■.....
4
■	H	■	1 1 1
ZDRAV VESTN 2001; 70: 751-70
751
Smernice in priporočila/Guidelines and recommendations
SMERNICE ZA INTERNISTIČNO OBRAVNAVO BOLNIKA S PLJUČNIM RAKOM
Uradno stališče Združenja pulmologov Slovenije, sprejeto na letni konferenci
decembra 2001
Stališče je pripravila delovna skupina Združenja:
Andrej Debeljak1, Nadja Triller1, Peter Kecelj1, Vera Pompe-Kirn2, Tomaž Rott3, Katarina Osolnik1, Rok Cesar4, Igor Požek1, RobertMarčun1, Mojca Juvan-Žavbi1, Tadeja Movrin-Stanovnik2, Franc Kandare1, Matjaž Fležar1, Igor Koren5, Saša Letonja6, Izidor Kern1, Stane Vidmar7, Viljem Kovač2, Slavica Lahajnar2, Franc Šifrer1, Matjaž Turel8
1 Klinični oddelek za pljučne bolezni in alergijo, Bolnišnica Golnik, 4204 Golnik 2 Onkološki inštitut, Zaloška 2, 1000 Ljubljana 3 Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta, Korytkova 2, 1000 Ljubljana 4 Medilab, Vodovodna cesta 100, 1000 Ljubljana 5 Pljučni oddelek, Bolnišnica Topolšica, 3326 Topolšica 6 Pljučni oddelek, Splošna bolnišnica, Ljubljanska 5, 2000 Maribor 7 Klinični oddelek za torakalno kirurgijo, Klinični center, Zaloška 7, 1525 Ljubljana 8 Center za pljučne bolezni in alergijo, Klinični center, Zaloška 7, 1525 Ljubljana
Uvod
Smernice za internistično obravnavo bolnika s pljučnim rakom so nastale na osnovi domačih in tujih izkušenj. Prikazana je diagnostična in terapevtska obravnava takega bolnika v idealnih pogojih.
V Sloveniji zaradi objektivnih slabosti: pomanjkanja denarja, kadra in aparatur zaenkrat ne moremo v celoti dosegati ciljev, ki smo si jih v smernicah zastavili. Nekaterih dejavnosti sploh nimamo (PET sken, brahi terapija, argon plazma, fotodinamič-na terapija itd.), nekatere so možne le v omejenem obsegu (CT, MRI, zgodnje obsevanje bolnikov z omejeno obliko drob-noceličnega raka na citostatskem zdravljenju, hiperfrakciona-rno obsevanje, računalniško načrtovano obsevanje, novejše citostatsko zdravljenje bolnikov z nedrobnoceličnim rakom itd.).
Pričujoče smernice so pogled v bodočnost, ko bomo še bolje obravnavali bolnika s pljučnim rakom, delno pa so tudi prikaz sedanje ravni zdravljenja te bolezni v Sloveniji.
Epidemiološke značilnosti
Stanje v svetu
Pljučni rak je najpogostejša rakava bolezen v svetu in v Sloveniji. Po zadnji oceni Parkina za leto 1990 je v svetu zbolelo za rakom 8,100.000 ljudi. Pljučni rak je bil pri moških z 18% na prvem mestu. V razvitem svetu je bil ta odstotek večji (21%). V najbolj obremenjenih državah Evrope (Finska, Anglija, Škotska) se je incidenca pri moških ustalila konec sedemdesetih ali v začetku devetdesetih let (Nizozemska, Eindhoven), v Avstraliji na začetku, v ZDA in Kanadi pa sredi osemdesetih let. Ob ustalitvi je znašala več kot 90/100.000 moških, na Škot-
skem celo 130/100.000, na Nizozemskem v pokrajini Eindhoven pa okoli 100/100.000. Po ustalitvi je incidenca počasi padala. Do danes so največji padec incidence zabeležili na Finskem (leta 1997 je bila s 15% le še 60/100.000 moških). Pri ženskah v svetu pljučni rak ni bil nikoli tako pogost, razmerje med spoloma pa je bilo, in je še, zelo različno. V deželah z manjšo incidenco pri moških je majhno (Švedska npr. 2:1), v deželah z večjo pa večje (Španija 10-20:1). Incidenca se pri ženskah v svetu še ni ustalila, ampak se še veča (1).
Stanje v Sloveniji
Po podatkih Registra raka za Slovenijo se je v Sloveniji inci-denca pri moških večala do leta 1995 (2). Takrat je bila 88,3/ 100.000 moških, tako da je pljučni rak pomenil 22% vsega raka. Leta 1998 je bila 82/100.000 in pljučni rak je pomenil le še 19% vsega raka. Pri ženskah se je incidenca stalno večala, leta 1998 je bila 19/100.000, pljučni rak je pomenil 5% vsega raka, skoraj toliko kot raka materničnega vratu, raka danke in celo želodčnega raka. Razmerje moški proti ženskam je bilo 4:1. Slikovno gradivo trenda incidence je na voljo v rednih letnih poročilih Registra raka za Slovenijo za leta 1977-1998, novejši zemljevidi in grafi preživetja pa v poročilu za leto 1997 (3). Ker 90% bolezni pri moških in 78% pri ženskah še vedno pripisujejo kajenju (4), smo trend incidence tako za moške kot za ženske podrobneje razčlenili po generacijah, rojenih v posameznih petletnih obdobjih prejšnjega stoletja, in ga primerjali s podatki o kadilskih navadah teh generacij (5, 6). Kadilske navade so bile posnete na vzorcu odraslih prebivalcev RS za redne javnomnenjske raziskave od leta 1981/82, 1989, 1994, 1996 in 1999. Ugotovili smo, da obstajajo v Sloveniji utemeljeni razlogi za manjšanje incidence pljučnega raka pri moških in večanje le-te pri ženskah. Veča se odstotek bivših kadilcev med 45 let starimi in več. S kajenjem so najbolj obremenjeni
Natis Smernic Združenja pulmologov Slovenije sta finančno podprli farmacevtski tovarni Krka d. d., Novo mesto, in Lek d. d., Ljubljana.
■.....
+
■	H	■	I I I
752
ZDRAV VESTN 2001; 70
moški, ki so bili rojeni med letoma 1920 in 1935 in tisti, ki so bili rojeni med letoma 1950 in 1960. Med njimi je bilo najmanj nekadilcev. Velik odstotek moških je kadil več kot 20 let in več kot 20 cigaret dnevno. Odstotek nekadilcev med mlajšimi generacijami (rojenimi do okoli leta 1975) je sicer večji in število pokajenih cigaret manjše, vendar so tisti, ki kadijo, pričeli s kajenjem mlajši, v povprečju stari 16 let. Med ženskami v Sloveniji kajenje ni bilo nikoli razširjeno tako kot med moškimi. Prvi večji porast kadilk se je pojavil šele pri ženskah, ki so bile rojene po letu 1950. Največ so kadile ženske, rojene med letoma 1955 in 1965. Med njimi je bilo najmanj nekadilk, le 44%. V primerjavi z moškimi so bivše kadilke kadile krajši čas in v največjem odstotku 11-20 cigaret dnevno. Odstotek nekadilk med mlajšimi generacijami (rojenimi do okoli 1980) je večji. 70-80% kadilk pa navaja le 10 in manj pokajenih cigaret dnevno, vendar so tiste, ki kadijo, pričele s kajenjem mlajše (v povprečju stare 15,8 leta).
Incidenca pri moških se je torej ustalila in v prihodnjih letih bo število moških bolnikov manjše (vendar bo med njimi več mlajših), število ženskih pa večje. Skupno število se bo počasi manjšalo. Če bomo sledili razvitejšim, se utegne pri moških, poleg starostne strukture, spremeniti tudi razmerje med posameznimi histološkimi vrstami, na račun večjega deleža žle-znega raka (7). Kot kažeta tabeli 1 in 2, se je v letih 1983-1998 tako opredeljevanje histoloških vrst kot stadija bolezni v letih 1996-1998 izboljšalo. Incidenčne stopnje žleznega raka so se večale bolj kot incidenčne stopnje ploščatoceličnega in drob-noceličnega.
Tab. 1. Incidenčne stopnje/100.000 posameznih histoloških vrst pljučnega raka pri moških v Sloveniji, 1983-1998.
Obdobje	Ploščatocelični Žlezni Drobnocelični			Drugi in neopredeljeni
1983-1987 1988-1992 1993-1995 1996-1998	26,4 29,3 32,2 33,6	8,9 10,9 12,7 16,1	11,8 12,6 14,9 14,3	17,1 18,9 17,1 13
Tab. 2. Odstotki stadijev pljučnega raka pri moških 1983-1998.				v Sloveniji,
Obdobje	Omejen	Lokalno razširjen	Razsejan	Neznan
1983-1987 1988-1992 1993-1995 1996-1998	28 29 26 25	38 37 36 38	29 30 32 34	5 5 5 3
Manjši delež omejene bolezni sredi devetdesetih let gre verjetno tudi na račun natančnejšega opredeljevanja stadija bolezni po TNM klasifikaciji.
Etiopatogeneza
Razvoj pljučnega raka
Karcinogeneza je proces, ki traja desetletja. Celice bronhialnega epitelija se spreminjajo pod vplivom škodljivih dejavnikov iz okolja. Nastajajo okvare genov, ki so vpleteni v uravnavanje rasti, delitve, diferenciacije in umiranja celic (8). V zadnjih letih so opazovali predvsem genetske okvare, povezane s pridobljeno aktivacijo onkogenov (ras, myc) ter inaktivacijo tumorje zaviralnih genov (Rb1, p-53). Tumorske celice kažejo ekspresijo in izločanje receptorjev za epider-malni rastni dejavnik (EGFR, HER-1), kar pojasnjuje njihovo neodvisno rast in proliferacijo. Poznanih je več rastnih dejavnikov za drobnocelični rak (npr. bombezin, vazopresin, ga-strin in drugi) ter za nedrobnocelični rak (npr. epidermalni rastni dejavnik) (9).
Citogenetske spremembe skušajo povezovati s kliničnimi značilnostmi pljučnega raka: tako z nagnjenostjo k zasevanju, občutljivostjo tumorja na citostatike in obsevanjem ter progno-zo. Spoznavanje teh sprememb naj bi bilo tudi v pomoč pri hitri diagnostiki pljučnih tumorjev, pri izbiri zdravljenja in pri genskem zdravljenju (10).
Škodljivi dejavniki
V	petdesetih letih so epidemiološke študije (Britanski svet za medicinske raziskave, študija na 40.000 britanskih zdravnikih, Doll in Hill, Wynder in Graham) ugotovile večjo pogostost pljučnega raka pri kadilcih cigaret. Do 90% pljučnega raka pri moških in do 78% pri ženskah lahko pripišemo kajenju cigaret. Kadilci 10-krat pogosteje zbolijo kot nekadilci. Hudi kadilci, ki pokadijo veliko cigaret na dan, ki globoko vdihavajo cigaretni dim in so pričeli kaditi v zgodnji mladosti, do 20-krat pogosteje umirajo za pljučnim rakom kot nekadilci. Oboleva-nje in umiranje je torej povezano s številom pokajenih cigaret in s trajanjem kajenja (11).
V	cigaretnem katranu so našli preko 4000 snovi, med njimi 40 karcinogenih, tudi policiklične ogljikovodike.
Tab. 3. Nekateri karcinogeni in strupi v cigaretnem dimu in katranu.
Aceton Akrolein Benzen Benzopiren Ogljikov monoksid
Butan
Krotonaldehid Cianid
Prosti radikali Formaldehid
Hidrazin Metan Nikotin Dušikov oksid
Po nekaterih študijah je dejavnik tveganja tudi pasivno kajenje. Žene kadilcev so do 30% pogosteje dobile pljučnega raka, posebno žleznega, kot žene nekadilcev (12). Cigaretni dim je močno povezan z nastankom ploščatocelič-nega in drobnoceličnega ter nekoliko manj z nastankom žle-znega ter velikoceličnega raka pljuč. Pri bivših kadilcih se pogostost pojavljanja pljučnega raka zniža na raven nekadilcev šele po dveh do treh desetletjih. Manj škodljivo je kajenje tobaka v pipi. Že 1965 je Ministrstvo za zdravstvo Združenih držav Amerike opozorilo na povezanost kajenja in pljučnega raka. V Slovenji je bil 1996 sprejet zakon o omejevanju uporabe tobačnih izdelkov. Po tem zakonu je vzpostavljen nadzor nad proizvodnjo cigaret, prepovedano je reklamiranje tobačnih izdelkov, omejena je prodaja teh izdelkov, posebno mladini, in prepovedano je kajenje na številnih javnih prostorih. Tudi onesnažen zrak v mestih je povezan z nekoliko višjim tveganjem za nastanek pljučnega raka.
Delavci v obratih azbesta in prebivalci v njihovi okolici so 5-krat pogosteje zbolevali za pljučnim rakom, če pa so hkrati kadili cigarete, je bila pogostost kar 50-krat večja. Dejavniki tveganja so tudi izpostavljenost: arzenu, radioaktivnemu sevanju, radonu, policikličnim ogljikovodikom, gorčič-nemu plinu, vinilkloridu, plastičnim snovem, kromu, niklju, beriliju, kadmiju in svincu. Omenjeni so tudi proizvodnja aluminija, uplinjanje premoga, proizvodnja koksa, topljenje železa in jekla, pleskarstvo, delo z močnimi anorganskimi kislinami, ki vsebujejo žveplovo kislino in kremenčev prah (SiO2).
Pljučni rak je pogostejši pri ljudeh, ki pojedo veliko živalske maščobe. Bolj zdrava je hrana, ki vsebuje več rumeno-rdeče in temnozelene zelenjave. Ta namreč vsebuje antioksidante. Žlezni rak pljuč je bil pogostejši pri ženskah s kratkimi menstruacijskimi ciklusi, kar naj bi bilo povezano z višjimi koncentracijami estrogena.
Za nastanek pljučnega raka je potrebna tudi prirojena nagnjenost. V nekaterih družinah je pljučni rak pogostejši kot v
■.....
+
■	H	■	I I I
DEBELJAK A, TRILLER N ET AL. SMERNICE ZA INTERNISTIČNO OBRAVNAVO BOLNIKA S PLJUČNIM RAKOM
753
drugih. Ni znano, zakaj večina kadilcev ne zboli zaradi pljučnega raka (11).
Več pljučnega raka najdemo pri bolnikih s kroničnimi pljučnimi boleznimi, ki jih spremlja brazgotinjenje, kot sta tuberkuloza ali difuzna pljučna fibroza.
Ker je kajenje dejavnik tveganja za pljučnega raka in kronično obstruktivno pljučno bolezen, pogosto najdemo obe bolezni pri istem bolniku.
Bolniki, ki so bili uspešno operirani zaradi pljučnega raka, pogosteje znova zbolijo zaradi novega primarnega raka pljuč. Prav tako je pogostejši pljučni rak pri bolnikih z rakom zgornjih dihal.
Patološka klasifikacija pljučnih tumorjev
Pri določanju histološke vrste uporabljamo klasifikacijo pljučnih tumorjev iz leta 1999 (13):
1.	V prvi skupini so epitelni tumorji. Prvo podskupino predstavljajo redki benigni epitelni tumorji, papilomi in ade-nomi. V drugi podskupini je dopolnjen seznam verjetnih prekanceroz iz različnih delov bronhopulmonalnega sistema. Poleg najbolj pomembne bronhialne ploščatocelič-ne metaplazije in displazije, iz katere se lahko razvije plo-ščatocelični rak, so klasifikaciji dodali tudi hiperplazijo nev-roendokrinih celic, iz katerih naj bi nastali tumorlet, tipični in atipični karcinoid. Atipična adenomatozna (alveolarna) hiperplazija pa predstavlja predhodnika nekaterih vrst žle-znega raka. Predhodnik drobnoceličnega raka ni znan. Glavne oblike malignih epitelnih tumorjev so: 1. plo-ščatocelični rak z različicami: papilarni, svetlocelični, drob-nocelični, bazaloidni; 2. drobnocelični rak, podvrsta je le kombinirana oblika; 3. žlezni rak s podtipi: acinarni, papi-larni, solidni z izločanjem sluzi, in redkejši mucinozni, ne-mucinozni in mešani bronhioloalveolarni, mešani žlezni, dobro diferencirani fetalni, mucinozni-koloidni, mucino-zni cistadenokarcinom, pečatnični, svetlocelični; 4. veliko-celični z različicami: velikocelični nevroendokrini, kombinirani velikocelični nevroendokrini (ploščatocelični ali žlezni rak z več kot 10% nevroendokrinimi tumorskimi celicami), bazaloidni, limfoepiteliom, svetlocelični, rabdoidni; 5. adenoskvamozni; 7. karcinoidi; 8. tumorji slinavk; 9. neuvrščeni. Kot šesta podskupina je dodan prognostično neugoden pljučni rak s pleomorfnimi, sarkomatoidni-mi in sarkomskimi elementi s podvrstami: pleomorfni (v diferenciranem ploščatoceličnem ali žleznem raku je več kot 10% celic pleomorfnih oz. vretenastih), vretenastoce-lični, orjaškocelični karcinom, karcinosarkom in pljučni blastom.
2.	V drugi skupini med tumorji mehkih tkiv so poleg običajnih navedeni predvsem za pljuča značilni tumorji: loka-lizirani fibrozni tumor plevre ali pljuč (pozitiven označevalec CD34), epiteloidni hemangioendoteliom, plevropulmo-nalni blastom, hondrom, kalcificirajoči fibrozni psevdo-tumor plevre, kongenitalni peribronhialni miofibroblastni tumor, difuzna pljučna limfangiomatoza, dezmoplastični okroglocelični tumor.
3.	Med mezotelnimi tumorji ni bistvenih sprememb.
4.	V preoblikovani skupini raznovrstnih tumorjev so: ha-martom, sklerozirajoči hemangiom, svetlocelični tumor, ger-minalni tumorji, timom in maligni melanom.
5.	Novo samostojno skupino predstavljajo limfoprolifera-tivne bolezni (limfoidna intersticijska pljučnica, nodular-na limfoidna hiperplazija, nizkomaligni zonalni B limfom in limfomatoidna granulomatoza.
6.	Sekundarni tumorji - zasevki od drugod.
7.	Neklasificirani tumorji.
8. V osmi skupini so zajete tumorjem podobne spremembe: tumorlet (pozitivna reakcija na nevroendokrine označevalce), meningoteloidni vozliči (pozitivni reakciji EMA, vimentin itd.), histiocitoza (CD1a pozitivnih) Langerhan-sovih celic, vnetni psevdotumor, lokalizirana pljučnica v organizaciji, amiloidom, hialinizirajoči granulom, limfangi-oleiomiomatoza (pozitivna označevalca za gladko mišični aktin in HMB 45), mikronodularna pnevmocitna hiperpla-zija, endometrioza, bronhialni vnetni polip.
Patološka diagnostika
Patološka diagnostika pljučnega raka je ključnega pomena za potrditev diagnoze ter za odločitev o vrsti in načinu zdravljenja. Po podatkih Registra raka RS in Bolnišnice Golnik -KOPA je več kot 90% primerov pljučnega raka potrjenega s pregledovanjem citoloških ali/in histoloških vzorcev. Pri sumu na tumor moramo odgovoriti kliniku na nekaj osnovnih vprašanj, ki so pomembna za napoved bolezni:
1.	Ali gre v biopsijskem vzorcu za novotvorbo ali le za tumorjem podobne spremembe (kot so npr. tuberkulom, pljučnica v organizaciji, hemoragični infarkt, atipična prolifera-cija pnevmocitov II, intenzivna vnetna limfocitna infiltraci-ja v bronhialni steni itd.)?
2.	Ali imamo opraviti z benignim (najpogosteje hamartom) ali malignim tumorjem? Epitelnim ali mezenhimskim (vključno z limfoproliferativnimi boleznimi)?
3.	Kakšna je histološka vrsta oz. tip tumorja?
4.	Ali gre za drobnocelični ali nedrobnocelični karcinom?
5.	Ali gre za zasevek izvenpljučnega tumorja? Zanesljivost patološke diagnoze s pregledovanjem različnih citoloških vzorcev in drobnih biopsijskih histoloških vzorcev je zelo odvisna od uspešnega sodelovanja s klinikom. Izjemnega pomena so podatki: o družinski obremenjenosti z rakom, že zdravljenih tumorjih, o razvadah, izpostavljenosti dejavnikom tveganja iz okolja, legi in makroskopskem videzu tumorja v pljučih.
Pomembno je, da uskladimo klinične podatke in patološki izvid. Če pri bolniku rentgensko in klinično sumimo na pljučni rak, najdemo pa le neznačilne patološke spremembe, je potrebno z diagnostiko nadaljevati in ponoviti biopsijo. To je še toliko bolj nujno, če imamo tudi določene posredne histološke kazalce o vnetnem ali celo nekrozantnem procesu v pljučih, ali verjetna predrakasta stanja: krvavitve, hemoside-rozo, endogeno lipoidno pljučnico, intraalveolarno pljučnico v organizaciji in/ali verjetno obrobno ob tumorju zajete meta-plastične in displastične spremembe, ki lahko govorijo za razpadajoč tumor s sekundarnimi spremembami. Če diagnostična obravnava ne uspe opredeliti bolezenskega procesa, sumimo pa na pljučni rak, in je bolnik za operativni poseg sposoben, je potrebna operacija. Dokončno diagnozo naredi patolog iz kirurško odstranjenega tkiva.
Histološka diagnostika
V histološki diagnostiki pljučnega raka imamo največkrat opraviti z vzorci: bronhialnih, bronhoskopskih pljučnih, redkeje transtorakalnih ali bronhoskopskih histoloških igelnih, ple-vralnih slepih igelnih in torakoskopskih biopsij. Ker gre običajno za majhne, dostikrat stisnjene in poškodovane vzorce, ki terjajo skrbno laboratorijsko obdelavo, je histološka diagnostika zahtevnejša od citološke. Vrednotenje nekaterih sprememb je težje, npr. morfološka slika drobnoceličnega raka je v citoloških vzorcih običajno bolj nedvoumna kot v histoloških vzorcih.
Nekateri anamnestični podatki nakazujejo morebitne spremembe: pri dolgoletnih kadilcih poleg večkrat multifokalne
■.....
+
■	H	■	I I I
754
ZDRAV VESTN 2001; 70
ploščatocelične metaplazije in displazije lahko pričakujemo ploščatocelični rak, včasih pa tudi drobnocelični, pri azbesto-zi in sistemskih boleznih veziva s prizadetostjo pljuč lahko pričakujemo en sam ali multifokalni žlezni, pri idiopatski pljučni fibrozi pa ploščatocelični rak. Če je imel bolnik predhodno tumor v zgornjih dihalih, lahko pričakujemo drugi ali celo tretji primarni tumor v pljučih v 10-30%. Vseeno pa moramo biti pri bolniku z anamnezo malignoma previdni pri oceni novonastalih solitarnih ali multiplih pljučnih spremembah: lahko gre za ponovitev predhodnega tumorja v pljučih, za za-sevek iz zgornjih dihal, za drugi primarni maligni pljučni tumor, za benigni tumor, lahko pa tudi za netumorske spremembe (14).
Na zanesljivost patološke diagnostike pljučnega raka vplivata še kvaliteta in količina ohranjenega tumorskega tkiva in celic v pregledanem vzorcu. Težave v diagnostiki predstavljajo majhni vzorci, artefakti (skoraj značilne so hiperkro-mne razpotegnjene celice pri drobnoceličnem raku, posebno če zajemajo večji del vzorca) in heterogenost tumorjev. Čeprav so s pomočjo elektronsko mikroskopskih preiskav dokazali, da je preko 2/3 tumorjev kombiniranih - sestavljenih iz več komponent (15), je na ravni svetlobne mikroskopije možno dokazati take tumorje (adenoskvamozni, kombinirani nevroendokrini velikocelični, kombinirani drobnocelični rak itd.) v približno 10%. Vendar pa je v majhnih vzorcih navedenih biopsij prisotna navadno le ena tumorska komponenta in kombiniranih tumorjev večinoma ne moremo pravilno ovrednotiti.
Plitke bronhialne biopsije lahko zajamejo le ploščatoceli-čen metaplastičen in displastičen epitel ali pa le reaktivno fi-broplazijo v lamini propriji, podobno mezenhimskemu tumorju. Take spremembe lahko pripeljejo do napačne diagnoze, saj globlje ležeče tumorsko tkivo ni zajeto. Zaradi zdravljenja je potrebno osnovno razlikovanje med drobnoceličnim in nedrobnoceličnim rakom. Pri slabo diferenciranih nedrobnoceličnih tumorjih (brez prepričljivih intercelularnih mostičkov, poroženevanja, prisotnih žlez ali prepričljive mucinogeneze) je najbolje uporabljati izraz ne-diferencirani nedrobnocelični rak.
Stopnjo gradacije določamo po citološko najbolj malignem delu tumorja, stopnjo diferenciacije (ki se nanaša predvsem na podobnost tkivu, iz katerega verjetno izhaja) pa po najbolj diferenciranem predelu tumorskega tkiva. Čeprav imajo običajno slabo diferencirani tumorji visoko stopnjo gradacije (zato večina teh dveh pojmov ne ločuje), jo lahko najdemo tudi pri zelo dobro diferenciranih tumorjih. Ocena gradacije in diferenciacije je v majhnem biopsijskem vzorcu včasih vprašljiva. Mucinogenost tumorjev je prognostično neugodna (zato se tudi npr. bronhioloalveolarni rak deli na nemucinoznega, mucinoznega in mešanega) (13), za solidnimi tumorji se lahko skriva žlezni rak z mucinogenezo, ob prisotnem porožene-vanju in intercelularnih mostičkih pa mucinogenost kaže na kombinirani adenoskvamozni rak. Zaradi navedenega je vedno nujno dokazovanje sluzi.
Še vedno so protislovna mnenja o prognostičnem pomenu nevroendokrine diferenciacije pljučnih tumorjev (16). Njeno dokazovanje z najmanj dvema nevroendokrinima označevalcema (trenutno sta najbolj primerna sinaptofizin in kromo-granin A) je velikokrat v pomoč pri tipizaciji nevroendokrinih drobnoceličnih in tudi pri 10-35% nedrobnoceličnih tumorjev. Kromogranin A kaže velikokrat le žariščno pozitivno reakcijo, ki je lahko v majhnih biopsijskih vzorcih negativna. Izrazita celična in jedrna polimorfija in/ali vretenastocelični predeli sicer govorijo v prid neugodnemu pleomorfnemu raku, vendar iz majhne biopsije ne moremo oceniti potrebnega odstotka (več kot 10%) takih sprememb. Zanesljivi primarni pljučni endobronhialni tumor je lahko le ploščatocelični, vse druge vrste pa so, sicer v manj kot 1%,
lahko zasevki od drugod (17). Pri določanju vira včasih pomagajo nekateri tumorski označevalci (dojka - progesteron, estrogen, ščitnica - tireoglobulin, prostata - specifični prosta-tični antigen, prebavni trakt - citokeratin 7, melanom - HMB 45 itd.). Če nimamo nobenega kliničnega dokaza ali suma za vir tumorja od drugod, ovrednotimo tumor kot primarni pljučni zaradi čimprejšnjega zdravljenja.
Citološka diagnostika
Citološki vzorci pri bolnikih s pljučnim rakom, so: brisi bronhialnih in bronhoskopskih pljučnih biopsij, krtačenje bronhijev, aspirat in izpirek bronhija, bronhoalveolarni izpirek, bron-hoskopske igelne biopsije pljuč in bezgavk, transtorakalne igelne biopsije pljuč in vzorci sputuma (običajno trije zaporedni jutranji vzorci ali vzorci induciranega sputuma), plevral-nega izliva ter brisov plevralne igelne in torakoskopske biopsije. Pri transtorakalni igelni biopsiji takojšnja ocena ustreznosti vzorca veliko prispeva k uspešnosti citološke diagnostike pljučnega raka. Pregledovanje sputuma za potrditev diagnoze pljučnega raka je potrebno le pri bolnikih, ki invazivne posege odklanjajo ali pa so le-ti kontraindicirani. Patološka diagnostika pljučnega raka na osnovi pregledovanja citoloških vzorcev je zelo zanesljiva (pozitivna napove-dna vrednost 99,7%). Lažno pozitivnih izvidov praviloma ni, medtem ko so lažno negativni izvidi redki, tako v Citološkem laboratoriju Bolnišnice Golnik - KOPA le eden do dva letno.
V	tem laboratoriju več kot dve desetletji rutinsko izvajajo citološko diagnostiko pljučnega raka predvsem s pregledovanjem brisov bronhoskopskih biopsij (87%). Manj kot 5% bolnikov gre na kirurško zdravljenje z negativnim ali celo brez citološkega izvida. Zanesljivost citološke diagnostike je med 87 in 95%. Pri ločevanju med drobnoceličnim in nedrobnoceličnim pljučnim rakom naraste zanesljivost citološke diagnostike na 99%.
Prednosti diagnostike pljučnega raka iz citoloških vzorcev so še: hitrost opravljene preiskave, ekonomičnost in varnost
pri vzorčenju. Rezultat citološkega pregleda je na voljo kli-niku v 24 urah, torej več kot en dan pred histološko diagnozo. Citološka diagnostika je štirikrat cenejša od histološke. Vzporedni histološki vzorec pri brisih bronhoskopkih biopsij se vklopi v parafin in se običajno ne pregleduje, vendar se arhivira, tako ostane na razpolago za morebitni kasnejši pregled in dodatne preiskave.
Pregledovanje citoloških vzorcev ima pomembno mesto pri ugotavljanju zamejitve pljučnega raka, pri oceni uspešnosti zdravljenja in pri spremljanju bolnika po zaključenem zdravljenju. Pri iskanju oddaljenih zasevkov običajno pregledujejo vzorce plevralnega izliva, igelnih biopsij tipljivih bezgavk in za zasevke sumljivih sprememb v drugih organih. Citološko diagnozo drobnoceličnega raka standardno potrjujejo s pregledovanjem histoloških vzorcev, ker je to pomembno zaradi odločitve o zdravljenju s kemoterapijo. V primeru, da histološkega vzorca ni, skušajo citološko diagnozo drob-noceličnega raka potrditi imunocitokemično ali s pregledovanjem dodatnih citoloških vzorcev.
Postopek za diagnostiko in zamejitev
Anamneza Telesni pregled
Slikovne preiskave: rentgenske preiskave, CT prsnega koša, zgornjega trebuha, glave, UZ prsnega koša, trebuha, scinti-grafija skeleta.
V	diagnostičnem postopku skušamo diagnozo pljučnega raka potrditi s citološkim in histološkim pregledom odvzetih materialov v teku invazivnih diagnostičnih posegov.
■.....
+
■	H	■	1 1 1
DEBELJAK A, TRILLER N ET AL. SMERNICE ZA INTERNISTIČNO OBRAVNAVO BOLNIKA S PLJUČNIM RAKOM
755
Postopki in preiskave pred internistično invazivno diagnostiko:
-	hematološke in biokemične preiskave
-	testi koagulacije
-	EKG
-	slikovne preiskave (rentgen, računalniška tomografija, ultrazvok)
-	preiskava pljučne funkcije
-	obveščen pristanek bolnika na poseg
Invazivna internistična diagnostika:
-	bronhoskopija
-	transtorakalna igelna biopsija
-	punkcija zasevkov
-	plevralna punkcija, plevralna biopsija, diagnostična tora-koskopija
Kirurške diagnostične preiskave:
-	mediastinoskopija, mediastinotomija, VATS - kirurška to-rakoskopija, torakotomija
Klinična slika
Pljučni rak v zgodnjih stadijih bolnikom ne povzroča težav in ga običajno odkrijemo naključno, večina bolnikov pa ima ob odkritju že znake napredovane bolezni. Simptomi in znaki, ki jih bolniki opisujejo, so posledica: lokalne rasti tumorja, za-sevkov, sistemskih, nemetastatskih - paraneoplastičnih pojavov (18) ali njihove kombinacije.
Za klinično oceno splošnega stanja bolnika, ki je pomembna za izbiro zdravljenja in prognozo, se običajno uporablja stopenjska ocena bolnikovega stanja po Karnofskem.
Tab. 4. Stanje bolnika po Karnofskem.
Odstotki	Stanje bolnika
100	Normalno, brez težav, brez znakov bolezni
90	Sposoben za vsakodnevna opravila, minimalni simptomi ali znaki bolezni
80	Z naporom opravlja vsakodnevna opravila, nekateri znaki bolezni
70	Skrbi sam zase, ni sposoben opravljati vsakodnevnih opravil ali delati
60	Potrebuje občasno pomoč, delno lahko skrbi sam zase
50	Potrebuje znatno pomoč in pogosto zdravstveno oskrbo
40	Prizadet, potrebuje posebno skrb in pomoč
30	Zelo prizadet, potrebuje bolnišnico, četudi mu smrt ne grozi takoj
20	Zelo bolan, potrebuje aktivno podporno zdravljenje v bolnišnici
10	Umirajoč, smrtonosni proces hitro napreduje
0	Smrt
Lokalna rast tumorja
lahko povzroči kašelj, ki je prisoten pri 45-75% bolnikov (19). Bolniki neprestano pokašljujejo, spremeni se značaj kašlja, pojavijo se hemoptize. Bolniku, kadilcu, ki neprestano kašlja ali se mu spremeni značaj kašlja, staremu več kot 40 let, moramo opraviti rentgenogram prsnih organov v dveh projekcijah. Polovica pljučnih rakov vznikne v centralnih dihalnih poteh, kar lahko povzroči postobstrukcijsko pljučnico. Dispneja se pojavi pri okoli 60% bolnikov, povezana je s kašljem in z obilnim izkašljevanjem - bronhorejo. Če tumor zapira veliko dihalno pot, slišimo enostransko monofono piskanje ali stridor. Tiščanje ali bolečino v prsnem košu opisuje od 25-50% bolnikov.
Širjenje tumorja v okolico
lahko povzroči plevralne bolečine, če tumor vrašča v prsno steno ali zaradi vnetja popljučnice ob postobstrukcijskem pnevmonitisu. Pojavi se lahko plevralni izliv. Vraščanje tumorja v rebra ali vretenca povzroči lokalizirano bolečino. Tumorji, ki rastejo v vrhu pljuč in vraščajo v prsno steno in v brahialni pletež, povzročajo bolečine v rami, ki izžarevajo v
roko - tumor zgornjega pljučnega sulkusa (Pancoast To-biasov tumor). Spremlja ga Hornerjev sindrom (mioza, ptoza veke, enoftalmus in istostranska obrazna anhidroza). Nastane zaradi vraščanja tumorja v zadnji vratni in prvi prsni segment trunkus simpatikusa. Prizadetost povratnega živca povzroči hripavost. Zaradi vraščanja tumorja v preponski živec nastane enostranska paraliza prepone. Otekanje v obraz in zgornji del telesa nastane zaradi pritiska ali vraščanja tumorja oz. povečanih bezgavk v zgornjo votlo veno - sindrom zgornje votle vene. Pojavi se lahko tudi tromboza te vene. Povečane mediastinalne bezgavke lahko pritiskajo na požiralnik in povzročijo težave pri požiranju - disfagija. Kašelj, ki se pojavi neposredno po hranjenju, je posledica bron-hoezofagealne fistule. Pljučni rak se lahko širi tudi po pljučnih mezgovnicah, nastane karcinomatozni limfangitis.
Oddaljeni zasevki
Kar 40 do 50% bolnikov s pljučnim rakom ima ob odkritju bolezni oddaljene zasevke (19). Rakaste celice se širijo po me-zgovnicah, žilah, bronhijih ali interalveolarno. Zasevki so možni v katerikoli organ, najpogosteje pa v pljuča, nadledvične žleze, jetra, centralni živčni sistem in kosti.
Nadledvična žleza. Zasevki v nadledvičnice so običajno asimptomatski, enostranski, odkrijemo jih naključno ob za-mejevanju pljučnega raka. Dve tretjini tumorjev nadledvičnih žlez, vidnih s CT-jem, pri bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč je benignih adenomov, le 30-40% teh sprememb je za-sevkov (20). Sumljive spremembe je treba, če to vpliva na izbiro zdravljenja, citološko potrditi s punkcijo pod kontrolo UZ ali CT.
Jetra. Zasevki v jetrih so pogosti in so v začetku bolezni klinično nemi. Pri drobnoceličnem raku ima ob odkritju bolezni jetrne zasevke kar 25% bolnikov (2). Bolnik, ki ima številne jetrne metastaze, nima apetita, hujša in je lahko ikteričen.
Centralni živčni sistem. V možgane najpogosteje zasevata drobnocelični in žlezni rak. Bolniki imajo glavobole in slabosti, vrtoglavice, dvojni vid, bruhajo, pojavijo se epileptiformni napadi ali pareze. Zasevke v glavi ugotavljamo s CT ali MRI. Pri operabilnem pljučnem raku priporočajo odstranitev posamičnih možganskih zasevkov z namenom podaljšanja preživetja (21). Zasevki se lahko pojavijo tudi v hrbtenjači in na leptomeningah.
Kosti. Osteolitični zasevki pljučnega raka se najpogosteje pojavljajo v rebrih, v telesih vretenc in v dolgih kosteh. Ob odkritju bolezni jih najdemo pri 25-35% bolnikov (19). Kostne zasevke dokazujemo scintigrafsko in rentgenološko. Bolniki imajo lokalizirane bolečine, lahko sta povišana serumski kalcij in alkalna fosfataza (22).
20% bolnikov z drobnoceličnim rakom ima zasevke v kostnem mozgu brez spremljajočih kliničnih znakov ali laboratorijskih nenormalnosti.
Paraneoplastični znaki
se pojavljajo pri 10-20% bolnikov s pljučnim rakom (predvsem pri drobnoceličnem). Klinični znaki so neznačilni in nastanejo zaradi nastajanja biološko aktivnih peptidov, citoki-nov in protiteles v tumorskem tkivu (23, 24). Večkrat je para-neoplastični znak prvi znak bolezni, ko je le-ta še v zgodnjem stadiju, pojavi pa se lahko tudi pri ponovitvi bolezni. Delimo jih v endokrino-metabolične, kožne, mišično-skeletne, nevrološke, hematološke in ledvične.
Najpogostejši paraneoplastični znaki pljučnega raka so: hipertrofična osteoartropatija, neustrezno izločanje antidiuretične-ga hormona, paraneoplastični hiperkorticizem in paraneopla-stična hiperkalcemija.
■.....
+
■	H	■	I I I
756
ZDRAV VESTN 2001; 70
Hipertrofična osteoartropatija se kaže z bolečinami v glež-njih, kolenih in zapestjih, betičastimi prsti in proliferativnim periostitisom dolgih kosti.
Sindrom neustreznega izločanja antidiuretičnega hormona je najpogosteje prisoten pri drobnoceličnem raku. Zaradi hitrega padca serumskega nivoja natrija in padca osmo-lalnosti plazme imajo bolniki krče, postanejo zmedeni, koma-tozni. Natrij v urinu je povišan (> 20 mEq/L). Osmolalnost urina je višja kot v plazmi.
Paraneoplastični hiperkorticizem je verjeten, če je bolnik kahektičen, prekomerno pigmentiran, otečen, ima povišan krvni tlak, povišan krvni sladkor, hipokaliemijo in meta-bolno acidozo.
Paraneoplastična hiperkalcemija se pojavi pri številnih kostnih zasevkih, včasih nastane zaradi ektopičnega izločanja parathormonu podobnega peptida. Bolnik ima anoreksijo, bruha, ima trebušne bolečine, postane zmeden.
Zgodnje odkrivanje
Zdravljeni bolniki z začetnimi oblikami pljučnega raka (stadij 0, I, II) živijo dlje časa kot bolniki z bolj razširjenimi oblikami bolezni. Zato raziskovalci iščejo metode odkrivanja preneopla-stičnih sprememb bronhialne sluznice in začetnih oblik raka ter načine, kako bi nastajanje raka zaustavili in začetne oblike uspešno zdravili.
Smiseln je pregled bolj ogroženega dela prebivalstva, kot
so kadilci cigaret v starosti nad 40 let, bolniki po prebolelem pljučnem raku ali raku zgornjega dela dihal ali prebavil ter delavci, izpostavljeni karcinogenim dejavnikom okolja (glej tudi poglavje Etiopatogeneza).
Redni radiofotografski pregledi
ogroženih delov prebivalstva tudi z istočasnimi citološkimi pregledi sputuma v prospektivnih, randomiziranih raziskavah v primerjavi z bolniki, odkritimi zaradi simptomov, niso pokazali večjega preživetja bolnikov s pljučnim rakom, ki je bil tako odkrit (25). Zato Ameriško društvo za raka ne priporoča rednih rentgenskih pregledov za iskanje zgodnjih oblik pljučnega raka.
Citološki pregledi sputuma
so pogosto neuspešni pri odkrivanju karcinoma in situ ali v začetnem invazivnem obdobju. Pri normalni rentgenski sliki pljuč le redko najdemo maligne celice v sputumu. Za citolo-ške preglede večjega števila sputumov so že na voljo avtomatski sistemi, ki prepoznajo spremenjene citopatološke značilnosti, vsebnost DNK, ploidnost in spektralno analizo beljakovin.
Uporabljajo tudi imunocitološke tehnike z monoklonskimi protitelesi proti tumorskim antigenom. Glikolipidne antigene drobnoceličnega raka 624H12 in beljakovinske antigene nedrobnoceličnega raka 703D4 so s to tehniko dokazali v spu-tumu dve leti prej, preden se je razvil pljučni rak (26). Najdba takih sprememb v sputumu bo morda dragocena za zgodnje ugotavljanje pljučnega raka, ko je ta še omejen na bronhialno sluznico. Avtomatski sistem za prepoznavo imunocitokemič-nih premalignih sprememb v celicah sputuma je izziv prihodnosti. Začetek tega razvoja je avtomatski sistem za prepozna-vo strukturnih sprememb celične atipije - jedrne značilke, ki so lahko povezane s karcinogenezo (27).
Prirojena dovzetnost
Iščejo označevalce prirojene dovzetnosti za nastanek raka ali spremenjeno presnovo snovi, ki odraža dedno sposobnost zavore ali pospešitve delovanja karcinogenov iz okolice. Pri-
rojena okvara P450 istočasno povzroča spremenjeno presnovo antihipertenzivnega zdravila debrisokvina (28).
Fluorescenčna bronhoskopija
Za ugotavljanje začetnega raka sapnic v centralnih bronhijih že 20 let uporabljajo fluorescenčno bronhoskopijo (29). Bronhoskopija z belo svetlobo le pri 29% bolnikov ugotavlja karci-nom in situ. Razlog je v tem, da je začetni rak sestavljen le iz nekaj slojev celic in ima le nekaj milimetrov premera. Avtoflu-orescenčna bronhoskopija lažje odkrije karcinom in situ. Znano je, da taka oblika raka v 6 mesecih prodre v steno sapnice. Rakave, pa tudi displastične celice, drugače fluorescirajo kot celice normalne sluznice. Prve aparature se zahtevale, da je bolnik pred preiskavo dobil barvilo spojine hematoporfirina, ki se je nabiral v rakavih celicah. Sluznico je bilo potrebno vzburiti za oddajanje svetlobe s kriptonskim laserjem z valovno dolžino 380-460 nm. Hematoporfirinsko barvilo povzroči, da je koža bolnika dlje časa občutljiva na sončno svetlobo. V zadnjih letih uporabljajo namesto hematoporfirinov druge snovi (5-aminolevulinsko kislino), namesto laserske svetlobe pa običajen vir s ksenonsko žarnico (30). Za bolnika je prijaznejši način avtofluorescenčne bronhosko-pije, pri katerem ni potrebno dajati bolniku nobenih barvil. Poznani so trije sistemi: Lung Imaging Fluorescence Endoscopie device - LIFE, Pentax sistem SAFE in Storzov D light/AF sistem. LIFE uporablja helij-kadmijev laser kot vir svetlobe. Druga dva sistema uporabljata isto belo svetlobo kot pri običajnem bronhoskopu. V bronhoskopu so vgrajeni filtri ter dodana občutljiva videokamera. Zaradi drugačne avtofluorescen-ce displastične spremembe in rakavo tkivo v sluznici zasveti v drugačni, rjavordeči barvi kot zdrava sluznica, ki je obarvana zeleno. Spremembe so lahko zelo malo izražene in je potrebna velika izkušenost preiskovalca, da jih zazna. Lažno sumljiva mesta so lahko: posledica sprememb sluznice po biopsiji, krvave srage ali spremembe, ki so posledica kroničnega bronhitisa. Preiskava z avtofluorescenco od 2,8 do 6,3-krat natančneje odkrije rakavo spremenjene predele sluznice kot bron-hoskopija z belo svetlobo (31). Zato je primerna tudi za iskanje sinhronih rakov bronhija (32).
Preventiva prekanceroz in zdravljenje karcinoma in situ
Blage displastične spremembe se v kakih 10% v naslednjih 3-4 letih razvijejo v raka. Če so spremembe hujše, je ta možnost med 40 in 83%. Osebe z ugotovljenimi preneoplastični-mi spremembami bronhialne sluznice je potrebno redno bron-hoskopsko kontrolirati. Odstraniti je treba vse škodljive dejavnike, nujno je prenehati s kajenjem cigaret. Karcinogenezo so poskušali zaustaviti s kemopreventivo. Ohrabrujoče rezultate so opazovali pri uspešno ozdravljenih bolnikih s tumorji glave in vratu, pri katerih je dajanje 13-cis-retinoidne kisline preprečilo nastajanje novih tumorjev. Preizkušali so tudi druge antioksidante, kot so vitamin A, N-acetilcistein, alfa tokoferol ali etretinat. Za zdaj v randomiziranih raziskavah niso mogli jasno ugotoviti zmanjšanja metaplazije, bronhialne sluznice ali manjše pogostosti pljučnega raka v opazovanih skupinah ogroženih oseb, ki so dobivali kemoprofilaktično antioksidante.
Karcinoma in situ zdravijo kirurško z odstranitvijo obolelega dela pljuč. Včasih pa je mogoče tumorsko tkivo uničiti: z elektrokoagulacijo, laserjem, krioterapijo ali fotodinamičnim zdravljenjem, pri katerem uporabijo hematoporfirinsko barvilo in lasersko svetlobo (33).
Za iskanje preneoplastičnih sprememb in zgodnjih oblik pljučnega raka pri ogroženem delu populacije bi bilo smiselno uporabiti citološke preglede sputuma z avtomatskimi sistemi ter avtofluorescenčno bronhoskopijo. Cena pregledov, s katerimi bi iskali začetne oblike pljučnega raka, ne bi smela biti večja od stroškov zdravljenja, ki ga nudimo takim
■.....
+
■	H	■	I I I
DEBELJAK A, TRILLER N ET AL. SMERNICE ZA INTERNISTIČNO OBRAVNAVO BOLNIKA S PLJUČNIM RAKOM
757
bolnikom. Najpomembnejši razlog iskanja začetnih oblik pa je dejstvo, da bi lahko pozdravili dvakrat več bolnikov s pljučnim rakom kot do sedaj.
Radiološke preiskave
Rentgensko slikanje prsnih organov v dveh projekcijah je osnovna in najbolj dostopna preiskavna metoda, ki omogoča orientacijski pregled. Ugotovimo lahko atelektazo, se-gmentni infiltrat, okroglo spremembo, tumorsko maso, povečane bronhopulmonalne ali mediastinalne bezgavke in ple-vralni izliv. Senzitivnost metode je razmeroma slaba, prav tako specifičnost, vendar včasih že lahko najdemo znake neo-perabilnosti tumorja. Prednosti pa so: dostopnost, nizka cena in nizek odmerek sevanja.
Rentgensko slikanje kosti uporabimo za potrjevanje morebitnih zasevkov v skelet (glej tudi Scintigram skeleta).
Računalniška tomografija (CT) ima pomembno vlogo pri diagnostiki in zamejitvi bolezni. Sodobna CT preiskava zajema osnovno slikanje s spiralno tehniko s posameznimi rezi od pljučnih apeksov do baz, nato po potrebi preiskavo ponovimo po vbrizganju kontrastnega sredstva (vsaj 100 mL neion-skega jodovega kontrasta, z injektorjem, saj ročno vbrizgavanje ne omogoča kontrole časovnega zamika, opacifikacija žilnih struktur je bistveno slabša). Slikanje z milimetrskimi rezi in algoritmom visoke ločljivosti nam omogoča boljšo oceno posameznih sprememb, pri tumorjih v bližini plevralnih duplika-tur pa oceno morebitnega preraščanja v sosednji reženj. CT naj odgovori na naslednja vprašanja: kje leži lezija, kako je velika, kakšna je, kam se širi, njen odnos do plevre, prsne stene in medpljučja ter velikost bezgavk v pljučih in mediastinumu. Pogosto lahko naključno odkrito okroglo spremembo dodatno opredelimo in na osnovi te preiskave usmerimo nadaljnjo diagnostiko. Po pregledu osnovnih rentgenogramov se pogosto dogaja, da napačno ocenimo lego spremembe ne le glede na segment, temveč tudi glede na reženj, zato je koristno CT opraviti pred bronhoskopijo.
CT ima pomembno vlogo pri oceni operabilnosti. Orientacijsko lahko pomaga pri določanju obsega operacije, največji pomen pa ima pri odkrivanju T4 tumorja oziroma določanju stadija IIIB ali IV, kar pomeni neoperabilnost. Pri opredelitvi mediastinalnih bezgavk je tudi CT žal v glavnem omejen le na velikost, pri čemer velja, da povečana bezgavka (prečni premer nad 1 cm) še ne pomeni tumorske invazije, kakor je tudi normalna velikost ne izključuje. Pri opredelitvi vraščanja v medpljučje in velike žile je lahko v pomoč obseg, ki si ga delita tumor in pomembna žilna struktura, vendar kaže CT pogosto pretirano, lažno pozitivno sliko. Po drugi strani ne moremo natančno določiti dolžine vrašča-nja ob glavnih bronhijih, tako da se slikovne metode dopolnjujejo z bronhoskopijo ter z endobronhialnim ultrazvokom (EBUZ).
Glede vraščanja v torakalno steno je zanesljiv znak destrukci-ja rebra ali jasno prepletanje tumorja z mehkimi tkivi torakal-ne stene.
Za odkrivanje plevralnega izliva je CT zelo občutljiva metoda in primerljiva z UZ. Zaradi sevanja in cene ima prednost UZ. Poleg ocene medpljučničnih bezgavk lahko opredelimo morebitne druge bolezni v prsnem košu.
Za odkrivanje morebitnih zasevkov v trebušne organe je potreben tudi CT zgornjega dela trebuha. Ta preiskava se dopolnjuje z UZ, ki ima boljšo ločljivost pri odkrivanju žariščnih lezij jeter, medtem ko CT omogoči boljšo oceno retroperito-nealnih struktur in organov, tako trebušne slinavke in nadled-vičnih žlez. Zato je tak algoritem preiskav opravičljiv (glej tudi UZ trebuha).
Oddaljene zasevke v glavo je možno potrditi s CT preiskavo, nativno in po intravenskem vbrizganju kontrasta. Preiskavo lahko dopolnimo z MRI.
Magnetnoresonančna tomografija (MRI) ima pri bolnikih s pljučnim rakom omejeno vlogo. Včasih lahko pomaga pri oceni vraščanja v mediastinum ali torakalno steno (posebno pri tumorjih zgornjega pljučnega sulkusa). Bolj pogosto pa pride v poštev pri iskanju morebitnih zasev-kov v možganih in drugod v centralnem živčevju. Pomanjkljivosti so težja dostopnost preiskave, cena in dejstvo, da ni primerna za vse bolnike (npr. s srčnimi spodbujevalniki, raznimi drugimi vsadki).
Pozitronska emisijska tomografija (PET) Pri PET uporabijo F-18 fluorodeoksiglukozo, ki se v večji meri kopiči v primarnem tumorju in zasevkih kot v normalnem pljučnem tkivu. PET omogoči z večjo senzitivnostjo in točnostjo (preko 80%) prepoznavo malignih pljučnih tumorjev in zasevkov v mediastinalne bezgavke. Težko prepozna manjše tumorje pod 1 cm premera. Lažno pozitivne rezultate dajejo vnetni procesi (aspergiloza, tuberkuloza). V Sloveniji za sedaj PET še nimamo.
Ultrazvok prsnega koša
Z ultrazvokom lahko pregledujemo prsno steno, rebra, ple-vralni prostor, obrobne pljučne procese, mediastinum, srce, perikard in velike žile (34). Preiskava je:
-	neobremenjujoča za bolnika in zato poljubno ponovljiva,
-	pri prizadetih bolnikih se lahko opravi ob postelji
-	neškodljiva v nosečnosti
-	z doplerskim UZ določimo prekrvavitev
-	možna je punkcija pod kontrolo ultrazvoka
Zaradi fizikalnih lastnosti ultrazvoka ima ultrazvočna diagnostika pri pregledu prsnega koša določene omejitve. Ultrazvok se v celoti odbija na meji struktur z zelo nizko akustično gostoto (pljuča) ali na meji struktur z zelo visoko akustično gostoto (kost). Neprimeren je za pregled pljuč in diagnostiko zgostitev, ki ležijo v pljučnem parenhimu ter niso v stiku z visceral-no plevro. Omejitev v ultrazvočni diagnostiki predstavljajo tudi rebra, lopatica, prsnica in kalcinirana plevra. UZ je indiciran za vodenje punkcije etiološko neopredeljenih perifernih pljučnih infiltratov, omejenih bolezni plevre, omejenih plevralnih izlivov in tumorjev v medpljučju (35).
Prsna stena
V prsni steni diagnosticiramo:
-	tumorje mehkih tkiv
-	osteolizo reber
-	bezgavke
Običajno so strukture tipne že ob kliničnem pregledu, z ultrazvokom jih natančno prikažemo, morebitna punkcija je natančnejša in varnejša, kajti izognemo se punkciji žile. Posebej dobro so vidni tumorji pljučnega vrha (Pancoast tumorji), bolje kot s CT je vidna infiltracija arterije subklavije.
Plevralni izliv
Ultrazvok je ena najnatančnejših metod za določitev mesta in količine plevralnega izliva. Punkcija plevralnega izliva je pomembna za ugotovitev vzroka izliva in oceno razširjenosti eventualnega malignega obolenja. Ultrazvok prikaže že 5 ml izliva, z volumetrijo je možno izračunati količino izliva.
Subplevralne zgostitve
Periferni pljučni tumorji so ultrazvočno vidni, če so v stiku z visceralno plevro ali če je tumor povzročil atelektazo.
■.....
4
■	H	■	I I I
758
ZDRAV VESTN 2001; 70
Tab. 5. Ultrazvočne lastnosti.
Maligni tumor
Benigni tumor
Ehogenost Oblika Homogenost Omejenost Gibljivost z dihanjem Plevralni izliv Infiltracija okolice Dokaz nekroze Dopler
hipo ali hiperehogen
policikličen, ovalen, okrogel
homogen ali nehomogen
slabo omejen
pogosto negibljiv
možen
možna
možno
neenakomerna perfuzija
hipo ali hiperehogen okrogel, ovalen homogen ostro omejen gibljiv ni prisoten ni prisotna ni prisotna
enakomerna perfuzija
Na podlagi ultrazvočnih lastnosti lahko sklepamo na malignost tumorja, bolj pomembno pa je, da z ultrazvokom določimo mesto in smer punkcije za citološko in histološko diagnostiko. Ob punkciji je verjetnost zadetka 70 do 97%, večina preko 90% (36).
Medpljučje
Ultrazvočno je dostopno zgornje sprednje medpljučje, kjer je tudi večina neoplazem. Kriteriji malignosti so isti kot pri pljučnih tumorjih, najboljša preglednost je iz supra in parasternal-ne projekcije. Verjetnost zadetka ob punkciji je 54-100%, zapletov je 0-4%.
V diagnostiki tumorjev medpljučja in bezgavk je pomembna preiskavna metoda transezofagealni ultrazvok.
Perikard, srce, velike žile
Pri ugotavljanju razširjenosti malignega obolenja pljuč je ultrazvok metoda izbora v diagnostiki perikardnega izliva in eventualnega vraščanja v steno srca ali velike žile. Ultrazvok je dinamična metoda, na podlagi gibljivosti lahko sklepamo, ali je tumor samo v stiku z veliko žilo ali srcem ali pa strukturo prerašča.
Ultrazvok prsnega koša je vse pomembnejša preiskovalna metoda v diagnostiki pljučnega tumorja, tumorja prsne stene, tumorja v medpljučju in plevralnega izliva. Na podlagi ultrazvočnih značilnosti se da sklepati na malignost procesa, bolj pomembno je, da se s pomočjo ultrazvočno vodene transto-rakalne igelne biopsije postavi citološka ali histološka diagnoza. Metoda je varna, verjetnost postavitve diagnoze je zlasti pri malignih tumorjih preko 90% (glej tudi poglavje Trans-torakalna igelna biopsija).
Ultrazvok trebuha
Preiskava je pomembna za potrjevanje zasevkov v trebušne organe, kar je bistveno za zamejitev in odločitev o zdravljenju (37). UZ preiskava je natančna, hitra, neškodljiva, neinvaziv-na, lahko dostopna ter poceni. Pri 40% bolnikov z na novo odkritim pljučnim rakom so prisotni zasevki izven prsnega koša. UZ trebuha je primerna metoda za odkrivanje zasevkov in njihovo spremljanje po zdravljenju. Omogoča tudi UZ vodene diagnostične punkcije. UZ trebuha uporabljamo kot prvo diagnostično metodo za odkrivanje zasevkov (38). Za diagnostiko in zamejitev primarnega malignoma trebuha pa ima prednost CT preiskava s kontrastom.
UZ trebuha uporabimo pri bolnikih, ki imajo simptome, znake ali patološke izvide laboratorijskih preiskav. Pri asimpto-matskih bolnikih z UZ trebuha ne tako redko najdemo zasev-ke, največkrat pri žleznem karcinomu (37). Pljučni rak lahko zaseva v katerikoli organski sistem. Najpogostejši so zasevki v jetra in nadledvične žleze. Zasevke najdemo tudi v trebušni steni, peritoneju, želodcu, tankem in debelem črevesu ali retroperitonealnem prostoru. Pljučni rak je najpogostejši tumor, ki zaseva v ledvice, predvsem v kasni fazi bolezni, ko se UZ pregledi redko opravljajo, zato jih pogosteje najdejo šele na avtopsiji. Čeprav so zasevki v pankreas na splošno redki, jih najdemo pri 8,4% umrlih bolnikov s pljučnim rakom (38).
Zasevki v jetrih
UZ trebuha je v izkušenih rokah konkurenčen CT in MRI. Natančnost preiskave je odvisna od izkušenosti preiskovalca, preglednosti in tudi sodelovanja bolnika. Če je dovolj velika razlika ehogenosti v primerjavi z jetrnim parenhimom, je mogoče videti že nekaj milimetrov velike zasevke. Možnost pregleda v več ravninah UZ diagnostiki omogoča dobro segmentalno lo-kalizacijo in prikaz bližine ali vraščanja v žilje (38). Spiralni CT s kontrastom je potreben, kadar je UZ preglednost slaba, pri difuzni prizadetosti jetrnega parenhima, ki je ni mogoče ločiti od difuzne jetrne okvare drugega vzroka, in v nadaljnji diagnostiki atipičnega hemangioma. Senzitivnost in specifičnost UZ preiskave je primerljiva ali je celo boljša od spiralnega CT s kontrastom le v primeru uporabe sodobne UZ tehnike s kontrastom, ki pa je dražja in ni več popolnoma neinvazivna (40-42).
Zasevki v nadledvične žleze
Nadledvične žleze so edino mesto zasevanja pri 15% bolnikov s pljučnim rakom. UZ trebuha maso v predelu nadled-vične žleze dobro prikaže. Sprememba, ki je večja od 5 cm, je skoraj vedno maligna, razen mielolipoma. Sicer je UZ izgled zasevka neznačilen in sama velikost ni zadosten kriterij za ma-lignost. V nadledvičnih žlezah so pogosti incidentalomi oz. nefunkcionalni benigni adenomi. Njihova prevalenca v splošni populaciji je 3% in so pogostejši od zasevkov celo pri bolnikih z znanim pljučnim karcinomom (43). Benigni adenomi so bogati z intracitoplazmatsko maščobo in imajo na CT preiskavi brez kontrasta atenuacijske vrednosti manj kot 10 H enot, po preiskavi s kontrastom pa se hitro razbarvajo. Če sprememba v šestih mesecih ne zraste, je to prav tako dokaz beni-gnosti (43, 44).
Če z UZ preiskavo najdemo v loži nadledvične žleze spremembo, manjšo od 5 cm, je za nadaljnjo opredelitev potrebna še CT preiskava. Najugodneje bi bilo, da bi se odkrila še pred CT preiskavo toraksa, pri katerem bi lahko le nadaljevali reze v zgornji abdomen.
UZ vodena punkcija
UZ vodena punkcija je indicirana pri sumu na zasevke v trebušne organe, če rezultat spremeni način zdravljenja. Je relativno varna preiskava. Kontraindikacije so relativne, predvsem motnje strjevanja krvi, ki jih ni mogoče popraviti, nesodelovanje bolnika in nedostopnost sprememb. Punkcija spremembe v nadledvični žlezi je kontraindicirana pri sumu na feokromocitom, ker lahko povzroči hipertenzivno krizo. Zato je sum potrebno ovreči z drugimi ustreznimi preiskavami in klinično sliko. Zaradi bližine diafragme je pri punkciji nadledvične žleze nevarnost pnevmotoraksa in je zato priporočljiv dostop preko jeter, ki niso nagnjena k krvavitvi (44). Možen zaplet je tudi vnetje in zelo redko zasevek v punkcij-skem kanalu (45). Punkcija z odvzemom za citološki pregled je varnejša od punkcije z odvzemi za histološki pregled.
Scintigrafija skeleta
Scintigrafija skeleta ima pomembno vlogo pri odkrivanju kostnih sprememb že več kot 30 let. Uporabljamo jo tudi pri zamejitvi bolezni ob odkritju pljučnega raka. Pomaga odkriti grozeče patološke frakture hrbtenice in dolgih kosti. Je zelo senzitivna metoda, pokaže kostne spremembe, ko ima bolnik še normalne laboratorijske teste in je brez simptomov. Žal je nespecifična in kopičenje radioizotopa v kosteh lahko poleg zasevkov povzročijo tudi vnetja in poškodbe.
Fiziološke osnove
Danes uporabljamo za scintigrafijo skeleta difosfonat, označen s 99mTc, ki po venoznem vbrizgu preide iz krvnega prostora v skelet. Tam se difosfonat veže na kristale kalcijevega hi-
■.....
+
■	H	■	I I I
DEBELJAK A, TRILLER N ET AL. SMERNICE ZA INTERNISTIČNO OBRAVNAVO BOLNIKA S PLJUČNIM RAKOM
759
droksiapatita, nevezani pa se izloči skozi ledvice. Kopičenje difosfonata v kostnih spremembah je odvisno od kostnega metabolizma, aktivnosti osteoblastov, od prekrvitve in od tonusa simpatikusa (46).
Potek preiskave
Bolniku vbrizgamo radiofarmacevtik v veno. Po treh urah posnamemo z gama kamero celotno telo v PA in AP smeri. Po potrebi snemamo sumljivo mesto že med vbrizgavanjem, lahko pa uporabimo tudi radioizotopno tomografijo.
Ocena preiskave
S scintigrafijo ugotavljamo patološka kopičenja, čiste osteoli-ze lahko spregledamo. Glede na kopičenje radiofarmaka govorimo o osteoblastičnih, mešanih in čistih osteolitičnih metastazah. Drobnih zasevkov, ki ne prerastejo kostnega mozga, ne vidimo.
Bolnik je lahko ob jasnih patoloških kopičenjih še brez simptomov in ima normalen rentgenski posnetek prizadete kosti. V takem primeru je potrebno rentgensko slikanje kosti ponoviti po štirih tednih.
Pri znanem karcinomu, brez drugih zasevkov, odkrijemo eno samo scintigrafsko spremembo v kosti pri 10-15% bolnikov. Kadar pa ima bolnik zasevke tudi drugod, je 60% verjetnost, da je ena sama scintigrafska sprememba zasevek. V aksialnem skeletu najdemo 80% vseh zasevkov, 10% v lobanji in 10% v dolgih kosteh (47).
Maligno bolezen ločimo od benigne po obliki, po stopnji kopičenja in po lokalizaciji. Izotop pa se lahko kopiči tudi na mestu poškodbe, vnetja ali zaradi metabolne bolezni kosti. Za dokaz zasevanja v kost je poleg omejene bolečnosti, scinti-grafskega kopičenja in rentgenskega slikanja prizadetega dela skeleta včasih potreben tudi CT ali MRI (glej tudi poglavje Radiološke preiskave).
Kardiorespiratorna funkcija
Pri bolnikih s pljučnim rakom testiranje kardiorespiracijske funkcije nima posebne diagnostične vrednosti, je pa ocena izjemno pomembna za nadaljno obravnavo bolnika. Nekatere spremembe v pljučni funkciji včasih lahko pripisujemo raku, vendar je diagnostična vrednost majhna. Testiranje pljučne funkcije ima svojo diagnostično vrednost pri nekaterih vzporednih pljučnih boleznih (obstruktivne in restriktivne bolezni), uporablja pa se v glavnem za določitev preostale funkcijske zmogljivosti.
Testiranje kardiorespiracijske funkcije razdelimo v dva dela: ocena pljučne funkcije in ocena kardiovaskularne zmogljivosti. Glede na namen uporabe rezultatov testiranja se uporablja tudi različen obseg kardiorespiratornega testiranja.
Predpriprava za diagnostične posege
V poteku obravnave bolnika s pljučnim rakom so preiskave, pri katerih so možni zapleti, zato je pred tem potrebna funkcijska ocena kardiorespiratornega sistema. Pred preiskavami, kot je bronhoskopija, transtorakalna igelna biopsija, je indici-rano merjenje VC, FEVr Kadar te vrednosti pomembno odstopajo od referenčnih vrednosti, je potrebno določanje zasi-čenja hemoglobina s kisikom s pulzno oksimetrijo. Plinsko analizo arterijske krvi pa moramo narediti, če je zasičenje hemoglobina s kisikom znižano pod 0,92. Ob ustrezni pripravi in nadzoru med diagnostičnim posegom predstavljajo spremembe v pljučni funkciji le redko kontraindikacijo za poseg.
Diagnostika vzporednih obolenj
Pri bolnikih s pljučnim rakom so pogosta vzporedna obolenja, pri katerih testiranje pljučne funkcije poleg funkcijske oce-
ne predstavlja tudi pomembno diagnostično orodje (obstruk-cija, restrikcija, variabilnost obstrukcije, motnje v plinski izmenjavi).
Ocena operabilnosti
Torakotomija z resekcijo pljuč predstavlja povečano tveganje za pljučne zaplete. Glede na vrednosti nekaterih kazalcev kar-diorespiratorne funkcije in obsega predvidene operacije je možno določiti tveganje same operacije, kasnejšo stopnjo okvare ter predvideno kvaliteto življenja.
Tudi pri omejenem obsegu operacije lahko med operativnim posegom zaradi nepredvidenih okoliščin pride do funkcionalne, lahko pa tudi do anatomske pulmektomije, kar je potrebno pri oceni tveganja upoštevati.
Pljučno funkcijo ocenjujemo, ko je bolnik klinično stabilen in optimalno zdravljen z zdravili.
Algoritem respiratorne funkcijske obravnave
Vrednosti FEVj po bronhodilatatorju > 2,0 L in > 1,5 L brez znakov intersticijske prizadetosti oz. transferni faktor za CO nad 60% predvidene norme dovoljujejo pulmektomijo oz. lobektomijo z dopustnim tveganjem (smrtnost pod 5%). Pri nižjih izmerjenih vrednostih je potrebno na podlagi izotop-ske perfuzijske scintigrafije določiti predvidene postopera-tivne vrednosti (ppo) FEVj in TLCO. Pri vrednostih ppo FEVj > 40% (> 800 ml) predvidene norme in ppo TLCO > 40% ter zasičenju hemoglobina s kisikom > 90% v mirovanju je tveganje še sprejemljivo (48). Pri vseh vrednostih pod to mejo poseg predstavlja nesprejemljivo veliko tveganje. Če vse vrednosti niso pod to mejo, je indicirano določanje največje O2 porabe med telesno obremenitvijo. Pri vrednostih porabe > 15 ml O2/ kg/min. je tveganje sprejemljivo (49). Pri bolnikih z visokim tveganjem operacije se je potrebno odločiti za drug način obravnave ali zmanjšati obseg operacije. Tudi pri bolnikih z velikim tveganjem je možno s pravilno izbiro doseči še sprejemljivo tveganje operacije in ob dobri pooperativni obravnavi tudi sprejemljivo kvaliteto življenja
(50).
Ocena kardiovaskularne sposobnosti za operacijo
Kriteriji za oceno kardiovaskularne sposobnosti za resekcijo pljuč so enaki kriterijem, ki se uporabljajo za oceno kardialne-ga tveganja pri nesrčnih operacijah. Za oceno tveganja se uporabljajo klinični kazalci, telesna zmogljivost in vrsta operacije
(51).	Poleg kliničnega pregleda, EKG, se pri obravnavi uporablja še obremenilno testiranje (včasih tudi z izotopi), eho-kardiografija in izjemoma invazivna diagnostika
Algoritem kardialne funkcijske obravnave
Prvih 6 tednov po srčni kapi je resekcija pljuč kontraindicira-na. V naslednjih 6 mesecih je potrebna pred posegom kardiološka obravnava.
Po opravljeni premostitveni operaciji prvih 5 let, kolikor niso prisotni simptomi, ni povečanega tveganja. Bolniki z nestabilno angino, srčno dekompenzacijo, hudo okvaro zaklopk in pomembnimi motnjami srčnega ritma potrebujejo kardiološko obravnavo do stabilnega stanja, nato je potrebna ponovna ocena. Pri bolnikih s stabilno angino pektoris, prebolelo srčno kapjo, predhodno dekompenzacijo in sladkorno boleznijo je indicirano obremenilno testiranje. Pri doseženi O2 porabi nad 4 MET je tveganje sprejemljivo, sicer je potrebna kardiološka obravnava. Pri starejših bolnikih, bolnikih z nenormalnim EKG, nesinusnim ritmom, slabšo telesno zmogljivostjo, prebolelo možgansko kapjo ali neurejeno hipertenzijo je indicirano obremenilno testiranje. Pri doseženi O2 porabi nad 4 MET je tveganje sprejemljivo, pri nižjih vrednostih je potrebna kardiološka obravnava.
V zadnjem času je v rabi ocena na osnovi več dejavnikov tveganja: operacija v prsnem košu, dokazana ishemična bolezen
■.....
+
■	H	■	I I I
760
ZDRAV VESTN 2001; 70
srca, srčna dekompenzacija, sladkorna bolezen, zdravljena z inzulinom, povečan kreatinin nad 177 |M/L. Pri dveh dejavnikih tveganja je tveganje še sprejemljivo, pri treh ali več dejavnikih pa je zapletov s strani srca nad 10% (52).
Bronhoskopija
Bronhoskopija z upogljivim inštrumentom je najpomembnejša, prva, in velikokrat tudi edina preiskava za dokazovanje in lokalno zamejitev pljučnega raka.
Indikacije, kontraindikacije
Klinične indikacije so kašelj, ki traja dlje kot 1 mesec, spremenjen karakter kašlja (nadležen, suh kašelj ali kašelj z gnojnim sputumom), hemoptiza pri kadilcu, starem preko 40 let, najdba malignih celic v sputumu ne glede na rentgensko sliko pljuč, ponavljajoča pljučnica v istem delu pljuč, lokalizirano monofono piskanje nad pljuči, pareza glasilke ali sindrom zgornje votle vene. Rentgenske indikacije so: atelektaza dela pljuč, segmentni infiltrat, tumorozen infiltrat, povečane bezgavke, bronhopulmonalno ali v medpljučju, infiltrat pljuč ali plevralni izliv, ki traja dlje časa. Kontraindikacije za diagnostično bronhoskopijo so: nesodelovanje bolnika, sveža srčna kap (prvih 6 tednov), hude motnje srčnega ritma, respiracij-ska insuficienca, ki jo s kisikom ni mogoče popraviti, težke dekompenzacije notranjih organov: srca, ledvic, jeter. Za bron-hoskopske biopsije in krtačenje je kontraindikacija motnja koagulacije.
Potek preiskave, zapleti
Poseg običajno naredijo v lokalni anesteziji z upogljivim bron-hoskopom. Bronhoskopija je uporabna predvsem za potrjevanje vidnih centralnih tumorjev, pa tudi perifernih tumorjev, kjer odvzamejo vzorce pod kontrolo rentgenske presvetljave v dveh projekcijah. Seveda pa ugotavljajo tudi zasevke pljučnih in izvenpljučnih tumorjev v bronhije ter pljučni parenhim
(53).
Zapleti so redki, pod 2%. Najpogostejše so manjše krvavitve ali pnevmotoraks po bronhoskopski pljučni biopsiji. Opisane so vagalne reakcije ter aritmije srca. Najpogostejša je tahikardija. Možen je laringospazem, posebno pri slabo izvedeni anesteziji glasilk in poškodba dihalnih poti. Dokaj pogosta je povišana telesna temperatura v noči po bronhoskopiji. Možni so prenosi okužbe z bronhoskopom med bolniki. Težji zapleti (zastoj dihanja, večja krvavitev, bronhialna obstrukcija) so izjemni. Krvavitve iz perifernih bronhijev zaustavljajo z zago-zditvijo vrha bronhoskopa v bronhij, iz katerega bolnik krvavi, lahko tudi z 10-15 ml ledeno mrzle fiziološke raztopine, 1mg adrenalina, razredčenega v 20 ml hladne fiziološke raztopine, ali redkeje, s tamponado segmentnega bronhija z napihljivim balončkom. Smrt je opisana v 0,01%.
Vidne tumorje
potrdijo bronhoskopsko pri več kot 90% bolnikov (54). Lažno pozitivnih rezultatov je malo. Pozitivna napovedna vrednost je 99,7%, kar pomeni en sam lažno pozitiven izvid na 6000 citoloških vzorcev letno. Napravijo bronhialno biopsijo, ki omogoča odvzemke pod kontrolo očesa za citološki in histološki pregled. Običajno odvzamejo od 3-5 koščkov tkiva. Naredijo tudi odtiske na objektna stekelca za citološki pregled. Kadar je tehnično odvzem težji in s kleščicami ne morejo doseči tumorja (zgornji bronhiji, apikalni segmentni bronhiji spodnjih režnjev), če je tumor nekrotičen ali če med biopsijo nastopi krvavitev, je potrebno odvzeti več biopsij. Kadar pa so odvzemki iz tumorja obilni, odvzamejo manj biopsij. Biopsije je potrebno delati v vitalnem delu tumorja. Pred biopsijo odstranijo nekrotične in fibrinske obloge, ki tumor prekrivajo. Uporabijo lahko večje ali krokodilske kleščice. Poleg bron-
hialne biopsije tumor tudi krtačijo. Zaradi krtačenja večje površine bronhijev je material lahko diagnostičen, čeprav v bronhialni biopsiji ni najti malignih celic (55). Metodi se dopolnjujeta in zvišata senzitivnost bronhoskopske diagnostike tumorja. Senzitivnost citološkega in histološkega pregleda bronhoskopskih odvzemkov se dvigne na 92% (56). Bron-hoskopska igelna biopsija omogoči odvzemke vzorcev za citološki, pa tudi za histološki pregled (57). Bronhoskopsko igelno biopsijo lahko uporabijo pri nekrotičnih in submuko-znih tumorjih tako, da skozi nekrozo ali zdravo sluznico prodrejo v tumor. Metodo največkrat, in to rutinsko pri centralnih tumorjih, uporabijo za zamejevanje raka. Senzitivnost je med 37%-64%. Bronhoskopsko igelno biopsijo je treba napraviti pred biopsijami tumorja in biopsirati najprej najbolj oddaljene bezgavke mediastinuma, zato da se izognejo sicer redkim lažno pozitivnim izvidom. Vzorce jemljejo z namenom zamejitve bolezni iz bezgavk medpljučja ali bezgavk ob bronhijih. Običajna mesta so spodnje paratrahealne bezgavke desno in levo ter bezgavke pod glavno karino (58). Mesto biopsije vnaprej izberejo glede na računalniško tomografijo, s katero ugotovimo, kje ležijo povečane bezgavke. Za ugotavljanje lege bezgavk ali tumorja ob bronhiju je v veliko pomoč tudi endoskopski ultrazvok (EBUZ) (59). Pregledov bronhialnih izpir-kov ne uporabljajo, ker se diagnostični izplen ne zveča.
Periferni tumorji
so bronhoskopski diagnostiki težje dostopni. Uporabijo bron-hoskopsko pljučno biopsijo. Pod rentgenskim nadzorom v več projekcijah uvedejo kleščice v predel, kjer tumor leži. Odvzeti moramo 3-5 koščkov. Dokaz, da je vrh bioptičnega inštrumenta v tumorju, je tudi istočasno premikanje inštrumenta in rentgenske spremembe ob biopsiji in dihanju. Tudi te koščke povaljajo po objektnem stekelcu za citološki pregled. Kolikor preiskovalec ni prepričan, da so kleščice ob vsaki biopsiji v tumorju, je bolje odvzeti še več koščkov. Če pa se pod rentgenom vidi, da so kleščice nedvomno v tumorju, lahko odvzamejo le 3 koščke. Uspešnost bronhoskopske pljučne biopsije v diagnostiki primarnega pljučnega raka premera > 2cm je 60%, za tiste < 2cm 25% in za zasevke v pljučih 50%
(60).	Krtačko uvedejo v obodno ležeč tumor pod rentgenskim nadzorom. Za krtačenje teh tumorjev nekateri preiskovalci uporabljajo tanjše krtačke pod 3 mm premera v teflonskem katetru. Senzitivnost bronhoskopskih odvzemkov je do 77% (61). Uspeh je premo sorazmeren z velikostjo tumorja. Motijo tudi odvzemki v predelih obtumorskih sprememb (ate-lektaza, pnevmonitis) (62).
Senzitivnost bronhoskopije lahko zviša tudi uporaba bron-hoskopske igelne aspiracije perifernega tumorja pod kontrolo rentgena. Priporočljiva je prisotnost citologa, ki takoj ocenjuje ustreznost odvzetih vzorcev.
Kadar z bronhoskopsko pljučno biopsijo in krtačenjem ne uspemo pod nadzorom rentgena vstopiti v prizadeti del pljuč, se lahko opravi bronhoalveolarno izpiranje s citolo-škim pregledom na maligne celice, še posebej, če je proces difuzen ali intersticijski. Senzitivnost bronhoalveolarnega izpiranja je pri perifernih tumorjih pljuč po naših izkušnjah 36%
(61).	Rutinsko bronhoalveolarnega izpiranja ne uporabljajo. Bronhoskopa ter bioptičnih inštrumentov ni smiselno na silo uvajati v težko dostopne periferne bronhije, ker lahko poškodujemo delovni kanal ali upogljivi mehanizem bronhoskopa. V takih primerih je bolje narediti biopsijo na drugačen način, npr. s transtorakalno igelno biopsijo.
Endobronhialni ultrazvok (EBUZ)
Endobronhialni ultrazvok je nova diagnostična metoda, ki omogoča boljše lokalno zamejevanje, posebno še opredelitev N stadija, infiltracijo medpljučja ter ugotavljanje zgodnjih oblik pljučnega raka. Bronhoskopist »vidi« tudi anatomske
■.....
+
■	H	■	I I I
DEBELJAK A, TRILLER N ET AL. SMERNICE ZA INTERNISTIČNO OBRAVNAVO BOLNIKA S PLJUČNIM RAKOM
761
strukture izven bronhialne sluznice; steno bronhija, arterije, vene medpljučja, desni preddvor, mitralno zaklopko, požiralnik ter hrbtenico (63). Ultrazvočni izgled anatomije medpljučja je drugačen, kot se vidi s CT ali MRI, zato je potreben čas od pol do enega leta, da preiskovalec spozna, kaj vidi (64). Največje izkušnje imajo v Heidelbergu, kjer so pričeli uporabljati in razvijati metodo leta 1989. Za preiskavo so potrebne miniaturne 20 MHz sonde ter upogljivi katetri z balončkom, ki omogočijo prehod UZ valov v okolico. UZ pregled podaljša bronhoskopijo za 6 minut (65). V perifernih predelih pljuč onemogoča pregled zrak, kadar pa je prisotno akustično okno, so tumorske in cistične tvorbe dobro vidne.
Indikacije za EBUZ so: bronhoskopsko zamejevanje pljučnega raka, ocena bronhialne stene (66), ugotavljanje infiltraci-je struktur v medpljučju, zaseženost bezgavk ter diagnostici-ranje perifernih pljučnih sprememb.
-	Pri zgodnjih oblikah pljučnega raka uporaba EBUZ-a zviša točnost bronhoskopije od 63 na 87% in pri benignih boleznih od 77 na 96%.
-	Za ugotavljanje tumorske infiltracije bronhialne stene
ima senzitivnost 89%, točnost 94% ter specifičnost 100% (63).
-	EBUZ ne more zanesljivo ugotavljati maligne infiltracije hi-lusnih in mediastinalnih bezgavk, ugotavlja pa točno lego, velikost ter notranjo zgradbo bezgavk. Izboljša rezultate bronhoskopske igelne biopsije (67). Pomembno je izključiti zasevke v N3 bezgavke medpljučja. Senzitivnost je 81% pri malignih in 46% pri benignih boleznih (65).
-	Bronhoskopsko pljučno biopsijo perifernih pljučnih sprememb lahko napravijo pod nadzorom ultrazvoka (64, 68). Pri atelektazah EBUZ lahko ugotavlja tudi vzrok ob-strukcije bronhija: s tumorjem, bezgavko ali s plevralnim izlivom.
-	S sondo lahko pregledajo požiralnik ter ocenijo vrašča-nje pljučnega raka proti požiralniku in včasih tudi povečane bezgavke aortopulmonalnega okna.
-	Uporaben je tudi pri interventnih posegih pri razreševanju bronhialne zapore, za oceno plevre, perikarda in požiralnika (kadar atelektaza ali plevralni izliv omogočita akustično okno) (69).
Zapleti, kot so kašelj, krvavitev ali hipoksija, so redki (64).
Transtorakalna igelna biopsija
S transtorakalno igelno biopsijo (TTIB) poskušamo razjasniti spremembe, ki ležijo v parenhimu pljuč in so bronhoskopsko nedostopne (70) ter spremembe v medpljučju (71), v plevral-nem prostoru in v steni prsnega koša.
Indikacije
Za maligno bolezen sumljive rentgensko vidne posamezne ali mnogotere spremembe v pljučih, hilusih, medpljučju, ple-vralnem prostoru ali v prsni steni, ki jih z manj invazivnimi preiskavami nismo mogli opredeliti.
Kontraindikacije
Preiskave ne moremo narediti, če bolnik preiskavo odkloni ali pri njej ne sodeluje. Ne smemo je delati, če nismo izključili žilne bolezni ali nemalignomskega abscesa, če ima bolnik motnje v strjevanju krvi, visoko pljučno hipertenzijo ali izčrpano ventilacijsko rezervo ali celo respiracijsko insuficienco. Relativna kontraindikacija je stanje po pnevmonektomiji in he-modinamska nestabilnost.
Zapleti
Pnevmotoraks je pogostejši pri punkcijah medpljučja in sprememb v centralnih delih pljuč, posebno če ima bolnik emfi-
zem in okrnjeno pljučno funkcijo, če je igla dlje časa v pljučih ali punkcijo večkrat ponovimo. Več krvavitev je pri bolnikih z uremijo, pljučno hipertenzijo in sindromom zgornje votle vene. Hemodinamske zaplete lahko pričakujemo pri bolnikih z boleznimi srca, posebno motnjami ritma. Občutljivost TTIB je > 90% (72), zlasti če pri preiskavi sodeluje citolog, ki odvzemek takoj pregleda in ob nejasnem izvidu priporoči ponovitev punkcije. Ponovljena TTIB je diagnostična pri 35-65% bolnikov. Tudi specifičnost metode je izjemno visoka, kljub temu pa ima maligno bolezen 20-30% bolnikov z negativno punkcijo (73).
Preiskava je varna in natančna, zapletov preiskave je malo. Najpogostejši zaplet je pnevmotoraks, ki se pojavi pri 25-30% bolnikov. Večina pnevmotoraksov se spontano resorbira, posamezne je potrebno eksuflirati in le nekaj odstotkov bolnikov je potrebno drenirati. Hujših krvavitev, zračnih embolij ali zasevanj tumorja v punkcijski kanal je zelo malo. Punktiramo v lokalni anesteziji z 1% lidokainom na mestu in v smeri, ki jo določimo z rentgenom, računalniško tomografijo ali ultrazvokom. Uporabljamo citološke (20 gauge - npr. Nordenstrom, Rotex) in/ali histološke igle (18-gauge - npr. Mill Rose).
Večino punkcij je narejenih pod rentgenskim vodenjem. Potreben je rentgenski aparat s C lokom. Sprememba mora biti dobro vidna v anteroposteriorni in v stranski projekciji. Iglo zabodemo v želeno spremembo skozi kožo. Položaj igle opazujemo v dveh projekcijah (74, 75).
Prednost CT vodene punkcije je, da lahko globino in naklon igle računalniško določimo. Izbrano punkcijsko mesto naj bo čim bližje iskani spremembi (76). Indicirana je takrat, kadar se rentgensko sprememba ne vidi ali leži blizu velikih žil. Ker je običajno igla dlje časa v pljučih, je s to metodo več pnevmotoraksov.
Ultrazvočno lahko pregledujemo spremembe, ki ležijo v prsni steni, skozi medrebrne prostore pa spremembe v plevral-nem prostoru, v medpljučju ter obodne pljučne procese (glej tudi UZ prsnega koša). UZ vodena punkcija sprememb v prsnem košu je varna diagnostična metoda z manj kot 3% zapletov (77). Občutljivost metode je > 90% (78).
Okrogla sprememba
Okroglo spremembo označujemo kot eno samo okroglasto zgostje v pljučih, premera do 3 cm, obdano z normalnim pljučnim tkivom in brez vidno povečanih bezgavk, atelektaz pljučnega tkiva ali plevralnega izliva (79, 80).
Pogostost pojavljanja ocenjujejo na 1 do 2 od tisoč rentgeno-gramov pljuč (79). V večini primerov gre za klinično neme, naključno odkrite spremembe. Ključna je delitev med maligno in benigno boleznijo. Prevalenca malignomov med okroglimi spremembami v različnih študijah je zelo različna, od 10 do 68 % (80, 81), v povprečju pa znaša 50% (82, 83). Primarni pljučni rak je najpogostejši primer maligne okrogle spremembe, redkeje gre lahko za periferno ležeče bronhialne karcinoide, limfome, sarkome in plazmocitome. Lahko gre tudi za posamezne zasevke izvenpljučnega raka. Benigne solitarne spremembe so pogostejše pri mlajših osebah in nekadilcih. Med njimi ločimo: vnetne in nevnetne granulome, benigne tumorje (hamartomi), žilne bolezni in različne druge redkejše bolezni. Vnetni granulomi predstavljajo več kot 90% vseh benignih okroglih sprememb in so posledica zdravljenja in brazgotinjenja po vnetjih zaradi različnih mikroorganizmov, najpogosteje tuberkuloze.
Ločevanje med maligno in benigno okroglo spremembo po kliničnih in rentgenskih značilnostih ni zanesljivo.
1					
+
■	H	■	□	□	□	□
762
ZDRAV VESTN 2001; 70
Klinična dejavnika sta:
-	bolnikova starost - možnost maligne okrogle spremembe raste s starostjo nad 35 let;
-	dejavniki tveganja: kajenje, izpostavljenost azbestu in drugim karcinogenom, prebolela rakasta obolenja povečujejo možnost malignoma;
Rentgenske značilnosti:
-	velikost - če so večje od 2 cm, so običajno maligne (84),
-	rast - če je čas podvojitve lezije med 20 in 400 dni, je le-ta najverjetneje maligna,
-	rob - pri benignih spremembah je rob gladek, malignomi pa imajo nepravilen in neraven rob s podaljški,
-	kalcinacije - difuzne, homogene, centralne ali koncentrične so znak benignosti, ekscentrične pa malignosti,
-	CT rentgenska gostota - omogoča ločevanje med vrstami tkiva (maščobno, tumorsko).
Verjetnost malignoma so poskušali izraziti z različnimi matematičnimi modeli, ki pa se niso obnesli v širši uporabi (85).
Diagnostične tehnike
Rentgensko slikanje pljuč v dveh projekcijah odkrije večino okroglih sprememb; le-te morajo biti vidne v obeh projekcijah. Zelo pomembna je primerjava s starimi posnetki, s čimer lahko ocenimo hitrost rasti. Upoštevati je potrebno tridi-menzionalnost spremembe, kar pomeni, da se volumen poveča 8-krat, če se premer podvoji.
Računalniška tomografija (CT) prsnega koša opredeli okroglo spremembo natančneje, predvsem s CT z visoko ločljivostjo lahko opredelimo robove spremembe, razporeditev kalcinacij, prav tako pa tudi eventualne povečane bezgavke v hilusih ali v mediastinumu. Možna je tudi CT ocenitev gostote spremembe, kar nam lahko pomaga pri ugotavljanju narave procesa. V centrih, kjer imajo na razpolago pozitronsko emisijsko tomografijo, lahko z večjo senzitivnostjo ločijo maligne okrogle spremembe od benignih (glej tudi poglavje Radiološke preiskave).
Biopsijske tehnike
uporabimo, če klinično in rentgenološko ne opredelimo narave procesa. Nekateri avtorji priporočajo kirurški poseg brez predhodne TTIB. Vzorce tkiva lahko odvzamemo pri bronho-skopiji, s transtorakalno igelno biopsijo (TTIB) ali s pomočjo videotorakoskopske kirurgije (VATS) ali torakotomije. Senzitivnost bronhoskopskih odvzemkov je pod 50%, z velikostjo spremembe pa se povečuje (86, 87). Diagnostična uspešnost TTIB je višja in se giblje od 43 do 97% (88). Torakotomija z lobektomijo in odstranitvijo lokalnih bezgavk predstavlja standardni način zdravljenja bronhialnega raka v I. stadiju, če zmrzli rez med operacijo potrdi malignost okrogle spremembe. V zadnjih 10 letih jo nadomešča video asistirana torakalna kirurgija (VATS) (89).
Diagnostični in terapevtski postopek
-	Ob rentgenskem odkritju okrogle spremembe naredimo CT prsnega koša.
-	Če z bronhoskopijo ter TTIB citološko, histološko ali bakteriološko ne ugotovimo benigne bolezni, je potrebna kirurška odstranitev, največkrat VATS.
-	Redke bolnike, pri katerih ugotovimo posamezno okroglo
spremembo, ki ima klinične in rentgenske značilnosti beni-gnosti, opazujemo s CT vsakih 6 mesecev naslednji dve leti.
Zamejitev
Ocena razširitve pljučnega raka (zamejitev) pri bolniku vpliva na prognozo in način zdravljenja bolezni. Zamejitev obsega oceno lokalne razširjenosti pljučnega raka in iskanje oddaljenih zasevkov. Klinično oceno razširjenosti opravimo na podlagi izvidov različnih opravljenih preiskav (90).
V pomoč nam je mednarodni sistem ocenjevanja TNM (91): T - velikost in razširjenost primarnega tumorja; N - zaseženost bezgavk; M - oddaljeni zasevki. TNM sistem velja predvsem za nedrobnocelični rak pljuč.
Drobnocelični rak pljuč
Po dogovoru (92) razdelimo drobnocelični rak pljuč na omejeno obliko - bolezen omejena na eno polovico prsnega koša vključno z nadključničnimi bezgavkami na isti strani. Razširjena oblika bolezni pomeni razširitev nad omejeno obliko (93).
TNM sistem uporabimo pri bolnikih z zelo omejeno obliko bolezni: stadij I (T1 in T2, N0) in izjemoma stadij II (N1) z možnostjo kombiniranega zdravljenja z operativno odstranitvijo primarnega tumorja in citostatiki (94). Pri teh bolnikih je potrebno narediti CT toraksa, zgornjega trebuha, UZ trebuha, CT glave, scintigrafijo skeleta, biopsijo kostnega mozga ter mediastinoskopijo.
Tab. 6. TNM sistem zamejitve pljučnega raka.
Primarni tumor
TX Primarnega tumorja z bronhoskopijo ali slikovnimi metodami ne moremo dokazati, rakave celice so prisotne v izpljunku ali bronhialnem izpirku TO Ni primarnega tumorja Tis Karcinom in situ
T1 Tumor, manjši kot 3 cm, omejen na lobarni bronhij T2 Tumor, večji kot 3 cm, raste v glavnem bronhiju več kot 2 cm od glavne karine, vrašča v visceralno plevro, pridružena je atelektaza režnja ali pnev-monitis
T3 Tumor vrašča v: prsno steno, prepono, perikard, plevro medpljučja, manj
kot 2 cm od glavne karine, atelektaza celega pljučnega krila T4 Tumor vrašča v: medpljučje, srce, velike žile, sapnik, požiralnik, karino, vretenca, sočasno nastane karcinoza plevre, perikarda ali satelitski nodus v istem režnju
Bezgavke
NX Ocena lokalnih bezgavk ni možna N0 Ni zasevkov v lokalnih bezgavkah
N1 Zasevki so v peribronhialnih in/ali hilusnih bezgavkah iste strani N2 Zasevki so v subkarinalnih in/ali medpljučničnih bezgavkah iste strani N3 Zasevki so v medpljučničnih, hilusnih bezgavkah nasprotne strani, nad-ključničnih bezgavkah iste/nasprotne strani
Oddaljeni zasevki
MX Oddaljenih zasevkov ne moremo opredeliti M0 Oddaljenih zasevkov ni M1 Oddaljeni zasevki so prisotni
T - Opredelitev velikosti in razširjenosti primarnega tumorja opravimo s pomočjo slikovnih metod: rentgena in računalniško tomografijo (CT) pljuč ter z bronhoskopijo. Zasevek v drugih režnjih iste strani pljuč ocenimo kot M1.
N - Zaseženost paratrahealnih, subkarinalnih bezgavk ter bezgavk ob bronhijih lahko dokažemo z bronhoskopsko igelno biopsijo (94) ali tudi s trans-torakalno igelno biopsijo. Pri mestu biopsije nas vodi CT medpljučja in endoskopski ultrazvok. V bodoče bo PET (95) dokazovala zasevke v me-diastinalne bezgavke. Kirurški načini dokazovanja zasevkov v bezgavke mediastinuma so: mediastinoskopija, mediastinotomija, VATS ter torako-tomija.
M - Ultrazvok ali CT zgornjega dela trebuha prikažeta zasevke v trebušne organe. Pri vseh bolnikih s pljučnim rakom rutinsko iščemo zasevke v trebušne organe. CT glave opravimo pri vseh bolnikih z drobnoceličnim rakom, pri nedrobnoceličnem pa ob kliničnem sumu na zasevke. Scintigra-fijo skeleta naredimo le ob kliničnem sumu na zasevke.
Na podlagi TNM ocene razdelimo bolnike s pljučnim rakom v različne stadije bolezni in se nato odločamo o načinih zdravljenja (96).
Tab. 7. Stadiji pljučnega raka.
Stadij 0	TIS	
Stadij IA	T1, N0, M0	
Stadij IB	T2, N, M0	operabilni
Stadij IIA	T1,N, M0	
Stadij IIB	T2, N, M0; T3, N0, M0	
Stadij IIIA T1-3, N2, M0; T3, N1, M0 odločitev glede na posamezni primer
Stadij IIIB T4, vsak N, M0; vsak T, N3, M0 Stadij IV vsak T, vsak N, M1
neoperabilni
■.....
+
■	H	■	1 1 1
DEBELJAK A, TRILLER N ET AL. SMERNICE ZA INTERNISTIČNO OBRAVNAVO BOLNIKA S PLJUČNIM RAKOM
763
Odločitev o zdravljenju
Odločitev o načinu zdravljenja bolnika s pljučnim rakom je najbolje prepustiti multidisciplinarnim konzilijem, ki ga sestavljajo specialisti: pulmologi, rentgenologi, torakalni kirurgi, radioterapevti ter kemoterapevti onkologi. Velikokrat se načini zdravljenja kombinirajo in so potrebne med zdravljenjem še dodatne multidisciplinarne diagnostične obdelave. Pred odločitvijo o načinu zdravljenja je potrebno pri bolniku ugotoviti: ali ima pljučni rak, njegovo histološko vrsto in kakšna je zamejitev tumorja.
Slabi prognostični dejavniki so: hujšanje za več kot 5% telesne teže, drobnocelični in slabo diferenciran (anaplastični) histološki tip raka ter višji stadiji zamejitve.
Pomembna, posebno pri žleznem raku, je ugotovitev, da gre pri bolniku res za primarni pljučni rak in ne za zasevek v pljuča iz poprej neprepoznanega izvenpljučnega tumorja. Pred izbiro zdravljenja je potrebna natančna ocena: bolnikovega splošnega stanja, funkcije pljuč, srca in notranjih organov ter spremljajočih bolezni (glej tudi poglavja Klinična slika, Kardiorespiratorna funkcija, Zamejitev). Na razpolago imamo kirurško zdravljenje, obsevanje, cito-statsko zdravljenje, kombinirano ter simptomatsko zdravljenje (97).
Kirurško zdravljenje
ima najboljše uspehe in omogoča celo popolno ozdravitev. Bolniki ne smejo imeti hujšega odpovedovanja notranjih organov, posebno je pomembna funkcija pljuč in srca.
Indikacije
Za operacijo so primerni bolniki z nedrobnoceličnim rakom v stadiju IA, IB, IIA, IIB. Izjemoma se odločimo za operacijo tudi pri stadiju IIIA, če zasevek v bezgavkah N2 ne prerašča kapsule, če leži nizko v medpljučju in so zajete bezgavke le ene ali dveh regij medpljučja (98). Za operativno zdravljenje je bilo leta 1995 v Bolnišnici Golnik primernih 32% bolnikov (99).
Običajne operacije
Obseg operacije je odvisen od stadija bolezni in funkcionalnega stanja bolnika. Pri pljučnem raku je najpogostejši kirurški poseg odstranitev pljučnega režnja, pri bolj razširjeni bolezni dveh režnjev ali celega pljučnega krila. Zaradi natančne določitve histološkega stadija bolezni je dovolj odstraniti nekaj bezgavk iz vseh predelov medpljučja (vzorčenje). Med operacijo je potrebno odstraniti vse dostopne mediastinalne bezgavke, ker tak način operacije izboljša prognozo (100). Preživetje je med najpogostejšimi resekcijami približno enako, krajše pa je pri kombiniranih kirurških posegih, pri katerih je tudi stadij bolezni višji. Prednost odstranitve režnja je, da se ohrani del pljuč na operirani strani in jo zato bolniki lažje prenašajo. Pooperativna smrtnost je 3%, kar je polovico manj kot pri odstranitvi celega pljučnega krila. Pri majhnih, osrednje ležečih tumorjih je indicirana rokavasta odstranitev režnja. Ta operacija ohrani pljučno tkivo distalno od tumorja. Pri posegu je treba odstraniti pljučni reženj in del glavnega bronhija. Zgornji in spodnji del preostalega bronhija sešijejo.
Da bi ohranili čim več zdravega pljučnega tkiva, pri starejših in bolnikih z omejeno pljučno funkcijo, lahko odstranijo pljučni segment ali celo klinasto izrežejo tumor. Poseg je možen pri tumorjih v stadiju IA. Lokalni recidivi so pri takih operacijah pogostejši kot pri standardnih operacijah (101). V nekaterih centrih uporabljajo za resekcijsko zdravljenje tudi videotorakoskopsko kirurgijo. Poseg ni primeren za rutinsko radikalno zdravljenje bolnikov s pljučnim rakom.
Posebni posegi
Katerokoli od opisanih pljučnih resekcij lahko dopolnijo z odstranitvijo dela organa, v katerega tumor prerašča, če to ne ogroža bolnikovega življenja ali bistveno ne zmanjšuje kakovost preživetja. Možno je odstraniti del stene prsnega koša, trebušne prepone, osrčnika, levega preddvora in dela stene votle vene. Obolevnost in smrtnost teh razširjenih operacij sta večji kot pri standardnih resekcijah. Kontraindikacija za operacijo je preraščanje tumorja v pre-ponski živec. Odstranitev tumorja z živcem in perikardom vred je sicer možna, vendar so takšni primeri redki in rezultati preživetja slabi.
Tumor, ki zajema glavno karino ali sapnik, ni odstranljiv, ker ne ostane dovolj tkiva za varno zaprtje bronhusa. V redkih primerih, ko je tumor majhen in dobro diferenciran, je možna rokavasta resekcija glavne karine z všitjem zdravega bronhu-sa s sapnikom.
Če spremlja tumor plevralni izliv, v katerem ne najdemo malignih celic, je resektabilnost le 5,5% (102). Bolniki s IV. stadijem so neoperabilni. Izjema je en sam možganski zasevek, ki se odstrani kirurško in nato obseva. Če je stadij bolezni pljučnega raka IA, IB, je pozneje potrebna še resekcija pljučnega tumorja (103). V teh, sicer redkih primerih je možnost dolgotrajnega preživetja. Drobnocelični rak pljuč je neoperabilen, razen stadija IA, IB in izjemoma stadija IIA. Na Kliniki za torakalno kirurgijo v Ljubljani povprečno operirajo le enega do dva taka bolnika na leto.
Redko je potrebna simptomatska resekcija pljučnega raka pri bolniku s hudimi subjektivnimi težavami (septična vročina, hemoptoa). Pred tako operacijo je potrebno simptomat-sko zdravljenje. Resekcija ne podaljša življenja.
Prognoza
Petletno preživetje po resekciji pljučnega tumorja je med 7,5% in 45%, najpogostejše med 20% in 35% (100). Petletno preživetje operiranih bolnikov s pljučnim rakom stadija IA je 7080%, stadija IB 50-60% in IIA ter B med 35-50% (104). Najpomembnejši prognostični dejavnik je končni ali patološki stadij bolezni (pTNM). Čim višji je stadij, slabša je progno-za. Največji vpliv na preživetje imajo zasevki v regionalnih bezgavkah in njihova lokalizacija.
Na preživetje vpliva tudi velikost tumorja in njegovo širjenje v okolico. Med tumorji stadija T2 imajo slabšo prognozo bolniki z večjimi tumorji.
Histološki tip raka vpliva na dolžino preživetja po operaciji. Bolniki z drobnoceličnim rakom imajo najkrajše preživetje. V primerjavi z drugimi oblikami nemikrocelularnega karcino-ma pljuč imajo daljše preživetje bolniki s ploščatoceličnim rakom stadija IA, IB.
Največ bolnikov umre v prvih dveh letih po operaciji. Vzrok smrti je lokalni recidiv in še pogosteje oddaljeni zasevki. Približno 20-30% operiranih bolnikov ima kratko preživetje zaradi zasevkov, ki jih pred operacijo ni bilo mogoče dokazati. V tretjem letu po operaciji se krivulja preživetja zravna, vendar nikoli ne doseže krivulje zdrave populacije, kar pomeni, da se razsoj raka lahko pokaže še pet ali deset let po operaciji (105).
Od 28% do 75% bolnikov, operiranih zaradi pljučnega raka, odvisno od stadija bolezni, umre zaradi ponovnega pojava tumorja. Pooperativno zdravljenje z obsevanjem ali citostati-ki ni na splošno sprejeto. Pooperativno obsevanje stadijev I in II ni smiselno. Ugotovili so namreč slabšo prognozo operiranih bolnikov z nižjim stadijem bronhialnega karcinoma, ki so bili po operaciji še obsevani (106). Obsevanje pride včasih v poštev pri stadiju IIIA z zasevki v mediastinalne bezgavke. Nekateri avtorji tudi takih bolnikov ne obsevajo. Preizkušajo tudi pred- ali pooperativno kemoterapijo, z namenom zavreti oddaljene recidive iz majhnih zasevkov.
■.....
+
■	H	■	I I I
764
ZDRAV VESTN 2001; 70
Obsevanje
Radioterapija (RT), radikalna ali simptomatska, je potrebna pri večini bolnikov s pljučnim rakom. Način obsevanja je odvisen od histologije, stadija pljučnega tumorja ter splošnega stanja bolnika (107).
Predoperativno ter istočasno zdravljenje z radio- ali kemoterapijo (KT)
Predoperativno ali uvodno zdravljenje je primerno za mejno operabilne bolnike, za stadij IIIA. Za to zdravljenje se odločamo le pri bolnikih z dobrim splošnim stanjem (108). Na Onkološkem inštitutu v Ljubljani predoperativne radioterapije za zdaj ne uporabljajo, pač pa dajejo študijsko predoperativno kemoterapijo bolnikom z nedrobnoceličnim rakom pljuč. Po dveh krogih KT ocenijo učinek in bolnika napotijo na operacijo ali obsevajo z radikalno dozo ob senzibiliza-ciji s kemoterapevtikom. Polovico teh bolnikov obsevajo na pospešen način dvakrat dnevno z več manjšimi odmerki. Tudi po obsevanju bolnik dobi še nekaj krogov KT. Izjemoma izvajajo predoperativno obsevanje tudi pri bolnikih z zelo omejeno obliko drobnoceličnega raka pljuč, ki niso takoj operirani. Na ta način skušajo preprečiti razsoj bolezni.
Radikalno obsevanje pri nedrobnoceličnem raku
Ta način zdravljenja je potreben pri bolnikih v stadiju IIIB, prav tako pri bolnikih v stadiju IIIA, ki niso študijsko zdravljeni, kadar iz funkcionalnih razlogov niso sposobni za operacijo, ali pa so sicer za operacijo sposobni, pa jo odklanjajo. Tumor in prizadete bezgavke je treba obsevati z varnostnim robom (109). Obsevanje je potrebno načrtovati s pomočjo diagnostičnega CT-ja in simulatorja. Na Onkološkem inštitutu v Ljubljani obsevajo na linearnem pospeševalniku z energijo 10 MeV z 2-4 polji. Dnevni odmerek je 2,2 Gy, skupni pa 5559,4 Gy v 5-5,5 tedna. Pri tem je pomembno, da hrbtenjača prejme največ 48 Gy.
Simptomatska RT
Ta način obsevanja je potreben pri bolnikih v stadijih IIIB in IV, kadar:
-	so jasno izraženi ali grozeči simptomi, ki jih ni moč zadovoljivo ublažiti (ali preprečiti) s simptomatskim medikamen-toznim zdravljenjem
-	ni kontraindikacij za obsevalno zdravljenje (razpad pljučnega tumorja, nevarnost fistule, mediastinitis)
-	pričakovano preživetje presega dva meseca Obsevajo lahko primarni tumor ali pa oddaljene zasevke, običajno na telekobaltu. Simptomatska RT je lahko radikalna, pro-filaktična ali hitra. Na ta način pri 80% bolnikov dosežejo vsaj začasen blažilni učinek. Bolnike obsevajo s preprostejšim postopkom in z večjimi enkratnimi odmerki. Upoštevati je potrebno bolnikovo splošno stanje, razširjenost, prognozo bolezni in volumen obsevanega področja. Tumor navadno obsevajo z 12 x 3 Gy, 5-6 x 4 Gy ali tudi 1 x 8 Gy. Pri bolezni, omejeni na prsni koš, lahko v primeru izboljšanja po premoru 3-4 tednov dodajo še en teden obsevanja. Zasevke obsevajo s 5 x 4 Gy, 4 x 5 Gy, 3 x 6 Gy ali 1 x 8Gy.
RT pri drobnoceličnem raku
Pri bolnikih z omejeno obliko bolezni je najuspešnejša uvodna kemoterapija in takojšnje obsevanje, najbolje dvakrat dnevno (110). Na Onkološkem inštitutu v Ljubljani je enkratni odmerek 1,5 Gy v razmaku 6 ur, skupni odmerek pa je 45 Gy. Enkrat na dan obsevajo z dnevno dozo 2,2 Gy do 48,4 Gy v 22 delih v 4 do 5 tednih.
Profilaktično obsevanje glave pa je indicirano, kadar po zdravljenju ni več najti tumorja (111).
Pri slabšem splošnem stanju in veliki tumorski masi je dnevni odmerek 2,5 Gy, celotni odmerek od 35-45 Gy v 14-18 delih. Simptomatska RT je podobna kot pri nedrobnoceličnem raku.
Stranski učinki RT
V	drugi polovici obsevanja ali ob koncu obsevanja se rad pojavi ezofagitis z motnjami požiranja. Čeprav težave običajno minejo v nekaj dneh, bolniku znatno pomagajo analgetiki, an-tacidi in antimikotiki.
V	obsevanem delu pljuč je pogost pnevmonitis po obsevanju (112). Bolnik ima klinično znake subakutnega pljučnega vnetja. Na rentgenski sliki vidimo zasenčenje, ki ga včasih težko ločimo od morebitnega recidiva, bolnik je subfebrilen, lahko se pojavi kašelj in tudi dispneja. Pnevmonitis pogosto preide v fibrozo. Bolnik potrebuje antibiotik, v primeru hudih težav tudi kortikosteroide.
Citostatska kemoterapija (CKT)
Indikacije
KT je osnovni način zdravljenja bolnikov z drobnoceličnim pljučnim rakom. Bolezen je namreč praviloma razsejana izven pljuč v bezgavke medpljučja in oddaljena mesta. Najpogostejši prizadeti organi so: jetra, nadledvičnici, kosti, možgani in podkožje (113). Med vsemi bolniki, pri katerih ugotovijo pljučnega raka, jih je 20% primernih za citostatsko zdravljenje. Kombinirano zdravljenje, z RT in KT, je potrebno pri bolnikih z omejeno obliko bolezni. RT je treba priključiti čim bolj zgodaj po prvem ali drugem krogu KT. Najboljši uspehi zdravljenja so pri istočasni uporabi obeh načinov zdravljenja. Take načine zdravljenja omejujejo stranski učinki, ki so bolj izraženi.
V	zadnjih letih z novejšimi citostatiki zdravijo tudi napredova-ne stadije IIIB in IV nedrobnoceličnega raka.
V	kombiniranih načinih zdravljenja se KT vse bolj uveljavlja kot sistemsko zdravljenje pri bolnikih pred ali po operaciji ali z RT (glej tudi poglavji Kirurško zdravljenje in Obsevanje). KT tudi senzibilizira tumorske celice za RT.
Postopek zdravljenja
Bolniki morajo biti v zadovoljivem splošnem zdravstvenem stanju po Karnofskem. Krvni ter biokemični pregledi morajo dopuščati dajanje KT. Ponavljati jih je treba pred vsakim krogom KT. Običajno bolniki dobivajo: cisplatin in etoposid ali ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin ali ifosfamid, etopo-sid. Namesto doksorubicina lahko dobivajo epirubicin. Cito-statiki se dajejo v obliki infuzij, odmerki se določajo glede na telesno površino. Bolniki jih dobivajo v tritedenskih razmakih 4 do 6-krat. S podaljševanjem KT ni mogoče dosegati boljših uspehov. Terapevtski odgovor lahko pričakujemo pri 80% bolnikov. Po končanem zdravljenju ponovno naredimo popolno zamejitev bolezni z istimi preiskavami kot na začetku bolezni. Kolikor po končani KT ni več raka, pride pri bolniku v poštev preventivna RT glave zaradi preprečevanja zasevkov v možgane.
Za zdravljenje nedrobnoceličnega raka stadija IIIB in IV uporabljajo karboplatin, gemcitabin, vinorelbin, paklitaksel, do-cetaksel, irinotekam in topotekam. Bolniki morajo biti v dobrem splošnem stanju. Praviloma so ti bolniki vključeni v mednarodne študije. V Sloveniji za zdaj ta zdravila, ki so zelo draga, dobivajo bolniki v omejenem obsegu le na Onkološkem inštitutu v Ljubljani.
Stranski učinki KT
so predvsem: okvara kostnega mozga, znižani levkociti, trombociti in eritrociti, vročina, okužbe, slabokrvnost in motnje strjevanja krvi. Možna je okvara notranjih organov: jeter, ledvic, srca, pljuč, živčevja. Bolnike moti izpadanje las in bruhanje. Z novejšimi antiemetskimi zdravili sta bruhanje in navzeja bistveno redkejša.
Prognoza
Izboljšamo kvaliteto življenja in življenje podaljšamo. Pred uvedbo KT so bolniki z razširjeno boleznijo živeli 1,5 in 3 me-
■.....
+
■	H	■	I I I
DEBELJAK A, TRILLER N ET AL. SMERNICE ZA INTERNISTIČNO OBRAVNAVO BOLNIKA S PLJUČNIM RAKOM
765
sece z omejeno boleznijo. Ozdravitev ne dosežemo. Bolniki po naših izkušnjah z omejeno boleznijo preživijo 9,7 meseca, bolniki z razširjeno obliko bolezni pa 7,3 meseca (114). Redki bolniki preživijo nekaj let.
V zadnjih letih z novejšimi citostatiki zdravijo tudi napredova-ne oblike nedrobnoceličnega raka. Terapevtski odgovor lahko dosežejo pri 30 do 40% bolnikov. S takim načinom zdravljenja se življenje podaljša za največ dva meseca v primerjavi z bolniki, ki so bili zdravljeni simptomatsko (115).
Nove možnosti zdravljenja
Ostali načini zdravljenja so: gensko zdravljenje, nadomeščanje genov p-53, zaviranje rastnih dejavnikov z monoklonski-mi protitelesi, zdravljenje s hipoksičnimi citotoksini ter zaviralci angiogeneze.
Simptomatsko zdravljenje
Večina bolnikov s pljučnim rakom v času svojega življenja doživi tudi simptomatsko zdravljenje. Za tak način zdravljenja se odločijo pri zelo napredovanih stadijih in slabem splošnem telesnem stanju. Ob diagnozi je dogovorjeno simptomatsko zdravljenje pri okoli 20-30% bolnikov.
Za uspešno simptomatsko zdravljenje je nujno sodelovanje zdravnika splošne medicine, pa tudi skrb patronažne službe ter podaljšano bolniško zdravljenje in oskrba v hospicu. Bolnik mora pri zdravljenju sodelovati in biti poučen o svoji bolezni in možnostih zdravljenja. Zaskrbljenost poskušajo zmanjšati: s psihološkimi metodami, pogovorom, anksiolitiki, pomirjevali in uspavali. Ohranjati je potrebno upanje na izboljšanje in na možnost ozdravitve.
Analgetsko zdravljenje dajejo po navodilih Svetovne zdravstvene organizacije v stalnih odmerkih na določen čas (glej Lajšanje bolečine).
Simptomatsko zdravljenje je tudi odstranjevanje tumorskih zožitev sapnika in velikih bronhijev s pomočjo mehanične odstranitve, laserja, elektrokavterizacije, argon plazme, kriote-rapije ali z vstavitvijo stenta. Te načine zdravljenja ponekod kombinirajo z lokalnim obsevanjem - brahiterapijo. Pri hemoptoi pride v poštev embolizacija bronhialne arterije. Zasevke izven pljuč lahko s simptomatskim obsevanjem zmanjšajo in odstranijo bolečine. Obsežne plevralne izlive je potrebno izpraznjevati. Kadar se hitro nabirajo in če je bolnik v dovolj dobri splošni telesni kondiciji, je smiselna tudi plevro-deza s smukcem ali tetraciklinom. Perikardialni izliv, ki povzroča tamponado srca, je potrebno punktirati in izliv odstraniti s katetrom (glej tudi poglavje Invazivno internistično simp-tomatsko zdravljenje).
Pnevmonitise je treba zdraviti z antibiotiki, najbolje po antibi-ogramu.
Posamezne zasevke v možganih, posebno če delajo bolniku hude težave, je možno odstraniti operativno. Podobno velja za posamezne zasevke v nadledvičnice. Zasevke v kosti je možno oskrbeti kirurško v kombinaciji z obsevanjem.
Lajšanje bolečine
Vrste bolečine in vzroki (116)
Po kirurškem zdravljenju raka pljuč se pri 10 do 15% bolnikih pojavi bolečina, ki je posledica operativne poškodbe inter-kostalnih živcev, reber in ostalega tkiva. Bolnik opiše bolečino na mestu torakotomijskega reza kot pekočo ali v obliki električnih sunkov. Na mestu bolečine ima na koži spremenjen občutek za dotik. Po izključitvi napredovanja raka predpišemo zdravila za zdravljenje nevropatske bolečine. Zdravljenje posttorakotomijske bolečine pričnemo čim prej, ker je po 3 mesecih trajanja bolečina kronična in težje ozdravljiva.
Tab. 8. Algoritem zdravljenja bolečine pri bolniku z rakom
(117).
Vrsta bolečine	Zdravljenje	Druge možnosti
Somatska bolečina Nevropatska bolečina	B1? C, A, F2 F12A, B!2	E, D G, H
A - opioidni analgetiki, B1 - nesteroidni antirevmatiki, B2 - ostali neopioidi, C -simptomatsko obsevanje, D - ortopedska kirurgija pri patoloških zlomih, E -bifosfonati, F1 - kortikosteroidi, F2 - ostala dodatna zdravila, G - anesteziološke metode, H - fizioterapija, TENS (električna stimulacija živca skozi kožo)
Pri bolniku z napredovanim rakom pljuč je bolečina najbolj pogost in moteč simptom. Vzroki za somatsko bolečino so predvsem kostni zasevki, vraščanje tumorja v mehka tkiva in rebra prsnega koša. Pri Pancoastovem sindromu je bolečina posledica vraščanja tumorja v brahialni živčni pletež, kar povzroča nevropatsko bolečino.
Zdravljenje je odvisno od vrste in intenzivnosti bolečine.
A - Srednje močni opioidi: tramadol, kodein Močni opioidi: morfin, metadon, fentanil B1, B2 - Neopioidi: nesteroidni antirevmatiki, paracetamol,
metamizol natrij E - Bifosfonati za bolečine pri osteolitičnih kostnih metastazah: pamidronat F1, F2 - Dodatna zdravila povečajo analgetični učinek primarnih analgetikov ali zmanjšajo njihovo toksičnost in izboljšajo kvaliteto življenja bolniku z rakom:
-	antikonvulzivi: za nevropatsko bolečino: klona-zepam, gabapentin
-	antiaritmiki: za nevropatsko bolečino: lidokain
-	triciklični antidepresivi: za nevropatsko bolečino: amitriptilin
-	kortikosteroidi: za bolečino pri kostnih metastazah, glavobol pri zasevkih v glavi, nevropatsko bolečino, izboljšajo splošno počutje: deksame-tazon, metilprednizolon
G - Anesteziološke metode: blokade perifernih živcev in živčnih korenin, perispinalno dajanje zdravil preko epiduralnega in subarahnoidnega katetra
Intenzivnost bolečine bolnik oceni ob uporabi vizualne analogne skale (VAS), tako da označi, kako močna je bolečina na lestvici od 0 do 10.
Tab. 9. Tristopenjska lestvica zdravljenja bolečine glede na jakost bolečine (116).
Močni opioidi : Neopioidi : Dodatna zdravila
Srednje močni opioidi Neopioidi Dodatna zdravila
Neopioidi Dodatna zdravila
3
Zelo močna bolečina
VAS 8-10
2
Srednje močna bolečina
VAS 4-7
1
Blaga bolečina
VAS 1-3
I					
+
■	H	■	□	□	□	□
766
ZDRAV VESTN 2001; 70
Glavna načela obvladovanja bolečine (118)
-	Skozi usta - bolnik analgetik zaužije, kadar ni mogoče, naj ga dobi rektalno ali podkožno,
-	ob uri - zdravila z nadzorovanim sproščanjem,
-	stopenjsko - tri stopnje glede na intenzivnost bolečine,
-	individualen pristop - pravi odmerek morfina za posameznika je tisti, ki odvzame bolečino brez hudih stranskih učinkov, zgornje meje ni,
-	uporaba dodatnih zdravil v vseh stopnjah lajšanja bolečine, predvsem kadar je bolečina nevropatska,
-	bolniku razložimo zdravljenje - zdravimo »vso« bolnikovo bolečino.
Osnova zdravljenja bolečine pri bolnikih z rakom je morfin (117)
Če je bolnik jemal srednje močne opioide v največjih dnevnih odmerkih in ima še vedno bolečine, začnemo zdravljenje z morfinom.
-	Enakovredni odmerek 400 mg tramadola je 60 mg morfina, 240 mg kodeina pa 40 mg morfina.
-	Za bolnika, ki še ni jemal opioidov in ima močno bolečino, poiščemo učinkovit odmerek morfina s titracijo morfina s takojšnjim sproščanjem. 10 do 20 mg morfina naj bolnik zaužije na 4 ure po potrebi.
-	Poleg morfina z nadzorovanim sproščanjem bolnik potrebuje tudi morfin s takojšnjim sproščanjem, ki ga bo zaužil, ko se pojavi prebijajoča bolečina. Rešilni odmerek je 5 do 15% celodnevnega odmerka morfina. Če dnevni odmerek morfina ne zadošča, ga zvečamo za 30%.
-	Če bolnik morfina ne more zaužiti, naj ga dobi v obliki svečk ali subkutane infuzije. Preračunani odmerek peroralno/ podkožno = 3 : 1, peroralno/rektalno = 1 : 1.
-	Morfin povzroča obstipacijo, zato bolniku predpišemo odvajala. Na druge stranske učinke se v nekaj dneh razvije toleranca.
-	Morfin zamenjamo z drugim močnim opioidom, če povzroča hude stranske učinke ob nezadostni analgeziji. Bolnik naj dobi fentanil ali metadon.
-	Bolnikom s hudo jetrno in ledvično okvaro predpišemo manjše odmerke morfina. Pri starejših in bolnikih s KOPB titriramo učinkovit dnevni odmerek morfina dalj časa in z manjšimi začetnimi odmerki.
Invazivno internistično zdravljenje
Večini bolnikov s pljučnim rakom lajšamo težave s simpto-matskimi ukrepi (119, 120). Zaradi napredovanega neopera-bilnega pljučnega raka ali zasevkov lahko nastanejo zapore velikih dihalnih poti in obsežni plevralni izlivi. Postopek pri bolnikih v hudi dihalni stiski prikazuje algoritem ukrepanja.
Bronhoskopske in torakoskopske simptomatske posege opravljajo usposobljeni pulmologi - bronhoskopisti. To dokaj novo področje v pulmologiji imenujemo interventna pulmologija (121). Uporabljena metoda mora biti učinkovita, varna, lahko dostopna, poceni, izvede naj jo izkušen strokovnjak. Pomembno je tudi, da bolnike po razbremenilnem posegu dodatno zdravimo s kemoterapijo in/ali radioterapijo.
Bronhoskopija s togim bronhoskopom
Togi bronhoskop je idealen predvsem za razreševanje hudih zapor v velikih dihalnih poteh. Poseg lahko opravijo v lokalni (s fentanilom) ali splošni anesteziji. Uvedejo ga skozi usta ali skozi traheostomo. Z njim mehansko izluščijo granulacije in jih skozi bronhoskop tudi odstranijo. Bolnika skozi togi bron-hoskop lažje ventilirajo (122, 123).
Indikacije: odstranjevanje večjih traheobronhialnih tumorjev, masivne krvavitve, terapevtski posegi, kot so laserska re-sekcija tumorja, elektrokavter, krioterapija, balonska dilatacija in vstavljanje stentov.
Kontraindikacije: nestabilne poškodbe vratne hrbtenice, hude poškodbe obraza ali deformacije, ki zožujejo ustno votlino ali žrelo.
Zapleti: poškodbe ustnic, zob, dlesni, žrela ali traheobronhi-alne stene.
Laser
Že vrsto let se za odstranjevanje endobronhialnih tumorjev uspešno uporablja laser Nd-YAG (124). Zaradi ocene razsežnosti tumorja in stanja bronhialnega sistema distalno od tumorja pred posegom opravijo CT preiskavo prsnih organov. Uporabljajo lahko upogljivi, pri hudih zaporah pa togi bron-hoskop. Poseg običajno opravijo v splošni anesteziji. V rokah izkušenega bronhoskopista je poseg varen, uspeh pa več kot 90%.
Preiskava je draga in zahteva izurjeno ekipo strokovnjakov. Indikacije: odstranjevanje neoperabilnih endobronhialnih primarnih pljučnih tumorjev ali endobronhialnih zasevkov, ki rastejo v svetlini velikih dihalnih poti. Kontraindikacije: pritisk na bronhije od zunaj. Zapleti: perforacija stene bronhija, krvavitev, pnevmotoraks, hipoksemija, kardiološki zapleti. Zapletov je manj kot 5%.
Elektrokavter
Z elektrokavterjem (125, 126) je možno odstranjevati tumor-ske granulacije iz centralnih dihalnih poti. Poseg lahko opravijo v lokalni anesteziji s togim ali upogljivim bronhoskopom. Poseg je enostaven in poceni, zadovoljivo nadomešča laser. Odstranjuje lahko tudi spremembe, ki ležijo bolj periferno. Možnost perforacije je manjša kot pri laserju.
Tab. 10. Algoritem ravnanja pri zapori velikih dihalnih poti z malignimi tumorji.
■.....
4
■	H	■	I I I
DEBELJAK A, TRILLER N ET AL. SMERNICE ZA INTERNISTIČNO OBRAVNAVO BOLNIKA S PLJUČNIM RAKOM
767
Učinek elektrokavterja na tkivo je podoben učinku laserja. Obsežnost nekroze je odvisna od jakosti toka, trajanja in površine stika elektrode s tkivom. Elektrokavter je uporaben v ur-gentnih stanjih, tj. pri ogrožujočih zaporah dihalnih poti. Indikacije: simptomatsko odstranjevanje tumorjev v svetlini bronhijev, ustavljanje krvavitev s koagulacijo. Relativna kontraindikacija: kovinski stenti ali kovinske sponke v steni bronhija.
Zapleti: krvavitev, perforacija stene bronhija, brazgotinske stenoze po posegu.
Koagulacija z argon plazmo
je nov način elektrokoagulacije, ki ga v Sloveniji še nimamo. Uporabijo visokofrekvenčni tok s pomočjo ioniziranega plina argona brez stika elektrode s tkivom. Metoda je cenejša od laserja, ima manj zapletov in ne poškoduje stenta. V globino prodre le 3 do 4 milimetre in ne odstrani tako velikega dela tumorja kot laser (127).
Indikacije: tumorji v velikih bronhijih in zaustavljanje krvavitve.
Kontraindikacije: zapora zaradi pritiska od zunaj. Zapleti: emfizem pod sluznico zaradi vdora plina v tkivo, če se vrh inštrumenta dotakne sluznice.
Krioterapija
Krioterapija povzroči kristalizacijo celic in mikrotromboze ter posledično nekrozo tkiva. Poseg je varen tudi pri infiltrativnih procesih, hrustanci niso poškodovani (128, 129). Žal učinek krioterapije ni takojšen, sam poseg je v povprečju daljši kot pri elektrokavterju, zaradi odstranjevanja nekroz je potrebno bronhoskopije ponavljati.
Indikacije: odstranjevanje endobronhialnih tumorjev, ki bolnika ne ogrožajo in bolnik ni v dihalni stiski. Kontraindikacije: pritisk na bronhije od zunaj. Zapleti: krvavitve, perforacije po nekaj dneh zaradi nekroze pri tumorjih, ki rastejo skozi steno bronhija, prehodno povečana zapora dihalne poti zaradi hiperemije v tumorju. Zapletov je manj kot 5%.
Brahiterapija
V	Sloveniji te vrste zdravljenja nimamo. Vir sevanja vstavijo v bronhij, v katerem tumor raste. Poseg je običajno v lokalni anesteziji. Z upogljivim bronhoskopom skozi tanek kateter, uveden v bronhij, kjer leži tumor, za kratek čas vstavijo kroglice radioaktivnega izotopa iridija. Bolnik prejme višje doze na časovno enoto (10 Gy/uro), pri daljših časih pa nižje (1-2 Gy/ uro). Brahiterapijo lahko izvajajo ambulantno pri krajših časih obsevanja ali bolnišnično. Uspehi zdravljenja so boljši pri majhnih tumorjih (130).
Radioaktivna zrnca lahko vstavijo v tumor tudi transtorakalno pod kontrolo CT-ja.
Indikacije: lajšanje obstruktivnih simptomov; kašelj, hemo-ptize, oteženo dihanje zaradi zoženja bronhijev. Kontraindikacije: predhodna brahiterapija v istem področju, kontraindikacije za bronhoskopijo.
Zapleti: Delimo jih v dve skupini. Zapleti same bronhoskopi-je ob uvajanju katetrov: pnevmotoraks, krvavitev, vnetje, premik katetra, srčne aritmije in bronhospazem. Teh zapletov je manj kot 0,5%. V drugi skupini zapletov pa so posledice obsevanja: hude krvavitve, traheoezofagealne in traheovaskularne fistule, postradiacijski bronhitisi in stenoze.
Fotodinamična terapija - PDT
V	Sloveniji tega načina zdravljenja nimamo. S PDT - hemato-porfirinskim derivativom (119, 121) povzročijo nekrozo tumorja z aktivacijo molekul fotosenzibilizatorja z laserjem. Fo-tosenzibilizator, ki ga vbrizgajo v veno, se namreč kopiči predvsem v tumorskih celicah. Hrustanci ostanejo nepoškodovani. Poseg opravijo z upogljivim bronhoskopom. Potrebne so
dodatne bronhoskopije zaradi odstranjevanja nekroz. Uspeh zdravljenja je od 60-80%.
Indikacije: simptomatsko zdravljenje tumorjev v svetlini bronhijev, ki povzročajo zaporo dihalne poti in zdravljenje manjših tumorjev pri bolnikih, ki niso kandidati za operacijo ali obsevanje.
Kontraindikacije: alergija na hematoporfirin, porfirija, hudo zoženje velikih dihalnih poti, tumor, ki vrašča v velike žile ali požiralnik.
Zapleti: kožna preobčutljivost na svetlobo, ki traja 4-6 tednov, omejen edem dihalne poti, krvavitvev in fistula.
Traheobronhialni stenti
Stente (119, 121) uporabljajo za širjenje omejenih zožitev velikih bronhijev zaradi pritiska od zunaj ali zaradi rasti tumorja v svetlini bronhija. Zožitve zadovoljivo premostijo in bolniku takoj olajšajo dihanje. Pogosteje so jih pričeli uporabljati po letu 1990, ko je Dumon predstavil varne in enostavne silikonske stente. Sedaj so v uporabi dvojni: silikonski cevni in raztegljivi in mrežasti kovinski stenti. Silikonske vstavljajo s togim bronhoskopom v splošni anesteziji. Z lahkoto se jih lahko odstrani. Kovinske stente lahko vstavijo z upogljivim bronho-skopom, se ne premikajo, odstranjevanje je težko (le s togim bronhoskopom).
Vstavljanje stentov zahteva izkušenega bronhoskopista, ki obvlada togo bronhoskopijo. Potrebne so bronhoskopske kontrole.
Indikacije: zožitev velikih dihalnih poti zaradi pritiska od zunaj, s tumorjem ali brez v svetlini, fistula velikih dihalnih poti.
Kontraindikacije: vstavljanje kovinskih, nesilikoniziranih stentov pri tumorskih granulacijah, vstavljanje stentov za premostitev zapore v bronhiju, ki vodi v nedelujoči del pljuč. Zapleti: tehnične težave pri vstavljanju, premikanje silikonskih stentov, preraščanje tumorskih granulacij skozi mrežo kovinskega stenta, perforacije dihalnih poti, obrobni granulomi, zastajanje sluzi, dražeč kašelj in bolečina.
Torakoskopija in plevrodeza
Internistično torakoskopijo opravijo v lokalni anesteziji (131). Uporablja se v diagnostične namene, pa tudi za simptomat-sko plevrodezo pri bolnikih z obsežnimi, ponavljajočimi ma-lignomskimi plevralnimi izlivi, ki jih je potrebno pogosto punk-tirati (132). Pogoj za uspešnost plevrodeze je prehodnost bronhijev ter pomembno zmanjšanje dispneje in širitev pljuč po predhodni izpraznilni punkciji. Plevrodezo naredijo z vpiha-vanjem smukca ali z vbrizgavanjem bleomicina ali tetraciklina v plevralno votlino (133, 134). Zapleti torakoskopije so redki, uspehi plevrodeze s smukcem pa > 70% (121). Plevrodezo lahko doseže tudi zdravilo, ki ga vbrizgajo v ple-vralno votlino skozi dren. Poprej mora biti odstranjenega čim več plevralnega izliva.
Indikacije: plevrodeza pri obsežnih plevralnih izlivih zaradi karcinoze plevre.
Kontraindikacije: zapore centralnih dihalnih poti z atelek-tazo, slabo širjenje pljuč, splošno slabo stanje bolnika Zapleti: empiem, bronhoplevralna fistula, trajna drenaža.
Literatura
Epidemiološke značilnosti
1.	EUROCIM. Podatkovna zbirka ENCR (Evropske mreže registrov raka) o incidenci in umrljivosti za rakom v Evropi.
2.	Incidenca raka v Sloveniji 1997. Onkološki inštitut, Ljubljana 2000.
3.	Incidenca raka v Sloveniji 1998. Onkološki inštitut, Ljubljana 2001.
4.	Pompe-Kirn V, Škrlec F. Epidemiološke značilnosti pljučnega raka v Sloveniji. In: Lindtner J, Štabuc B, Žgajnar J et al. eds. Pljučni rak. Rak ščitnice. Zbornik 14. onkološki vikend, Laško, nov. 6-7, 1998. Ljubljana: Kancerolo-ško združenje Slovenskega zdravniškega društva, Zveza slovenskih društev za boj proti raku, 1998: 7-16.
I					
+
■	H	■	□	□	□	□
768
ZDRAV VESTN 2001; 70
5.	Pompe-Kirn V, Japelj B, Primic-Žakelj M. Trend incidence pljučnega raka in kadilskih navad pri moških v Sloveniji. Zdrav Vestn 2000; 69: 97-9.
6.	Pompe-Kirn V, Japelj B. Trend incidence pljučnega raka in kadilskih navad pri moških v Sloveniji. Zdrav Vestn 2000; 69: 679-82.
7.	Janssen-Heijnen ML, Coebergh JW. Trends in incidence and prognosis of the histological subtypes of lung cancer in North America, Australia, New Zealand and Europe. Lung Cancer 2001; 31: 123-37.
Etiopatogeneza
8.	Glavač D, Ravnik-Glavač M. Molekularna genetika pljučnega raka. In: Lindt-ner J, Štabuc B, Žgajnar J et al. eds. Pljučni rak. Rak ščitnice. Zbornik 14. onkološki vikend, Laško, nov. 6-7, 1998. Ljubljana: Kancerološko združenje Slovenskega zdravniškega društva, Zveza slovenskih društev za boj proti raku, 1998: 17-22.
9.	Minna JD. Molecular biology overview. In: Pass HI, Mitchell JB, Johnson DH, Turissi AT eds. Lung cancer. Principles and practice. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996: 143-8.
10.	Gandara DR, Edelman JD, Lara P, Lau D. Current status and novel therapeutic approaches in advanced non-small-cell lung cancer. In: Perry MC ed. American society of clinical oncology. 1999 Educational book, 35th Annual meeting, May 15-18, Atlanta, GA; Alexandria, VA 1999: 362-9. Educational book, 35th Annual meeting, May 15-18, Atlanta, GA; Alexandria, VA 1999: 362-9.
11.	Harvey JC, Beatie EJ. Lung cancer. Clinical symposia. Ciba 1993; 45: 2-5.
12.	Zaridze D, Maximovitsch D, Zemlyanaya G, Aitakov ZN, Boffetta P. Exposure to environmental tobacco smoke and risk of lung cancer in non-smoking women from Moscow, Russia. Int J Cancer 1998; 75: 335-8.
Patološka klasifikacija pljučnih tumorjev
13.	Travis WD, Colby TV, Corrin B, Shimosato Y, Brambilla E. Histological typing of lung and pleural tumours. Berlin: Springer, 1999.
Histološka diagnostika
14.	Rott T. Diagnostic and prognostic factors in patients with lung cancer evaluated by pathologist. Invited lectures and abstracts. XVI ASP international meeting, Rimini, 22-24 June 2001: 1-3.
15.	Dunnill MS, Gatter KC. Cellular heterogeneity in lung cancer. Histopatho-logy 1986; 10: 461-75.
16.	Carey FA, Save VE. Editorial. Neuroendocrine differentiation in lung cancer. J Pathol 1997; 182: 9-10.
17.	Debeljak A, Šorli J, Remškar J, Rutar-Zupančič M, Rott T, Mermolja M. Endobronchial metastases from extrapulmonary malignant neoplasms. Pluc Bol 1987; 39: 5-10.
Klinična slika
18.	Moro D. Bronchogenic carcinoma-clinical findings. In: Grassi C ed. Pulmonary diseases. London: McGraw Hill, 1999: 330-4.
19.	Olson EJ, Jett JR. Clinical diagnosis and basic evaluation. In: Hansen HH. IASCL Textbook of lung cancer. London: Martin Dunitz Ltd., 2000: 141-61.
20.	Ettinghausen SE, Burt ME. Prospective evaluation of unilateral adrenal masses in patients with operable non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 1991; 9: 1462-6.
21.	Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW et al. A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain. N Engl J Med 1990; 322: 494-500.
22.	American Thoracic Society, European Respiratory Society. Pretreatment evaluation of nonsmall-cell lung cancer. Am Respir Crit Care Med 1997; 156: 320-32.
23.	Patel AM, Davila DG, Peters SG. Paraneoplastic syndromes associated with lung cancer. Mayo Clin Proc 1993; 68: 278-87.
24.	Triller N, Debeljak A. Paraneoplastični sindrom pri pljučnem raku. In: Lindtner J, Štabuc B, Žgajnar J et al. eds. Pljučni rak. Rak ščitnice. Zbornik 14. onkološki vikend, Laško, nov. 6-7, 1998. Ljubljana: Kancerološko združenje Slovenskega zdravniškega društva, Zveza slovenskih društev za boj proti raku, 1998: 23-7.
Zgodnje odkrivanje
25.	Flehinger BJ, Kimmel M, Polyak J, Adamec MR. Screening for lung cancer: the Mayo Lung Project revisited. Cancer 1993; 72: 1573-80.
26.	Tockman MS, Gupta PK, Myers JD et al. Sensitive and specific monoclonal antibody recognition of human lung cancer antigen on preserved sputum cells: a new approach to early lung cancer detection. J Clin Oncol 1988; 6: 1685-90.
27.	Tockman MS, Gupta PK, Pressman NJ, Mulshine JL. Biomarkers of pulmonary disease. In: Shulte P, Perera F eds. Molecular epidemiology: principles and practice. San Diego: Academic Press, 1993: 443-52.
28.	Caporaso NE, Tucker MA, Hoover RN et al. Lung cancer and the debriso-quine metabolic phenotype. JNCI 1990; 82: 1264-7.
29.	Lam S, Kennedy T, Unger M et al. Localisation of bronchial intraepithelial neoplastic lesions by fluorescence bronchoscopy. Chest 1998; 113: 696702.
30.	Huber RM, Gamarra F, Hauptmann H et al. 5-aminolaevulinic acid (ALA) for the fluorescence detection of bronchial tumors. Diagn Therap Endosc 1999; 5: 71-5.
31.	Häubinger K, Stanzel F, Huber RM, Pichler J, Stepp H. Autofluorescence detection of bronchial tumors with the D-light/AF. Diagn Therap Endocs 1999; 5: 105-12.
32.	Rens MThM, Schramel FMNH, Elbers JRJ, Lammers JWJ. The clinical value of lung imaging fluorescence endoscopy for detecting synchronus lung cancer. Lung Cancer 2001; 32: 13-8.
33.	Boxem AJM, Westerga J, Venmans BJW, Postmus PE, Sutedja G. Photodyna-mic therapy, Nd-YAG laser and electrocautery for treating early-stage intraluminal cancer: which to choose? Lung Cancer 2001; 31: 31-6.
Ultrazvok prsnega koša
34.	Kroegel C, Reissig A. Transtorakale Sonographie. Stuttgart, New York: Thieme, 2000.
35.	Yang PC, Luh KT, Chang DB, Yu CJ, Kuo SH, Wu HD. Ultrasonographic evaluation of pulmonary consolidation. Am Rev Respir Dis 1992; 146: 757-62.
36.	Triller N, Marčun R, Kern I, Debeljak A, Kecelj P, Šuškovič S, Eržen J. Ultrazvočno vodena transtorakalna igelna biopsija sprememb v prsnem košu. Zdrav Vest 2000; 69: 749-51.
Ultrazvok trebuha
37.	Hyer JD, Silvestri G. Diagnosis and staging of lung cancer. Clin Chest Med 2000; 21: 95-106.
38.	Rumack CM, Wilson SR, Charboneau JW. Diagnostic ultrasound. Vol. 1. Mos-
by, 1998; 4: 134-7.
39.	Naidch DP, Webb WR et al. Computed tomography and magnetic resonance of the thorax . Lippincott-Raven Publishers, 1999; 5: 361-4.
40.	Seemann MD, Bonel H et al. Vergleich eines High-End-Ultraschallgerä-tes mit einem Spiral-CT-Scanner beim Screening von Leber-Metastasen. Ultrschall in Med 1998; 19: 164-7.
41.	Dalla-Palma L, Bertolotto M, Quaia E, Locatelli M. Detection of liver metastases with pulse inversion harmonic imaging: Preliminary results. Eur Radiol 1999; 9: Suppl 3: S 382-7.
42.	Bertolotto M, Dalla Palma L, Quaia E, Locatelli M. Characterization of unifocal liver lesion with pulse inversion harmonic imaging after Levovist injection: preliminary results. Eur Radiol 2000; 10: 1369-76.
43.	Remer EM, Obuchowski N et al. Adrenal mass evaluation in patients with lung carcinoma: a cost-effectiveness analysis. AJR 2000; 174: 1033-9.
44.	Arellano RS, Boland GWL, Mueller PR. Adrenal biopsy in a patient with lung cancer: imaging algorithm and biopsy indications, technique, and complications. AJR 2000; 175: 1613-7.
45.	Gunter E, Grabenbauer G, Cidlinsky T, Heyder N, Hahn EG. Stichkanalmetastase nach sonographisch gezielter Punktion einer mesenterialen Lymphknotenmetastase bei Pancoast-Tumor. Dtsch Med Wschr 1992; 117: 88-90.
Scintigrafija skeleta
46.	Datz FL, Patch GG, Arias JM, Morton KA. Nuclear medicine. A teaching file. St. Louis, Baltimore: Mosby, 1992: 21-57.
47.	Maisey MN, Britton KE, Gilday DL. Clinical nuclear medicine. London, New York, Tokyo: Chapman and Hall, 1991: 131-57.
Kardiorespiratorna funkcija
48.	British Thoracic Society, Society of Cardiothoracic Surgeons of Great Britain, Ireland Working Party. Guidelines on the selection of patients with lung cancer for surgery. Thorax 2001; 56: 89-108.
49.	Larsen KR, Svendsen UG, Milman N et al. Exercise testing in the preoperative evaluation of patients with bronchogenic carcinoma. Eur Respir J 1997; 10: 1559-65.
50.	Cerfolio RJ, Allen MS, Trastek VF, Deschamps C, Scanlon PD, Pairolero PC. Lung resection in patients with compromised pulmonary function. Ann Thorac Surg 1996; 62: 348-51.
51.	Eagle KA, Brundage BH, Chaitman BR et al. ACC/AHA Task Force Special report. Guidelines for perioperative cardiac evaluation for noncardiac surgery: An abridget version of the report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Mayo Clin Proc 1997; 72: 524-31.
52.	Lee TH, Marcantonio ER, Mangione SM at al. Derivation and prospective validation of a simple index for prediction of cardiac risk of major noncar-diac surgery. Circulation 1999; 100: 1043-9.
Bronhoskopija
53.	Debeljak A. Letter to the editor. Comment on Katsimbri et al. Endobronchial metastases secondary to solid tumours, lung cancer. Lung Cancer 2001; 31: 351-2.
54.	Arroliga AC, Matthay RA. The role of bronchoscopy in lung cancer. Clin Chest Med 1993; 14: 87-98.
55.	Mak VH, Johnston ID, Hetzel MR, Grubb C. Value of washings and brushings at fiberoptic bronchoscopy in the diagnosis of lung cancer. Thorax 1990; 45: 373-6.
56.	Mermolja M. Possibilities and limitations of cytology in the diagnosis of lung tumors. Radiol Oncol 1994; 28: 266-70.
57.	Debeljak A, Mermolja M, Mušič E, Eržen J, Rott T. Bronchoscopic needle aspiration with flexible and rigid bronchoscope in lung cancer. In: Antypas G ed. Balkan Congress of Oncology. Balkan union of oncology. Athens: Monduzzi, 1996: 635-40.
I					
+
■	H	■	□	□	□	□
DEBELJAK A, TRILLER N ET AL. SMERNICE ZA INTERNISTIČNO OBRAVNAVO BOLNIKA S PLJUČNIM RAKOM
769
58.	Debeljak A, Triller N, Terčelj M, Kern I. Bronhoskopska igelna aspiracija brez računalniške tomografije prsnega koša v zamejevanju pljučnega raka: kdaj in kje. Zdrav Vestn 1998; 67: 355-8.
59.	Becker HD. New staging procedures in lung cancer: endobronchial ultrasound. In: Falcone F, Lazzari Agli L, Patelli M, Poletti V eds. Early diagnosis and treatment of lung cancer. Diagnosis and treatment of early lung cancer. Volume Atti, Bologna 2001: 47-55.
60.	Cortese DA, McDougall JC. Bronchoscopy in periferal and central lung lesions. In: Prakash UBS ed. Bronchoscopy. New York: Raven Press, 1994: 135-40.
61.	Debeljak A, Mermolja M, Šorli J, Zupančič M, Zorman M, Remšker J. Bron-choalveolar lavage in the diagnosis of peripheral primary and secondary malignant lung tumors. Respiration 1994; 18: 338-40.
62.	Mori K, Yanase N, Kaneko M, Ono R, Ikeda S. Diagnosis of peripheral lung cancer in cases of tumors 2 cm and less in size. Chest 1989; 95: 304-8.
Endobronhialni ultrazvok
63.	Becker HD. New staging procedures in lung cancer: Endobronchial ultrasound. In: Falcone F, Lazzari Agli L, Patelli M, Poletti V eds. Early diagnosis and treatment of lung cancer. Diagnosis and treatment of early lung cancer. Volume Atti, Bologna 2001: 47-55.
64.	Falcone F, Patelli M, Fois F et al. The role of EBUS in the approach to lung nodules. In: Falcone F, Lazzari Agli L, Patelli M, Poletti V eds. Early diagnosis and treatment of lung cancer. Diagnosis and treatment of early lung cancer. Volume Atti, Bologna 2001: 67-73.
65.	Herth F, Becker HD. Endobronchial ultrasound (EBUS) guided transbronchial needle aspiration (TBNA) - Is there an improved yield? In: Falcone F, Lazzari Agli L, Patelli M, Poletti V eds. Early diagnosis and treatment of lung cancer. Diagnosis and treatment of early lung cancer. Volume Atti, Bologna 2001: 119-21.
66.	Kurimoto N, Murayama M, Yoshioka S, Nishisaka T, Inai K, Dohi K. Assessment of usefulness of endobronchial ultrasonography in determination of depth of transbronchial tumor invasion. Chest 1999; 115: 1500-6.
67.	Shannon JJ, Bude RO, Orens JB et al. Endobronchial ultrasound guided needle aspiration of mediastinal adenopathy. Am Respir Crit Care Med 1996;153: 1424-30.
68.	Goldberg B, Steiner R, Liu Ji-Bin et al. US-assisted bronchoscopy with use of miniature transducer-containing catheters. Radiology 1994; 190: 233-7.
69.	Herth F, Becker HD. Endobronchial ultrasound of the airways and the mediastinum. Monaldi Arch Chest Dis 2000; 55: 36-44.
Transtorakalna igelna biopsija
70.	Margolis ML. Non-small cell lung cancer-clinical aspects, diagnosis, staging and natural history. In: Fishman AP, Elias JA, Fishman JA et al. eds. Fishman's pulmonary diseases and disorders. 3rd ed. New York: McGraw-Hill, 1998: 1759-81.
71.	Terčelj-Zorman M, Kern I, Jereb M. Medistinal thin needle biopsy: a 9-year experience with 235 cases. Chest 1997; 112: Suppl 8: 61S.
72.	Salazar AM, Westcott JL. The role of transthoracic needle biopsy for the diagnosis and staging of lung cancer. Clin Chest Med 1993; 14: 99-110.
73.	American Thoracic Society/European Respiratory society. Pretreatment evaluation of non-small-cell lung cancer. Am J Resp Crit Care Med 1997; 156: 320-32.
74.	Debeljak A, Kern I, Triller N, Kecelj P. Transtorakalna igelna aspiracijska biopsija pljuč na Golniku 1998. Zdrav Vestn 2000; 69: 93-6.
75.	Jereb M. Transthoracic needle biopsy (TNB). Radiol Jugosl 1989; 23: 245-7.
76.	Haramati LB. CT-guided automated needle biopsy of the chest. Am J Roent-genol 1995; 165: 53-5.
77.	Mathis G, Bitschnau R, Gehmacher O, Dirschmid K. Ultraschallgefuhrte transthorakale Punktion. Ultraschall in Med 1999; 20: 226-35.
78.	Triller N, Marčun R, Kern I et al. Ultrazvočno vodena transtorakalna igelna biopsija sprememb v prsnem košu. Zdrav Vestn 2000; 69: 749-51.
Okrogla sprememba
79.	Lillington GA. Management of solitary pulmonary nodules. Dis Mon 1991: 37: 271-318.
80.	Lillington GA, Caskey CL. Evaluation and management of solitary and multiple pulmonary nodules. Clin Chest Med 1993, Vol. 14: 111-8.
81.	Midthun DE, Swensen SJ, Jett JR. Approach to the solitary pulmonary nodule. Mayo Clin Proc 1993; 68: 378-85.
82.	Libby DM, Henschke CL, Yankelevitz DF. The solitary pulmonary nodule: Update 1995. Am J Med 1995; 99: 491-6.
83.	Rubins JB, Rubins HB. Temporal trends in the prevalence of malignancy in resected solitary pulmonary lesions. Chest 1996; 109: 100-3.
84.	Midthun DE, Swensen SJ, Jett JR. Approach to the solitary pulmonary nodule. Mayo Clin Proc 1993; 68: 378-85.
85.	Swensen SN, Silverstein MD, Edell ES et al. Solitary pulmonary nodules: Clinical prediction models versus physicians. Mayo Clin Proc 1999; 74: 31929.
86.	Gasparini S, Ferretti M, Bichi Secchi E et al. Integration of transbronchial and percutaneous approach in the diagnosis of peripheral pulmonary nodules or mases. Chest 1995; 108: 131-7.
87.	Wallace JM, Deutsch AL. Flexible fiberoptic bronhoscopy and percutaneous needle lung aspiration for evaluating the solitary pulmonary nodule. Chest 1982; 81: 665-71.
88.	Williams DE, Pairolero PC, Davis CS et al. Survival of patients surgically treated for stage I lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1981; 82: 70-6.
89.	Bernard A. Resection of pulmonary nodules using video-assisted thoracic surgery. Ann Thorac Surg 1996; 61: 202-5.
Zamejitev
90.	American Thoracic Society/European Respiratory Society. Pretreatment evaluation of non-small lung cancer. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 320-32.
91.	Mountain CF. Revision in the international system for staging lung cancer. Chest 1997; 111: 1710-7.
92.	Hyde L, Yu J, Wilson R. Cell type and the natural history of lung cancer. JAMA 1965; 193: 52-6.
93.	Debeljak A, Triller N, Kecelj P, Šluga M. Naše izkušnje s citostatskim zdravljenjem drobnoceličnega pljučnega raka. In: Lindtner J, Štabuc B, Žgajnar J et al. eds. Pljučni rak. Rak ščitnice. Zbornik 14. onkološki vikend, Laško, nov. 6-7, 1998. Ljubljana: Kancerološko združenje Slovenskega zdravniškega društva, Zveza slovenskih društev za boj proti raku, 1998: 44-50.
94.	Deslauriers J. Surgery for small lung cancer. Lung Cancer 1997; 17: Suppl 1: S91-8.
95.	Kecelj P, Debeljak A. Bronhoskopska igelna aspiracija. Endoscopic Rev 1998; 3: 121-5.
96.	Pieterman RM et al. Preoperative staging of non-small cell lung cancer with positron emission tomography. N Engl J Med 2000; 343: 254-61.
Odločitev o zdravljenju
97.	Debevec M, Eržen J, Debeljak A. Racionalna obdelava bolnikov s pljučnim rakom. Zdrav Vestn 1997; 66: 65-7.
Kirurško zdravljenje
98.	Cooper JD, Ginsberg RJ. The use of mediastinoscopy in lung cancer: preoperative evaluation. In: Kittle CF ed. Current controversies in thoracic surgery. Philadelphia: WB Saunders, 1986: 162-74.
99.	Debeljak A. Pljučni rak. VII. seminar »In memoriam dr. Dušana Reje«. Rak pri moškem. Ljubljana: Zveza slovenskih društev za boj proti raku, Rdeči križ Slovenije, Onkološki inštitut, Inštitut za varovanje zdravja, 1999: 4256.
100.	Naruke T, Goya T, Tsuchya R, Suemasu K. The importance of surgery to non-small cell carcinoma of the lung with mediastinal lymph node metastasis. Ann Thorac Surg 1988; 46: 603-10.
101.	Ginsberg RJ. A prospective randomized comparison of limited resection to lobectomy for T1 N0 on-small cell lung cancer. A lung cancer study group report. In: Antypas G. Lung cancer. Bologna: Monduzzi, 1994: 633-5.
102.	Decker DA. The significance of cytologically negative pleural effusion in bronchogenic carcinoma. Chest 1978; 74: 640-51.
103.	Magillian DJ. Surgical approach to lung cancer with solitary cerebral metastasis: twenty-five years experience. Ann Thorac Surg 1986; 42: 360-72.
104.	Martini N, Ginsberg RJ. Treatment of stage I and II disease. In: Aisner J, Arrigada R, Green R, Martini N, Perry MC eds. The comprehensive textbook of thoracic oncology. Baltimore: Williams and Wilkens, 1996: 345-56.
105.	Belcher JR, Rehahn M. Late deaths after resection for bronchial carcinoma. Br J Dis Chest 1979; 73: 18-25.
106.	PORT Meta-analysis Trialists Group. Postoperative radiotherapy in non-small cell lung cancer: systematic review and meta-analysis of individual patient data from nine randomised controlled trials. Lancet 1998; 352: 257-63.
Obsevanje
107.	Tabbarah HJ, Lowitz BB, Casciato DA. Lung cancer. In: Casciato DA, Lowitz BB eds. Manual of clinical oncology. Boston: Little, Brown and Company; 1992: 115-28.
108.	Rush VW, Albain KS, Crowley JJ et al. Surgical resection of stage IIIA and stage IIIB non-small-cell lung cancer after concurrent induction chemora-diotherapy. J Thorac Cardiovasc Surg 1993; 105: 97-104.
109.	Emami B, Graham MV. Lung. In: Perez CA, Brady LW eds. Principles and practice of radiation oncology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott - Raven, 1998: 1181-220.
110.	Turrisi AT, Kim K, Blum R et al. Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. N Engl J Med 1999; 340: 265-71.
111.	Gregor A, Cull A, Stephens RJ, Yarnold JR, Girling DJ, Macbeth FR et al. Prophylactic cranial irradiation is indicated following complete response to induction chemotherapy in small cell lung cancer: results of a multicen-tre randomised trial. Eur J Cancer 1997; 33: 1752-8.
112.	Graham M, Purdy JA, Emami B et al. Clinical dose-volume histogram analysis for pneumonitis after 3D treatment for non-small cell lung cancer (NSCLC). Int J Radiat Biol Phys 1999; 45: 323-9.
■ ......
+
III
770
Citostatska kemoterapija
113- Souquet PJ, Chauvin F, Boissel JP et al. Polychemotherapy in advanced small cell lung cancer: a metaanalysis. Lancet 1993; 342: 19-21.
114.	Debeljak A, Triller N, Kecelj P, Šluga M. Naše izkušnje z zdravljenjem drobnoceličnega pljučnega raka. In: Lindtner J, Štabuc B, Žgajnar J et al. eds. Pljučni rak. Rak ščitnice. Zbornik 14. onkološki vikend, Laško, nov. 67, 1998. Ljubljana: Kancerološko združenje Slovenskega zdravniškega društva, Zveza slovenskih društev za boj proti raku, 1998: 44-50.
115.	Debevec M, Debeljak A, Vidmar S. Trend zdravljenja napredovalega ne-drobnoceličnega pljučnega raka. Zdrav Vestn, 68: 231-4.
Lajšanje bolečine
116.	World Health Organization. Cancer pain relief. 2nd ed. Geneva: WHO, 1996.
117.	Lahajnar S. Priporočila za zdravljenje bolečine pri odraslem bolniku z rakom. Onkologija, strokovni časopis za zdravnike, 2000; 2: 86-100.
118.	Mercadante S, Armata M, Salvaggio L. Pain characteristics of advanced lung cancer patients referred to a palliative care service. Pain 1994; 59:141-5.
Invazivno internistično simptomatsko zdravljenje
119.	Van Boxem TJ, Sutedja TG, Postmus PE. Therapeutic bronchoscopic palliation of lung cancer. In: Hansen HH. IASCL Textbook of lung cancer. London: Martin Dunitz, 2000: 295-309.
120.	Cortese DA, Edell ES. Role of fototherapy, laser therapy, brachitherapy and prostetic stents in the menagement of lung cancer. Mayo Clin Proc 1993; 14: 149-59.
121.	Seijo LM, Sterman MD. Interventional pulmonology. N Engl J Med 2001; 344: 740-8.
122.	Helmers RA, Sanderson DR. Rigid bronchoscopy: the forgoten art. Clin Chest Med 1995; 16: 393-9.
123.	Debeljak A, Osolnik K. Toga bronhoskopija. Endoskopska revija 1998; 3: 115-9.
ZDRAV VESTN 2001; 70
124.	Cavaliere S, Foccoli P et al. Nd:YAG laser therapy in lung cancer: an 11-year experience with 2253 applications in 1585 patients. J Bronchol 1994; 1: 105-11.
125.	Sutedja G, van Kralingen, Schramel F, Postmus PE. Fibreoptic bronchoscopic electrosurgery under local anaesthesia for rapid palliation in patients with central airway malignances: a preliminary raport. Thorax 1994; 49: 1243-6.
126.	Triller N, Debeljak A. Zdravljenje endobronhialnih tumorjev z elektrokav-terjem. Zdrav Vestn 2001; 70: 139-41.
127.	Crosta C, Spaggiari L, De Stefano A, Fiori G, Ravizza D, Pastorino U. Endoscopic argon plasma coagulation for palliative treatment of malignant airway obstructions: early results in 47 cases. Lung Cancer 2001; 33: 75-80.
128.	Mathur PN, Wolf KM, Busk MF, Briete WM, Datzman M. Fiberoptic bron-choscopic cryotherapy in the management of tracheobronchial obstruction. Chest 1996; 110: 718-23.
129.	Turel M, Terčelj-Zorman M, Rott T. Cryotherapy as palliative treatment of bronchogenic carcinoma. In: Košnik M ed. Zbornik prispevkov 2. slovenski pnevmološki in alergološki kongres z mednarodno udeležbo; nov. 1618, 2000; Portorož. Portorož: Bolnišnica Golnik, 2000; 78.
130.	Macha HN, Wahlers B, Reichle C, von Zwehl D. Endobronchial radiation therapy for obstructing malignancies: Ten years experience with iridium-192 high-dose radiation brachitherapy afterloading technique in 365 patients. Lung 1995; 173: 271-80.
131.	Debeljak A, Kecelj P, Kern I, Vidmar S, Rott T. Medical thoracoscopy: experience with 212 patients. J BUON 2000; 5: 169-72.
132.	Triller N, Debeljak A, Kecelj P, Kern I. Plevralni izliv pri bolniku s pljučnim in zunajpljučnim rakom - diagnostika in zdravljenje. Endoscopic Rev 1999; 4: 63-3.
133.	Turel M, Debeljak A, Kecelj P. Thoracoscopic talc pleurodesis for malignant pleural effusion. Eur Resp J 1999; 14: Suppl 30: 303S.
134.	Šifrer F, Drinovec I, Trinkaus D. Plevralna punkcija, drenaža in plevrodeza. Endoscopic Rev 1998; 3: 185-8.