SLOVENIJA PROTI RAKU DESETLETNI ZDRAVSTVENO VZGOJNI PROGRAM ZA ZMANJŠANJE oBoLEVNosTI IN UMRLJIVoSTI ZA RAKoM X!II. SEMINAR ''lN MEMoRIAM DR. DUŠANA REJE'' ZGODNJE ODKRIVANJE RAKA - IZZIVI ZA PRIHODNOST ZVEZA SLOVENSKIH DBUŠTEV ZA BOJ PROTI RAKU oľmľ' -==-ł.'''yäl'iläffi MESEC BOJA PROTI RAKU DOJK -ż ffi ĺ I Fi r 1, ,i Jt q d !t žď ý * Pokažite svojo podporo v bojrr ;rroti ľaktl ĺlojk ill si s t)onosorrr pripllite roza pentljo. ř;; ď ] l ."t' '.ĺł a t, ilr Lr/r Roza pentlja 1e ze 2a let siĺllbol solidarllosti in bo1a proti raktl c1o1k. Predstavlja siĺnbĺll podpore v bo1Ll proti rakr-l clo1k ill je znameĺl1e vseh, ki se 1ih 1e ta bolezen kakorkoli ciotaknila. Mesec oktober predstavlja vrhunec aktivnosti. glecle informirall1a javĺlosti o tej bolezni. pomenU preventive' możnostih odkľivaĺl1a irl zdravlienja r.aka clolk, Farmacevtska druŽba Roche d.o.o. [wwwroche.siJ podpira aktivnosti Za ozaveŠČanje bolnic z rakonr dojk. Z namenom posredovanja osnovnih podatkov o vlogi HERZ gena in receptorja pri raku dojk je zasnovala spletno stran WWW"heľ2status.net . ,J t o c)r 9 SLOVENIJA PROTI RAKU DESETLETNI ZDRAVSTVENO VZGOJNI PROGRAM ZA ZMANJŠANJE ZBoLEVNoST| |N UMRLJlVoSTl ZA RAKOM XIII. SEMINAR "lN MEMoRIAM DR. DUŠANA REJE',' ZGODNJE ODKRIVANJE RAKA - IZZIVIZA PRIHODNOST V organizaciji: Zveze slovenskih dľuštev za boj proti raku onkološkega inštituta lnštituta za varovanje zdravja Rdečega križa Slovenije ClP - KataloŽni zapis o publikaciji Narodna in univerzitetna knjiŽnica' Ljubljana 61 6-006-07(o63XoB2) sEMlNAR "ln nemoriam dr. Dušana Reje'' (13; 2005 : Ljubljana) Zgodnje odkrivanje raka - izzivi za prihodnost / Xlll. Seminar "ln memoriam dr. Dušana Reje'' : v organizaciji Zveze slovenskih društev za boj proti raku ... [et al.] ; [uredniški odbor Borut Štabuc ... et al.]' - Ljubljana '. Zveza slovenskih društev za boj proti raku. 2005 tsBN 961-6377-16-7 1. Gl' stv. nasl. 2. Štabuc, Borut 3' Zveza slovenskih društev za boj proti raku 222762240 KnjiŽico je pripravila in založila Zveza slovenskih društev za boj proti raku lzdajo knjiŽice in izvedbo seminarja so omogočili: Ministrstvo zazdravje RS, FIHO, ZZZSin sponzorji KnjiŽica je brezplačna. Namenjena je zdravnikom in drugim zdravstvenim delavcem, profesorjem, predavateljem zdravstvene vzgoje in vsem drugim, ki delajo na področju zdravstvene vzgoje Odgovorni urednik: Uredniški odbor: Recenzentka: Lektoriranje in tehnično urejanje Tisk: Naklada: prof. dr. Borut Śtabuc, dr. med' prof. dr. Borut Štabuc, dr. med. prof. dr. Maja Primic-Žakelj, dr. med Fani Čeh, univ. dipl. org. Amalija Zdešar prof. dr. Maja Primic-Žakelj, dr. med Tone Žakelj Tiskarna Atlantik d. o. o., Ljubljana na papirju Papirnice Vevče 3.500 izvodov Ljubljana, oktober 2005 PREDGOVOR Bolnikov zrakomje v Sloveniji in na svetu iz leta v leto več, saj se večata tako incidenca kot preŽivetje. Med vzroki smrtĺ je rak na drugem mestu, takoj za boleznimi srca in oŽilja. Po ocenah strokovnjakov Mednarodne agencije zaraziskovanje raka je bilo leta 2000 na svetu 10,1 milijona novih primerov raka, od tega 5,3 milijona med moškimi in 4,7 milijona med Žen- skami. Za rakomje umrlo 6,2 milijona l1udi (4,7 milijona moških in 2,7 milijona Žensk). Slovenija sodi med deŽele s srednje visokima zbolevnostjo in umrljivostjo za rakom. Po podatkih Registra raka za Slovenijo je leta 2002 zbolelo za rakom 9.356 ljudi' med njimi 4.689 moških in 4.667 Žensk. Najpogostejši rakĺ pri moških so bili pljučni rak (17 % vseh rakov), rak debelega črevesa in danke (14 o/o) ter rak prostate (11 o/o), pri Ženskah pa rak dąk (22 % vseh rakov), rak debelega črevesa in danke (11 %) ter rak maternice (10 o/o). Umrljivost za rakom je kljub vse uspešnejšemu zdravljenju še vedno odvisna predvsem od osveščenosti prebivalstva in od časa odkritja raka' Zato je Zveza slovenskih društev za boj proti raku posvetila 13. seminar v spomin prim. dr. Dušana Reje zgodnjemu odkrivanju in presejaryu za štiri najpogo_ stejše rake _ za raka dojk, materničnega vratu, prostate in raka debelega črevesa in danke' Presejanje je namenjeno odkrivanju predinvazijskih ali zgodnjih invazijskih oblik raka, ko še ni značĺlnih zgodnjih simptomov. Zdravljenje raka, odkritega v zgodnji fazi, je uspešnejše in zato presejanje zmanjša umrljivost; tak je domet sedanjega presejanja za raka dojk. Ko presejanje odkrije predrakavo spremembo (prekancerozo), kijo je mogoče odstraniti in s tem bolezen tudi preprečiti, presejanje zmanjša tudi zbolevnost. Slednje Že dosegata pre- sejanji za raka materničnega vratu in za raka debelega črevesa in danke. Doslej še ni dokazano, da bi presejanji za raka prostate in pljučnega raka zmanjševali umrljĺvost. Maja Primic-Żakelj s soavtorico predstavlja priporočila Evropske unije za presejanje, ki obvezujejo dżave članice, da uvedejo priporočene ukrepe' Najkasneje čez 4 leta morajo poročati, kako so jih uvedli' Evropski kodeks proti raku priporoča, naj drŽave uvedejo kot del zagotovljenega zdravstve- nega varstva naslednje presejalne preiskave: pregledovanje celic v brisu materničnega vratu vsako 5. leto pri Ženskah od 25. leta starosti dalje, mamografski pregled dojk vsako 3. leto pri Ženskah od 50. leta starosti dalje in pregled blata na prikrito krvavitev vsako drugo leto pri moških in Ženskah od 50. leta starosti dalje. Strokovnjaki, ki so pripravĺli Evropski kodeks, me- nijo, da druge preiskave še niso dovolj dobre ali preverjene, da bi jih lahko kot presejalne umestiliv redo zdravstveno varstvo. 3 Janez Żgajnar nevarnostne dejavnike za raka dojk deli v več skupin: med demografske uvršča spol, starost in druŽbenoekonomske okoliščine, med reproduktivne starost ob menarhi in menopavzi ter rodnost, ostali pa so raba estrogenih hormonov (peroralnih kontraceptivov, hormonsko nado- mestno zdravljenje), Življenjski slog (prehrana in alkohol, telesna nedejav- nost) in druge (poprejšnji rak dojk, rak dojk v druŽini idr.). o vlogi mutacij genov BRCA1' BRCA2 in še nekaterih drugih, ki so povezane z večjo ogroŽenostjo z rakom dojk in jajčnikov, o genetskem testiranju in o genetskem svetovanju pri dednih rakih dojk piše Marko Hočevar. Standardne in novejše preiskovalne metode pri odkrivanju raka dojk pa predstavlja Kristijana Hertl s soavtorji. Metka Vrščaj-Uršič sporoča, da je za zmanjšanje zbolevanja in umrljivosti za rakom materničnega vratu potrebno delo na treh področjih: v pľimarni pre- ventiviz odkrivanjem in s preprečevanjem alizmanjševanjem izpostavljenosti nevarnostnim dejavnikom, v sekundarni preventivi s presejanjem (npr. testom PAP) in v terciarni preventivi s čim uspešnejšim zdravljenjem invazivnega raka. Presejanje Žensk s testom PAP je še vedno najuspešnejši in obenem naj- starejši način zgodnjega odkrivanja raka materničnega vratu. lrena Kirar- Fazarinc predstavlja drŽavni program zgodnjega odkrivanja predrakavih sprememb materničnega vratu ZORA. V Registru ZORA je zapisanih več kot 1.340'000 izvidov brisov materničnega vratu' ohrabruje, da se je v dobrih dveh letih od začetka organiziranega presejanja v ciljni skupini Žensk, zajeti v program ZORA, opredeljenost za osebne ginekologe v reproduktivnem zdravstvenem varstvu Žensk na primarni ravni povečala na več kot B0 %, regijske razlike pa so manjše od 10 %. Spolno vedenje je eden najpomembnejših nevarnostnih dejavnikov za raka materničnega vratu, ki v nekaterih slovenskih pokrajinah narašča. Fani Čeh in Bojana Pinter na osnovi primerjave raziskav o spolnem vedenju slovenskih srednješolcev iz leta 2004 in 1996 ugotavljata, da so se spolne navade mladih v zadnjih letih spremenile in da je s programirano spolno vzgojo mogoče naučiti mlade Življenjskih veščin, ki so potrebne za sprejemanje odločitev za odgovorno ĺn varno spolno Življenje. Nevarnostne dejavnike in pomen zgodnjega odkrivanja raka debelega čre- vesa in danke opisujeta Mat1aŽ KoŽelj in Pavel Skok. Predstavljata slovenska priporočila za diagnostične postopke pri ljudeh, ki so povprečno, srednje in huje ogroŽenoi z njim. Krvavitev odkriva hemotest, nadaljnja preiskava pa je kolonoskopija. 4 Ciril oblak ugotavlja, da na razvĄ raka prostate skoraj ni mogoče vplivati, saj sta najpomembnejša nevarnostna dejavnika staranje in dednost. Z zdravim načinom Življenja in z zgodnjim odkrivanjem prekanceroz (prosta- tična intraepitelijska neoplazija) lahko le zavremo njegov razvoj. Aleš Sedlar navaja, da velika večina starejših moških umre z rakom prostate in ne zaradiraka prostate in da se bo zaradi staranja moške populacije število bolnikov v prihodnjih letih povečevalo. Predstavlja diagnostične metode, uporabljane pri raku prostate, in ovrednoti presejanje z ugotavljanjem za prostato specifičnega antigena. Trinajsti seminar >>ln memoriam dr. Dušana Reje< je namenjen vsem, ki opravljajo zdravstveno vzgojno delo v okviru regijskih društev za boj proti raku, območnih zdruŽenj Rdečega kriŽa, regionalnih zavodov za zdrav- stveno varstvo, zdravnikom in nezdravnikom, predvsem pa učiteljem in predavateljem zdravstvene vzgoje v šolah. Prepričani smo, da jim bo tudi knjiŽica, ki spremlja letošnji seminar, v pomoč pri njĺhovem delu. Prof. dr. Borut Štabuc, dr' med 5 /ł, ,j 1-1, PRAVI TRENUTEK ZA NoV Z^ČETEK Ä\t i ...\ --\. r. łi \t , r\ \, r,"\\t..)'i ĺL \. ' Í'l l ' '1':; '' ]t. ".r.: ' 1i : ' ':Ę' Pfzer KAZALO PREDGOVOR Borut Štabuc PRESEJANJE IN ZGODNJE ODKRIVANJE RAKA Maja Primic-Żakelj, Vesna Zadnik NEVARNOSTNI DEJAVNIKIZA RAKA DOJK Janez Żgajnar 3 DEDNI RAK Marko Hočevar 19 PREISKOVALNE METODE PRIODKRIVANJU RAKA DOJK Kristijana Hertl, Miljeva Rener, Tomaž Vargazon, Maksimiljan Kadivec, Maja Mušič-Marolt, Maja Podkrajšek, lgor Kocijančič 23 RAK MATERNICNEGA VRATU IN NEVARNOSTNI DEJAVNIKI Marjetka Uršič-Vrščaj PREDSTAVITEV DRŽAVNEGA PRoGRAMA ZGoDNJEGA oDKRIVANJA PREDRAKAVIH SPREMEMB MATERN|čNEGA VRATU ZORA lrena Kirar-Fazarinc ....... 44 SPOLNO VEDENJE SLOVENSKIH MLADOSTNIKOV FaniČeh, Bojana Pinter NEVARNoSTN! DEJAVNIKIzA RAKA DEBELEGA ČRevesł llĺ DANKE Matjaž KoŽelj ZGoDNJE oDKRIVANJE RAKA DEBELEGA cRevesł lN DANKE Pavel Skok RAK PROSTATE CirilOblak ......... ZGODNJE ODKRIVANJE IN DIAGNOSTICNE METODE PRI RAKU PROSTATE Aleš Sedlar .. 14 37 56 60 65 75 7B B3 SEZNAM AVTORJEV .. PRESEJANJE IN ZGODNJE ODKRIVANJE RAKA Maja Primic-Žaketj, Vesna Zadnik UVOD Sekundarna preventiva pomeni čim zgodnejše odkrivanje raka ali spre- memb, ki večinoma preidejo v to bolezen. Zdravljenje večine rakov je namreč uspešnejše, če so odkriti na začetnistopnji. Po eni strani naj bi z zdravstveno vzgojo opozarjali prebivalstvo na zgodnje simptome in znake raka, po drugi pa zdravnike usposobili, da bi tovrstne znake čim pĘ diagnostično ovrednotili. Seveda rakave bolezni nimajo povsem svojih, za raka tipičnih znakov' V resnici se za njimi večinoma ne skriva rak, ker pa se lahko, naj o naravi sprememb presoja zdravnik. lzkušnje iz sveta, pa tudi naše, namreč kaŽejo, da ljudje predolgo odlašajo obisk pri zdravniku in s tem zamudijo čas, ko bi bolezen lahko še uspešno zdravili. Med znake in simptome, na katere je treba ljudi opozarjati, sodijo naslednji: . bula v dojki ali kjer koli v telesu; . ranica, ki se ne zaceli (tudiv ustih); o materino znamenje, kije spremenilo obliko, velikost ali barvo; . neobičajna krvavitev iz katere koli telesne votline (kri v izpljunku, Llrinu, blatu ali izcedku iz maternice); . trdovraten kašelj; . hripavost; . spremembe pri malialiveliki potrebi; o nepojasnjenohujšanje. Presejanje pomeni uporabo čim preprostejših preiskav, ki med ljudmi brez kliničnih teŽav odkrijejo tiste, pri katerih je velika verjetnost, da imajo predinvazijsko ali zgodnjo invazijsko obliko raka, ki sama po sebi še ne povzroča kliničnih teŽav. V angleščinizatak način odkrivanja raka uporab- ljajo izraz screening, v slovenščini pa se uveljavlja prevod presejanje, saj nam take preiskave kot s sitom izmed navidezno zdravih izločijo tiste, ki bi lahko bili bolni; v bistvu gre za preventivne preglede. Nobena od presejalnih preiskav ne da končne diagnoze; presejalna preiskava samo odkrije tiste, pri katerih so smiselne in potrebne še dodatne, diagnostične preiskave. O tem, ali bi bilo smotrno opraviti katero od presejalnih preiskav, se lahko vsakdo posvetuje s svojim zdravnikom. Če le{a presodi, da pacient sodi v ogroŽeno skupino, mu lahko svetuje ustrezno preiskavo. Takemu načinu pravimo individualno presejanje. V ogroŽene skupine sodijo tisti, za katere vemo, da nanje deluje kateri od znanih nevarnostnih dejavnikov - za raka dojk npr. druŽinska obremenitev in prvi porod po 30. letu starosti' Za večino I rakov pa je najpomembnejši nevarnostni dejavnik starost, saj zboli tudi veliko tistih, ki niso bili izpostavljeni nobenemu od drugih znanih nevarnostnih dejavnikov. Zato je za odločitev, ali uporabiti presejalnitest ali ne, najpomemb- nejša preiskovančeva starost. Slaba stran individualnega presejanja je, da večinoma doseŽe le manjši, zdravstveno bolj osveščeni del ljudi; njegov učinek v zdravju prebivalstva nasploh je zato majhen. Mnogo večji učinek dosega populacijsko presejanje, to je organizirana uporaba presejalnih preiskav v večjih skupinah prebivalstva.'Na preiskave so povabljeni vsi iz ciljne skupine ljudi, bodisi z osebnimi vabili bodisi z oglaševanjem v sredstvih javnega obveščanja. Populacijsko pľesejanje je smotrno za tiste rake, ki so pogosti, ki jih je mogoče s preiskavo preprosto odkriti in z znanimi načini dobro zdraviti; umrljivost za temi raki v celotnem prebivalstvu je mogoče precej zmanjšati, če se le večina povabljenih odzove vabilu na preiskavo. Presejanje je treba razlikovati od diagnostike, kije v domeni klinične medicine, saj presejalnĺ testi praviloma niso diagnostični. Predvsem pa je pomembno, da je za zmaĄšanje umrljivosti treba pregledati preteŽni del ciljne skupine prebivalstva (vsaj 70 o/o). Za to mora biti presejanje organizirano, prebivalstvo pa na pregled večinoma povabljeno z osebnimi vabili. Pri ocenjevanju, ali je bolezen >dovzetna< za organizirano presejanje, še danes veljajo merila, ki sta jih postavila Wilson in Junger (1): bolezen mora biti pomemben javnozdravstveni problem, zdravljenje mora biti uspešno, na razpolago je treba imeti dovolj opreme in osebja za diagnostiko sprememb, odkritih pri presejanju, seveda pa tudi za zdravljenje odkritih bolnikov; prei- skava mora biti zanesljiva, cenena, preprosta za izvedbo in sprejemljiva za preiskovanca. lskanje raka pri velikem številu ljudi, od katerih mnogi sploh ne bodo zboleli ali umrli za rakom, ima tudi svojo slabo stran: če drugega ne, lahko Že vabilo na preiskavo povzroči zaskrbljenost ob misli na morebitno bolezen, pa tudi sama preiskava je lahko neugodna ali boleča' Kot večina preiskav v medicini imajo tudi presejalne nekaj napačno pozitivnih in napačno nega- tivnih rezultatov. Njihov deleŽ je sicer majhen, vendar njihov pomen nikakor ni zanemarljiv: če je rezultat napačno negativen, lahko preiskovanec dobi zagotovilo, da jezdrav, v resnici paŻeima začetno bolezen; napačno pozi- tivni rezultati, po drugi strani, pa po nepotrebnem povzročajo zaskrbljenost in nadaljnje preiskave. Da je deleŽ napačnih izvidov kar najmanjši, je nujna čim večja kakovost presejanja, po drugi strani pa morajo biti udeleŽenci sezna- njeni z moŽnostjo napačnih rezultatov, četudije zelo majhna. I PRIPOROCILA SVETA EVROPSKE UNIJE O PRESEJANJU ZA RAKA Decembra 2003 je Svet Evropske unije sprejel priporočila o presejanju za raka in zavezal države članice' da jih uresničijo; najkasneje č,ez 4 leta morajo sporočiti, kako so delo opravile (2). 'ĺ. Uvedba presejalnih programov . drŽave naj uvedejo tiste sistematične populacijske presejalne programe, za katere je znanstveno potrjeno, da zmanjšujejo umrljivost za rakom; . presejalni programi naj bodo oľganĺzirani v skladu z evropskimi smernicami za zagotavljanje kakovosti ; . udeleŽenci programov morajo biti seznanjeni z vsemi prednostmi in pomanjkljivostmi presejanja; . zagotovitije treba vse nadaljnje diagnostične postopke, zdravljenje in psihološko podporo v skladu z enotnimi, na dokazih temelječimi smernicami; . zagotoviti je treba dovolj človeških in finančnih virov za primerno organizacijo in za nadziranje kakovostĺ; o pri odločanju o uvedbi presejalnih programov na drŽavni ali regijski ravni naj države upoštevajo breme bolezni in zdravstvene zmogljivosti, ki so na voljo, moŽne stranske učinke presejanja in njegove stroške ter izkušnje iz raziskav in pilotnih projektov; . vzpostaviti je treba sistem za vabljenje ljudi in za zagotavl1aĄe kakovosti na vseh ravneh; o pred uvedbo presejanja je treba poskrbeti za ustrezno zakonodajo za varovanje osebnih podatkov. 2. Zbiranje, upravljanje in obdelava podatkov o za vodenje organiziranih presejalnih programov je treba zagotoviti centraliziran informacĺjski sistem; o poskrbetije treba, da so vsi ljudje iz ciljne skupine povabljeni na pre- sejalni pregled in da je udeleŽba čim večja; C zbirati in obdelovati je treba vse podatke, ki se nanašajo na izvide presejalne preiskave in diagnostičnih preiskav; o podatke je treba zbrati in obdelati v skladu z zakonskimi predpisi o varovanju osebnih podatkov. 3. Nadzorovanje . redno je treba spremljati in nadzirati kazalce uspešnosti programa in o njih seznanjatijavnost in osebje, ki sodeluje pri presejanju; . pri Vzpostavitvi in vzdrŽevanju presejalne baze podatkov je treba upoštevati standarde, opredeljene v Evropskem omreŽju registrov raka, seveda v skladu zzakonodĄo o varovanju osebnih podatkov; . presejalne programe je treba nadzirati v rednih intervalih. '10 4' lzobraŻevaĄe . vse osebje, ki sodeluje pri presejanju, mora biti ustrezno usposob- |jeno, da lahko zagotavlja čim kakovostnejše presejanje. 5. Odziv . pri organiziranem presejanju je treba zagotoviti čim večji odziv ciljne skupine, ki mora biti z vsemi postopki ustrezno seznanjena; o posebej je treba paziti na enako dostopnost presejanja za vse sku- pine prebivalstva, pri čemer je treba upoštevati tudi posebne potrebe nekaterih skupin. 6. Uvajanje novih presejalnih testov . nove presejalne teste naj bi v rutinsko zdľavstveno varstvo uvedli šele potem, ko bi se izkazali za učinkovite v randomiziranih kliničnih raziskavah in ko bĺ bilo dovolj dokazov za njihovo stroškovno učinko- vitost; o pri novih presejalnih testih je treba raziskovati ne le vpliv na umrljivost, pač pa tudi na zdravljenje, stranske učinke in na kakovost Življenja; . pri raziskovanju novih metod je treba zdruŽiti izsledke več različnih raziskav; . tudi pred uvajanjem modifikacij Že obstoječih presejalnih testov je treba počakati na oceno njihove učinkovitosti. 7. Poročanje o uvedbi presejalnih programov r tri leta po objavi priporočil bodo drŽave poročale Komisiji Evropske unije o tem, kako so zadane naloge opravile. Presejalni testi, ki izpolnjujejo pogoje iz teh priporočil, so naslednji: . pregledovanje celic v brisu materničnega vratu oz. test PAP za ugotavlja- nje predrakavih sprememb materničnega vratu; presejanje naj se ne začne pĘ kot v 20. letu in ne kasneje kot po 30. letu starosti; . mamografski pregled za odkrivanje raka dojk pri Ženskah v starosti 50-69 let v skladu z Evropskimi priporočili o zagotavljanju kakovosti (3); o test blata na prikrito krvavitev za odkrivanje raka debelega črevesa in danke pri moških in Ženskah v starosti 50-74 let. Starostne meje so podane v največjih razponih; vsaka drŽava naj bi po epi- demioloških značilnostih bolezni in zdravstvenih prednostih za svoje pro_ grame določila začetne starosti in starostna obdobja, prav tako pa tudi in- tervale, v katerih bodo presejalne preiskave ponavljane. Svet EU v teh priporočilih intervalov ne navaja; na osnovi raziskav, ki so ugotavljale, v kakšnih intervalih je treba posamezne presejalne preiskave ponavljati, da se pokaŽe njihov končni učinek - zmanjšanje umrljivosti -, pa so zapisani v prenovljenem Evropskem kodeksu proti raku (4). Leła priporoča, naj 11 drżave v zagotovljeno zdravstveno varstvo spĘmejo naslednje presejalne preiskave: . pregledovanje celic v brisu materničnega vratu vsako 5. leto pri Ženskah od 25.leta starosti; . mamografski pregled dojk vsako 3. leto pri Ženskah od 50. leta starosti; . pregled blata na prikrito krvavitev vsako drugo leto pri moških in Žen- skah od 50. leta starosti. Zaenkrat še ni dovolj dokazov, da so kot presejalne umestne naslednje preiskave: o določanje za prostato specifičnega antigena (PSA) (za raka prostate); . ugotavljanje okuŽbe z bakterijo Helicobacter pylori, radiološka/endoskopska preiskava (za raka Želodca); o fleksibilna sigmoidoskopija (za raka debelega črevesa in danke); o določanje cA125 in/ali ultrazvočna preiskava (za raka jajčnikov); . ugotavljanje okuŽbe z onkogenimi humanimi papilomskimi virusi (HPV) (za raka) materničnega vratu; . spiralna računalniška tomografija (za raka p|juč); . pregledovanje koŽnih znamenj (za raka koŽe oz' maligni melanom); . klinični pregled ustne votline (za rake ustne votline in Žrela). Strokovnjaki, ki so pripravljali Evropski kodeks, menijo, da te preiskave še ne sodijo med presejalne v okviru rednega zdravstvenega varstva; potekajo naj kot raziskovalni programi, ki bodo šele ovrednotili njihovo vrednost. Nikakor pa kot presejalne niso učinkovite naslednje preĺskave: o določanje homovanilinske in vanilmandljeve kisline v urinu (za nevrobla- stom); . rentgenska preiskava (zaraka pljuč); . samopregledovanje (zaraka dojk ali mod). PRESEJANJE V SLOVENIJI organizirano presejanje s pisnimi vabili je kot drŽavni program zaenkraÍ uveljavljeno le za odkrivanje raka oz. predrakavih sprememb materničnega vratu (Program ZoRA)' Že več let pa pripravljamo organizirano presejanje za raka dojk' Načrtujemo tudi presejanje za raka debelega črevesa in danke, saj bi bilo zaradi bremena te bolezni gotovo umestno. Kdor Želi, lahko katero koli od drugih omenjenih preiskav opravi tudi pri nas, seveda po posvetu s svojim zdravnikom. Večina preiskav, razen mamografije in pregleda brisa materničnega vratu, se lahko opravi samo v okviru kura- tivne, in ne preventivne obravnave, torej le, če je utemeljen sum na maligno 12 bolezen; na nekatere preiskave (npr. na določanje PSA) lahko napotijo samo specialistĺ. LITERATURA 1. Wilson JMG, Junger JJ. Principles and practice of screening for disease. Geneva: World Health Organisation, 1968: 34. 2. Commission of the European Communities: Proposal for a Council recommendation on cancer screening. Brussels: COM (2003) 230 final, 2003. 3. Perry N, Broeders M, deWolf, Tornberg S, editors. European guidelines for quality assurance in mammography screening. Luxemburg: Office for Official Publications of the European Communities, 2001. 4. Boyle P et al. European Code Against Cancer and scientific justification: third version (2003). Ann Oncol 2003; 14'.973-'1005. 13 NEVARNOSTNI DEJAVNIKI ZA RAKA DOJK Janez Žgajnar UVOD Za rakom dojk (RD) zboli letno na svetu okoli '1 milijon Žensk, več v razvitih drŽavah kot v nerazvitih' Tudi v Sloveniji je rak dojk najpogostejši rak Žensk. Leta 2001 je v Sloveniji zbolelo za rakom dojk 964 Žensk (94,7/100.000), od teh 76 % po 50. letu starosti, kar nas uvršča v krog razvitih drŽav, čeprav je incidenca še vedno manjša kot, na primer, na Nizozemskem, Danskem, Švedskem, v Franciji in med belkami v ZDA (120_137t1oO.ooo). Zaradi svoje pogostosti je RD seveda velik zdravstven problem in je zato predmet številnih raziskav. Preučevanje nevarnostnih dejavnikov, povezanih z zbolevanjem za RD, je eno od pomembnih področij v boju s to boleznijo. Nevarnostni dejavniki - znani in domnevni - so v tem sestavku razdeljeni v nekaj skupin. DEMOGRAFSKI DEJAVNIKI Spo!. RD je predvsem bolezen Žensk, čeprav ne izključno. PribliŽno 1 o/o vseh RD je najdenih pri moških; posebno velĺka verjetnost zanjje pri nosilcih mutacije gena BRCA2. Starost. ogroŽenost za rakom dojk raste s starostjo. Bolezen je zelo redka pri mlajših od 25 let (pod 10/100.000), njena incidenca pa se do starosti45 let poveča tudi do 1OO-krat. Zanimivo je, da se v razvitih deŽelah incidenca veča s starostjo, medtem ko v nekaterih nerazvitih po 45. letu pada. DľuŽbenoekonomske okoliščine. Bolezen je mnogo pogostejša v razvitih drŻavah. Razlike so posledica dednih faktorjev ĺn drugačnega Življenjskega sloga. Epidemiološke raziskave med priseljenkami v razvite drŽave so pokazale, da se njihova ogroŽenost z RD poveča że v 10letih po preselitvi, v eni generaciji do dveh pa postane povsem enaka, kot velja za Vse Ženske v novidomovini. REPRODU KTIVN I FAKTORJI Staľost ob menarhi. Zgodnja menarha (npr. pred '12 letom v primerjavi s 14. letom) zveča ogroŽenost z RD za 10_20 %, najverjetneje zato, ker zgodnja menarha pomeni daljšo izpostavljenosti epitelijskih celic dojke estrogenom in progesteronu. 't4 Pozna menopavza. Pozna menopavza izpostavi dojko večjemu Številu menstruacijskih ciklusov in zveča ogroŽenost z RD za 3 o/o zá vsako leto podaljšanja premenopavze. Rodnost. RD ogroŽa Ženske, ki niso nikoli rodile, za20_70 % bolj kot tiste, ki so rodile. Bolj so ogroŽene tudi Ženske, ki so prvič rodile po 30. letu - kar 2-krat bolj kot tiste, ki so prvič rodile v 20. letih in imajo več otrok. Pač pa so Ženske, ki so prvič rodile po 35. letu, bolj ogroŽene kot tiste, ki niso nikoli rodile. omeniti je treba tudi zaščitni učinek dojenja, in sicer okoli 4 o/o na leto dojenja; vsako novo dojenje zmanjša ogroŽenost še za7 %o. Brez odgovora ostaja vprašanje, kako na ogroŽenost z RD vplivata spon- tani in - predvsem - umetni splav. Nekatere raziskave so pokazale, da se z eno ali drugo vrsta splava ali pa tudi z obema nevarnost za RD veča, druge, da se zmanjša, tretje, da se ne spremeni ali pa da je za RD pomemben le splav pred prvim porodom. EKSOGENI HORMONI Peroralni kontraceptivi. S številnimi raziskavami je bilo dokazano, da peroralna hormonska kontracepcija veča ogroŽenost z RD za 24 o/o; največ pri trenutnih uporabnicah, pribliŽno 10 let po prenehanju jemanja kontra_ cepcije pa se ogroŽenost vrne na raven, kot je pri neuporabnicah. Hormonsko nadomestno zdravljenje. ogroŽenosti z RD se veča s traja- njem nadomestnega zdravljenja, odvisna pa je tudi od vrste preparatov. Raziskava WHo je' na primer, pokazala, da se ogroŽenost z RD v 5 letih jemanja estrogenov poveča za 10 o/o, medtem ko jemanje preparatov s pro- gestinom (kombinirano nadomestno hormonsko zdravljenje) v enakem času ogroŽenostz RD poveča karza30%o' ZIVLJENJSKISLOG Alkohol. Dokazano je, da redno uŽivanje alkohola veča ogroŽenost z RD; z vsakih 10 g alkohola dnevno (do skupnega dnevnega odmerka 60 g/dan) se ogroŽenost poveča za 9o/o. Mehanizmov za delovanje alkohola je veliko: neposredni mutageni učinek metabolita acetaldehida, višanje ravniestrogenov, vpĺiv na imunski sistem, pomanjkanje nekaterih esencialnih hranil, npr. vitami_ nov kompleksa B. Prav zato pri Ženskah, ki redno uŻivajo alkohol, lahkô folna kislina v velikih odmerkih zmanjša njihovo ogroŽenost z RD. 15 Prehrana' ogroŽenost z RD veča prehrana z veliko rdečega mesa in zlasti maščob (predvsem nenasičenih), manjša pa prehrana z veliko sadja in zelenjave. Debelost in telesna dejavnost. Debelost je pomemben nevarnostni dejavnik za RD, posebej še pri postmenopavnih Ženskah; za vsakih 5 kg nad naj- manjšo teŽo v odrasli dobi se ogroŽenost poveča za B %o' Tudi pri debelosti je verjetni mehanizem zvišana raven estrogena, ki nastaja V pomenopavznem obdobju v maščevju. Nasprotno pa je ogroŽenost pri debelih premenopavznih Ženskah manjša; zakĄ, niznano. Dokazano je, da so Ženske, ki so bile v puberteti in zgodnji odrasli dobi redno telesno dejavne, malo manj ogroŽene z RD kot takrat telesno nede- javne. Ker je telesna dejavnost v tem obdobju povezana s poznejšo me- narho, je leła verjetno tudi v ozadju zaščitnega učinka telesne dejavnosti. OSTALI NEVARNOSTNI DEJAVNIKI Poprejšnjl rak dojk. Ženske, ki so Že bile zdravljene zaradi RD, postanejo z istim rakom dva- do trikrat bolj ogroŽene kot tiste, ki RD še niso imele; zbolijo lahko na isti dojki kot prvič, če ni bila v celoti odstranjena, ali pa na drugi' Večjo ogroŽenost lahko pripišemo dejavnikom, ki so delovali Że pri nastanku prve bolezni. Rak dojk v druŽini. Ženskam, katerih sorodnica V prvem kolenu (mati ali sestra) je zbolela za RD, grozi dva- do trikrat večja nevarnost, da bodo tudi same zbolele. Nevarnost je večja, če sta mati ali sestra zboleli mladi in/ali na obeh dojkah. Tako je sorodnica bolnice, ki je pred menopavzo zbolela za rakom obeh dojk, kar devetkrat bolj ogroŽena kot Ženske brez tega nevarnostnega dejavnika. Posebna skupina je dedni rak dojk (gl. naslednji prispevek v tem zborniku). Mamografsko goste dojke. Ženske s preteŽno mamografsko gostimi dojkami (nad 75 %) so kar S-krat bolj ogroŽene z RD kot tiste, ki imajo manj kot 5 % dojk gostih. ogroŽenost je večja v pred_ in pomenopavzi. Benigne boIezni dojk z atipijami. Ženske, pri katerih so bile ugotovljene benigne bolezni dojk z atipijami, so do S-krat bolj ogroŽene z RD. lonizlrajoče sevanje veča ogroŽenost z RD, in sicer v odvisnosti od doze. Pri sodobni mamogľafijije sevanje šibko, tako da koristi mamografije daleč presegajo morebitne slabe posledice obsevanosti. 16 Telesna višina. Višje Ženske so nekoliko bolj ogroŽene z RD; za vsakih 5 cm se relativno tveganje poveča za 1,1. Zveza pa je šibka' zlasti pri preme- nopavznih Ženskah. V mehanizem večjega tveganja sta verjetno vpletena lGF-1 (insulin-like growth factor í) in lGFBP-3 (lGF binding protein 3)' ki ju je privišjih Ženskah več. DEDNI RAKI DOJK Mutacijegenov BROA1, BROA2, p53, PTEN, AT in še nekaterih drugih so povezane z zelo hudo ogroŽenostjo z RD in so predmet drugega prispevka. Za ogroŻenost z RD so zelo pomembni tudi nizkopenetratni geni ter poli- gensko dedovanje lełeh, zlasti v povezavi s številnimi endo- in eksogenimi faktorji' ki prispevajo h končni ogroŽenostiz RD. ZAKLJUCEK Rak dojk je heterogena bolezen, na pojav katere vplivajo številni dejavniki. lskanje in spoznavanje nevarnostnih dejavnikov omogoča organiziranje ukrepov, s katerimi bi lahko zmanjšali breme te bolezni; ob upoštevanju konkretne izpostavljenosti tem dejavnikom pa z raznimi matematični modeli (npr' GAlL' cLAUs) Že računajo posameznikovo ogroŽenost z RD. Modeli so Žal grobi in ne veljajo enako v vsakem okolju. Zato je nujno, da tudi v Sloveniji preučujemo nevarnostne dejavnike za RD in njihov vpliv na pojavlja- nje te - tudi pri nas - tako pogoste in usodne bolezni. LITERATURA Beral V. Breast cancer and breastfeeding: collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries, including 50302 women with breast canceľ and 96973 women without the disease. Lancet 2002; 360: 1 87-95. Berkey CS, Frazler AL, Gardner JD, Colditz GA. Adolescence and breast carcinoma risk. Cancer 1999; 85: 2400-9. Bernstein L. Epidemiology of endocrine-related risk factors for breast cancer. J Mammary Gland Biol Neoplasia 2002;7:3-15. Boyd NF' Byng JW' Jong RA, et al. Quantitative classiÍication of mammographic densities and breast cancer risk: results from the Canadian National Breast Screening Study. J Natl Cancer lnst 1995; 87: 670-5. Collaborative Group on Hormonal Factoľs in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53297 women with breast cancer and 100239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet 1 996; 347: 1713-27 . Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and breastfeeding: collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries, 17 including 50302 women with breast cancer and 96973 women without the disease. Lancet 2002; 360: 1 87-95. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53297 women with breast cancer and 100239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet 1996;347: 1713-27. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52705 women with breast cancer and 10841 'ĺ women without breast cancer. Lancet 1997; 350: 'ĺ047-59. Feigelson HS, Hendeľson BE. Estrogens and breast cancer. Carcinogenesis 1996; 17: 2279_84. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. Globocan 2000. Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. IARC Press: Lyon, 2001. Hankinson SE, Colditz GA, Willett WC. Towards an integrated model for breast cancer etiology: the lifelong interplay of genes, lifestyle, and hormones. Breast Cancer Res 2004; 6:213-8. Hulka BS, Moorman PG. Breast cancer: hormones and other riskfactors. Maturitas 2001;38: '1 03-13. lncidenca raka v Sloveniji 2001 . Ljubljana: onkološki inštitut - Register raka za Slovenl1o,2o04. Lagerros YT, Hsieh SF, Hsieh CC. Physical activity in adolescence and young adulthood and breast cancer risk: a quantitative review. Eur J Cancer Prev 2004; 13: 5-12. Lahmann PH, Hoffmann K, Allen N, et al. Body size and breast cancer risk: findings from the European Prospective lnvestigation into Cancer and Nutrition (EPIC). lnt J Cancer 2004; 111:762-7'1. Primic_Žakelj M, Evstifeeva T, Ravnihar B, Boyle P. Breast cancer and oral contraceptive use in Slovenian women aged25-54. lnt J Cancer 1995; 62: 414-20. Robertson C, Primic-Žakelj M, Boyle P, Hsieh CC. Effect of parity and age at delivery on breast cancer risk in Slovenian women aged25-54 years. lnt J Cancer 1997;73: 1-9. Robertson C, Van Den Donk M, Primic-Žakelj M, MacFarlane T, Boyle P' The association between induced and spontaneous abortion and risk of breast cancer in Slovenian women aged 25-54. The Breast 2001; 10:291-8. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health lnitiative randomized controlled trial. JAMA 2002', 2BB: 321 -33. Saadatian-Elahi M, Norat T, Goudable J, Riboli E. Biomarkers of dietary fatty acid intake and the risk of breast cancer: a meta-analysis. lnt J Cancer 2004; 111:584-9'1. Smith-Warner SA, Spiegelman D, Yaun SS, et al. Alcohol and bľeast cancer in Women: a pooled analysis of cohort studies. JAMA 1 998; 279: 53540. van den Brandt PA, Spiegelman D, Yaun SS, et al. Pooled analysis of prospective cohort studies on height, weight, and breast cancer risk. Am J Epidemiol2000; 152: 514-27. van Duyn MA, Pivonka E. Overview of the health benefits of fruit and vegetable consumption for dĺetetics professional: Selected literature. J Am Diet Assoc 2000; 100: 1511_21 ' Weed DL, Kramer BS. lnduced abortion, bias and breast cancer: why epidemiology hasn't reached its limit. J Natl Cancer lnst 1996; BB: 1698-9. Zhang SM. Role of vitamins in the risk, prevention, and treatment of breast cancer. Curr Opin Obstet Gynecol 2004;16: 19-25. 18 DEDNI RAK Marko Hočevar MALIGNA TRANSFORMACIJA IN KANCEROGENEZA Nastanek raka dojke je tako kot pri drugih vrstah raka zapleten proces, v kateľem posamezna celica postopno pridobĺ sposobnost nenadzorovanega razmnoŻevanja in rasti. Tako spremenjena celica v procesu celične delitve to sposobnost prenese naprej na vse naslednje generacije celic in ko se te dovolj namnoŽijo, nastane viden in tipen tumor. Proces pridobivanja spo- sobnosti nenadzorovane rasti se strokovno imenuje maligna alteracija. Odvisen je od dejavnikov okolja in raznih genov. V genih je zapis za vse značilnosti (npr. barvo oči, las itd.) in jih potomec prejme od staršev. Geni so v parih, enega v par prispeva mati, drugega oče. Nekateri od genov regulirajo rast in delitev celice, drugi skrbijo za nevtralizacijo snovi, ki bi lahko poškodovale celico. Nemoteno in usklajeno delovanje genov je nujno za normalno rast in Življenje celice in Vsega telesa. ZNACILNOSTI DEDNEGA RAKA V procesu maligne alteracije celice se delovanje faktorjev okolja prepleta z delovanjem raznih genov. Enkrat prevladujejo dejavnikĺ okolja, drugič dedni dejavniki (razni geni). Pri pribliŽno 5-10% vseh rakov delovanje raznih genov toliko prevlada, da je mogoče govorĺti kar o dednem raku. Pomembno pri tem je, da se gen za nastanek raka deduje od staršev enako kot gen za barvo oči, las itd. Bolniki z dednim rakom imajo na srečo nekaj značilnosti, po katerih je mogoče pri posamezniku posumiti, da ima najverjetneje dedno obliko raka. Trije tipičniznaki dednega raka so: o rak je ugotovljen priveč druŽinskih članih v prvem in drugem kolenu; . bolnik je ob postavitvi diagnoze za več let (10-20) mlajši' kot so drugi bolniki z isto vrsto raka; o bolnik pogosteje ponovno zboli za isto vrsto raka (rak na obeh dojkah) ali pa dobi še kakega drugega, pri čemer so kombinacije specifične, npr. rak dojk in jajčnikov; drugi rak pa je lahko tudi bolezen še koga drugega v bolnikovidruŽini. GENETSKO SVETOVANJE Pojav dednega raka pri enem človeku razkrl1e skupino, ki je bolj ogroŽena. Nujna je večja pozornost do morebitnega novega pojava bolezni, s čimer 19 pa je olajšano pravočasno odkritje novega primera raka, pri kakem druŽinskem članu pa je omogočeno tudi preprečenje raka. Pri vseh bolnikih z rakom, ki ima značilnosti dednega raka, je indicirano onkološko genetsko svetovanje. Z onkološkim genetskim svetovanjem se ukvarja skupina strokovnjakov, ki jo sestavljajo: . onkolog, strokovno usmerjen v konkretno vrsto dednega raka; o klinični genetik; o psiholog/psihiater; o višja medicinska sestra' Naloge skupine za onkološko genetsko svetovanje so: . oceniti verjetnost, da gre pri posamezniku/druŽiniza dedno obliko raka; o indicirati genetsko testiranje v primerih zadosti visoke verjetnosti ded- nega raka; . opraviti svetovanje kot pri nedednem raku, ko je verjetnost dednega raka majhna; . predlagati ukrepe, kiso potrebni pridednem raku. DEDNI RAK DOJK tN JAJCNIKOV Slošna dejstva o dednem raku veljajo tudi za dedni rak dojk in jajčnikov. Znana sta dva gena - BRCA1 in BRCA2 - ki lahko mutirata in povzročita dednega raka dojk in jajčnikov. Ker samo z mutacijo teh dveh genov ni mo- goče razloŻiti vseh primerov raka dojk in jajčnikov' ki izpolnjujejo merila dednega raka, so v ozadju najverjetneje še drugi, doslej neodkriti geni. Verjetnost dednega raka dojk in jajčnikov pri posamezniku/druŽini ocenimo tako, da najprej naredimo rodovnik (druŽinsko drevo) posamezne druŽine, kĺ najzajame vsaj tľi generacije. V ta namen uporabljamo poseben obrazec, ki omogoča, da zberemo vse potrebne podatke za konstrukcijo rodovnika. Zlasti pomembno je števi|o vseh posameznikov v druŽini, ki so zboleli za rakom, vrsta raka, ki so ga imeli, in starost ob postavitvi diagnoze. Ker je rak dojk najpogostejši rak pri Ženskah, imamo na voljo statistične modele (BRCAPro' Myriad.'.), s katerimi iz rodovnika izračunamo verjetnost, da gre pri posameznici/druŽini za dednega raka dojk in jajčnikov. Po izraču- nani verjetnosti dednega raka lahko nato, če je treba, indiciramo genetsko testiranje, ki lahko dokaŽe mutacije genov BRcA't in BRCA2. GENETSKO TESTIRANJE Preiskovancu je treba vnapĘ natančno razloŻiti, kakšne so prednosti in pomanjkljivosti genetskega testiranja. Test temelji na dejstvu, da geni za 20 isto lastnost (barvo oči, nastanek raka..) vedno delujejo V paru in da se en gen podeduje od očeta, drugi pa od matere' Bolnik z dednim rakom ima v vseh telesnih celicah v enem od parov genov, ki regulirajo rast celic, en gen okvarjen, kar je povzročilo nastanek raka' Drugače je v zarodnih celi- cah, pri katerih geni ne delujejo v parih, ampak je v vsaki celici le po en gen: polovica bolnikovih zarodnĺh celic ima okvarjen gen za regulacijo rasti celice, druga polovica zarodnih celic pa ima ta gen normalen. Ker potomec dobi od vsakega od staršev le po eno zarodno celico, je zato vedno le 50 % moŽnosti' da bolnikov potomec podeduje okvarjeni gen, ki bo povzročil nastanek raka. Drugače povedano to pomeni, da bo statistično le polovica potomcev podedovala gen za nastanek raka, druga polovica pa bo zdrava. Prav to, ali je posameznik podedoval zdravi ali okvarjeni gen, pa ugotavlja genetsko testiranje. Človeku, za katerega test potrdi, da je podedoval okvarjeni gen, lahko predlagamo ukrepe, potrebne za preprečitev nastanka raka ali pa vsaj nje- govo čim zgodnejše odkritje. Pri tistih, ki so podedovali normalni gen, pa ti ukrepi niso potrebni; zanje veljajo takšna priporočila kotza splošno popula- cijo - kot za ljudi' ki niso iz druŽin z dednim rakom. Genetsko testiranje pri dednem raku dojk in jajčnikov je indicirano' ko je verjetnost mutacije, izračunana s pomočjo statističnih modelov (pri nas BRCAPro)' večja kot 10 %. Vendar pa je odločitev za genetsko testiranje ne glede na verjetnost vedno osebna, potem ko se oseba seznani z vsemi prednostmi in pomanjkljivostmi takšnega testiranja. UKREP!PRl DEDNEM RAKU DoJK tN JAJčNIKoV Splošni ukrepi, kijih lahko predlagamo ljudem, kiso nosilci genaza nastanek raka, so: . pogostejši in zgodnejši kontrolni pregledi, s katerimi poskušamo nastanek raka odkriti v čim zgodnejšem stadiju, s čimer je verjetnost ozdravitve bistveno večja; o preprečitev nastanka raka s pomočjo raznih kirurških posegov alizzdravill V primeru dednega raka dojk in jajčnikov lahko osebam z mutiranim genom BRCAI ali BRCA2 predlagamo naslednje ukrepe: . pogostejše in zgodnejše kontrolne preglede: - začetek med 25. in 35. letom, - kontrolne preglede na 6 mesecev, - slikovno preiskavo (mamografijo in ultrasonografijo dojk ter transvaginalno ultrasonografijo enkrat letno); . preventivno bilateralno mastektomijo' običajno s takojšno rekonstrukcijo; 21 . preventivno odstranitev jajčnikov v starosti, ko Ženska ne načrtuje več otrok (običajno med 35. in 40. letom); . uporabo antiestrogenov v sklopu raznih kliničnih raziskav. Kot je osebna odločitev glede genetskega testa, tako je osebna tudi odlo- čitev glede vrste predlaganih ukrepov, potem ko se posameznik seznani z vsemimoŽnimi ukrepi. REZULTAT! GENETSKEGA TESTIRANJA V sLoVENlJl lN ZAKLJUčEK V Sloveniji poteka onkološko genetsko svetovanje in testiranje pri bolnicah s sumom na dednega raka Že 4 leta. V tem času smo poleg do splošnih ugotovitev o pogostosti dednega raka dojk in jajčnikov v slovenski popula- ciji prišli tudi do nekaj ugotovitev, specifičnih za našo populacijo: odkrili smo, na primer, mutacijo founder, ki je značilna samo za Slovence. Skupaj s še dvema drugima mutacijama, ki sta pogosti tudi v drugih populacijah, razloŻi skoraj B0 % vseh primerov dednega raka dojk in jajčnikov v Sloveniji. To pa nam v prihodnosti obeta moŽnost genetskega presejanja vseh bolnic z novo odkritim rakom dojk. LITERATURA Hodgson S, Maher ER. A practical guide to human cancer genetics. Cambridge: Cambridge University Press,'ĺ 999' Mahowald MB, McKusick VA, Scheuerle AS, Aspinwall TJ. Genetics in the clinic. Clinical, ethical and social implications for primary care. St. Louis: Mosby, 2001. Schneider K. Cuonselling about cancer. Strategies Íor genetic counseling. New York: Wiley_ Liss, 2002. 22 PREISKOVALNE METODE PRI ODKRIVANJU RAKA DOJK Kristijana Hertl, Miljeva Rener, Tomaž Vargazon, Maksimiljan Kadivec, Maja Mušič-Marolt, Maja Podkrajšek, lgor Kocijančič UVOD Rak dojk (RD) je najpogostejša maligna bolezen Žensk v razvitih deŽelah (Severna Amerika, Evropa in Avstralija). V večini teh deŽel je tudi glavni vzrok smrti Žensk v starostĺ od 35 do 64 let. Ugotovljeno je bilo, da je preŽi- vetje bolnic z RD močno odvisno od velikosti odkritega tumorja (večji ko je tumor ob postavitvi diagnoze, slabše je preŽivetje). Ta ugotovitev je razvoj usmerila v diagnostične metode za zgodnje odkrivanje malih RD. Kljub šte- vilnim novim preiskavam pa mamografija še vedno ostaja >zlati standard< za zgodrye odkrivanje RD. Vse druge preiskave so zgolj dopolnilo za natančnejšo opredelitev mamografsko vidnih sprememb. MAMOGRAFIJA Mamografija je rentgenska preiskava za prikaz mehkih tkiv dojke. Mamo- grafska slika nastane zaradi različne absorpcije Żarkov X v tkivu dojke (maščobi, Žleznem tkivu, tumorskem tkivu, kalcinacijah). Dojko slikamo v dveh standardnih projekcijah: kraniokavdalni ali ''od zgorĄ navzdol" (craniocaudal - projekcija CC) in polstranski (mediolateral oblique - projekcija MLo). Dojko pri tem vpnemo med dve plastificirani plošči in močneje stisnemo (komprimiramo), kar je nujno, da se: o tkivo enakomerno razpre in bolezenske spremembe postanejo bolje vidne; o normalno tkivo laŽje razlikuje od bolezenskih sprememb; . dojka stanjša; za slikanje je zato potrebnih manj rentgenskih Žarkov. Kompresija dojk ob slikanju ne traja dolgo (pribliŽno eno minuto) in je redko boleča. Ženske večinoma pravijo, da gre samo za kratkotrajen neprijeten občutek. Doza sevanja pri mamografiji je majhna, primerljiva tisti pri slikanju pljuč. Koristi rednega slikanja so bistveno večje od moŽne škode, saj zgodnje odkritje raka bistveno poveča uspešnost zdravljenja. Najprimernejši čas za mamograÍijo je prva polovica menstruacijskega ciklusa, najbolje med 5. in 16. dnem. V drugi polovici ciklusa je dojka gostejša in bolj boleča, kar manjša mamografsko preglednost, tudi zaradi manjše moŽnosti dobre kompresije ob slikanju. 23 Mamografija je najpomembnejša diagnostična metoda za zgodrye odkrivanje bolezni dojk. Lahko se uporablja za preventivni pregled dojk (pri presejanju asimptomatskih Žensk) ali za diagnostični pregled (pri tipnih spremembah). Količina Źleznega tkiva v dojkah se z leti spreminja. Struktura dojk mladih Žensk je običajno gosta, z veliko Žleznega tkiva, zato je mamogram nepre- gleden in nima prave dĺagnostične vrednosti. Z leti se Žlezno tkivo posto- poma nadomešča z maščobo, s tem pa se izboljšujeta mamografska preglednost in občutljivost (1). Najzanesljivejša je mamograflja pri maščobno preoblikovanih dojkah' kjer je mogoče odkritiŽe 5 mm velike karcinome. občutljivost (senzitivnost) mamografije je v povprečju 9O-odstotna (2). Deset odstotkov karcĺnomov pri mamografiji ni vidnih. To velja predvsem za dojke mladih Žensk z veliko Žleznega tkiva in gosto, mamografsko nepre- gledno strukturo, ki lahko tumor prekrije. V tem obdobju mamografijo nadomešča ultrazvočna preiskava. Pri Ženski s sumljivo tipno spremembo, vendar pa z negativnim izvidom mamograma in z gosto mamografsko nepregledno strukturo dojk, patološki proces ni izključen; potrebna je nadaljnja diagnostika, npr. ultrazvočna in punkcijska. Poleg strukture dojk pa na občutljivost mamografije vplivajo tudi drugi dejavnłki, kot so: . Íaza menstruacijskega ciklusa: v drugi (lutealni) fazi se v dojkah pod vpli- vom hormonov tvori Żlezno tkivo, zaradi katerega so dojke mamografsko gostejše, občutljivost mamografije pa se zato zmanjša - po eni od raziskav (3) kar za 11 % v primerjavi s folikularno fazo; . nadomestno hormonsko zdravljenje (NHZ): NHZ spodbuja rast Żleznega tkiva, ki poveča gostoto dojk za 3'5_23'5 %o in zmaĄša mamografsko preglednost ter občutljivost za 6_25 %. Eden od vzrokov za slabšo ob_ čutljivost je tudi hormonsko pogojena hitrejša rast tumorja in posledično večje število intervalnih RD. Nekoliko se zmanjša tudi specifičnost (4); o tamoksifen: pri nekaterih Ženskah se pod vplivom antiestrogenske terapije gostota dojk zmanjša (5); o število projekcij: slikanje v obeh standardnih projekcijah veča občutljivost in specifičnost preiskave ter manjša število napačno pozitivnih izvidov; . dvojno odčitavanje mamogramov (vsak mamogram neodvisno odčitata dva radiologa) zveča občutljivost za 10_15 %, včasih tudi na račun manjše specifičnosti (5' 6). Pomembno vlogo pri občutljivosti mamografije imajo tudi kakovost rentgen- skega posnetka, radiologova izkušenost in vrsta tumorja, saj so raki z difuzno rastjo slabše prepoznavni. 24 Specifičnost mamografije je 82_99-odstotna (5). Le nekatere lezije, kot so oljna cista, lipom, hamartom, kalcinirani Íibroadenom, normalna bezgavka, imajo tako specifičen videz, da lahko diagnozo zanesljivo postavĺmo Že z mamografijo. Večina sprememb, tudi malignomi, so manj specifičnega videza, tako da je moŽna le ocena verjetnosti, za natančnejšo pojasnitev pa so potrebne še dodatne preiskave, kot so kompresija, ultrasonografija in, predvsem, punkcija. Prednosti mamografije pred drugimi diagnostičnimi metodami so (2): o velika občutljivost, . ugodna cena, o ponovljivost in primerljivost, . shranljivostizvidov, . edina prikaŽe mikrokalcinacije; (v okrog 50 % vseh RD gre za mikrokal- cinacije - v 30-40 % invazivnih in 90 % preinvazivnih RD). V zadnjem času se po svetu kot tudi pri nas uveljavlja digitalna mamografija. V grobem gre za enako tehniko slikanja kot je pri analogni mamografiji, le da klasični film in kaseto nadomešča digitalni receptor slike. Slika se odčituje z računalniškega zaslona velike ločljivosti. Prednosti digitalne ma- mografije so predvsem moŽnost naknadne obdelave slike (posŕprocesslng), laŽje shranjevanje in pošiljanje slik na daljavo. ULTRAZVOCNE PREISKAVE Że več kot 15 let se ultrazvočna (UZ) preiskava uporablja kot dopolnilna preiskava dojk po mamografiji. lzraziti tehnološki razvoj v zadnjih letih je izboljšal kakovost ultrazvočne slike - njuni kontrastnost in prostorsko ločlji- vost (7). Za preiskavo dojk se uporabljajo kvalitetni UZ aparati z linearno sondo frekvence najmanj 7,5 Mhz (v zadnjem času Že 12_15 Mhz) in širino vidnega polja vsaj 4 cm. Za pregled notranjih kvadrantov dojke je najboljša hrbtna, za pregled stran- skih kvadrantov pa bočna lega na ravnem leŽišču; pacientka naj ima roko na preiskovani strani pod glavo (B). UZ preiskava dojk je odlična dopolnilna diagnostična preiskava Za oceno sprememb v dojkah, vendar ne more nadomestiti mamografije. Kot osnovna diagnostična preiskava se uporablja le pri mlajših od 35 let, ko je mamogra- fija še nepregledna. občutljivost UZ preiskave je 60_B8-odstotna, specifičnost pa B9_93-od- stotna (9' 10). Pri Ženskah, ki imajo v dojkah gosto Žlezno strukturo, istoča- snost mamografije in UZ preiskave zveča občutljivost za odkrivanje RD (11). Ultrazvočno največkrat ciljano pregledujemo mamografsko slabo pre- 25 gledne predele; zato je nujno, da preiskovalec obvlada tako mamografijo kot ultrasonografijo in da UZ preiskavo opravi takoj po pregledu mamogra- mov. Negativen rezultat UZ preiskave ob sumljivem mamografskem izvidu nikakor ne izključi patološkega procesa v dojkah, saj ultrazvok v večini pri- merov prikaŽe le invazivni del tumorja, ne pa tudi področja s preinvazivnim karcinomom (ca in situ). Prednosti UZ preiskave pred mamografijo so predvsem: o večja občutljivost pri dojkah z gosto Žlezno strukturo; o ni škodljivih rentgenskih Žarkov; o dobro razlikovanje med tekočinskimi in solidnimispremembami. Slabosti UZ preiskave pa so: . občutljivost preiskave je odvisna od izkušenosti preĺskovalca; o občutljivost preiskave je odvisna od strukture dojk (slabša občutljivost pri maščobnih dojkah); . preiskava je draĄa in zamudnejša (12); . V primerjavi z mamografijo zelo slabo prikaŽe mikrokalcinacije, ki so pogosto prvi znak preinvazivnega duktalnega karcinoma, zalo UZ preis- kavaza presejanje za RD ni primerna (13). UZ preiskavo priporočajo pri (14): . tipnih spremembah priŽenskah, mlajših od 35 let; . tipnih spremembah in mamografsko nepregledni strukturi v vsaki starosti; o netipnih spremembah - za razjasnitev mamografsko vidnih nepravilnosti; . predoperacijskem pregledu pazduhe na straniz ugotovljenim rakom; . UZ vodenitanko- ali debeloigelni biopsiji. V zadnjih letih so razvili več dopplerskih UZ tehnik (Duplex Doppler, Power Doppler), ki v dojkah omogočajo boljše razlikovanje malignih od benignih tumorjev. Znano je, da maligni tumorji izločĄo angiogene faktorje, ki spod- bujajo rast malignega Žilja. Ugotovljeno je bilo' da se maligni in benigni tumorji razlikujejo po številu Žil, po obliki in razporeditvi Żilja, po rezistenč- nem ĺn pulzativnem indeksu ter maksimalni hitrosti pretoka. V zadnjem času se upoľabljajo tudi UZ kontrastna sredstva (npr. SonoVue), s katerimi je mogoče bolje prikazati Žilje in laŽje razlikovati benigne spremembe od malignih. Vendar pa te razlike niso vedno signifikantne in ne omogočajo zanesljive dĺferencialne diagnoze (1 5). PRETSKAVE Z MAGNETNO RASONANCO (MR) Pri preiskavi z MR okrog dojk ustvarĺmo močno magnetno polje, ki vzbudi protone v vodikovih atomih vode, ki se v telesu nahaja praktično v vseh 26 strukturah. Pacientka leŽi na trebuhu, dojki sta nameščeni v odpńino po- sebne tuljave, namenjene le za preiskavo dojk (sliki 1 in 2). Za preiskavo dojk se uporablja moč magnetnega polja 0'5-1'5 T (tesla). Slika se z raznimi sekvencami, pred aplikacijo kontrastnega sredstva in po njej. ";,it!;.]'rti.li;":i :l{ l ' Ĺrtjil;ll ' ĺ!i:ltr;;l'ł,Łĺ Slika 1. Tuljava za dojki. Slika 2: Preiskava dojk z magnetno resonanco. Najprimernejši čas za preiskavo je drugi teden menstruacijskega ciklusa. PopĘšnje citološke ali histološke punkcije niso ovira za preiskavo. Pregled dojke z MR ni priporočljiv 6 mesecev po operaciji dojke in 12 mesecev po 27 operaciji in obsevanju hkrati, saj je lahko izvid zaradi fiziološkega celjenja rane pogosto napačno pozitiven. Preiskavo odsvetujemo nosečnicam. Preiskava z MR je dinamična, saj po intravenski uporabi kontrastnega sredstva prikaŽe njegovo kopičenje v tkivih, po kopičenju pa je mogoče sklepati o vrsti patologije. Za maligno Žilje je namreč značilna večja pre- pustnost sten; prehajanje kontrastnega sredstva v medceličnino je večje, tkivo se >>obarva<<. Po drugi strani pa ańeriovenski spoji (>šanti<) v malig- nem Žilju omogočajo hitro izplavljanje (t.i' wash-out) kontrastnega sredstva. Kot kontrastno sredstvo se uporablja gadolinium-DTPA (npr. MagnevlsĄ, ki ima le malo stranskih učinkov (pribliŽno 2%). Preiskava z MR je diagnostično zelo (9B-1OO-odstotno) občutljiva za odkri- vanje malignih sprememb v dojkah, vendar je slabše (81_9'ĺ-odstotno) spe- cifična (9'10). Kontrastno sredstvo se običajno v karcinomih zelo hitro kopiči' prav tako hitro pa se iz njih tudi izplavi; njegovo kopičenje v normalnih tkivih in benignih tumorjih ter izplavljanje iz njih sta počasnejša. Vendar pa zaradi številnih izjem razlikovanje malignih sprememb od benignih ni lahko. Preis- kava je najbolj zanesljiva pri odkrivanju invazivnih duktalnih karcinomov, nekoliko manj pa pri odkrivanju lobularnih invazivnih in predinvazivnih duk- talnih karcinomov. Preiskava se uporablja kot dopolnila k mamografiji. Za presejanje (screening) celotne populacije za RD preiskava z MR ni upo- rabna, ker ima naslednje slabosti: o je zelo draga in dolgotrajna (30 min); o je manj specifična od mamografije; . ni primerna za preiskovanke s klavstrofobijo; o zahteva intravensko dajanje kontrąstnega sredstva; . slabo prikaŻe mikrokalcinacije, ki so pogosto prvi znak karcinoma in situ (Dcrs); . na njeno uspešnost vplivafaza menstruacijskega ciklusa. Prednosti: o je bolj občutljiva kot mamografija; o ni škodljivega rentgenskega sevanja; . njena zanesljivost ni odvisna od gostote Žleznega tkiva, kot je mamogra- fija (e). lndikacije za preiskavo dojk z MR so (16): . mamografsko vidne spremembe, pri katerih s klasičnimi diagnostičnimi metodami (ciljanim slikanjem, UZ preiskavo, punkcijamĺ) ni bilo mogoče dokončno pojasniti narave sprememb v dojki; . natančna opredelitev velikosti karcinoma; 28 . izključitev dodatnih tumorskih jeder v isti ali kontralateralni dojki (multifo- kalńost, multicentričnost, bilateralnost) pred operacijo Že potrjenega karcinoma; . ocena odziva karcinoma na kemoterapijo; . pregled dojk, ki imajo vstavljeno silikonsko protezo, ali pri sumu na njeno poškodbo; . odkrivan je izvora bolezni pri metastazah v pazduhi. Splošne kontraindikacije za preiskavo z MR (2): . srčni spodbujevalnik; . magnetnoresonančno nekompatibilne srčne zaklopke ali kirurške sponke; . operacija na srcu ali moŽganih v preteklih 14 dnevih; . alergičnost na kontrastno sredstvo (kije sicer redka); . resna ledvična ali jetrna insuficienca. TNVAZIVNE DIAGNOSTICNE METODE Mamografija in UZ preiskava sta omogočili odkrivanje Vse več netipnih sprememb v dojkah, te pa je treba nadalje opredeliti, kar ne gre brez inva- zivnega posega _ igelne biopsije ali diagnostične operacije. lgelna biopsija je od diagnostične operacije manj invazivna, kratkotrajnejša, ne zahteva sp|ošne anastezije in hospitalizacije, pa še precej cenejša je. Poleg tega po kirurškem posegu pogosto v dojki nastanejo brazgotine, ki motijo interpre- tacijo kasnejših mamografij. Na onkološkem inštitutu radiologi opravljamo vrsto intervencijskih posegov: perkutane tanko- in debeloigelne biopsije pod Uz nadzorom in stereotaktično vodeno (cytoguide) biopsijo, duktografije, lokalizac'lje (označitve) netipnih tumorjev z radioizotopom aliŽico. V kratkem bomo dobilitudi mamotom. TankoigeIna (citološka) aspiracijska biopsija (TIAB) lgla je majhnega premera (0,7 mml22G ali 0,9 mm/20G), zato lokalna ane- stezija ni potrebna (tudi morebitne protikoagulacijske terapije ni treba pre- kiniti). Pod UZ ali stereotaktičnim nadzorom jo zabodemo do tumorja in vpotegnemo (aspiriľamo) tkivni vzorec' T|AB se uporablja v centrih, ki imajo izkušene citologe. Če so citologi neizkušeni in radiologi nevešči punkcije, je število napačno negativnih in nediagnostičnih izvidov veliko (2). DeleŽ nediagnostičnih biopsij je odvisen tudi od celularnosti oz' od fibrozne sestave tumorja. Najmanj je nediagnostičnih izvidov pri karcinomih (do 4 %), precej pa pri fibroadenomih (do 24 o/o). 29 Podatki o zanesljivosti tankoigelne biopsije so v literaturi različni; poročajo o S3-99_odstotni občutljivosti in 96-1OO-odstotni specifičnosti (2). Zapleti po tankoigelnih biopsijah so redki. Včasih po punkciji nastane hematom, ki pa se hitro resorbira. MoŽna je tudi lokalna infekcija, zelo redko pa pnev- motoraks. Slabosti tankoigelne v primerjavi z debeloigelno bĺopsijo so (17): o o€ orilogoča določitve hormonskih receptorjev in ocene invazĺvnosti tumorja; . dobra diagnostična metoda je le v ľokah ĺzkušenega citologa; o pri tumorjih s preteŽno fibrozno sestavo je pogosto nediagnostična. Debeloi gel na (h istološka) biops ija (core bi opsy) Nekaj dni pred preiskavo je treba prekiniti morebitno protíkoagulacijsko terapijo, saj je igla debelejša (2,1 mml14G); pritrjena je na pištolo Bard Magnum' KoŽo na mestu vboda lokalno anesteziramo in vanjo s skalpelom naredimo nekaj mm dolg rez. Skozi rez potisnemo vodilno iglo do tumorja, skoznjo pa nato opravimo biopsijo. lz vsake lezije odvzamemo vsaj 3-S stebričkov tkiva, dolŽine vsaj 15 mm, ki jih shranimo v formalinu' Kadar punk- tiramo mikrokalcinacije, stebričke tkiva po punkciji slikamo' Prikaz kalcinacij v stebričkih je dokaz pravilnega odvzema tkiva. Po posegu punktirano mesto vsaj 10 minut komprimiramo, da se ĺzognemo morebitni krvavitvi' Zapletimed posegom in po njem so redki; pri stereotaktični punkciji, pri kateri pacientka sedi, prihaja do vazovagalnih reakcijs kolapsom. Slabostidebeloigelne biopsije v primerjavis tankoigelno so (17): o preiskava je invazivnejša; o več je zapletov; o večja je moŽnost raztrosa malignih celĺc vzdolŽ punkcijske poti; . radĺolog, kiizvĄa poseg, potrebuje večjo izkušenost. Radiolog mora obvladati tako debelo- kot tankoigelne punkcije, pod UZ ali stereotaktičnim nadzorom. Za katero vrsto punkcije se odloči, je odvisno od tipa in lege lezije ter od slikovne metode, pri kateri je sprememba najbolje vidna in dostopna. S tanko iglo se pogosto ne dobi dovolj tkiva za diagnozo, zato se danes vse več uporablja debeloigelna punkcija, zlasti pri Žarkastih tumorjih in mikrokalcinacijah (1 B). U ltrazvočno vodena biopsija Pri posegu pacientka leŽi na hrbtu z roko pod glavo. Uporabljamo visokofrek- venčno linearno sondo 7,5_15 Mhz. Punktiramo lahko s pomočjo vodila a|i 30 prostoročno (free hand). Pri punkciji z vodilom igla vstopa v tkivo po punkcij- ski liniji' ki je prikazana na zaslonu, tako da lahko pot igle Že naprej predvidimo. Pri prostoročni punkciji iglo potiskamo v tkivo brez vodila, kar pa zahteva več spretnosti in izkušenj. Z eno roko drŽimo sondo, z drugo pa Vo- dimo iglo, ki jo ves čas spremljamo na zaslonu' Pomembno je' da je igla čim bolj vzporedna s torakalno steno, saj tako zmanjšamo moŽnost poškodbe torakalne stene in pljuč. Prednosti UZnadzora pred stereotaktičnim pri ĺgelnih biopsijah (17): . omogoča pristop do lezije po najkrajši poti; . Ves čas je mogoče >v Živoĺĺ spremljati pomikanje igle in njeno lego v tumorju; o moŽen je odvzem tkiva iz različnih delov lezije; o pose$ je kľatkotrajnejši in cenejši; o ni škodljivega rentgenskega sevanja; . omogoča punkcijo tudi majhnih dojk in teŽje dostopnih predelov (paz- duha in področje tik ob torakalni steni, kije pri stereotaktični punkciji ne- dostopno). Zaradi naštetih prednosti se UZ vodena biopsija uporablja po svetu pogosteje kot stereotaktična; seveda ob pogoju, da je lezija ultrazvočno vidna. Stereotaktlčna (rentgensko) vodena biops ija (cytog u i de) Na onkološkem inštitutu (ol) v Ljubljani opravljamo stereotaktično (rentgen- sko) vodene biopsĺje (cytoguide), pri katerih pacientka sedi. Modernejši apa- rati omogočajo punkcije, ko pacientka leŽi na trebuhu, kar je zaryo in za zdravnika pľeprostejše. Podobno kot pri mamografiji pacientki najprej s kompresorijem stisnemo dojko. V kompresoriju je na mestu, kjer je v dojki lezija, odprtina (sliki 3 in 4). Slikamo v dveh nasprotnih si poševnih projekcijah na isti film pod kotom 15 ali 20 stopinj. Računalnik izračuna natančno lego lezije v dojki in določi globino in mesto, kamor je treba uvesti punkcijsko iglo. Punkcija ni boleča, sĄ ie kompresija zmanjša občutljivost dojke; pri debeloigelni biopsiji pa koŽo in podkoŽje tudi loka|no anesteziramo. Za pacientko je najbolj neprijetna dolgotrajna kompresija dojke in prisilna drŽa v sedečem poloŽaju. Že najmanjši pacientkin premik lahko povzroči premik lezije in nenatančnost punkcije. Poseg pogosto traja več kot 20 minut, ker je treba vsako rentgensko sliko sproti razviti. Pri selitvi v novo zgradbo Ol je načrtovan nakup digitalnega rentgenskega vodila, ki bo močno skĘšal dolŽino posega. Stereotaktična punkcija (v sedečem poloŽaju) je teŽko ali neizvedljiva pri (2): . močnejših Ženskah, kjer premik rtg cevi zaradi trebuha nivedno izvedljiv; . majhnih dojkah (velja predvsem za debeloigelne biopsije); 31 a a legi lezije na meji spodnjih kvadrantov ali za bradavico (velja predvsem za debeloigelne biopsije); lezijah, ki so blizu prsne stene aliv pazduhi; dojkah z gosto strukturo tkiva, zaradi katerega igla zavije iz začrtane poti (velja predvsem za tankoigelne biopsije); slabo omejenih lezijah in drobnih mikrokalcinacijah, ki so nejasno prika- zane Že na osnovni mamografiji in jih na malih slikah pred punkcijo pre_ prosto nĺ mogoče več opredeliti. sliki 3 in 4: Stereotaktična punkcija (cytoguide). Lokalizacija netipnih sprememb z izotopom ali žico (ROLL' sNoLL) Pogosto so sumljive spremembe v dojkah netipne, vidne le na mamografiji ali pri UZ preiskavi. Da jih kirurg lahko odstrani, jih je treba najpĘ označiti - lokalĺzĺrati _ z Žico ali izotopom, ki ga v lezijo uvedemo skozi iglo pod UZ ali rentgenskim nadzorom. označevaĄe z izotopom je skoraj nadomestilo še do nedavnega uporabljano lokalizacijo zŽico. Pri t.i. metodi ROLL pod UZ nadzorom ali s pomočjo cytoguide vbodemo tanko iglo v ali ob lezijo in vbrizgamo izotop, vezan na makroglobulin. Leła zaradi velikosti svojih molekul ostane na mestu aplikacije. Kirurg nato s sondo poišče mesto največjega sevanja v dojki in ta del odstrani' Po naših izkušnjah je ta vrsta lokalizacije zanesljivejša, saj se je pri lokalizacl1i z Žico le-ta večkrat premaknila, zaradi česar je bila odstranitev lezije nenatančna. a 32 Pri t.i. metodi SNOLL je postopek enak, le da je izotop vezan na drugačen globulin, ki skupajz izotopom potuje od mesta aplikacije do prve varovalne bezgavke. Ker nekaj izotopa ostane na mestu aplikacije, je moŽna istočasna odstranitev netipnega tumorja in prve varovalne bezgavke. Duktografija Duktogafija ali galaktografija je kontrastna preiskava za prikaz mlečnih vodov v dojki' Bolnica leŽi na mizi na hrbtu. Bradavico in okolico očistimo. Lokalna anestezija ni potrebna. V izvodilo laktifernega voda, iz katerega priteka izcedek, uvedemo zelo tanko iglico (30G) z zaoblleno konico in vbrizgamo 1-2 ml vodotopnega kontrastnega sredstva. Sredstvo retro- gradno obarva sistem duktusov, ki se stekajo v en laktiferni vod. Nato dojko slikamo v dveh projekcijah s povečavo. Patološke spremembe v vodih vidimo kot polnitvene defekte ali amputacije vodov. Poseg opravimo pri bolnicah, ki imajo spontan serozen ali krvavkast izce- dek iz enega voda. Vzrokov zanj je lahko več - največkrat intraduktalni papilomi, redkeje fibrocistična bolezen, duktalne ektazije ali karcinom (19). Preiskava je kontraindicirana pri alergičnosti na kontrastno sredstvo in pri akutnem vnetju v dojkah. Vakuumska aspiracijska biopsija (mamotom) Klasična histološka debeloigelna biopsija je dobra diagnostična metoda za opredelitev netipnih sprememb v dojkah' lma velĺko (97-odstotno) občutlji- vost, vendar tudi nekaj slabosti: nekaj karcinomov namreč lahko zgreši. Včasih pride tudi do >podcenitve realnega stanja<, kar pomeni, da je z ope- racijo dokazana višja stopnja patoloških sprememb, kot je bila s poprejšnjo debeloigelno biopsijo (npr. biopsija je pokazala atipično duktalno hiperplazijo /ADH/' operacija pa dokaŽe Dcls). Po literaturi je pogostost takĺh podcenitev pri klasični histološki biopsiji 1S-4O-odstotna (20). Pogosto lezije zaradi svoje lege v dojki debeloigelni biopsiji niso dostopne (v 16-'ĺ8 % primeľih) (21)'v izogib naštetim teŽavam klasične biopsije je leta 1995 na trŽišče prišla vakuumska aspiracijska biopsija' kijo lahko izvajamo pod UZ ali stereotaktičnim nadzorom. Pri stereotaktičnem načinu Ženska leŽi na trebuhu na posebej oblikovani, visoko dvignjeni mizi. Dojki sta nameščeni v posebno odprtino v mizi. Prei- skava se izvaja pod ravnijo mize (slika 5). Podobno kot pri debeloigelni biopsijije tudi tukaj potrebna lokalna anestezija. Za vakuumsko biopsijo so potrebne debelejše igle, premera pribliŽno štiri milimetre (11G)' Drugače kot pri klasični histološki biopsiji igle ni treba vsakič izvleči in ponovno namestiti v dojko - premeščamo jo samo z rotacijo okrog osi v globini. 33 Tako zadošča en sam manjši rez koŽe. lgla z rezilom s pomočjo vakuuma izreŽe in izsesa Vzorce za analizo' Po posegu lahko na mesto biopsije namestimo marker, da spremembo laĄe najdemo ob kontrolnem pregledu alioperaciji. Aparat sestavljajo generator, mobilni voziček, drŽalo za iglo, igla z rezilom za odvzem vzorcev in komplet cevk za dovod vakuuma in anestetikov. Slika 5. Levo: naprava za ultrazvočno vodenje punkcije in aspiracijsko vakuumsko biopsijo. Desno: miza in enota za rentgensko vodeno punkcijo in vakuumsko biopsijo. Prednosti vakuumske aspiracijske biopsije pred klasično debeloigelno biopsijo so: . ob enem samem vbodu v koŽo da večje število večjih vzorcev tkiva; . vzorci tkiva so boljši zaradi vakuumskega izsesavanja krvi; . z vakuumskim izsesavanjem je včasih lezijo mogoče odstranitĺ v celoti; o pri biopsiji z mamotomom lahko igla odstopa od iskanega mesta za do pet milimetrov, medtem ko je pri navadni histološki biopsiji treba ig|o namestiti natančno na iskano mesto; . igla doseŽe tudi zelo majhne (< 5 mm) in teŽje dostopne tumorje (v bli- Žini prsnega koša, pazduhe, koŽe in pri majhnih dojkah). Vse našteto omogoča zanesljivejšo histološko diagnozo. Slabosti pa so: o visoka cena; poseg je 10-20-kratdraĄi od klasične histološke biopsije; . po odvzemu tkiva je teŽko določiti osnovno velikost karcinoma, kar je pomembno pri odločanju o vrsti adjuvantne terapije. 34 V literaturi poročajo le o redkih zapletih, kot so krvavitev, hematom, vazo- vagalna reakcija, infekcija, parastezije in slabost (20). Kadar dokaŽemo, da so spremembe benigne, se izognemo diagnostični operaciji v splošni anesteziji; ko pa dokaŽemo karcinom, omogočimo kirurgu boljše načrtovanje obseŽnosti posega in pacientki manjše število operacij. cAD (COMPUTER AIDED DIAGNOSIS) Mamografija je zlati standard za zgodrye odkrivanje raka dojk. Redno mamo- grafiranje ciljne populacije lahko zmanjša umrljivost za to boleznýo za 30 o/o' Vendar pa občutljivost mamograflje ni 'tOO-odstotna in je med drugim odvisna tudi od radiologove (ne)izkušenosti, utrujenosti in (ne)pazljivosti. Nekatere študije ugotavljajo, da se na mamogramu lahko spregleda tudi 10-30% malignomov. Dvojno odčitavanje slik dveh neodvisnih radioĺogov lahko izboljša občutljivost za 10-15 %. Računalniški program CAD je bil razvit prav z namenom povečati občutljivost mamografije in morda nadomestiti drugega odčitovalca. Radiolog uporabi cAD šele po natančnem pregledu mamogramov. Le-te naloŽi v aparat za digitalizacijo in računalniško obdelavo slik. Program, ki deluje po načelu primerjave konkretne slike z videzom veli_ kega števila karcinomov, vsako sumljivo mikrokalcinacijo ali zgostitev označi s svojim znakom. Mamogram z oznakami natisne na papir. Radiolog ponovno pregleda označene predele in oceni stopnjo sumljivosti označenih spre- memb. CAD izboljša občutljivost mamogafije za 4_10,5 o/o (22,23)' občutlji- vost je večja za mikrokalcĺnacije kot za zgostitve (99% proti 75o/o) (24)' Slaba stran CAD je predvsem slaba specifičnost, saj v povprečju označi po 1,2_1,B mesti na sliko. Radiolog se mora odločiti, ali bo oznake upošteval in priporočildodatne preiskave. To pa lahko poveča število nepotrebnih dodatnih obdelav. LITERATURA 1. Feig SA. Age-related accuracy of screening mammography: How should it be measured? Radiology 2000; 21 4: 633-40. 2. Heywang-Kobruner SH, Schreer l, Dershaw DD. Percutaneous biopsy methods. ln: Heywang-Kobruner SH, Schreer l, Dershaw DD, editors. Diagnostic breast imaging. Stuttgart: Thieme Verlag, 1997: 101-20. 3. Baines CJ, Vidmar M, McKeown-Eyssen G, Tibshirani R. lmpact of menstrual phase on false-negative mammograms in the Canadian National Breast Screening Study. Cancer 1997',80:7204. 4. Kavanagh AM, Mitchell H, Giles GG. Hormone replacement therapy and accuracy of mammographic screening. Lancet 2000; 355: 2704. 5. Breast cancer screening. IARC handbooks on cancer prevention 2002: 179-81. 35 6. Harvey SC, Geller B, Oppenheimer RG, Pinet M, Riddell L, Garra B. lncrease in cancer detection and recall rates with independent double interpretation of screening mammography. AJR 2003; 180: 1461-7. 7. Steyaert L. Doppler sonography in breast patology. JBR-BTR 2000; 83: 121-9. B. Guna F. Ultrazvočna anatomija dojke, inštrumentacija in tehnĺka sonomamografije. ln: Rener M, Vargazon T, Kadivec M, editors. Šola mamografske diagnostike' Radiol oncol '1998; 32: Suppl 7: 41-4. 9. Warner E, Plewes DB, Shumak RS, et al. Comparison of breast magnetic resonance imaging, mammography and ultrasound for surveillance of women at high risk for hereditary breast cancer. Clin Oncol 2001 ; 19: 3524-31 . 10. Malich A, Boehm T, Facius M, et al. Differentiation of mammographically suspicious lesions: evaluation of breast ultrasound, MRI mammography and electrical impedance scanning as adjunctive technologies in breast cancer detection. Clin Radiol 200'l; 56 (4):278-43. 'ĺ 1. Leconte l, Feger C, Galant C, et al. Mammography and subsequent whole-breast sonography of nonpalpable breast cancers: The importance of radiologic breast density. AJR 2003; 'ĺ80: 1675-9. 'ĺ2' Gerson ES, Berg WA. Screening breast sonography. AJR 2003; 1B0: 1477_8' 13. Watson L. The role of ultrasound in breast imaging. Radiol Technol 2O0O;71: 441-59. 14. Rener M' Kocijančič l: Mamografija - kdaj in zakaj. onkologija 2003; 7:314. 15. Baker JA, Scott Soo M. The evolving role of sonography in evaluating solid breast masses. Seminars Ulkasound CT MRI 2000;21:286-96. '16. Fischer U. Lehratlas der MR-Mammographie. Stuttgart-New York: Thieme Verlag, 2000: 140-61. 'ĺ7. Fornage BD, Sneige N, Edeiken BS. lnterventional breastsonography. Eu J Radiol 2002; 42: 17-31. 18. Vargazon T, Rener M, Hertl K. lntervencijski posegi v dojkah. ln: Kadivec M, Rener M, Hertl K' Vargazon T, editors. 4. mednarodna mamografska šola. Radiol oncol 2004; 38: Suppl 'ĺ : 87-92. 19. Sakorafas GH. Nipple discharge: current diagnostic and therapeutic approaches. Cancer Treat Rev 2001 ; 27 : 27 5-82. 20. Hoorntje LE, Peeters PHM, Mali WPT, Borel Rinkes lHM. Vacuum-assisted breast biopsy: a critical review. Eu J Cancer 2003; 39: 1676-83. 2'ĺ . Philpotts LE, Lee CH, Horvath LJ, Tocino l. Canceled stereotactic core-needle biopsy of the breast: analysis of 89 cases. Radiology 1997',205: 423-8. 22. f aft R, Taylor A. Potential improvement in breast cancer detection with a novel computer- aided detection system. Appl Radiol 200'ĺ ; 30: 25-8. 23. Ciatto S et al. Comparison of standard reading and computer aided detection (CAD) on a national proficiency test of screening mammography. EJR 2003; 45: 135-8. 24. Warren Burhenne LJ, Wood SA, D'Orsi CJ, et al. Potential contribution of computer-aided detection to the sensitivity of screening mammography. Radiology 2000;215:554-62. 36 RAK MATERNICNEGA VRATU IN NEVARNOSTNI DEJAVNIKI Marjetka Uršič-Vrščaj UVOD Rak materničnega vratu (RMV) je v večini evropskih drŽav še vedno pro- blem, ki ni rešen tako, kot bi ga bilo mogoče rešiti glede na njegov počasen in postopen razvoj ter uspešne metode odkrivanja. Po podatkih Registra raka za Slovenijo je leta 2002 v naši drŽavi za RMV zbolelo 187 Žensk, naj- pogosteje med 35. in 45' letom (1). Ukrepi zazmanjševanje zbolevanja in umrljivosti za RMV so mogoči na treh področjih: v primarni preventivi z odkrivanjem in s preprečevanjem izpostavljenosti nevarnostnim dejavnikom, na področju sekundarne preventive s presejanjem (test PAP) in z zgodnjim odkrivanjem ter zdravljenjem predrakave bolezni, v terciarni preventivi pa s čim uspešnejšim zdravljenjem invazivnega RMV. Presejanje Žensk s testom PAP je še vedno najuspešnejši in obenem najstarejši način zgodnjega odkrivanja RMV. Pasivno presejanje smo v Sloveniji začeli med prvimi drŽavami na svetu, v zgodnjih petdesetih letih. DrŽavni program organiziranega presejanja, imenovan ZORA, poteka v Sloveniji od leta 2002 (2)' Noben program presejanja pa ne more biti učinkovit, če Ženske ne prihajajo na ginekološke preglede in odvzeme citoloških brisov. Po podatkih, zbranih na ginekološko-onkoloških konzilijih v Sloveniji, ugotavljamo, da je deleŽ Žensk, ki v zadnjih treh letih pred ugotovitvijo bolezni niso bile na ginekološkem pregledu, še vedno prevelik (3)' V večini primerov se RMV raanl1e v invazivnega raka v več letih iz popĘšnjih blagih predrakavih in hujših predrakavih sprememb. Neupoštevanje priporočil o nujnosti rednih ginekoloških pregledov in odvzemov brisov materničnega vratu (test PAP) je zagotovo najpomembnejši dejavnik tveganja za RMV, ker onemogoča preventivno delovanje, s katerim lahko najučinkoviĘe vplivamo na RMV. Prav tako pomemben dejavnik tveganja za RMV je neustrezno ukrepanje v primeru patološkega izvida testa PAP (zmerna ali celo huda diaskarioza), bodisi da gre za nesodelovanje bolnice ali pa za neupošteva- nje strokovnih priporočil. Poleg ključnega dejavnika za nastanek predrakavih sprememb in RMV' okuŽbe s humanim papilomskim virusom (HPV), je znanih nekaj drugih sodejavnikov, ki prav tako večajo ogroŽenost z RMV. lzpostavljenost večjemu številu nevarnostnih dejavnikov pomeni večjo verjetnost za vznik predrakavih sprememb in invazivnega RMV in obratno. ozaveščanje Žensk o tistih dejavnikih, ki jih je mogoče preprečiti (to pa so dejavniki tveganja, npr. kajenje, spolno vedenje, ki povečuje okuŽbo s HPV)' je zelo pomembno. 37 Dobro pa je poznati tudi tiste nevarnostne dejavnike, na katere sicer ne moremo vplivati (npr. starost, druŽinska obremenjnost), saj podatki o njih lahko toliko bolj prepričajo Ženske o nujnosti rednih ginekoloških pregledov in odvzemov brisov materničnega vratu. NEVARNOSTNI DEJAVNIKI okuŽbe s hudo ogrožajočimi humanimi papllomskimivirusi Hudo ogľoŽajoči humani papiIomskivirusi (high risk HPĘ. Najpomemb- nejši dejavnik za nastanek predrakavĺh sprememb materničnega vratu in invazivnega RMV je okuŽba s t.i. hudo ogroŽajočimi ali onkogenimi humanimi papilomskimi virusi (slika 'ĺ) (4). Hudo ogroŽajoči HPV (hoHPV) menda povzročijo več kot 95 % RMV (4). Z analizo podatkov 1'ĺ raziskav, ki so potekale v 9 drŽavah in zajele 1.91B Žensk, so pri 95% bolnic z RMV ugotovili osem najpogostejših tipov hoHPV _ 16, 18, 31, 33, 35,45, 52 in 58 (5). Najpomembnejša sta hoHPV16 in 1B, sajso ju našli kar pri pribliŽno 70 % bolnic z RMV (hoHPV'l6 v 50-60 % in HPV'ĺ8 v 10_12 %) (6)' ostali pogostejši hoHPV so še tipi 45, 31, 33, 52,35, 39, 51, 56, 58, 63, 73 in 82. Tipa hoHPV16 in 1B sta najpogostejša, pogostost drugih pa je različna tako med posameznimi celinami kot tudi drŽavami' Zaradi karcinogenega delovanja hoHPV nastane tudi pribliŽno 40-50 o/o rakov Ženskega zunanjega spolovila, pa tudi 25 o/o rakov penisa in več kot B0 o/o rakov perianalnega področja (6). Poleg hoHPV so za ginekologe in dermatologe pomembni tudi drugi, t.i. genitalni HPV, ki ne delujejo karcinogeno, povzročajo pa neprijetne genitalne bradavice ali kondilome, tako pri Ženskah kot pri moških. Najpogostejša predstavnika sta HPV6 in HPV11. Prenos HPV poteka s koŽe na koŽo in najpogosteje prav pri spolnih odnosih (heteroseksualnih, homoseksualnih, vaginalnih, analnih ali oralnih), zato so okuŽbe s HPV najpogostejše spolno prenesene bolezni. Ker kondomi ne zaščitijo celotnega genitalnega področja, ne zagotavljajo popolne zaščite pred okuŽbo s HPV, zagotovo pa so zanesljiva zaščita pred tistimi spolnimi boleznimi, ki se prenašajo s telesnimi tekočinami. Velika večina Žensk, okuŽenih s hoHPV, nikoli ne zboliza RMV, sajokuŽba zaradi učinkovite obrambne reakcije organĺzme izzveni Že po B-12 mesecih. Vendar pa se pri pribliŽno 10 % Žensk razvije kronična perzistentna okuŽba; če gre zaokužbo s hoHPV, lahko tudi po mnogih |etih nastanejo predrakave spremembe in nato invazivni RMV. Redni odvzemi brisov materničnega vratu so pomembni prav zato, ker lahko odkrijejo patološke spremembe materničnega vratu, ko jih odkrijejo, pa je treba z dodatnimi diagnostičnimi ukrepi ugotoviti, kako resne so. 38 Ključna stopnja pri karcinogenem delovanju hoHPV je vgraditev virusne DNA v celično DNA in vpliv na delitvene in ostale nadzorne mehanizme celic materničnega vratu. Relativno tveganje za RMV, izračunano ob ugotovljenih onkogenih HPV, je najpogosteje 50-100, za nastanek hude predrakave spremembe (ClN 3) pa 300 (6). Slika 1. Humani papilomski virus (HPV) Dejavniki, ki večajo verjetnost okužbe s hoHPV. Nekateri dejavniki, kot sta zgodnja mladost pri prvem spolnem odnosu in večje število spolnih partnerjev, večajo fueganje za okuŻbo s HPV, s tem pa tudi za nastanek RMV (6). Pri deklicah, ki začnejo spolno občevati mlade, stare manj kot 15 let ali kmalu (eno leto) po prvi menstruaciji, so celice materničnega vratu menda bolj ranljive oz. manj odporne za okuŽbo s HPV. Večje število spolnih pańnerjev (po nekaterih raziskavah 7 ali več) pa pomembno veča tveganje, sajje okuŽenost s HPV pri moških pribliŽno enkrat večja kot pri Ženskah. Sodejavnikitveganja za RMV. Večje število porodov, peroralni kontraceptivi in kajenje menda večajo karcinogeno delovanje hoHPV in zato delujejo kot sodejavniki, na splošno kot promotor razvĄa okuŽbe v neoplazijo maternič- nega vratu, in zvečajo ogroŽenost za pribliŻno 3-krat (2-6 krat) (6). Večje števiIo porodov. Analiza podatkov osmih raziskav pri Ženskah z invazivnim RMV in kontrolnimi skupinami in dveh raziskav pri Ženskah s karcinomom materničnega vratu in situ każe, da so Ženske, ki so rodile tri- ali štirikrat, z RMV 2,6-krat bolj ogroŽene kot tiste, ki niso nikoli rodile; tiste, ki so rodile sedem- in večkrat, pa so kar 3,8-krat bolj ogroŽene (7). Verjetnost RMV je pri sedem- ali večrodkah še dvakrat večja kot pri Ženskah, ki so rodile le enkrat ali dvakrat. Na povezavo med številom porodov in verjetnostjo RMV kaŽejo tudi izsledki nekaterih drugih raziskav 39 (B' 9) Fiziološka povezava med nastankom RMV in številnejšimi porodi ni prepoznana; morda imajo pomembno vlogo med nosečnostjo zvišane ravni spolnih hormonov, še verjetneje pa poškodbe celic materničnega vratu ob porodih, ki lahko olajšajo okuŽbo s HPV. Peroralni kontraceptivi. Po izsledkih nekaterih raziskav dolgoletna raba peroralnih kontraceptivov (5 let in več) zveč,a ogroŽenost z RMV. Analiza podatkov desetih raziskav pri bolnicah z invazivnim karcinomom maternič- nega vratu, s karcinomom materničnega vratu in situ ter kontrolnimi skupi- nami, ki jo je opravila Mednarodna agencija za raziskovanje raka (IARC), kaŽe pri Ženskah, okuŽenih s HPV, 4-S-krat večjo verjetnost nastanka RMV in siŕu in invazivnega RMV (10). Ker iz pridobljenih podatkov ni mogoče povsem izključiti vpliva spolnega vedenja in uspešnejšega prese_ janja pri bolnicah, jemalkah peroralnih kontraceptivov, bodo za verodostoj- nejši odgovor na to vprašanje potrebne dodatne raziskave, predvsem v različnih populacijah Žensk (11). Čeprav podatkĺ kaŽejo, da se tveganje za vznik RMV ob dolgoletni rabi peroralnih kontraceptivov veča, pa ostajajo priporočila glede njihove rabe enaka. Zmanjševanje števila porodov (tudi kot pomembnega dejavnika tveganja za RMV in maternalne umrljivosti) in uspešnejše preprečevanje RMV s presejanjem, sta za mnoŽico Žensk zagotovo korist, ki prevlada nad nekoliko večjim tveganjem za RMV ob dol- goletnĺ uporabi peroralnih kontraceptivov (12). Kajenje. Kajenje je kot sodejavnik tveganja za RMV Źe več kot dvajset let predmet števiĺnĺh raziskav (13, 14). Glede na izsledke pregledne raziskave, ki jo je napravil |ARC in je vključevala 8 kohortnih in 44 raziskav primerov s kontrolnimi skupinami ter je bila objavljena leta 1998, je tveganje za RMV pri kadilkah statistično značilno dvakrat večje kot pri nekadilkah. Večje tve- ganje se je pokazalo pri Ženskah s hudimi predrakavimi spremembami materničnega vratu. V števĺlnih raziskavah, vključenih v pregledno razis- kavo IARC, se je pokazalo tudi statistično značilno zvečanje tveganja z intenzivnejšim kajenjem, kar je za dokaz o vzročni povezanosti ključnega pomena (14)' Substance, ki jih vsebuje tobačni dim, so odkrĺli v cervikalni sluzi. Domnevajo, da prav te snovi okvarjajo DNA v cervikalnih celicah ali da delujejo imunosupresivno in tako pripomorejo k nastanku RMV (11). Drugi nevarnostni dejavniki Virus HlV. Ženske, okuŽene s HlV, so pogosteje okuŽene tudi s HPV in pogosteje ter tudi hitĘe zbolĺjo za predrakavimi spremembami in invazivnim RMV kot Ženske, pri katerih okuŽbe s HlV ni. Pogostejše okuŽbe s HPV, hitrejŠe karcinogenezno deĺovanje hoHPV pa tudi hitrejši prehod predrakavih sprememb v invazivni RMV so verjetno posledĺca zmanjšane odpornosti in oslabelosti imunskega sistema, ki ju povzroča 40 okuŽba s HlV. ogroŽenost doslej še ni bila točneje opredeljena (15' 16). Zaradi oslabelosti imunskega sistema je menda nevarnost RMV večja tudi pri bolnicah, ki dobivajo imunosupresivna zdravila. Druge spolno prenesene bolezni' Ženske, ki so dokazano okuŽene s HPV in imajo hkrati še kako drugo pogosĘšo spolno preneseno bolezen, kot sta okuŽba s klamidijo trahoma ali virusom herpesa simpleksa 2, pogosteje zbolevajo za predrakavimi spremembami in invazivnim RMV kot Ženske, ki nimajo drugih spolno prenesenih bolezni. lzsledki analize sedmih raziskav kaŻejo (po izključitvi drugih dejavnikov tveganja), da je groŽnja rakavih sprememb in invazivnega RMV pri Ženskah, okuŽenih z virusom herpes simpleks 2, trikral večja kot pri Ženskah brez okuŽbe s tem virusom (17). okuŽbe s klamidijo so pogoste, zato sodobno zdravljenje tovrstnih okuŽb pripomore tudi k zmanjševanju pomembnega sodejavnika za nastanek RMV. Slabo družbenoekonomsko stanje je znan nevarnostni dejavnik za mnoge bolezni, vključno za RMV (1B). Ženske v slabem druŽbenoekonomskem poloŽaju imajo pogosteje kakovostno manj primerno prehrano in na splošno Živijo manj zdravo oz' za svoje zd1a_vje pomembno manj skrbijo oz. storijo. Manj jih sodeluje tudi v presejanju za RMV, vendar se še tiste, ki pridejo na prvi pregled, neredneje odzivajo na vabila na nadaljnji ginekološki pregled in zdravljenje, ki bi bila potrebna zaradi patološkega izvida testa PAP. Pogosto preverjana domneva, da je pomanjkljiva osebna higiena tudi eden od dejavnikov tveganja za RMV, pa še ni nedvoumno potrjena (18). Staľost. Nevarnost RMV se veča po 25. letu, pri mlajših pa je RMV redka bolezen. Največ Žensk zboli za RMV med 35. in 45. letom starosti, vrh pojavljanja predrakavih sprememb materničnega vratu pa je pribliŽno 5-10 let prej. Tudi umrljivost za RMV narašča s starostjo (1 't). Dietilstilbestrol (DES) je hormonsko zdravilo, ki so ga ginekologi med letoma 1940 in 197'1 predpisovali predvsem nosečnicam, za katere so domnevali, da jim grozi spontani splav. DES naj bi prĺ enĺ od 1.000 Žensk, katerih matere so dobivale DES (predvsem V prvih 16 tednih nosečnosti), povzročil nastanek svetloceličnega adenokarcinoma noŽnice ali materničnega vratu. Ali povedano drugače: 99,9 % hčera mater, ki so dobivale DES, ne bo nikoli dobilo svetloceličnega adenokarcinoma noŽnice (kije pogostejši) oz. materničnega vratu (kije redkejši). Povprečna starost zbolelih za svetloceličnim adenokarcinomom noŽnice oz' materničnega vratu, povezanih z DES' je 19. let. Glede na starost ogroŽene skupine Žensk (danes so stare 30-60 let), opaŽajo upad zbolevanja, čeprav trajanje ogroŽenosti ni znano oz. tudi po več desetletjih ni izključeno. Nekatere 41 raziskave kaŽejo tudi večjo ogroŽenost s ploščatoceličnim RMV oz. njegovimi predstopnjami (6). Družinska obremenjenost z RMV. Nekatere najnovejše raziskave kaŽejo, da je zbolevanje za RMV večje pri tistih Ženskah' katerih oŽje sorodnice so tudi imele RMV. Domnevajo, da je vzrok lahko zmanjšana odpornost na okuŽbo s HPV oz. pomanjkljiva imunska reakcija (6). ZAKLJUCEK Cepivo proti hoHPV, ki bi spodbujalo tvorbo specifičnih protiteles in bi ga dajali profilaktično, bi bilo najučinkovitejše sredstvo za zmanjšanje zbolevanja za RMV. lzsledki prospektivne randomizirane raziskave profilaktičnega cepljenja s cepivom proti HPV'ĺ6 in 18, ki so jo opravili v Severni Ameriki, Kanadi in Braziliji in v katero je bilo vključenih 1.113 HPV negativnih Žensk, starih od 15 do 25 let, so obetavni, tako da lahko v Evropi pričakujemo začetek profilaktičnega cepljenja proti HPV16 in 1B Že ob koncu prihodnjega leta. V povprečnem opazovalnem obdobju 27 mesecev je cepivo pri 91 % Žensk uspešno preprečevalo akutne okuŽbe z virusoma HPV16 in 1B, 1OO-odstotno pa je bilo uspešno proti perzistentni okuŽbi: citološki bris materničnega vratu je bil normalen pri 93 % Žensk, cervikointraepitelijskih (ClN) ali predrakavih sprememb pa ni bilo pri nobeni cepljeni Ženski (19). Raziskovali so tudi uspešnost cepiva proti malo ogroŽajočima tipoma HPV6 in 1'ĺ; tudi izsledki te raziskave so spodbudni. Čeprav je s HPV í6 in 1B menda povezanih le70% RMV, pa vendarle to pomeni, da kar v dveh tretjinah vseh primerov RMV. Zmanjšanje incidence RMV kot znak učinkovitosti proÍilaktičnega cepljenja je mogoče pričakovati 10 let po njegovi uvedbi, morebitni dolgoročnejši vpliv na presejanje za RMV pa bo mogoče oceniti šele po 40 do 50 letih. Za sedajje bistveno, da kljub začetku cepljenja ohranimo dobro utečeni sistem organiziranega presejanja s testom PAP. Prehitro popuščanje pri presejanju za RMV bi lahko imelo neslutene negativne posledice. To pa je tudi ključno sporočilo, ki ga moramo v pogovorih o HPV in cepljenju proti njemu razumljivo in vedno znova ponavljati tako strokovni kot laičnijavnosti. LITERATURA 1. lncidenca raka v Sloveniji 2002. Register rakaza Slovenijo. onkološki inštitut, Ljubljana, 2005. 2. Poročilo o poteku drŽavnega programa ZoRA v letih 2003 in 2004, onkološki inštitut, Ljubljana, 2004. 3' Uršič Vrščaj M in sod. Rak materničnega vratu pri Ženskah, ki so hodile na ginekološke preglede - analiza podatkov zbranih v Sloveniji v letu 2003. Onkologija 2004;Vllll2;54-59. 42 4. Wallboomers JM et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancerworldwide. J Pathol 1999; 189: 12-9. 5. Munoz N, Bosch FX, de sanjoze s et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. NEMS 2003; 348(6): 518-27. 6. Bosch FX, de Sanjose S. Chapter 1. Human papillomavirus and cervical cancer. Burden and assesment of causality. J Natl Cancer lnst Monographs 2003; 31: 3-1 3' 7. Munoz N, Franceschi s, Bosetti c et al. Role of parity and human papillomavirus in cervical cancer: the IARC multicentric case-control study. Lancet 2002; 359: 1 093-1 01 . B. Brinton LA, Reeves WC, Brenes MM et al. Parity as a risk factor for cervical cancer. A J Epidemiol 19B9; 'ĺ30: 486-96. 9. Thomas DB, Qin Q, Kuypers J et al. Human papillomavirus and cervical cancer in Bangkok. Am J Epidemiol2001', 153:732-9 'ĺ0. Moreno V, Bosch FX, Munoz N et al. Effect of oral contraceptives on risk of cervical cancer in women with human papillomavirus infection: the IARC multicentric case-control study. Lancet 2002; 359: 1085-92. 1.1 . Bosch FX, Lorinz A, Munoz N, Meijer cJL and shah KV. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J Clin pathol. 2002;55:244-65' 12. World health Organization. Cervical cancer, oral contraceptives and parity. Geneva, WHO, (Weekly Epidemiological record, No 20), 2002. 13. Hildesheim A, Herrero R, Castle PE, et al. HOV co-factors related to the development of cervical cancer: results from a population-based study in Costa Rica. BrJ Cancer2001 ; B4(9):1219-26. 14. Szarewski A, Cuzick J. Smoking and cervical neoplasia: a review of the evidence. J Epidemiol Biostat l99B; 3: 229-56. 1S. Clarke B, Chetty R. Postmodern cancer: the role of human immunodeficiency virus in uterine cervical cancer. Molecul Pathol 2002; 55(1):19-24. 16. Galfikin L, Ahmed S, Chen YQ et al. Risk faciors as the basis for triage in low-resource cervical cancer screening programs' lnt J Obstet Gynecol 2003; B0:41-7 ' 'ĺ7' Smith JS, Herrero R, Bosseti et al. Herpes simplex-2 as a human papillomavirus cofactor in the etiology of invasive cervical cancer. J Natl Cancer lnst 2002; 94(21):1604-13. 18. Dos Santos lS, Beral V. Socio-economic differences in reprpductive behavour. IARC Scientific Publications 1997; 138: 285-308. 19. Harper DM, Franco EL, Wheeler C et al. Efficacy of a Bivalent L1 Virus-Like Particle Vaccine in preventing of lnfection With Human Papillomavirus Types 16 and 1B in Young Women: A iandomized, Controlled Trial. Obstet Gynecol Surv 2005; 60(5): 303-5' 20. Villa LL, Costa RL, Petta CA et al. prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6,11,16, and.lB) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomized double- blind placebo-controlled multicentre phase ll efficay trial. Lancet Oncol 2005;6(5):271-B' 43 PREDSTAVITEV DRZAVNEGA PROGRAMA ZGODNJEGA ODKRIVANJA PREDRAKAVIH SPREMEMB MATERNICNEGA VRATU ZORA lrena Kirar-Fazarinc UVOD Presejanje za raka materničnega vratu je eden izmed osnovnih ciljev strategije Svetovne zdravstvene org)anizacije (WHO Gtobal Heatth Reproductive Strategy, 2004), ki so jo spĘele drŻave članice. Še zlasti je pomembno, ker je reproduktivno zdravje v prejšnjih letĺh zasedalo neprio- ritetno mesto. lzboljšanje reproduktivnega zdravja Žensk je v Sloveniji povezano z dostopnim primarnim zdravstvenim varstvom Žensk (ginekolo- ški dĺspanzerji), kakovostno obravnavo'Žensk (dispanzerska metoda dela) in organiziranim drŽavnim programom ZORA za aktivno presejanje Žensk za odkrivanje raka materničnega vratu v starostni skupini 20-64 let. V obdobju med letoma 1994 in 1999 je.bila dostopnost do preventivnega ginekološkega pregleda slabša predvsem zaradi organizacijsko-finančnih razlogov. V letu 2000 je okoli 62o/oŽensk imelo izbranega osebnega gineko- loga, na preventivne ginekološke preglede je redno hodilo od 25_35o/o, verjetno zdravstveno bolj osveščenih Žensk. Ker ni bilo smernic, Žensk niso povsod enako obravnavali, imele pa so pravico do vsakoletnega pregleda; preventivni ginekološki pregled v različnih starostnih skupinah Žensk ni bil ciljno strokovno utemeljen. Po letu 2002 so Navodita za izvajanje preventivnih programov za varovanje reproduktivnega zdravja žensk na primarni ravniuvedla organiziran drŽavni program ZORA kot enega izmed petih preventivnih programov za varovanje reproduktivnega zdravja Žensk. Posebna strokovna skupina spremlja kakovost celotnega presejalnega postopka, od odvzema brisa do njegovega pregleda v laboratoriju; vzpostavljena so bila merila, pravila in strokovne smernice, po katerih je mogoče spremljati kakovost presejalnih postopkov, vzpostavljene so bile podatkovne zbirke, ki z registracijo citoloških in histoloških izvidov omogo- čajo spremljanje kakovosti vseh postopkov za odkrivanje raka maternič- nega vratu ter oceno cenovne učinkovitosti organiziranega presejalnega programa. Vzpostavljeni so bili pogoji za celovito, dostopno in strokovno poenoteno presejalno in diagnostično obravnavo Žensk, pa tudi mehanizmi stalnega nadzora kakovosti ter ukrepanja, ki temeljĺjo na enotnih strokovnih priporočilih, namenjenih ginekologom in laboratorijem, za presejanje, odkrivanje in zdravljenje predrakavih sprememb materničnega vratu. Cilj programa je povečati preventivno pregledanost Žensk v starostni skupini 20_64 let. To je mogoče doseči ĺe s pošiljanjem osebnih vabil na 44 preventivni pregĺed. V prvih treh letih smo si zastavili cilj povečati preven- tivno pregledanost Žensk zaradi zgodnjega odkrivanja raka materničnega vratu s 50 o/o na 70 %, izboljšati dostopnost do osebnega izbranega ginekologa s 60 % na 80 % po vsej drŻavi ter zmanjšati regionalne razlike. Program je że pokazal prve pozitivne rezultate. opredeljenost Žensk v ciljni starostni skupini 20_74 let za osebnega ginekologa se je zaradi izboljša_ nega in urejenega dostopa povečala za 20 % (povprečje B0 %)' zaradi česar se je seveda povečal deleŽ tistih s pregledom brisa. Regionalne razlike v dostopnosti so le še nekajodstotne. Dostop do ginekologa se je izboljšal v vseh starostnih skupinah, najbolj pa za Ženske po 50. letu, saj so pľej prav te zelo redko hodile na preventivne ginekološke preglede. Priča- kovatije, da bo v naslednjih nekaj letih še napĘ rasel deleŽ bolnic z rakom materničnega vratu v tistih področjih, kjer bo program ZORA povabil na pregled Ženske, ki Že dolgo niso bile na ginekološkem pregledu, in med starejšimiod 50let. IZVAJANJE DRŽAVNEGA PRoGRAMA zoRA Od leta 1998 je v ljubljanski zdravstveni regiji potekal pilotni projekt ZORA, kot organizirani drŽavni presejalni program za zgodnje odkrivanje predra- kavih sprememb na materničnem vratu pa v Sloveniji teče od jeseni 2002. Program podpirajo enotna strokovna priporočila za Vse postopke preseja- nja. Podatki o citoloških izvidih brisov materničnega vratu se zbirajo v centralnem informacijskem sistemu, kamor jih pošiljajo iz vseh laboratori- jev' ki pregledujejo brise materničnega vratu. od leta 2004 v Register ZORA pošiljajo tudi histološke izvide po dĺagnostičnih obravnavah Žensk iz skoraj vseh patoloških oddelkov. Za izboljšanje kakovosti presejalnĺh postopkov Register ZORA laboratorijem in ginekologom dvakrat letno pošilja poročila o analizah podatkov ter spremlja dejavnost, odpravlja pomanjkljivosti in skrbi za enotnost postopkov na dżavni ravni' Z izvajalci je vzpostavljena staĺna komunikacija, s katero zagotavljamo celovitost programa, boljši pretok informacij in odpravljanje teŽav, ki se pojavljajo v programu. Pri teh nalogah program podpirajo območni odgovorni gĺneko- logi in koordinatorji za reproduktivno zdravstveno varstvo na območnih Zavodih za zdravstveno varstvo. Program je postavil svojo spletno stran, z Ženskami pa je v stiku tudi z vprašalnikom, ki je priloŽen vsakemu oseb- nemu vabilu, poslanemu iz koordinacijskega centra na ol Ženskam brez izbranega osebnega ginekologa. Program opredeljujejo cĺljna skupina Žensk, intervali med pregledi in deleŽ Žensk, ki ima v opredeljenem časovnem obdobju odvzet vsaj en bris materničnega vratu (BMV) 45 Ciljna skupina. V aktivno presejanje so zajete Ženske v starosti 20_64let. Tiste, ki Že imajo izbranega osebnega ginekologa, se lahko same naročijo na preventivni ginekološki pregled v skladu s strokovnimi smernicami, ki utemeljujejo pogostost odvzemanja BMV; če pa se ne naročijo same, jih na pregled povabi njihov izbrani osebni ginekolog, ko iz njihovih kartotek ugotovi, da jih Že dlje, kot je določeno, ni bilo na preventivni pregled. Ženske, ki pa nimajo izbranega osebnega ginekologa, dobijo vabilo iz Registra ZoRA, če njihov izvid brisa ni bil registriran v zadnjih treh letih. Pri neodzivnicah je Že pripravljen intervencijski program s patronaŽno sluŽbo, ki obsega obisk patronaŽne sestre pri Ženskah, ki se na vabilo na preventivni pregled. ne odzovejo. Obisk je namenjen zdravstveno vzgojnemu individualnemu svetovanju in motivaciji za preventivni pregled. Ženske imajo pravico zavrniti sodelovanje V programu, o čemer nas pisno obvestijo; vabil jim po takšnem obvestilu ne pošiljamo več. Zenske po 65. letu starosti se lahko same naročijo na preventivni ginekološki pregled, vabil pa jim ne pošiljamo; po 74' letu preventivni ginekološki pregledi Žensk z odvzemom brisa materničnega vratu niso več strokovno utemeljeni. lntervaI med pregledije 3 leta, vendar šele po dveh negativnih citoloških izvidih BMV v obdobju enega leta. BMV mora biti ocenjen kot uporaben, ocena po PAP pa I, negativen izvid. Zenske s patološkim brisom obravna- vajo v skladu s strokovnimi smernicami; treba jih je pogosteje pregledovati bodisi s pogostejšim odvzemanjem BMV ali spremljati z dodatnimi diagno- stičnimi metodami, kot so kolpskopija, histo|oška preiskava tkiva maternič- nega vratu, testiranje s testom HPV. Zenske s patološkim brisom ne sodijo več v presejanje, ampak imajo posebno obravnavo, saj so pri njih potrebni pogostejši kontrolni pregledi in dodatne preiskave. V letu 2005 smo začeli ginekologe opozarjati na tiste Ženske, ki imajo patološke brise, v Registru ZORA pa nimajo vpisanih kontrolnih citoloških oz. histoloških izvidov, kar bi kazalo na pravilno diagnostično obravnavo. Delež žensk, ki mora biti pregledan po smernicah programa, je najmanj 70 % vseh Žensk v starosti 20_64let v treh letih (ciljno starostno skupino je treba pregledati v treh letih). Ginekologi vsako leto preventivno pregledajo okrog tretjino svojih opredeljenih Žensk; tisti, ki še niso dosegli dogovorjene meje števila opredeljenih Žensk, pa sprejemajo Ženske, ki se naročijo na preventivni ginekološki pregled z vabilom iz koordinacijskega centra na ol. Sezname ginekologov, ki sprejemajo Ženske z vabilom iz koordinacijskega centra, redno obnavljamo in so na voljo Ženskam tudi na njihovo zahtevo. V prvih treh letih po zagonu programa ZORA na drŽavni ravni ginekologi sami pošiljajo vabila svojim opredeljenim Ženskam, neopredeljenim pa koordinacijski center na onkološkem inštitutu (slika 1). Takšen pristop je omogočil, da so vse Ženske, ki so do začetka delovanja organiziranega 46 programa na drŽavni ravni Že hodile h ginekologu, imele enako strokovno obravnavo ter enako moŽnost dostopa do preventivnega ginekološkega pregleda; to je tudi v skladu s smernicami Ministrstva za zdravje. Slika 1. organizacijska shema pošiljanja vabil v programu Z)RA' Program aktivno teče na celotnem območju Slovenije. V obdobju med 15.9.2003-31.5.2005 smo iz koordinacijskega centra poslali 60.008 vabil Ženskam, ki niso imele izbranega osebnega ginekologa. Analiza odgovorov Žensk na anketo, ki jo pošljemo Ženskam hkrati z osebnim vabilom na preventivni ginekološki pregled, je pokazala' da so Ženske program spre- jele z naklonjenostjo. Odzivnost na prva vabila smo doslej merili na pol leta. Odzivnost na prva vabila, ki so jih poslali ginekologi svojim opredeljenim Ženskam, je bila pričakovano dobra, sajje povprečno kar 61 % Žensk prišło na preventivni pregled (slika 2). UdeleŽba je bila tako velika predvidoma zato, ker Ženske svoje izbrane ginekologe poznajo. odzivnost na vabila, ki smo jih Ženskam poslali iz koordinacijskega centra, je bila pričakovano slabša, vendar se je v enoletnem obdobju povečala za dobrih 10 % (slika 3). Zelo dobro odzivnost na poslana vabila iz koordinacijskega centra imamo na Dolenjskem in v ljubljanski regiji, najslabšo pa v Prekmurju. Register ZORA pomaga ginekologom pri iskanju pravih naslovov Žensk; marsikatero vabilo pošta namreč vrne, ker naslovi v kartotekah včasih niso pravi. Po podatkih merjenja odzivnosti v prvi polovici leta 2004 smo načrtovani cilj dosegli v novogoriški regiji, kar potrjuje, da sistem pri osebnih ginekologih lahko optimalno deluje, če se upoštevajo vsa navodila. Register ZORA koordinacijski center Ženske brezizbranega ginekologa (> neopredeljene< ) Vabila na pregled jim pošilja koordinacijski center Ženske z izbranim ginekologom (>opredeljene<) Zdravstveno osveščene prihajajo na pregled same, drugim vabila na pregled pošilja osebni ginekolog 47 80 10 60 50 'o 40 30 20 10 0 SLO CE GO KP KR LJ MS MB NM RA ľegij e Slika 2. Delež žensk, ki so po prejemu prvega vabila prišle na preventivni pregled (odzivnost na pruo vabilo) k osebnemu izbranemu ginekologu (opredeljene ženske) po zdravstvenih regijah (n = 31.247, stanje februar 2004)' 25 20 15 10 5 o SLO CE GO KP KR LJ MS MB NM RA ręgue Slika 3. Delež žensk, ki so po prejemu prvega vabila prišle na preventivni pregled (odzivnost na prvo vabilo) in si izbrale osebnega ginekologa (neopredeljene ženske) po zdravstvenih regijah (stanje februar 2004)' H ffi E il F m 4B o Na območja dvojezičnih občin pošiljamo dvojezična vabila in gradiva. Poleg vabila pošljemo Ženskam še zgibanko ter seznam z naslovi, telefonskimi številkami ginekoloških ambulant, ki še spĘemajo neopredeljene Ženske; na seznamih so navedene ocene čakalnih dob. Takšen način ne posega V pravico o prosti izbiri osebnega ginekologa. Z odgovori na priloŽeni vpra- Šalnik, ki ga Ženske vrnejo v koordinacijski center, merimo, kako Ženske sprejemajo progam ZORA, kakšni so njihovi nameni, ali Želijo tudiv prihodnje sodelovati v programu itd. (slika 4). drugo ne Želi čez 1 leto nima maternice že pregledana pľišla bo 010203040s0601080 % Slika 4' odgovorižensk, ki so prejele vabilo iz koordinacijskega centra programa ZORA na Ol (n = 9.814). Skoraj tri četrtine Žensk je vabilo na preventivni ginekološki pregled spre- jelo z naklonjenostjo. Zelo malo Žensk je v času, ko so prejele vabilo, Že opravilo preventivni ginekoloŠki pregled' Ženske se največ odločajo za ginekologe, kijih izberejo S Seznama, priloŽenega vabilu' Več kot desetina Žensk, starih med 55 in 64 let' pa je brez maternĺce, zato ne sodijo v pre- ventivni program. Žensk' ki ne Želijo sodelovati V programu ZORA, je izred- no malo, regionalne razlike pa kljub majhnemu številu opozarjajo, da bo trebaza posamezna področja pripraviti ukrepe zazmanjšanje razlik. DELEŽ Žerusx z NAJMANJ ENIM lzVIDoM BMV Centralno registracijo vseh izvidov brisov BMV iz laboratorijev in njihovo povezovanje s podatki prebivalk smo začeli v januarju '1998 (ljubljanska regija). Postopno so podatke pošiljali tudi drugi laboratorĺji; v letu 2002 smo zapisovali podatke iz 15 laboratorijev, v letu 2OO3 pa iz vseh 19 49 laboratorijev' Do jeseni 2004 smo zapisali 'ĺ.'t98.489 izvidov BMV. Podatki Registra ZORA kaŻejo, da se je v ljubljanski zdravstveni regiji povečal deleŽ Žensk (20_64let) z vsaj enim pregledanim BMV. V tej regiji je deleŽ Žensk z najmanj enim izvidom BMV (200't do 2003) precej večji kot v obdobju 2000-2003' in znaša 69 % (slika 5). Najbolj se je poveča| deleŽ Ženskz najmanjenim odvzetim brisom po 50. letu starosti, kar je posledica organiziranega programa _ pošiljanja vabil in promocije programa, ki sta dosegla zvečanje udeleŽbe Žensk na preventivnih ginekoloških pregledih' Zenske v rodni dobi namreč pogosteje prihajajo zaradi drugih preventivnih razlogov (svetovanje kontracepcije, preprečevanje spolno prenosljivih okuŽb, pregledi v nosečnosti in poporodnem obdobju, preventivni pregledi dojk, preventivni pregledi v perimenopavzi in menopavzi), zato je verjetnost, da je tem Ženskam odvzet BMV, veliko večja. 15-19 20-24 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 5 5-59 60-64 65+ a2002-2004 a2001-2003 r 1998-2000 Slika 5. DeleŽ žensk z najmanj enim izvidom brisa materničnega vratu po sŕarosŕl v ljubljanskizdravstveni regijiv obdobjih 199a_2000' 2001_2003 in 2002-2004. o/ /o 10 20 30 40 s0 60 70 80 90 100 0 25-29 -v o >N () a il o o (ť 50 ocene deleŻa Žensk z vsaj enim izvidom BMV iz drugih zdravstvenih regĺj v triletnem obdobju so zaenkrat še nepopolne, saj so se laboratoriji postopno vključevali v sistem centralne registracije. Kljub temu podatki kaŽĄo poveča- nje deleŽa Žensk z najmanj enim izvidom v zadnjem triletnem obdobju (tabela 1). V letu 2003 so podatke poslali vsi laboratoriji, zato je mogoča dokaj realna ocena deleŽa Žensk z najmanj enim izvidom BMV na območju drŻave Venem letu (tabela 2)'Po posameznih področjih zdravstvenih regijje letni deleŽ Žensk z najmanj enim izvidom BMV v slovenskem merilu dovolj velik, zagotovo pa ga bo treba zvečati v koprski, koroški, mariborski in murskosoboški zdravstveni regiji. Tabela 1' DeleŽ žensk z najmanj enim izvidom brisa materničnega vratu (BMV) v Sloveniji po zdravstvenih regijah v triletnih obdobjih. Zizjemo koprske zdravstvene regije v vseh območjih opaŽamo postopno rast deleŽa Žensk z najmanj enim izvidom BMV v triletnem obdobju. V koprski regiji pa smo opazili zmanjšanje deleŽa Žensk z nĄmaĄ enim registriľanim ĺzvidom BMV, kar kaŽe na verjetnost, da se kljub večanju števila odvzetih BMV manjša deleŽ Žensk' kijim odvzamejo BMV v skladu s priporočili. Zdravstvena regija odstotni deleŽ Žensk (20_64 let) z najmanj enim izvidom BMV v trĺletnem obdobju 2000-2002 2001-2003 2002-2004 Ljubljana 70,4 69,0 69,8 Koper 60,7 61,4 59,6 Celje 55,3 64,2 70,5 Maribor 51,8 52,8 58,8 SLOVENIJA 48.5 57,9 65,0 Nova Gorica 36,0 52,1 69'í Kranj 35,9 53,8 66,2 Novo mesto 35,8 53,1 67.1 Ravne 18,5 39,2 57,7 Murska Sobota 8,0 24,8 47,7 5'ĺ Tabela 2. Deleż žensk z najmanj enim izvidom brisa materničnega vratu v Sloveniji po zdravstvenih regtjah v letih 2002 in 2003. IZVIDI BRISOV MATERNICNEGA VRATU Skorajda vse napotne ginekološke ambulante uporabljajo enotno napot_ nico. Leta 2002 smo v centralnem informacijskem sistemu prvič zbrali izvide iz vseh laboratorijev v drŽavi. lzvide je mogoče medsebojno primer- jati in povezovati s podatki Registra raka za Slovenijo ter drugih zdravstve- nĺh regĺstrov. V letu 2004 smo začeli zbirati patohistološke izvide, ki bodo zapisani v Registru patohistoloških izvidov ZORA. Ta podatkovna zbirka bo omogočila ocenjevanje citopatohistološke korelacije ter ocenjevanje ustre- znosti zdravljenja za večino primerov. Podatki kaŻejo, da so bile tri četrtine brisov materničnega vratu odvzete zaradi preventivnih namenov, celokup_ no število brisov pa se je Že ustalilo, kar kaŽe na racionalnost pri odvzema- nju brisov. Najpogosteje, kar v 59 %' je bil bris med istim kliničnim pregle- dom odvzet na dveh mestih (ektocerviks v kombinaciji z endocerviksom) in poslan v laboratorij na enem stekelcu, v 5,7 % je bil odvzet samo iz endo- cerviksa, v 30,6 % pa samo iz ektocerviksa. Pri polovici odvzetih BMV je bila hkrati opravljena tudi kolposkopija; kolposkopski izvid je bil pri 6,7 % Žensk atipičen. Kakovost vseh postopkov je pri presejanju zelo pomembna, zato je treba neprestano primerjati rezultate med posameznimi izvajalci. DeleŽa manj uporabnih in neuporabnih brisov materničnega vratu pomem_ Zdravstvena regija odstotni deleŽ Žensk (20-64 let) z najmanj enim izvidom BMV v letu 2002 2003 2004 Ljubljana 34,2 32,4 36,3 Koper 25,6 27,3 34,5 Celje 3í '6 34,7 37,9 Maribor 24,6 24,4 30,2 Slovenija 27,7 30,6 35,2 Nova Gorica 31,4 28,9 40,2 Kranj 23,0 37,3 38,4 Novo mesto 28,4 33,7 36,7 Ravne 15,3 27,8 29,3 Murska Sobota 5,7 20,2 29,2 52 bno vplivata na pogostost (število) jemanja brisov in moŽne napake pri zdravljenju. Pogost razlog je tudi nedosledno upoštevanje predpisanih standardov kakovosti pri ocenjevanju brisov materničnega vratu v laborato- rijih. Čeprav je znano, da na izvide brisov materničnega vratu vpliva sub- jektivna variabilnost med posameznimi ocenjevalci, pa to variabilnost z nekaterimi postopki lahko zmanjšamo' Z upoštevanjem predpisanih stan- dardov kakovosti, notranjim nadzorom postopkov in dobro komunikacijo med citopatologom in ginekologom je mogoče izboljšati kakovost ter s tem zmanjšati deleŽ manj uporabnih in neuporabnih brisov. Porazdelitev BMV glede narazred PAP kaŽe, da je v celoti okrog 15,Bo/o BMV ocenjenih s PAP ll in več. Ženske s takšnimi izvidije treba pogosteje pregledovati. Pri ponavljajočih se izvidih so pogosto opravljene še dodatne diagnostične pľeiskave, ki so lahko zaŻenske tudi neprijetne. DeleŽi PAP ll se med laboratoriji zelo razlikujejo, in te raz|ike lahko le delno razloŽimo s specifičnimi značilnostmi populacije. Glavni razlog za zelo velika odstopa- nja med laboratoriji v ocenah sprememb na celicah BMV je, da je ocenje- vanje sprememb subjektivno in zato pri zelo majhnih razlikah med patološ- kimi procesi pride do različnega razvrščanja posameznih vrst neoplastičnih sprememb. V Sloveniji nimamo šole za presejalce, zato je njihovo učenje individualno ali prepuščeno citopatoIogu V laboratoriju. V mreŽo so vklju- čeni tudi laboratoriji z malo pregledanih BMV, kar povsem razdrobi pregle- dovanje brisov ter razprši moŽnost za strokovno kakovostno delo in nadzor' V dveh laboratorijih z veliko brisov (okrog 40.000 letno) pa je delo organizi- rano tako, da presejalci delajo na različnih lokacijah, kjer ne morejo upo- števati enotnih meril za presejanje, obenem pa jih tare še pomanjkljiv strokovni citopatohistološki nadzor. ZAKLJUCEK V dobrih dveh letih po začetku organiziranega presejanja za odkrivanje raka materničnega vratu se je v ciljni skupini Žensk, zajeti v program ZORA, opre- deljenost za osebne ginekologe v reproduktivnem zdravstvenem varstvu Žensk na primarni ravni povečala na več kot B0 %, regijske razlike pa so manjše od 10 o/oi le dve zdravstveni regiji ne dosegata slovenskega povprečja. V nekaterih okoljih program še vedno ne teče pod enakimi pogoji, saj povsod Žensk še ne vabijo povsem v skladu s priporočili, ampak te dejavnosti opravljajo bolj ali manj po starem. Marsikje se včasih zaplete zaradi neu- pravičenih zahtev za doplačilo preventivnih pregledov ali pa zaradi zavra- čanja Žensk, ki se Želijo prijaviti na preventivni pregled z vabilom iz koordi- nacijskega centra. ocenjujemo, da so takšni primerłredki, vendar je izvajalce 53 kljub temu treba opozoriti na nepravilnosti, saj s svojimi stališči in ravnanjem močno prispevajo k slabši odzivnosti v nekaterih geografskih območjih. V Registru ZORA je zapisanih več kot 1.340.000 izvidov BMV. Podatke pošiljajo vsi ĺaboratoriji v drŽavi. V letu 2003 se je kakovost poslanih podat- kov precej izboljšala, kar je posledica stalne komunikacije med laboratoriji in izvĄalci ter koordinacijskim centrom in pošiljanja rednih polletnih ter letnih analiz podatkov o izvidih vsem izvajalcem, laboľatorijem in ginekologom. Učne delavnice so po pričakovanju pokazale, da so učinkovit način strokovnega sodelovanja in povezovanja vseh, ki sodelujejo v reproduktiv- nem zdravstvenem varstvu Žensk; zato jih bomo organizirali tudi v prihodnje. Podatki Registra ZORA kaŽejo, da je v ljubljanski regiji Že doseŽen mini_ malni deleŽ Žensk, ki so imele vsaj enkrat v treh letih pregledan BMV, v vsaj dveh zdravstvenih regijah pa so temu cilju zelo blizu. Tudi preliminarni podatki za obdobje 2002-2004 kaŽejo, da bo deleŽ Žensk z najmanj enim izvidom v območju pričakovanih vrednosti, ponekod pa celo preseŽen. Odzivnost na vabila, ki so jih v prvem letu delovanja organiziranega pro- grama ZORA poslali osebni ginekologi svojim opredeljenim Ženskam, je bila precej boljša od odzivnosti na vabila' ki jih je poslal koordinacijski center. Tudi odzivi še neopredeljenih Žensk so bili zelo ugodnĺ, sajje skoraj 70 o/o Žensk odgovorilo, da nameravajo opraviti ginekološki pregled, hkrati pa nam sporočilo, na kakšne teŽave in ovire naletijo, kadar se z našim vabilom Želijo nanj naročiti (doplačila za preventivne preglede, oteŽena dostopnost, neprijaznost osebja). Ocenjujemo, da je zato odzivnost v tej skupini Žensk nekoliko slabša. Tem problemom bo treba v prihodnjem letu nameniti še posebno pozornost. S povezavo podatkov Registra ZORA s podatki Registra raka za Slovenijo smo pridobili zanesljiv sistem preverja- nja kakovosti presejanja. Upoštevati pa je treba dejstvo, da so se vsi strokovni postopki poenotili šele leta 2002, zato bo teoretično potrebno Še nekaj časa, da se bodo vzpostavili enotni pogoji za celovito vrednotenje rezultatov programa. LITERATURA Coleman D, Day N, Douglas D, et al. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. (Europe Against Cancer Programme) Eur J Cancer 1993; 29A (Suppl 4): s1-s38. Council oÍthe European Union: Council recommendation on cancer screening. Dec. 3, 2003. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. Version 1.0. IARC CancerBase No. 5. Lyon, lARCPress, 2004. Franco E, Monsonego J, editors. New developments in cervical cancer screening and prevention. Oxford: Blackwell Science, 1997. lncidenca raka v Sloveniji 1950-200'1 ' Ljubĺjana: onkološki inštitut - Register raka za Slovenijo. 54 Kirar-Fazarinc l, Pogačnik A, Primic-Žaklej M, Repše-Fokter A' obersnel-Kveder D, lĺijaš- KoŽelj M. Poročilo o poteku drŽavnega programa ZORA v letih 2003 in 2004. Ljubljana' onkološki inštitut, december 2004. Kirar-Fazarinc l, Primic-Žakelj M: lzvajanje Drżavnega programa ZORA in kazalci organiziranega presejanja raka materničnega Vratu v S|oveniji. ln: Bešič N, Anderluh F' Benedik J, et al, editors. Novosti v onkologijĺ in smernice za obravnavo bolnic z rakom dojk in bolnikov z malignim melanomom. 17. onkološki vikend, Laško 2004. Zbornik. Ljubljana: Kancerološko zdruŽeĄe SZD; onkološki inštitut; Zveza slovenskih društev za boj proti raku' 2004: í05-6' Linos A, Riza E, Ballegooijen M, editors. Cervical cancer screening in Euľopean Union. Eur J Cancer 2000; 36: 2175-272. Monsonego J, Franco E, editors. Cervical cancer control. General statements and guidelines. EUROGIN-WHO international joint meeting. UNESCO: Paris, March 24-27,1997. Navodilo o spremembah in dopolnitvah navodila za izvajanje preventivnega zdravstvenega varstva na primarni ravni. Ur I RS 2002; (33):3122-9. Pogačnik A, Kirbiš-Srebotnik l, Pohar-Marinšek Ž, lĺoč G, Primic-Žakelj M. Navodĺla za poenotenje izvidov brisov materničnega vratu in informacijskega sistema ginekološke citopatologije. Ljubljana: Zd ravniška zbornica, 2002' Pravilnik o pogojih' ki jih morajo izpolnjevati laboratoriji za pregledovanje brisov materničnega vratu. Ur I RS 2001; (68): 7033-8. Pravilnik o spremembah in dopolnitvah Pravĺlnika o pogojih' ki jih morajo izpolnjevati laboratoriji za pregledovanje brisov materničnega Vratu. Ur l RS 2004; (12B): 15312_3' Pravilnik o spremembah in dopolnitvah pravilnika za izvąaĄe preventivnega zdravstvenega varstva na primarni ravni. Ur I RS 2004; (117):14123-26. Pritchard J. Quality assurance guidelines for cervical cancer screening programme. NHSCSP: Sheffield, 1996. Sankila R, Demaret E, Hakama M, Lynge E, Schouten LJ, Parkin DM. Evaluation and monitoring of screening programmes. European Commission, Europe Against Cancer Programme. Luxembourg: office Íor official publications of the European Communities, 2001 . Strokovna priporočila za vabljenje za ginekologa Že opredeljenih Žensk v Íazi zagona DP ZORA. Ljubljana: onkološkĺ inštitut, Register ZoRA' 2003. Uršič_Vrščaj M, Primic-Žakelj M, Kirar-Fazarinc l' Pogačnik A, obersnel Kveder D. Navodila za izvąanje programa ZoRA. 3. dopolnjena izdaja. Ljubljana: onkološkĺ inštitut _ Register zoRA, 2003. Uršič-Vrščaj M, Pĺimic-Žakelj M, Kirar-Fazarinc l. Epidemiologija raka materničnega Vratu V Sloveniji in v svetu ter nacionalni program ZORA. ln: MoŽina A, editor. Zgodnja detekcija raka materničnega vratu: kolposkopski tečaj. Ljubljana 2002.Zbornik predavanj. Ljubljana: Klinični cenier - Ginekološka klinika' 2003: 92_5. Uršič-Vrščaj M, Rakar S, Kovačič J' Kralj B' MoŽina A. Priporočila za odkrivanje, zdravljenje in nadzor bolnic s predrakavimi spremembami materničnega vratu. Zdravniška zbornica Slovenije, 2000. Viikki M, Pukkala E, Hakama M. Risk of cervical cancer after a negative Pap smear. J Med Screen 'ĺ 999; 6 (2): 103_7 ' WHo. National cancer control programmes' Policies and managerial guideĺines. Geneva: World Health Organisation, 2002. 55 SPOLNO VEDENJ E SLOVENSKIH MLADOSTNIKOV Fani Ceh, Bojana Pinter UVOD Clovek je spolno bitje in ne more Živeti brez ljubezni. Spolni razvoj se začne z rojstvom, posebej pa je intenziven v adolescenci; v vsakem Živ- ljenjskem obdobju ima svoje značilnosti. Clovekova spolnost je del njegove osebnosti, njegovega doŽivljanja samega sebe in drugih. Spolno vedenje se oblikuje pod vplivom napisanih ĺn nenapisanih vrednot, norm in pravil, vedenj, znanja in veščin, ki so značilne za druŽbo. Uravnavanje spolne dejavnostije danes pod pritiskom palete druŽbenih vrednot, ki se kaŽejo v različni stopnji strpnosti do mladostniške spolnosti in različnih meril za dekleta in fante. Mladostniško obdobje je zaradi biološke in socialne nezrelosti zaznamovano z večjo ranljivostjo ob tveganih vedenjih, predv- sem tistih, ki so povezana s prenosom spolno prenosljivih okuŽb ob spolnih odnosih in reproduktivnimi posledicami, kot sta neŽelena nosečnost in neplodnost. Prav zato je učinkovito varovanje spolnega in reproduktivnega zdravja mladostnikov zelo pomembno. SPoLNO VEDENJE SLOVENSKTH SREDNJESOLCEV (2004) Spomladi leta 2004 smo opravili reprezentativno raziskavo med 2.380 slo- venskimi srednješolci 1. in 3. letnikov v 48 naključno izbranih srednjih šolah; 54% jih je bilo dijakov in dijakinj 1. letnika (povprečna starost 15'4 leta)' 44 % iz 3. letnika (povprečna starost 17,4 leta). V vzorcu je bilo deklet 45 %, 55% pa fantov. Podatke smo zbiraliz anonimnim anketnim vprašalnikom, ki je vseboval 30 vprašanj o spolnem vedenju in uporabi kontracepcije, poznavanju kontracepcije in spolno prenosljivih okuŽb, virih informacij o kontracepciji in spolnosti ter o stališčih mladih o spolnosti in njenih neŽelenih posledicah. Anketo smo naredili v sodelovaryu z Zavodom RS za šolstvo in Centrom za mladostnike Ginekološke klinike Kliničnega centra v Ljubljani. Reproduktivni podatki Večina deklet (9B %) ie ima menstruacijo. Povprečna starost ob menarhije 12,B let. Tudi večina fantov (69 %) je Že doŽivela nočni izliv semena, pov- prečno prvič v starosti 12,7 let; 13 % srednješolcev na vprašanje o nočnem izlivu semena ni dalo jasnega odgovora. 56 Poznavanje kontracepcije in spolno prenosljivih okuŽb Srednješolci menijo, da od kontracepcijskih metod zelo dobro poznajo delovanje in način uporabe kondoma (94 yo) ter kontracepcijske tabletke (73 %). Slabše poznajo urgentno kontracepcijo po spolnem odnosu (29 o/o) in sterilizacijo Ženske (260/0) oziroma moškega (23%)' Le petina (22"/,) jih pozna maternični vloŽek, diafragmo (21 o/o), prekinjeni spolni odnos (21o/o) in )Varne( dneve (20%), še manj pa spermicide (9 %) in kontracepcijske injekcije (6 %). Med spoloma in med dijaki l. in lll. letnika ni bilo opaziti večjih razlikv poznavanju kontracepcijskih metod in spolno prenosljivih bolezni. Večina srednješolcev pozna kot spolno prenosljivo bolezen aids (93 %)' druge spolno prenosljive bolezni pa mnogo slabše: le tretjina (3a %) jih ve za sramne uši, četrtina za virusni hepatitis (27 o/o) in sifilis (24 %), mnogo manj za genitalni herpes (15 %) in gonorejo (12 o/o), medtem ko okuŽbo s klamidijo, humanim papilomskim virusom alitrihomonasom pozna manj kot 2 % vprašanih. Večina srednješolcev in srednješolk pa je ob tem P'rePričana, da so o varni spolnosti in spolnosti nasploh dobro (66 o/o) oziroma zelo dobro (27 %\ poučeni. lnformacije o spolnostijih je največ (44o/o) dobilo iz več različnih virov: í5 o/o od zdravstvenih delavcev, 13 % se jih je o spolnosti poučilo iz knjig (dekleta so po knjigah posegala raje kot fantje), 7 o/o ie informacije dobilo od staršev, 7 % od prijateljev. Le majhen deleŽ, predvsem fantov, je informacije prejel z radia ali televizije ( %), od učiteljev (4 o/o) ali jih je poiskal v medomreŽju (2%). Da so najprimernejši vir iníormacij o spolnosti zdrav- stveni delavci, meni 34 % srednješolcev, 14o/opa, da naj bito bili to starši; 25%o jih daje prednost različnim virom. lzkušnje v intimnih odnosih Zaljubljenih je Že bilo 90 % vseh srednješolcev; B0% (76 % v 1. letniku in 87 % v 3' letniku) se jih je Že poljubljalo, na zmenku jih je bilo 73 o/o (66 % v 1. letniku in 82o/o v 3. letniku), izkušnje zboŻanjemjih je imelo 69 % (62% v '1 . letniku in 78 o/o v 3. letniku). Malo manjši je deleŽ srednješolcev $8 %) z izkušnjami zboŽanjem spolnih organov pri ljubkovanju (petting) - 36 % v 'ĺ. |etniku in61o/o v 3. letniku. Da so Že imeli spolni odnos, je odgovorilo 23 % srednješolcev prvega in 53 % tretjega letnika, čeprav je po njihovem mnenju več njihovih vrstnikov spolno aktivnih (42o/o domnevno V 1. letniku in 59 % domnevno v 3. letniku). DeleŽ spolno aktivnih je pribliŽno enak pri fantih kot dekletih, spolno aktivni srednješolci pa so imeli povprečno izkuš- nje z dvema spolnima partnerjema (2,2 r 1,4). Tretjina vseh spolno aktivnih srednješolcev nima rednih spolnih odnosov. 57 Za prvi spolni odnos so se spolno aktivni srednješolci najpogosteje odločili iz |jubezni do pańnerja (42o/o); pri slabi tretjini (2B%)je bil prvi spolni povsem slučajen dogodek, 12o/o se jih je zanj odločilo iz radovednosti, 7 o/o zaradi vpliva alkohola ali drog, 5 % pajih je menilo, da so si zdeli zanj dovolj odrasli; 5% jihje imelo prvi spolni odnos zaradi drugih razlogov. Po mnenju več kot polovice (56 %) bi morala biti ljubezen glavni motiv za spolne odnose; drugi menijo, da je najustreznejši motiv za spolne odnose radovednost (27 %), Želja po ugodju (20 o/o) ali Żelja po pustolovščini (18 %). Kontracepcija Večina (93 %) srednješolcev meni, da je skrb za varnejšo spolnost naloga obeh pańnerjev. Pri prvem spolnem odnosu je kondom uporabilo 75 % srednješolcev (74 o/o 1. letnik, 75 o/o 3. letnik), 7 o/o parov je bilo zaščitenih s kontracepcijskimi tabletkami (6 % 1. letnik, 7 % 3.letnik), 3 % s kondomom in tabletami hkrati (4 % 1. letnik, 3To 3.letnik); brez kontracepcije je bilo 9 % srednješolcev (9 o/o 1. letnik, B % 3. letnĺk), ostali so uporabili prekinjeni odnos (3 %), druge metode (3 %) in metodo varnih dni (1 %). Pri zadnjem spolnem odnosu je bilo s kondomom zaščitenih 57 % srednješolcev (65 % 1. letnik, 49 % 3.letnik), s kontľacepcijskimi tabletkami jih je bilo zaščitenih 22o/o (11% l.letnik, 32% 3. letnik), 5% s kontracepcijskimi tabtetkami in kondomom hkrati (6 % '1. letnik, 4 % 3. letnik). Sedem odstotkov (B % 't. let- nik,7 o/o 3. letnik) ni uporabilo nobene kontracepcije, 4o/o prekinjeni odnos (3%1. letnik, 4oÄ3.letnĺk),2o/oVeľl1ł-dni(2o/o 1.letnik, 1%3' letnik) in4o/o drugo metodo (6 % 1. letnik, 3 Yo 3. letnik). Polovica srednješolcev (a8 %) bi v primeru moŽne neŽelene zanositve v prvih dneh obiskala ginekologa (46% 1. letnik, 49% 3' letnik), četrtina (24%) bĺ jih naredila test na nosečnost (25 % 1. letnik, 23 % 3. letnik), 13 % bi jih uporabilo urgentno kontracepcrjo (11 % 1. letnik, 16 % 3.letnik), 10 % jih ni vedelo, kaj bi storili (13 % 1. tetnik, 7%3' letnik), 4% (3 % í. |etnik, 5oÁ3' letnik) pa bijih počakalo na men- struacijo. Splav kot izhod v sili odobrava polovica (47 %) srednješolcev, petina (23 %) splava sploh ne odobrava, 17 % ga odobrava brez omejitev, 13 o/o paje do tega neopredeljenih. Nagnjenost k istemu spolu Na vprašanje o privlačnosti oseb istega spola je 2o/o fantov in 6 % deklet odgovorilo z )ne vem((, 3 % fantov in 10 o/o deklet pa se zaveda istospolne privlačnosti. Dva odstotka srednješolcev in 10 % srednješolk je Že ĺmelo vsaj enkrat spolni stik z osebo istega spola. 5B ZAKLJUCEK odločitev za spolno Življenje je odgovorno dejanje in idealno bi bilo, če bi se mladi nanj pripravili z znanjem - med drugim tudi z znanjem o zaščiti pred neŽeleno nosečnostjo in varovanjem pred spolno prenosljivimi bolez- nimi, tako da bi bili sposobni preprečĺti slabe posledice za zdravje. Primer- java rezultatov raziskave o spolnem vedenju slovenskih srednješolcev iz leta 2004 z rezultati podobne raziskave iz leta 1996 kaŽe, da so v spolnem vedenju srednješolcev nastale nekatere spremembe v intimni komunikaciji. Negativne nas morajo skrbeti in prav je, da si na osnovi pridobljenih podat kov (predvsem je pomemben podatek, da je bilo leta 1996 spolno aktivnih 38 % sedemnajstletnĺkov, leta 2004 pa kar 53 %.) Vzamemo ćas za mlade in jim bolj začnemo podajati vrednote in načela kot pa zgolj >tehnične informacije< o spolnosti. Ta naloga je sicer Że zapisana v šolskih programih spolne vzgoje, vendar se zdi, da smo nanjo v naši drŽavi nekako pozabili. Svetovna zdravstvena organizacija poudarja, da je s programirano in kako- vostno spolno vzgojo mogoče mlade naučiti Življenjskih veščin, ki so potrebne za sprejemanje odločitev za odgovorno ĺn varno spolno Življenje. LITERATURA Pinter B, Tomori M' Spolno vedenje slovenskih srednješolcev. Zdrav Var'l99B' 37 (Suppl): '133-6. World Health organisation' Promoting the sexual and reproductive health needs and rĺghts of adolescents. Progress in reproductive health research 2002: 58'. 2-3. 59 NEVARNOSTNI DEJAVNIKI ZA RAKA DEBELEGA cRrvesł lN DANKE MatjaŽ Koželj UVOD Rak debelega črevesa in danke (RDČD) je najpogostejši primarni malignom prebavil. Njegova pogostost narašča v razvitem svetu in prav tako pri nas. Moški zbolevajo nekoliko pogosteje kot Ženske: pri slednjih je RDČD po pogostosti med malignomi na tretjem mestu, za rakom dojke in za koŽnim rakom, primoških pa na drugem mestu, tako1za pljučnim rakom. V Sloveniji je bilo leta 1987 odkritih 670 bolnikov z RDČD, leta 1990 71B bolnikov, leta 2000 pa Že 1.075. Leta 2000 je zbolelo 490 Žensk in 5B5 moških. Pomembno večja je incidenca RDCD na Dolenjskem, v Beli Krajini in na Štajarskem, pomembno manjša pa je v zahodni Sloveniji. Petletno preŽivetje bolnikov z RDCD je v Sloveniji slabše kot v večini driav razvitega sveta: v obdobju 1983-19B7 je bilo petletno preŽivetje bolnikov z rakom debelega črevesa 28-odstotno, z rakom danke pa 24-odstotno. V obdobju 1993-1997 je bilo nekoliko boljše: bolnikov z rakom debelega črevesa 34-odstotno, z rakom danke pa 33-odstotno. lzboljšanje preŽivetja pripisujemo boljšim diagnostiki, zdravljenju in sledenju bolnikov z RDČD. Bolnike z RDCD odkrivamo z anamnezo in kliničnim pregledom, diagnozo potrdimo s preiskavami. Velika večina bolnikov je odkritih pozno, zato je uspeh zdravljenja slabši. Povprečno imajo bolniki pri odkľitju vsaj tri alar- mantne znake, ki opozarjajo na hudo bolezen. RDČD je tako pozno odkrit, ker bolniki odlašajo obisk pri zdravniku in ker je diagnostična obdelava alarmantnih znakov dolga. Obdobje od prvih simptomov do obiska pri zdrav- niku je nekoliko več kot dvakrat daljše kot obdobje do potrditve bolezni. SKUPINE, Kl so BoLJ oGRoŽENE z RAKoM DEBELEGA cnevesł IN DANKE V populacijije skupina ljudi s standardno in večjo ogroŽenostjo z RDÖD: v prvi so Ženske in moški, starejši od 40 let. Po 40. letu začne groŽnja RDČD naraščati, se vsako naslednje desetletje podvoji in doseŽe vrh med 70. in 80. letom. V bolj ogroŽeni skupini so bolniki z adenomi debelega črevesa, s kronično vnetno črevesno boleznijo (KVČB), bolniki po operaciji RDČD, potomci bolnikov z RDČD in člani druŽin, v katerih se pojavlja dedna oblika RDČD. 60 Bolniki z adenomi debelega črevesa Polip je klinično vsaka tvorba, ki se dviga nad površino sluznice v svetlino prebavne cevi. Glede na obliko so polipi ploščati in pecljati. Histološko so neneoplastični in neoplastični. Velika večina neoplastičnih polipov v črevesju so adenomi, ki so lahko tubularni ali vilozni. Pogostejši so tubularni (75-90%)' ki imajo gladko, rdečo površino in niso hudo nagnjeni k maligni alteraciji' Vilozna oblika adenoma je redkejša: imajo resasto ali bradavičasto površino in so bolj nagnjeni k maligni alteraciji. Nekateri adenomi imajo tubularno in vilozno značilnost, zato jih imenujemo tubulovilozni ali mešani adenomi. Le del adenomov v deblem črevesu in danki se spremeni v raka, vendar pa velika večina RDČD nastane prav iz njih. Nastanek raka iz črevesnega adenoma je dolgotrajen proces, saj v povprečju traja pribliŽno 10 let. Bolnike, ki jim odstranimo adenome v debelem črevesu in danki, je treba obdobno pregledovati s kolonoskopijo. Kako pogosto, je odvisno od histo- loške vrste, velikosti, števila in oblike adenomov. Verjetnost maligne altera- cije je večja pri bolnikih, ki imajo številne, večje (> '1,5 cm), vilozne adenome z visoko stopnjo displazije. Bolnikom, ki smo jim odstraniĺi enega ali dva tubularna adenoma brez hude displazije, naročimo, naj pridejo na kontrolno kolonoskopijo čez5let, tistim, ki so imeli številne vilozne adenome, pa čez 3 leta; če pri kontrolni kolonoskopiji ne odkrijemo novih adenomov, je naslednja kontrolna endoskopija potrebna čez 5let. Družinska adenomatozna poIipoza V preteklem stoletju je veljalo prepričanje, da je druŽinska adenomatozna polipoza (DAP) edina dedna predispozicija za nastanek RDČD. Deduje se avtosomsko dominantno. Bo|niki imajo v debelem črevesu in danki stotine adenomatoznih polipov. Pojavijo se Že v otroštvu in so vedno v danki. Nekateri bolniki z DAP imajo spremembe tudi zunaj debelega črevesa in danke, na primer novotvorbo v spodnji čeljustnici, prirojeno hipertrofijo pig- mentnega epitelija mreŽnice, dezmoidni tumor v trebuhu, moŽganski tumor, polipe Žlez v Želodčnem fundusu ali tumor nadledvičnice. Tako obliko DAP nekateri imenujejo Gardnerjev sindrom. Pri vseh bolnikih zDAP nastane RDČD, lahko Že v zgodnji mladosti, vendar pa je njihov odstotni deleŽ med vsemi bolniki z RDČD manjši od 1 o/o. Potomce bolnikov z DAP začnemo endskopsko nadzorovati Že v zgodnji mladosti; preiskave ponavljamo na eno leto ali dve. Ob preiskavah odstra- njujemo največje polipe, na osnovi stopnje displazije pa se odločamo za operacijo - totalno proktokolektomijo z ileoanalnim rezervoajem ali totalno kolektomijo z ileorektalno anastomozo. 61 Dedni nepolipozni rak debelega črevesa in danke Henry Lynch je bil eden redkih raziskovalcev, kije bil prepričan, da je ded- nost najpomembnejši dejavnik za nastanek dveh nepolipoznih oblik raka debelega črevesa in danke, ene, ki se pojavĺja samo V debelem črevesu in danki in so jo po njem poimenovali syndroma Lynch /, ter druge, pri kateri se rak lahko pojavi še v endometriju, jajčniku, sečevodu in ledvičnem mehu (syndroma Lynch //). Odkar je bila vloga dednosti pri sindromu Lynch dokazana, se bolezen imenuje dedni nepolipozni rak debelega črevesa in danke (HNPCC - hereditary nonpolyposis colorectal cancer). Pri HNPCC se rak pogosto pojavlja v proksimalnem delu debelega črevesa. Mednarodna skupina za HNPCC je za poenotenje díagnostike HNPcc predlagala naslednja minimalna merila, ki so jih kasneje še dopolniĺi (spre- me nje n a amste rd amska me ril a): . trije ali več sorodnikov z rakom črevesa in danke, od katerih je eden drugima dvema sorodnĺk prvega reda; . rak prizadene saj dve generaciji; . vsaj en primer raka mora biti diagnosticĺran pred 50. letom starosti; o namesto RDČD se upošteva tudi endometrijski ali rak tankega črevesa; . druŽinska adenomatozna polipoza mora biti izkĺjučena. Da ne bi zgrešili katere od druŽin s HNPCC, priporočajo, da obravnavamo tudi druŽine, v katerih niso izpolnjena Vsa gornja merila. Pri teh druŽinah ostaja glavno merilo zgodnji pojav bolezni. Od 1-5 % RDCD je posledica HNPCC. Čĺane druŽin s HNPCC začnemo endoskopsko pregledovati v starosti 20 let; do 40 leta hodijo na preiskavo vsako drugo ali tretje leto, od 41. dalje pa vsako leto. Zenske iz bolj ogroŽenih druŽin naj redno obiskujejo tudi ginekologa. Družinsko pojavljanje raka debelega ěrevesa in danke Ljudje, ki imajo med sorodniki v prvem kolenu dva ali tri bolnike z RDČD, od katerih je vsaj eden mlajšiod 55 let, ali imajo enega sorodnĺka z RDČD, kije mlajši od 45 let, so z RDČD bolj ogroŽeni' odstotni deleŽ te skupine v skupini vseh z RDČD znaša 1o-3o % in več. V druŽinah, ki imajo bolnika z RDÖD, je kolonoskopija priporočena vsem članom, kiso stari 50 let in več oziroma so vsaj 10 let mlajšiod najmlajšega bolnika z RDČD v druŽini. ob normalnem izvidu je umestńa kontrolna kolo- noskopija čez 5 let. 62 Kroniěna vnetna ěrevesna bolezen Nevarnost za razvo) raka debelega črevesa narašča z dolŻino trajanja kro- nične črevesne vnetne bolezni (KCVB). V veliki raziskavi (metaanalizi 116 prispevkov) so ugotovili, da je kumulativna verjetnost za nastanek RDČD pri bolnikih s KCVB po 10 letih 2-odstotna, po 20 letih B-odstotna in po 30 letih celo 1B-odstotna. Le danska razĺskava navaja bistveno manjše vrednosti za veľjetnost RDCD pri KČVB: kumulativno verjetnost po 1O letih ocenjuje na 0,2 %, po 20 letih na 1,4 % in po 30 letih na 3,1 %o' Večina avtorjev meni, da je to posledica rednega vzdrŽevalnega zdravljenja s 5_ASA in zgodnjega kirurškega zdravljenja bolezni. V kliničnih in eksperimentalnih raziskavah so namreč ugotovili, da aminosalicilati, med katere spada tudi 5 ASA, zavirĄo nastanek RDČD po raznih in zapletenih mehanizmih (pospešujejo apoptozo karcinomskih celĺc, zavirĄo celično proliferacijo in zmanjšujejo oksidativne poškodbe DNA). RDČD nekatere bolnike s xČvg bolj ogroŽa, posebej tiste, ki so za slednjo zboleli mlajŠi, in tiste, pri katerih je KČVB bolj razširjena. V Sloveniji po posebnem preventivnem programu spremljamo bolnike z dolgoletnim razširjenim ulceroznim kolitisom in Crohnovim kolitisom. Prvo kolonoskopijo jim naredimo po B do 10 letih bolezni, nato pa preiskavo ponavljamo vsako drugo leto. Po 20 letih bolezni imajo preventivno kolono- skopijo vsako leto. Pri endoskopskem pregledu debelega črevesa naredimo številne biopsije. Preiskavo vedno poskušamo narediti v času remisije, ker je sicer ocena displazije ob hudem vnetju sluznice debelega črevesa zelo teŽka in nezanesljiva. od histopatološkega izvida je odvisno nadaljnje ukrepanje: o ni displazije - sledijo redni kontrolni pregledi; . ocena displazije je nezanesljiva - endoskopski kontrolni pregled v 3 do 6 mesecih; . blaga displazija makroskopsko normalne sluznice - endoskopski kontrolni pregledv3do6mesecih; . blaga displazija iz predela polipa ali stenoze _ kirurško zdravljenje; . huda displazija - kirurško zdravljenje. Bolniki po operacijizaradi raka debelega črevesa in danke Bolnike z RDČD, ki so bili operirani, skrbno sledimo dve leti do tri. ob kontrolnih kliničnih pregledih in z dodatnimi preiskavami poskušamo: . odkriti morebitne metastaze, kijih pri operaciji nismo zaznali; o z endoskopsko preiskavo preostalega dela debelega črevesa iščemo ponovitve RDČD, nove adenome ali/in metahrone RDČD. 63 Bolniki so naročeni na pregled na 6 mesecev: Vzamemo jim vzorec krvi za določanje karcinoembrionalnega antigena in napravimo ultrazvočni pregled trebuha, da bi odkrili morebitne metastaze. Poleg tega je kontrolni pregled priloŽnost za nudenje psihološke podpore in za razla9Q še morebitnih nejasnosti bolezni. Prvo kolonoskopijo po operaciji RDCD naredimo v prvem letu oziroma v 6 mesecih po operaciji, če pred njo ni bilo pregledano celotno črevo. ZAKLJUČEK Rak debelega črevesa in danke je najpogostejši maligni tumor prebavil in se v razvitem svetu in v Sloveniji pojavlja iz leta v leto pogosteje. Z odkrivanjem ljudi, ki so z njim bolj ogroŽeni, in z načrtno preventivno zdravstveno skrbjo zanje lahko pomembno prispevamo k boljšem zdravljenju, saj je uspešnost zdravljenja v zgodnji fazi veliko večja. LITERATURA Bevers T, Levin B. Colorectal cancer: population screening and surveillance. ln: McDonald JWD, Burroughs AK, Feagan BG, editors. Evidence based gastroenterology and hepatology. London: BMJ Books, 1999: 231-40. Clarc ML, Silk DB. Gastrointestinal disease. ln: Kumar PJ, Clarc M, editors. Clinical medicine. 5th ed. Edinburgh: Saunders, 2OO2:315-9. Matko l' Polipi in polipoze v kolonu. ln: Kocijančič A, Mrevlje F, editors. lnterna medicina' Ljubljana: DrŽavna zaloŽba Slovenije, 1998: 403-6. Ministrstvo za zdravje R Slovenije. Obravnava bolnikov s kolorektalnim rakom. Nacionalne smernice 2003. Monkholm P. Review article: the incidence and prevalence of colorectal cancer in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2003, 1B (Suppl 2):1-5. Ravnik-Glavač M. Molekularna genetika v diagnostiki dednega raka debelega črevesa in danke. Med Razgl 2000; 39: 85-93. Sumit RM, Fletcher RH. How does colorectal cancer present? Symptoms, duration, and clues to location. AM J Gastroenterol 1999; 94: 3039-45. 64 ZGODNJE ODKRTVANJE RAKA DEBELEGA CREVESA IN DANKE Pavel Skok UVOD Rak debelega črevesa in danke (RDCD) sodi med najpogostejše maligne bolezni v Sloveniji (1). Po zadnjih epidemioloških podatkih je incidenca pri moških 45/1o0'ooo prebivalcev, priŽenskah pa 40/'ĺOO.000 (2, 3). RDČD je zlasti bolezen starejših, z vrhom zbolevnosti v 60. letih (4' 5). Kljub tem zaskrbljujočim dejstvom gre za bolezen, ki jo z danes znanimi načini in zdravili lahko dobro zdravimo in obvladujemo (6). običajno je zdravljenje multidisciplinarno: sodelujejo gastroenterologi, patologi, kirurgi, internisti onkologi in radioterapevti (4, 7-9). V zadnjih letih so pri zdravljenju, kirurškem in onkološkem, dosegli pomemben napredek. V Registru raka Slovenije je bilo zaleto 2001 vpisanih 1.110 novih primerov RDCD; s 14-odstotnim deleŽem vseh primerov rakov je RDCD pri moških za pljučnim drugi najpogostejši rak, z 11-odstotnim pri Ženskah pa tretji, za rakom dojke in koŽnĺm rakom (3). lncidenca narašča Že od leta í950, od leta 19B0 prav strmo, predvsem pri moških. Drugod po svetu in pri nas je RDČD drugi najpogostejši vzrok smrti zaradi rakave bolezni (3' 4' 10). Povprečno S-letno preŽivetje je bilo po podatkih študije EURocARE-3' kije obravnavala podatke 1.800.000 bolnikov, zbolelih v obdobju od 'ĺ990-94 v 20 evropskih drŽavah in regijah, v Sloveniji 38-odstotno pri raku debelega črevesa in 34,S-odstotno pri raku danke, kar je za 13 % pod evropskim povprečjem (1O,11). Żal v Sloveniji odkrijemo večino, kar 86 % bolnikov z rakom debelega črevesa in 74% z rakom danke, šele ko je bolezen Že razširjena iz črevesne stene v bliŽnje bezgavke ali pa jo Že spremljajo oddaljeni zasevki ('11)' Petletno preŽivetje takšnĺh bolnikov je bistveno slabše (za obdobje 1993-99 5S-odstotno pri lokalno omejeni obliki in 10- odstotno pri napredovali obliki) kot tĺstih, ki jim je bil RDČD odkrit v lokalno omejeni oblikĺ (75-odstotno v istem obdobju) (7, 11). Leta 2001 je bilo v Sloveniji v lokalno omejeni obliki odkritih samo 11% primerov raka debelega črevesa in 19,5 o/o raka danke (1). lzsledki kaŽejo, da se S-letno preŽivetje bolnikov z RDČo pri nas postopoma izboljšuje na račun večjega odstotnega deleŽa zdravljenih bolnikov, izboljšanja operacijske tehnike, pooperacijske nege in zdravljenja, stadij ob diagnozi pa ostaja nespremenjen, prav tako umrljivost, po kateriv Evropi sodimo v sam vrh ('1, 10). Velika incidenca, odkrivanje bolezni šele v napredovali obliki in slabo preŽivetje nas opozarjajo, da bi morali uvesti sistemske ukrepe, s katerimi bi zmanjšali ogroŽenost s tem rakom in izboljšali odkrivanje (s presejanjem 65 prebivalstva na splošno in v posebej ljudi v hudo ogroŽenih skupinah), s tem pa tudi povečali uspešnost zdravljenja (2' 3, 10' 1 1). Namen prispevka je opozoriti na moŽnosti presejanja prebivalcev in na diagnostične postopke, ki omogočajo zgodnje odkrivanja te maligne bolezni. KLlNlčNo IZRAŽANJE RAKA DEBELEGA cnevesł lN DANKE Kliničniznaki, ki opozarjajo na RDČD, so neznačilni. odvisniso od: o mesta tumorja (desna ali leva polovica debelega črevesa, danka); . njegove velikosti; . razširjenosti (lokalno vraščanje v sosednje organe, zasevki v lokalne ali oddaljene bezgavke ali oddaljene organe) ter . zapletov' ki jih tumor povzroča (obilna krvavitev, zapora ali predrtje črevesa) (5,9, 12, 14, 15). Med najpogostejše znake bolezni sodijo bolečine v trebuhu, spremembe ritma iztreb|janja (pogostost iztrebljanja, konzistenca blata, občutek nepo_ polne izpraznitve črevesa), krvavitev iz črevesa (izrazi se kot iztrebljanje me|enskega blata ali hematohezija), oslabelost, hujšanje in slabokrvnost. Pri raku desne polovice debelega črevesa se pogosteje pojavljajo bolečine, hujšanje ĺn slabokrvnost, pri raku v levi polovici debelega čľevesa pa so pogostejše spremembe ali motnje iztrebljanja ter najdba sveŽe krvi v blatu (5). za raka danke je značilno iztrebljanja vse tanjšega blata. Żal so številni bolniki brez teŽav, zato bolezen odkrijemo, šele ko je Že v napredovali obliki (6). Večina oblik RDCD vznikne v levi polovici črevesa (do 70 %), pri delu bolnikov (do 5 o/o) pa se pojavi na dveh različnih mestih sočasno (sĺn_ hrono) ali zaporedoma (metahrono) (5, 1o, 15). Čeprav je danka le kratek (16-1B-centimetrski) končni del črevesa, nastane v njem do 40 o/o raka čre- vesa, preostanek, do 60 %, v esastem (sigma), desnem (ascendentno črevo), levem (descendentno črevo), najmanj tumorjev pa v prečnem (tran- sverzalnem) debelem črevesu (5' 10). Po histoloških značilnosti je rak črevesa različno dĺferenciran adenokarcinom, Żlezni rak, ki vznikne iz črevesne sluznice, praviloma na adenomatoznih polipih (9'16-1B). Tumor lahko raste v svetlino črevesa, jo oŽi in povzroča ovire prehodu, lahko se širi vzdolŽ črevesa, na tumorju pa lahko nastanejo tudi razjede, ki krvavijo. Za napoved poteka bolezni je najpomembnejša razširjenost bolezni. Raz- vojne stopnje raka črevesa običajno razvrščamo v 4 stopnje: . v stadiju l bolezen zajema samo sluznico črevesa ali danke; o v stadiju ll je rak razširjen v okolna tkiva, vendar v bliŽnjih bezgavkah še ni zasevkov; 66 . V stadiju lllje rak razširjen v lokalne bezgavke, o v stadiju lV je z zasevki razširjen v oddaljena tkiva ali organe (npr. jetra, pljuča) (4' 6, 12, 13)' Natančen vzrok nastanka tega raka ni znan, najverjetneje pa je posledica medsebojnega delovanja podedovanih dejavnikov, vplivov Življenjskega okolja ter neprimernih prehranskih navad, ki ob nezadostni telesni dejavnosti povzľočajo debelost (4' 10' 14, 16)' Znano je, da se v 90 % primerov rak črevesa razv|e iz prĄ nastalih adenomatoznih polipov, ki jih lahko z endoskopskimi metodami odkrijemo in odstranimo. Adenom debelega črevesa je prekanceroza, ki vznikne iz neoplastično spremenjene črevesne sluznice po določenem številu nakopičenih genetskih mutacij (B'9, 12, 17, 1B). V daljšem obdobju, v nekaj mesecih ali letih, se adenom preobrazi v invazivni rak. Zlasti ogroŽeni so ljudje, ki so podedovali nekatere ključne gene mutirane (npr. druŽinska adenomatozna polipoza)' sajje pri njih razvoj raka črevesa hitrąši (4,10,14). PRESEJANJ E PREBIVALCEV Največ bolnikov z RDČD odkrijemo, ko se izrazĺ1o simptomi bolezni, kar je praviloma posledica napredovale bolezni, pri kateri je S-letno preŽivetje manj kot 4O-odstotno. Pri bolnikih z lokalno omejeno boleznijo, ki so brez simptomov, je S-letno preŽivetje B5-odstotno ('ĺ0). Prognozo in umrljivost pri tej bolezni lahko izboljšamo le tako, da rak ugo- tovimo v zgodnji, omejeni obliki ali da pravočasno odstranimo premaligne adenomatozne polipe. V ta namen bi bilo smiselno med prebivalci izvajati presejalne teste _ iskati med ĺjudmi brez znakov RDČD tiste, ki ga Že imajo, vendar v zgodnji fazi, ko je verjetnost uspešnega zdravljenja največja. S presejanjem je mogoče celo preprečiti nastanek bolezni, in to v primerih, ko so spremembe sluznice še premaligne in se jih da odstraniti. Uporabni presejalni testi moĘo biti preprosti' hitri, spĘemljivi in ceneni. Tarčna populacija presejanja za RDČD so moški in Ženske, staĘši od 50 let, in pa mlajši iz bolj ogroŽenih skupin (4,10,12' 19_24). Med presejalne postopke sodijo vprašalniki o morebitnih nevarnostnih dejavnikih za nastanek RDČD, digitalni rektalni pregled, preiskava blata na prikrito krvavitev - hematest, endoskopske in rentgenološke preiskave, genetske analize. 67 Vprašalniki o nevarnostnih dejavnikih za raka debelega ěrevesa in danke Ponekod uporabljajo vprašalnik, katerega namen je odkriti posameznike, ki glede na druŽinsko anamnezo ali glede na simptome in znake sodijo med bolj ogroŽene (19' 21). Pri njih naj bi opravili preiskave in jih nato zdrav- stveno spremljali skrbneje kot druge. Digitalni rektalni pregled Svetovna zdravstvena organizacija (WHo) priporoča, naj bi ljudem, ki so glede na osebno in druŽinsko anamnezo bolj ogroŽeni z RDCD, enkrat letno opravili digitalni rektalni pregled, po 50. letu pa naj bi le-ta postal redni del kliničnega pregleda (4, 10,24). Pľegled bIata na prikrito (okultno) krvavitev Testiranje blata na prikrito krvavitev, hematest, je najbolj podrobno raziskana oblika presejanja prebivalstva za RDČD (9, 23). Njegovi prednosti sta cenovna dostopnost in neinvazivnost, največja pomanjkljivost pa premajhna občutljivost _ po nekaterih podatkih le okoli 7O-odstotna za tumorje in okoli 3O-odstotna za polipe - njegova specifičnost pa je dobra, 92-98-odstotna (19, 22)' Vloga hematesta pri presejanju prebivalstva za RDČD je bila potrjena v več študijah. Tri prospektivne primerjalne raziskave v Veliki Britaniji, na Danskem in v ZDA so potrdile, da hematest, napravljen enkrat letno in spremljan vsako drugo leto s primernim diagnostičnim postopkom ter zdravljenjem ob odkritju polipov ali malignih sprememb sluznice, zmanjša umrljivost za 15 o/o do 33 % (22,23). Endoskopske preiskave Rektoskopija in sigmoidoskopija omogočata natančen pregled sluznice danke in esastega (sigmoidnega) dela črevesa, odvzem Vzorcev sluznice in polipektomijo. občutljivost sigmoidoskopije pri odkrivanju raka črevesa je 91,7-odstotna, specifičnost B5-odstotna; omogoča odkriti do 60 % RDČD in adenomov ('ĺ5). lzdelane so bile presejalne sheme, pri katerih uporabljajo test na prikrito krvavitev, sigmoidoskopijo pa kot dopolnilno preiskavo (17, 1B). s sigmoidoskopijo naj bi odkrili maligne spremembe sluznĺce danke in sigmoidnega črevesa, hematest pa naj bi odkril spremembe sluznice v bliŽ- njem delu črevesa (vzpenjajoče se in prečno - ascendentno in transverzalno debelo črevo), ki pogosteje krvavijo. V eni od-raziskav so s sigmoidoskopijo skupaj s hematestom ugotovili 76 % RDCD; k skupnemu uspehu je sigmoidoskopija prispevalaT0o/o ugotovitev (13), vendar paje24 % malignih 6B sprememb sluznice še ostalo neodkritĺh. Kolonoskopija je najučinkovitejša preiskava, saj omogoča pregled celotnega debelega črevesa, zanesljivo lahko prikaŽe tudi zgodnje spremembe sluznĺce, omogoča odvzem tkiva za histološko preiskavo in tudi endoskopske posege, kot je polipektomija. Hkrati je preiskava najboljobčutljiva, do 95 %, in specifična (4,B,10' 15). Pregled celotnega debelega črevesa je ob izkušenem preiskovalcu izvedljiv v 85- 95 %, pri čemer je groŽnja predrtja črevesa manjša od 0,1 %. Raziskava The National Polyp Study, v kateri so vsem preiskovancem s polipi opravili endoskopsko polipektomijo in jih nato spremljali ter primerjali s kontrolnimi skupinami, pri katerih so bili ugotovljeni polipi, ni jim pa bila opravljena polipektomija, je potrdila, da se je incidenca RDCD pri bolnikih po polipektomiji zmanjšala za 76_90 % (23)' Lieberman in sod. pa so opravili raziskavo, v kateri so v presejalne namene asimptomatičnim posamez- nikom opravili kolonoskopijo: kjer so ugotovili RDCD, je bil le-ta v 73% lokalno omejen in zatorej ozdravljiv. Prav tako so opazili, da imajo bolniki s polipi v odda|jenem delu debelega črevesa (od vraničnega zavoja proti danki) večjo verjetnost, da bodo imeli polipe tudi v bliŽnjem delu debelega črevesa (proksimalno od vraničnega zavoja), ki jih ne bi mogli odkriti s sig- moidoskopijo QĄ. lzsledki številnih raziskav predlagajo sklep: kolonosko- pija, opravljena enkrat v Življenju (once in life) pri starih od 55 do 65 let' je stroškovno utemeljena presejalna metoda (9, 12, 18, 25). Natančnost endoskopskih preiskavnih metod izboljšujejo v zadnjih letih še z uporabo tkivnih barvil (kromoendoskopija), s katero zvečajo moŽnost zaznavanja in potrditve premalignih sprememb sluznice (1 7). Dvojno kontľastna rentgenska preiskava Za rutinsko presejanje asimptomatičnih posameznikov se običajno ne upo- rablja' Priporočena je kot preiskavna metoda pri tistih posameznikih' kjer je endoskopija kontraindicirana. V primerjavi s kolonoskopijo ima slabšo občutljĺvost; SO-85-odstotnoza polipe, manjše od 1 cm, za polipe, večje od 1 cm, pa B0_90-odstotno. Ne omogoča pa biopsije ali odstranitve polipov, na slikah so moŽne tudi napake (4). Navidezna (virtualna) kolonoskopija ali računalniškotomografska kolonografija To je sodobna slikovna metoda, ko računalnik ob pregledu s spiralnim računalniškim tomografom ustvari dve- ali tridimenzionalne podobe notranjosti debelega črevesa. Metoda je še v fazi preizkušanja in se ne uporablja za presejanje. Njena občutljivost za polipe, ki so večji od 1 cm, je 7S-odstotna, specifičnost pa 90-odstotna (15' 25). 69 Dokazovanje mutirane DNA v blatu Preiskava je v obetavnem razvoju. Temelji na predpostavki, da prekan- cerozne spremembe in rak črevesne sluznice izločajo v bĺato celice, ki imajo zaradi maligne preobrazbe spremenjeno DNA, leło pa je mogoče dokazati s specifičnimi označevalci (20). V Slovenijije leta 1997 takratno Ministrstvo za zdravstvo izdalo Priporočita za celostno obravnavo bolnikov z rakom prebavil, po katerih je presejanje prebivalcev smiselno in priporočeno po 40. letu enkrat letno s hematestom blata in digitalnim rektalnim pregledom (4). Leta 2002 je bil izdelan osnutek Slovenskih nacionalnih kliničnih smernic, v katerem skupina za obvladova- nje raka črevesa predlaga razmislek o uvedbi drŽavnega programa za pre- sejanje, ki bi temeljil na hematestu in/alĺ kolonoskopiji (10). Predlagana je bila natančna ocena ciljnih skupin prebivalstva, moŽnosti, organizacije, stroškov, financiranja in odziva prebivalcev na presejanje. Poudarili so, da bi morali ljudem pojasniti, da presejanje ne pomeni absolutne zaščite pred RDCD in da so ob preiskavah moŽni tudi zapleti, pa čeprav so redki. Kljub temu da v Sloveniji še ni priporočil za presejanje ljudĺ s povprečno ogroŽe- nostjo, pa so V nacionalnih kliničnih smernicah jasna navodila za presejanje ljudi, ki so v skupinah, nadpovprečno ogroŽenih z RDÖD. To so: . bolniki po odstranitvi adenomatoznih polipov. Glede na velikost, obliko, histološko vrsto in stopnjo displazije adenomov delimo bolnĺke z adenomi v dve skupini. V skupino z neko|iko večjo ogroŽenostjo sodijo bolniki, ki so imeli polipe s premerom, manjšim od 2 cm, bolniki s tubulaľnimi adenomi nizke stopnje displazije in pecljate oblike. V drugo, hudo ogroŽeno skupino sodijo ljudje, ki so imeli polipe s premerom, večjim od 2 cm, vilozne adenome, adenome z visoko stopnjo displazije in površinsko rastoče oblike; . bolniki po operaciji zaradi RDČD. Po operaciji je nujno redno spremljati bolnike v ustreznih ambulantah (klinični pregled, slikovne preiskave, laboratorijskĺ izvĺdi ); o bolniki s kronično vnetno črevesno boleznijo (ulceroznĺ kolitis in Crohnova bolezen), ki so z RDCD bolj ogroŽeni zaradidisplazije sluznice; . druŽinsko obremenjeni z RDČD. Kdor ima enega ali več oŽjih druŽinskih članov' ki je zbolel za RDCD po 50. letu, je s tem rakom trikrat bolj ogroŽen, kot tisti, ki v druŽini nima takega sorodnika. Znanstveniki oce- njujejo' da 10-30 o/o rakov debelega črevesa nastane zaradi dedne pre_ dispozicije (14, 25,26). Skupina za oblikovanje nacionalnih smernic za obvladovanje RDČD je opredelila tri stopnje večje ogroŽenosti z rakom pri ljudeh' kĺ so druŽĺnsko obremenjeni: hudo, zmerno in le nekoliko bolj ogroŽeni. Hudo ogroŽeni so nosilci genov za dedni nepolipozni kolorek- talni karcinom (HNPCC) in druŽinsko polipozo črevesa (DAP) ali imajo vsaj tri druŽinske sorodnike z rakom črevesa ali dva z rakom črevesa in 70 enim z rakom endometrija, od katerih mora eden biti star manj kot 50 let in bliŽnji sorodnik drugih dveh, prizadeti pa morata biti vsaj dve zapo- redni generaciji. Zmerno bolj ogroŽeni so tisti, ki imajo dva ali tri oŽje druŽinske člane obolele za rakom črevesa, od katerih je eden mlajši od 55 let, ali imajo bliŽnjega sorodnika z rakom črevesa, ki je mlajši od 45 let. Le nekoliko bolj kot vsa populacija pa so ogroŽenoi tisti' ki ne ustre- zajo merilom zmerno večje ali hude ogroŽenosti; |judje z dednimi sindromi v druŽini: druŽinska polipoza črevesa (DAP) je avtosomska dedna bolezen, pri kateri ima vsaj 50 % potomcev mutiran gen APC za razvĄ številnih adenomatoznih polipov debelega črevesa, ki se zgodaj preobrazijo v črevesnega raka. ob diagnozi DAP je druŽin- ske člane treba napotiti na genetske preiskave' Pri komur je mutacija potrjena, so potrebne kolonoskopije vsako leto, z začetkom v otroštvu. Če je bila ugotovljena DAP, je potrebno operacijsko zdravljenje, odstra- nitev celotnega debelega črevesa, kolektomija. Nadaljnja obravnava mora vključevati dosmrtni nadzor preostalega dela danke in redno endoskopijo zgornjih prebavil zaradi odkrivanja morebitnih duodenalnih adenomov ali malignomov. Dedni nepolipozni kolorektalni karcinom (HNPcc) je avtosomsko dominantna bolezen' ki jo povzroči mutacija specifičnega gena za popravljanje napačnega spajanja (mismatch repair gene mutation _ MMR) (14,22, 25, 26)' Zanj je značilen zgodnji pojav raka, brez poprejšnje polipoze (Lynch syndrome /), pri nekaterih pa tudi razvoj tumorjev zunaj črevesa (Lynch syndrome //). Ce je mutacija gena MMR potrjena, je verjetnost RDCD do 70. leta pri moških večja od 70 %, pri Ženskah pa 40 %. Genetsko testiranje je potrebno v starosti 20 let. Nekateri predlagajo tudi testiranje na mikrosatelitno nestabilnost (MSl - to so ponavljajoča se zaporedja DNA' ki nastanejo zaradi okvarjenega MMR)' saj ta metoda učinkovito odkrije bolnike s HNPCC, ki ne izpol- njujejo meril za uvrstitev v hudo ogroŽeno skupino (14,26)' Nosilci muti- ranega gena MMR in ljudje, pri katerih merila za HPNCC niso izpolnjena, bi morali imeti preventivne kolonoskopije vsako drugo ali tretje leto od svojega 25.leta dalje ali vsaj od takrat dalje, ko bi dosegli starost, zapet let manjšo od starosti, v kateri je za RDČD zbolel najmlajši bolnik v druŽini. Ker se v sindromu lahko pojavljajo raki tudi na drugih organih, bi morali bolnikovi sorodniki hoditi na redne preventivne preglede k specialistom več strok (h ginekologu, k urologu in gastroenterologu). MoŽNosTl U KREPANJ A A zGoDNJ E oDKRIVANJ E RAKA DEBELEGA čnevesR lN DANKE Črevesni rak je ena najpogostejših oblik raka v Sloveniji in drugi najpogo- stejši vzrok smrti zaradi maligne bolezni. Je ozdravljiva bolezen, če je odkrit in kirurško odstranjen v lokalno omejeni obliki, mogoče pa ga je tudi pre- 71 prečitiz odstranitvijo premalignih adenomov. V Sloveniji so bile Že oblikovane in predlagane Nacionalne klinične smernice, ki bi jih morali udejanjiti' V njih so bila podana jasna priporočila o spremljanju ljudi, posebej ogroŽenih z RDCD. Zazgodnje odkrivanje te oblike raka bi bili zlasti pomembni naslednji ukrepi: . ozaveščanje prebivalstva; . presejanje: test blata na prikrito krvavitev enkrat letno po 50. letu starosti, klinični pregled, vključno z digitalnim rektalnim in kolonoskopijo ob pozitivnem izvidu hematesta; r obvezno spremljanje ogroŽenih skupin. Prebivalstvo bi bilo treba seznaniti in izobrażevahi o simptomih in znakih, značilnih za raka črevesa, še zlasti starejše od 50. let in tiste, ki sodijo v bolj ogroŽene skupine. Med posamezniki vlada prepričanje, da o teŽavah, kot so motnje iztrebljanja ali vetrovi, ni primerno govoriti, zato ponavadi obiščejo zdravnika, šele ko so teŽave Že hude - krvavitev iz črevesa ali bolečine v trebuhu. Ljudije treba spodbuditi, da spregovorijo o teh teŽavah in da pravočasno obiščejo svojega zdravnika. Najpomembnejšo vlogo pri preprečevanju in zgodnjem prepoznavanju te oblike raka imajo druŽin- ski/izbrani zdravniki. Lełi imajo neposredno moŽnost spodbujati zdrav način Življenja' ki naj vključuje ustrezno prehrano, telesno dejavnost, opu_ stitev kajen)a in vzdrŽevanje primerne telesne teŽe, ter poučevati svoje paciente o simptomih in znakih te bolezni. Na pod|agi osebne in druŽinske anamneze lahko prepoznď1o ogroŻene in ustrezno ukrepajo. Prav tako lahko ob sumljivih simptomih opravijo preiskavo trebuha in digitalni rektalni pregled. Zal v ambulanti nimajo testnih lističev, s katerimi bi lahko takoj ob kliničnem pregledu dokazali kri v blatu. Verjetno bĺ bilo treba razmisliti o uvedbi teh testov v ambulante zdravnikov druŽinske medicine. Kolonoskopija je najnatančnejša diagnostična metoda, ki omogoča ugotavljanje neo- plastičnih sprememb sluznice v začetni obliki in endoskopsko odstranitev morebitnih połipov. DeleŽ teh endoskopskih preiskav bo treba v prihodnosti povečati, da bomo našli več primerov raka Že v zgodnji obliki ali celo na stopnji premalignih sprememb' Sodobne moŽnosti genetskih analiz in testi- ranja DNA ter iskanja ključnih mutacij, ki so odgovo(ne za razvoj črevesnega raka, bi lahko v prihodnosti s pridom uporabljali pri genetskem svetovanju, pa tudi za odkrivanje in usmerjanje v nadaljnje klinične postopke tistih, ki sodijo med bolj ogroŽene. Nedvomno sta pri teh preiskavah omejujoča dejavnika dostopnost in cena. RDČD bi lahko postal v našem okolju za rakom materničnega vratu in rakom dojke tretji, pri katerem bi bilo smiselno uvesti sekundarno preventivo. S tem sistemskim ukrepom bi zmanjšali njegovo incidenco in umrljivost, pomembno bi izboljšali prognozo, preŽivetje in povečali kakovost Življenja bolnikov po raznih oblikah zdravljenja. Za dosego tega cilja pa je 72 potrebna zagotovitev pogojev in moŽnosti za zgodnje odkrivanje bolezni. Bolniki pa morajo udejanjiti razmišljanje, da s primernim načinom Življenja, s telesno dejavnostjo' uravnoteŽeno prehrano in opustitvijo razvad lahko zmanjšajo groŽnjo te bolezni. LITERATURA Collins JF, Lieberman DA, Durbin TE, Weiss DG. Accuracy of screening for fecal occult blood on a single stool sample obtained by digital rectal examination: a comparison with recommended sampling practice. Ann lntern Med 2005; 142 (2):81-5 Crespi M, Stigliano V, Assisi D. Current trends in screening and secondary prevention of colorectal cancer. Hepato-Gastroenterology 2001; 48: 1635-40. Crucitti F, Sofo L, Ratto C, et al. Colorectal cancer. Epidemiology, etiology, pathogenesis and prevention. Rays 1995; 20 (2):121-31. Dafnis G, Blomqvist P, Granath F, Pahlman L, Ekbom A. Colorectal cancer detection by colonoscopy in a Swedish county, 1979-95. Scand J Gastroenterol 2003; 38 (10): 1059-67' Etzioni DA, Ponce NA, Babey SH et al. A population-based study of colorectal cancer test use: results from the 2001 California Health lnterview Survey. Cancer 2004:'101 (11):2523-32. Ferlay J, Bray F, Sankila R, Parkin MD. EUCAN1998: Cancer incidence, mortality and prevalence in European Union 1998. Lyon: lnternational AgencyÍor Research on Cancer, lARc press, 1999. (http://www-dep.iarc.fĺleucan/eucan.htm) GadŽijev EM, Markovič S, orel J, Pegan V, Repše S, Štabuc B, Vovk M. Priporočila za celostno obravnavo bolnikov z rakom prebavil. Ljubljana: Ministrstvo za zdravje R Slovenije, 1 997 : 23-33. Hawk ET, Levin B. Colorectal cancer prevention. J Clin Oncol 2005; 23 (2):378-91. Hurlstone DP, Cross SS, Drew K et al. An evaluation of colorectal endoscopic mucosal resection using high-magnification chromoscopic colonoscopy: a prospective study of '1000 colonoscopies. Endoscopy 2004; 36 (6): 491-8. lncidenca raka v Sloveniji 2000. Ljubljana: onkološki inštitut, Register rakaza Slovenijo' 2003' lncidenca raka v Sloveniji 2001. Ljubljana: onkološki inštitut, Register rakaza Slovenijo, 2004. Kronborg O, Jorgensen OD, Fenger C, Rasmussen M. Randomized study of biennial screening with a faecal occult blood test: results after nine screening rounds. Scand J Gastroenterol 2004; 39 (9): 846-51. Lešničar H, Pompe-Kirn V, Zakotnik B, Čufer T, Repše S, Primic-Žakelj M et al' PreŽivetje bolnikov z rakom. Je po evropskih kazalcih Slovenija res padla na izpitu iz onkologije? Poročilo posveta o preŽivetju bolnikov z rakom v Sloveniji. onkologija 2003;7 (2): 63_76. Levin B, Brooks D, Smith RA, Stone A. Emerging technologies in screening for colorectal cancer: CT colonography, immunochemical fecal occult blood tests, and stool screening using molecular markers. Cancer J Clin 2003; 53 (1): 44-55. Mandel JS. Screening of patients at average risk for colon cancer. Med Clin North Am 2005; 89 (1): 43-59. Markovič S, Repše S, Heijnen S. obvladovanje kolorektalnega karcinoma. Nacionalna klinična smernica. Projekt razvoja sistema upravljanja zdravstvenega varstva. Ljubljana 2002:1-20. Pisani P, Parkin DM, Bray F, Ferlay, J. Estimates of the worldwide mortality from twenty-five cancers in '1990. lnt J Cancer 1999; 83: 1B-29. 73 Pompe-Kirn V, Zakotnik B, Volk N, Benuĺič T, Škrk J' PreŽivetje bolnikov zrakom v Sloveniji 1963-1990. Ljubljana: onkološki inštitut,'1995. Ponz de Leon M, Benatti P, Borghi F et al. Aetiology of colorectal cancer and relevance of monogenic inheritance. Gut 2004; 53 (1): 115-22. Rhodes JM. Colorectal cancer screening in the UK: Joint Position Statement by the British Society of Gastroenterology, the Royal College of Physĺcians, and the Association of Coloproctology of Great Britain and lreland. Gut 2000:46 746-8. Sanjoaquin MA' Appleby PN, Thorogood M, Mann Jl, Key TJ. Nutrition, lifestyle and coloľectal cancer incidence: a prospective investigation of 10998 vegetarians and non-vegetarians ĺn the United Kingdom. Br J Cancer 2004;90 (1): 118-21 . Seeff LC, Richards TB, Shapiro JA ei al. How many endoscopies are performed for colorectal cancer screening? Results from CDC's survey of endoscopic capacity. Gastroenterology 2004;127(6): 1670-7. Sieg A. Screening colonoscopy among persons 50 to 60 years of age with and without familial risk of coloľectal cancer - a prospective multicenter trial. Z Gastroenterol 2003; 41 (11): 1077-82. Syngal S' Bandipalĺiam P, Boland CR. Surveillance of patients at high risk for colorectal cancer. Med Clin North Am 2005; 89 (1): 61-84. Weitz J, Koch M, Debus J, Hohler T, Galle PR, Buchler MW. Colorectal cancer. Lancet 2005; 365 (9454): í53-65. Woolf SH. A smarter strategy? Reflections on fecal DNA screening for colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351 (26):2755-8. 74 RAK PROSTATE CirilOblak UVOD Rak prostate, ki ga imenujemo tudi bolezen s sto obrazi, je bistveno pogo- stejša pri starejših moških. Nepisano pravilo je, da moški zagotovo dobi tudi raka na prostati, če leŽivi dovolj dolgo.Znaćilnoje, da bolezen poteka zelo agresivno, če se začne v mlajši dobi' V Evropski uniji računajo, da je verjetnost zbolenja za rakom prostate pri 75 let starih moških okrog 4-od- stotna, mońaliteta zaradi te bolezni pa 2-odstotna. Veliko moških pa umre z rakom prostate in ne zaradi njega. lncidenca je v drŽavah EU različna; naj- večja je v Skandinaviji, predvsem na Svedskem. Zanimiv je podatek, ki ga je objavil DrŽavni inštitut za raka v ZDA novembra 1996, da se je od leta 199415 mońaliteta zaradi raka prostate v ZDA zmanjšala za 6,3 %o' V ZDA uporabljajo določanje serumskega za prostato specifičnega antigena (PsA) Že od leta 1984. Takrat so ga določili le pri 5,1 '/o, leta 1994 pa Že pri 60,6 % vseh novo odkritih karcinomov prostate. Podoben podatek o upa- danju smrtnosti so objavili tudi na Tirolskem, kjer poteka presejanje s PSA od leta í993, in na lrskem. Nekoliko prezgodaj je, da bi to zmanjšanje pripisali le zgodnejšemu odkrivanju bolezni in z njim povezanemu uspeš- nejšemu zdravljenju. V EU je trenutno okrog 85.000 novih primerov bolezni letno, smrtnost je okrog 9-odstotna. Po nekaterih podatkih je ob odkritju vsaj 60 % tumorjev v stadiju T2 (lokalno omejenih), vendar je vsaj polovica histološko slabo diferenciranih. Povprečna starost moških, ki umrejo zaradi raka prostate, je po dostopnih podatkih 77 do B0 let, torej v starosti, bistveno drugačni od tiste, pri kateri umirajo bolniki in bolnice zaradi raka debelega črevesa in danke ali zaradi raka dojke. V Sloveniji je bila incidenca dolga leta okrog 200/100.000, leta 1991 2341100.000, zadnja leta pa se tudi pri nas še naprej veča. ob postavitvi diagnoze je bolezen vse redkeje v stadiju T3, po nekaterih podatkih v Evropi le še v 10 %, vendar pa absolutno število bolnikov z rakom v stadiju T3 ostaja slej ko prej nespremenjeno. NEVARNOSTNI DEJAVNIKI Starost in dednost Dejavniki, ki vplivajo na razvoj raka prostate so le slabo znani. Starost moškega je najpomembnejši nevarnostni dejavnik, veliko vlogo pa ima tudi dednost' Kdor ima brata ali očeta s to boleznijo, je dvakrat bolj ogroŽen kot 75 sicer, kdor pa ima za rakom prostate bolna dva bliŽnja sorodnika, je z njim 5_11-krat bolj ogroŽen tudi sam. Po podatkih Carterja kar 0,6 % belcev nosi v svojem genskem zapisu mutirane alele (spremenjen dedni zapis) enega ali več predisponirajočih genov, kar v praksi pomeni dosmrtno 88_ odstotno verjetnost zbolenja za rakom prostate, medtem ko je pri zdravih alelih verjetnost le okrog S-odstotna. odkrili so tudi Že predilekcijska mesta na kromosomih, kijih je več' vendar se zdi, da so pomembna le nekatera, predvsem na kromosomu X, manj na kromosomih '1, B, 'ĺ0 in 12. Prostatiěna intraepitelijska neoplazija Danes štejemo prostatično intraepitelijsko neoplazijo (PlN) za prekance- rozo, predstopnjo raka prostate. Prva sta histološke spremembe - prolife- racĺjo (pomnoŽevanje) celic v prej obstoječih tubulih (cevčicah Žlez v pro- stati) in prekinitve bazalne membrane _ opisala Bostwick in Brawer Že leta 1987' Razlikujemo več oblik, od nizke stopnje do zgodnjega invazivnega raka. Problem PlN je, da praviloma še ne pomenĺ invazivnega raka, ob naraščajočih vrednostih PSA pa lahko sumimo, da je pravi rak v prostati Že nastal, vendar nam ga še ni uspelo dokazati. Danes je uveljavljena trditev, da je glede napovedi pojava raka prostate pomembnejša razširjenost (multifokalnost) PIN visoke stopnje kot pa zgolj njen obstoj. Prehrana Način prehranjevanja je nezanesljiv napovedni znak, čeprav naj bi po nekaterih podatkih prehrana z veliko Živalskimi maščobami in rdečega mesa pospeŠevala raka. To kaŻejo predvsem epidemiološki podatki o zbolevanju Japoncev, ki imajo malo raka na prostati, in Afriških črncev, ki zbolevajo bistveno pogosteje, če se preselijo v ZDA. Podatki o pogostosti bolezni so v skladu s pogostostjo zbolevanja raka na debelem črevesu, ki pa ima bolj jasno povezavo s prehrambenimi navadami; zato sklepajo, da prehrana z veliko Živalskih maščob tudi veča verjetnost vznika raka pro_ state. Nasprotno pa menda prehrana z veliko likopena (paradiŽnik) in z rastlinskimi estrogeni (soja, brokoli, cvetača) preprečuje nastanek in razvoj bolezni. Vloga prehrane, bogate s karoteni in retinoidi, ni povsem jasna, najverjetneje pa ne vpliva preventivno, prej nasprotno. Zadnji podatki iz ZdruŽenih drŽav kaŻejo, da je čezmerna telesna teŽa pomemben dejavnik tveganja za nastanek oziroma razvoj te bolezni. Okolje in drugi deiavniki Življenjsko okolje lahko pospeši ali pa zadrŽi prehod latentne (speče)oblike v klinično obliko raka. Vazektomija, spolne navade, poklic in benigno pove- 76 čanje prostate menda na nastanek bolezni nimajo pomembnega vpliva. Povsem potrjeno pa je, da brez moŠkega spolnega hormona testosterona nastanek raka prostate ni moŽen. Nekatera zdravila in druge snovi, predv- sem vitamin D, selen, statini, oltipraz, dihidroepiandrosteron, tamoksifen in liarozol lahko delujejo kemopreventivno, vendar njihov pomen in vloga še nista povsem jasna. ZAKLJUCEK Na razvoj raka prostate skoraj nimamo vpliva, saj ne moremo zmanjašti delovanja dveh najpomembnejših nevarnostnih dejavnikov - ne moremo zavreti staranja niti spremeniti genetskega zapisa. Lahko le Živimo zdravo, kar tudi zmanjša nevarnost zbolenja za rakom prostate ali ga morda celo prepreči. Posebej pomembno pa je' da se moški v zrelih letih zaveda moŽnosti tega raka in hodi na redne preglede, saj pravočasno odkrita bolezen lahko pomeni Že tudi ozdravitev. 77 ZGODNJE ODKRIVANJE IN DIAGNOSTICNE METODE PRI RAKU PROSTATE Aleš Sedlar UVOD Rak prostate (CaP) je pomemben in vse večji druŽbeni in zdravstveni problem. V >razvitih zahodnih deŽelah< je najpogostejša rakava bolezen pri moških in drugi najpogostejši vzrok smrti zaradi rakave bolezni, takoj za pljučnim rakom. CaP je zelo redek pri moških, mlajših od 50 let, nato pa se ogroŽenost z leti strmo veča. Verjetnost razvoja klinične oblike bolezni je 16,7-odstotna, verjetnost smrti zaradi CaP pa 3,6-odstotna (1). Povedano drugače, le za 0'3 % moških, starih od 50 do 59 let, in le za 0,9 % med 60. in 69. letom je pričakovati, da bodo v naslednjih 10 letih umrli zaradi CaP. Mednarodna študija je pri obdukcijah pokazala Žarišča CaP pri velikem deleŽu moških (priB0 %, starih B0 let), kiso umrli zaradi drugih vzrokov in brez simptomov ali drugih znakov CaP (2). Dejstvo je, da vsak rak prostate ne ogroŽa Življenja. Velika večina staĘših moških umre z rakom prostate in ne zaradi njega. Zaradi staranja moške populacije se bo število bolnikov s CaP v prihodnje še večalo. Po podatkih Registra raka za Slovenĺjo je bil leta 1991 CaP z 234 novo odkritimi primeri na petem mestu med vsemi raki pri moških. Leta 2000 je bilo odkritih 394 novih primerov, leta 2001 skupaj 434'leta2002 paŽe 541 primerov. ocenjujejo' da bo leta 2005 zbolelo 595 moških. Trenutno je CaP pri nas četńi najpogostejši rak moških. Zaradi vse večje osveščenosti javnosti, poznavanja in dostopnosti določanja PSA ter moŽnosti učinkovitega zdravljerya zgodnjega, na organ omejenega CaP se je v uroloških ambulantah močno povečalo število pacientov zaradi diagnostike CaP. o raku prostate še vedno velja dilema, ki jo je Willet Whitmore izrazil takole: >Je ozdravitev potrebna pri tistih, pri katerih je moŽna, in ali je ozdravitev moŽna prĺtistih, pri katerih je potrebna?< SIMPTOMIRAKA PROSTATE CaP se lahko izrazi s simptomi, ki so bodisi posledica lokalne ovire v odte- kanju urina, lokalnega vraščanja v sosednje organe in/ali metastatske oblike bolezni' Pri asimptomatskih bolnikih ga lahko ugotovimo z določa- 7B njem PSA, z digitalnim rektalnim pregledom in transrektalno ultrazvočno preiskavo (TRUZ)' ĺahko pa je tudi naključna najdba po transuretralni resekciji prostate (TURP), napravljene zaradi predvidoma benigne bolezni. Simptomi spodnjih sečil, kot so slab curek urina, pogosto in zapovedovalno uriniranje' pogosta nočna mikcija, so posledica mehanske ovire v odtoku urina iz mehurja in so enaki kot pri benigni bolezni prostate. Lahko pa se CaP začne z vraščanjem v sečnik, semenjak ali danko in s tem povzroči lokalne simptome, kot so krvav urin, kri v spermi, boĺečine v presredku, krvavitev iz črevesa in občutek stalnega siljenja na bĺato (tenezmi). S svo- jim razraščanjem v sečnik lahko CaP zapre sečevoda na obeh straneh, kar lahko povzroči popolno odpoved ledvic, s svojimi zasevki, najpogosteje v kosti, pa hude bolečine in resne zaplete, predvsem patoĺoške zlome. POSTAVITEV DIAGNOZE RAK PROSTATE Rektalni pregled s prstom Kljub temu, da je rektalni pregled prostate s prstom ali digitalni rektalni pregled (DRP) osnovni in obvezni del kliničnega pregleda bolnika s sumom na bolezen prostate, je njegova zanesljivost pri odkrivanju CaP zelo majhna. Ob nenormalnem izvidu DRP in vrednosti PSA pod 4 ng/ml, je verjetnost diagnoze CaP z biopsijo prostate manj kot 1S-odstotna (3). Vsi tumorji tudi niso tipni, bodisi zaradi svoje lege ali pa zato, ker niso dovolj veliki in trdi. Takšne tumorje ugotovimo z biopsijo na otip normalne prostate pri bolnikih s povišanim PSA ali pa naključno ob TURP. Za prostato specifiěni antigen (PsA) PSA je v semenski tekočini odkrĺl Hara s sodelavci leta 1970' Je encim' serinska proteinaza, ki jo je najti tudi v krvnem serumu zdravih moških. Količĺna PSA je v prostatični tekočini pribliŽno milijonkrat večja kot v serumu. Celice bazalne plasti prostatičnega epitelija in njegova bazalna membrana ovirata prehajanje intraduktalnega PSA v kapilare in limfne Žilice. ob bolezenskih procesih v prostati se ta naravna zapreka porušĺ; PSA prehaja v krvni serum, kjer se njegova raven seveda zviša. Določanje PSA je najpomembnejša in obenem edina preiskava pri zgodnjem odkriva- nju CaP (4). Ker pa ga je nekaj V serumu tudi zdravih moških, ni lahka naloga opredeliti, kolikšna je >normalna vrednost<<; leła je opredeljena povsem arbitrarno. Vrsto let je vrednost do 4 ng/ml veljala za normalen izvid PSA. ZdĄ je ta vrednost manjša, do 3 ng/ml, mnogĺ pa priporočajo celo 2,5 nglml (5). Z 79 dodatnim zniŽanjem bidramatično naraslo število moških z >nenormalnim< izvidom testa PSA. Število biopsij prostate bi se podvojilo. Verjetnost, da bi ob rednem sledenju spregledali klinično pomembne tumorje, pa je majhna. Doslej ni trdnih dokazov, da je določanje PSA učinkovito za presejanje (screening), da bi torej zmanjševalo umrljivost za CaP (6)' Nujno pa bi povečalo število biopsij prostate, leło pa čezmerno diagnosticiranje in zdravljenje CaP; stroški in seveda število zapletov zaradj zdravljenja bi se hudo povečali. odkriti moramo torej le tiste bolnike, ki so hudo ogroŽeni z razvojem klinično pomembne oblike CaP. Verjetnost za CaP pri vrednosti PSA pod 4 ng/ml in normalnem DRP je 6-od- stotna, ob normalnem DRP in malo zvišanem PSA, med 4 in 10 ng/ml' pa je 23-odstotna (ob nenormalnem DRP pa 56-odstotna) (3). Raven PSA je lahko zvišana tudizaradi benigne hiperplazije prostate (BHP) alivnetja, prostatitisa. Ne smemo pozabiti, da jemanje inhibitorja S-alfareduktaze (finasterida - Prostide@, dutasterida - Avodart@) za zmanjševanje BHP zniŽa raven PSA. Po 6 mesecih jemanja zdravila je treba prikazano raven PSA pomnoŽiti z 2, da dobimo realno vrednost. Da zvečamo specifičnost testa PSA si, pomagamo z dodatnimi testi na podlagidoločanja PSA. Razmerje med prostlm in celokupnim PSA. Večina PSA v serumu je v neaktivni obliki, vezana na serumski beljakovini alfa-2 makroglobulin in alfa-1 antihimotripsin, ki sta g|avna inhibitorja serinskih proteinaz v krvi. Večina PSA je vezana na q-1 antihimotripsin, prostega je le manjši del PSA. PSA, vezanega na q-2 makroglobulin z navadnimi monklonskimi protitelesi, ne moremo dokazati. Raziskave so pokazale, da je odstotni de|eŽ proste oblike PSA pri bolnikih s CaP manjši kot pri bolnikih z BHP. Ko je manj kot25% PSA vezanega na o-1 antihimotripsin, se verjetnost malignosti postopno veča (7) in nam je v pomoč pri razlikovanju benigne bolezni prostate od maligne pri bolnikih z mejno večjo vrednostjo PSA (4-10 ng/ml). Podvojitveni ěas in hitľost naraščanja PSA. Vse več je dokazov, da sta podvojitveni čas in hitrost naraščanja PsA pomembna napovedna dejavnika, kako bo posamezni primer CaP potekal. Podvojitveni čas PSA lahko uporabimo za oceno groŽnje smrti zaradi CaP. Potek naraščanja PSA je pomembnejšĺ napovednik kot absolutna vrednost. Hitrost naraščanja PSA (sprememba PSA v letu dni) zaveč kot 2 ng/ml v letu pred postavitvijo diagnoze je pomemben napovedni dejavnik smrti zaradi PSA (B). Pri bolnikih, pri katerih se raven PSA v enem letu zvišaza več kot 0,5 ng/ml, je potrebna biopsija prostate. BO Transrektalna uItrazvočna preiskava in biopsija prostate Ultrazvočno je CaP v 60 % viden kot hipoehogena sprememba, v ostali pa kot izo- ali hiperehogena sprememba. Kljub vse modernejšim napravam so diagnostične moŽnosti transrektalne ultrazvočne preiskave (TRUZ) zelo majhne. Zgodnja diagnostika CaP temelji na določanju PSA in ne na TRUZ aliDRP. Za TRUZ bolnika poleŽemo na levi bok. Ultrazvočno sondo zaščitimo s kondomom, v katerega stisnemo nekaj gela, da se izboljša prenos UZ valov. Vsi bolniki dobijo antibiotično zaščito. ob povišanem PSA TRUZ omogoča natančno vodenje biopsijske igle (sproŽimo jo s posebno vzmetno >pištolo<), s tem pa dobro naključno, a sistematično biopsijo, pri kateri odvzamemo vsaj osem Vzorcev' Napravimo biopsijo periferne cone, v kateri nastane B0 o/o CaP, in tranzitorne cone prostate, lahko pa tudi še izrazito hipoehogenih predelov ali palpatorno trdih vloŽkov. Biopsijske stebričke natančno označimo in pošljemo na patološki pregled' Druge preiskave Potem ko histološko postavimo diagnozo CaP, moramo oceniti obseg rakave bolezni (TNM staging). Današnje slikovne metode, računalniška tomograÍija, magnetnoresonančno slikanje in TRUZ, niso dovolj natančne in uspešne za oceno lokalnega obsega CaP (mikrokapsularne invazije in ekstrakapsularnega razširjenja) (3), razen če je tumor Že velik in se Že širi v periprostatična tkiva. Scintigrafija skeleta je osnovna metoda ugotavljanja metastatske oblike CaP. Pri vrednostih PSA pod 20 ng/ml je verjetnost pozitivnega izvida zanemarljivo majhna. ocena razširjenosti CaP je teŽavna in nenatančna. Različni nomogrami, ki primerjajo DRP, PSA in Gleasonov seštevek (patohistološka ocena CaP glede na diferenciranost tumorja), pomagajo pri oceni lokalne razširjenosti procesa. Najpogosteje uporabljamo Partinove tabele, ki podajajo verjetnost bolezni, omejene na organ (organ-confined disease), in pripomorejo k dolgoročni prognozi bolezni po radikalni prostatektomiji pri moških, ki so imeli bolezen omejeno samo na prostato (9). Pričakujemo nova spoznanja znanosti in nove molekularne, tkivne in genetske markerje, s katerimi bomo _ ob histološkem izvidu Vzorcev prostate _ lahko ocenili bolnikovo ogroŽenost in maligni potencial CaP ter tako vsa- kemu bolniku posebej >prikrojili< način zdravljenja, da bo zanj najustreznejši. 81 ZAKLJUCEK Določanje PSA omogoča postaviti diagnozo zgodnjega CaP pri vse večjem številu moških, sodobni načini zdravljenja pa jim večajo moŽnost ozdravitve' Vendar pa lahko postane uporaba učinkovitĺh diagnostičnih postopkov kaj lahko neracionalna, posebej pri starejših moških, katerih pričakovano trajanje nadaljnjega Živĺjenja je tudi sicer kratko; povzroči lahko le čezmerno diagnosticiranje in zdravljenje z vsemi njunimi negativnimi posledicami. Današnji izziv je ugotoviti na prostato omejeni in Življenje hudo ogroŽajoči rak prostate pri moških, katerih pričakovana nadaljnja Življenjska doba je več kot 10let in so dovolj zdravi Za Vse posege (radikalno prostatektomijo, radioterapijo), ki so potrebni za dokončno ozdravljenje. LITERATURA 1. Scardino PT. The prevention of prostate cancer: the dilema continues. N Engl J Med 2003;14:143-9. 2. Breslow N, Chan CW, Dhom G. Latent carcinoma of prostate at autopsy in seven areas. lnt J Cancer'1977; 20: 680-8. 3. Malone PR' Diagnosis oÍ early pľostate cancer. ln: Kirk D, edĺtor. lnternational handbook of prostate cancer. Haslemere: Euromed Communications, 2002: 75-93. 4. Catalona WJ, Richie JP, Ahmann FR, et al. Comparison of DRE and serum PSA in the early detection of prostate cancer: Results of multicentre trial of 6630 men. J Urol '1994; 151:1283-90. 5. Krumholtz JS, Carvalhal GF, Ramos CG, et al. Prostate-specific antigen cutoff of 2.6 ng/ml for prostate cancer screening is associated with favorable pathologic tumor features. U rology 2004; 6O: 469-7 3. 6. Stamey TA. The era of serum prostate specific antigen as a marker for biopsy of the prostate and detecting prostate cancer is now over in the USA. BJU lnt 2004;94 9634. 7. Lilja H, Bjork T, Abrahamsson PA, et al. lmproved separation between normals, benign prostatĺc hyperplasia (BPH)' and carcinoma of the prostate (cAP) by measuring free (F), complexed (C) and total (T) concentrations of prostate-specific antigen (PSA). J Urol '1994; 151:4004. B. D'Amico AV, Chen MH, Roehl KA, Catalona WJ. Preoperative PSA velocity and the risk of death from prostate cancer after radical prostatectomy. N Engl J Med 2004;351:125-35. 9. Partin AW, Kattan MW, Subong EN, et al. Combination of prostate-specific antigen, clinical stage and Gleason score to predict pathological stage of localized prostate cancer: a multi-instĺtutiona| update. JAMA 1997; 277:1445_51. 82 SEZNAM PREDAVATELJEV (abecedno) Fani Čeh, univ. dipl. org' zdrav. Zavod RS za šolstvo Poljanska cesta 28, 1000 Ljubljana Asist. mag. Kristijana Hertl, dr.med onkološki inštitut Ljubljana Zaloška cesta 2, '1000 Ljubljana Doc. dr. Marko Hočevar, dr. med onkološki inštitut Ljubljana Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana Maksimiljan Kadivec, dr. med. onkološki inštitut Ljubljana Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana Asist. mag. lrena Kirar-Fazarinc, dr. med Epidemiologija in registri raka onkološki inštitut Ljubljana Zaloška cesta 2,'l000 Ljubljana Doc. lgor Kocijančič, dr. med. onkološki inštitut Ljubljana Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana MatjaŽ KoŽelj' dr' med. KO za gastroenterologijo Klinični center Ljubljana Japljeva 2, 1525 Ljubljana Asist. Maja Mušič-Marolt, dr. med onkološki inštitut Ljubljana Zaloška cesta 2' 1000 Ljubljana Prim. doc. dr. Ciril Oblak, dr. med. KO za urologijo Klinični center Ljubljana Zaloška cesta 2, 1525 Ljubljana Asist. dr. Bojana Pinter, dr. med Gĺnekološka klinika Klinični center Ljubljana Šlajmerjeva 3, 1525 Ljubljana Asist. Maja Podkrajšek, dr. med' onkološki inštitut Ljubljana Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana Prof. dr. Maja Primic_Žakelj, dr. med. Epidemiologija in registri raka onkološki inštitut Ljubljana Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana Miljeva Rener, dr. med. onkološki inštitut Ljubljana Zaloška cesta2, 1000 Ljubljana Aleš Sedlar, dr. med. KO za urologijo Klinični center Liubljana Zaloška 7' 1000 Ljubljana Doc. dr. Pavel Skok, dr. med. Klinični oddelek za interno medicino Odd. za gastroenterologijo in endoskopijo Splošna bolnišnica Maribor Ljubljanska ulica 5, 2000 Maribor Prof. dr. Borut Štabuc, dr. med. Klinični center Ljub|jana KO za gastroenterologijo Japljeva ulica 2, 1525 Ljubljana T omaŽ. Y argazon, dr. med. onkološki inštitut Ljubljana Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana Asist. Vesna Zadnik, dr. med. onkološki inštitut Ljubljana Epidemiologija in registri raka Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana Doc. dr. JanezŻgĄnar, dr. med onkoloŠki inštitut Ljubljana Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana 83 ', żr ý í .! ŕ lt. 4ł sÝ- I ł' Jŕ Skrb Za vaśe zđravje je del ľ}aS. Po s la n sĺvo naš e ga faľ macev t s kega p o dj etj a je naľediti dľagocene trenutke še lepše in bogatejše. Naše poĺi so zato tlakoyane z znanjem, visolco ĺehłlologijo in izdelki, kt izpolnjujejo želje po zdravem življenju. Naša pľihodnost je med vodilnimi faľ ma cev t s k i łni ge n e ľ ič n i mi po dj etj i. iiĺill'ł|i<í.ll\,i Živ eti zd'ľav o življ eni e. a ) a l. ), J I a t a o t I t a ł ) t ) a o a I p ĺ { t I at Ů a a * I ri a "ł ) ę t t I l. rt' , C ) ę E 9' É z ) a a Ł a a a J 'a t' ł a - a ł .rÍ ł f .a ł * t. ő t { .tt t , Ĺ a lr o1 I a I E * I I ł I '. :a'. i!]._j i"i] '1ýi... .' * Bolnice po menopavzi, ki imajo zgodnji invazivni rak dojke s pozitivnimi estrogenskimi íeceptorjĺ in se ne morejo zdraviti s tamoksifenom zaradi povečanega tveganja za tromboembolizem ali nenorlnalnosti endometrija. Arim Ö idex vodilni zaviralec aromataze a nastÍozol sestava; FĺlmSko obložena tał]leta Vsebuje Ĺ mg anastľozola. lndikacije: Adjuvantno Zdravljenje ženSk po menopavui, ki imajo Zgodnji invaziVni Íak dojke s pozitivnimi estrogenskimi receptorji in se ne morejo zdraviti s tamoksiÍenom zaĺadi povečanega tveganja za [Íomboembolilem ali nenormalnosLi endometrija. Żdravljenje napredovalega raka dojke pri Ženskah po menopavzi. Ucinkovitost pri llolnicah 7 negalivnimi estrogenskimi receptorji ni bila dokazana razen prj tistih, ki so imele pÍedhodno pozitiVen klin!čni odgovor na tamoksifen' odlileľjanje in način ul]orabe: 1 tableta po 1 mg peroralno, enkrat na dan. Pri Žgodnjem rakU je priporočljivo trajanje zdravljenja 5 let' l(ontíaindikacije; Arimidex je kontĺaindiciran pri: Ženskah pred menopavzo, nosečnicah in doječih materah, bolnicah s hUjšo ledvično odpovedjo (očistek kreatinina manj kot 20 ml,/min (oziroma 0'33 mlls))' bolnicah Ż zmeÍnim do hudim jetrnim obolenjem in bolnicah, ki imajo znano preobčutljivost za anastĺozol ali za katerokoli drugo sestavino zdravila. Zdravila, ki vsebujejo estrogen, ne smete dajati Sočasno Z Arimidexom, ker bi se njegovo farmakološko delovanje iznĺčilo.Tamoksiĺena se ne sme uporabljati skupaj z Arimidexom, ker lahko pride do zmanjšanja njegovega delova nja. Poseb[ź] opozorila ĺn píevidllostni ukřepi: Uporabe Aĺimidexa ne priporočamo pri otÍocih, ker njegova Varnost in učinkovitost pri njih še nista raziskani, Menopavzo je potrebno bjokemično določiti pri vseh bolnicah, kjer obstaja dvom o hormonskem statusu. Ni podatkov o Varni Uporabi AÍimidexa pri bolnicah z zmerno ali hudo ietrno okvaro ali hujšo ledvično odpovedjo (očiStek kreatinina nranj kakor 20 mymin (oziroma 0,33 mys)). Ni podatkov o upoÍabj anastrozola z analogi Ll-lRH' Te komlrĺnacije zdravil se ne sme uporabljati zUnaj kliničnih pÍeskušanj. Pri ženskah z osteoporozo ali pri ženskah s povečanim tveganjem Zd Íazvoj osteoporole je treba določiti ni|hovo n]ineralno gostoto kosti z denzitometrijo, na primer s slikanjem DEyń na začetku zdravljenja, pozneje pa V rednih intervalih. Po potrebi je trel]a začeti z zdľaV|jenjem ali preprečevanjem osteopoľoze in to skrbno nadzorovati. Ni verietno, da bi ArimideX zmanjšal bolničino sposobnost za VoŽnjo ali upravljanje s stroji' Ker pa So med uporabo Arimidexa porocali o splošnl oslabelosti in zaspanosti, je potrebna prevĺdnost pÍi vožnji in upíavljan'ju Strojev, dokler simptoma trajata. Nosečno{it in doietlje: AľimideX je med nosečnostjo in dojenjem konlraindiciran' NeŽeleni učinl{i: Najpogostejši neŽeleni učinki so navali Vročine, suhost Vagine in redčenje las. os1ali neŽeleni učinki Vključujejo gastrointestinalne motnje (anoÍeksÜa, slabost, bruhanje, diareja), astenijo, bolečine/okorelost v sklepih. 7ôSpanosl' glavobol in i7puščaie' občasna poročiIa navajajo krVaVitev iz nožnice, ki se pretežno po.jaVlja pri bolnicah Z napredovalim obolenjem raka na dojki V píVih tednih po prehodu z dotedaniega hormonskega zdravljenia na zdravljenje Z Arimidexom. Če křvavitev traja dlje časa, So potÍebne dodatne preiskave' HiperholesteroĺemÜa, običajno blaga do Znleľna. o povišanih nivojih gama GT in alkalne fosfataze so poročali le občasno. VZročna povezanost omenjenih sprememb ni bila ugotovljena. Medsel]oiilo Clelovíłnje z díugimi zdravili: Zdravila, ki Vsebujejo estÍogen, ne smete dajati Sočasno Z Arin]idexom, ker bi se njegovo farmakološko delovanje izničilo. Tan]oksifena se ne sme uporabljati skupaj z Arimidexom, ker lahko pride do zmanjšanja njegovega delovanja. Vrsta ovoinine in vsebina: Prelisni omoti iz PVC in aluminija, ki VSebujejo 2B tablet V škatlici. Režim izdaje z(lravila; Rp/spec DatUnl pripľäve infoĺlrracije: oktober 2005 Pred predpisovaniem, prosimo, preberite celoten povzetek temeljnil] ŻnačiInosti Zdravila. l)ÜĺlŻ]tnĆ iníoĺĺilaCijĺ: in li'i'cľłliuľa so nłr lrĺrljo ĺrľi: Astrazeneca UK Limĺted, PodruŽnica V sloven!i' Einspielerjeva 6' LjubÜana WWw.breastcanceřsource.com www.arimidex.net ł\ AstraZeneca'Ż oi.li1,!l ocllJA Ĺ o ň đ r *i,,Modilni z GEMZARI"- I I I ü GEMZAR je indiciran za zdravljenje: $ nedrobnoceličnega karcinoma pIjuč $ adenokarcinorna trebušne slinavke { karcinoma sečnega mehurja, $ karcĺnoma dojke in $ karcinoma ovarijev G zAlil., IgemcitabinJ Gemzar 200 mg prašek za raztopĺno za ĺníundiranje, Gemzar 1 9 prašek za raztopino za inÍundiranje Sestava zdravila: 200 oz. 1 g gemcitabina, manitol, natrijev acetat, klorovodikova kislina in/ali natrijev hidroksid (za uravnavanje pH). Terapevtske indikacije: Lokalno napredovali ali metastatski karcinom sečnega mehurja, v kombinaciji z drugimi citostatičnimi zdravi' li. Lokalno napredovali ali metastatski nedrobnocelični kaĺcinom pljuč, v kombinaciji z drugimi citostatičnimi zdravili' Lokalno napre' dovaIi ali metastatski adenokarcinom trebušne slinavke, pri bolnikih v dobľem splošnem stanju z zadostnimi rezervami kostnega moz- ga. Lokalno napredovali a|l metastatski karcinom dojke v kombinaci'|i s paklitakselom pri bolnicah. pri katerih je prišlo do relapsa bo- lezni po predhodnem predoperativnem in/ali dopolnilnim zdravljenju s citostatiki. Predhodno zdravl.jenje mora vključevati antracikli- ne, razen če so kontraindiciĺani. Lokalno napredovali ali metastatski epitelĺski karcinom ovarijev, v kombinaciji s karboplatinom, pri bolnikih z relapsom bolezni po Vsaj ó-mesečnem obdobju brez relapsa po zdravljenju prvega izbora na osnovi platlne. Odmerjanje in način uporabe: Karcinom sečnega mehurja (v kombinaciji s cisplatinom 70 mg/mz), odrasli in starejši: Priporočeni od_ merek gemcitabina je 1000 mg/m'Ż, dan kot infuzija v 30 minutah. Odmerek dajemo 1., 8, in 1 5. dan vsakega 28-dnevnega ciklusa. Cisplatin dajemo v odmerku 70 mg/m2 2. dan vsakega 2B-dnevnega ciklusa. Ta štiritedenski ciklus nato ponavljamo' Karcinom dojke (uporaba v kombinaciji), odrasii; Priporočamo uporabo gemcitabina v kombinaciji s paklitakselom, paklitaksel (1 75 mglm2) damo 1 . dan preko približno 3 ur kot intravensko inĺuzijo, temu sledi gemcitabin (1 250 mg/m2) kot 30-minutna intravenska iníuzija 1 ' in B' dan vsakega 21-dnevnega ciklusa. Bolniki naj ima.jo pred uvedbo kombiniranega zdravljenja z gemcitabinom in paklitakselom absolutno koncentracijo granulocitov vsaj 1'500 (x 10óll). Nedrobnocelični karcinom pljuč (v kombinaciji s cisplatinom), odrasli in starejši: Pri zdravljenju po tritedenski shemi je priporočeni odmerek gemcitabina 1 250 mg/m2 površine telesa, dan kot 30-minutna intravenska in- íuzija 1 ' in B. dan ciklrrsa zdravl1enja (21 dni). odmerek lahko med tekočim ciklusom zdravljenja ali ob naslednjem ciklusu zdravljenja znižamo glede na individualno opazovano toksičnost. Pri zdravljenju po štiritedenski shemi je priporočeni odmerek gemcitabina 1 000 mglm2 površine telesa, dan kot 3O-minutna intravenska inÍuzi1a 1 ., 8' in 1 5. dan ciklusa zdravljenja (2B dni). Karcinom jajčnika (upora' ba v kombinaciji), odĺarlĺ: Priporočamo gemcitabin v kombinaciji s karboplatinom, z uporabo 1000 mg/m'Żgemcitabina 1. in 8. dan vsakega 21 dnevnega ciklusa, v obliki 30 minutne intravenske inÍuzije. Po gemcitabinu 1 ' dan damo karboplatin, da dosežemo ciljno AUc 4,0 mg/ml x mirĺuto. lGícinom trebušne slinavke, odrasli in starejši: Priporočeni odmerek gemcitabina je '1000 mg/m2 površine telesa, ki ga dajemo kđ ĺntravensko infuzijo v 30 minutah. To ponavljamo enkrat tedensko v obdobju do 7 tednov, ki mu sledi enote denska prekinitev. V naslednjih ciklusih Gemzar dajemo enkrat tedensko v obdobju treh tednov, ki mu sledi enotedenska prekinitev. Odmerek lahko mad tekočim cikĺusom zdravljenja ali ob naslednjem ciklusu zdravljenja znižamo glede na individualno opazovano tok_ sičnost' OdmreŁ lahko z vsakim ciklusom ali med tekočim ciklusom znižamo glede na toksičnost, izraženo pri bolniku' Kontraindĺkacljc Preobčutljircst za gemcitabin ali katero od pomožnih snovi' Bolnikom z zmerno do hudo okvarjenim jetrnim delo' vanjem ali huđł okvaĺjenlm |gdvičnim delovanjem Gemzarja ne smemo dajati. Posebna opozorlb |il provldnostni ukrepi: Podaljšanje časa iníuzije in skrajšanje priporočenega intervala med odmeĺki povečujeta toksičnost. Gemcitabin morsmo pri bolnikih z blago do zmerno okvarjenim ledvičnim delovanjem in pri bolnikih z blago okvarjenim jetrnim delovanjem uporabljaü Píevidno. Ce se pojavijo kakrśnikoli znaki mikroangiopatske hemolitične anemije je t.eba zdravljenje z Gemzarjem prekiniti. Da.ianje gemcitabina bolnikom s sočasnimi jetrnimi zasevki ali hepatitisom, alkoholizmom ali jetrno cirozo v pre teklosti lahko povzroči poslabšanje osnovnega popuščanja delovanja jeter. Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem kostnega mozga je treba zdravljenje začéti pÍevidno. Moškim, zdravljenim z Gemzarjem, odsvetujemo spočetje otroka med zdravĺjenjem in do ó mese- cev po njem. Pred vsakim odmerkom je treba preveriti koncentracije trombocitov, levkocitov in granulocitov. Tveganje za neželene učinke, povezane z dihali' je višje pri bolnikih s karcinomom pljuč in pljučnimi zasevki, kot pri drugih tipih tumorjev. V primeru inter sticijskega pnevmonitisa skupaj s pl.jučnimi infiltrati ter hudih, redko smrtnih pljučnih neželenih učinkih, denimo pljučnem edemu, in- tersticijskem pnevmonitisu in sindromu akutne dihalne stiske je treba zdravljenje z Gemzarjem prekiniti. Gemcitabina pri otrocih niso preučevali. lnterakcije: Ob sočasni radioterapiji (obsevanja istočasno ali v roku < 7 dni pred kemoteÍapijo ali po njej) 9emcitabin deluje radiosen- zitiŻirajoče, poĺočali pa so tudi o obsevalnih poškodbah na ciljnih tkivih. Neželeni učinki: Obsevalna toksičnost in odpoklic obsevan1a; Zelo pogosti; levkopenija, trombocitopenija, anemija, dispneja, slabost, bruhanje, povišane vrednostj AST, ALT in alkalne fosĺataze, alergijski izpuščaj, pogosto s srbenjem, blaga proteniurija in hematurija, edem in periferni edem, gripi podobni simptomi, kašelj, rinitis, znojenje, motnje spanja, povišana temperatura in astenija;' Pogosti: fe- brilna nevtropenija, anoreksija, glavobol, zaspanost, nespečnost, diareja, zaprtje, stomatitis, povišane Vrednosti bilirubina, znojenje, srbenje, alopecija, mialgija, bolečine v hrbtu, mrzlica, edem olłraza; Manj pogostl; pljučni edem, bronhospazem, interstjcij5ki pnevmo- nitis; Redki: miokardni ifarkt, popuščanje srca, aritmija, hipotenzija, sindrom dihalne stiske pri odraslem, povišane vrednosti 9ama-GT, luščenje, tvorba mehurjev in raz.jed, odpoved ledvic, hemolitično-uremični sindrom; ZeIo redki: trombocitoza, anafilaktoidna reakcija, klinični znaki periíernega vaskulitisa in gangrene, hude kožne reakcije, vključno z luščenjem in buloznimi vzbrstmi. lmetnik dovoljenja za promet: Eli Lilly Hoĺdings Limited, Kingsclere Road, Basingstoke, Hampshire, RG21 óXA Velika Britanija Način in režim izdaje zdravila: H _ Zdravilo se izdaja le na recept, uporablja pa se samo v bolnišnicah. Datum reviziie besedila: 22.04.2005 5 ę 9 q! 60 GEŃhzAFl. IgemcitabinJ Skrajšan povzetek glavnih značilnosti zdravĺla EIi Li||y (Suĺsse) S.A', Podružnica v Ljubljani Dunajska 15ó' 1000 Ljubljana, S|ovenija Te|.: (01) 5800 010, íaks: (01) 5691 705, Www'gemzar.com g*" k,l1 ;l,ł1 l.li ĺ,ĺ:ĺłr'lĺ l, aÍleÍiisIa hauBľl0nliiI s zvišan krvni tlak merjenje krvnega tlaka bl nJoľ o ąĘŕ? Xr| moĺerno vcdotl o ť o!Ł_ @x zvišana vrednost maščob zgaga bolečine v trebuhu i|!ilía1,l;Ii:l pľostete? @x zvečana prostata alergije nespeěnost 9"" vEDm, k0ur(0 ll0LEslER0LÁ IMAII v t{tvt? ZAI(ÁJ BI MORIU KÄKo sl tAHKo Pol'lAGAt4o PRI ATgRGUSKEM I'IAHODU? f'l()lli(lan S Lek za zdravie Skrb za zdravje in boljšo kakovost živl1enja sta del poslanstva, ki ga uresničujemo Že 60 let. Za boljše zdravje skrbimo tudi z zbirko publikacij za bolnike, ki smo jo poimenovali L.ĺ'ł, ł:;: łłlt a\!!(:' V njej so izšle izobraŽevalne knjiŽice. ki smo jih pripravili v sodelovanju z vrhunskimi slovenskimi strokovnjaki. V knjižicah predstavljamo nekatere razširjene bolezni, opozarjamo na preventivne ukrepe in dajemo navodila za ohranjanje zdravja ali izboljšanje bolezni. L|jlĄĺ]rv{] iĺĺĺji.łlc.c l,lllkĺr ilĺlłrltĺ: ĺ)ł'| :;Ví)|Ĺjlł: ._'ĺtt llvĺ'liŕrrl 'ĺsĺ:lrtĺtĺ' .}a; :lĺ] ý;||í! aĺ()l;ĺ(tt)ĺlt ].[|ĺl; ilii i _{:ĺ\ÚV] :;t!l{"tíl; .ii'i:lIlĺ lwWW.lťh. 1:ill];l(Jl1 jkťĺi '':l] _ ,|t'iĺ; ĺi.'/l( |/ j lnĺormacije ima]o izklJučno sploŠno izobraŽevalne in inÍormatiVne namene in niso nadomestilo za posvet z zdravnikom ail farmacevtom. Pomembno je. da glede svojega zdravstvenega stanja oziroma bolezni upoŠtevate navodila svojega zdravnika in drugih zdÍavstVenih delavcev. l'ék ĺaímacevlskj dĺlŽba Ĺi'(j VĹÍovskova 5;' 152ĺj l [lbl]aní S|ovelĺla . Www'k}k.li @rcr član skuplne sandoŻ > > na penJa nJe ts z ; o Ravnovesje med bakterijami vašega črevesja se lahko hitro poruši. Zadostuje žekozarec oporečne vode ali sladoled, potovanje, stres ali ěrevesna virusna okužba. Kapsule LINEX@ so probiotik, kivsebuje tri vrste koristnih bakterij. Vzpostavijo normalno ravnovesje črevesne flore in s tem pomagajo pri driski, črvičenju in napenjanju v črevesju. LlNEX@ je zdravilo brez recepta, na voljo v vseh lekarnah in specializiranih prodajalnah. ,, a \- ,\ '' črvičenje o tt Ż 1s z I t = = Ń o a d r I 5ka Pomaga pÍi driski in napenjanju. lek novi ělan skupine Sandoz Pred uporabo natančno preberite navodilo! o tveganju in neželenih učinkih se posvetujete z zdravnikom ali farmaceWom. @ Brezplačen nasvet o Lekovih zdravilih brez recepta lahko dobite vsak delovnik med 12. in 14' uro na številki: / . AýoĎR",l,\ ĺ((. 080 23 34) \\\- ŕ Razvoj je kaŽipot v boljšo in bol.| zdravo prihodnost. Razvoj novih, bo|jših in varnejših izdelkov je eden od ključnih elementov naše skrbi za zdravje in boljšo kakovost Živ|jenja' v katerega vlagamo svoje znanje, sredstva in svojo predanost. Naši raziskovalni in razvojni uspehi pa ne bi bili mogoči brez sodelovanja z razvejanim omreŽjem institucij in raziskovalcev v Sloveniji in po svetu. Kajti uspešno sodelovanje pri razvoju je porok za uspešnejši boj z boleznijo' je smer v zdravo prihodnost. lek član skupine Sandoz @ Lek farmacevtska družba d.d., Verovškova 57, 1526 Ljubljana' slovenija . WW.lek.si