NADOMESTNO HORMONSKO ZDRAVLJENJE Eda Vrtačnik-Bokal UVOD Menopavza je fiziološki pojav' ki v demografsko vedno starejši populaciji pridobiva veliko pozornost. Z izrazom menopavza označujemo prenehanje menstruacije' ki traja nepretrgoma eno leto in nastopi v povprečju pri 51. letu staľosti, z izrazom klimakterij ali perimenopavzno obdobje pa obdobje pribliŽevanja menopavzi' Ta v povprečju nastopi med 45. in 47' letom sta- rosti in tĘa v povprečju 4leta,lahko pa tudi do 10 let. Zizrazom zgodnja menopavza označujemo menopavzo pred 45. letom starosti, z izrazom prezgodnja menopavza pa menopavzo pred 40. letom starosti (1). Menopavzno obdobje zamejujejo fiziološke spremembe in staranje na eni strani, na drugi strani pa se v druŽbi ne spremenijo pričakovanja glede sto- rilnosti in delovne uspešnosti teh Žensk. Ker gre za veliko populacijo v ob- čutljivem in prelomnem obdobju, je interes farmacevtske industrije pričako- van. Prav in razumljivo je, da je raziskav veliko, slabo pa, da si njihova znanstvena dognanja zelo nasprotujejo To povzroča negotovost tako pri Ženskah kot pri zdravnikih; odločitev zazdravljenje in s tem tudi odgovornost za stranske učinke in zaplete sta tako izključno pacientkino in zdravnikovo breme. PATOFIZIOLOGIJA Število primordialnih foliklov je določeno ob rojstvu in se nato v Življenjskih obdobjih manjša. Novorojenka jih ima priblĺŽno 2 milijona, dekle v puberteti 300.000-400'000, Ženska nad 40. letom starosti nekaj tisoč, v pomenopavz_ nem obdobju pa le nekaj ali nobenega. Vsak mesec se za zoreĄe sprostijo številni folikli, samo eden pa je dominanten _ z ovulacijo in sposobnostjo oploditve. V rodnem obdobju ima v povprečju Ženska 300-400 ciklusov. Zmanjšano delovanje jajčnikov se najprej pokaŽe z zmanjšano sposob_ nostjo oploditve in ohranjeno ovarijsko funkcijo, nato pa s spremenjenimi menstruacijskimi cikli, s skrajševanjem folikularne faze in z nezadostním delovanjem lutealne faze. Zaradi vedno manjšega števila foliklov, ki v svojih granuloznih celicah sintetizirajo estrogen, pade raven estrogena, zviša pa se raven FsH. V zadnjem času je velika pozornost usmerjena v ocenjevanje ovarijske rezerye. Za primerne napovedne dejavnike so se izkazale serum- ske meritve FSH in AMH ter ultrazvočno štetje antralnih foliklov v bazalnih pogojih. Zvišane serumske koncentracije FSH, zniŽane serumske 49 koncentracije AMH in manj kot 5 antralnih foliklov kaŽĄo na zmanjšano ovarijsko rezervo. Poleg tega, da se zniŽa koncentracija estrogenov zaradi izgube foliklov, pri- manjkuje tudi progesterona, zaradi česar nastane proliferacija in hiperplazija endometrija. Prav tako se zmanjša sinteza adrenalnih in ovarijskih andro- genov (testosterona in androstendiona). Raven SHBG se zniŽa zaradi zniŽarya ravni ovarijskega estradiola' Glavni pomenopavzni estrogen je estron, ki se sintetizira v perifernem maščevju in v pomenopavznem jajčni- ku z aromatizacyo adrenalnega androstendiona. V menopavznem obdobju se veča tudi insulinska rezistenca, kar se pokaŽe s centralno razporeditvijo maščobe (1' 2). MENOPAVZNI SIMPTOMI IN ZDRAVLJENJE Menopavzne simptome razdelimo v trenutne in pozne. Med trenutne sodijo: navali vročine (70 o/o), nočna potenja (70 o/o), nespečnost, nervoznost in ob- čutljivost, izguba spomina in spremembe razpoloŽenja. Med pozne simptome pa štejemo disparevnijo, izgubo libida, uretralni sindrom in atrofične spre- membe v noŽnici. Kako izraziti in pogosti so specifični simptomi, je nekoliko odvisno od pripadnosti druŽbeni in/ali etnični skupini, načelno pa gre za enoten, splošni fenomen. Menopavzni simptomi večini Žensk slabšajo Življenje. Daly in sod' (3) so ugotavljali, kakšna je kakovost Življenja Žensk V menopavzi. Vrednost 0 so namenili smńi, vrednost 1 pa popolnemu zdravju. ocena Žensk z minimalno izraŽenimi menpavznimi simptomi je bila 0,63, z zelo izraŽenimi simptomi pa 0,3' Ti podatki nazorno kaŽejo na resnost menopavznih simptomov in posledično na potrebo in smiselnost zdravljenja. Vročinski valovi lahko trajajo nekaj sekund do nekaj minut, največkrat 3-5 minut, lahko pa tudi ure. Pojavljajo se zaradi zvečanega pretoka krvi skozi koŽo in zvišane temperature koŽe' Zenske se pritoŽujejo' da teŽko zagotav- |jajo primerno telesno temperaturo' Navajajo obdobja, ko jim je prevroče, in obdobja, ko jih zebe. Gre za moteno delovanje termoregulacijskega centra v hipotalamusu. Navali vročine sami izzvenijo v 24 letih, izjemoma pa vztrĄĄo do 70. ali celo B0. leta starosti. Za zdravljenje vazomotoričnih simptomov pľiporočamo estrogene peroralno ali transdermalno. Zenskam z ohranjeno maternico moramo dodajati progesteron ali gestagene vsaj 10 dni v vsakem mesecu, da preprečimo endometrijsko hiperplazijo ali raka materničnega telesa' Pregledne analize kaŽejo, da se po estrogenskem zdravljenju vazomotorični simptomi zmanjšajo za 75 o/o. Trenutno velja pri- poročilo, da se uporabljajo najmanjši odmerki estrogenov, ki še blaŽijo vazo- motorične simptome. Majhni odmerki doseŽejo maksimalni učinek v B_12 50 tednih, pri tradicionalnih pa v 4 tednih. Majhni odmerki so povezani z manj- šo občutljivostjo dojk in manjšim številom nepravilnih krvavitev. Prav tako je zmanjšana groŽnja hiperplazije endometrija, vendar je kljub temu treba dodajati gestagene za prevencijo raka materničnega telesa. V zadnjem času priporočamo maternični vloŽek z dodanimim levonorgestrolom za zaščito endometrija, ker ima manjši sistemski vpliv kot peroralni gestageni. Nespečnost se kaŽe na različnih ravneh. Najprej Ženske teŽko zaspijo, nato pa se pogosto in zgodaj zbu1ď1o. Nespečnost se pojavlja v povezavi z vazo- motoričnimi simptomi in palpitacijami. Nespečnost je mogoče zmanjšati z zmerno, redno fĺzično vadbo in z jemanjem estrogenov. Žalost, motnje razpoIoženja, depresivna razpoloženja, stabša mlseIna zbranost so v pogosti povezavi z ostalimi menopavznimi simptomi, pred- Vsem z vročinskimi valovi in nespečnostjo. Estrogensko zdravljenje je učinkovito pri blagih in zmernih znakih depresije v perimenopavznem in zgodnjem pomenopavznem obdobju. Vulvovaginalni simptomi so med najpogostejšimi v pomenopavznem ob- dobju. V nasprotju z vazomotoričnimi simptomi in motnjami razpoloŽeĄa, ki spontano izzvenijo, se lełi stopnjujejo s kroničnim pomanjkanjem estro- genov, ki vplivajo na urogenitalni epitelij. Pomanjkanje estrogena se kaŽe s suhostjo noŽnĺce, s pečenjem in z bolečinami pri spolnih odnosih. V noŽnici je tudi manj glikogena, kar posledično manjša delovanje laktobacilov in viša pH. Vse to pa omogoča kolonizacijo s streptokoki, stafĺlokoki in ešerihijo - nastajajo urogenitalna vnetja. Za zdravljenje dodajamo estrogene, preteŽno v vaginalni ob|iki. Vulvovaginalni simptomi se včasih pojavijo tudi pri sistemski uporabi majhnih odmerkov estrogena. Tudi v tem primeru estrogene dodajamo vaginalno. Tudi bolečine v sklepih in okoľelost so pogoste V pomenopavznem ob- dobju. Stanje se izboljša z rednimi vajami za večanje gibčnost in z razlez- nimi vajami. Priporočajo tudi jogo. Bolečine v sklepih blaŽi in odpravlja estrogensko zdravljenje in zdravljenje z glukozamini, ki uspešno odpravljajo simptome pri artritisu. Libido se V pomenopavznem obdobju zmanjša tudi zaradi manjše sinteze estrogena, ne pa androgenih hormonov. Seveda ima pomemben vpliv na seksualno Življenje tudi okolje, v katerem Ženska Živi. Pomembni so tako medsebojni odnosi v druŽini kot širše v druŽbenem okolju. Estrogensko zdravljenje se je izkazalo kot učinkovito pri spodbujanju seksualne aktivnosti. Vag inal no od merjan i estrogen preprečuje u rogen ital ne atrofične spremembe in odpravlja suhost noŽnice' Vloga androgenov, zlasti majhnih odmerkov testosterona, je za večanje spolne Želje pomembna predvsem pri kirurški 51 menopavzi. Pri naravni menopavzi pa je učinke zdravljenja z androgeni treba še raziskati (4). NADOMESTNO HORMONSKO ZDRAVLJENJE Z ESTROGENI IN GESTAGENI Nadomestno hormonsko zdravljenje poteka na več načinov: peroralno, trans- dermalno, v oblikivsadkov, vaginalnih obročev in nosnih razpršilcev. Peroralno zdravljenje se odlikuje z dobrim prenašanjem in nizko ceno. Poznamo dve obliki zdravljenja. Pri sekvenčnem oz. zaporednem načinu poteka zdravljenje z estrogenom prvih 14 dni 2B-dnevnega cikla, v drugi polovici pa dodajamo progesteron ali gestagene. Tak način zdravljenja je primeren za Ženske v perimenopavznem obdobju. Kontinuirano, kombinirano zdravljenje z estrogenom in progesteronom skupaj pa je primerno za Ženske nekaj let po zadnji menstruaciji, ki ne Želijo vaginalnih krvavitev. Odmerek hormonov lahko individualno prilagajamo, predvsem pri ločenem dajanju estrogenov in progesteronov. Peroralno zdravilo se pre- snavlja v jetrih, zato se zveča tveganje za nastanek Žolčnih kamnov in za zvišanje ravnitrigliceridov v krvi (a). obIiži so zelo primerni za Ženske, kjer peroralno dani estrogeni povzročajo slabost. Primerni so tudi za tiste z zvišanimi ravnmi trigliceridov v krvĺ, Žolč- nimi kamni ali slabo absorpcijo in za kadilke. Nekateri tudi dokazujejo, da vplivajo na strjevanje krvi in na gostoto dojk pri mamografiji. Topični prepa- rati vsebujejo bodisi samo estrogen bodisi kombinacijo estradiola z noretiste- ronom ali medroksiprogesteronom (5, 6). Vaginalni preparati, ki vsebujejo vaginalno estrogensko kremo, so primerni za kratkotrajno uporabo pri atrofičnem vaginitisu. DolgotĘnejša uporaba spodbudi endometrij, zato je potrebno dodajanje progesterona peroralno enkrat na četrtletje (4). STRANSKI UCINKI IN ZAPLETI KOMBINIRANEGA HORMONSKEGA ZDRAVLJENJA Z ESTROGENI IN GESTAGENI Vaginalne krvavitve so najpogostejši stranski učinki pri Ženskah z ohra- njeno maternico. Preprečimo jih z uvedbo kontinuiranega zdravljenja pri Ženskah, ki so 2leti do 3 v menopavzi. Dodatek gestagenov povzroča napihnjenost, zastajanje tekočin in bolečine v dojkah. To teŽavo lahko premostimo z materničnim vloŽkom z dodanim levonorgestrelom (1). 52 Pri Ženskah na hormonskem zdravljenju, ki V anamnezi nimajo venske tromboze, je tveganje zanjo minimalno zvečano; pojavi se pri pribliŽno 2 Ženskah na 'ĺ0.000 obravnavanih let. Pobuda za zdravje Žensk (The Women's Health lniciative _ WHl) (7) je naj_ prej ugotovila, da je pri Ženskah, ki se zdravijo z nadomeščanjem hormo- nov, več kaľdiovaskularnih zapletov, zlasti v prvih dveh letih jemanja. Tej ugotovitvi so drugi ugovarjali, ker da so raziskavo napravili pri starejših Ženskah, ki jih Že v osnovi bolj ogroŽajo kardiovaskularne bolezni' WHl je zato opravila dodatne raziskave na perimenopavznih Ženskah in ugotovila, da jemanje estrogenov in gestagenov pri teh Ženskah ne veča nevarnosti kardiovaskukarne bolezni. V nadaljevanju so celo preverjali, ali hormonsko zdravljenja morda tudi preprečuje kardiovaskularne bolezni, vendar doslej zaključka še ni. WHl je opozorila, da hormonsko zdravljenje zveča tveganje možganske kapi, posebej pri Ženskah z drugimi nevarnostnimi dejavniki tveganja, kot so kajenje, debelost, sladkorna bolezen in zvišan krvni tlak; pomembno manj pa kap ogroŽa Ženske, ki so redno telesno dejavne (4)' Rak materničnega telesa je v povezavi z neoponiranim delovanjem estro- gena in je v časovni odvisnosti od trajanja zdravljenja. To tveganje zmanj- šamo z dodajanjem gestagenov, v sekvenčni ali kontinuirani obliki. Tudi majhni estrogenski odmerki so povezani z zvećanim tveganjem. V novejšem času za oponiranje estrogenskemu delovanju endometrija lahko uporabłjamo tudi maternični vloŽek z dodanim levonorgestrelom (4). WHl, Analiza enega milijona Žensk (Million Women study) in številne druge raziskave poročajo, da je pri Ženskah na estrogenskem zdravljenju manj raka dojke, kombinirano zdravljenje z gestageni pa groŽnjo raka dojke veča (7-1 1). Gestageni in progesteron vplivajo na preobrazbo estrogensko pripravljenega endometrija. Je pa razlika v vplivu na tkivo dojke in na endometrij. Verjetno različni gestageni različno večajo ogroŽenost zrakom dojke, najmanj pa po vsej verjetnosti mikronizirani progesteron. Nekatere raziskave so ugotovile, da je tveganje večje pľi kontinuiranem zdravljenju, nekatere pa to zavračajo. Ker je v večini primerov zdravljenje namenjeno odpravljanju menopavznih teŽav, ki običajno ne trajajo več kot 5 let, S-letno hormonsko zdravljenje po vsej verjetnosti ne veča ogroŽenosti z rakom dojke, tako da tak način zdravljenja lahko sprejmemo za relativno varnega. Hormonskega zdravljenja ne priporočamo Ženskam, ki imajo raka dojke v bliŽnjem sorodstvu. Hormonsko zdravljenje veča tudi število mastopatij. Ze po kratkotrajnem hormonskem zdravljenju se tkivo dojk mamografsko zgosti, kar slabša občutljivost in specifičnost te preiskave. Posledica je večja psihološka in kirurška zbolevnost, saj se zveča število mamografsko 53 vodenih ali odprtih biopsij. Tovrstnih slabih posledic je manj pri estrogen- skem zdravljenju z majhnimi odmerki in pri transdermalnem načinu zdravljenja (4, 1 2,1 3). PRlPoRočENl NACINl HoRMoNSKEGA ZDRAVLJENJA z ESTROGENOM IN GESTAGENI Za perimenopavzne Ženske je primerno peroralno ali transdermalno ciklično dodajanje estrogenov s cik|ičnim dodajanjem gestagenov. Pri perimenopavznih Ženskah, nekadilkah, ki potrebujejo kontracepcijo, od- merjamo peroralno hormonsko kontracepcijo z majhnimi odmerki do meno- pavze, nato nadaljujemo s hormonskim nadomestnim zdravljenjem. Ženskam, ki so 2 leti do 3 v pomenopavzi, priporočamo kontinuirano estro- gensko-gestagensko peroralno ali transdermalno zdravljenje. Ženskam, pri katerih menopavzni simptomi ne izzvenijo kljub ustreznemu peroral nem u hormonskem u zd ravljenj u, zamenjamo zd ravljenje s tra nsder- malno obliko in dodajamo progesteron. Ženskam z odstranjeno maternico kontinuirano dajemo estrogene peroral- no ali transdermalno (1). DRUG! NAčINl ZDRAVLJENJA Znano je, da te|esna dejavnost manjša ogroŽenost s kardiovaskularnimi boleznimi, prav tako pa manjša zbolevnost za rakom dojke. V raziskavi kohorte je bila zbolevnost za rakom dojke pri tistih Ženskah, ki so bile aktivne 1,25_2,5 ure na teden, za 18 o/o manjša kot pri neaktivnih (14). Dol gotrajno jemanje selektivn i h mod u latorjev estrogenski h receptorjev preprečuje osteoporozo, manjša ogroŽenost zrakom dojke in materničnega telesa, ni pa učinkovito pri odstranjevanju vazomotoričnih simptomov. Tve- ganje za globoko vensko trombozo je enako kot pri konvencionalnem hormonskem zdravljenju (4). Tibolon, sintetični steroid, se po peroralni aplĺkaciji pretvarja v 3 aktivne presnovke: estrogenski deluje na kosti, vagino in klimakterične simptome, medtem ko progesteronske in androgenske lastnosti preprečujejo stĺmula- cijo endometrija. Klasificiran je kot selektivnni tkivni regulator z estrogensko aktivnostjo. Učinkovito odpravlja klimakterične simptome in je v tem primer- ljiv z estrogenskim in kombiniranim estrogensko-progesteronskim zdravlje- njem. Prav tako zdravi vaginalno atrofljo in odpravlja urogenĺtalne simptome. Veča kostno gostoto in deluje preventivno proti osteoporozi' Manj kot kon- 54 Vencionalno estrogensko-progesteronsko zdravljenje pa veča občutljivost dojk in mastalgijo (15). Pričakovane raziskave bodo usmerjene V: . ugotavljanje optimalne kombinacĺje estrogenov in gestagenov, . ugotavljanje klinično relevantnih razlik v delovanju različnih gestagenov na tkivo dojk in endometrija, . ugotavljanje vloge hormonov na receptorje v moŽganih, o analizo učinkovitosti androgenega zdravljenja, o razvoj selektivnih modulatorjev estrogenskih receptorjev, ki bi bili učin- koviti pri odstranjevanju vazomotoričnih simptomov, ne da bi vplivali na endometrij in tkivo dojk. ZAKLJUCKI 1. Ocenjeno tveganje raka dojke pri kombiniranem hormonskem zdravlje- nju je 'ĺ,3, kar je enako nekaterim drugim tveganjem (odlaganje prve nosečnosti v trideseta leta, čezmerna telesna teŽa, zgodĄa menarha in pozna menopavza). ocenitev tveganja je relativno teŽavna, ker ocene temeljijo na kohortnih in opazovalnih raziskavah ob anketnem zbiranju podatkov, ki so večkrat povezane s številnimi napakami. 2. Estrogen dobro odpravlja menopavzne simptome in ne veča ogroŽenosti z rakom dojke. 3. Nevarnosti kombiniranega hormonskega zdravljenja se hitro manjšajo po prenehanju zdravljenja. 4' Peroralno estrogensko-progesteronsko zdravljenje veča gostoto tkiva dojk pri mamografiji, kar manjša občutljivost in specifičnost te diagno- stične preiskave. Ultrazvočna preiskava je uporabna dodatna preiskava. 5. Transdermalna aplikacija estrogenov ima manjši vpliv na gostoto tkiva dojk. 6. Večina Žensk uporablja hormonsko zdravljenje za zmanjševanje vazo- motoričnih simptomov. Ker za to ni potrebno dolgotrajno zdravljenje, so tudi stranski učinki in tveganja kombiniranega hormonskega zdravljenja majhni. Za zaključek navajam strnjeno misel velikega strokovnjaka za menopavzo Rogeria Loba: >Ustrezna uporaba hormonov precej zmanjša skrb glede zvečanega tveganja za bolezni srca in oŹilja ter raka na dojki. Ustrezna raba hormonov pa pomeni zdravljenje mlajših zdravih Žensk, ki imajo menopavzne simptome, in tudi uporabo majhnih odmerkov hormonov in prehod na izključno estrogensko terapijo, kadar je to mogoče< (16)' 55 LITERATURA 1. McVeigh E, Homburg R, Guillebaud J. Reproductive medicine and family planning. Oxford University Press, 2008: 103-23. 2. Gnoth C, Schuring AN, Friol K, Tigges J, Mallmann P, Godehardt E. Relevance of anti- Mullerian hormone measurement in a routine IVF program. Hum Reprod 2008; 6: 135M5. 3. Daly E, Gray A, Barlow D et al. Measuring the impact of menopausal symptoms on quality of life. BMJ 'ĺ993; 307: 836_40. 4. Blake J. Menopause: evidence-based practice. Best Pract & Res Clin Obstet Gynaecol 2006:20:799-839. 5. Post MS, van der Mooren MJ, van Baal WM, Blankenstein MA, Merkus HMWM, Kroeks MVAM, et al. Effects of low-dose oral and transdermal estrogen replacement therapy on hemostatic factors in healthy postmenopausal women: a randomized placebo-controlled study. Am J Obnstet Gynecol 2003; 1 89 (5): 1221-7 . 6. Scarabin PY, Oger E, Plu-Bureau & Estrogen and thromboembolism risk study group. Differential association of oral and transdermal estrogen-replacement therapy with venous thromboembolism risk. Lancet 2003: 362:. 428-32. 7. The Women's Health lniciative Study Group. Design of the Women's Health lniciative clinical trial and observational study. Control Clin Trials 1998; 19: 61-109. 8. One million Women Study Collaborators. Patterns of use of hormone replacement therapy in one million women in Britain, '1996-2000. BJOG 2002;12'. 1319-30. 9. Porch JV, Lee lM, Cook NR, Rexrode KM, Buring JE. Estrogen-progestin replacement therapy and breast cancer risk: the Women's Health Study (United States). Cancer Causes Control 2002; 13 (9):847-54. 10' Lacey JV, Mink PJ, Lubin JH, Sheľman ME, Troisi R, Hartge P, et al. Menopausal hormone replacement therapy and risk of ovarian cancer. JAMA 2002; 288:33441. 1'1. Greiser CM, Greiser E, Doren M. Menopausal hormone therapy and risk of breast cancer: A meta-analysis of epidemiological studies and randomized controlled trials. Hum Reprod Update 2005; 11: 56í-73' 12. FournierA, Berrino F, Riboli E, Avenel V, Clavel-Chapelon F. Breast cancer risk in relation to different types of hormone replacement therapy in the E3N-EPIC cohort. lnt J Cancer 2o05; 114 (3): 448-54. 13. De Lignieres B, de Vathaire F, Fournier S, Urbinelli R, Allaert F, Le MG, et al. Combined hormone replacement therapy and risk of breast cancer in a French cohort study of 3'ĺ75 women. Climacteric 2002: 5:33240. 14. Haveman-Nies A, de Groot LC and van Staveren WA. Dietary quality, lifestyle factors and healthy ageing in Europe: The SENECA study. Age Ageing 2003; 32:427-34. 15. Kenemans P, Speroff L. Tibolone: Clinical recommendatĺons and practical guidelines. A report of the lnternational tibolone consensus group. Maturitas 2005; 51:21-28. '16. Lobo RA. Appropriate use of hormones should alleviate concerns of cardiovascular and breast cancer risk. Maturitas 2005; 5'ĺ : 9B-109. 56