko bi neprekinjeno obsevanje že ozdravilo tumor (slika 3): S,. = (ns -nB) a {ds + kd2) (6). ce celice rastejo eksponencialno, potem je število živih celic ob koncu premora de­ljenega obsevanja (St): p St =So . 2 DT (7), kjer S0 = število živih tumorskih celic v zacet­ ku premora deljenega obsevanja, p = trajanje premora v dnevih, DT = podvojitveni cas tumorskih celic. Od tod izhaja: = __ log2 · P DT log St -log So ; 0 " . ·2 s-.. . Si•BI., - ..1 ------------.-7..-_:....1, r 501 ' -So' l ', ' '.A l: /De ·I i ! B ',, "{r 1 1 ' ' o, ,,1 ! l 1 o, 1 ' ·U'--.------' ,uMal O 10 U U iD 10 ,, 10 10 UST 111mu 50 70 Slika 3 -Preživetne krivulje za deljeno ob­sevanje {S) in za hipoteticni nedeljeni obse­vani A in B {glej tekst). Ds, DA in DB so celotne tumorske doze teh obsevanj, ki bi zmanjšale ce­licno populacijo tumorja 1 cm3 (109 celic) na 7 10-9,kjer je verjetnost ozdravitve tumorja pri­bližno 80 % .. Sr kaže, kolikšni del tumorja še živi, ko smo s prekinjenim obsevanjem (S) do­segli tumorsko dozo DB, pri kateri bi bil tumor že ozdravljen, ce bi ga obsevali (z enako dnev­no dozo kot pri prekinjenem obsevanju) brez prekinitve (B), oziroma, ce ne bi bilo repopula­cije med premorom. Ta del tumorja je verjetnozrasel v premoru od S0 (celice, ki so preživele prvi del deljenega obsevanja) do S, (žive tu­ morske celice ob koncu premora) Fig. 3 -The survival curves for the split-course treatment (S) and the hypothetical continuous treatments A and B (see text). Ds, DA and D8 are the total tumour doses of those treatment which would reduce the tumour celi population of 1 ccm (109 cells} down to 10-9 , 7 where tile chan­ces to cure the tumour would be approximatelly 80 %. Sr shows what fraction of the tumour re­mains viable in the split-course treatment (S) when the tumor dose DE (the daily dose being the same as in the split-course treatment) is reached; at that dose the tumor would be al­ready cured if the treatment had been conti­nuous (B) or if there were no repopulation in the rest interval. This fraction equals exactly the re­population from S0 (the viable cells which sur­vived the first part of the split-course treatment) to s, (the viable cells at the end of the rest in­ terval) Radiol. lugosl. 20(4) 391-398, 1986 Budihna M., šmid L.: Deljeno (split-course) obsevanje karcinoma epifarinksa_ Ker log St -log So opisuje prirastek tu­morja in je enak Sr v enacbi (6) (slika 3), sedaj lahko izracunamo podvojitveni cas. Rezultati -Pet let po zacetku obsevanja je bilo živih 28 (38 %) bolnikov, od katerih je bil eden z recidive karcinoma v epifa­nnksu, ostalih 27 pa je bilo brez obolenja. Celokupno 5-letno preživetje po T in N sta­diju za neprekinjeno in prekinjeno obseva­nje kažeta tabeli 2 in 3. Celokupno preži­vetje je bilo v obeh skupinah približno ena­ko: 43 % za prekinjeno in 37 % za nepre­kinjeno obsevanje. Enajst bolnikov je umr­lo samo zaradi tumorja v epifarinksu, 16 za­radi primarnega tumorja in regionarnih me­tastaz, 11 zaradi oddaljenih metastaz (od katerih so štirje bolniki še imeli tumor pri­soten v epifarinksu in v regionarnih bez­gavkah, pri 7 bolnikih pa ni bilo znakov za loko-regionarno prisotni karcinom). Osem bolnikov je umrlo zaradi interkurentnega obolenja, vendar smo v tej študiji menili, da Sku- Stadij No N1 N2 N3 paj (%) Stage Total jim karcinoma nismo ozdravili z obseva­njem. Bolniki s karcinomom epifarinksa v sta­diju T1 so imeli statisticno signifikantno boljše preživetje (8/9 = 89 % ) od vseh X2 ostalih (20/59 = 34 %) (log rank, = = 6,9; d. f. = 1; p < 0,01). Pri bolnikih s kar­cinomom v stadijih T2, TJ in T4 ozdravitev primarnega tumorja ni bila odvisna od sta­dija (tabeli 2 in 3). Ravno tako ni bila ozdra­vitev odvisna od regionarnega stadija pri No, Ni in N2. Bolniki s fiksiranimi bezgavkami (N3) pa so preživeli znatno slabše (7 /28 = 25 %) od ostalih (21/40 = 53 %) (log rank, X2 = 6,6; d. f. = 1; p < 0,01 ). Vpliv starosti, histološke diferenciacije in višine celotne tumorske doze na 5-letno preživetje, smo opazovali samo pri bolnikih z obolenjem v T2, TJ in T4 stadiju. To smo storili zato, ker so bili bolniki z obolenjem v Ti stadiju vsi razen enega, mlajši kot 50 let in so vsi ra­zen enega imeli slabo diferenciran karci­nom epifarinksa. To bi povzrocilo zbiranje bolnikov z dobro prognozo v posameznih skupinah in ocena naštetih vplivov na ozdravitev bi bila pristranska. Bolniki, stari 50 let in mlajši so ozdraveli v vecjem od­ (100) T1 -1/1 -2/2 stotku (11/12 = 52 %) kot bolniki, stari vec 1/2 0/1 0/3 1 /1 0/1 1/3 1/6 1/5 T2 T3 (17) - - kot 50 let (9/38 = 24 % ) (log ran k, X2 = 6,8, (40) (20) 0/2 - 1/3 T4 d.f. = 1, p<0,001); bolniki, obsevani s ce­- lotno tumorsko dozo vec kot 65 Gy, so Skupaj Tota! -3/6 0/2 4/11 7/19 ozdraveli v vecjem odstotku (17/41 = 41 %) (%) ­ (50) (O) (36) kot bolniki, obsevani s tumorsko dozo 50 do Tabela 2 -5-letno preživetje po T in N stadiju. Nedeljeno obsevanje Table 2 -5-year survival of patients related to T and N stage. Continuous radiation treat- meni Sku- Stadij No N1 N2 N3 paj (%) Stage Tota! T1 1 /1 2/3 2/2 -5/6 (83) T2 2/3 1/2 -1/5 4/10 (40) T3 1/2 2/3 2/2 1/6 6/13 (46) T4 2/9 2/2 1/3 1/6 6/20 (30) Skupaj Tota! 6/15 7/10 5/7 3/17 21/49 X2 65 Gy (3/18 = 17 %) (log rank, = 3,9; d. f. = 1; P < 0,05). Histološka diferenciaci­ja karcinoma ni imela vpliva na preživetje pri bolnikih, starih 50 let in manj, imela pa je mocan vpliv pri bolnikih iznad 50 let: bol­niki s slabo diferenciranim karcinomom so ozdraveli v 24 % (9/38), medtem ko nobe­den od 14 bolnikov z dobro diferenciranim karcinomom ni preživel 5 let (0/14 = O%) (long rank, X2 = 9,9; d. f. = 1; p < 0,005). Med ženskami in moškimi ni bilo razlike v 5-letnem preživetju. Bolniki z ugodno (neugodno) prognozo so bili približno enakomerno zastopani v (%) (40) (70) (18) obeh skupinah z razlicnim nacinom zdrav­ ljenja. Edinole bolniki, obsevani s celotno Tabela 3 -5-letno preživetje po T in N stadiju, tumorsko dozo 50-65 Gy so bili bistveno Deljeno obsevanje krepkeje zastopani (p < 0,001) v skupini z Table 3 -5-year survival of patients related to T and N stage. Split-course radiation treatment neprekinjenim obsevanjem. Radio!. lugosl. 20(4) 391-398, 1986 Budihna M., šmid L.: Deljeno (split-c ourse) obsevanje karcinoma epifarinksa _ Enacba izoefektne premice je bila TD = = 1930 • T0-31, kjer pomeni TD celotno tu­ morsko dozo, ki jo podelimo v casu T. Celice, ki so preživele prvi del obsevanja, podvojijo svoje število v 4,3 ± 0,5 dneva. Pri prekinjenem obsevanju karcinoma epifarinksa smo morali povecati tumorsko dozo za 0,36 ± 0,03 Gy na dan premora, da smo dosegli enak ucinek kot pri nepreki­ njenem obsevanju. Ucinek obsevanja na zdrava tki v a -Mukozitis, suha usta in izguba okusa so bile zgodnje težave pri obsevanju. Med premorom so te težave prakticno izgi­nile. Težave, ki jih je povzrocal tumor, so se v premoru še nadalje zmanjšale. Pozni nezaželeni ucinki so bili najveckrat zobna karies s pomanjkanjem sline. Pri dveh bol­nikih se je sluh obcutno poslabšal zaradi zmanjšanja prehodnosti Eustachijevih tub. Pri dveh bolnikih se je pojavil Lhermittov znak, ki je pri enem bolniku izginil, pri dru­gem pa ne. Ocenjena doza na hrbtenjaco je bila pri prvem bolniku 46-50 Gy, pri dru­gem pa nad 64 Gy_ Na splošno so bile te­žave po obsevanju izrazitejše pri višjih do­zah in vecjih obsevalnih volumnih. Diskusija -Rezultati zdravljenja bolni­kov s karcinomom epifarinksa v opazoval­nem obdobju pri nas so podobni, kot so jih dobili drugod (3, 4, 8, 9). Pri naših bolnikih se prognoza ni povsem ujemala niti s T stadijem niti z N stadijem. O podobnih opažanjih porocajo tudi drugi (5, 6, 8, 9, 19). Pri nas bi to lahko pojasnili mogoce z razmeroma majhnim številom opazovanih bolnikov in z dejstvom, da v opazovanem obdobju nismo imeli na razpo­lago racunalniške tomografije. Zatorej smo najbrž ocenili stadij vcasih previsoko, vca­sih prenizko. Poleg tega je bilo med bolni­ki s T2 in TJ stadijem razmeroma vec fiksi­ranih metastaz na vratu (N3), kot jih je bilo pri bolnikih s tumorjem v stadiju T4. Pri prekinjenem obsevanju smo obsevali tumorje z višjo dozo kot pri neprekinjenem obsevanju. Pokazalo se je tudi, da smo z višjo tumorsko doio obsevanja, ne glede na nacin obsevanja, dosegli vec ozdravitev kot z nižjo. Kljub temu pa ni statisticno po­membne razlike v rezultatih enega in dru­gega nacina obsevanja. To je presenetlji- _ vo, saJ Je bila porazdelitev bolnikov po teži obolenja v obeh skupinah podobna. Potre­ba po vecji dozi pri deljenem obsevanju bi teoreticno lahko nastala iz dveh razlogov: a) tumorske celice, ki so preživele prvi del obsevanja, so bolj odporne proti obseva­nju, b) med premorom se preživele tumor­ske celice delijo hitreje kot pred zacetkom obsevanja. Andrews (1) misli, da je malo verjetnosti, da bi se inherentna obcutljivost celic med obsevanjem vecala. Pretok krvi skozi tumor se lahko za nekajkrat zmanjša med kura­tivnim obsevanjem (26). S tem bi se zmanj­šala oksigenacija in z njo obcutljivost celic na obsevanje. Vendar so meritve pokazale (2), da je pa oksigenacija v tumorju v dru­gem delu obsevanja boljša kot pred obse­vanjem. Vzrok za to je verjetno v tem, da obsevanje veliko ucinkoviteje prizadene tu­mor kot pa njegovo žilje. Na sliki 3 lahko vidimo, da se število živih celic v tumorju zmanjša za približno milijonkrat v primer­javi z zacetno vrednostjo, kar verjetno po­jasnjuje boljšo oksigenacijo tumorskih ce­lic v drugem delu obsevanja. Zato smo me­nili, da se je število tumorskih celic v pre­moru pomnožilo, in si tako razlagali potre­bo po znižanju doze pri prekinjenem obse­vanju. Znižanje doze, ki je potrebno zaradi pre­mora, smo ocenjevali s pomocjo regresij­ske linije, ki smo jo imenovali izoefektna premica zato, ker smo jo izracunali na pod­lagi podatkov za dozo in cas samo ozdra­velih tumorjev in ker so bili rezultati obeh nacinov obsevanja enaki. Dobljeni nagib izoefektne premice za karcinom epifarinksa je podoben tistemu, ki smo ga dobili za la­ringealni karcinom (7), in nagibom izoefekt­nih premic, dobljenih za karcinome drugih lokalizacij (12, 14, 23, 24). Izracunali smo, da znaša potrebno pove­canje doze pri deljenem obsevanju na dan premora 0,36 Gy. Približno enako je potreb­no povecati celotno tumorsko dozo na dan premora tudi pri karcinomu larinksa (7, 16). ce doze pri prekinjenem obsevanju ne zvi­šamo, so rezultati slabši kot pri neprekinje­nem obsevanju (18). Podvojitveni cas preživelih tumorskih ce­lic, izracunan na opisani nacin, 4,3 dni, ve- Radiol. lugosl. 20(4) 391-398, 1986 Budihna M., šmid L.: Deljeno (split-course) obsevanje karcinoma epifarinksa lja za primer, ce so vse celice klonogene. ce pa domnevamo, da je klonogenih le 1 % celic, je podvojitveni cas 5,4 dni. Ta cas je mnogo krajši kot je podvojitveni cas klinic­ no vidnega tumorja. Morda bi skrajšanje podvojitvenega casa lahko obrazložili s tem, da imajo celice, ki so preživele prvi del de­ ljenega obsevanja, ker jih je približno mi­ lijonkrat manj, mnogo boljše pogoje za živ­ ljenje. Trajanje podvojitvenega casa v pri­ meru prekinjenega obsevanja se ne razli­ kuje mnogo od tistega, •ki ga opisujejo za recidive operiranih karcinomov po operaciji zgornjega prebavnega in respiratornega trakta (13). Zakljucki -Pri deljenem obsevanju mora biti celotna tumorska doza vecja kot pri nedeljenem obsevanju, ker se med pre­ morom tumorske celice, ki so preživele prvi del obsevanja, pospešeno množijo. Deljeno obsevanje je primerno le pri oslabelih bolnikih, ki niso sposobni prestati nedeljenega obsevanja. Povzetek Na Onkološkem inštitutu v Ljubljani smo v raz­dobju od 1963 do 1973 obsevali 74 bolnikov za­radi epidermoidnega karcinoma epifarinksa. Pet­letno preživetje je bilo 28/74 (38 %), ceprav je 6 bolnikov bilo obsevanih le paliativno. Nizki tumorski stadij (T1 ), starost do 50 let, ce­lotna tumorska doza vecja od 65 Gy in pri bolni­kih, starejših od 50 let, slaba histološka dife­renciacija, so bili statisticno pomembni dobri prognosticni dejavniki. Petletno preživetje bolni­kov, obsevanih z deljenim obsevanjem (split­course) (21/49 = 43 %) se ni statisticno po­membno razlikovalo od preživetja bolnikov, ob­sevanih z nedeljenim obsevanjem (7 /19 = 37 %), ceprav so bili bolniki po stadiju, starosti in di­ferencijaciji približno enakomerno porazdeljeni v obe skupini z razlicnim obsevanjem, in ceprav je bilo v skupini z deljenim obsevanjem stati­sticno pomembno vec obsevanih s tumorsko dozo, vecjo od 65 Gy. S pomocjo izoefektne premice (TD = 1930 x x T0.31) smo ugotovili, da je bilo potrebno zvišati celotno tumorsko dozo deljenega obsevanja za 0,36 ± 0,3 Gy na en dan premora zato, da je bil dosežen enak ucinek obsevanja kot z nedelje­nim obsevanjem. Povecanje doze je bilo potreb­no zaradi pospešeneqa deljenja tumorskih celic v premoru deljenega obsevanja. Podvojitveni cas za celice, izracunan s pomocjo preživetne krivu­lje, je znašal 4,3 ± 0,5 dneva. Radio!. lugosl. 20(4) 391-398, 1986 Literatura 1. Andrews R. J.: The radiobiology of human radiotherapy. Saunders, Philadelphia, 1968 (45). 2. Badib O. A., Webster J. H.: Changes in tumor oxygen tension during radiation therapy. Acta Radiol. Ther. Phys. Biol. 8: 247-57, 1969. 3. Bedwinek J. M., Perez C. A., Keys D. J.: Analysis of failures after definitive irradiation for epidermoid carcinoma of the nasopharynx. Can­cer 45: 2725-9, 1978. 4. Baker S. R.: Nasopharyngeal carcinoma: clinical course and results of therapy. Head Neck Surg. 3: 8-14, 1980. 5. Bertelsen K., Andersen A. P., Elbrond O., Lund C.: Malignant tumours of the nasopharynx. Acta Radiol. Ther. Phys. Biol. 14: 177-86, 1975. 6. Bohorquez J.: Factors that modify radio­response of cancer of the nasopharynx. Am. J. Roentgenol. 126: 863-76, 1976. 7. Budih na M., Škrk J., Šmid L., Furlan L.: Tumor celi repopulation in the rest interval pf split-course radiation treatment. Strahlentherapie 156: 402-8, 1980. 8. Cachin Y., Schwaab G., Sancho-Garnier H., Marandas P.: Glinica! aspects and natura! histo­ry of nasopharyngeal carcinoma in Western Eu­rope. In: Nasopharyngeal carcinoma: etiology and control (De-Th G., lto Y. eds.) lnternational Agency far Research on Cancer, Lyon, 1978 (131-45). (IARC scientific publications; 20). 9. Cellai E., Chivacci A., Olmi P., Carcangiu M. L.: Carcinoma of the nasopharynx. Acta Ra­dio l. Oncol. 21: 87-103, 1982. 10. Douglas B. G.: lmplications of the quadra­tic celi survival curve and human skin reaction "tolerance doses" on fractionation and super­fractionation dose selection. lnt. J. Radiat. On­col. Biol. Phys. 8: 1143-53, 1982. 11. Everitt B.: Cluster analysis. Heinemann Educational Books, London, 1977 (21-3). 12 Fletcher G. H., Shukovsky L. J.: lsoeffect exponents far the production of dose response curves in squamous carcinomas treated between 4 to 8 weeks. J. Radio!.. Electrol. 57: 825-7, 1976. 1 3. Galante E., Gallus G., Chiesa F., Bona A., Betoni l., Molinari R.: Growth rate of head and neck tumours. Eur. J. Cancer Ciin. Oncol. 18: 707-12, 1982. 14. Ghossein N. A., Bataini J. P., Ennuyer A., Stacey P., Krishnaswamy V.: Local control and site of failure in radically irradiated supraglottic laryngeal cancer. Radiology 112: 187-92, 1974. 15. Holsti L. R.: Glinica! experienxce with split-course radiotherapy. A randomized clinical tria!. Radiology 92: 591, 1969. 16. Holsti L. R., Salmo M.: Split-course radio­therapy of cancer of the larynx: ten years re­sults of a randomized study. In: UICC confe­rence on clinical oncology, Lausanne 1981. Book of conference abstracts. lnternational Union Against Cancer, Geneva 1981, (38). 17. Marcial V. A., Hanley J. A., Davis L. W., Hendrickson F., Oritz H.: Split-course radiation therapy of carcinoma of the base of the tongue: results of a prospective national collaborative Budihna M., šmid L.: Deljeno (split-course) obsevanje karcinoma epifarinksa clinical tria! of the Radiation Therapy Oncology Group. lnt. J. Radiat. Oncol .. Biol. Phys. 9: 437­43, 1983. 18. Parsons J. T., Bova F. J., Million R. R.: A reevaluation of split-course technique for squa­mous celi carcinoma of the head and neck. lnt. J. Oncol. Biol. Phys. 6: 1645-52, 1980. 19. Perez C. A., Ackerman L. V., Mili W. B., Ogura J. H., Powers W. E.: Cancer of the naso­pharynx. Cancer 24: 1-17, 1969. 20. Peto R., Pike M. C., Armitage P. et al.: Design and analysis of randomized clinical trials requiring prolonged observation of each patient. II. Analysis and examples. Br. J. Surg. 35: 1-39, 1977. 21. Ravnihar B., ed.: Cancer in Slovenia 1963­1978. Institute of Oncology, Ljubljana, 1966­1982. 22. Sambrook D. K.: Theoretical aspects of dose-time factors in radiotherapy technique. Part II. Time factors. Ciin. Radio!. 14: 433, 1963. 23. Shukovsky L. J., Baeza M. R., Fletcher G. H.: Results of irradiation in squamous celi car­cinomas of the glassopalatine sulcus. Radiology 120: 405-8, 1976. 24. Shukovsky L. J., Fletcher G. H.: Time-dose and tumour volume relationships in the irradiat­ion of squamous celi carcinoma of the tonsillar fossa. Radiology 107: 621-6, 1973. 25. Sonquist J. A., Morgan J.: The detection of interaction effects. Survey research center monograph 35. 6th ed. University of Michigan, Ann Arbor, 1970. 26. Tanaka Y.: Regional tumours blood flow and radiosensitivity. In: Fraction size in radiolo­qy and radiotherapy (Sugaharata T., Revesz L., Scott O. C A., eds.) Urban & Schwarzenberg, Mi.inchen, 1974, (13-18). 27. TNM classification of malignant tumours. 3rd ed. lnternational Union Against Cancer, Ge­neva, 1982. Naslov avtorja: Doc. dr. Budihna Marjan, On­kološki inštitut Ljubljana, Zaloška cesta 2, 61000 Ljubljana. Radio!. lugosl. 20(4) 391-398, 1986 MEDICINSKI FAKULTET NIŠ, INSTITUT ZA NEFROLOGIJU I HEMODIJALIZU ISPITIVANJE KARCINOEMBRIONALNOG ANTIGENA U SERUMU PACIJENATA LECENIH PONAVLJANIM HEMODIJALIZAMA AN INVESTIGATION OF SERUM CARCINOEMBRYONIC ANTIGEN IN PATIENTS ON MAINTENANCE HEMODIALYSIS Stefanovic V., Grubor-Lajšic G., Lecic N. Abstract -In 20 patients with chronic renal failure, 185 patients on maintenance hemo­dialysis and 11 kidney graft recipients the serum level of CEA was determined. A highly significant increase (p < 0.001) of CEA in patients on maintenance hemodialysis and a moderate increase (p < 0.05) in transplant patients was found. The increased CEA leve1 is explained by an effect of uremia and disordered metabolism of CEA due to the hepatitis B virus infection, especially common in patients on chronic hemodialysis. U DC: 616.61-008.64-085 :616.006.6-097 Key words: hemodialysis, carcinoembryonic antigen Orig. se. paper Radiol. lugosl. 20(4) 399-402, 1986 Uvod -Ucestalost malignih neoplazmi je znacajno veca u hronicnoj bubrežnoj in­suficijenciji (8, 14), posebno u pacijenata lecenih ponavljanim hemodijalizama (4, 10, 14). 1 pored izveštaja koji govore o cešcoj pojavi raka kod pacijenata koji se lece pri­menam veštackog bubrega neophodna je šira r:otvrda. Medutim, nedvosmisleno je utvrdeno da je rak cešci u pacijenata sa presadenim bubregom (4, 5, 13). Uremija znacajno menja imuni sistem pacijenata i može da doprinese razvoju neoplazme (9). U pacijenata sa presadenim bubregom do­životna imunosupresija u cilju ocuvanja ka­lema povecava rizik od neoplazme. Do sada nije bilo izveštaja o nivou tu­morskih antigena u serumu pacijenata na hronicnoj hemodijalizi. Cilj ovog rada je da se u serumu pacijenata na hronicnoj hemo­dijalizi, u kojih je klinickim metodama is­kljucen tumor, odredi nivo karcinoembrio­nalnog antigena (CEA). Uporedo su ispita­ni pacijenti sa manjim stepenom bubrežne slabosti -u azotemiji, i pacijenti sa presa­denim bubregom. Materija! i metode -!spitano je 185 pa­cijenata na programu hronicne hemodijali­ze u centrima Niš, Leskovac, Pirot i Klado­vo. Prvo ispitivanje sprovedeno je 1981. go­dine kod svih ispitanika, dok su kod 45 pa­cijenata izvršena ponovljena odredivanja CEA 1982. i 1983. godine. CEA je odreden takode kod 20 pacijenata u hronicnoj bub­režnoj insuficijenciji, sa serumskim kreati­ninom od 202-635 1-1-mol/l, srednja vred­nost 355 ± 137 l-lmol/1. !spitano je i 11 pa­cijenata sa presadenim bubregom 6-72 meseca nakan kalemljenja. Kontrolnu gru­pu je sacinjavalo 45 zdravih osoba oba po­la, zapošljenih u centrima za hemodijalizu. Periferna krv je centrifugirana na 3000 o/min a izdvojeni serum zamrzavan na -20 ° C do odredivanja. CEA je odredivan radioimunološkom analizam (RIA), korišce­njem komercijalnog testa firme CIS lnter­national. CEA-CEAK-PR je direktni kompetitivni test za odredivanje CEA u serumu ili plaz­mi. CEA korišcen u ovom testu dobijen je iz hepaticnih metastaza raka kolone. Prin­cip odredivanja se zasniva na kompetitiv­ 125J nom vezivanju obeleženog CEA i CEA u uzorku (standardu ili serumu) za ograni­cen broj mesta vezivanja CEA antitela. Po- Received: September 30, 1985 -Accepted: June 24, 1986 Stefanovi<': V. et al.: lspitivanje karcinoembrionalnog antigena u serumu pacijenata lecenih ... sle inkubacije i odvajanja slobodne od ve­zane faze metodom sekundarnog antitela, odreduje se kolicina obeleženog CEA veza­nog za antitela, koja je obrnuto proporcio­nalna kolicini neobeleženog CEA prisutnog u uzorku. HBs i HBe antigen, antitela s, e i c hepa­titis B virus infekcije, odredeni su kod 155 pacijenata RIA metodom, kompletima firme Abbott. Statistika -izracunate su srednje vrednosti ± standardna devijacija (SO) ili ± standardna greška (SG). Statisticka zna­cajnost procenjivana je Student testom. Ko­relacija pojedinih vrednosti CEA dobivenih dvema metodama izvršena je regresivnom analizom. Rezultati -Rezultati su izloženi sumar­no u tabeli 1. Srednje vrednosti CEA u pa­cijenata sa hronicnom bubrežnom insufici­jencijom su više nego u kontrolnoj grupi, medutim, ne postoji statisticka znacajnost. U pacijenata na hronicnoj hemodijalizi, u sve tri godine ispitivanja, povecanje ni­voa CEA je statisticki visoko znacajno (p < 0,001). Nema razlike u nivou CEA, po godinama ispitivanja. CEA je znacajno po­višen i u pacijenata sa presadenim bubre­gom (p < 0,05). Ako se gornja granica nor- Broj µg/J I n=" n.9, n=•& Group No of µg/1 ± SG patients Kontrola Control 45 9,3 ± 0,9 Hronicna bubrežna insuficijencija Chronic renal failure 20 12,7 ± 2,6 Pacijenti na hemodijalizi Hemodialysis patients 1981. 185 28,4 + 1,3** 24 ' 5+28** 1982 . 45 -' 1983. 45 21,2 ± 2,3** Pacijenti sa kalemom bub rega Kidney graft recipients 11 15,4 ± 2 ,2* *p < 0,05, ** p < 0,001 Tabela 1 -Nivo CEA u serumu pacijenata sa hronicnom bubrežnom insuficijencijom i kale- mom bubrega Table 1 -CEA levels in the sera of patients with chronic renaJ failure and kidney graft re­cipients male fiksira na srednju vrednost ± 2 SD, tj. 21,5 µg/1, onda samo jedna osoba iz kon­trolne grupe ima povišenu vrednost. Od 20 pacijenata sa hronicnom bubrežnom insu­ficijencijom 5 (25 % ) ima povišen CEA, a od 11 transplantiranih bolesnika CEA je po­višen u 3 (27 % ). Na slici 1 analiziran je uticaj dužine dija­lize na nivo CEA. Srednja vrednost CEA ne razlikuje se znacajno u pojedinim grupama. Povišen CEA nad en je kod 20 (43,5 % ) pa­cijenata koji se dijaliziraju do godinu dana, 43 (47,2 %) pacijenata na dijalizi od 1-3 godine i kod 25 (52 %) pacijenata na dija­lizi duže od 3 godine. Uticaj osnovne bolesti na nivo CEA u se­rumu pacijenata na hronicnoj hemodijalizi, dat je na slici 2. Pacijenti su podeljeni u cetiri grupe zavisno od toga da li je osnov­na bolest glomerulonefritis (GN), pijelonef­ritis (PN), endemska nefropatija (EN), ili druge bubrežne bolesti (DBB) -policistic­na bolest bubrega, dijabeticna nefropatija i dr. Srednja vrednost CEA nešto je viša u pac'jenata sa EN, medutim, nema statistic­ki znacajne razlike prema grupama ispita­nika. Povišen CEA naden je kod 34 (54,8 %) pacijenata sa glomerulonefritisom, 25 CEA 100 80 60 • : • 40 • • • .::· •• : :·•::.. • : ' • ··:••·: ••• :.•. ----.------. . . . . . 20 ······.-=-•··----·-·····.-=-;r7-:=···· .• . ... . .• • •• -:.\=·· .. ... •. 1.:. • .•• •.: •• •. • •:• • • : • i• 1 : • : • • 1 1 • :•: ) J • : : 1 months Slika 1 -Uticaj dužine lecenja hemodijalizom na nivo CEA. Puna crta predstavlja srednju vred­nost, a isprekidana normalnu vrednost + 2 SO Fig. 1 -The effect of the lenght of hemodialy­sis treatment upon the CEA leve!. Solid line re­presents mean value, a broken line represents value + 2 SO Radiol. lugosl. 20(4) 399-402, 1986 Stefanovic V. et al.: lspitivanje karcinoembrionalnog antigena u serumu pacijenata lecenih ... C E A /9/1 1­ n " 6. n -.J O:ci,O n-:i11 120 100 80 60 40 . . . . . 20 ··....i:. ..\... · · •::/( ':"-..r 1 .: •=··:. 1 . . L____J GN PN EN 0BB Slika 2 -Uticaj osnovne bolesti na nivo CEA u pacijenata na hronicnoj hemodijalizi Fig. 2 -The effect of underlying kidney disease upon CEA level in patients on maintenance he­modialysis CEA _ pg/1 1 n':n n = l. 0: G. nego povišenje SGPT. Takode je nadeno zitivni; 3 -HBeAg pozitivni; 4 -prisutna antitela HBs i HBe. Srednje vrednosti CEA ne razlikuju se znacajno u ispitivanim gru­pama. Povišene vrednosti CEA nadene su kod 4 (33,3 %) ispitanika grupe 1, 18 (42,8 %) ispitanika grupe 2, 16 (41 %) ispi­tanika grupe 3, i 37 (57,8 %) ispitanika gru­pe 4. Diskusija -CEA je otkriven 1965. godi­ne u karcinomu kolona (3). Opisan je u brojnim neoplasticnim oboljenjima kolona, pankreasa, dojke, bronha i dr. (1, 7, 12). Medutim, može se naci i u nemalignim im­flamatornim oboljenjima, kao što je alko­holna ciroza jetre (6, 11). Kako se CEA me­taboliše u jetri pretpostavljeno je da se pri akutnom hepatocelularnom zapaljenju po­vecava nivo CEA u serumu. Gitnick i Mol­nar (2) su ustanovili da je CEA cesto indi­ kator razvoja hepatitisa javljajuci se ranije 100 80 60 40 20L···· · · ·········.·.-••:••. · ..... :. ·::·•: 1 .J - ·:/·='=·· .J . ..I} ' :.·: .: J 1 2 3 4 Slika 3 -Markeri hepatitis B virus infekcije i nivo CEA u serumu pacijenata na hemodijalizi. 1 -odsustvo bilo kog markera; 2 -HBsAg po­zitivni pacijenti; 3 -HBeAg pozitivni pacijenti; 4 -prisutna antitela HBs i HBe Fig. 3 -Markers of hepatitis B virus infection and serum CEA level in patients on maintenance hemodialysis. 1 -none HB virus marker; 2 -HBsAg positive patients; 3 -HBeAg positive patients; 4 -patients with HB virus antibodies s and e (47,2 %) pacijenata sa pijelonefritisom, 28 (56 % ) pacijenata sa endemskom nefropa­tijom i 9 (45 % ) pacijenata sa drugim bub­režn'm bolestima bubrega. Posebno je u pacijenata na hronicnoj he­rnodijalizi analiziran odnos markera hepa­titis B vi1us infekcije i nivoa CEA (slika 3). Analizirane su cetiri grupe pacijenata: 1 -odsustvo bilo kog markera; 2 -HBsAg po­da je serum pacijenata sa non-A i non-8 hepatitisom cesto CEA pozitivan. Hepatitis je vrlo cest u pacijenata na hemodijalizi i samo 18 od 185 naših ispitanika sa hronic­ne hemodija!ize nije imalo kontakt sa viru­som B (odsustvo antigena i antitela). Otuda rn povišenje CEA, nadeno u naših pacije­nata na hemodijalizi, može bar delom ob­jasniti hepatitis S-virus infekcijam. Koliko je udeo non-A non-8 hepatitisa ne može da se proceni jer je njegovo dokazivanje, bar za sada, nedovoljno egzaktno. Povecanje CEA u pacijenata u azotemiji, a takode u pacijenata na hronicnoj hemo­diializi može da se objasni uticajem ure­miie. Do sada je bilo nekoliko saopštenja o cešcoj pojavi neoplazmi pacijenata sa hronicnom bubrežnom insuficijencijom i onih na hronicnoj hemodijalizi. Ovi pocetni nalazi zahtevaju potvrdu na vecem broju slucajeva. Herr i sar. (4) su uporedili uce­stalost neoplazmi u 499 pacijenata na dija­lizi i 121 primaoca kalema bubrega. Do raz­voja neoplazmi je došlo u 15 pacijenata na hronicnoi hemodijalizi (3 %) i 6 primaoca kalema (4 9 % ), što znacajno prevazilazi ucestalost u opštoj populaciji istog uzrasta. Do smrtnoq is"oda je došlo kod 10 pacije­nata na dijalizi (67 % ) i 1 primaoca kalema (16 %). U pac:jenata na hemodijalizi najce­šce su neoplazme mezenhimnog porekla RadioJ. lugosl. 20(4) 399-402, 1986 Stefanovic V. et al.: lspitivanje karcinoembrionalnog antigena u serumu pacijenata lecenih ... dok je u pacijenata sa presaaenim bubre­ gom najcešci površni rak kože. Razlike u tipu tumora i smrtnosti objašnjene su raz­ licitim uticajem imunosupresije -endoge­ na uremija u pacijenata na hemodijalizi a medikamentozna u transplantiranih boles­ nika. U ovom radu je dokazano da osnovna bubrežna bolest, koja je dovela do propa­ danja parenhima i hemodijalize, nema zna­ cajnu ulogu u povišenju CEA. Dužina lece­ nja hemodijalizom, takoae, ne utice na po­ višenje CEA. Pacijenti na hemodijalizi su anemicni i cesto primaju krv. Opisano je da se dava­ njem HBsAg negativne, CEA pozitivne krvi, cesto prenosi hepatitis ili hronicno CEA no­ silaštvo (2). Moguce je da je povecanje CEA, u nekih od naših pacijenata, nastalo na ovaj nacin. Zakljucak -Sprovedenim ispitivanjima ustanovljeno je statisticki znacajno poviše­nje CEA u pacijenata na hronicnoj hemo­dijalizi i primalaca kalema bubrega. Povi­šenje CEA objašnjeno je delovanjem uremi­je i poremecajem metabolizma ovog anti­qena u jetri zbog hepatitis B virus infekcije koioj su posebno izloženi pacijenti na hro­nicnoj hemodijalizi. Sažetak U serumu 20 pacijenata sa hronicnom bubrež­nom insuficijencijom, 185 pacijenata na hronic­noj hemodijalizi i 11 osoba sa presadenim bu­bregom, odreden je nivo CEA. Nadeno je viso­ko znacajno povišenje (p < 0,001) CEA u paci­jenata na hemodijalizi a umereno povišenje (p < O.OS) u pacijenata sa presadenim bubre­gom. Povišenje CEA objašnjeno je delovanjem uremije i poremecajem metabolizma CEA u jetri nastalog zbog hepatitisa kome su posebno izlo­ženi pacijenti na hronicnoj hemodijalizi. Literatura 1. Le Gerfo P., Krupey J., Han sen H. J.: De­monstration of an antigen common to several varieties of neoplasia. N. Engl . J. Med. 285: 138-141, 1971 2. Gitnick G. L., Molnar l. G.: Carcinoembryo­nic antigen: transmission by blood products. Cancer 42: 1568-1573, 1978. 3. Gold P., Freedman S. O.: Demonstration of tumor specific antigens in human colonic car­ cinoma by immunologic tolerance and absorpt­ion techniques. J. Exp. Med. 121: 439-459, 1965. 4. Herr H. W., Engen D. E., Hostetler J.: Ma­lignancy in uremia in dialysis versus transplan­tation. J. Urol. (Baltimore) 121: 584--586, 1979. 5. Hoover R., Fraumeni J. F.: Ris k of cancer in renal -transplant recipients: Lancet ii: 55­57, 1973. 6. Khwo S. K., Mac Kay l. R.: Carcinoembry­onic antigen in serum in diseases of the liver and pancreas. J. Ciin. Pathol_ 26: 470-475, 1973. 7. Krebs B., Turchi P., Bonet C., Schneider M., Lalanne C. M., Namer M.: Carcinoembryonic antigen assay in brest and bronchus cancers. Europ. J. Cancer 13: 375-376, 1977. 8. Matas A. J., Simmons R. L., Kjelstrand C. M., Buselmeier T. J., Najarian J. s.: lncreased incidence of malignancy during chronic renal failure. Lancet 1: 883-886, 1975. 9. Merrill J. P.: The immunologic capability of uremic patients. Cancer Res. 28: 1449-1454, 1968. 10. Miach P. J., Dawborn J. K., Hipell J.: Neo­plasia in patients with chronic renal failure on long-term dialysis. Ciin. Nephrol. 5: 101-104, 1976. 11. Moore T., Dhar P., Zamacheck N., Ambro­se K., Gottlieb, Zupchick H.: Carcinoembryonic antigen (s) in liver disease. Gastroenterology 63: 88-94, 1972. 12. Moore T. L., Kupchik H. z., Marcon N., Zamcheck N.: Carcinoembryonic antigen assay in cancer of the colon and pancreas and other digestive tract disorders. Am. J. Dig. Dis. 16: 1-7, 1971. 13. Penn l., Starzl T. E.: Malignant tumors arising de novo in immunosuppressed organ transplant recipients. Transplantation 14: 407­417, 1972. 14. Sutherland G. A., Glass J., Gabriel R.: ln­creased incidence of malignancy in chronic re­nal failure. Nephron 18: 182-184, 1977. Adresa autora: Dr Vladislav Stefanovic, Insti­tut za nefrologiju i hemodijalizu, Brace Tasko­vica 48, 18000 Niš. Radiol. lugosl. 20(4) 399-402, 1986 KLINICKI BOLNICKI CENTAR RIJEKA, ZAVOD ZA RADIOTERAPIJU I ONKOLOGIJU MOGUcNOSTI ZAŠTITE GONADA U MUšKARACA PRI TELEKOBAL TNOJ TERAPIJI MALIGNOMA TESTISA THE POSSIBILITIES OF GONADAL PROTECTION IN RADIOTHERAPY OF TESTICULAR MALIGNANCY Pavlovic P., Lovasic E., Krenajz B., Stipcic-šolic N. Abstract -The increasing survival among younq patients with malignant tumours of testis treated by Co-60 teletherapy had stimulated the authors to study the importance of gonadal irradiation and their protection. During the radiotherapy the autnors protected the normal testis displacing it outside the field of irradiation and by using the 2 cm thick lead protection. In a group of 59 treated patients with testicular malignancies they found that with the regular protection the gonadal doses were significantly reduced (75-110 cGy). Observinq some young patients the permanent genetic damage have not been found and they had normal sexual activities as well as the healthy descents in some cases. This report includes only a small group of patients and because of the importance of problem suggests an extended study in several oncological institutions. UDC: 616.68-006.6 :615.849.114 Key words: testicular neoplasms-radiotherapy, radiation protection, genitalia male Profess. paper Radiol. lugosl. 20(4) 403-405, 1986 Uvod -šira primjena visokovoltažne ra­dioterapije u lijecenju tumora donjeg ab­domena u blizini ili na jednom od repro­duktivnih organa tijekom proteklih decenija, naglasila je problem ne samo somatske, nego osobito gonadalne zaštite pri ozraci­vanju. Broj mladih ljudi koji ozdrave nakan takvog zracenja stalno je u porastu, samim tirne još je bitnije da se omoguci i njihov povratak u normalne životne djelatnosti kako na poslu, tako i u obiteljskom životu. Upravo visokovoltažna radioterapija, kao i telekobaltno zracenje, poreci brojnih dru­gih prednosti posjeduju i svojstvo da je komponenta raspršenog zracenja u dubini od 10 cm (prosjecna dubina ozracivanja u tijelu) skoro tri puta manja nego li kod primarnog snopa dubinske rendgenske te­rapije (3, 5). Na taj je nacin djelomicno olakšana zaštita odredenih organa, pogoto­vo gonada, a uz to se primijenjuju i po­sebne tehnike zracenja zdjelicnog pojasa. Primjena obrnutog Y polja uz olovnu zaštitu testisa smanjuje dozu njihovog ozracivanja i za 50 % (2). Na zašticenom testisu se ipak u toku zracenja, obicno frakcionirano tijekom cetiri tjedna, kumulira doza od 100 do 200 cGy (1 ). Takve doze nece izazvati ireverzibilno oštecenje testisa, kao što se dešava kod jednokratnog ozracivanja do­zam od 400 cGy i više. Danas je uobicajeno da se kod mladih osoba oba spola provede dobra gonadalna zaštita u toku zracenja. Naime, ispitivanja koja bi prikazala tocnu dozu ozracenja go­nada prilikam razlicitog zracenja donjeg abdomena još nisu vršena. Posljednjih go­dina na to se nadovezuje i štetan utjecaj kemoterapije na gonade, pa je potrebno taj utjecaj razluciti od utjecaja zracenja, a isto tako i mogucnosti sprovodenja zaštit­nih mjera (6, 8). Od brojnih malignih oboljenja gdje se u toku radioterapije ozracuju i gonade, za naše ispitivanje odabrali smo narocita aktu­elne tumore testisa. Materija! i metode -U razdoblju od pet­naest godina (1968.-1983. godine) na na­šem zavodu lijeceno je zracenjem 59 bo­lesnika sa razlicitim malignim tumorima jednog testisa. Prema životnoj dobi raspodijelili smo ih u dvije skupine. Starije od 40 godina, kak- Recevied: October 22, 1985 -Accepted: May 12, 1986 Pav/ovic P. et al.: Mogucnosti zaštite gonada u muškaraca pri telekobaltnoj terapiji malignoma testisa vih je bilo 19, iskljucili smo iz dalnjeg ispi­tivanja. U skupini od 40 bolesnika mlade životne dobi ucestalost je bila slijedeca: od 1-1 O godi na starosti 1 bolesnik od 11-20 godina starosti 3 bolesnika od 21-30 godina starosti 17 bolesnika od 31-40 godina starosti 19 bolesnika Prema patohistološkoj dijagnozi nakon operativnog zahvata, u ovoj skupini bilo je 17 seminoma, a u ostala 23 slucaja razlici­te vrste karcinoma, malignih teratoma, te sarkoma najcešce rotundocelularnog tipa. Zracenje smo vršli pomocu Co-60 tele­terapijskog uredaja tipa »THERATRON 8« s aktivnosti izvora od 3000-4000 Ci. Direkt­nim poljem obuhvatili smo operativno po­lje odstranjenog testisa i istostrane prepo­ne, dakle veoma blizu zdravog testisa. U nastavku tog polja sa dva veca suprot­na polja obuhvatili bi središnji dio abdo­mena sa limfnim putevima i žlijezdama sve do dijafragme. Doze zracenja za seminome bile su 3000 do 3600 cGy tijekom cetiri dana, a za karcino­me, teratome i ostale malignome do 5000 cGy tijekom 6 tjedana. Kod svake seanse zracenja narocita se je pazilo da se zdravi testis prebaci i što više odmakne prema drugoj nozi, a zatim pokrije širokim olov­nim zaštitnikom debljine 2 cm. Petogodišnje preživljavanje u oboljelih od seminoma imali smo kod 11 bolesnika ili 64,7 °/o', a kod ostalih bolesnika samo u 9 slucajeva ili 39,1 '%. Ovdje moramo napo­menuti da za cetvrtinu bolesnika iz drugih regija nemarno podatka jer nisu kasnije do­lazili na kontrole u naš zavod. Rezultati -Da bi se ustanovila efikas­nost zaštite preostalog testisa, izvršeno je niz ispitivanja atenuacije sekundarnog zra­cenja u zavisnosti od niza uvjeta zracenja, a narocita zavisno o debljini olovne zašti­te. lspitivanja su vršena pomocu ionizaci­one komore volumena 0,2 cm3 uz standard­ne karakteristike našeg telekobaltnog ure­daja (7, 10, 12) (slika 1) Prema prikazanoj krivulji na slici 1 uoca­va se da uz olovnu zaštitu od 20 mm doza u tocci koja je udaljena 3 cm od ruba zra­cenog polja iznosi samo 75-11 O cGy, što %o b 4 4 o 12 1b '/O 24 d./,,,,,, Pb Slika 1 -Atenuacija raspršenog zracenja na udaljenosti 3 cm od ruba zracene površine u ovi­snosti o deb·ljini olovne zaštite Fig. 1 -Attenuation of scattered beam in lead measured in distance 3 cm fr.om the edge of the primary beam nece izazvati ni privremenu sterilnost. Treba navesti da bi pri dozama od 3000-5000 cGy, premda fracioniranim, testis bez zaštite pri­mio je od 180-300 cGy, dakle doze koje ipak izazivaju privremenu sterilnost. Retrogradnim ispitivanjem pokušali smo ispitati u kojoj su mjeri održane normalne funkcije gonada u naših bolesnika iz fer­tilne grupe. lspitivanje je bilo težko i deli­katno, obzirom na kooperabilnost bolesni­ka, te ih više iznosimo u vidu zapažanja. Podatke smo dobili za 11 bolesnika. Functio coiundi nakon zracenja kod svih ovih je bolesnika bila normalna. Niti jedan bolesnik nije navodio bilo kakvu smetnju u seksualnoj sferi i odnošajima sa partner­kama -suprugama. Spermatogrami, ispitivani u nekoliko slu­cajeva, nisu pokazivali bitnije promjene. Dapace, dva mlada bolesnika su nakon nekoliko godina (3-5 godina pa i više) do­bili po dvoje potpuno normalne i zdrave djece, a kod treceg bolesnika supruga je zatrudnjela, ali pobacila u toku trudnoce. Ostali ispitanici su vec imali djecu prije nastanka tumora, pa prema njihovim navo­dima nisu imali potrebe za daljnjim potom­stvom. Diskusija -Sve veca preživljenost bo­lesnika mlade životne dobi zracenih zbog malignih tumora u blizini ili na samim re­produktivnim organima aktualizirala je pro­blem gonadalnog ozracivanja i mogucnosti zaštite (9, 11 ). Prema nekim autorima kod testikularne doze od 100 cGy potpuni oporavak sperma- Radio!. lugosl. 20(4) 403-405, 1986 Pavlovic P. et al.: Mogucnosti zaštite gonada u muškaraca pri telekobaltnoj terapiji malignoma testisa togeneze nastupa za 9-18 mjeseci, a kod doze od 200-300 cGy treba preko dvije go­d'ine. Zato se kod uobicajenih tehnika zra­cenja malignih tumora donjeg abdomena mora osobito kod mladih osoba redovno primjenjivati maksimalna zaštita gonada. Danas još uvijek nema dovoljno radova s ispitivanjima o smanjenoj fertilnosti, ge­netskim oštecenjima i karcinogenezi u bo­lesnika koji su izljeceni nakon radioterapi­je. Zato su i doze potrebne da izazovu trajnu sterilizaciju testisa ili ovarija prema Lushbaughu tako razlicite da neminovno zahtjevaju istraživanje ovog veoma teškog delikatnog problema (4). Zakljucak -Tijekom primJene teleko­baltne terapije malignih tumora donjeg ab­domena ili jednog reproduktvinog organa u fertilnoj dobi potrebno je sprovoditi re­dovitu i maksimalnu zaštitu gonada. Tako je kod malignoma jednog testisa jacim po­makom i olovnom zaštitom drugog testisa moguce znatno reducirati dozu njegova ozracenja. Prema našim ispitivanjima s olovnom zaštitom od 2 cm uz standardno doziranje (3000-5000 cGy) zdravi testis pri­mi u tom slucaju svega 75-110 cGy frak­cionirano tijekom 4-6 tjedana. Ta doza ne izaziva znacajna genetska oštecenja, što smo utvrdili i kod jedne manje skupine na­ših bolesnika sa malignomom jednog te­stisa. Interesi za tocna saznanja o mogucim genetskim oštecenjima uslijed zracenja, kao i najnovijem utjecaju kemoterapije bez sum­nje su veliki poticaj za daljnja još opsež­nija ispitivanja. Sažetak Sve veca preživjelost bolesnika sa malignim tumorima jednog testisa mlade životne dobi koji su primali telekobaltnu terapiju potakla je auto­re na pr-oucavanje važnosti !'.)onadnog ozraciva­nja i mogucnosti njihove zaštite. Pri tom zrace­nju autor.i zašticuju zdravi testis pomakom od polja zracenja i olovnom zaštitom od 2 cm. lspi­livanjima su ustanovil; da je primljena !'.)onadna doza znacajno reducirana (na 75-110 cGy) pri sprovodenju redovite zaštite koja je vršena i kod 59 lijecenih bolesnika sa tumorom testisa. Kod nekih mladih bolesnika zapaženo je da nakon zracenja nisu nastupila trajnija genetska ošte­cenja što se je manifestiralo njihovim normal- nim seksualnim aktivnostima kao i zdravim po­tomstvom u nekoliko slucajeva. Obzirom da se radi o naknadnim ispitivanji­ma !voja su obuhvatila manju skupinu bolesnika a zbog važnosti ovog problema potrebno je da se ova ispitivanja koordinirano sprovedu u širem opsegu i u više institucija. Lite r a tu ra 1. De Vita V. C., Hellman S., Rosenber!'.I S. A.: Cancer -principles and practice of onco­logy, Lippincott comp., Philadelphia, 1982. 2. Jackson H. L., Haas A. C., Sooby D. et al.: The gO'nadal exposure of boys and youn!'.I men treated with inverted "Y" fields: lts reduction and genetic significance. Radiology 96: 181, 1979. 3. Lalanne C. M., Tubiana M.: Principes !'.)e­neraux de la radiotherapie de haute energie des cancer. Rev. praticien, XVl/11: 1421, 1966. 4. Lushbaugh C. C., Casarett G. W.: The effects of gonadal irradiation in clinical radia­tion thernpy. A review. Cancer 37: 1111, 1976. 5. Martin J., Burg C.: Notions sur les effets somatiques et !'.)enetiques des radiations ionisan­tes. Rev. praticien, XVl/11: 1389, 1966. 6. Matus-Ridley M., Nocosia S. V., Meadows A. T.: Gonadal effects of cancer therapy in boys. Cancer 55: 2353, 1985. 7. Me Govern J. M., Keyes W. l., Brown L. D.: Reducing electron contamination of cobalt -60 teletherapy beam. Brit. J. Radio!. 52: 748, 1979. 8. Nicosia S. V., Matus-Ridley M., Meadows A. T.: Gonadal effects of cancer therapy in girls. Cancer 55: 2364, 1985. 9. Petric T., Rerevski M., Stojanovic D., Lju­benovic 2:.: Zaštita !'.)onada u radiografiji karlice. Radio!. lugosl. 12: 281, 1978. 1 O. Smith C. W., Sutherland W. H.: Electron contamination of telecobalt beam. Brit. J. Radio!. 49: 562, 1976. 11. Stefanov A., Vel kov K., Evtimorski M.: Pro­blemi zaštite kriticnih organa kod teleterapije Co-60. Radio!. lugosl. 7: 285, 1973. 12. Stipcic-Šolic N.: Raspršeno zracenje tele­kobaltnog uredaja. Zbornik radova XX simpozija fizicara za medicinsku fiziku, SFRJ, str. 48-54, Rijeka, 1983. Adresa autora: Prof. dr Predrag Pavlovic, Za­vod za radiotera,piju i onkologiju Klinickoq bol­nickog centra -Rijeka. Radio1. lugosl. 20{4) 403-405, 1986 Varia -saopštenje, recenzija RADIOLOGIJA PROBAVNOG KANALA Branko Plavšic škalska knjiga, 1986 god., 284 str., cena 4500 dinara. Knji,ga pretstavlja prvi savremeni udžbenicki prikaz radiološke dijagnostike probavnoq trakta u nas. Radi boljeq razumevanja patoloških oro­mena, autor je ukratko opisao radiološku ana­tomiju i fiziologiju motiliteta pojedinih organa, zalim metodologiju radiološke dijagnostike a najveci prostor knjige je posvetio radiološkoj patologiji organa probavnoq trakta, od ždrela i jednjaka, kardije i želuca, dvanaestnika i tan­kog creva, ileocekalne regije i kolona. Metodo­logija pregleda ovog dela digestivnoq trakta u,na glavnom bazira i dalje klasicnim metodama od nativnoq snimka i pregleda bariumskim kon­trastnim sredstvom sa raznim modifikacijama pregleda enteroklizom, dvostrukim kontrastom i farmakodijagnostickim sredstvima. Autor je ukratko opisao i druge komplementarne i rede upotrebljavane metode kao ultrazvuk, kompjute­rizovanu tomografiju, arteriografiju, limfografiju, radioizotopsku dijagnostiku kao i interventne metode. Vredno je spomenuti i odvajen prikaz metodologije pregleda probavnog trakta kod dece ispod cetiri godine. Autor kriticki opisuje simptomatologiju poj_edi­nih patoloških supstrata, sa diferencijalnom di­jagno.zom pramena, konfrontiraju6i mišljen[a i drugih autora, napominjuci da su morfološke promene cesto ,puta nespecificne da bi se mo-1;i la sigurno odrediti njihova etioloqija bez bio­psije i mikroskopske analize. Najvažnije prome­ne su popracene vrlo dobro reprodukcijom ori­ginalnih rendgenskih snimaka, retko posudenih i od drugih autora, a medu njima ima i rede videnih u med·icinskoj literaturi. Prakticno nije propušteno, a da se barem teleqrafski ne spo­mene, ni jedan patološki entitet kod pojedinih organa, od kongenitalnih do vaskularnih, hor­monskih, inflamatornih, neoplasticnih i drugih oboljenja. Autor je koristio vrlo obimnu medicinsku lite­raturu domacih i stranih autora, uglavnom naj­savremenij ih do 1985. godi ne. Literatura je citi­rana posle svakog poglavlja posebno. Autor je klinicki radioloq koji se pretežno ba­vio radiodijagnostikom probavnog trakta sa du­gogodišnjim iskustvom i ocito pratio pomno medicinsku 1-iteraturu iz te oblasti. Knjiga je re­zultat njegovo,g dugoqodišnjeq rada u saradnji sa klinicarima, u prvom redu qastroenterolozima i patolozima. lako je autor strogo ogranicen na radiološku dijagnostiku, knjiga bi sigurno dobila kvalitet više da je u saradnj; bar u oqranicenom obimu zastupljena komparativna qastroenterolo­ška endoskopija da se kod nekih radioloških morfoloških pramena dobije bolji direktoskopski uvid u izgled tih pramena. Ova knjiga je ispunila jedan prazan prostor u našoj udžbenickoj medicinskoj publicistici, cita se lako jer je pisana razumljivim stilom, 406 iako ponekad neki domaci termini odudaraju od uobicajenih. Ona je namenjena u prvom redu studentima medicine u delovima dijagnostike ba­zicnih metoda i bolesti probavnoq trakta, zatim postdiplomcima i to u prvom redu specijalizan­tima radiologije i interne medicine. Verujem· da 6e i specijalisti radiologije i drugih klinickih disciplina mo6i da u knjizi nadu potsetnik za neke probleme u efemernom prakticnom radu i široki izbor literature za detaljnije analize i mišljenja u ovoj oblasti. Prof. dr Stanko Ledic POSTGRADUATE COURSE ON OESOPHAGEAL CANCER (ESO) Budimpešta, 18. do 20. avgusta 1986 Tecaj spada v vrsto mnogih postdiplomskih te­cajev, ki jih v Milanu in v drugih mestih Evrope organizira ESO (European School of Oncology). ESO je nedržavna in neprofitna organizacija s sedežem v Milanu, ki izobražuje strokovnjake iz zahodne in vzhodne Evrope. Vsebino sestanka je po predhodnih vprašanjih slušateljev sestavil vodja tecaja, kirurg, prof. dr. R. Giuli iz Pariza. Slucajno ali namenoma je bil tako dan vecji pou­darek kirurškemu zdravljenju, medtem ko so bila ostala podrocja (radioterapija, kemoterapija) slabše zastopana. Program je bil sestavljen po že ustaljenem nacinu: od epidemiologije, dia­gnostike, vse do zdravljenja. Posebno vrednost sestanka so predstavljale diskusije, v katerih je blestel prof. dr. R. Giuli: vse komentarje je sprem­ljal z dokumentiranimi podatki. Rak požiralnika je obolenje, ki ima cesto že ob diagnosticiranju lokalne in/ali oddaljene za­sevke. zaradi tega so se posamicni nacini. zdrav­ljenja pokazali manj uspešni, boljše rezultate do­bimo s kombiniranim nacinom zdravljenja, toda le pri bolnikih v študiji. Kombinirano zdravljenje še vedno ni priporocljivo kot rutinsko zdravlje­nje. Na tecaju smo obdelali obsežno problematiko raka požiralnika, vendar se je prav zaradi obšir­nosti (in mnogih nedokoncanih študij) koncal brez cvrstih in ozko usmerjenih zakljuckov -ostaja vtis, da rak požiralnika lahko razdelimo v le dve veliki skupini: v zgodnji (early) rak in ostale rake požiralnika. Bolnike prve skupine lahko diagnosticiramo le v pokrajinah z visoko pojavnostjo obolenja (npr. LR Kitajska) in tudi uspešno operativno zdravimo (takih bolnikov je v Evropi malo). Za ostale bolnike pride najcešce v poštev kombinirano zdravljenje (operacija, ra­dioterapija, kemoterapija), izbira najbolj ugodne­ga nacina pa je odvisna od potekajoce študije v doloceni zdravstveni ustanovi. Pri napredova­lih rakih izgleda, da omogoca najugodnejše r.­zultate kombinacija obsevanja in kemoterapije (platino!, 5 FU). V sosednjem prostoru je istocasno potekal po­doben ESO tecaj o prehrani rakavega bolnika. škoda, da ta problematika ni bila intenzivneje predstavljena na našem tecaju -vendar so nas organizatorji oskrbeli z zajetno in izbrano lite­raturo in tako uspešno nadomestili to pomanjk­ljivost. T. Benulic Radiol. lugosl. 20(4) 406-406, 1986 Ovije doze po 120 mg na dan Garamycin* gentamicin injekcije 120 mg/1,5 ml Kada je otežana trokratna pnmJena, Garamycin se može dati u dvije doze po 120 mg na dan (na 12 sati). Lijecenje Garamycinom svakih 12 sati: -smanjuje rizik za bolesnika pri iv. primjeni jer je srna­njen broj injekcija u jednom danu -za trecinu smanjuje posao medicinskog osoblja -za trecinu smanjuje potrošnju šprica i igala za injiciranje • Visoko djelotvoran u lijecenju sistemskih i lokaliziranih infekcija • Sigurnost lijecenja uz pravilnu primjenu • 20-godišnje klinicko iskustvo • 30 medunarodnih simpozija • 10 tisuca i više publiciranih klinickih izvještaja • 40 miliona i više lijecenih bolesnika Oprema 10 ampula po 20 mg/2 ml 10 ampula po 80 mg/2 ml 10 ampula po 120 mg/1,5 ml Za detaljnije informacije i literaturu obratite se proizvo­dacu. • zašti6eno Ime [S KRKA, tovarna zdravil, n. sol. o., Novo mesto BAKTERICIDNI KEMOTERAPcUTIK SA SNAŽNIM DJELOVANJEM NA OBLIGATNE ANAEROBE I PROTOZOE EFLORAN ® (metronidazol) iv. infuzija 500 mg tablete 400 mg -široki spektar djelovanja koji obuhvaca obligatne anaerobe i protozoe -brzo baktericidno djelovanje -djelotvoran prema anaerobima koji su rezistentni na antibiotike -ne dovodi do rezistencije bakterija -dobra distribucija u tkiva i tjelesne tekucine, osobito u CCZ -u terapijskim dozama netoksican i gotovo bez popratnih pojava -mogucnost lijecenja trihomonijaze samo jednokratnom dozam -Krkina sinteza i tehnologija Indikacije -lijecenje i sprecavanje anaerobnih infekcija -ulcerozni gingivitis -infekcije izazvane Trichomonasom u oba spola -amebijaza -lamblijaza Terapiju anaerobnih infekcija obicno zapocinjemo intravenskom aplikacijam Eflo­rana kao polaganom intravenskom infuzijam. Parenteralnu terapiju treba promije­niti u oralnu cim je moguce. Osobito želimo naglasiti mogucnost jednostavnog i pouzdanog lijecenja trihomo­nijaze samo jednokratnom dozam: 5 tableta u jednokratnoj dozi ili 2 tablete ujutro i 3 tablete uvecer.Neophodno je istodobno lijeciti oba partnera. Oprema 10 tableta po 400 mg metronidazola bocica od 100 ml (500 mg) metronidazola za iv. infuziju. Za detaljne informacije i literaturu o bratiti se proizvodacu ! . Krka, tovarna zdravil, n. sol. o., Novo mesto Blokira dopaminske receptore u predjelu gornjeg gastrointestinalnog trakta i hemoreceptorskoj okidackoj (»trigger«) zoni, ne prelazeci hematoencefalnu barijeru. Tam e ti 1 * (dompeddool digestivni regulator i antiemetlk Indikacije -digestivni poremecaji koji su uzrokovani prepolaganim pražnjenjem želuca ili ezofagealnim refluksom (mucnina, povracanje, žgaravica, podrigivanje, meteorizam, osje6aj napetosti u abdomenu, osjecaj bela u abdomenu) -mucnina i povracanje razlicite geneze Doziranje Digestivni poremecaJi Odrasli: 1 tableta ili 1 ml kapi 3 puta na dan pola sata pri je obroka, ev. još jednom prije spavanja (po potrebi doza se može udvostruciti). 0jeca: 1 kap na 1 kg tjelesne težine 3 puta na dan, ev. još jednom prije spavanja (po potrebi doza se može udvostruciti). Mucnina i povracanje Odrasli: 1-2 ampule iv. ili im. (maksimalna dnevna doza: 1 mg na 1 kg tjelesne težine) odnosno 2 tablete ili 2 ml kapi 3 puta na dan prije obroka, ev. još jednom prije spavanja (po potrebi doza se može udvostruciti). Djeca: 2 kapi na 1 kg tjelesne težine 3 puta na dan prije obroka, ev. još jednom prije spavanja. Oprema 30 ili 100 tableta po 10 mg 30 ml kapi (1 ml = 28 kapi = 10 mg) 10 ampula po 2 ml (2 ml = 10 mg) Za detaljne informacije i literaturu obratite se proizvodacu. • zaštlceno Ime 1 KRKA, tovarna zdravil, n. sol. o., Novo mesto as ROntgenfilm HS 90 Standardni rentgen film za medicinsku rentgen dijagnostiku. Razvija se zajedno sa folijom za pojacanje. Prilagoden za brzu obradu kao i za sporiju obradu u automatima za razvijanje rentgen filmova i za rucnu obradu. 1111 •c{, .1.111. --'f -iii l¦¦¦I l¦¦¦I l¦¦¦I ¦¦I ¦I (D 1 o_o Visoki sjaj Optimalni sadržaj informacije Konstantni parimetri kvaliteta Rentgen filmovi iz Nemacke Demokratske Republike Generalni zastupnik za SFRJ lnterimpex-promet, Skopje Za vreme Lajpciškog sajma (prolecnog i jesenjeg) posetite nas u sajamskoj zgradi »Bugra«-Gutenbergplatz gde Cete dobiti kompletne informacije. VEB FOTOCHEMISCHE WERKE BERLIN ORWO-EXPORT-IMPORT Preduzece u VEB Narodno preduzece za spoljnu trgovinu Fotohemijskom kombinatu Wolfen . Nemacke Demokratske Republike