ODTEGNITVENI SIMPTOMI OB PRENEhANJU JEMANJA ANTIDEPRESIVOV WIThDRAWAL SYMPTOMS FOLLOWING DISCONTINUATION OF ANTIDEPRESSANTS AVTORICA / AUThOR: mag. Maja Petre, mag. farm., spec. Univerzitetni klinični center Maribor, Centralna lekarna, Ljubljanska ulica 5, 2000 Maribor NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: maja.petre@ukc-mb.si POVZETEK Ukinjanje antidepresivov lahko predstavlja izziv zaradi visokega tveganja za pojav odtegnitvenih simptomov. Najpogosteje so to: simptomi, podobni gripi, senzori- čne motnje, slabost, nespečnost, anksioznost in omo- tica. Lahko pride tudi do povratnih učinkov, ko se simptomi depresije začasno zelo okrepijo. Simptomi lahko nastopijo v 36 urah in trajajo več tednov. Po- membno je, da jih znamo razlikovati od nove epizode depresije. Pojavijo se pri približno polovici bolnikov in so lahko različno hudi. Raziskave so pokazale, da vsi antidepresivi ne povzročajo odtegnitvenih simptomov enako pogosto. Večje tveganje imajo venlafaksin, du- loksetin in paroksetin. Za preprečitev odtegnitvenih reakcij je pomembno, da ukinjanje antidepresivov po- teka postopno, v majhnih korakih, še zlasti pri najnižjih odmerkih. Simptome obvladujemo tako, da bolnik po- novno prejme predhodni odmerek antidepresiva, uki- njanje pa izvedemo še bolj postopoma. KLJUČNE BESEDE: antidepresivi, odtegnitveni simptomi, povratni učinki, ukinjanje ABSTRACT Discontinuing antidepressants can be challenging due to the high risk of withdrawal symptoms. The most common symptoms are flu-like symptoms, sen- sory disturbances, nausea, insomnia, anxiety, and possibly dizziness. Rebound effects can also appear, meaning the symptoms get more severe than if they were not treated with an antidepressant. Symptoms present within 36 hours and last for several days. Therefore, it is essential to know how to distinguish them from a new episode of depression. They occur in about half of the patients and can be of varying severity. Researchers have shown that not all antide- pressants cause withdrawal symptoms at the same rate. Venlafaxine, duloxetine, and paroxetine have a higher risk. To prevent withdrawal reactions, tapering must take place gradually. Small steps should be taken, especially in the low dose range. The symp- toms are managed by having the patient receive the previous dose of the antidepressant again, and the discontinuation is carried out even more gradually. KEY WORDS: antidepressants, discontinuation, rebound effects, withdrawal symptoms 108 O D TE G N IT V E N I S IM P TO M I O B P R E N E h A N JU J E M A N JA A N TI D E P R E S IV O V farm vestn 2023; 74 1Uvod V letu 2021 je kar 8 % slovenske populacije prejemalo an- tidepresive, od tega kar v 15 % bolniki nad 65 let. Najpo- gosteje predpisani antidepresivi so že vrsto let iz skupine selektivnih inhibitorjev privzema serotonina (SSRI). Poraba antidepresivov zadnja leta v Sloveniji raste (1). Klinične smernice za zdravljenje prve epizode depresije v večini priporočajo prekinitev zdravljenja po določenem ob- se kažejo kot odtegnitveni simptomi, oz. do ponovitve bo- lezni. 2odtEgnitvEni simptomi Antidepresivi ob prekinitvi jemanja povzročajo odtegnitvene simptome z različno pogostostjo (8). Vrsto let je veljalo, da so odtegnitveni simptomi po ukinitvi antidepresivov na- vadno blagi in da izzvenijo hitro, v zadnjem času pa obstaja vse več podatkov o tem, da je potrebno odtegnitvenim simptomom posvetiti večjo pozornost, da lahko nastopijo tudi v hudi obliki in trajajo dlje časa. Pregledna raziskava, ki sta jo objavila Davies in Read leta 2019 in je zajela 14 relevantnih raziskav, je pokazala, da je kar 56 % bolnikov po prekinitvi zdravljenja z antidepresivi občutilo odtegnit- vene simptome in da je bilo kar 46 % simptomov ocenjenih kot hudih. Pojavnost odtegnitvenih simptomov je bila med 27 % in 86 % (9). Smernice za zdravljenje depresije odte- gnitvenim simptomom v preteklosti niso posvečale po- sebne pozornosti. Napredek v tej smeri so prinesle smer- nice NICE (National Institute for Health and Care Excellence), ki so izšle v letu 2022. Vključujejo tudi pripo- ročila pri ukinjanju, ob tem poudarjajo postopno ukinjanje, še zlasti počasno nižanje pri najmanjših odmerkih (3, 10). 2.1 VRSTE ODTEGNITVENIh SIMPTOMOV Odtegnitvene simptome lahko razdelimo v tri kategorije: akutne in persistentne simptome ter povratne učinke. Vsem je skupno, da spontano izzvenijo. Razlikujejo se v nastopu simptomov in njihovem trajanju. Nastopijo v nekaj dneh po ukinitvi antidepresiva in trajajo običajno do 6 tednov. Naj- pogosteje so poročali o pojavu anksiozne in panične motnje ter o motnjah spanja (11). Odtegnitvene simptome moramo znati razlikovati od nove epizode depresije, kjer lahko pride bodisi do relapsa bolezni ali pa do ponovne epizode. Razlika je predvsem v času do nastopa simptomov. Za relaps je značilno, da nastane znotraj 6 tednov po ukinitvi antide- presiva, za ponovno epizodo pa, da je od ukinitve antide- presivov minilo več kot 6 tednov (preglednica 1) (12). Izjemno pomembno je, da znamo razlikovati med odte- gnitvenimi simptomi in ponovitvijo bolezni, saj lahko napa- čna odločitev vodi v nepotrebno dolgoletno zdravljenje z antidepresivi (8). dobju, najpogosteje je to približno 6 mesecev po vzposta- vitvi remisije (2, 3). Pozitiven trend predpisovanja antide- presivov lahko kaže na to, da tudi pri nas zdravljenje z an- tidepresivi traja bistveno daljše obdobje, kot to priporočajo smernice. Tovrsten trend opažajo tudi v tujini. Američani so primerjali leta 1999–2000 in 2009–2010 in ugotovili, da se je v desetih letih povečalo število bolnikov, ki jemljejo antidepresive več kot 2 leti, s skoraj 4-kratnim povečanjem razmerja obetov (4). O podobni raziskavi poročajo tudi v Veliki Britaniji, kjer je bilo vključenih bolnikov, ki so jemali antidepresive več kot dve leti, skoraj 50 % (5). Naraščajoči trendi predpisovanja antidepresivov odpirajo razprave o dobrobitih ter tveganjih, povezanih z podaljšanim vzdrže- valnim zdravljenjem z antidepresivi ali celo doživljenjskim zdravljenjem, v primerjavi s tem, da zdravljenje prekinemo po doseženi remisiji. Do prekinitve zdravljenja z antidepresivi lahko pride zaradi različnih vzrokov: 1) bolnik doseže remisijo in želimo v skladu s smernicami zdravilo ukiniti, 2) pri bolniku z anti- depresivom ne dosežemo ustreznega odziva na zdravljenje, 3) pri bolniku je prišlo po uspešni remisiji do relapsa bolezni, 4) pri bolniku je prišlo do pojava neželenih učinkov in 5) zaradi slabega sodelovanja se bolnik odloči nenapovedano prekiniti zdravljenje z antidepresivom (6). Po podatkih iz raziskav približno 50 % bolnikov predčasno prekine zdra- vljenje z antidepresivi (7). K ukinitvi zdravljenja z antidepresivom je potrebno pristopiti premišljeno. Izjemno pomembno je, da bolnika že ob pred- pisu/izdaji antidepresiva opozorimo na to, da naj se pred samoiniciativno prekinitvijo zdravljenja prej posvetuje z zdravnikom ali farmacevtom. Ob nenadni prekinitvi zdra- vljenja z antidepresivi lahko pride do zdravstvenih težav, ki 109 farm vestn 2023; 74 P R E G LE D N I Z N A N S TV E N I Č LA N K I ALI STE VEDELI? • Ukinitev antidepresiva, če posebej če je nenadna, lahko povzroči odtegnitvene simptome, ki jih pogosto zamenjamo za relaps bolezni. Napačna odločitev lahko vodi v nepotrebno dolgoletno zdravljenje z an- tidepresivi. • Odtegnitveni simptomi se lahko pojavijo v nekaj urah in trajajo tudi več tednov. • Počasno zmanjševanje odmerkov antidepresivov, zlasti najnižjih odmerkov, pomembno zmanjša tve- ganje za odtegnitvene simptome. • Poznavanje dejavnikov tveganja za pojav odtegnit- venih simptomov lahko pomaga identificirati najran- ljivejše posameznike. 110 O D TE G N IT V E N I S IM P TO M I O B P R E N E h A N JU J E M A N JA A N TI D E P R E S IV O V farm vestn 2023; 74 2.2 KLINIČNA SLIKA ODTEGNITVENIh SIMPTOMOV Antidepresivi so glede na farmakološke učinke raznoliki, saj delujejo na številna receptorska mesta. Za razliko od opioidov in benzodiazepinov, kjer ob prekinitvi zdravljenja prav tako prihaja do odtegnitvene simptomatike, jim ne moremo pripisati tudi simptomov odvisnosti. Ni znano, da bi bili pri antidepresivih prisotni tudi simptomi povečane želje po zaužitju zdravila ob prekinitvi zdravljenja ali potrebe po vedno višjih odmerkih (13). Kljub vsemu se avtorji pu- blikacij ne morejo uskladiti glede izrazoslovja. Tako se pri- bližno v enaki meri pojavljata dva izraza: discontinuation symptoms in withdrawal symptoms. V praksi pogosto obe poimenovanji zamenjujejo, a izraz withdrawal običajno vklju- čuje tudi simptome, povezane z odvisnostjo, kar pa v pri- meru antidepresivov popolnoma ne drži (8). Za prepoznavo najbolj značilnih odtegnitvenih simptomov se priporoča uporaba diagnostične mnemotehnike FINISh (slika 1) (6, 14, 15). Poleg že naštetih skupnih simptomov, ki jih navaja mne- motehnika FINISh, so pri posamezni skupini antidepresivov prisotni še dodatni, bolj specifični simptomi, ki jih pri drugih skupinah ne najdemo. Tako so v skupini selektivnih inhibi- torjev serotonina in noradrenalina (SNRI) pogosteje poročali o prekomernem potenju, hipotenziji, hipertenziji ter sinkopi, pri skupini SSRI pa pogosteje tudi o zardevanju (12). Ob sprejemu v bolnišnico lahko pride tudi do situacij, ko bolnik več dni zaporedoma ne prejme ustaljene kronične terapije z antidepresivom, ki jo je prejemal doma. Eden od razlogov je lahko, da točen seznam zdravil, ki jih bolnik jemlje v tistem trenutku ni na voljo. Ob sprejemu na inten- zivno enoto je lahko problem tudi, kako aplicirati zdravilo, če je na voljo le aplikacija preko sonde ali parenteralno. Objavljena je ena retrospektivna raziskava bolnikov, spre- jetih na intenzivno enoto, kjer so proučevali vpliv prekinitve zdravljenja z antidepresivi iz skupin SSRI in SNRI za 48 ur. Ugotovili so, da so imeli bolniki brez antidepresiva značilno večje tveganje za odtegnitvene simptome – razmerje obe- tov (OR) 2,6 (95-odstotni interval zaupanja: 1,12–6,07). Najpogosteje so bili prisotni afektivni simptomi, kamor so uvrstili agitacijo, razdražljivost in delirij. Raziskava je tako pokazala, da nenadne prekinitve zdravljenja na intenzivni enoti lahko vodijo do dodatnih zapletov (16). 2.3 MEhANIZEM NASTANKA ODTEGNITVENIh SIMPTOMOV Dolgotrajno jemanje antidepresivov (npr. SSRI) lahko vodi v zmanjšanje števila postsinaptičnih serotoninskih recep- torjev (downregulation), predvsem na račun povečanega nivoja serotonina v sinapsi ob zaviranju presinaptičnih se- rotoninskih prenašalcev (SERT). Nenadno prenehanje je- manja zdravila lahko poruši nastalo homeostazo, kar vodi Stanje Kategorija Nastop in trajanje Simptomi Odtegnitveni simptomi Akutni odtegnitveni simptomi Nastop: 36–96 ur Trajanje: < 6 tednov Novi simptomi, ki pred ukinitvijo ali uvedbo antidepresiva niso bili prisotni. Spontano izzvenijo. Povratni učinki Nastop: 36–96 ur Trajanje: < 6 tednov Simptomi depresije so še bolj resni kot na začetku. Spontano izzvenijo. Persistentni odtegnitveni simptomi Nastop: 24 ur do 6 tednov Trajanje: > 6 tednov Novi simptomi ali/in začetni simptomi v resnejši obliki. Spontano izzvenijo. Nova epizoda depresije Relaps Nastop: < 6 tednov Trajanje: različno Isti začetni simptomi v podobni obliki. Ponovna epizoda Nastop: > 6 tednov Trajanje: različno Isti začetni simptomi v podobni obliki. Preglednica 1: Možni klinični simptomi po prekinitvi zdravljenja z antidepresivi (12). Table 1: Possible clinical symptoms after discontinuation of antidepressant treatment (12). 111 farm vestn 2023; 74 P R E G LE D N I Z N A N S TV E N I Č LA N K I v nenadno zmanjšano stimulacijo receptorjev, bolniki pa to občutijo kot odtegnitvene simptome ali povratne učinke. Že kratkotrajna raba SSRI antidepresivov naj bi pri bolnikih z depresijo zmanjšala občutljivost kortikalnih receptorjev 5-hT2A in zmanjšala število receptorjev 5-hT1A. Nasprotno pa naj bi uporaba zdravil z antiholinergičnim delovanjem (npr. triciklični antidepresivi, paroksetin) povzročila pove- čanje števila receptorjev, kar se ob prekinitvi pokaže kot povratni holinergični učinek. V mehanizem nastanka odte- gnitvenih simptomov se vpletajo tudi drugi receptorski si- stemi, na katere antidepresivi delujejo (8, 17). Zdravila s krajšim razpolovnim časom pogosteje povzročajo odtegnitvene simptome, simptomi so običajno hujši in na- stopijo zelo hitro. To bi lahko razložili tako, da količina li- ganda na receptorju zelo hitro pade. Ponovno zaužitje zdravila običajno hitro (v 24 urah) odpravi odtegnitvene simptome, ker se ponovno vzpostavi homeostatsko rav- notežje (na ta način lahko odtegnitvene simptome ločimo od relapsa) (17). V preglednici 2 so predstavljeni razpolovni časi antidepresivov in njihovih aktivnih metabolitov, v kolikor obstajajo (18, 19). 2.4 INCIDENCA ODTEGNITVENIh SIMPTOMOV MED ANTIDEPRESIVI Raziskave so pokazale, da ne povzročajo odtegnitvenih simptomov vsi antidepresivi enako pogosto. Razpolovni čas antidepresiva lahko napoveduje tveganje za odtegnit- vene simptome. Dober pokazatelj pojavnosti odtegnitvenih simptomov antidepresivov je objavljena farmakovigilančna raziskava povzeta iz globalne podatkovne baze VigiBase® F Flu-like symptoms (simptomi podobni gripi) I Insomnia (nespečnost) N Nausea (slabost) I Imbalance (nestabilnost) S Sensory disturbances (senzorične motnje) H Hyperarousal (anksioznost, agresija) Slika 1: Mnemotehnika FINISH za hitro prepoznavo odtegnitvenih simptomov ob ukinitvi antidepresivov (6, 14). Figure 1: FINISH mnemonic for quick recognition of withdrawal symptoms when antidepressants are discontinued (6, 14). Preglednica 2: Razpolovni časi antidepresivov, prisotnih v Sloveniji (18, 19). Table 2: Half-lives of antidepressants present in Slovenia (18, 19). Legenda: SSRI – selektivni inhibitorji privzema serotonina, SNRI – selektivni inhibitorji privzema noradrenalina Učinkovina in aktivni metaboliti Razpolovni čas SSRI Citalopram 33 ur Escitalopram 30 ur Fluoksetin in Norfluoksetin 4–6 dni 4–16 dni Paroksetin 12–44 ur Sertalin 26 ur SNRI Duloksetin 9–19 ur Venlafaksin in O-desmetilvenlafaksin 5 ur 11 ur Triciklični antidepresivi Amitriptilin in Nortriptilin 10 ur 30 ur Maprotilin 20–58 ur MAO-inhibitorji Moklobemid 2–7 ur Ostali antidepresivi Agomelatin 1–2 uri Bupropion in hidroksibupropion 8–26 ur 17–47 ur Mirtazapin 20–40 ur Reboksetin 13–30 ur Trazodon 4–11 ur Vortioksetin 66 ur 112 O D TE G N IT V E N I S IM P TO M I O B P R E N E h A N JU J E M A N JA A N TI D E P R E S IV O V farm vestn 2023; 74 pod okriljem Svetovne zdravstvene organizacije (WhO), ki je analizirala 31.688 tovrstnih poročil za 23 različnih anti- depresivov (slika 3) (20). Najmanj poročil o odtegnitvenih simptomih je bilo pri ago- melatinu. Razlog se lahko skriva v načinu delovanja ago- melatina, saj nima vpliva na sproščanje serotonina. Po drugi strani pa gre za relativno novo zdravilo, ki se ga ne predpisuje veliko, kar lahko prav tako vpliva ne relativno malo poročanih odtegnitvenih simptomih. Podobna razlaga bi lahko veljala tudi za esketamin. Pomemben dejavnik za manjšo incidenco odtegnitvenih simptomov pri vortiokse- tinu je relativno dolg razpolovni čas (20). Daleč najvišjo pojavnost odtegnitvenih simptomov so imeli med pri nas dosegljivimi antidepresivi venlafaksin, dulok- setin in paroksetin. Vsi trije zavirajo SERT in imajo relativno kratek razpolovni čas. še posebej je ta teorija verjetna na primeru SSRI antidepresivov, kjer ima fluoksetin z najdaljšim razpolovnim časom najnižje obete za odtegnitvene simp- tome. Na splošno se je izkazalo, da bi lahko imeli SNRI, SSRI in triciklični antidepresivi večje tveganje kot ostali an- tidepresivi. Raziskava je še pokazala, da so imeli težje od- tegnitvene simptome moški (čeprav dve tretjini poročil v raziskavi zajema ženske okrog 40. leta), adolescenti, tisti z več predpisanimi zdravili (npr. ob sočasnem zdravljenju z antipsihotiki se je razmerje obetov za resnejše odtegnitvene simptome povečalo za več kot trikrat) in tisti, ki so se zdravili dlje časa. Najpogosteje poročani simptomi so bili: omotičnost, slabost, parestezije, glavobol, slabo počutje, anksioznost, suicidalnost, nespečnost in depresija (20). 2.5 OBVLADOVANJE IN PREPREČEVANJE ODTEGNITVENIh SIMTOMOV Raziskave s pozitronsko emisijsko tomografijo (PET) so pokazale hiperbolično razmerje med odmerkom antide- presiva z vplivom na SERT in zaviranjem SERT. Ob tem so učinkovine dosegle plato pri približno 80-odstotni zasede- nosti SERT. Zasedenost SERT se pomembno zmanjša šele pri odmerkih, ki so pomembno manjši od minimalnih terapevtskih. Linearno nižanje odmerkov SSRI antidepre- sivov lahko sproži hude odtegnitvene simptome. Zato se raje priporoča zniževanje odmerkov po korakih, ki za 10 % znižajo zasedenost SERT (17). Primer tovrstnega postopnega zmanjševanja odmerkov je prikazan v preglednici 3 (21). Posamezen korak naj bi trajal od 1 do 4 tedne, priporočena je individualna prilagoditev paroksetin duloksetin venlafaksin sertralin citalopram escitalopram trazodon fluoksetin mirtazapin reboksetin bupropion amitriptilin šentjanževka vortioksetin esketamin agomelatin 45,07 40,74 29,21 7,22 5,03 4,88 3,21 3,18 3,07 2,58 2,41 2,31 2,1 1,21 1,06 0,89 Poročano razmerje obetov za odtegnitvene simptome antidepresivov 31.688 poročil o odtegnitvenih simptomih antidepresivov (VigiBase® WHO podatkovna baza). Hudi odtegnitveni simptomi so se pojavili povprečno v 24 urah, zmerno hudi simptomi pa povprečno v 6 dneh po opustitvi antidepresiva. Dodatni dejavniki tveganja: moški spol, večje število sočasnih zdravil, daljši čas zdravljenja z antidepresivom. Slika 2: Poročano razmerje obetov za odtegnitve simptome antidepresivov (20). Figure 2: Reported odds ratio for antidepressant withdrawal symptoms (20). 113 farm vestn 2023; 74 P R E G LE D N I Z N A N S TV E N I Č LA N K I intervala. Poudariti je potrebno, da ne gre za validiran način zniževanja odmerkov antidepresivov. Vsekakor pa velja splošno načelo, da je počasnejše zmanjševanje boljše kot hitro (12). Previdnejši smo pri bolnikih z več dejavniki tve- ganja za pojav odtegnitvenih simptomov, kot so: jemanje terapije več let, zdravljenje z antidepresivom z visokim tve- ganjem za odtegnitvene simptome, ob jemanju visokega odmerka antidepresiva in pri bolnikih, ki so v preteklosti že utrpeli odtegnitvene simptome (8). V Sloveniji nimamo na voljo veliko možnosti za tovrstno zmanjševanje odmerkov. Izjema je sertralin, kjer imamo na voljo peroralno raztopino koncentracije 20 mg/mL, ki omo- goča postopno ukinjanje. V primeru duloksetina in venla- faksina bi lahko odprli kapsulo, stresli pelete in postopno zmanjševali število zaužitih pelet, a je lahko v domačem okolju izvedljivost pri posameznih pacientih vprašljiva. V li- teraturi je tudi nekaj priporočil, da v primeru zdravljenja z SSRI preidemo na fluoksetin, ki ima zelo dolg razpolovni čas in je zato verjetnost za odtegnitvene simptome precej manjša. Pri tem je potrebno upoštevati priporočene sheme menjav antidepresivov (17). Zanimiv je tudi nizozemski pro- jekt, kjer poročajo o dobrih rezultatih pri ukinjanju antide- presivov z uporabo v lekarni pripravljenih tablet ustreznih odmerkov po vzoru preglednice 2 (taperingstrips). Uspeš- nost ukinitve antidepresivov, pri čemer je bilo skupno več kot 80 % bolnikov na venlafaksinu ali paroksetinu, je bila v 1 do 5 letih kar 68 % (22). 3sklEp Ko se odločimo ukiniti antidepresiv, lahko pri tem nastopijo različno hudi odtegnitveni simptomi. Glede na raziskave naj bi se simptomi pojavili pri več kot polovici bolnikov. Za izognitev tovrstnim težavam lahko pristopimo k postop- nemu zmanjševanju odmerkov, kar je zlasti pomembno pri najnižjih odmerkih. Zanimiva je nedavno objavljena razi- skava v ZDA, kjer so pregledali, kako so zdravniki postopali pri ukinjanju antidepresivov. Ugotovili so, da je imelo le sla- bih 9 % bolnikov v medicinski dokumentaciji podatek o tem, da so ob ukinjanju prejeli recept za najnižji možni do- segljiv odmerek (23). 4litEratUra 1. Kostnapfel T, Albreht T. Poraba ambulantno predpisanih zdravil v Sloveniji v letu 2021, Ljubljana: Nacionalni inštitut za javno zdravje. Maj 2022. 2. Malhi GS, Bell E, Singh AB, Bassett D, Berk M, Boyce P, et al. The 2020 Royal Australian and New Zealand College of Preglednica 3: Koraki za postopno zmanjševanje odmerkov antidepresivov SSRI in SNRI glede na zasedenost SERT (21). Table 3: Stepwise tapering of SSRI and SNRI antidepressants according to SERT occupancy (21). Legenda: SERT – serotoninski prenašalec Zasedenost SERT citalopram (mg/dan) escitalopram (mg/dan) paroksetin (mg/dan) sertralin (mg/dan) duloksetin (mg/dan) venlafaksin (mg/dan) 80 % 1. korak 20 10 20 50 60 75 70 % 2. korak 10 5 10 25 30 37,5 60 % 3. korak 6 3 7 15 15 20 50 % 4. korak 4 2 5 10 10 12 40 % 5. korak 3 1,5 3 7,5 6 7 30 % 6. korak 2 1 2 5 4 5 20 % 7. korak 1 0,5 1 2,5 2 3 10 % 8. korak 0,5 0,25 0,5 1,25 1 2 0 % 9. korak 0 0 0 0 0 1 114 O D TE G N IT V E N I S IM P TO M I O B P R E N E h A N JU J E M A N JA A N TI D E P R E S IV O V farm vestn 2023; 74 Psychiatrists clinical practice guidelines for mood disorders: Major depression summary. Bipolar Disord. 2020;22(8):788- 804. 3. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Depression in adults: treatment and management, 2022. Available from: www.nice.org.uk/guidance/ng222. 4. Mojtabai R, Olfson M. National trends in long-term use of antidepressant medications: results from the U.S. National Health and Nutrition Examination Survey. J Clin Psychiatry. 2014;75(2):169-77. 5. Johnson CF, Macdonald HJ, Atkinson P, Buchanan AI, Downes N, Dougall N. Reviewing long-term antidepressants can reduce drug burden: a prospective observational cohort study. Br J Gen Pract. 2012;62(604):e773-9. 6. Fornaro M, Cattaneo CI, De Berardis D, Ressico FV, Martinotti G, Vieta E. Antidepressant discontinuation syndrome: A state- of-the-art clinical review. Eur Neuropsychopharmacol. 2023;66:1-10. 7. Gonzalez de Leon B, Del Pino-Sedeno T, Serrano-Perez P, Rodriguez Alvarez C, Bejarano-Quisoboni D, Trujillo-Martin MM. Effectiveness of interventions to improve medication adherence in adults with depressive disorders: a meta-analysis. BMC Psychiatry. 2022;22(1):487. 8. Horowitz MA, Framer A, Hengartner MP, Sorensen A, Taylor D. Estimating Risk of Antidepressant Withdrawal from a Review of Published Data. CNS Drugs. 2023;37(2):143-57. 9. Davies J, Read J. A systematic review into the incidence, severity and duration of antidepressant withdrawal effects: Are guidelines evidence-based? Addict Behav. 2019;97:111-21. 10. Sorensen A, Juhl Jorgensen K, Munkholm K. Clinical practice guideline recommendations on tapering and discontinuing antidepressants for depression: a systematic review. Ther Adv Psychopharmacol. 2022;12:20451253211067656. 11. Henssler J, Heinz A, Brandt L, Bschor T. Antidepressant Withdrawal and Rebound Phenomena. Dtsch Arztebl Int. 2019;116(20):355-61. 12. Zwiebel SJ, Viguera AC. Discontinuing antidepressants: Pearls and pitfalls. Cleve Clin J Med. 2022;89(1):18-26. 13. Jauhar S, Hayes J, Goodwin GM, Baldwin DS, Cowen PJ, Nutt DJ. Antidepressants, withdrawal, and addiction; where are we now? J Psychopharmacol. 2019;33(6):655-9. 14. Berber MJ. FINISH: remembering the discontinuation syndrome. Flu-like symptoms, Insomnia, Nausea, Imbalance, Sensory disturbances, and Hyperarousal (anxiety/agitation). J Clin Psychiatry. 1998;59(5):255. 15. Bschor T, Bonnet U, Pitzer M, Baethge C, Lieb K, Gertz HJ, et al. [Stopping antidepressants: withdrawal symptoms and rebound effects : Review and practical recommendations]. Nervenarzt. 2022;93(1):93-101. 16. Bainum TB, Fike DS, Mechelay D, Haase KK. Effect of Abrupt Discontinuation of Antidepressants in Critically Ill Hospitalized Adults. Pharmacotherapy. 2017;37(10):1231-40. 17. Horowitz MA, Taylor D. Tapering of SSRI treatment to mitigate withdrawal symptoms. Lancet Psychiatry. 2019;6(6):538-46. 18. Hiemke C, Bergemann N, Clement HW, Conca A, Deckert J, Domschke K, et al. Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017. Pharmacopsychiatry. 2018;51(1-02):e1. 19. Chen G, Højer AM, Areberg J, Nomikos G. Vortioxetine: Clinical Pharmacokinetics and Drug Interactions. Clin Pharmacokinet. 2018;57(6):673-86. 20. Gastaldon C, Schoretsanitis G, Arzenton E, Raschi E, Papola D, Ostuzzi G, et al. Withdrawal Syndrome Following Discontinuation of 28 Antidepressants: Pharmacovigilance Analysis of 31,688 Reports from the WHO Spontaneous Reporting Database. Drug Saf. 2022;45(12):1539-49. 21. Horowitz MA, Taylor D. Tapering of SSRI treatment to mitigate withdrawal symptoms - Authors' reply. Lancet Psychiatry. 2019;6(7):562-3. 22. Groot PC, van Os J. Outcome of antidepressant drug discontinuation with taperingstrips after 1-5 years. Ther Adv Psychopharmacol. 2020;10:2045125320954609. 23. Phelps J, Nguyen J, Coskey OP. Antidepressant Tapering Is Not Routine But Could Be. J Am Board Fam Med. 2023;36(1):145- 51.