- .
i-yitteo
KRALJEVINA JUGOSLAVIJA
UPRAVA ZA ZAŠTITU
KLASA 12 (5).
INDUSTRISKE SVOJINE
IZDAN 1 SEPTEMBRA 1940
PATENTNI SPIS BR. 15935
Gesellschaft für Chemische Industrie in Basel, Basel, Švajcarska.
Postupak za dobijanje baznih estera.
Prijava od 13 jula 1939.	Važi od 1 oktobra 1939.
Naznačeno pravo prvenstva od 5 avgusta 1938 (Švajcarska)
Nadeno je, da se može doči do baznih estera, ako se aliciklične odnosno aril-aliciklične masne kiseline, odnosno njihovi kiselinski derivati sposobni za reakciju prevode u njihove bazne estere i ovi se u datom slučaju pretvaraju u njihove kva-ternerne soli.
Dobijanje po postupku se izvodi pomo-ču po sebi poznatih metoda. Neka je pri torne ukazano na Houben-Weyl, Die Methoden deo organischen Chemie, III izda-nje, 2 sveska (1925), str. 640 i dalje. Mogu se n. pr. aliciklične odnosno aril-aliciklične masne kiseline odnosno njihovi derivati sposobni za reakciju, kao halogenidi, este-ri, anhidridi, keteni i t. sl. pretvarati po-moču aminoalkohola, ili puštati da na gornje kiseline odnosno njihove soli utiču esteri aminoalkohola, koji su sposobni za reakciju. Ali se mogu i pomenute kiseline na po sebi poznat način prevoditi n. pr. u halogenalkanol-estere i ovi pretvarati po-moču amina.
Kao početne materije mogu se upotre-biti proizvoljne aliciklične odnosno aril-aliciklične masne kiseline, odnosno njihovi kiselinski derivati. Neka je n. pr. ukazano na Richter Anschütz, Chemie der Kohlenstoffverbindungen, 2. sveska, I polovina, (Leipzig 1935). Medu alicikličnim odnosno aril-alicikličnim masnim kiselinama neka su pomenute n. pr.: dicikloheksil - masne kiseline, fenil - cikloheksil - masne kiseline, cikloheksenil - masne kiseline, cikloheksil - ciklopentil - masne kiseline, dici-klopentil - masne kiseline, hidronaftalin -masne kiseline i t. sl. Za pretvaranje mogu
biti upotrebljeni kako otvoreni tako i ciklični aminoalkoholi, kao i njihovi derivati sposobni za reakciju. Naročito neka bu-du ovde istaknuti azotom substituisani a-minoalkoholi kao dialkilaminoalkanoli, pi-peridinoalkanoli, dialkaminocikloheksanoli, tropini kao i esteri takvih aminoalkohola sposobni za reakciju, kao n. pr. esteri poslednje pomenutih sa halogenovodoničnim kiselinama, arelsulfonskim kiselinama i t. sl. Pretvaranje po postupku se podesno preduzima u prisustvu rastvornih sredsta-va. U datom slučaju se radi u prisustvu kondenzacionih sredstava.
Taloženjem alkilhalogemda^ alkilenha-logenida, estera arilsulfonskih kiselina, di-alkilsulfata, arilalkihalogenida mogu se na uobičajeni način dobijati kvaternerna amo-niumova jedinjenja gore opisanih baznih estera.
Do sada poznati bazni esteri masno-aromatičnih karbonskih kiselina kao n. pr. atropin, skopolamin, dietilaminoatanol -ester difenil - sirčetne kiseline i drugi pri čuvanju njihovih soli u vodenom rastvoru pokazuju hidrolitičko cepanje. Na iznena-dujuči je način sada nađeno, da bazni esteri po pronalasku imaju znatno veču trajaš-nost. Tako se može n. pr. sulfat dietilami-noetanol - estera dicikloheksil - sirčetne kiseline kao i hidro - hlorid dietilaminoeta-nol - estera penil - cikloheksil - sirčetne kiseline bez ikakvog raspadanja sterilizovati za vreme od deset časova, dok se napro-tiv vodeni rastvori atropin-sulfata kao i hidrohlorida dietilaminoetanol - estera difenil - sirčetne kiseline več pri dužem sta-
Din 10.—
janju pri obi-čnpj temperaturi raspadaju znatno ali brže pri Juvanju. Dalje je posle iznenađujuće, da su i esteri po pronalasku farmakološki veoma aktivne substance. Ni na koji se način nije moglo predvideti, da če produkti po postupku imati spasmoli-tično dejstvo, pošto svi do sada poznati sposmolitički dejstvujuči esteri pripadaju masnoaromatičnom redu. ’
Primer 1. — 22,4 dela dkikloheksil-sir-četne kiseline se pomoču tionilhlorida na poznat način prevode u kiselinski klorid a ovaj se pretvara pomoču 12 delova di-etilaminoetannola, Po završenoj reakciji se dodaje ka reakcionoj masi vode, rastvo-ra kalium karbonata i etera i snažno se muti. Etarski rastvor se pere vodom, suši i isparava preko kalium - karbonata. Tako se dobija ester 2-dietilaminoetanola dici-kloheksil - sirčetne kiseline kao ulje sa ta-čkom ključanja Kpo,2 154—1570. Ovo ulje se rastvara u petrolnom etru i gaso-vita se hlorovodonična kiselina vodi preko rastvora. Pri torne se taloži so hlorovodo-nične kiseline koja se može prekristalisati iz smeše alkohola i petrolnog etra. Tako se dobija hidrohlorid estera dietilaminoeta-nola dicikloheksil - sirčetne kiseline od F. 168—169°.
Ester dietilaminoetanola dicikloheksil-sirčetne kiseline obrazuje rodanid od F . 93—95°, nitrat od F. 102—104°, tartrat od F. približno 63° kao i fosfat od F. 112— 114°, citrat od F. 155—158° i oksalat od F. 120—124°.
32 dela estera dietilaminoestanola dicikloheksil - sirčetne kiseline se zagreva sa 60 delova alilbromida u 500 delova sirčet-nog estera za vreme od 3 časa do ključarja. Po hladenju se filtrira. Tako dobiveni bromalilat od F. 152—153° može biti pre-kristalisan iz acetona sirčetnog estera. Na Sličan se način dobijaju n. pr. i sledeče kva-ternerne soli estera dieti! - aminostanola dicikloheksil - sirčetne kiseline:
brommetilat	F. 176—177,5°
brometilat	• F. 178—180°
brombenzilat	F. 155—-156°
Primer 2. — 218 delova fenil - ciklo-heksil - sirčetne kiseline (F. 149—150° do-bivene n. pr. pomoču pretvaranja fenilace-tpnitrila i cikloheksil - bromida u prisustvu natriumamida u benžolnom rastvoru i sa-ponifikovanjem dobivenog fenil-ciklohesil-acetonitrila sa kakvom šmeŠom sumporne kiseline i hlorovodonične kiseline), 135,5 delova hloretildietilamina i 200 delova kali-umkarbdnata zagreva se za vreme od više Časova u 800 delova sirčetnog estera; po torne se, filtrira i u rastvor sirčetnog estera uvodi gasovita hlorovodonična kiselina^
Izdvaja se usisavanjem u- skoro kvantita-tivnoj dobiti dobiveni hidrohlorid estera dietilaminoetanol fenil - cikloheksil - sirčetne kiseline od F. 145—147°.
Na sasvim sličan način može se na primer dobijati i ester dietilkmino v čtaholi . fenilne, cikloheksilne, propionske, ili buter-ne kiseline. Kiseline, koje se potrebuju kao početne materije se n. pr. dobijaju reduk-cijom estera difenilne, propionske odnosno buterne kiseline sa vodonikom u prisustvu n. pr. niklenih katalizatora i saponifikova-njem estera.'
Na sličan se način dobijaju i banzi esteri diciklopentil - sirčetne kiseline, fenil -cikloheksenil - sirčetne kiseline, fenil - ci-klopentenil - sirčetne kiseline i fenil - ci-klopentil - sirčetne kiseline. Poslednje kiseline se mogu lako dobijati na pr. pomoču pretvaranja fenilacetonitrila sa cikloheksenil - bromida, odnosno ciklopentinil-bromidom i saponifikovanjem nitrila. Fenil - ciklopentil - sirčetna kiselina se dobija iz fenil - ciklopentenil - sirčetne kiseline uticajem blagih redukcionih sred-stava.
Primer 3. — 22 dela fenil - cikloheksil -sirčetne kiseline, 17,5 delova hloretil - di-etilamin - hidrohlorida i 35 delova kalium karbonata se zagreva u 300 delova sirčetnog estera 24 časa na vodenom kupatilu. Po torne se filtrira, rastvor se isparava i zaostatak od isparavanja se rastvara u ete-ru. Eterni rastvor se ispira vodom, suši preko kalium karbonata i isparava. Desti-lisanjem zaostatka se dobija ester dietilaminoetanola fenil - cikloheksil - sirčetne kiseline sa tačkom ključanja Kp 0,15 158° u skoro kvantitativnoj dobiti.
Ista se konačna materija dobija n. pr. i pomoču pretvaranja fenil - cikloheksil-sirčetne kiseline hloretildietilaminom u prisustvu kakvog indiferentnog rastvornog sredstva, kao n. pr. izopropilalkohola.
10 delova dietilaminoetanolestera fenil-ciklohekšil sirčetne kiseline se ostavlja da sa 6 delova brommetila u 40 delova sirčetnog estera najpre stoji nekoliko časova u hladnoči i po torne pri sobnoj temperaturi. Posle izvesnog vremena se kristališe brommetilat od F. 174—179° u lepim kristalima.
Na sličan se način dobija n. pr. i ester piperidinoetanola, ester dietilaminobutano-la, ester di alil am i n o et an o 1 a, ester morfolin-etanolai, etil - acetoksietil - aminoetanol -ester, etil - oksipropil - aminoetanol - ester metil - propil - aminoetanolester, dirrietila-minočiktoheksanol - ester fenil - cikloheksil - sirčetne kiseline, kao i kvaternerne soll bvih jedinjenja. lijpaqoWb liwbläj ■ r Primer 4.'— 16 delova-ciklohesil,- sirčetne kiseline (dobivene redukcijom fenilne
sirćetne kiseline sa vodonikom u prisustvu kakvog platinskog katalizatora u rastvoru ledene sirćetne kiseline) se pomoću tionil-hlorida na uobičajeni način pretvara u ki-selinski hlorid i ovaj se pomoću 15 delo-va dietilaminoetanola pretvara pomoću za-grevanja. Po hlađenju se dodaje vode, kalijeve lužine i etera, muti se, pere se etar-ski rastvor vodom, suši se preko natrium sulfita i izgoni se etar. Zaostali dietilami-no - etanol - ester cikloheksil - sirčetne kiseline obrazuju ulje sa tačkom ključanja Kpis 104° i hidrohlorid od F. 116—118°.
Na sličan se način dobija n. pr. i tropin-ester dicikloheksil - sirčetne kiseline, koji obrazuje hidrohlorid od F. 260—261°, tro-pinester - sulfat alfa - cikloheksil - hi-drakrilne kiseline od F. 211—213° (alfa -■cikloheksil - hidrakrilna kiselina se dobija n. pr. redukcijom tropa - kiseline sa vodonikom u prisustvu platine), hidrohlorid di-etilaminoetanol - estera alfa, alfa - dicikloheksil - alfa - oksi - sirčetne kiseline od F. 189—191° (alfa, alfa-dicikloheksil - alfa -oksi - sirčetna kiselina od F. 143—•144° može n. pr. biti dobijena pomoču kataliti-čke redukcije benzilne kiseline), dietilami-noetanolester alfa - fenil - alfa - ciklo -heksil - alfa - oksi - sirčetne kiseline, hidrohlorid skopinestera alfa - cikloheksilhi-
drakrilne kiseline od F. 209—212°, hidrohlorid dietilaminoetalolestera alfa - ciklo-heksilalfa - propil - sirčetne kiseline od F. 106—108° (alfa - cikloheksil - alfa - propil - sirčetna kiselina može n. pr. biti spra-vljana pomoču katalitičke redukcije alfa -fenil - alfa - propil - sirčetne kiseline sa vodonikom u rastvoru ledene sirčetne kiseline u prisustvu platine), ester fenil - cikloheksil - sirčetne kiseline ecgonin - me-tilestera, dietilaminoetanol - ester fenil -dimetilaminocikloheksil - sirčetne kiseline ili dietilaminoetanol - ester ciklohesil - di-etilamino - etil - sirčetne kiseline (poslednje pomenute kiseline se n. pr. izvode (do-bijaju) pretvaranjem fenil-acetonitrila sa dimetilaminocikloheksilbromidom odnosno dietilaminoetilhloridom u prisustvu natri-umamida, saponifikovanjem nitrila i u da-tom slučaju redukcijom kiselina).
Patentni zahtev
■Postupak za dobijanje baznih estera, naznačen time, što se aliciklično odnosno aril - aliciklične masne kiseline, odnosno njihovi kiselinski derivati, sposobni za re-akciju, prevode u njihove bazne estere i ovi se u datom slučaju pretvaraju u njihove kvaternerne soli.
0';.v, ;J.	.i ..Ü sniisci-h -rJi':;,
o ii.i - s-!£^3;u!j.i3onunüiil3ib b:-oüi . bo sni. di:4 ot 1 Mi ■ li [o q - E^lElizžisfi o";;’ - shs - .a-aoLb' - x:ia) ‘‘8ÜI—
. ::i.iq .a ;a::-;a a-ai- ai-: aniooai ii-q ,s f ■ . a . bä av.L .acq aa.i'r
tii - liqciq; - b'Üe a; finsl ■ ■ ■ ■ '■ ‘ - • ' •


Jz
v'rtiutiiq u mojiinobo / sa sv.ibaiši snisMia inovlesi u sioJßsilsJßil yoläniißlq ^ovžia^! uäoisoq a; (3uU.->ssi:4 anisMiz aitabsi
■	::l u u-ssv39iq aiißn ii;3[ß5idoiJ ßn ubnolri
[f > i bno[ri ; bi mil ';--BS uöomoq sisviaiq Bionßiaonirn >iü aib .. / -Lja	aafcob az x-'-r^bölri o(I .<;j,nß7a-!^
: aa: ...- lU:r: qaaM l iaiaa; yva;.:! ara..'/	: ovr:a.a '■ ia 2 qaobcv '.^aa;..f i>!>
■	.	■ a. ..	, . -	.	. . 7, ; .i 1	1. :it-
. a-	a . a ■ . a:,	. .!
f	i i'. ■	: a; : . /
■
; ' ar. a/ . I	;>io
{ '
- a . : - r ■ba-., - aac a- -vica: a,v aa , fcr ■ aa ,a : '	.	. 'aq-.H!