Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 49 Uvod Rak materničnega vratu je eden redkih rakov, ki ga je mogoče preprečiti s tem, da se pravočasno odkrijejo in zdravijo predrakave spremembe. Zato so pomembni vsi ukrepi, ki povečajo odkrivanje teh sprememb pri čim večjem deležu žensk. Slo- venski državni program za zgodnje odkrivanje predrakavih sprememb materničnega vratu ZORA teče skladno s priporočili Sveta Evropske zveze. Od Test HPV doma za neodzivnice programa ZORA: preliminarni rezultati Urška Ivanuš, Maja Primic Žakelj Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, Ljubljana Povzetek Ozadje: Neodzivnice organiziranih populacijskih presejalnih programov za raka materničnega vratu so bolj ogrožene s tem rakom kot redne udeleženke presejalnih pregledov. Pri njih je bolezen pra- viloma odkrita v napredovalem, neozdravljivem stadiju, kar povečuje umrljivost. V svetu zato išče- jo nove načine, kako neodzivnice pritegniti k sodelovanju. Ena izmed najbolj obetavnih metod je presejanje s testom HPV doma, pri katerem ženska po pošti na dom prejme tester za samoodvzem vaginalnega vzorca. Metoda: Iz registra ZORA smo naključno izbrali 1.000 žensk starih 30−64 let, ki v zadnjih štirih letih niso imele registriranega brisa materničnega vratu in so imele stalno bivališče v celjski ali mariborski regiji. Ženske smo naključno razporedili v štiri skupine, tri intervencijske (po 150 žensk v skupino A in B ter 200 žensk v skupino C) in eno primerjalno (500 žensk). Intervencijske skupine so se razlikovale v tem, ali so ženske lahko izbirale med testom PAP pri ginekologu in testom HPV doma ali ne, in ali so morale tester naročiti ali ne. Vsem ženskam iz intervencijske skupine smo na dom poslali napove- dno pismo, v katerem smo jim ponudili možnost, da opravijo samoodvzem vzorca za test HPV doma ter vzorec po pošti pošljejo v Citološki laboratorij Onkološkega inštituta Ljubljana, kjer so opravili analizo prisotnosti onkogenih HPV v vzorcu s testom HC2. Ženske s pozitivnim izvidom testa HPV doma so bile povabljene v UKC Maribor ali SB Celje na ginekološki pregled. Ženskam iz primerjalne skupine smo po pošti poslali običajno centralno vabilo za pregled pri ginekologu. Glavni rezultati študije so odzivnost žensk, poraba in izmet testerjev. Za preverjanje ali so razlike v rezultatih med skupinami posledica naključja smo uporabili test hi-kvadrat pri stopnji tveganja α = 0,05 v program- skem paketu SPSS 16. Rezultati: Odzivnost je bila statistično značilno večja v vseh intervencijskih skupinah (22−35 %) v primerjavi s primerjalno skupino (12 %). Med intervencijskimi skupinami je bila odzivnost najmanjša v skupini C, v kateri so morale ženske tester naročiti, vendar je bila v tej skupini tudi najmanjša pora- ba testerjev (16,5 %) in najmanjši izmet testerjev (24,2 %). Zaključek: Slovenske neodzivnice so test HPV doma dobro sprejele. V primerjavi z evropskimi ran- domiziranimi raziskavami je bila odzivnost v naši raziskavi med največjimi. Odzivnost je bila največja v tisti skupini, ki ni imela možnosti izbire in ji ni bilo treba naročiti testerja. Zdi se, da možnost izbire ni povezana s stopnjo odzivnosti in izmetom testerjev, če ženskam ni treba naročiti testerja. Obvezno naročilo testerja odzivnost sicer manjša, vendar je možnost izbire v tej skupini morda pomembna. Pred morebitno uvedbo testa HPV doma za neodzivnice v program ZORA je treba proučiti vse vidike te intervencije. Ključne besede: test HPV doma, neodzivnice, presejalni program ZORA, rak materničnega vratu uvedbe programa leta 2003 se je incidenca RMV zmanjšala za približno polovico, z 211 novih pri- merov v letu 2003 na 105 novih primerov v letu 2014 (1). V zadnjem triletnem obdobju je bila pre- gledanost žensk iz ciljne skupine programa ZORA nekaj čez 70 % (1). Pregledanost v zadnjih letih presega ciljnih 70 % v starostni skupini 20–49 let, še vedno pa je premajhna v starosti 50–64 let, to je v starostnem obdobju, ko je pri neodzivnicah največ RMV. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 50 Analiza podatkov iz Registra ZORA in Registra raka RS je pokazala, da se od vseh žensk, ki so zbolele za RMV v letih 2008–2009 in 2010–2011, več kot polo- vica (54,7 % in 60,8 %) ni udeleževala pregledov v priporočenih intervalih. Pri ženskah brez presejal- nega izvida v Registru ZORA je bila bolezen najpo- gosteje odkrita v razširjeni obliki (FIGO II+ pri 75,3 % in 80,2 % neodzivnic). Pri ženskah, ki so se redno udeleževale presejalnih pregledov, je bila bolezen najpogosteje odkrita v mikroinvazivni (FIGO IA pri 42,2 % in 50,5 % odzivnic) ali omejeni obliki (FIGO IB pri 43,0 % in 36,2 % odzivnic) (2). Naši rezultati potrjujejo ugotovitev, da so ženske, ki se presejal- nega programa ne udeležujejo redno, bolj ogrože- ne z RMV. Pri njih je bolezen pogosteje odkrita v razširjeni obliki, zaradi katere je potrebno obsežno zdravljenje, prognoza pa je slabša. To potrjuje tudi analiza novih primerov RMV iz kasnejšega časovne- ga obdobja (1). Nove izzive na področju preventive RMV je prine- slo spoznanje, da je za njegov nastanek odgovor- na dolgotrajna okužba z onkogenimi človeškimi papilomavirusi (HPV) (3). To odkritje je omogočilo ukrepanje tako na področju primarne (cepljenje), kot sekundarne preventive (uporaba testov za do- ločanje okužbe z onkogenimi HPV v presejalnih programih, testi HPV). Klinično preverjeni testi HPV so bolj občutljivi za odkrivanje CIN 2+ kot citološki pregled brisa materničnega vratu (BMV) in imajo večjo petletno negativno napovedno vrednost. So dokazano učinkovita metoda za triažo žensk s pa- tološkimi spremembami nizke stopnje in sledenje žensk po zdravljenju CIN. Uveljavljajo se tudi kot presejalna metoda, predvsem med ženskami po 30. letu starosti (4, 5). Prevalenca HPV je namreč odvisna od starosti žensk in je največja med 20. in 30. letom (6, 7). Pri večini žensk okužba izzveni sama po sebi, če pa vztraja, je verjetnost za nasta- nek RMV večja. Test HPV je mogoče opraviti tudi tako, da si ženska s posebnim testerjem odvzame vzorec sama doma in ga po pošti pošlje v laboratorij (test HPV doma) (5, 8). Nedavna metaanaliza 16 randomiziranih raz- iskav (od tega 10 evropskih), ki so bile opravljene pri neodzivnicah presejalnih programov, je poka- zala da je bila v intervencijskih skupinah povprečna odzivnost na test HPV doma 20,7 % (razpon med študijami od 6,4−34 %), če ženski testerja ni bilo treba naročiti in 9,7 % (samo 3 študije), če je morala tester naročiti ali ga prevzeti v lekarni (9). V primer- jalnih skupinah je bila povprečna odzivnost 10,3 %. Odzivnost so izračunali tako, da so delili število žensk, ki so v 9−12 mesecih po vključitvi v študijo imele vsaj en presejalni test (bodisi test HPV doma ali test PAP), s številom vseh vključenih žensk. Me- taanaliza je pokazala, da je odzivnost v povprečju statistično značilno večja v intervencijski kot pri- merjalni skupini, vendar le, če ženskam testerja ni bilo treba naročiti. Če so ženske tester morale naro- čiti, ni bilo razlike v odzivnosti med intervencijsko in primerjalno skupino. Kakovost vzorcev je bila v vseh raziskavah dobra, neuporabnih je bilo okoli 1 % samoodvzetih vzor- cev (8–10). Povprečen delež žensk s pozitivnim iz- vidom testa HPV doma je bil okoli 10 %, v interven- cijskih skupinah so v povprečju odkrili več CIN 2+ kot v primerjalnih (2,9 % v primerjavi z 1,0 % vseh povabljenih žensk). Starost žensk se je med študija- mi razlikovala. Nedavna metaanaliza 36 raziskav, v katerih so pri- merjali zanesljivost testa HPV na samoodvzetem vzorcu s testom HPV in testom PAP na ginekološko odvzetem vzorcu, je pokazala, da je (med ženska- mi ustreznimi za presejanje) občutljivost testa HPV za CIN 3+ na samoodvzetem vzorcu (84 %, 95 % IZ = 72−92 %) primerljiva testu PAP na ginekolo- ško odvzetem vzorcu (78−91 % pri mejni vrednosti APC-N ali PIL-NS, 95 % IZ = 72−95 %), vendar manj- ša kot pri testu HPV na ginekološko odvzetem vzorcu (95%, 95 % IZ = 91−97 %) (10). Metaanaliza je pričakovano pokazala tudi, da je specifičnost te- sta HPV za CIN 3 na samoodvzetem vzorcu (87 %, 95 % IZ = 84−90 %) primerljiva specifičnosti testa HPV na ginekološko odvzetem vzorcu (89 %, 95 % IZ = 87−92 %), najbolj pa je specifičen test PAP na ginekološko odvzetem vzorcu (89−97 % pri mejni vrednosti APC-N ali PIL-NS, 95 % IZ = 86−97 %). V raziskavah je bil najpogosteje uporabljen test HC2 (v 18 raziskavah), drugi testi so bili uporabljeni v po eni raziskavi, z izjemo testa PCR GP5+/6+, ki je bil uporabljen v 5 raziskavah. Pri nekaterih PCR- testih je bila občutljivost testa HPV doma primer- ljiva občutljivosti na ginekološkem vzorcu. Rezul- tati metaanalize prav tako kažejo, da je relativna občutljivost za CIN 2+ (samoodvzetega vzorca v primerjavi z ginekološko odvzetim) testa HPV ve- čja pri izpirku nožnice (94 %, 95 % IZ = 85−103 %) kot pri samoodvzem vzorcu s krtačko (89 %, 95 % IZ = 83−94 %) ali suhim brisom (86 %, 95 % IZ = 80−92 %). Ne glede na razlike so imeli izvidi vseh testov na vseh vzorcih zelo veliko 3-letno nega- tivno napovedno vrednost (tveganje za CIN 3+ je bilo v treh letih manjše od 1 %). Pri negativnem te- stu HPV na ginekološkem vzorcu je bilo tveganje manjše kot 1 % tudi po petih letih, medtem ko je pri testu PAP na ginekološkem vzorcu in testu HPV na samoodvzetem vzorcu po petih letih tveganje preseglo 1 %. Pozitivna napovedna vrednost za CIN 3+ je bila pri vseh testih HPV, ne glede na vrsto vzorca, običajno pod 10 %, kar pomeni, da ženske s pozitivnim presejalnim izvidom rabijo triažni test pred napotitvijo na kolposkopijo. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 51 Zaradi povečanega tveganja RMV pri neodzivni- cah in dobrih rezultatov testa HPV doma, nedav- ne Dopolnitve evropskih smernic za zagotavljanje kakovosti v presejanju za raka materničnega vratu (2015) priporočajo, da države z organiziranim pre- sejalnim programom proučijo možnost za uvedbo testa HPV doma za neodzivnice (5). Smernice pri- poročajo test HPV doma za ženske, ki se presejalnih pregledov ne udeležujejo redno, ne priporočajo pa zaenkrat uporabe tega testa pri ženskah, ki se ude- ležujejo rednih presejalnih pregledov, še posebej če je v programu v uporabi presejalni test HPV. V Sloveniji smo spomladi leta 2014 izvedli prvo pi- lotsko randomizirano študijo s testom HPV doma pri neodzivnicah programa ZORA, v katero smo vključili 1.000 žensk. Pilotna študija je bila name- njena prvi oceni sprejemljivosti testa HPV doma med slovenskimi neodzivnicami in preverjanju protokolov. Sledila ji je večja randomizirana štu- dija, ki se bo zaključila konec letošnjega leta in v katero bodo vključene praviloma vse neodzivnice iz celjske in mariborske regije. Raziskavo financirata Javna agencija za raziskovalno dejavnost republike Slovenije (ARRS) in Ministrstvo za zdravje (številka raziskave L3-5512). Nosilec raziskave je Onkološki inštitut Ljubljana, sodelujoči ustanovi sta UKC Ma- ribor in SB Celje. Metode V prispevku so prikazani preliminarni rezultati odziv- nosti na test HPV doma iz manjše pilotske randomi- zirane študije, ki je bila narejena v okviru raziskave Test HPV doma za neodzivnice programa ZORA. Štu- dija je bila izvedena spomladi leta 2014 z namenom, da prvič v Sloveniji preverimo sprejemljivost testa HPV doma med neodzivnicami programa ZORA in ob tem tudi preverimo izvedljivost in kakovost štu- dijskih protokolov. Iz registra ZORA smo naključno izbrali 1.000 žensk starih med 30−64 let, ki v zadnjih štirih letih niso imele registriranega BMV in so imele stalno bivališče v celjski ali mariborski regiji. Ženske smo naključno razporedili v štiri skupine, tri inter- vencijske in eno primerjalno. Ženskam iz interven- cijske skupine smo na dom poslali dopis, v katerem smo jim ponudili možnost, da opravijo samood- vzem vzorca za test HPV doma ter vzorec po pošti pošljejo v laboratorij. Ženskam iz intervencijske sku- pine A (150 žensk) smo dva tedna po napovednem pismu na dom poslali tester, razen če so sporočile, da testerja ne želijo prijeti. Ženskam iz intervencij- ske skupine B (150 žensk) smo ponudili možnost iz- bire med pregledom pri ginekologu ali testom HPV doma, vendar jim testerja ni bilo treba naročiti pose- bej. Ženskam iz intervencijske skupine C (200 žensk) smo ponudili možnost izbire, vendar so morale te- ster naročiti. Ženskam iz primerjalne skupine P (500 žensk) smo po pošti poslali običajno centralno vabi- lo za pregled pri ginekologu. V raziskavi smo upora- bili tester Qvintip © (Aprovix AB, Uppsala, Švedska). Samoodvzete brise so ženske po pošti poslale v Ci- tološki laboratorij Onkološkega inštituta Ljubljana, kjer so tudi opravili analizo prisotnosti onkogenih HPV v vzorcu po metodi Hybrid Capture 2 HPV DNA testom (HC2) (Qiagen, Hilden, Nemčija) (test HPV), ki se uporablja rutinsko v programu ZORA in zazna 13 onkogenih genotipov HPV (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68). V skladu z navodili proizva- jalca je bila za pozitiven izvid testa HPV upoštevana mejna vrednost 1 RLU (angl. relative light unit). Vse ženske s pozitivnim izvidom in vzorec žensk z ne- gativnim izvidom testa HPV doma smo povabili na ginekološki pregled v UKC Maribor in SB Celje, glede na to v kateri regiji so imele stalno bivališče. Glavni raziskovalni rezultat, opisan v tem prispevku, je odzivnost žensk v študiji. Zanimalo nas je, koliko žensk bo v obdobju enega leta po vključitvi v študi- jo, opravilo presejalni pregled, bodisi test HPV doma, bodisi test PAP pri ginekologu, glede na to, v katero skupino so bile naključno dodeljene. Dodatno nas je tudi zanimalo, kakšna je bila poraba testerjev v po- samezni skupini in kakšen je bil izmet testerjev. Odzivnost smo izračunali tako, da smo delili šte- vilo žensk z opravljenim presejalnim testom v po- samezni skupini (števec) s številom vseh žensk, ki smo jih naključno izbrali v to skupino. Porabo testerjev smo izračunali tako, da smo delili celokupno število poslanih testerjev v posamezni skupini (števec) s številom vseh žensk, ki so bile naključno izbrane v to skupino. Poraba testerjev pove, kolikšnemu deležu vseh žensk vključenih v raziskavo (%) smo na dom poslali tester. Izmet testerjev smo izračunali tako, da smo delili število žensk, ki smo jim na dom poslali tester in od njih nismo prejeli samoodvzetega vzorca (šte- vec je število poslanih testerjev – število vrnjenih vzorcev) s številom žensk, ki smo jim poslali tester. Izmet testerjev se lahko izračuna tudi kot 1 – od- zivnost po poslanem testerju. Izmet testerjev nam pove, koliko od poslanih testerjev smo poslali za- man, saj ženske niso vrnile samoodvzetega vzorca. Za preverjanje ali so razlike v rezultatih med skupi- nami posledica naključja, smo uporabili test hi-kva- drat pri stopnji tveganja α = 0,05 v programskem paketu SPSS 16. Rezultati Povprečna starost žensk je bila med študijskimi skupinami primerljiva (razpon od 49,9−50,3 let). Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 52 Povprečna starost žensk, ki so opravile vsaj en pre- sejalni test,se klinično ni pomembno razlikovala od starosti žensk, ki niso opravile nobenega testa (49,0 let v primerjavi s 50,3 let) in tudi ne od povprečne starosti žensk, vključenih v študijo. V skupini C, kjer so ženske morale tester naročiti, so bile ženske, ki so naročile tester, v povprečju nekoliko starejše od tistih, ki testerja niso naročile (51,4 let v primerjavi z 49,6 let), vendar ta razlika ni bila statistično zna- čilna (p = 0,345). Od 1.000 vključenih žensk jih je v enem letu po vključitvi imelo vsaj en presejalni test 205 (20 %). Odzivnost je bila statistično značilno večja v vseh intervencijskih skupinah v primerjavi s primerjalno (Slika 1). Študijska skupina A (brez možnosti izbire in brez obveznega naročila testerja) je imela odziv- nost največjo, skoraj trikrat večjo kot primerjalna skupina (35 % v primerjavi z 12 %). Med intervencij- skimi skupinami je bila odzivnost najmanjša v sku- pini C (možnost izbire in obvezno naročilo tester- ja) (22 %). Pri intervencijskih skupinah smo uspeli ugotoviti statistično značilno razliko v odzivnosti le med skupinama A in C. Med vsemi ženskami iz intervencijskih skupin, ki so imele vsaj en presejalni test, jih je večina ime- la samo test HPV doma (65,5 %), okoli pol manj jih je imelo samo test PAP (29,7 %) in le malo žensk je imelo oba testa (4,8 %). Za test HPV doma so se najpogosteje odločile ženske iz skupin A in B (okoli 70 % žensk, ki so imele vsaj en test) (Slika 1). Tudi ženske iz skupine C, ki so morale tester naročiti, so se pogosteje odločile in opravile samo test HPV doma kot samo test PAP pri ginekologu, vendar je bila tu razlika manjša (53,3 % vseh žensk, ki so opravile presejalni test, je opravilo test HPV doma in 44,4 % test PAP pri ginekologu). Delež žensk, ki so imele oba testa, je bil največji v skupini A (9,4 % vseh žensk, ki so imele vsaj en test oziroma 3,3 % vseh žensk, vključenih v to študijsko skupino), v primerjavi s skupinama B (2,1 % in 0,7 %) ter C (2,2 % in 0,5 %) (Slika 1). Razprava Slovenske neodzivnice so test HPV doma dobro sprejele. Odzivnost žensk s presejalnim testom v enem letu po vključitvi v študijo je bila v vseh in- tervencijskih skupinah klinično pomembno in sta- tistično značilno večja kot v primerjalni skupini. Starost ni bila statistično značilen napovedni de- javnik za to, ali bo ženska opravila test HPV doma ali ne in tudi ne za to, ali bo ženska v skupini C na- ročila tester ali ne. To pomeni, da so se neodzivnice vseh starosti približno enako pogosto odločale, da bodo naročile in/ali opravile test HPV doma. To se 0 % 10 % 20 % 30 % 40 % A B C P Odzivnost (%) Študijska skupina Ima samo BMV Ima samo test HPV doma Ima oba testa (Pap in test HPV doma) 88,0% 88,7% 16,5% 59,6% 0 % 20 % 40 % 60 % 80 % 100 % A B C SKUPAJ Poraba testerjev (%) Študijska skupina 68,2% 73,7% 24,2% 65,8% 0 % 20 % 40 % 60 % 80 % 100 % A B C SKUPAJ Izmet testerjev (%) Študijska skupina Slika 1. Odzivnost (%) žensk 12 mesecev po vklju- čitvi v študijo glede na študijsko skupino (A, B, C in P) in vrsto presejalnega testa (test HPV doma, test PAP ali oba testa). Poraba testerjev je bila največja v skupinah A in B, kjerženskam ni bilo treba naročiti testerja, in sicer okoli 88 %. V skupini C je bila poraba testerjev po- membno manjša, in sicer je bila 16,5 %. Slika 2. Poraba testerjev po študijskih skupinah (A, B in C). Izmet testerjev je bil približno trikrat večji v skupi- nah A in B (okoli 7 na 10 poslanih testerjev) kot v skupini C (2,5 testerjev na 10 poslanih) (Slika 3). Slika 3. Izmet testerjev po študijskih skupinah (A, B in C). Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 53 razlikuje od rezultatov pregledanosti žensk v pro- gramu ZORA, kjer se presejalnih pregledov bolje udeležujejo mlajše ženske, pri starejših od 50 let pa je pregledanost manjša. Ker se na test HPV doma ženske različnih starosti odzivajo enako, bi uvedba testa HPV doma za neodzivnice v program ZORA najverjetneje najbolj povečala pregledanost pred- vsem med starejšimi ženskami, med katerimi je pregledanost v programu ZORA manjša, kar bi bilo tudi najbolj dobrodošlo. Skupina A v naši študiji je metodološko najbolj pri- merljiva tujim randomiziranim študijam med ne- odzivnicami, kjer ženskam testa HPV doma ni bilo treba naročiti. Če primerjamo slovenske rezultate z rezultati nedavnega sistematičnega pregleda rezultatov in metaanalizo vidimo, da se slovenski rezultati s 34-odstotno odzivnostjo uvrščajo med študije z največjo odzivnostjo (povprečna odziv- nost v tujih študijah je bila 20,7 %, razpon med štu- dijami od 6,4−34 %) (9). Skupina C v naši študiji je metodološko najbolj primerljiva randomiziranim študijam med neod- zivnicami, kjer so ženske test HPV doma morale naročiti. Pri nedavnem sistematičnem pregledu študij so v strokovni literaturi našli samo tri študi- je, kjer so uporabili tovrsten pristop. V teh študijah ni bilo razlike med povprečno odzivnostjo na test HPV doma v intervencijskih skupinah in odzivno- stjo v primerjalnih skupinah (9,7 % v primerjavi z 10,3 %) (9). To se ne ujema z našimi rezultati, kjer je bila odzivnost v intervencijski skupini C sicer res manjša kot v intervencijskih skupinah, kjer žen- skam testerja ni bilo treba naročiti (A in B), vendar klinično pomembno in statistično značilno večja kot v primerjalni skupini (22 % v primerjavi z 12 %). Razlika v rezultatih je lahko povezana z metodo- loškimi razlikami med študijami, razlikami v orga- niziranosti in dostopnosti presejalnih programov ali z razlikami med ženskami v različnih državah. Zanimivo je, da je bil delež žensk, ki so opravile presejalni test PAP pri ginekologu v naši raziskavi v tej skupini podoben kot v primerjalni (10,5 % in 12 %), razlika v odzivnosti je bila torej predvsem na račun odzivnosti žensk, ki so opravile test HPV doma. Možno je, da je v tej skupini možnost izbire med testom HPV doma in testom PAP pri gineko- logu tisti dejavnik, ki je povečal odzivnost. Lahko da so ženske, ki bi se sicer odzvale na ponovno vabilo, praviloma odšle h ginekologu na test PAP , od tistih, ki se ne bi odzvale, pa so nekatere na- redile test HPV doma. Manjša odzivnost glede na drugi dve intervencijski skupini je pričakovana, saj se je morala v tej skupini ženska bolj potruditi, da je lahko opravila pregled – bodisi je morala naro- čiti tester ali se naročiti pri ginekologu. Manjša od- zivnost v skupini C v primerjavi z drugima dvema intervencijskima skupinama ter še vedno večja kot v primerjalni skupini nakazuje, da je hitra in eno- stavna dostopnost do presejalnega testa pomem- ben dejavnik, ki je povezan s tem, ali se bo ženska odločila in opravila presejalni test ali ne. Manj kot bo ženska imela korakov do opravljenega testa, večja je verjetnost, da bo test opravila. V skupini A je bila v primerjavi s skupino B odziv- nost sicer nekoliko večja, vendar ta razlika ni bila statistično značilna. Ker je bila edina razlika med tema skupinama ta, da so ženske v skupini B imele možnost izbire med pregledom pri ginekologu in testom HPV doma sklepamo, da možnost izbire pri ženskah, ki jim testerja ni treba naročiti, ni poveza- na z odločitvijo ženske, ali bo opravila presejalni te- sta ali ne, oziroma ni pozitivni napovedni dejavnik za odziv.. Pričakovano sta bila poraba testerjev (16,5 %) in izmet testerjev (24,2 %) najmanjša v študijski sku- pini C, kjer smo ženskam tester poslali le, če so ga naročile. V tej skupini so bili zato stroški na eno pre- gledano žensko pomembno manjši kot v drugih dveh skupinah. Razlike v stroških nastanejo zaradi različne količine opravljenega dela in porabljene- ga materiala, razlike v poštnih stroških in stroških testerjev. Ker pa je bila odzivnost v tej skupini manjša kot v drugih dveh intervencijskih, bi bil z javnozdravstvenega vidika tovrsten pristop k ne- odzivnicam manj učinkovit kot pristop, v katerem ženskam testerja ne bi bilo treba naročiti, vendar še vedno bolj učinkovit kot če bi ženskam poslali običajno centralno vabilo. V študijo smo vključili dovolj žensk, da smo uspeli ugotoviti klinično pomembne statistično značilne razlike v odzivnosti pri različnih pristopih. Vendar velikost vzorca ne zadošča za druge analize, kot so prevalenca HPV med ženskami, ki opravijo test HPV doma, verjetnost da bo ženska po pozitivnem izvi- du testa HPV doma odšla na ginekološki pregled in verjetnost, da bo pri teh ženskah odkrita predraka- va sprememba visoke stopnje ali rak materničnega vratu. Te analize bomo lahko najverjetneje izvedli po koncu večje randomizirane študije, ki se bo za- ključila predvidoma konec tega leta. Zahvala Projekt »Test HPV doma za neodzivnice programa ZORA« je po našem vedenju največja randomizira- na študija kadarkoli opravljena v Sloveniji. V pilot- skem projektu, katerega rezultate opisujemo v tem prispevku, je bilo v raziskavo vključenih 1.000 ne- odzivnic, v večjo študijo, ki še poteka, pa bodo do konca tega leta vključene vse neodzivnice iz celjske in mariborske regije, skupaj več kot 20.000 žensk. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 54 Tako obsežnega projekta ni mogoče izpeljati brez velike skupine sodelavcev, ki vsak po svoje, s svo- jim specifičnim strokovnim znanjem, dobro voljo in vloženim časom pripomorejo, da projekt lahko teče po zastavljenih protokolih in da je pravočasno in kakovostno poskrbljeno za prav vse ženske, ki rabijo obravnavo v zdravstveni ustanovi. Ginekologinje in ginekologi iz sodelujočih razisko- valnih ustanov Univerzitetnega klinične centra Ma- ribor in Splošne bolnišnice Celje, so po študijskem protokolu sprejeli in pregledali ženske s pozitivnim izvidom testa HPV doma, ter poskrbeli za njihovo nadaljnjo obravnavo, kadar je bilo to potrebno, so- delovali so predvsem Mateja Marčec in Urška Salo- bir Gajšek, pa tudi Jakob Koren, Maja Pakiž, Tatjana Kodrič, Andrej Cokan, Sarah Dobnik in Jure Knez. Medicinske sestre iz obeh ustanov so sprejemale ženske ob vstopu v ginekološko ambulanto in ko- ordinirale delo v ambulantah, še posebej Marica Miklavc, Marcela Živko in Aleksandra Muhič. Am- bulantni ginekologi iz obeh regij, pa tudi drugod, so projekt sprejeli dobronamerno in so v preteklih dveh letih v svojih ambulantah obravnavali žen- ske, ki se po povabilu v študijo odločile za prese- jalni pregled pri ginekologu. Citologi in presejalci iz obeh ustanov so ocenili citološke preparate teh žensk, predvsem citopatologinje Alenka Rep- še Fokter, Simona Hutter Čelik in Kristina Gornik Kramberger ter presejalci Nina Irgel, Lidija Salobir, Nevenka Štiglic Toš, Ana Katarina Seher, Branko An- tolovič, Maja Fras, Barbara Jelen, Patricija Pernat in Saša Praznic. Slavica Vuzem in Barbara Verk sta vsa- kodnevno koordinirali dokumentacijo in preparate med sedežem programa ZORA in ustanovo. Pato- logi iz obeh ustanov so ocenili histopatološke pre- parate v študijo vključenih žensk, predvsem Rajko Kavalar in Simona Šramek Zatler. Alenka Repše Fokter in Iztok Takač sta koordinator- ja raziskave v SB Celje in UKC Maribor. Z njima smo dobro sodelovali in sprotno reševali vsakodnevna delovna vprašanja. Alenka Repše Fokter je sodelo- vala tudi pri oblikovanju ideje kako preveriti spreje- mljivost testa HPV doma v Sloveniji. V Citološkem laboratoriju OIL vsakodnevno spre- jemajo in analizirajo samoodvzete vzorce, ki jih ženske pošljejo po pošti, ocenjujejo citološke pre- parate ter tudi pripravljajo preparate za imunoci- tokemično diagnostiko pri teh ženskah. Tega ne bi bilo mogoče izpeljati brez dobre koordinacije in strokovnega dela Veronike Kloboves Prevodnik in Nataše Nolde ter brez podpore vodje laboratorija Žive Pohar Marinšek. Poleg že omenjenih citopa- tologinj preparate ocenjujejo tudi Sandra Jezeršek in Ula Klopčič. Simona Uhan Kastelic ter ostali pre- sejalci (Janja Zalar, Mojca Lešnjak in Simon Buček) ocenjujejo citološke vzorce in sodelujejo pri spreje- mu in analizi samoodvzetih vzorcev. Uršula Prosenc Zmrzljak in Marina Bučić iz molekularnega labora- torija pod vodstvom Srdjana Novakovića dnevno sprejemata vzorce iz citološkega laboratorija, jih po potrebi analizirata ter pripravita za shrambo v skladu s študijskim protokolom. Patologinja Biljana Grčar Kuzmanov sodeluje pri neodvisnem ocenje- vanju histopatoloških preparatov žensk, vključenih v študijo, ob podpori vodje laboratorija za patolo- gijo Barbare Gazič. Sonja Bebar, Sebastjan Merlo in medicinska sestra Marta Janežič iz ginekološkega oddelka OIL skrbijo za ginekološko obravnavo pro- stovoljk v fazi priprave protokolov in tudi kasneje. K nemotenemu delu na projektu so doprinesli tudi drugi sodelavci Onkološkega inštituta Ljubljana, predvsem generalni direktor Janez Remškar, Silva Kristančič, Marinka Zadel Vidmar, Vijoleta Kaluža, Rok Kikel, Silvo Fotivc, Špela Tršar, Mateja Robnik, Majda Hribar in Metka Šmerc ter zaposleni na vlo- žišču. Margareta Strojan Fležar z Medicinske Fakultete v Ljubljani je sodelovala pri ponovni oceni manjše- ga deleža histopatoloških preparatov in svetovala glede uporabe nove terminologije in novega hi- stopatološkega izvida za potrebe študije v praksi. Matejka Rebolj in Jesper Bonde iz molekularno- patološkega laboratorija Univerzitetne bolnišnice Kopengahen na Danskem ter Atilla Lorincz iz la- boratorija za molekularno epidemiologijo Wolfson Institute of Preventive Medicine, Univerze Queen Mary v Londonu so nas povabili na študijsko izme- njavo in ogled delovnih procesov v njihovih labora- torijih pred vzpostavitvijo študijskih protokolov in so nam na razpolago za konzultacije v času trajanja projekta. Vsem imenovanim in tudi drugim, ki so kakorkoli pripomogli k izvedbi tega projekta, odgovorna za raziskavo Maja Primic Žakelj in Urška Ivanuš, ko- ordinatorica projekta in raziskovalka pri pripravi projektne dokumentacije za ARRS in MZ, izražava globoko zahvalo in pohvalo. Posebna zahvala gre požrtvovalnim sodelavcem na sedežu programa ZORA na Onkološkem inšti- tutu Ljubljana, Mojci Florjančič, Tinetu Jermanu in Mojci Kuster, ki vsakodnevno pripravljajo zelo raz- lično pošto in testerje za neodzivnice, materiale za pregled v kolposkopski ambulanti, sprejemajo in registrirajo vse izvide žensk in drugo projektno do- kumentacijo ter pripravljajo podatke za analize in so vedno in dobrovoljno na voljo tako ženskam kot številnim sodelavcem projekta na voljo za dodatna vprašanja, pojasnila in reševanje vsakodnevnih de- lavnih dilem. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 55 Povsem na koncu gre zahvala preminuli profesori- ci Marjetki Uršič Vrščaj z OIL, ki je že leta 2008 kot prva v Sloveniji daljnovidno začela razmišljati o te- stu HPV doma pri neodzivnicah programa ZORA in s katero smo leta 2009 začeli pripravljati projektno dokumentacijo, ki je bila dokončana leta 2011 in dokončno potrjena in sprejeta konec leta 2012. Projekta ne bi mogli izvesti brez financerjev, ARRS in MZ. Proizvajalcem testerjev in reagentov se za- hvaljujemo, da so nam omogočili nakup materia- lov po raziskovalnih cenah ter tako omogočili, da bomo v raziskavo vključili vse neodzivnice iz obeh sodelujočih regij. Literatura 1. Primic Žakelj M, Ivanuš U. Pregled dela in novosti v DP ZORA – 2014/2015. In: Ivanuš U, Primic Žakelj M, editors. 6 izobraževalni dan programa ZORA; Brdo pri Kranju: Onkološki inštitut Ljubljana; 2015. 2. Primic-Žakelj M, Ivanuš U. Aktivnosti DP ZORA v letu 2011. In: Ivanuš U, Žakelj MP , Florjančič M, Kuster M, editors. 3 izobraževalni dan programa ZORA; Brdo pri Kranju: Onkološki inštitut Ljubljana; 2012. p. 9−14, 89−92. 3. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Vol. 64. Human Papillomaviruses: International Agency for Research on Cancer; 1995. 4. Arbyn M, Anttila A, Jordan J, Ronco G, Schenck U, Segnan N, et al., editors. European guideliness for quality assurance in cervical cancer screening. 2 ed. Luxembourg: Office of Official Publications of the European Union, European Communities; 2008. 5. Anttila A, Arbyn M, De Vuyst H et al. eds. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. 2nd edition - Supplements. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Com- munities, 2015. 6. Sanjose S, Diaz M, Castellsague X, Clifford G, Bruni L, Munoz N, et al. Worldwide prevalence and genotype distribution of cervical human papillomavirus DNA in women with normal cytology: a meta-analysis. The Lancet Infectious Diseases. 2007; 7(7): 453−9. 7. Učakar V, Poljak M, Klavs I. Pre-vaccination preva- lence and distribution of high-risk human papillo- mavirus (HPV) types in Slovenian women: a cervical cancer screening based study. Vaccine. 2012; 30(2): 116−20. 8. Ivanuš U, Primic Žakelj M. Samoodvzem vaginalne- ga vzorca za test HPV pri neodzivnicah presejalnih programov raka materničnega vratu. Onkologija. 2012; 2: 78−86. 9. Verdoodt F, Jentschke M, Hillemanns P , Racey CS, Snijders PJ, Arbyn M. Reaching women who do not participate in the regular cervical cancer screening programme by offering self-sampling kits: A system- atic review and meta-analysis of randomised trials. Eur J Cancer. 2015 Nov; 51(16): 2375–85. 10. Arbyn M, Verdoodt F, Snijders PJ, Verhoef VM, Suonio E, Dillner L, Minozzi S,Bellisario C, Banzi R, Zhao FH, Hillemanns P , Anttila A. Accuracy of human papil- lomavirus testing on self-collected versus clinician- collected samples: a meta-analysis. Lancet Oncol. 2014 Feb; 15(2): 172–83.