161 STROKOVNI ČLANEK Okužba s citomegalovirusom v nosečnosti Avtorske pravice (c) 2022 Zdravniški Vestnik. To delo je licencirano pod Creative Commons Priznanje avtorstva-Nekomercialno 4.0 mednarodno licenco. Okužba s citomegalovirusom v nosečnosti Citomegalovirus infection in pregnancy Sara Vodopivec,1 Miroslav Petrovec,2 Lili Steblovnik3 Izvleček Citomegalovirus (CMV) je najpogostejši virusni vzrok okužbe ploda v maternici. Virus je nevrotropen, zato povzroča pred- vsem nevrološke zaplete. Je najpogostejši negenetski vzrok senzorinevralne naglušnosti, nevroloških nepravilnosti in um- ske zaostalosti, hkrati je vzrok tudi za nedonošenost, smrt ploda v maternici in umrljivost novorojenčkov. Okužbo s CMV potrjujemo z dokazom za CMV specifičnih protiteles IgM in IgG. Prisotnost virusa dokazujemo s PCR. Za časovno oprede- litev okužbe s CMV določamo avidnost protiteles IgG. Prirojena okužba je posledica viremije ob primarni ali sekundarni okužbi nosečnice. Ob znotrajmaternični okužbi so lahko prisotni značilni ultrazvočni znaki. Prenatalna diagnoza prirojene okužbe s CMV se postavi z amniocentezo. Simptome ob rojstvu ima do 15 % otrok mater s potrjeno okužbo v nosečnosti. Pri novorojenčkih s simptomi pride v 40–60 % do trajnih posledic, od katerih je najpogostejša senzorinevralna naglušnost. Svetovanje nosečnici s primarno okužbo s CMV je težavno, saj po doslej razpoložljivih podatkih in izsledkih raziskav izida za plod še ne znamo natančno napovedati. Ocene resnosti okužbe in možnih posledic temeljijo predvsem na časovni opre- delitvi okužbe nosečnice, prisotnosti in vrsti nepravilnosti pri plodu in laboratorijskih parametrih. Rutinsko zdravljenje nosečnic s potrjeno okužbo s CMV z virostatikom valaciklovirjem ali s hiperimunimi globulini se zaradi pomanjkanja za- dostnih dokazov o učinkovitosti ne priporoča. Vse nosečnice bi morale biti seznanjene o nevarnostih okužbe s CMV in pre- ventivnih ukrepih za zaščito pred okužbo s CMV v nosečnosti. Pregledni članek povzema znana dejstva glede presejanja, diagnosticiranja in zdravljenja okužbe s CMV v nosečnosti z navajanjem najnovejših spoznanj in dokazov ter predstavlja prilagoditev tujih priporočil za dobro klinično prakso v Sloveniji. Abstract Cytomegalovirus (CMV) is the most common viral cause of in utero foetal infection. The virus is neurotropic, so it mainly causes neurological complications. It represents the most common non-genetic cause of sensorineural hearing loss, neu- rological abnormalities, and mental retardation, and is the cause of prematurity, intrauterine foetal death and neonatal mortality. The infection is confirmed by detecting CMV-specific IgM and IgG antibodies, and IgG antibody avidity is used Zdravniški VestnikSlovenia Medical Journal 1 Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Slovenija 2 Inštitut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija 3 Klinični oddelek za perinatologijo, Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, LJubljana, Slovenija Korespondenca / Correspondence: Lili Steblovnik, e: lili.steblovnik@mf.uni-lj.si Ključne besede: serokonverzija; okužba ploda; protivirusna zdravila; hiperimuni globulini; presejanje Key words: seroconversion; fetal infection; antiviral agents; hyperimmune globulin; screening Prispelo / Received: 20. 1. 2021 | Sprejeto / Accepted: 1. 4. 2021 Citirajte kot/Cite as: Vodopivec S, Petrovec M, Steblovnik L. Okužba s citomegalovirusom v nosečnosti. Zdrav Vestn. 2022;91(3–4):161–72. DOI: https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3220 eng slo element sl article-lang 10.6016/ZdravVestn.3220 doi 20.1.2021 date-received 1.4.2021 date-accepted Obstetrics, gynaecology, andrology, reproduc- tion, sexuality Porodništvo, ginekologija, andrologija, reproduk- cija, spolnost discipline Professional article Strokovni članek article-type Citomegalovirus infection in pregnancy Okužba s citomegalovirusom v nosečnosti article-title Citomegalovirus infection in pregnancy Okužba s citomegalovirusom v nosečnosti alt-title seroconversion, fetal infection, antiviral agents, hyperimmune globulin, screening serokonverzija, okužba ploda, protivirusna zdravi- la, hiperimuni globulini, presejanje kwd-group The authors declare that there are no conflicts of interest present. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo nobeni konkurenčni interesi. conflict year volume first month last month first page last page 2021 91 3 4 161 172 name surname aff email Lili Steblovnik 3 lili.steblovnik@mf.uni-lj.si name surname aff Sara Vodopivec 1 Miroslav Petrovec 2 eng slo aff-id Division of Gyneacology and Obstetrics, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Slovenija 1 Institute of Microbiology and Immunology, Faculty of Medicine, University of Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Inštitut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija 2 Department of Perinatal Medicine, Division of Gyneacology and Obstetrics , University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Klinični oddelek za perinatologijo, Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, LJubljana, Slovenija 3 162 PORODNIŠTVO, GINEKOLOGIJA, ANDROLOGIJA, REPRODUKCIJA, SPOLNOST Zdrav Vestn | marec – april 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3220 1 Uvod 1.1 Citomegalovirus (CMV) Citomegalovirus (CMV) ali Humani herpesvirus-5 (HHV-5) spada v družino človeških virusov herpesa, za katere je značilna vzpostavitev trajne (latentne) okužbe po preboleli akutni primarni okužbi. Najpogosteje se prenaša s slino in s stikom s kontaminiranimi predmeti (med otroki), s semensko tekočino in nožničnimi izloč- ki (med odraslimi), osamili pa so ga tudi iz urina, blata, materinega mleka, krvi in solz. Možen je tudi prenos s transfuzijo krvi ali s presaditvijo okuženih organov (1,2). Primarna okužba je sistemska. Virus se pomno- žuje v žlezah slinavkah, ledvicah in dihalih, latentno fazo pa predstavlja zaloga virusa v kostnem mozgu. Povzroča značilne citopatske učinke z nabrekanjem in zlivanjem celic in nastankom večjedrnih celic velikank (2,3). CMV je najpogostejši vzrok virusne okužbe ploda v maternici kot prirojene okužbe v razvitem svetu. Poja- vlja se pri 0,2–1,3 % živorojenih otrok (4). Predstavlja najpogostejši negenetski vzrok senzorinevralne nagluš- nosti, nevroloških nepravilnosti in umske zaostalosti. Je vzrok za nedonošenost, smrt ploda v maternici in umr- ljivost novorojenčkov. Kot tak pomeni veliko socialno, zdravstveno in ekonomsko breme družbe (4-9). 1.2 Epidemiologija CMV je prisoten povsod po svetu in je brez značil- nega vzorca pojavljanja. Delež prekuženih žensk v rodni dobi je višji v državah v razvoju (2,8). Nemška raziskava je pokazala, da je s CMV prekuženih 51,7 % žensk v rod- ni dobi (10). for determining the onset of infection. The presence of the virus is detected by PCR. Congenital infection is the result of viraemia during primary or secondary maternal infection. An intrauterine infection may present itself with characteristic ultrasound features. Prenatal diagnosis of congenital CMV infection is carried out by amniocentesis. Up to 15% of infants of mothers with a confirmed infection during pregnancy are symptomatic at birth. In symptomatic newborns, 40-60% suffer permanent sequelae, the most common of which is sensorineural hearing loss. Counseling a pregnant woman with primary CMV infection is difficult as we cannot accurately predict the foetal outcome based on the currently available data and research results. Estimates of the severity of the infection and possible consequences are based primarily on the timing of the infection, the presence and type of foetal abnormality, and on laboratory parameters. Routine treatment of pregnant women with confirmed CMV infection with the virostatic valacyclovir or with hyperimmune globulins is not recommended in the absence of sufficient evidence of their effectiveness. All pregnant women should be informed about the risks of CMV infection and the preventive measures to protect themselves against CMV infection in pregnancy. The review article summarizes the known facts regarding screening, diagnosis and treatment of cytomegalovirus infection in pregnancy, citing the latest findings and evidence, and presents an adaptation of foreign guidelines for good clinical practice in Slovenia. Po podatkih Inštituta za mikrobiologijo in imunolo- gijo Medicinske fakultete Univerze v Ljubljani je bilo leta 2005 in 2006 70–80 % slovenskih nosečnic prekuženih s CMV (2). Incidenca prirojene okužbe novorojenčkov s CMV je bila v raziskavi v dveh porodnišnicah v vzhodni Sloveniji približno 0,14 % (11). V razvitem svetu znaša prevalenca prirojene okužbe s CMV 0,64 % (4). 1.3 Primarna in sekundarna okužba Primarna okužba nastane ob prvem stiku z virusom in je nevarna, če se zgodi v nosečnosti. Pojavnost pri- marne okužbe v nosečnosti je 0,64–4 % (4,8,12). Kasneje se lahko virus reaktivira, kar imenujemo re- kurentna ali sekundarna okužba, ki je prav tako lahko vzrok obolevnosti in umrljivosti ploda ali novorojenčka (2,13). Do sekundarne okužbe lahko pride (ob že pri- sotni imunosti na CMV) tudi z drugim sevom virusa CMV. Tveganje za okužbo nosečnice in ploda s CMV ter posledice okužbe je prikazano na Sliki 1. 1.4 Klinična slika pri imunokompetentnih odraslih Večina (90 %) zdravih odraslih in predšolskih otrok ob primarni okužbi s CMV nima simptomov in tudi ne posledic. Virus se po okužbi še dolgo izloča v slini in uri- nu. Pri nekaterih se okužba po 4- do 8-tedenski inkuba- ciji kaže kot mononukleozi podoben sindrom s slabim počutjem, povišano telesno temperaturo, bolečinami v mišicah, oteklimi vratnimi bezgavkami, povečanimi je- tri ali vranico, pri tretjini pride tudi do neznačilnega ko- žnega izpuščaja. Lahko so blago povišani jetrni testi in 163 STROKOVNI ČLANEK Okužba s citomegalovirusom v nosečnosti je prisotna limfocitoza. Večinoma gre za blago bolezen brez resnejših zapletov (2,14,15). 1.5 Klinična slika pri nosečnicah Približno 20 % nosečnic s primarno okužbo ima simp- tome (16). Povečini gre za gripi oziroma infekcijski mo- nonukleozi podoben sindrom s povišano telesno tempe- raturo (najbolj izraženi bolezenski znak), utrujenostjo, bolečinami v mišicah, povečanimi vratnimi bezgavkami, vnetjem žrela, glavobolom, redkeje s povečanimi jetri ali vranico, hepatitisom, pljučnico, kožnim izpuščajem ali simptomi v prebavilih. V laboratorijskih izvidih lahko izstopajo limfocitoza (v 30–50 %) in nekoliko povišane vrednosti aminotransferaz (v 40 %) (15,17). 1.6 Dokazovanje okužbe s citomegalovirusom Za dokazovanje okužbe je pomembno tesno sodelo- vanje zdravnika klinika in mikrobiologa – pomemben je dogovor o najprimernejšem času za odvzem vzorca, pravilnem odvzemu in tipu vzorca, shranjevanju in pre- vozu vzorca za pregled po dokazno ustrezni metodi ter pravilna interpretacija rezultatov (18). 1.6.1 Serološko testiranje Za večino virusnih okužb je za potrditev primarne okužbe primeren dokaz serokonverzije – pojava speci- fičnih protiteles IgM, ki so akutni odziv imunskega sis- tema na okužbo. Pri okužbi s CMV pa je potrebno upo- števati, da: • protitelesa IgM lahko vztrajajo v serumu več mesecev po primarni okužbi s CMV; • se specifična protitekesa IgM lahko pojavijo ob se- kundarni okužbi s CMV; • lahko pride do navzkrižne reaktivnosti in do pojava za CMV specifičnih protiteles IgM zaradi druge vi- rusne okužbe (npr. okužbe z virusom Epstein-Barr); • se protitelesa IgM lahko pojavijo ob nespecifič- nem poliklonskem aktiviranju imunskega sistema (17,19,20). Zato za časovno opredelitev nastanka okužbe ob po- zitivnih protitelesih IgM s CMV testiramo tudi avidnost protiteles IgG, ki nastanejo kasneje v poteku okužbe. Če so protitelesa IgG negativna, gre za navzkrižno reaktiv- nost in ne gre za okužbo s CMV. Visok indeks avidnosti protiteles IgG (nad 60 %), ki pomeni visoko zmogljivost Slika 1: Tveganje za okužbo nosečnice in ploda s citomegalovirusom. Povzeto po SMFM. Congenital CMV diagnosis and antenatal management. Am J Obstet Gynecol 2016 (45). Legenda: CMV – citomegalovirus. Primarna okužba s CMV 30–50 % žensk v rodni dobi je dovzetno za primarno okužbo s CMV 1–4 % jih dobi primarno okužbo s CMV v nosečnosti Sekundarna okužba s CMV Okužba se v 40 % prenese na plod 10–15 % novorojenčkov ima simptome ob rojstvu 50–70 % žensk v rodni dobi je prekuženih - dovzetnih za sekundarno okužbo s CMV 0,2–2 % jih dobi sekundarno okužbo s CMV v nosečnosti < 1 % novorojenčkov ima ob rojstvu simptome 8 % otrok ima posledice v starosti 2 let 25 % otrok ima posledice v starosti 2 let 164 PORODNIŠTVO, GINEKOLOGIJA, ANDROLOGIJA, REPRODUKCIJA, SPOLNOST Zdrav Vestn | marec – april 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3220 protiteles za vezavo na antigen CMV, je zelo verjetno po- vezan s staro (več kot 3 mesece) ali sekundarno okuž- bo. Nizek indeks avidnosti (pod 30 %) bolj verjetno ka- že na svežo – primarno okužbo (v zadnjih 3 mesecih) (17,21,22). 1.6.2 Potrditev okužbe Za potrditev okužbe zadostuje dokaz virusnega ge- noma z verižno reakcijo s polimerazo (PCR) (18). 2 Prirojena okužba Pojavnost prirojene okužbe s CMV je v zahodni Evropi, Kanadi, ZDA in Avstraliji približno 5–7/1.000 živorojenih otrok (23). Prirojena okužba je posledica vi- remije ob primarni ali sekundarni okužbi nosečnice, ki vodi do okužbe posteljice in prenosa virusa preko pos- teljice na plod, do česar pride v 4–8 tednih po pojavu viremije (15,24). 2.1 Verjetnost prirojene okužbe Možnost prenosa na plod je večja ob primarni okužbi v nosečnosti in se s trajanjem nosečnosti veča: • okužba v 1. trimesečju: 30–42 %, • okužba v 2. trimesečju: 38–44 %, • okužba v 3. trimesečju: 59–73 % (7,24). Pri sekundarni okužbi je celokupno tveganje za okuž- bo ploda nizko, tj. 0,15–2 %, a se ta prav tako kaže lahko s simptomi. Ker je populacija seropozitivnih žensk ve- lika, se več prirojenih okužb pojavi pri teh nosečnicah (13,25-28). 2.2 Simptomi in znaki prirojene okužbe V 85–90 % prirojenih okužb novorojenčki nima- jo simptomov. Do 15 % okuženih otrok ob rojstvu ima simptome, do česar pride večinoma ob primarni okužbi nosečnice v prvem trimesečju nosečnosti. Smrtnost no- vorojenčkov s simptomi je 5–15 % (25). Virus je nevrotropen, zato povzroča predvsem nevro- loške zaplete (1). Pri novorojenčkih s simptomi pride v 40–60 % do trajnih posledic, od katerih je najpogostejša senzorinevralna naglušnost (27,29). Značilni znaki prirojene okužbe s simptomi, ki so lahko prehodni, so: • majhnost za gestacijsko starost, • mikrocefalija, • hepatomegalija, • splenomegalija, • petehije, • zlatenica, • trombocitopenija, • anemija (17,30,31). Dolgoročne hude posledice prirojene okužbe s CMV so: • senzorinevralna naglušnost, • umska zaostalost, • cerebralna paraliza, • motnje vida, • epileptični napadi, • atrofija velikih in malih možganov in druge motnje nevrološkega razvoja (23,32-34). Kadar pa pride do okužbe v 3. trimestru, imajo no- vorojenčki redko simptome (16,23,24,34). Tveganje za hude nevrološke posledice s trajanjem nosečnosti upada (16,24,34). Med okuženimi novorojenčki brez simptomov pride v 15–25 % primerov do nevroloških in razvojnih nepravil- nosti kasneje v otroštvu, najpogosteje do senzorinevralne naglušnosti, redkeje do zaostanka v psihomotornem ra- zvoju, do kognitivnega primanjkljaja, epileptičnih napa- dov in motenj vida (2,27,33,35). Dolgoletna prospektivna raziskava o povezavi med prirojeno okužbo s CMV je po- kazala incidenco izgube sluha v 12,7 % okuženih otrok. Naglušnost se je pogosteje razvila v primerih, pri katerih je prišlo do primarne CMV okužbe nosečnice, v prvem trimestru ter kadar so bili vidni znaki okužbe ploda ozi- roma novorojenčka z ultrazvočnim pregledom (UZ) ali magnetnoresonančnim slikanjem (MRI) (36). Otroci s poznimi posledicami prirojene okužbe predstavljajo veči- no bolezenskega bremena prirojene okužbe s CMV (37). 3 Diagnosticiranje pred rojstvom Testiranje nosečnice na okužbo s CMV je na mestu v primeru: • akutnih simptomov, značilnih za virozo oziroma mo- nonukleoznega sindroma; • z UZ ugotovljenih nepravilnosti pri plodu, značilnih za okužbo s CMV (38,39). 3.1 Ultrazvočni znaki za okužbo s citomegalovirusom Pozitivna napovedna vrednost UZ preiskave za napo- ved prirojene okužbe je 35 % (38). UZ znaki so nespe- cifični in prisotni pri manj kot 50 % okuženih plodov 165 STROKOVNI ČLANEK Okužba s citomegalovirusom v nosečnosti (38,40). Najpogostejši so (frekvenca pojavljanja, %): • kalcifikacije v centralnem živčevju, predvsem obpre- katne (0,6–17,4), • mikrocefalija (14,5), • hiperehogeno črevo (4,5–13), • zastoj rasti ploda (IUGR) (1,9–13), • možganska ventrikulomegalija (4,5–11,6), • ascites (8,7), • perikardialni izliv (7,2), • hepatomegalija (4,3), • hidrops ploda (0,6), • placentomegalija (4,3), • kalcifikacije v jetrih, • polimikrogirija, • hipoplazija malih možganov (16,38,41). 3.2 Serološko testiranje Primarno okužbo nosečnice s CMV lahko potrdimo: • s serokonverzijo – dokaz pojava de novo za CMV specifičnih protiteles IgG – zlati standard (potrebuje- mo dva vzorca seruma, preteklega in sedanjega); • z dokazom za CMV specifičnih protiteles IgM s hkra- tno nizko avidnostjo protiteles IgG (21,39,42). Za opredelitev okužbe si mikrobiološki laboratoriji pogosto pomagajo s serumi, odvzetimi za presejalno te- stiranje za toksoplazmozo, sifilis ali hepatitis B, ki so vsaj eno leto arhivirani (43). 3.3 Magnetnoresonančno slikanje (MRI) ploda Ob prisotnih UZ znakih za nepravilnosti centralnega živčnega sistema (CŽS) je dodatna diagnostična metoda MRI (44). Pri dokazano okuženih plodovih je upora- ba UZ in MRI v 95 % občutljiva za najdbo strukturnih nepravilnosti CŽS. Če je izvid MRI v mejah normalne- ga, je izid za plod povečini dober. Toda normalen izvid MRI glave ploda ne napoveduje z zanesljivostjo dobre- ga nevrološkega razvoja za plod, saj predvsem senzori- nevralna naglušnost ob prirojeni okužbi s CMV nastaja napredujoče (45,46). 3.4 Potrditev okužbe ploda Prirojeno okužbo potrdimo z amniocentezo za do- kaz virusne DNK v amnijski tekočini s PCR v plodov- nici (42,47,48). Za optimalno občutljivost metode je po- membno, da amniocentezo opravimo 6 do 8 tednov po začetku materine okužbe/po dokazani serokonverziji (s tem omogočimo čas za zadostno razmnoževanje virusa v okuženem plodu) ter po dopolnjenem 20. tednu no- sečnosti, ko plod že izloča urin, iz katerega določamo prisotnost virusa (17,42,47). Amniocentezo za dokaz okužbe je smiselno narediti pri nosečnicah s primarno okužbo s CMV. Pri nosečni- cah s sekundarno okužbo zaradi nizke možnosti preno- sa okužbe na plod ni konsenza, ali je potrditev fetalne okužbe smiselna. Vendar so v literaturi opisani tudi primeri hudih posledic za plod v primeru sekundarne okužbe nosečnice, zato je potrebno o amniocentezi raz- misliti tudi v teh primerih (49,50). Negativen izvid PCR za CMV, če je preiskava opravljena v priporočenem časovnem oknu, je v 97– 100 % občutljiv (47,51). Če preiskavo opravimo prej, kot je priporočeno, je verjetnost za lažno negativen izid več- ja (20). Ob odsotnosti UZ znakov okužbe in negativnega izvida amniocenteze je verjetnost okužbe s simptomi in nevroloških posledic pri teh novorojenčkih pomembno manjša (52). Kvantitativno določanje DNA za CMV v plodovnici po doslej dostopnih podatkih ni povedno za napoved izida bolezni (53). Glavna omejitev prenatalnega diagnosticiranja priro- jene okužbe s CMV je, da s potrditvijo okužbe ne more- mo napovedati, ali bo novorojenček imel simptome in ali se bodo pri njem razvile pozne nevrološke posledice (45,53,54). 3.5 Potrditev okužbe po rojstvu Za dokaz prirojene okužbe je metoda izbire osamitev virusa in njegove DNK iz urina novorojenčka, odvzetega v prvih treh tednih po rojstvu (2,17,55). Možna je tu- di potrditev virusne DNK v posušenih vzorcih krvi na papirnatih karticah, odvzetih za presejalne preiskave za presnovne bolezni, vendar je ta metoda manj občutlji- va od dokazovanja virusa iz svežega vzorca (42). Otro- ci, mlajši od dveh let, virus v slini in urinu izločajo v povprečju 24 mesecev in so s tem lahko pomemben vir okužbe za svojo okolico (56). 4 Preprečenje okužbe s citomegalovirusom v nosečnosti in preprečevanje njenih posledic 4.1 Presejanje Različna mednarodna priporočila rutinskega prese- janja nosečnic ne priporočajo, ker: • ni učinkovitega cepiva za preprečevanje okužbe pri seronegativnih ženskah; 166 PORODNIŠTVO, GINEKOLOGIJA, ANDROLOGIJA, REPRODUKCIJA, SPOLNOST Zdrav Vestn | marec – april 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3220 • je pri seropozitivnih nosečnicah težko ločiti med pri- marno in sekundarno okužbo; • seropozitivne ženske niso zaščitene pred okužbo in pri njih lahko pride do reaktiviranja virusa ali okuž- be z drugim sevom, kar lahko tudi vodi v prirojeno okužbo; • nimamo dokazano učinkovitega zdravljenja, ki bi ga lahko ponudili nosečnicam; • kljub dokazani okužbi ploda ni mogoče napovedati posledic za njegovo zdravje; • bi rutinsko presejanje lahko vodilo do nepotrebnih, lahko tudi škodljivih ukrepov (3,45,53). V nekaterih državah presejanje kljub jasnim priporo- čilom izvajajo v nekaterih centrih (57). V Franciji je leta 2012 presejanje izvajalo 14 % bolnišnic (58). V Nemčiji se ravnajo po priporočilih za diagnosticiranje virusnih okužb v nosečnosti, ki priporočajo presejanje v zgodnji nosečnosti za nosečnice z visokim tveganjem za CMV okužbo zaradi profesionalne ali družinske izpostavlje- nosti majhnim otrokom (59). 4.2 Primarna preventiva – preprečevanje okužbe nosečnic s citomegalovirusom Raziskave so pokazale, da dosledno svetovanje o po- menu preprečevanja okužbe s CMV v nosečnosti zniža delež serokonverzij pri prej seronegativnih nosečnicah (54). Ker je za ženske v rodni dobi največje tveganje za okužbo stik s telesnimi izločki majhnih otrok, so bistveni preventivni higienski ukrepi za preprečevanje primarne okužbe nosečnic, s tem pa prirojene okužbe s CMV (60). Nosečnice naj se izogibajo stiku s slino, urinom in solzami otrok. Pomembno je, da si po stiku s telesnimi izločki otrok redno umivajo roke z milom in vodo, da se izogibajo poljubljanju predšolskih otrok na usta, da z otroki ne delijo hrane, pijače, jedilnega pribora, da re- dno čistijo igrače in druge površine, ki prihajajo v stik s telesnimi izločki otrok (23,54,60). 4.3 Sekundarna preventiva – preprečevanje prenosa okužbe z nosečnice na plod in zdravljenje okužb ploda v nosečnosti Pri okuženi nosečnici je cilj preprečiti prenos okuž- be na plod (3). V zadnjih letih se intenzivno proučujejo možnosti zdravljenja z imunoterapijo ter virostatiki. 4.3.1 Specifični hiperimuni globulini za CMV (HIG) V času primarne okužbe nosečnica nima razvitih učinkovitih protiteles, ki bi preprečila prenos okužbe na plod. Metoda zdravljenja, ki obeta, je pasivna imuniza- cija oziroma intravensko vbrizganje visokih odmerkov visoko avidnih specifičnih protiteles za CMV – tj. hipe- rimunih globulinov (HIG) (7). Rezultati opravljenih opazovalnih in randomizira- nih raziskav še ne podpirajo rutinske uporabe HIG za zdravljenje nosečnic s primarno okužbo s CMV. Za- enkrat odločitev za zdravljenje s HIG sprejmemo indivi- dualno in v raziskovalne namene (17,31). V preglednem članku o zdravljenju okužbe s CMV v nosečnosti je Rawlinson s sodelavci z analizo podat- kov opravljenih raziskav pokazal, da se nakazuje trend učinkovitosti apliciranja HIG za preprečevanje prenosa okužbe na plod in zdravljenje okužbe ploda (61). V ZDA se odvija velika randomizirana prospektivna raziskava za oceno učinkovitosti aplikacije HIG za zmanjšanje pre- nosa primarne okužbe CMV v nosečnosti na plod, ki bi lahko podala sprejemljive odgovore glede uporabe HIG ob primarni okužbi s CMV v nosečnosti (clinicaltrials. gov: številka NCT01376778). Vendar se, glede na objav- ljen protokol, v tej raziskavi uporabljajo nižji odmerki HIG (100 IU/kg) in le enkrat na mesec, kar je v nasprotju s farmakokinetičnimi dognanji Kagana in sodelavcev. To bi se lahko zrcalilo v podcenjujočih rezultatih raziskave oziroma manjši učinkovitosti HIG v primerjavi z od- merkom 200 IU/kg na 14 dni (3). Proizvajalec pripravka HIG (Cytocect ® CP) na pod- lagi v literaturi dostopnih podatkov priporoča: • uporaba HIG v nosečnosti za preprečevanje okužbe ploda je t.i. »off-label«, saj jo strokovnjaki priporoča- jo le v raziskovalnih okoliščinah; • obveščanje proizvajalca o nameri uporabe Cytotect za zdravljenje nosečnice; • proizvajalec mora beležiti uporabo zdravila Cytotect v nosečnosti in je na voljo za pomoč pri odločitvah o protokolu zdravljenja. 4.3.2 Virostatiki Edini virostatik, ki ne povzroča teratogenih in to- ksičnih učinkov, je valaciklovir, ki pa proti CMV sla- bo učinkuje (17). Doslej sta objavljeni dve raziskavi, ki sta proučevali učinkovitost protivirusnega zdravljenja z valaciklovirjem (62). Uporaba valaciklovirja (8 g na dan) je bila povezana z značilno večjim deležem novo- rojenčkov s prirojeno okužbo, ki so brez simptomov, v primerjavi z zgodovinsko kohorto (62). Trenutno pote- ka večja randomizirana raziskava za oceno učinkovito- sti valaciklovirja pri prenosu primarne okužbe s CMV z nosečnice na plod. Rutinsko prenatalno zdravljenje z 167 STROKOVNI ČLANEK Okužba s citomegalovirusom v nosečnosti valaciklovirjem se zaradi pomanjkanja dokazov o učin- kovitosti ne priporoča (31,45). 4.3.3 Cepivo Cepivo proti CMV kljub aktivnemu raziskovanju še ni na voljo (3). Problem raziskovanja glede primernega cepiva je dejstvo, da tudi novorojenčki seropozitivnih mater (z izraženo imunostjo proti CMV) lahko razvije- jo okužbo s simptomi in imajo dolgotrajne nevrološke posledice. 4.4 Terciarna preventiva – zdravljenje novorojenčkov s potrjeno prirojeno okužbo s citomegalovirusom Novorojenčke s prirojeno okužbo s CMV s simptomi je smiselno zdraviti, saj so raziskave pokazale, da pro- tivirusno zdravljenje zmanjša ali prepreči napredovanje naglušnosti in izboljša dolgoročne nevrološke in razvoj- ne posledice (63). Zdravljenje izbire je valganciklovir peroralno, če pa se novorojenček hrani parenteralno, pa dobi ganciklovir intravensko. Zdravili delujeta viro- statično; z zaviranjem sinteze virusne DNK prepreču- jeta repliciranje virusa. Zdravljenje je smiselno začeti v prvem mesecu po rojstvu. Priporočeno trajanje zdravlje- nja je od 6 tednov do 6 mesecev, glede na resnost simp- tomov. Razvoj otrok, zdravljenih zaradi prirojene okuž- be s CMV, morajo spremljati avdiologi in oftalmologi do 6. leta starosti (37,63). 5 Vodenje nosečnice s potrjeno okužbo s citomegalovirusom v nosečnosti Svetovanje nosečnici s primarno CMV okužbo ni enostavno, saj po doslej razpoložljivih podatkih in iz- sledkih raziskav izida za plod še ne znamo natančno napovedati. Ocene resnosti okužbe in možnih posledic temeljijo predvsem: • na časovni opredelitvi okužbe nosečnice, • na prisotnosti in vrsti nepravilnosti pri plodu, • na laboratorijskih parametrih (17). Ko potrdimo okužbo ploda s CMV, so potrebne re- dne UZ preiskave na 2–4 tedne, da bi spremljali morebi- tne znake okužbe ploda s CMV (17,53). Glede na trenu- tno znanje se zdi, da je najpomembnejši UZ napovedni dejavnik za napoved stanja pri plodu prisotnost nepra- vilnosti možganov (64,65). RCOG predlaga razdelitev plodov s potrjeno prirojeno okužbo v tri napovedne kategorije, glede na UZ izvid (17): 1. Plodovi brez simptomov – brez simptomov ne naj- demo UZ nepravilnosti, izvid MRI CŽS je normalen. Napoved izida je dobra, obstaja le možnost senzori- nevralne naglušnosti. 2. Plodovi z blagimi do srednjimi simptomi – brez UZ nepravilnosti CŽS, s prisotnimi drugimi posamezni- mi UZ nepravilnostmi. Napoved izida je negotova, zato je potrebno za boljšo napoved izida nadaljevati UZ in MRI spremljanje. Staršem lahko ob pojasnilu, da nedvoumnih dokazov o učinkovitosti zdravljenja ni, vendarle ponudimo zdravljenje. Potreben je pogo- vor o možnosti prekinitve nosečnosti. 3. Plodovi s hudimi simptomi – z UZ nepravilnostmi CŽS. Napoved izida je izrazito slaba. Nosečnica ima možnost, da se odloči za prekinitev nosečnosti (17,53). Leruez-Ville s sodelavci je skušal napovedati tveganje za nevrološke posledice pri prirojeni okužbi na podlagi UZ najdb, ki jih je razdelil v tri kategorije: • hude nepravilnosti CŽS (mikrocefalija, huda ventri- kulomegalija > 15 mm); • blage nepravilnosti CŽS (mejna ventrikulomegalija); • UZ najdbe zunaj CŽS (hiperehogeno črevo, hepato- megalija, IUGR …). V rezultatih se je izkazalo, da so ženske iz prve skupi- ne najpogosteje prekinile nosečnost, pri drugi skupini je bila verjetnost, da se rodi novorojenček s simptomi 60 %, v primeru tretje skupine pa je ta možnost 10 % (66). Ženske z okužbo CMV v nosečnosti lahko dojijo, saj se bo večina novorojenčkov slej ko prej okužila z virusom, okužba pa bo po večini potekala brez simptomov (67). 6 Priporočila za dobro klinično prakso obravnave primarne okužbe s citomegalovirusom v nosečnosti Priporočila so povzeta po (17,31,45,53). Priporočena shema ukrepanja je strnjeno predstavljena na Sliki 2. 6.1 Preprečenje prirojene okužbe s citomegalovirusom • Vse nosečnice bi morale biti seznanjene o nevarnos- tih okužbe s CMV in o preventivnih ukrepih za zaš- čito pred okužbo s CMV v nosečnosti. • Rutinsko presejanje nosečnic za okužbo s CMV s se- rološkim testiranjem se ne priporoča. 168 PORODNIŠTVO, GINEKOLOGIJA, ANDROLOGIJA, REPRODUKCIJA, SPOLNOST Zdrav Vestn | marec – april 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3220 Slika 2: Shema ukrepanja ob ugotovljeni primarni okužbi s citomegalovirusom v nosečnosti. Povzeto po RCOG 2018, Tanimura 2019 (18,39). Legenda: CMV – citomegalovirus; MRI – slikanje z magnetno resonanco; CŽS – centralni živčni sistem; HIG – humani imunoglobulini. Nosečnica s kliničnim sumom na CMV okužbo (mononukleozni sindrom, UZ znaki) Serološko testiranje CMV IgG in IgM Negativen rezultat Ig G-pozitivna, nizka avidnost IgM-pozitivna IgG pozitivna, visoka avidnost IgM negativna Ni okužbe Primarna okužba Sekundarna okužba Svetovanje o preventivnih ukrepih Amniocenteza 6-8 tednov po serokoverziji, po 21. tednu nosečnosti – CMV DNA PCR iz plodovnice – potrjena okužba Natančna UZ preiskava ploda na 2–4 tedne - MRI CŽS ploda pri 28–32 tednih, morda ponoviti čez 3–4 tedne Plod brez simptomov Plod z blagimi simptomi Plod s hudimi simptomi Razmisliti o zdravljenju ploda v materniciEkspetativno vodenje nosečnosti Svetuj o možnosti prekinitve nosečnosti HIG? VALACIKLOVIR? Novorojenček: CMV DNA iz urina Histopatološki in mikrobiološki pregled posteljice pozitiven negativen Dodatno diagnosticiranje: test sluha UZ glave, o“almoskopija, nevrološki pregled. Zdravljenje z valganciklovirjem? Brez simptomov - tveganje za naglušnost v 10–15 % S simptomi - v 50 % motnje razvoja, naglušnost, v 25 % motnje vida Pregled posteljice, ponudi možnost obdukcije 169 STROKOVNI ČLANEK Okužba s citomegalovirusom v nosečnosti • Seronegativnim nosečnicam, ki delajo z otroki (v vrtcih, v zdravstvu), bi v prihodnje morda lahko ponudili serološko spremljanje med nosečnostjo. Prav tako bi lahko serološko spremljali seronegativ- ne nosečnice, ki imajo otroke v vrtcu. 6.2 Diagnoza primarne okužbe v nosečnosti Serološko testiranje nosečnic na okužbo s CMV se opravi v primerih, ko nosečnica zboli z mononukleozi podobnimi simptomi in znaki, ki jih ne moremo po- jasniti drugače, ali ko z UZ preiskavo ploda ugotovi- mo nepravilnosti, ki so značilne za prirojeno okužbo s CMV, in jih ne moremo pojasniti drugače. • Diagnoza primarne okužbe v nosečnosti se postavi na podlagi potrjene serokonverzije – pojav za CMV specifičnih protiteles IgG v serumu nosečnic, ki so bile prej seronegativne, – ali ob dokazu za CMV specifičnih protiteles IgM ob prisotnosti protiteles IgG z nizko avidnostjo. • Diagnoza sekundarne okužbe se postavi s pomemb- nim dvigom titra protiteles IgG s prisotnostjo spe- cifičnih protiteles IgM ali brez njih. Ko potrdimo sekundarno okužbo, lahko opravimo amniocente- zo, vendar je verjetnost prenosa na plod manjša kot ob primarni okužbi, je razmerje tveganj in koristi amniocenteze manjše kot ob primarni okužbi. • Ob primarni okužbie nosečnice je treba bodočim staršem pojasniti, da je možnost prenosa okužbe na plod v maternici 30–40 %, možnost nastanka posle- dic za okuženi plod pa 20–25 %. 6.3 Ukrepanje • Prenatalna diagnoza prirojene okužbe s CMV se postavi z amniocentezo, ki se opravi vsaj 6 tednov po predvidenem času primarne okužbe matere in po 21. tednu nosečnosti. • Ob potrjeni prirojeni okužbi s CMV so potrebne redne UZ preiskave ploda na 2–3 tedne do poroda zato, da bi odkrili značilne spremembe oziroma ne- pravilnosti ploda, kar nam lahko pomaga pri oce- njevanju napovedi izida za plod. Odsotnost z UZ vidnih nepravilnosti ni zanesljiv napovedni dejav- nik za ugoden potek okužbe (tj. brez simptomov). • Diagnosticiranje okužbe s CMV pri novorojenčku in zgodnje spremljanje otroka ob možnosti, da bi se okužil s CMV v maternici (določitev viremije v urinu, kontrolni pregledi pri infektologu, ORL …). 6.4 Zdravljenje • Rutinsko zdravljenje nosečnic z valaciklovirjem za preprečevanje prenosa okužbe na plod ali prepreče- vanje posledic pri potrjeno okuženem plodu se ne priporoča zaradi pomanjkanja zadostnih dokazov o učinkovitosti. • Rutinsko zdravljenje nosečnic s hiperimunimi globulini z namenom preprečevati prenos okužbe na plod ali preprečevati posledice pri potrjeno oku- ženem plodu se ne priporoča zaradi pomanjkanja zadostnih dokazov o učinkovitosti. • Za zdravljenje nosečnice z antiviremiki ali hiperi- munimi globulini se odločimo po tehtnem premi- sleku, kadar koristi odtehtajo tveganja, čeprav po- datkov o zanesljivi učinkovitosti zdravljenja ni. • Možno je odobriti prekinitev nosečnosti pri hujših nepravilnostih CŽS in slabi napovedi izida. 7 Zaključek CMV predstavlja najpogostejši vzrok virusne okuž- be ploda v maternici v razvitem svetu in je najpogostej- ši negenetski vzrok senzorinevralne naglušnosti, zato je pomembno informiranje nosečnic o preventivnih ukrepih za zaščito pred okužbo s CMV v nosečnosti. Nosečnice testiramo na okužbo s CMV (serologija) pri značilni klinični sliki (mononukleozi podobni simp- tomi, nepojasnjen hepatitis) ali pri ultrazvočnih zna- kih okužbe ploda (kalcifikacije v centralnem živčevju, mikrocefalija, hiperehogeno črevo, zastoj rasti ploda). Okužbo ploda v maternici potrdimo z dokazom vi- rusa v plodovnici (odvzem z amniocentezo) vsaj šest tednov po ocenjenem času primarne okužbe matere in po 21. tednu nosečnosti. Za preprečevanje preno- sa okužbe na plod in zdravljenje so na voljo zdravila (virostatiki in hiperimuni globulini), ki pa zaradi po- manjkanja dokazov o učinkovitosti še niso sprejeta za rutinsko uporabo. Izjava o navzkrižju interesov Avtorji nimamo navzkrižja interesov. 170 PORODNIŠTVO, GINEKOLOGIJA, ANDROLOGIJA, REPRODUKCIJA, SPOLNOST Zdrav Vestn | marec – april 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3220 Literatura 1. Cheeran MC, Lokensgard JR, Schleiss MR. Neuropathogenesis of congenital cytomegalovirus infection: disease mechanisms and prospects for intervention. Clin Microbiol Rev. 2009;22(1):99-126. DOI: 10.1128/CMR.00023-08 PMID: 19136436 2. Poljak M, Petrovec M. Medicinska virologija. Ljubljana: Medicinski razgledi; 2011. 3. Kagan KO, Sonek J, Hamprecht K. Antenatal treatment options for primary cytomegalovirus infections. Curr Opin Obstet Gynecol. 2018;30(6):355-60. DOI: 10.1097/GCO.0000000000000486 PMID: 30169462 4. Kenneson A, Cannon MJ. Review and meta-analysis of the epidemiology of congenital cytomegalovirus (CMV) infection. Rev Med Virol. 2007;17(4):253-76. DOI: 10.1002/rmv.535 PMID: 17579921 5. Pultoo A, Jankee H, Meetoo G, Pyndiah MN, Khittoo G. Detection of cytomegalovirus in urine of hearing-impaired and mentally retarded children by PCR and cell culture. J Commun Dis. 2000;32(2):101-8. PMID: 11198394 6. Townsend CL, Forsgren M, Ahlfors K, Ivarsson SA, Tookey PA, Peckham CS. Long-term outcomes of congenital cytomegalovirus infection in Sweden and the United Kingdom. Clin Infect Dis. 2013;56(9):1232-9. DOI: 10.1093/cid/cit018 PMID: 23334811 7. Nigro G. Hyperimmune globulin in pregnancy for the prevention of congenital cytomegalovirus disease. Expert Rev Anti Infect Ther. 2017;15(11):977-86. DOI: 10.1080/14787210.2017.1398081 PMID: 29072089 8. Manicklal S, Emery VC, Lazzarotto T, Boppana SB, Gupta RK. The “silent” global burden of congenital cytomegalovirus. Clin Microbiol Rev. 2013;26(1):86-102. DOI: 10.1128/CMR.00062-12 PMID: 23297260 9. Bristow BN, O’Keefe KA, Shafir SC, Sorvillo FJ. Congenital cytomegalovirus mortality in the United States, 1990-2006. PLoS Negl Trop Dis. 2011;5(4):e1140. DOI: 10.1371/journal.pntd.0001140 PMID: 21541359 10. Lachmann R, Loenenbach A, Waterboer T, Brenner N, Pawlita M, Michel A, et al. Cytomegalovirus (CMV) seroprevalence in the adult population of Germany. PLoS One. 2018;13(7):e0200267. DOI: 10.1371/journal. pone.0200267 PMID: 30044826 11. Paradiž KR, Seme K, Puklavec E, Paro-Panjan D, Poljak M. Prevalence of congenital cytomegalovirus infection in Slovenia: a study on 2,841 newborns. J Med Virol. 2012;84(1):109-15. DOI: 10.1002/jmv.22230 PMID: 22028094 12. Stagno S, Pass RF, Cloud G, Britt WJ, Henderson RE, Walton PD, et al. Primary cytomegalovirus infection in pregnancy. Incidence, transmission to fetus, and clinical outcome. JAMA. 1986;256(14):1904-8. DOI: 10.1001/ jama.1986.03380140074025 PMID: 3020264 13. Wang C, Zhang X, Bialek S, Cannon MJ. Attribution of congenital cytomegalovirus infection to primary versus non-primary maternal infection. Clin Infect Dis. 2011;52(2):e11-3. DOI: 10.1093/cid/ciq085 PMID: 21288834 14. Cohen JI, Corey GR. Cytomegalovirus infection in the normal host. Medicine (Baltimore). 1985;64(2):100-14. DOI: 10.1097/00005792- 198503000-00003 PMID: 2983175 15. Nigro G, Anceschi MM, Cosmi EV, Group CC; Congenital Cytomegalic Disease Collaborating Group. Clinical manifestations and abnormal laboratory findings in pregnant women with primary cytomegalovirus infection. BJOG. 2003;110(6):572-7. DOI: 10.1046/j.1471- 0528.2003.01302.x PMID: 12798474 16. Picone O, Vauloup-Fellous C, Cordier AG, Guitton S, Senat MV, Fuchs F, et al. A series of 238 cytomegalovirus primary infections during pregnancy: description and outcome. Prenat Diagn. 2013;33(8):751-8. DOI: 10.1002/ pd.4118 PMID: 23553686 17. Khalil A HP, Jones C, Soe A, Ville YG. Congenital cytomegalovirus infection: update on treatment. Microorganisms. 2020;8(10):1516. DOI: 10.3390/microorganisms8101516 PMID: 33019752 18. Revello MG, Gerna G. Pathogenesis and prenatal diagnosis of human cytomegalovirus infection. J Clin Virol. 2004;29(2):71-83. DOI: 10.1016/j. jcv.2003.09.012 PMID: 14747024 19. Revello Mg, Fabbri E, Furione M, Zavattoni M, Lillerii C, Tassis B, et al. Role of prenatal diagnosis and counseling in the management of 735 pregnancies complicated by primary human cytomegalovirus infection: a 20-year experience. 2011;50(4):303-7. DOI: 10.1016/j.jcv.2010.12.012 PMID: 21277825 20. Lazzarotto T, Guerra B, Gabrielli L, Lanari M, Landini Mp. Update on the prevention, diagnosis and management of cytomegalovirus infection during pregnancy. Clin Microbiol Infect. 2011;17(9):1285-93. DOI: 10.1111/j.1469-0691.2011.03564.x PMID: 21631642 21. Grangeot-Keros L, Mayaux MJ, Lebon P, Freymuth F, Eugene G, Stricker R, et al. Value of cytomegalovirus (CMV) IgG avidity index for the diagnosis of primary CMV infection in pregnant women. J Infect Dis. 1997;175(4):944- 6. DOI: 10.1086/513996 PMID: 9086155 22. Kanengisser-Pines B, Hazan Y, Pines G, Appelman Z. High cytomegalovirus IgG avidity is a reliable indicator of past infection in patients with positive IgM detected during the first trimester of pregnancy. J Perinat Med. 2009;37(1):15-8. DOI: 10.1515/JPM.2009.012 PMID: 18673093 23. Fowler KB, Boppana SB. Congenital cytomegalovirus infection. Semin Perinatol. 2018;42(3):149-54. DOI: 10.1053/j.semperi.2018.02.002 PMID: 29503048 24. Enders G, Daiminger A, Bäder U, Exler S, Enders M. Intrauterine transmission and clinical outcome of 248 pregnancies with primary cytomegalovirus infection in relation to gestational age. J Clin Virol. 2011;52(3):244-6. DOI: 10.1016/j.jcv.2011.07.005 PMID: 21820954 25. Gaytant MA, Rours GI, Steegers EA, Galama JM, Semmekrot BA. Congenital cytomegalovirus infection after recurrent infection: case reports and review of the literature. Eur J Pediatr. 2003;162(4):248-53. DOI: 10.1007/s00431-002-1115-5 PMID: 12647198 26. Mussi-Pinhata MM, Yamamoto AY, Aragon DC, Duarte G, Fowler KB, Boppana S, et al. Seroconversion for Cytomegalovirus Infection During Pregnancy and Fetal Infection in a Highly Seropositive Population: “The BraCHS Study”. J Infect Dis. 2018;218(8):1200-4. DOI: 10.1093/infdis/ jiy321 PMID: 29868783 27. Fowler KB, Stagno S, Pass RF, Britt WJ, Boll TJ, Alford CA. The outcome of congenital cytomegalovirus infection in relation to maternal antibody status. N Engl J Med. 1992;326(10):663-7. DOI: 10.1056/ NEJM199203053261003 PMID: 1310525 28. Tanimura K, Tairaku S, Morioka I, Ozaki K, Nagamata S, Morizane M, et al. Universal Screening With Use of Immunoglobulin G Avidity for Congenital Cytomegalovirus Infection. Clin Infect Dis. 2017;65(10):1652- 8. DOI: 10.1093/cid/cix621 PMID: 29020153 29. Fowler KB, Boppana SB. Congenital cytomegalovirus (CMV) infection and hearing deficit. J Clin Virol. 2006;35(2):226-31. DOI: 10.1016/j. jcv.2005.09.016 PMID: 16386462 30. Pass RF, Arav-Boger R. Maternal and fetal cytomegalovirus infection: diagnosis, management, and prevention. F1000 Res. 2018;7:255. DOI: 10.12688/f1000research.12517.1 PMID: 29560263 31. Rawlinson WD, Boppana SB, Fowler KB, Kimberlin DW, Lazzarotto T, Alain S, et al. Congenital cytomegalovirus infection in pregnancy and the neonate: consensus recommendations for prevention, diagnosis, and therapy. Lancet Infect Dis. 2017;17(6):e177-88. DOI: 10.1016/S1473- 3099(17)30143-3 PMID: 28291720 171 STROKOVNI ČLANEK Okužba s citomegalovirusom v nosečnosti 32. Stagno S, Whitley RJ. Herpesvirus infections of pregnancy. Part I: cytomegalovirus and Epstein-Barr virus infections. N Engl J Med. 1985;313(20):1270-4. DOI: 10.1056/NEJM198511143132006 PMID: 2997607 33. Pass RF. Cytomegalovirus infection. Pediatr Rev. 2002;23(5):163-70. DOI: 10.1542/pir.23-5-163 PMID: 11986492 34. Pass RF, Fowler KB, Boppana SB, Britt WJ, Stagno S. Congenital cytomegalovirus infection following first trimester maternal infection: symptoms at birth and outcome. J Clin Virol. 2006;35(2):216-20. DOI: 10.1016/j.jcv.2005.09.015 PMID: 16368262 35. Boppana SB, Fowler KB, Britt WJ, Stagno S, Pass RF. Symptomatic congenital cytomegalovirus infection in infants born to mothers with preexisting immunity to cytomegalovirus. Pediatrics. 1999;104(1 Pt 1):55- 60. DOI: 10.1542/peds.104.1.55 PMID: 10390260 36. Foulon I, De Brucker Y, Buyl R, Lichtert E, Verbruggen K, Piérard D, et al. Hearing Loss With Congenital Cytomegalovirus Infection. Pediatrics. 2019;144(2):e20183095. DOI: 10.1542/peds.2018-3095 PMID: 31266824 37. Lim Y, Lyall H. Congenital cytomegalovirus - who, when, what-with and why to treat? J Infect. 2017;74:S89-94. DOI: 10.1016/S0163-4453(17)30197- 4 PMID: 28646968 38. Guerra B, Simonazzi G, Puccetti C, Lanari M, Farina A, Lazzarotto T, et al. Ultrasound prediction of symptomatic congenital cytomegalovirus infection. Am J Obstet Gynecol. 2008;198(4):380.e1-7. DOI: 10.1016/j. ajog.2007.09.052 PMID: 18191802 39. Tanimura K, Yamada H. Maternal and neonatal screening methods for congenital cytomegalovirus infection. J Obstet Gynaecol Res. 2019;45(3):514-21. DOI: 10.1111/jog.13889 PMID: 30590863 40. Picone O, Teissier N, Cordier AG, Vauloup-Fellous C, Adle-Biassette H, Martinovic J, et al. Detailed in utero ultrasound description of 30 cases of congenital cytomegalovirus infection. Prenat Diagn. 2014;34(6):518-24. DOI: 10.1002/pd.4340 PMID: 24532345 41. Malinger G, Lev D, Lerman-Sagie T. Imaging of fetal cytomegalovirus infection. Fetal Diagn Ther. 2011;29(2):117-26. DOI: 10.1159/000321346 PMID: 21088375 42. Revello MG, Gerna G. Diagnosis and management of human cytomegalovirus infection in the mother, fetus, and newborn infant. Clin Microbiol Rev. 2002;15(4):680-715. DOI: 10.1128/CMR.15.4.680-715.2002 PMID: 12364375 43. Petrovec M. Virusne okužbe pri nosečnici, plodu in novorojenčku. Med Razgl. 2014(53):173-84. 44. de Vries LS, Gunardi H, Barth PG, Bok LA, Verboon-Maciolek MA, Groenendaal F. The spectrum of cranial ultrasound and magnetic resonance imaging abnormalities in congenital cytomegalovirus infection. Neuropediatrics. 2004;35(2):113-9. DOI: 10.1055/s-2004-815833 PMID: 15127310 45. Hughes BL, Gyamfi-Bannerman C; Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM). Diagnosis and antenatal management of congenital cytomegalovirus infection. Am J Obstet Gynecol. 2016;214(6):B5-11. DOI: 10.1016/j.ajog.2016.02.042 PMID: 26902990 46. Lipitz S, Hoffmann C, Feldman B, Tepperberg-Dikawa M, Schiff E, Weisz B. Value of prenatal ultrasound and magnetic resonance imaging in assessment of congenital primary cytomegalovirus infection. Ultrasound Obstet Gynecol. 2010;36(6):709-17. DOI: 10.1002/uog.7657 PMID: 20503234 47. Liesnard C, Donner C, Brancart F, Gosselin F, Delforge ML, Rodesch F. Prenatal diagnosis of congenital cytomegalovirus infection: prospective study of 237 pregnancies at risk. Obstet Gynecol. 2000;95(6 Pt 1):881-8. DOI: 10.1097/00006250-200006000-00019 PMID: 10831985 48. Lazzarotto T, Guerra B, Lanari M, Gabrielli L, Landini MP. New advances in the diagnosis of congenital cytomegalovirus infection. J Clin Virol. 2008;41(3):192-7. DOI: 10.1016/j.jcv.2007.10.015 PMID: 18054840 49. Ornoy A, Diav-Citrin O. Fetal effects of primary and secondary cytomegalovirus infection in pregnancy. Reprod Toxicol. 2006;21(4):399- 409. DOI: 10.1016/j.reprotox.2005.02.002 PMID: 16580941 50. Paixão P, Brito MJ, Virella D, Neto MT. Recurrent maternal CMV infection associated with symptomatic congenital infection: results from a questionnaire study in Portugal. BMJ Paediatr Open. 2019;3(1):e000455. DOI: 10.1136/bmjpo-2019-000455 PMID: 31263791 51. Enders G, Bäder U, Lindemann L, Schalasta G, Daiminger A. Prenatal diagnosis of congenital cytomegalovirus infection in 189 pregnancies with known outcome. Prenat Diagn. 2001;21(5):362-77. DOI: 10.1002/ pd.59 PMID: 11360277 52. Bilavsky E, Pardo J, Attias J, Levy I, Magny JF, Ville Y, et al. Clinical Implications for Children Born With Congenital Cytomegalovirus Infection Following a Negative Amniocentesis. Clin Infect Dis. 2016;63(1):33-8. DOI: 10.1093/cid/ciw237 PMID: 27114380 53. Yinon Y, Farine D, Yudin MH. No. 240-Cytomegalovirus Infection in Pregnancy. J Obstet Gynaecol Can. 2018;40(2):e134-41. DOI: 10.1016/j. jogc.2017.11.018 PMID: 29447718 54. Adler SP, Finney JW, Manganello AM, Best AM. Prevention of child-to- mother transmission of cytomegalovirus among pregnant women. J Pediatr. 2004;145(4):485-91. DOI: 10.1016/j.jpeds.2004.05.041 PMID: 15480372 55. Yamada H, Tanimura K, Tairaku S, Morioka I, Deguchi M, Morizane M, et al. Clinical factor associated with congenital cytomegalovirus infection in pregnant women with non-primary infection. J Infect Chemother. 2018;24(9):702-6. DOI: 10.1016/j.jiac.2018.04.010 PMID: 29735300 56. Adler SP, Nigro G, Pereira L. Recent advances in the prevention and treatment of congenital cytomegalovirus infections. Semin Perinatol. 2007;31(1):10-8. DOI: 10.1053/j.semperi.2007.01.002 PMID: 17317422 57. Blázquez-Gamero D, Galindo Izquierdo A, Del Rosal T, Baquero-Artigao F, Izquierdo Méndez N, Soriano-Ramos M, et al. Prevention and treatment of fetal cytomegalovirus infection with cytomegalovirus hyperimmune globulin: a multicenter study in Madrid. J Matern Fetal Neonatal Med. 2019;32(4):617-25. DOI: 10.1080/14767058.2017.1387890 PMID: 28978246 58. Seror J, Bordes P, Luton D. Routine screening for CMV during pregnancy: practices assessment in Île-de-France. Gynécol Obstét Fertil. 2013;41(10):578-82. DOI: 10.1016/j.gyobfe.2013.07.009 PMID: 24099656 59. Buxmann H, Hamprecht K, Meyer-Wittkopf M, Friese K. Primary human cytomegalovirus (HCMV) infection in pregnancy. Dtsch Arztebl Int. 2017;114(4):45-52. DOI: 10.3238/arztebl.2017.0045 PMID: 28211317 60. Revello MG, Tibaldi C, Masuelli G, Frisina V, Sacchi A, Furione M, et al.; CCPE Study Group. Prevention of Primary Cytomegalovirus Infection in Pregnancy. EBioMedicine. 2015;2(9):1205-10. DOI: 10.1016/j. ebiom.2015.08.003 PMID: 26501119 61. Rawlinson WD, Hamilton ST, van Zuylen WJ. Update on treatment of cytomegalovirus infection in pregnancy and of the newborn with congenital cytomegalovirus. Curr Opin Infect Dis. 2016;29(6):615-24. DOI: 10.1097/QCO.0000000000000317 PMID: 27607910 62. Leruez-Ville M, Ghout I, Bussieres L, Stirnemann J, Magny JF, Couderc S, et al. In utero treatment of congenital cytomegalovirus infection with valacyclovir in a multicenter, open-label, phase II study. Am J Obstet Gynecol. 2016;215(4):462.e1-e.10. DOI: 10.1016/j.ajog.2016.04.003 PMID: 27083761 63. Kimberlin DW, Aban I, Acosta EP. Valganciclovir for Congenital Cytomegalovirus. N Engl J Med. 2015;372(25):2463. DOI: 10.1056/ NEJMc1504937 PMID: 26083215 64. Tanimura K, Tairaku S, Ebina Y, Morioka I, Nagamata S, Deguchi K, et al. Prediction of Congenital Cytomegalovirus Infection in High-Risk Pregnant Women. Clin Infect Dis. 2017;64(2):159-65. DOI: 10.1093/cid/ ciw707 PMID: 27986675 172 PORODNIŠTVO, GINEKOLOGIJA, ANDROLOGIJA, REPRODUKCIJA, SPOLNOST Zdrav Vestn | marec – april 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3220 65. Farkas N, Hoffmann C, Ben-Sira L, Lev D, Schweiger A, Kidron D, et al. Does normal fetal brain ultrasound predict normal neurodevelopmental outcome in congenital cytomegalovirus infection? Prenat Diagn. 2011;31(4):360-6. DOI: 10.1002/pd.2694 PMID: 21413035 66. Leruez-Ville M, Ville Y. Fetal cytomegalovirus infection. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2017;38:97-107. DOI: 10.1016/j.bpobgyn.2016.10.005 PMID: 27923540 67. Hamprecht K, Goelz R. Postnatal Cytomegalovirus Infection Through Human Milk in Preterm Infants: Transmission, Clinical Presentation, and Prevention. Clin Perinatol. 2017;44(1):121-30. DOI: 10.1016/j. clp.2016.11.012 PMID: 28159200