106
UROLOGIJA, NEFROLOGIJA
Zdrav Vestn | marec – april 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3362
Avtorske pravice (c) 2024 Zdravniški Vestnik. To delo je licencirano pod
Creative Commons Priznanje avtorstva-Nekomercialno 4.0 mednarodno licenco.
Terapevtski potencial vitamina A, retinoidov in 
karotenoidov za preprečevanje in zdravljenje raka 
sečnega mehurja
The therapeutic potential of vitamin A, retinoids, and carotenoids in the prevention 
and treatment of urinary bladder cancer
Larisa Tratnjek, Daša Zupančič
Izvleček
Rak sečnega mehurja je v svetovnem merilu 10. najpogostejši rak z izjemno visoko ponovljivostjo. Slovenska inci-
denca, umrljivost in prevalenca so pri tem raku v primerjavi z drugimi evropskimi državami in svetom nadpovprečne. 
Epidemiološke študije pa kažejo, da je zadosten vnos vitamina A in karotenoidov s prehrano povezan z zmanjšanim tvega-
njem, da zbolimo za rakom sečnega mehurja. Poleg tega retinoide, ki so naravni in sintetični derivati vitamina A, ter karote-
noide intenzivno raziskujejo zaradi njihovih antioksidativnih lastnosti in zaradi njihove sposobnosti, da uravnavajo celično 
rast, delitev, diferenciacijo in apoptozo. Raziskave kažejo možnost, da se uporabijo retinoidi ter karotenoidi za preprečeva-
nje raka sečnega mehurja in izboljšanje zdravljenja, čeprav jih v rutinski klinični praksi še niso uporabili. Pregledni članek 
opisuje metabolizem retinoidov in karotenoidov ter njune spremembe pri raku sečnega mehurja. Povzema rezultate epi-
demioloških študij z vitaminom A in karotenoidi ter kliničnih študij o zdravljenju raka sečnega mehurja z retinoidi. Opisuje 
tudi uporabnost novih nanometrskih dostavnih sistemov na področju prehranskih dopolnil in terapevtskih učinkovin pri 
preprečevanju in zdravljenju raka sečnega mehurja z retinoidi in karotenoidi.
Abstract
Urinary bladder cancer is the tenth most common cancer worldwide, with a very high recurrence rate. Slovenian inci-
dence, mortality, and prevalence of this cancer are above average compared to other European countries and the world. 
Epidemiological studies suggest that an adequate intake of vitamin A and carotenoids may be associated with a reduced 
risk of urinary bladder cancer. In addition, retinoids, natural and synthetic derivatives of vitamin A, and carotenoids are 
Zdravniški VestnikSlovenia  Medical Journal
Inštitut za biologijo celice, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija
Korespondenca / Correspondence: Daša Zupančič, e: dasa.zupancic@mf.uni-lj.si
Ključne besede: rak sečnega mehurja; preprečevanje; zdravljenje; vitamin A; retinoidi; karotenoidi; signalna pot retinojske kisline; 
nanomedicina
Key words: urinary bladder cancer; prevention; treatment; vitamin A; retinoids; carotenoids; retinoic acid signalling pathway; 
nanomedicine
Prispelo / Received: 12. 5. 2022 | Sprejeto / Accepted: 28. 11. 2023
Citirajte kot/Cite as: Tratnjek L, Zupančič D. Terapevtski potencial vitamina A, retinoidov in karotenoidov za preprečevanje in zdravljenje 
raka sečnega mehurja. Zdrav Vestn. 2024;93(3–4):106–20. DOI: https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3362
eng slo element
sl article-lang
10.6016/ZdravVestn.3362 doi
12.5.2022 date-received
28.11.2023 date-accepted
Urology, nephrology Urologija, nefrologija discipline
Review article Pregledni znanstveni članek article-type
The therapeutic potential of vitamin A, reti-
noids, and carotenoids in the prevention and 
treatment of urinary bladder cancer
Terapevtski potencial vitamina A, retinoidov in 
karotenoidov za preprečevanje in zdravljenje raka 
sečnega mehurja
article-title
The therapeutic potential of vitamin A, reti-
noids, and carotenoids in the prevention and 
treatment of urinary bladder cancer
Terapevtski potencial vitamina A, retinoidov in 
karotenoidov za preprečevanje in zdravljenje raka 
sečnega mehurja
alt-title
urinary bladder cancer, prevention, treatment, 
vitamin A, retinoids, carotenoids, retinoic acid 
signalling pathway, nanomedicine
rak sečnega mehurja, preprečevanje, zdravljenje, 
vitamin A, retinoidi, karotenoidi, signalna pot 
retinojske kisline, nanomedicina
kwd-group
The authors declare that there are no conflicts 
of interest present.
Avtorji so izjavili, da ne obstajajo nobeni 
konkurenčni interesi. conflict
year volume first month last month first page last page
2024 93 3 4 106 120
name surname aff email
Daša Zupančič 1 dasa.zupancic@mf.uni-lj.si
name surname aff
Larisa Tratnjek 1
eng slo aff-id
Institute of Cell Biology, Faculty 
of Medicine, University of 
Ljubljana, Ljubljana, Slovenia
Inštitut za biologijo celice, 
Medicinska fakulteta, Univerza v 
Ljubljani, Ljubljana, Slovenija
1
107
PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK
Terapevtski potencial vitamina A, retinoidov in karotenoidov za preprečevanje in zdravljenje raka sečnega mehurja
1 Uvod
Rak sečnega mehurja je pogosta bolezen, saj je 5. naj-
pogostejša rakava bolezen v Evropski uniji in 10. najpo-
gostejša rakava bolezen na svetu (1,2). Ima visoko stop-
njo ponovljivosti, trenutni načini zdravljenja pa kažejo 
nizko učinkovitost, zaradi česar je potrebno že zdravljene 
bolnike dolgoročno spremljati. Ker je rak sečnega me-
hurja velika socialna ter finančna obremenitev družbe in 
posameznikov (3,4), bi bilo smiselno prihodnje raziskave 
usmeriti v iskanje preventivnih ukrepov, napovednih de-
javnikov ter učinkovitejših metod zdravljenja. Metaanali-
ze epidemioloških študij kažejo, da igrajo vitamin A, reti-
noidi in karotenoidi pomembno vlogo pri preprečevanju 
raka sečnega mehurja. Višja vsebnost vitamina A in ka-
rotenoidov v prehrani in zato krvni plazmi posameznika 
namreč sovpada z zmanjšanim tveganjem, da zbolimo za 
rakom sečnega mehurja (5-8). Vitamin A je v maščobi 
topni vitamin, ki ga človeško telo ne more sintetizirati, 
zaradi česar ga moramo pridobiti iz hrane. V človeški 
prehrani ga najdemo v dveh oblikah; v hrani živalskega 
izvora je v obliki retinola in retinil estrov, medtem ko se 
v hrani rastlinskega izvora nahaja prekurzor vitamina A 
oz. provitamin A v obliki karotenoidov, kot so α-karoten, 
β-karoten in β-kriptoksantin (9,10). Nekateri karotenoidi 
v človeški prehrani (likopen, lutein in zeaksantin) pa niso 
prekurzorji vitamina A. Vsi karotenoidi sodijo v skupino 
fitokemikalij, ki jih v glavnem sintetizirajo rastline in de-
lujejo kot pigmenti ter antioksidanti (11,12).
Retinoidi kot naravni in sintetični derivati vitamina 
A se v medicini že uspešno uporabljajo za zdravljenje 
predvsem kožnih bolezni (luskavica, pitiriaza, lihen, 
staranje kože, akne) in določenih rakavih bolezni (pro-
mieloična levkemija pri odraslih in nevroblastom pri 
otrocih) (13-15). Retinoidi so edinstvena farmakološka 
učinkovina zaradi svojih vplivov na diferenciacijo celic, 
ker zavirajo celične delitve, spodbujajo apoptozo in ima-
jo antioksidativne lastnosti, zaradi njihove selektivnosti, 
visoke afinitete za vezavo na receptorje ter neposrednega 
uravnavanja genske ekspresije (14,16).
Raziskovalci predpostavljajo, da imajo vitamin A in 
karotenoidi zaščitno vlogo pred rakom sečnega mehurja 
intensively studied due to their antioxidant properties and the ability to regulate cell growth, proliferation, differentiation, 
and apoptosis. Studies show great potential for using retinoids and carotenoids in urinary bladder cancer prevention and 
treatment improvement; however, they are not yet used in routine clinical practice. This review article describes the me-
tabolism of retinoids and carotenoids and its alterations in urinary bladder cancer. Then, we summarise the results of epi-
demiological studies with vitamin A and carotenoids and clinical studies with retinoids on urinary bladder cancer patients. 
Finally, we describe the prospects for using retinoids and carotenoids in the prevention and treatment of urinary bladder 
cancer by exploiting innovative nanoformulations as delivery systems in dietary supplements and therapeutic agents.
zaradi vpletenosti vitamina A v uravnavanje celičnih 
delitev in diferenciacije ter z antioksidativno funkcijo 
karotenoidov, ki zavirajo celične delitve in transforma-
cijo celic, v razvoj predrakavih sprememb ter ker urav-
navajo celično komunikacijo in delovanje imunskega 
sistema (5,6,8). Predklinične študije nakazujejo, da bi 
poleg preprečevanja raka sečnega mehurja vitamin A oz. 
retinoidi lahko služili tudi za zdravljenje raka sečnega 
mehurja (16-18), a je do uporabe v klinični praksi po-
trebno najprej optimizirati predvsem način priprave in 
aplikacije, nato pa povečati velikost skupin bolnikov v 
kliničnih študijah.
2 Urotelij in rak sečnega mehurja
V letu 2020 je bilo zabeleženih 600.000 novih prime-
rov raka sečnega mehurja, kar je okrog 3 % vseh prime-
rov raka v svetu (1,2). Incidenca, umrljivost in prevalen-
ca v Sloveniji so pri raku sečnega mehurja v primerjavi z 
drugimi evropskimi državami in svetom nadpovprečne 
(19-21). Zaradi staranja in večanja prebivalstva se priča-
kuje, da bo število novih primerov raka sečnega mehurja 
in z njim povzročenih smrti v prihodnosti še narastlo. 
Pretežni delež na novo odkritih primerov raka sečnega 
mehurja se namreč odkrije pri ljudeh, starejših od 60 let, 
kar bo sčasoma vodilo v vse večjo obremenitev zdrav-
stvenega sistema in celotne družbe (2).
Sečni mehur je votel organ z debelo mišično steno. 
Ima nalogo zbirati urin. Notranjo površino svetline seč-
nega mehurja pokriva specializiran večplastni prehodni 
epitel, imenovan urotelij, ki tvori krvno-urinsko pregra-
do. Ta pregrada preprečuje vračanje toksičnih snovi iz 
urina nazaj v kri (22,23). Urotelij in pod njim ležeče ve-
zivno tkivo, ki se imenuje lamina proprija, skupaj tvori-
ta sluznico (Slika 1). Steno sečnega mehurja tvorijo še 
gladke mišice, ki omogočajo iztis urina iz sečnega me-
hurja ob mikciji, ter seroza iz rahlega vezivnega tkiva, 
ki prekriva zunanjo površino mehurja (24-26) (Slika 1). 
Rak sečnega mehurja v večini primerov izvira iz uro-
telija, kjer se najprej pojavi morfološko razpoznavna 
108
UROLOGIJA, NEFROLOGIJA
Zdrav Vestn | marec – april 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3362
atipičnost urotelijskih celic. Je heterogena bolezen s širo-
kim spektrom patoloških stanj z različnim kliničnim iz-
idom (27). Po obsegu vraščanja v steno sečnega mehurja 
delimo rak sečnega mehurja na skupini neinvazivnih in 
invazivnih vrst raka, ki jih lahko razvrstimo tudi po kli-
ničnopatološki klasifikaciji TNM, pri kateri se ocenjuje 
razsežnost tumorja na lokalni (T – Tumor), regionalni 
(N – Nodus, bezgavke) in sistemski ravni (M – Metasta-
ze) (28). V skupino neinvazivnih vrst raka sodijo papi-
larni urotelijski karcinom nizke ponovljivosti (angl. low 
grade – l.g.) ali visoke ponovljivosti (angl. high grade – 
h.g.), ko gre za večjo verjetnost za ponovno rast, širjenje 
in napredovanje raka stopnje (Ta), ki rastejo v svetlino 
sečnega mehurja, in površinski urotelijski karcinom in 
situ (CIS, stadij Tis), ta pa se omejuje na tkivo sluzni-
ce (Slika 1). Med invazivne oblike sodijo tumorji, ki se 
vraščajo v lamino proprijo (T1) ali v mišično plast (T2) 
ter tumorji, ki se vraščajo preko mišične plasti sečnega 
mehurja v serozo (T3) ali sosednje organe (T4) (29) (Sli-
ka 1). Za terapevtske namene se tumorji Tis, Ta in T1 
skupaj uvrščajo v kategorijo mišično neinvazivnih rakov 
sečnega mehurja, predstavljajo pa 75 % vseh primerov 
raka sečnega mehurja, medtem ko se T2, T3 in T4 skupaj 
uvrščajo v kategorijo mišično invazivnih rakov (30).
Najobičajnejša metoda pri diagnosticiranju in zdrav-
ljenju raka sečnega mehurja je cistoskopija, s katero 
urolog pregleda sluznico sečnice in sečnega mehurja ter 
odstrani vse vidne rakave tvorbe s transuretrno resekcijo. 
Slika 1: Shematski prikaz klasifikacije raka sečnega mehurja glede na obseg vraščanja v steno sečnega mehurja (A). Histološke 
rezine človeškega normalnega urotelija (B), neinvazivnega papilarnega urotelijskega karcinoma Ta (C) in invazivnega 
papilarnega urotelijskega karcinoma T1 (D) obarvane s hematoksilinom in eozinom. Merilo: A 20 µm; B in C 100 µm.
109
PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK
Terapevtski potencial vitamina A, retinoidov in karotenoidov za preprečevanje in zdravljenje raka sečnega mehurja
S tem pridobi tudi vzorce rakavega tkiva za diagnostici-
ranje. Glede na tveganje za napredovanje raka se bolniki 
z mišično neinvazivnim rakom po potrebi dodatno zdra-
vijo s citostatiki (mitomicin C, epirubicin) ali imunote-
rapijo s suspenzijo bacilov tuberkuloze Calmette Guerin 
(BCG), kar se vnaša v svetlino sečnega mehurja (31). Po-
novljivost mišično neinvazivnega raka sečnega mehurja 
je visoka (50–70 %) in zahteva sistematično spremlja-
nje bolnikov še več desetletij po začetnem zdravljenju 
(32). Toda napredovanje neinvazivnega raka je redko 
(10–15 %), 5-letno preživetje pa visoko (90 %) (33). Za 
mišično invazivne oblike raka sečnega mehurja je zlati 
standard zdravljenja radikalna cistektomija z odstranit-
vijo območnih bezgavk in sistemska kemoterapija, kadar 
je potrebna in je bolnik zanjo primeren (34). Pri moških 
se poleg sečnega mehurja kirurško odstranijo tudi pros-
tata, semenski mešički in distalni del sečevodov, pri žen-
skah pa celotna sečnica in del nožnice, maternica in di-
stalni del sečevodov (34). Kljub invazivnemu posegu je 
mišično invazivni rak sečnega mehurja povezan z visoko 
stopnjo metastaziranja in s 5-letnim preživetjem, nižjim 
od 50 % (33,34). Potencialni inovativni načini prepreče-
vanja in zdravljenja raka sečnega mehurja z vitaminom 
A, retinoidi ter karotenoidi bi morda lahko prispevali k 
zmanjšanju incidence, prevalence in umrljivosti zaradi 
raka sečnega mehurja.
3 Vitamin A, retinoidi in karotenoidi 
Vitamin A je generično ime za skupino lipofilnih 
molekul, med katerimi so glavne biološko aktivne mo-
lekule retinol, retinal in retinojska kislina (RA) (35). Vi-
tamin A skupaj s 4.000 molekulami naravnega in sinte-
tičnega izvora s podobno strukturo ali funkcijo sestavlja 
skupino retinoidov (18,36,37). Retinoide razvrščamo 
v 4 generacije glede na to, kdaj so bili odkriti oziroma 
sintetizirani in glede na njihove strukturne značilnosti: 
1. prva generacija (nearomatski retinoidi, naravno pri-
sotni v organizmu): retinol, retinal, vse-trans retinojska 
kislina (ATRA), alitretionin (9-cis-retinojska kislina), 
isotretinoin (13-cis-retinojska kislina); 2. druga gene-
racija (monoaromatski retinoidi): etretinat, acitretin; 
3. tretja generacija (poliaromatski retinoidi): adapalen, 
tazaroten, beksaroten, fenretinid; 4. četrta generacija: 
seletinoid G (13,38). Vitamin A je vpleten v številne pro-
cese v človeškem telesu, kot so uravnavanje celične dife-
renciacije, celičnega cikla, apoptoze, embriogeneze, raz-
množevanja, vzdrževanja epitelnih celic in imunskega 
sistema (35,39,40). Pomemben je za vid, saj je nujen za 
tvorbo rodopsina, ki je na svetlobo občutljiv receptorski 
protein. Pomanjkanje vitamina A vodi v nočno slepoto. 
Nedavne študije kažejo celo, da je vitamin A vpleten v 
uravnavanje interakcij med evkariontskimi celicami in 
simbiotskimi mikrobi ter v uravnavanje kompleksnosti 
mikrobioma pri človeku (41,42). Vitamin A igra tudi za-
ščitno vlogo pred oksidativnim stresom in vnetjem, saj 
ima tudi antioksidativne lastnosti (35,43,44).
Karotenoidi so heterogena skupina lipofilnih barvnih 
pigmentov rumene, oranžne ali rdeče barve, ki imajo 
antioksidativne lastnosti. Do leta 2018 je bilo opisanih 
približno 850 naravnih karotenoidov (45). Razdelimo 
jih v dve skupini: a) ksantofili, ki vsebujejo oksigenira-
ne skupine, in b) karoteni, ki so manj polarne molekule 
in ne vsebujejo kisika (46). V običajni človeški prehrani 
je približno 50 različnih karotenoidov, od katerih se jih 
približno 20 vrst vsrka iz hrane in jih lahko najdemo tu-
di v krvi. Med temi so najpogostejši β-karoten, α-karo-
ten, likopen, β-kriptoksantin, lutein in zeaksantin (47). 
V človeškem organizmu igrajo karotenoidi pomembno 
vlogo kot prekurzorji vitamina A, fotoprotektorji, spod-
bujevalci imunskega sistema in pri razmnoževanju (45). 
Najpogosteje omenjena je vloga karotenoidov kot anti-
oksidantov, predvsem kot lovilcev prostih radikalov v 
membranah in lipoproteinih (48). Antioksidativna ak-
tivnost karotenoidov lahko namreč zmanjša peroksida-
cijo lipidov in s tem zmanjša oksidativni stres ter vnetne 
odzive v celicah in tkivih (49,50).
V človeškem organizmu ne poteka sinteza vitamina 
A ali karotenoidov, zato jih moramo pridobiti iz hrane. 
Med hranila z visoko vsebnostjo vitamina A spadajo 
ribje olje, jetra, jajca, korenje, zelje, marelice, ohrovt, 
bučke, špinača, paprika, melona itd. Dnevne potrebe za 
odraslo osebo znašajo 1,0 mg vitamina A za ženske in 
0,8 mg za moške (51,52). Na primer, 100 g govejih je-
ter vsebuje okoli 3,2 mg vitamina A, 100 g korenja pa 
0,6 mg (53). V človeški prehrani je prisotnih približno 
50 karotenoidov, ker pa niso klasificirani kot vitamini, 
dnevne potrebe po karotenoidih niso opredeljene. Naj-
demo jih predvsem v oranžnem, rdečem in rumenem 
sadju, zeleni listnati zelenjavi, rumenjaku in nekaterih 
ribah (11,54). Absorpcija karotenoidov iz prehrane je pri 
ljudeh zelo slaba. Kljub temu, da kuhanje hrane, bogate 
s karotenoidi skupaj z olji poveča učinkovitost njihove 
absorpcije, se v tankem črevesju absorbira le 10–50 % 
zaužite količine (11,55).
3.1 Metabolizem retinoidov in karotenoidov 
ter signalna pot retinojske kisline
V človeški prehrani se vitamin A nahaja v obli-
ki retinola in retinilnih estrov ter v obliki karoteno-
idov – kot provitamin A (npr. α-karoten, β-karoten in 
110
UROLOGIJA, NEFROLOGIJA
Zdrav Vestn | marec – april 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3362
β-kriptoksantin) (9,10). Glavni vir retinoidov za človeš-
ko telo je β-karoten, ki se v črevesju najprej presnavlja 
v retinal in nato v retinol, nato pa se prenaša po krvi 
v druge dele telesa, vezan na retinol – vezavni protein 
(angl. retinol binding protein 4, RBP4) (10,18) (Slika 
2). Retinoidi, kot so retinilni estri in karotenoidi, kot je 
β-karoten, se lahko absorbirajo neposredno iz hrane v 
črevesju tako, da se »zapakirajo« v hilomikrone, ki so 
sestavljeni iz trigliceridov, fosfolipidov, holesterola in li-
poproteinov (15) (Slika 2). V hilomikrone se vključujejo 
tudi neprocesirani karoteinoidi in drugi lipidi iz prehra-
ne. Hilomikroni se preko limfnega sistema sprostijo v 
krvni obtok (15). Glavno mesto shranjevanja retinoidov 
v telesu so jetra, kjer se retinoidi hranijo v obliki retinil-
nih estrov (56,57). Esterifikacijo retinola v založni reti-
nilni ester omogoča encim lecitin retinol aciltransferaza 
(angl. lecithin retinol acyltransferase, LRAT) (58). Ko jih 
celice potrebujejo, se retinoidi preko krvi prenašajo iz je-
ter do tarčnih celic v obliki retinola, vezanega na RBP4 
(Slika 2). Tarčne celice izražajo transmembranski recep-
tor, imenovan z retinojsko kislino stimulirani receptor 6 
(angl. stimulated by retinoic acid 6, STRA6). Uravnava 
privzem retinola v celice (58,59) (Slika 2). Celice lahko 
privzemajo retinilne estre in β-karoten tudi neposredno 
Slika 2: Shematski prikaz molekularnih poti retinoidov in karotenoidov s provitaminsko A aktivnostjo od krvne žile do 
tarčne celice.
Legenda: RBP4 – retinol-vezavni protein; STRA6 – z retinojsko kislino stimuliran receptor 6; LRAT – lecitin retinol aciltransferaza; 
RDH – retinol dehidrogenaza; ADH – alkohol dehidrogenaza; BCO – β-karoten oksigenaza; RALDH – retinal dehidrogenaza; 
CRABP – celični vezavni protein za retinojsko kislino; 9-cis-RK – 9-cis-retinojska kislina; 13-cis-RK – 13-cis-retinojska kislina; 
ATRA – vse-trans retinojska kislina; RAR – receptor retinojske kisline; RXR – retinoidni X receptor; RARE – odzivni element za 
retinojsko kisino; RXRE – odzivni element za retinoid X. Predelano po Tratnjek in sodelavci, 2021 (17).
111
PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK
Terapevtski potencial vitamina A, retinoidov in karotenoidov za preprečevanje in zdravljenje raka sečnega mehurja
iz hilomikronov preko specifičnih lipoproteinskih re-
ceptorjev (60) (Slika 2). Retinol se v celici veže na celični 
vezavni protein za retinol (angl. cellular retinol binding 
protein, CRBP), ki dostavi retinol do ustreznih encimov, 
da se bodisi pretvori v retinilne estre (s pomočjo encima 
LRAT) ali pa se pretvori v biološko aktivno retinojsko 
kislino s pomočjo oksidacij (61) (Slika 2). In sicer, ka-
kor sledi: retinol se najprej pretvori v retinal s pomočjo 
encima retinol dehidrogenaza (angl. retinol dehydro-
genase, RDH) ali alkohol dehidrogenaza (angl. alcohol 
dehydrogenase, ADH) (Slika 2). Tudi β-karoten se pre-
tvori v retinal z encimom β-karoten oksigenaza 1 (angl. 
β-carotene oxygenase 1, BCO1) (Slika 2). Retinal pa se 
lahko nato pretvori z encimoma retinal dehidrogenaza 
(angl. retinal dehydrogenase, RALDH) oziroma aldehid 
dehidrogeneza (angl. aldehyde dehydrogenase, ALDH) 
v retinojsko kislino (15,62) (Slika 2). Karotenoidi se v 
celici lahko presnavljajo tudi s pomočjo mitohondrijske-
ga encima BCO2 v bolj polarne presnovke, imenovane 
apokaroteinodi (49). Za razliko od BCO1 lahko BCO2 
metabolizira tudi karotenoide, ki niso prekurzorji vita-
mina A (63).
Biološko aktivna retinojska kislina ima več izooblik, 
kot so vse-trans retinojska kislina (angl. all-trans retino-
ic acid, ATRA), 9-cis-retinojska kislina, 11-cis-retinojska 
kislina in 13-cis-retinojska kislina (64). Retinojska ki-
slina se s pomočjo celičnih vezavnih proteinov za reti-
nojsko kislino (angl. cellular retinoic acid binding pro-
tein, CRABP) prenese v jedro do receptorjev retinojske 
kisline (angl. retinoic acid receptors, RAR), retinoidnih 
receptorjev X (angl. retinoid X receptors, RXR) (Slika 2) 
ali receptorjev PPARβ/δ (angl. peroxisome proliferator-
-activated receptor) (15). Retinojska kislina z vezavo na 
jedrne receptorje sproži transkripcijo preko 500 genov 
(65), ki uravnavajo pomembne celične procese (18). 
Receptorji retinojske kisline po vezavi liganda tvorijo 
homo- ali heterodimere, ki se vežejo na svoje odzivne 
elemente RARE (angl. retinoic acid responsive element) 
ali RXRE (angl. retinoid X responsive element) v regula-
torni regiji tarčnega gena in sprožijo njegovo transkrip-
cijo (66) (Slika 2).
3.2 Spremembe v izražanju proteinov 
metabolizma retinoidov pri raku sečnega 
mehurja
Številne raziskave različnih vrst raka so pokazale, da 
imajo proteini, vključeni v signalne poti retinojske kisli-
ne, spremenjeno izražanje in lokalizacijo v rakavih celi-
cah v primerjavi z normalnimi celicami (67). Okvarjena 
signalna pot retinojske kisline je torej zanimiva tarča 
študij, ki proučujejo možnosti preprečevanja, zaviranja 
napredovanja in zdravljenja raka. Povezavo med zniža-
nim prehranskim vnosom vitamina A in povišano in-
cidenco različnih spontanih tumorjev so raziskovalci 
odkrili že med letoma 1920 in 1930 s poskusi na živa-
lih (49,50,56,57). Kasnejše študije na človeških vzorcih 
raka sečnega mehurja so potrdile, da je signalna pot 
retinojske kisline spremenjena tudi pri raku sečnega 
mehurja. Spremeni se namreč raven izražanja številnih 
proteinov, kot so LRAT, CRBP1, ALDH1A1 in drugi 
(68-72).
Na Inštitutu za biologijo celice Medicinske fakultete 
v Ljubljani proučujemo signalno pot retinojske kisline 
tako na človeških vzorcih raka sečnega mehurja, prido-
bljenih z biopsijami, kot tudi na predkliničnih živalskih 
modelih raka sečnega mehurja, induciranega z BBN 
(N-butil-(4-hidroksibutil)nitrozamin) (72). BBN je na-
mreč kemijsko soroden karcinogenom, ki jih najdemo v 
cigaretnem dimu in so glavni povzročitelji raka sečnega 
mehurja pri ljudeh, ter kaže visoko specifičnost za sečni 
mehur. Naši rezultati kažejo, da se tako v človeških vzor-
cih kot tudi v vzorcih živali, tretiranih z BBN, količina 
encima LRAT, ki omogoča esterifikacijo retinola v založ-
ni retinil ester, poveča (Slika 3). To je sicer v nasprotju z 
rezultati študije Boorjiana s sod., ki so pokazali znižano 
izražanje LRAT (mRNA in proteina), ki je bilo obratno 
sorazmerno s stadijem raka sečnega mehurja (69). Naši 
rezultati sovpadajo z ugotovitvami študije na mišji me-
lanomski celični liniji, v kateri se je izražanje LRAT v ra-
kavih celicah povišalo (73). Prav to povišano izražanje 
LRAT predstavlja nov mehanizem, preko katerega lah-
ko rakave celice obidejo negativno uravnavanje celične 
rasti preko zaviralnih genov za tumor, kar je odvisno od 
retinojske kisline (73). V melanomskih celicah je uti-
šanje gena za LRAT povečalo raven ATRA in povrnilo 
občutljivost rakavih celic na zdravljenje z retinoidi (74). 
Zato je farmakološko zaviranje aktivnosti encima LRAT 
ena od možnih in obetavnih strategij za premagovanje 
odpornosti na retinoide (retinoidna rezistenca, opisana 
v 5. poglavju) pri zdravljenju melanomskega kožnega 
raka (73,74). Naše predklinične študije zgodnje kance-
rogeneze sečnega mehurja na miših kažejo tudi, da die-
ta, obogatena z vitaminom A, poveča izražanje gena za 
LRAT in hkrati zmanjša atipijo ter apoptozo urotelijskih 
celic (72). Poleg tega smo dokazali, da se med zgodnjo 
kancerogenezo pri miših, ne glede na količino vitami-
na A v dieti, LRAT translocira iz citoplazme urotelij-
skih celic v njihova jedra (72). Pred kratkim smo LRAT 
dokazali v citoplazmi in tudi v jedrih človeških rakavih 
urotelijskih celic, in sicer v vzorcih biopsij papilarnih 
urotelijskih karcinomov nizkega stadija (Ta) (Slika 3). 
112
UROLOGIJA, NEFROLOGIJA
Zdrav Vestn | marec – april 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3362
Slika 3: Prisotnost in lokalizacija encima LRAT v vzorcih sečnega mehurja.
Imunofluorescenca LRAT (zeleno) na parafinskih rezinah vzorcev bolnikov s histopatološko diagnozo neinvazivni papilarni 
urotelijski karcinom Ta (A) in invazivni papilarni urotelijski karcinom T1 (C) ter na parafinskih rezinah podgan, ki so bile tretirane 
z BBN 2 tedna (BBN 2t – histopatološka diagnoza atipija) (B) in 35 tednov (BBN 35t – histopatološka diagnoza T1) (D). V vseh 
rezinah je vidna pozitivna reakcija v citoplazmi urotelijskih celic (zeleno), v jedrih urotelijskih celic pa le v vzorcih z diagnozo 
neinvazivni papilarni urotelijski karcinom Ta (A) in atipijo (B). Bele puščice prikazujejo jedra urotelijskih celic s pozitivno reakcijo 
(A, B) in bele glave puščic jedra z negativno reakcijo (C, D). Prenos western s protitelesi proti LRAT v vzorcih normalnega urotelija 
(N), vzorcih bolnikov z diagnozami neinvazivni papilarni uroteni karcinom Ta nizke stopnje oz. low grade (l.g.) in Ta visoke 
stopnje oz. high grade (h.g.) in invazivni papilarni urotelijski karcinom T1, l.g. in T1, h.g, (E) ter v vzorcih netretiranih podgan 
(N) in podgan, tretiranih z BBN 5 tednov (5t), 10 tednov (10t), 20 tednov (20t) in 35 tednov (35t) (F). Razsevna točkovna grafa 
prikazujeta relativne vrednosti količine proteina LRAT, izražene glede na normalne vzorce (N), in normalizirane na referenčni 
protein aktin (G, H). Vsak trikotnik predstavlja en biološki vzorec, rdeče črte predstavljajo mediane. U – urotelij; LP – lamina 
proprija; L – lumen (svetlina); bela črta – potek bazalne lamine na meji med urotelijem in lamino proprijo. Merilo: 20 µm.
113
PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK
Terapevtski potencial vitamina A, retinoidov in karotenoidov za preprečevanje in zdravljenje raka sečnega mehurja
Jedrno umestitev LRAT-a delno pojasnjuje študija Sim-
monsa in sodelavcev. Ugotovili so, da proteini iz druži-
ne LRAT-u podobnih proteinov vsebujejo homologno 
DNA vezavno zaporedje, preko katerega aktivirajo iz-
ražanje transkripcijskih faktorjev. Ti zaustavijo celični 
cikel (75). Izgleda torej, da bi lahko igral LRAT dvojno 
vlogo. V citoplazmi, kjer deluje kot encim, pretvarja ak-
tivno obliko retinola v neaktivne retinil estre in na ta 
način lahko povzroča retinoidno rezistenco (opisano v 
5. poglavju). Po drugi strani pa bi lahko imel LRAT po 
translokaciji v jedro celice tam dodatno funkcijo, ki bi 
vodila v zaviranje celičnih delitev in morda tudi zmanj-
šanje atipije celic. V začetnih fazah razvoja in ponovitvi 
raka sečnega mehurja bi morda translokacija LRAT-a iz 
citoplazme v jedro celice omogočila signaliziranje, ki bi 
zavrlo ali vsaj upočasnilo rakavo preobrazbo.
4 Pomen retinoidov in karotenoidov pri 
preprečevanju raka sečnega mehurja 
Številne epidemiološke raziskave prejšnjega stoletja 
so kazale, da prehrana, bogata z vitaminom A, in karo-
tenoidi zmanjša tveganje za nastanek raka sečnega me-
hurja, a so bili rezultati nekonsistentni (76). Leta 2014 so 
Tang in sodelavci izvedli metaanalizo, ki je vključevala 
25 študij, ki so preučevale kvantitativni vpliv vitamina 
A in karotenoidov na tveganje za razvoj te oblike raka. 
Ugotovili so, da so povečani vnos vitamina A s prehra-
no in višje vrednosti retinola v krvi povezane z zmanj-
šanim tveganjem za nastanek raka sečnega mehurja (5). 
Zmanjšano tveganje je povezano tudi z višjimi skupnimi 
vrednostmi karotenoidov kot tudi z višjimi vrednostmi 
posameznih karotenoidov (za α-karoten, β-karoten, 
lutein in zeaksantin, ne pa za β-kriptoksantin in liko-
pen) v krvi. Podobne zaključke je predstavila kasnejša 
metaanaliza, ki so jo izvedli Wu in sodelavci leta 2020 in 
je zajemala 22 študij, izvedenih v Severni Ameriki, Evro-
pi in na Japonskem (6). Wu in sodelavci so preučili po-
vezavo med količino vnesenih karotenoidov s prehrano 
ter ravnijo karotenoidov v krvi in tveganjem za nastanek 
raka sečnega mehurja. Pokazali so, da se tveganje za ra-
ka sečnega mehurja zmanjša za 76 % za vsak 1 µmol/L 
višje koncentracije α-karotena v krvi, za 27 % za vsak 
1 µmol/L višje koncentracije β-karotena v krvi, za 42 % 
na vsak mg večjega dnevnega vnosa β-kriptoksantina in 
za 56 % za vsak 1 µmol/L luteina in zeaksantina v krvi. 
Visoka količina vseh vnesenih karotenoidov s prehrano 
je bila povezana s 15-odstotnim zmanjšanim tveganjem 
za raka sečnega mehurja pri moških. Kljub negativni ko-
relaciji med vitaminom A in karotenoidi ter rakom seč-
nega mehurja pa avtorji metaanaliz opozarjajo, da gre 
zaenkrat zgolj za opazovalne študije, ki bi jih bilo potreb-
no potrditi z izvedbo velikih randomiziranih kliničnih 
študij (6). Poleg študij vpliva povišanega vnosa vitamina 
A in karotenoidov na raka sečnega sečnega mehurja so 
pomembne tudi študije prenizkega vnosa in pomanjka-
nja vitamina A ter karotenoidov v človeškem organizmu. 
Retrospektivna študija, izvedena leta 1979, je pokazala, 
da imajo ljudje z nizkim vnosom vitamina A povečano 
tveganje za raka sečnega mehurja (77). Prehrana je eden 
spremenljivih dejavnikov tveganja in bi zato lahko pri-
spevala k preprečevanju raka sečnega mehurja (7,78). 
Čeprav so vitamin A in karotenoidi prisotni v različnih 
virih hrane, ljudje pogosto ne zaužijejo zadostnih količin 
predvsem zaradi podhranjenosti in selektivnih diet (49). 
Informiranje ljudi o pomenu zadostnega vnosa vitami-
na A in karotenoidov s prehrano bi morda prispevalo 
k učinkovitejšemu preprečevanju raka sečnega mehurja. 
5 Uporaba retinoidov za zdravljenje raka 
sečnega mehurja
Trenutno najučinkovitejša klinična uporaba retino-
idov je zdravljenje akutne promielocitne levkemije z 
ATRA, ki sproži dozorevanje levkemičnih promieloci-
tov vse do stopnje zrelih nevtrofilnih granulocitov (79). 
Številni naravni in sintetični retinoidi so v fazi kliničnih 
raziskav za preprečevanje ter zdravljenje številnih vrst 
raka, vključno z limfomom, levkemijo, melanomom, 
nemelanomskim rakom kože, rakom pljuč, jeter, ledvic, 
sečnega mehurja, materničnega vratu, prostate, nevro-
blastomom in glioblastomom (14,80). Žal pa klinične 
študije z retinoidi pogosto ne pokažejo primerljivih re-
zultatov s protirakavim učinkom retinoidov v predkli-
ničnih in vitro in v in vivo študijah. Tak primer je tudi 
rak sečnega mehurja.
In vitro raziskave raka sečnega mehurja v kombina-
ciji z retinoidi, kot so ATRA, 13-cis-retinojska kislina 
in fenretinid, kažejo, da imajo le-ti citostatični in pro-
apoptotski učinek in da uravnavajo gensko ekspresijo 
(81-88). Študije na živalskih modelih raka sečnega me-
hurja so pokazale, da tretiranje z retinoidi, kot so ATRA, 
13-cis-retinojska kislina, fenretinid, etritinat, N-(etil)-
-vse-trans-retinamid in N-(2-hidroksietil)-vse-trans-re-
tinamid zmanjšata velikost in število tumorjev ter nji-
hovo incidenco (89-97). Vendar pa klinične raziskave, 
ki so bile izvedene do danes, zaenkrat niso zanesljivo 
dokazale protirakavega učinka retinoidov pri bolnikih z 
rakom sečnega mehurja (Tabela 1). Multicentrična ran-
domizirana klinična raziskava faze III s fenretinidom 
npr. ni pokazala preventivnega učinka pri bolnikih s tu-
morji stadija Ta (98,99). Je pa raziskava pokazala, da so 
114
UROLOGIJA, NEFROLOGIJA
Zdrav Vestn | marec – april 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3362
Legenda: 1 4-HPR – N-(4-hidroksifenil)retinamid, znan tudi kot Fenretinid; 2 Etretinat – znan tudi kot etil etrinoat, Tigason ali Ro 
10-9359; 3 13-cis-RK – 13-cis-retinojska kislina; 4 ATRA – vse-trans retinojska kislina; BCG – imunoterapija s suspenzijo bacilov 
tuberkuloze Calmette Guerin; IGF-1 – inzulinu podoben rastni faktor I; VEGF – žilni endotelni rastni faktor.
Retinoid Vrsta in/ali faza raziskave 
(literatura)
Ugotovitve
4-HPR 1 Faza IIa 
(115)
Zdravljenje bolnikov (stadij Ta in T1) je povzročilo zmanjšano rast in delitve rakavih 
celic, zakasnjen razvoj anevplodije ali vračanje celic v diploidno stanje. Bolniki so 
dobro prenašali stranske učinke zdravljenja.
Randomizirana raziskava
Faza IIb 
(116)
Zdravljenje bolnikov (stadij Ta in T1) ni vplivalo na vsebnost DNA v celici, morfologijo 
urotelijskih celic ali na trajanje preživetja bolnikov brez ponovitve bolezni. Bolniki so 
dobro prenašali stranske učinke zdravljenja.
20-letno spremljanje 
randomizirane raziskave 
Faze IIb ((116)) (117)
Zdravljenje bolnikov (stadij Ta in T1) ni vplivalo na potek bolezni. Obratnosorazmerna 
povezava med izhodiščnim nivojem VEGF in preživetjem bolnikov. 
Randomizirana raziskava 
Faza IIb
(100)
Zdravljenje bolnikov (stadij Ta in T1) je povzročilo zmanjšanje ravni IGF-1 v krvni 
plazmi bolnikov. 
Randomizirana raziskava, 
nadzorovana s placebom 
Faza III
(98)
Zdravljenje bolnikov (stadij Tis, Ta in T1) ni vplivalo na čas ponovitve bolezni. Analiza 
podskupin je pokazala, da so imeli bolniki, ki so bili hkrati zdravljeni z BCG, zmanjšano 
tveganje za ponovitev bolezni. Bolniki so dobro prenašali stranske učinke zdravljenja.
Etretinat 2 Randomizirana raziskava, 
dvojno slepa, nadzorovana 
s placebom 
(114)
Zdravljenje bolnikov (stadij Ta in T1) je zmanjšalo ponovljivost bolezni. Bolniki so 
dobro prenašali zdravljenje s končnim vzdrževalnim odmerkom, medtem ko so se pri 
višjih odmerkih pojavili moteči stranski učinki. 
Prospektivna, 
randomizirana, dvojno 
slepa s placebom 
nadzorovana raziskava
(105)
Zdravljenje bolnikov (stadij Ta in T1) ni vplivalo na prvo ponovitev bolezni. Podaljšal se 
je interval do kasnejše ponovitve bolezni oz. rasti tumorja. Bolniki so dobro prenašali 
stranske učinke, razen trije bolniki, pri katerih so se pojavile okvare srca.
Randomizirana raziskava, 
nadzorovana s placebom 
(118)
Zdravljenje bolnikov (s ponavljajočim se neinvazivnim urotelijskim karcinomom) ni 
vplivalo na potek bolezni. Tretjina bolnikov je predčasno prekinila zdravljenje zaradi 
stranskih učinkov. 
13-cis-RK 3 Faza I/II 
(119)
Zaradi toksičnosti retinoida in odsotnosti pozitivnih rezultatov pri bolnikih (stadij Ta in 
T1) je bila raziskava prekinjena.
ATRA 4
+
ketonazol
(109) Zdravljenje bolnikov (stadij Ta in T1) je podaljšalo čas preživetja in zmanjšalo stopnjo 
ponovitve bolezni. Bolniki so dobro prenašali stranske učinke zdravljenja. 
13-cis-RK 3
+
Entinostat
Faza I
(120)
Zdravljenje bolnikov (z epitelnimi tumorji, vključno z urotelijskimi karcinomi) ni 
vplivalo na potek bolezni. Bolniki so dobro prenašali zdravljenje.
Tabela 1: Ključne ugotovitve kliničnih raziskav z retinoidi pri bolnikih z rakom sečnega mehurja.
imeli bolniki z visokim tveganjem, sočasno zdravljeni s 
fenretinidom in BCG, manjše tveganje za ponovitev bo-
lezni v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo. Na 
uporabnost fenretinida v kliniki kažejo tudi zmanjšane 
ravni inzulinu podobnega rastnega faktorja I (angl; in-
sulin-like growth factor, IGF) v krvni plazmi bolnikov 
s papilarnim urotelijskim karcinomom (Ta, T1), ki so 
prejemali fenretinid (100). Znana je namreč povezava 
med visokimi koncentracijami krožečega IGF in poveča-
nim tveganjem za raka pljuč, debelega črevesa, prostate 
in dojk (101-104).
Razlogi, da večina kliničnih raziskav tako s fernetini-
dom kot z drugimi retinoidi ni pokazala pozitivnih učin-
kov oz. vpliva na potek bolezni, so številni (105-107). 
115
PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK
Terapevtski potencial vitamina A, retinoidov in karotenoidov za preprečevanje in zdravljenje raka sečnega mehurja
Najprej je potrebno poudariti, da je bilo izvedenih zelo 
malo kliničnih raziskav in da so le-te vključevale manjše 
skupine oseb ali pa niso imele vključene skupine s place-
bom. Med ostalimi razlogi so pomembni izzivi povezani 
z uporabo retinoidov, kot so nizke koncentracije reti-
noidov na mestu tumorja po sistemskem vnosu, kratek 
razpolovni čas, slaba topnost retinoidov v vodi, njihova 
občutljivost na svetlobo, toploto in oksidacijo ter hitra 
razgradnja med prebavljanjem. Vse to povzroča nizko 
biološko uporabnost in biološko dostopnost retinoidov 
(80,108). Eden od načinov za povečanje koncentracije 
retinoidov na mestu tumorja je uporaba kombinacije 
retinoidov in zdravil, ki zavirajo razgradnjo retinoidov. 
Klinična raziskava pri bolnikih s stadijem Ta in T1 je 
pokazala, da zdravljenje z ATRA v kombinaciji s ketoko-
nazolom (močnim zaviralcem citokroma P450s, ki ka-
tabolizira retinojsko kislino) znatno izboljša preživetje 
bolnikov in zmanjša stopnjo ponovljivosti v primerjavi 
s kontrolno skupino (109). Nizka učinkovitost retinoi-
dov v kliničnih raziskavah je lahko tudi posledica po-
java retinoidne rezistentnosti. Njen mehanizem še ni 
pojasnjen, predvideni vzroki pa vključujejo zmanjšani 
privzem retinoidov, povečano razgradnjo ATRA s citok-
romom P450s (CYP26), znižano ekspresijo različnih ge-
nov RAR (metilacija promotorjev) itd. (14). Na to kažejo 
tudi rezultati predkliničnih in vitro študij, ki so pokazale, 
da je izjemno pomembna izbira retinoida. Več različnih 
rakavih celičnih linij iz sečnega mehurja kaže rezisten-
tnost na tretiranje z ATRA, medtem ko fenretinid zavira 
rast teh celic ter sproži njihovo apoptozo (110). Še več, 
nekatere teh študij kažejo celo, da ATRA rast rakavih ce-
lic spodbuja (108).
Ustrezna izbira retinoida in načina njegovega aplici-
ranja za zdravljenje raka sečnega mehurja je pomemb-
na tudi zaradi toksičnosti posameznih retinoidov, ki se 
lahko pojavi pri dolgotrajnem zdravljenju. Najbolj za-
skrbljujoči učinek sistemske uporabe retinoidov je tera-
togenost, ki vključuje kraniofacialne in srčne nepravil-
nosti ter nepravilnosti priželjca in centralnega živčnega 
sistema. Najpogostejši sistemski učinek retinoidov je hi-
pertrigliceridemija, ki jo med drugim povezujejo s po-
večano lipogenezo v jetrih ter tvorbo in izločanjem li-
poproteinov zelo nizke gostote (angl. very low-density 
lipoprotein, VLDL) (111,112). Retinoidi lahko škodljivo 
učinkujejo na številne organe. V kosteh se škodljiv uči-
nek lahko izraža s kostnimi trni, kalcinozo ter resorbcijo 
kosti hkrati s hiperkalcemijo (112), v jetrih pa kot fibroza 
ali ciroza (113). Retinoidi pogosto izsušijo kožo in lahko 
povzročijo luščenje in srbenje kože. Prav tako izsušijo tu-
di sluznice (ust, nosu itd.), domnevno zaradi zmanjšane 
tvorbe loja, zmanjšane debeline povrhnjice in slabšega 
delovanja epidermisa kot pregrade (112). Zdravljenje z 
jemanjem etretinata je npr. znatno zmanjšalo pogostost 
potrebnih transuretrnih resekcij pri bolnikih s papilarni-
mi tumorji sečnega mehurja. Vendar pa so ugotovili, da 
so se v skupini, ki je prejemala etretinat, pri 3 bolnikih 
pojavile okvare v delovanju srca (105,114). Sistemskih 
učinkom bi se bilo morda možno izogniti z zamenjavo 
jemanja skozi usta z ustreznim vnosom v sečni mehur s 
katetrom, vendar takih študij še niso izvajali. Za prepre-
čevanje sistemskega toksičnega učinka retinoidov med 
zdravljenjem raziskovalci razvijajo nove sintetične reti-
noide, kot je na primer WYC-209. V predkliničnih razi-
skavah je pokazal zaviranje rasti in ponovno naseljevanje 
celic številnih rakavih celičnih linij (človeški melanomski 
rak kože, pljučni rak, rak jajčnikov in dojke) ter zaviral 
pojav metastaz v pljučih in vivo, čeprav je bila njegova 
toksičnost zelo nizka (106). Naslednji korak k večji upo-
rabnosti retinoidov za preprečevanje in zdravljenje raka 
sečnega mehurja predstavljajo tudi novi dostavni sistemi 
nanometerskih velikosti, z uporabo katerih bi lahko pre-
magali nekatere od prej opisanih omejitev.
6 Kaj lahko prispevajo nanometrski 
dostavni sistemi?
Novejši nanometrski dostavni sistemi za vnos učinko-
vin v telo prinašajo rešitve za izboljšanje preprečevanja in 
zdravljenja z vitaminom A, retinoidi in karotenoidi, saj 
omogočajo izdelavo prehranskih dodatkov in učinkovin 
tako, da izboljšajo biološko dostopnost ter zaščito aktivne 
učinkovine. Poleg tega lahko nanometrski dostavni siste-
mi zmanjšajo toksičnost, ki jo povzročijo visoki odmerki 
in dolgotrajno zdravljenje z retinoidi (opisano v 4. in 5. 
poglavju). Vse to lahko dosežemo z enkapsuliranjem re-
tinoidov v dostavne sisteme, kot so nanodelci, miceli ter 
liposomi, ali tako, da se retinoidi vežejo na nanodelce, 
proteine ali kationske polimere (80).
Na področju zdravljenja raka z retinoidi so razisko-
valci na predkliničnih modelih pokazali, da nanomi-
celarna oblika retinoida fenretinida z lenalidomidom 
izboljša biološko dostopnost fenretinida in terapevtski 
učinek na modelih nevroblastoma tako in vitro kot in 
vivo (121). Poleg tega je intravenska aplikacija fenreti-
nidne oljne emulzije v klinični raziskavi faze I pri bol-
nikih z napredovalimi trdnimi tumorji pokazala višje 
koncentracije fenretinida v krvi kot s predhodnimi obli-
kami fenretinida v kapsulah. Stranski učinki zdravljenja 
so bili sprejemljivi (122). Nanoenkapsuliranje omogoča 
tudi enostavno hkratno aplikacijo učinkovin. Enkapsu-
liranje ATRA in kemoterapevtika doksorubicina v isti 
nanodelec je npr. učinkoviteje zavrla rast tumorja dojke 
116
UROLOGIJA, NEFROLOGIJA
Zdrav Vestn | marec – april 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3362
in inhibirala zarodne rakave celice v predkliničnih raz-
iskavah (123). Še več, Kong in sodelavci so pokazali, 
da kombiniranje ATRA in doksorubicina z imunotera-
pevtikom interlevkinom 2 v nanodelce omogoča hkrati 
preoblikovati imunsko mikrookolje tumorja ter inhibira 
rast tumorja in metastaziranje (124).
Karotenoidi imajo sicer številne pozitivne vplive 
na zdravje posameznika (107,125), vendar so kemično 
nestabilni, hitro oksidirajo, so slabo biološko dostopni, 
slabo topni ter se hitro razgradijo med prebavljanjem. 
Nanoenkapsuliranje omogoča zaščito karotenoidov, ta-
ko da se njihove izvorne lastnosti ohranijo med pripra-
vo prehranskega dopolnila, shranjevanjem ter tudi med 
prebavljanjem po zaužitju (126,127). Čeprav je področje 
enkapsuliranja karoteinoidov še v povojih, so na trgu že 
prisotni prehranski izdelki, ki temeljijo na nanotehnolo-
giji. Eden takih je Lucarotin, ki vsebuje β-karoten in se 
uporablja kot prehransko dopolnilo in barvilo za živila, 
ter LycoVit, ki vsebuje likopen (rdeč karotenoid, ki ga 
najdemo v paradižniku) v obliki nanodelcev. Arunku-
mar in sodelavci so s predkliničnimi študijami pokazali, 
da se absorbiranje luteina po nanoenkapsulaciji z vodo-
topnim hitozanom izboljša (128). Torej bi se enkapsuli-
rani lutein lahko izkazal kot boljše prehransko dopolnilo 
od neenkapsuliranega.
S pomočjo novih nanometrskih dostavnih sistemov 
bi lahko torej v prihodnje izboljšali preprečevanje in 
zdravljenje raka sečnega mehurja z vitaminom A, reti-
noidi in karotenoidi.
7 Zaključek
Vitamin A, retinoidi in karotenoidi predstavljajo 
obetavno možnost za zmanjšanje tveganja za nastanek 
raka sečnega mehurja in za njegovo uspešnejše zdravlje-
nje. V rutinski klinični praksi pa se pri bolnikih z rakom 
sečnega mehurja še ne uporabljajo. Potrebne so dodatne 
predklinične raziskave njihovih molekularnih meha-
nizmov delovanja, učinkov v različnih kombinacijah s 
kemoterapevtiki in imunoterapevtiki ter novimi nano-
metrskimi dostavnimi sistemi. Nadalje so potrebne ran-
domizirane klinične študije z vključitvijo večjih skupin 
bolnikov in placebo skupin. V Sloveniji je bilo med le-
toma 2013 in 2017 odkritih povprečno 352 novih pri-
merov raka sečnega mehurja na leto (255 moških in 97 
žensk), medtem ko je v tem istem obdobju v povprečju 
umrlo 194 bolnikov na leto (135 moških in 59 žensk) 
(19,20). Z ozaveščanjem javnosti in predvsem bolnikov, 
ki pridejo na prvo obravnavo zaradi suma na raka seč-
nega mehurja, o pomenu prehrane bogate z vitaminom 
A in karotenoidi, bi morda lahko vplivali na zmanjšanje 
tveganja za nastanek in ponovitev bolezni.
Izjava o navzkrižju interesov
Avtorici nimava navzkrižja interesov.
Zahvala
Avtorici se zahvaljujeva Maruši Mišmaš Zrimšek, ki 
je znotraj svoje magistrske naloge izvedla nekatere po-
izkuse. Posebna zahvala za tehnično pomoč gre doc. dr. 
Nataši Resnik, Nadi Pavlici Dubarič, Sabini Železnik, 
Sanji Čabraja in Lindi Štrus. Najlepša hvala doc. dr. To-
mažu Smrkolju, dr. med., in Igorju Sterletu, dr. med., iz 
Kliničnega oddelka za urologijo Univerzitetnega klinič-
nega centra v Ljubljani, in vsem bolnikom, ki so darovali 
biopsijske vzorce raka mehurja v raziskovalne namene. 
Delo je nastalo znotraj raziskovalnega programa P3-
0108, infrastrukturnega programa MRIC UL IP-0510 in 
projektov J7-2594, J3 2521, ki jih je sofinancirala Javna 
agencija za raziskovalno dejavnost Republike Slovenije 
iz državnega proračuna.
Literatura
1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global 
cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and 
mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 
2018;68(6):394-424. DOI: 10.3322/caac.21492 PMID: 30207593
2. Richters A, Aben KK, Kiemeney LA. The global burden of urinary bladder 
cancer: an update. World J Urol. 2020;38(8):1895-904. DOI: 10.1007/
s00345-019-02984-4 PMID: 31676912
3. Antoni S, Ferlay J, Soerjomataram I, Znaor A, Jemal A, Bray F. Bladder 
Cancer Incidence and Mortality: A Global Overview and Recent Trends. 
Eur Urol. 2017;71(1):96-108. DOI: 10.1016/j.eururo.2016.06.010 PMID: 
27370177
4. Casilla-Lennon MM, Choi SK, Deal AM, Bensen JT, Narang G, Filippou P, 
et al. Financial Toxicity among Patients with Bladder Cancer: Reasons for 
Delay in Care and Effect on Quality of Life. J Urol. 2018;199(5):1166-73. 
DOI: 10.1016/j.juro.2017.10.049 PMID: 29155338
5. Tang JE, Wang RJ, Zhong H, Yu B, Chen Y. Vitamin A and risk of bladder 
cancer: a meta-analysis of epidemiological studies. World J Surg Oncol. 
2014;12(1):130. DOI: 10.1186/1477-7819-12-130 PMID: 24773914
6. Wu S, Liu Y, Michalek JE, Mesa RA, Parma DL, Rodriguez R, et al. 
Carotenoid Intake and Circulating Carotenoids Are Inversely Associated 
with the Risk of Bladder Cancer: A Dose-Response Meta-analysis. Adv 
Nutr. 2020;11(3):630-43. DOI: 10.1093/advances/nmz120 PMID: 31800007
117
PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK
Terapevtski potencial vitamina A, retinoidov in karotenoidov za preprečevanje in zdravljenje raka sečnega mehurja
7. Al-Zalabani AH, Stewart KF, Wesselius A, Schols AM, Zeegers MP. 
Modifiable risk factors for the prevention of bladder cancer: a systematic 
review of meta-analyses. Eur J Epidemiol. 2016;31(9):811-51. DOI: 
10.1007/s10654-016-0138-6 PMID: 27000312
8. Luo X, Lu H, Li Y, Wang S. Carrot intake and incidence of urothelial cancer: 
a systematic review and meta-analysis. Oncotarget. 2017;8(44):77957-62. 
DOI: 10.18632/oncotarget.19832 PMID: 29100438
9. Maiani G, Castón MJ, Catasta G, Toti E, Cambrodón IG, Bysted A, et al. 
Carotenoids: actual knowledge on food sources, intakes, stability and 
bioavailability and their protective role in humans. Mol Nutr Food Res. 
2009;53(S2):S194-218. DOI: 10.1002/mnfr.200800053 PMID: 19035552
10. Toti E, Chen CO, Palmery M, Villaño Valencia D, Peluso I, Non-
Provitamin A, et al. Non-Provitamin A and Provitamin A Carotenoids 
as Immunomodulators: Recommended Dietary Allowance, 
Therapeutic Index, or Personalized Nutrition? Oxid Med Cell Longev. 
2018;2018:4637861. DOI: 10.1155/2018/4637861 PMID: 29861829
11. Murillo AG, Fernandez ML. Potential of Dietary Non-Provitamin A 
Carotenoids in the Prevention and Treatment of Diabetic Microvascular 
Complications. Adv Nutr. 2016;7(1):14-24. DOI: 10.3945/an.115.009803 
PMID: 26773012
12. Murillo AG, Fernandez ML. Potential of Dietary Non-Provitamin A 
Carotenoids in the Prevention and Treatment of Diabetic Microvascular 
Complications. Adv Nutr. 2016;7(1):14-24. DOI: 10.3945/an.115.009803 
PMID: 26773012
13. Dattola A, Silvestri M, Bennardo L, Passante M, Scali E, Patruno C, et al. 
Role of Vitamins in Skin Health: a Systematic Review. Curr Nutr Rep. 
2020;9(3):226-35. DOI: 10.1007/s13668-020-00322-4 PMID: 32602055
14. Dobrotkova V, Chlapek P, Mazanek P, Sterba J, Veselska R. Traffic lights 
for retinoids in oncology: molecular markers of retinoid resistance and 
sensitivity and their use in the management of cancer differentiation 
therapy. BMC Cancer. 2018;18(1):1059. DOI: 10.1186/s12885-018-4966-5 
PMID: 30384831
15. Chlapek P, Slavikova V, Mazanek P, Sterba J, Veselska R. Why Differentiation 
Therapy Sometimes Fails: Molecular Mechanisms of Resistance to 
Retinoids. Int J Mol Sci. 2018;19(1):132. DOI: 10.3390/ijms19010132 PMID: 
29301374
16. Uray IP, Dmitrovsky E, Brown PH. Retinoids and rexinoids in cancer 
prevention: from laboratory to clinic. Semin Oncol. 2016;43(1):49-64. 
DOI: 10.1053/j.seminoncol.2015.09.002 PMID: 26970124
17. Tratnjek L, Jeruc J, Romih R, Zupančič D. Vitamin A and Retinoids in 
Bladder Cancer Chemoprevention and Treatment: A Narrative Review 
of Current Evidence, Challenges and Future Prospects. Int J Mol Sci. 
2021;22(7):3510. DOI: 10.3390/ijms22073510 PMID: 33805295
18. Bushue N, Wan YJ. Retinoid pathway and cancer therapeutics. Adv Drug 
Deliv Rev. 2010;62(13):1285-98. DOI: 10.1016/j.addr.2010.07.003 PMID: 
20654663
19. Zadnik V, Kokolj-Kokot M, Černelč K, Bric NJO. Ocena zamikov pri 
napotitvi, izvedbi diagnostike in prvega zdravljenja pri bolnikih z raki 
sečnega mehurja in ledvic v Sloveniji. Onkologija. 2020;24(1):6-10.
20. Zadnik V, Žagar T. SLORA: Slovenija in rak. Ljubljana: Onkološki inštitut; 
2023 [cited 2021 Jan 12]. Available from: http://www.slora.si/
21. Zupančič DH. Research models of urinary bladder cancer for improved 
diagnostics and treatment. Zdrav Vestn. 2020;89:301-19.
22. Khandelwal P, Abraham SN, Apodaca G. Cell biology and physiology of 
the uroepithelium. Am J Physiol Renal Physiol. 2009;297(6):F1477-501. 
DOI: 10.1152/ajprenal.00327.2009 PMID: 19587142
23. Hicks RM. The mammalian urinary bladder: an accommodating organ. 
Biol Rev Camb Philos Soc. 1975;50(2):215-46. DOI: 10.1111/j.1469-
185X.1975.tb01057.x PMID: 1100129
24. Birder L, Andersson KE. Urothelial signaling. Physiol Rev. 2013;93(2):653-
80. DOI: 10.1152/physrev.00030.2012 PMID: 23589830
25. Andersson KE, Arner A. Urinary bladder contraction and relaxation: 
physiology and pathophysiology. Physiol Rev. 2004;84(3):935-86. DOI: 
10.1152/physrev.00038.2003 PMID: 15269341
26. Lewis SA, de Moura JL. Incorporation of cytoplasmic vesicles into 
apical membrane of mammalian urinary bladder epithelium. Nature. 
1982;297(5868):685-8. DOI: 10.1038/297685a0 PMID: 6283364
27. Magers MJ, Lopez-Beltran A, Montironi R, Williamson SR, Kaimakliotis 
HZ, Cheng L. Staging of bladder cancer. Histopathology. 2019;74(1):112-
34. DOI: 10.1111/his.13734 PMID: 30565300
28. Amin MB, Edge SB, Greene FL, Byrd DR, Brookland RK, Washington 
MK, et al. AJCC Cancer Staging Manual. Berlin: Springer International 
Publishing; 2018.
29. Humphrey PA, Moch H, Cubilla AL, Ulbright TM, Reuter VE. The 2016 
WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital 
Organs-Part B: Prostate and Bladder Tumours. Eur Urol. 2016;70(1):106-
19. DOI: 10.1016/j.eururo.2016.02.028 PMID: 26996659
30. Kamat AM, Hahn NM, Efstathiou JA, Lerner SP, Malmström PU, Choi W, 
et al. Bladder cancer. Lancet. 2016;388(10061):2796-810. DOI: 10.1016/
S0140-6736(16)30512-8 PMID: 27345655
31. Babjuk M, Burger M, Compérat EM, Gontero P, Mostafid AH, Palou J, et 
al.; European Association of Urology Guidelines on Non-muscle-invasive 
Bladder Cancer. European Association of Urology Guidelines on Non-
muscle-invasive Bladder Cancer (TaT1 and Carcinoma In Situ) - 2019 
Update. Eur Urol. 2019;76(5):639-57. DOI: 10.1016/j.eururo.2019.08.016 
PMID: 31443960
32. Ritch CR, Velasquez MC, Kwon D, Becerra MF, Soodana-Prakash N, 
Atluri VS, et al. Use and Validation of the AUA/SUO Risk Grouping for 
Nonmuscle Invasive Bladder Cancer in a Contemporary Cohort. J Urol. 
2020;203(3):505-11. DOI: 10.1097/JU.0000000000000593 PMID: 31609178
33. Tan TZ, Rouanne M, Tan KT, Huang RY, Thiery JP. Molecular Subtypes of 
Urothelial Bladder Cancer: Results from a Meta-cohort Analysis of 2411 
Tumors. Eur Urol. 2019;75(3):423-32. DOI: 10.1016/j.eururo.2018.08.027 
PMID: 30213523
34. Witjes JA, Bruins HM, Cathomas R, Compérat EM, Cowan NC, Gakis G, et 
al. European Association of Urology Guidelines on Muscle-invasive and 
Metastatic Bladder Cancer: summary of the 2020 Guidelines. Eur Urol. 
2021;79(1):82-104. DOI: 10.1016/j.eururo.2020.03.055 PMID: 32360052
35. Huang Z, Liu Y, Qi G, Brand D, Zheng SG. Role of Vitamin A in the Immune 
System. J Clin Med. 2018;7(9):258. DOI: 10.3390/jcm7090258 PMID: 
30200565
36. Polcz ME, Barbul A. The Role of Vitamin A in Wound Healing. Nutr Clin 
Pract. 2019;34(5):695-700. DOI: 10.1002/ncp.10376 PMID: 31389093
37. Zasada M, Budzisz E. Retinoids: active molecules influencing skin 
structure formation in cosmetic and dermatological treatments. Postepy 
Dermatol Alergol. 2019;36(4):392-7. DOI: 10.5114/ada.2019.87443 PMID: 
31616211
38. Issa MC, Tamura B, eds. Retinoids. In: Azulay DR, Vendramini DL. Daily 
Routine in Cosmetic Dermatology. Cham: Springer International 
Publishing; 2016. pp. 1-16. DOI: 10.1007/978-3-319-20250-1_15-1
39. Clagett-Dame M, Knutson D. Vitamin A in reproduction and development. 
Nutrients. 2011;3(4):385-428. DOI: 10.3390/nu3040385 PMID: 22254103
40. Zhu G. Vitamin A and its Derivatives-Retinoic Acid and Retinoid 
Pharmacology. Am J Biomed Sci Res. 2019;3(2):162-77. DOI: 10.34297/
AJBSR.2019.03.000656
41. Iyer N, Vaishnava S. Vitamin A at the interface of host-commensal-
pathogen interactions. PLoS Pathog. 2019;15(6):e1007750. DOI: 10.1371/
journal.ppat.1007750 PMID: 31170262
42. Cantorna MT, Snyder L, Arora J. Vitamin A and vitamin D regulate the 
microbial complexity, barrier function, and the mucosal immune 
responses to ensure intestinal homeostasis. Crit Rev Biochem Mol Biol. 
2019;54(2):184-92. DOI: 10.1080/10409238.2019.1611734 PMID: 31084433
43. Dao DQ, Ngo TC, Thong NM, Nam PC. Is Vitamin A an Antioxidant or a 
Pro-oxidant? J Phys Chem B. 2017;121(40):9348-57. DOI: 10.1021/acs.
jpcb.7b07065 PMID: 28937764
118
UROLOGIJA, NEFROLOGIJA
Zdrav Vestn | marec – april 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3362
44. Siddikuzzaman, Grace VM. Antioxidant potential of all-trans retinoic acid 
(ATRA) and enhanced activity of liposome encapsulated ATRA against 
inflammation and tumor-directed angiogenesis. Immunopharmacol 
Immunotoxicol. 2013;35(1):164-73. DOI: 10.3109/08923973.2012.736520 
PMID: 23116338
45. Maoka T. Carotenoids as natural functional pigments. J Nat Med. 
2020;74(1):1-16. DOI: 10.1007/s11418-019-01364-x PMID: 31588965
46. Bendich A, Olson JA. Biological actions of carotenoids. FASEB J. 
1989;3(8):1927-32. DOI: 10.1096/fasebj.3.8.2656356 PMID: 2656356
47. Khachik F, Beecher GR, Goli MB, Lusby WR, Smith JC. Separation and 
identification of carotenoids and their oxidation products in the extracts 
of human plasma. Anal Chem. 1992;64(18):2111-22. DOI: 10.1021/
ac00042a016 PMID: 1416048
48. Krinsky NI, Johnson EJ. Carotenoid actions and their relation to health 
and disease. Mol Aspects Med. 2005;26(6):459-516. DOI: 10.1016/j.
mam.2005.10.001 PMID: 16309738
49. von Lintig J, Moon J, Lee J, Ramkumar S. Carotenoid metabolism 
at the intestinal barrier. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 
2020;1865(11):158580. DOI: 10.1016/j.bbalip.2019.158580 PMID: 
31794861
50. Edge R, Truscott TG. Singlet Oxygen and Free Radical Reactions of 
Retinoids and Carotenoids-A Review. Antioxidants (Basel). 2018;7(1):5. 
DOI: 10.3390/antiox7010005 PMID: 29301252
51. Poličnik R. Zdrava prehrana, priročnik za izvajalce v zdravstvenih 
domovih. Ljubljana: Nacionalni inštitut za javno zdravje; 2018.
52. Jordan T, Mastnak DM, Palamar N, Kozjek NR. Nutritional Therapy for 
Patients with Esophageal Cancer. Nutr Cancer. 2018;70(1):23-9. DOI: 
10.1080/01635581.2017.1374417 PMID: 29016197
53. Kozjek Rotovnik N, Mlakar Mastnak D, Kogovšek K, Sedej I, Peklaj E. 
Preharana in rak. Kej jesti, če zbolimo. Ljubljana: Onkološki inštiut; 2017 
[cited 2022 Jan 12]. Available from: https://www.onko-i.si/fileadmin/
onko/datoteke/Strokovna_knjiznica/publikacije_za_bolnike/Prehrana_
in_rak_2017.pdf.
54. Murillo AG, DiMarco DM, Fernandez ML. The Potential of Non-Provitamin 
A Carotenoids for the Prevention and Treatment of Non-Alcoholic Fatty 
Liver Disease. Biology (Basel). 2016;5(4):42. DOI: 10.3390/biology5040042 
PMID: 27834813
55. Rubin LP, Ross AC, Stephensen CB, Bohn T, Tanumihardjo SA. Metabolic 
Effects of Inflammation on Vitamin A and Carotenoids in Humans and 
Animal Models. Adv Nutr. 2017;8(2):197-212. DOI: 10.3945/an.116.014167 
PMID: 28298266
56. O’Byrne SM, Blaner WS. Retinol and retinyl esters: biochemistry and 
physiology. J Lipid Res. 2013;54(7):1731-43. DOI: 10.1194/jlr.R037648 
PMID: 23625372
57. Moise AR, Noy N, Palczewski K, Blaner WS. Delivery of retinoid-based 
therapies to target tissues. Biochemistry. 2007;46(15):4449-58. DOI: 
10.1021/bi7003069 PMID: 17378589
58. Kawaguchi R, Yu J, Honda J, Hu J, Whitelegge J, Ping P, et al. A membrane 
receptor for retinol binding protein mediates cellular uptake of vitamin 
A. Science. 2007;315(5813):820-5. DOI: 10.1126/science.1136244 PMID: 
17255476
59. Blaner WS. STRA6, a cell-surface receptor for retinol-binding protein: 
the plot thickens. Cell Metab. 2007;5(3):164-6. DOI: 10.1016/j.
cmet.2007.02.006 PMID: 17339024
60. Henning P, Conaway HH, Lerner UH. Retinoid receptors in bone and their 
role in bone remodeling. Front Endocrinol (Lausanne). 2015;6:31. DOI: 
10.3389/fendo.2015.00031 PMID: 25814978
61. Riahi RR, Bush AE, Cohen PR. Topical Retinoids: Therapeutic Mechanisms 
in the Treatment of Photodamaged Skin. Am J Clin Dermatol. 
2016;17(3):265-76. DOI: 10.1007/s40257-016-0185-5 PMID: 26969582
62. Hurst RJ, Else KJ. Retinoic acid signalling in gastrointestinal 
parasite infections: lessons from mouse models. Parasite Immunol. 
2012;34(7):351-9. DOI: 10.1111/j.1365-3024.2012.01364.x PMID: 22443219
63. Wu L, Guo X, Wang W, Medeiros DM, Clarke SL, Lucas EA, et al. Molecular 
aspects of β, β-carotene-9′, 10′-oxygenase 2 in carotenoid metabolism 
and diseases. Exp Biol Med (Maywood). 2016;241(17):1879-87. DOI: 
10.1177/1535370216657900 PMID: 27390265
64. Stevison F, Jing J, Tripathy S, Isoherranen N. Role of Retinoic Acid-
Metabolizing Cytochrome P450s, CYP26, in Inflammation and Cancer. 
Adv Pharmacol. 2015;74:373-412. DOI: 10.1016/bs.apha.2015.04.006 
PMID: 26233912
65. Balmer JE, Blomhoff R. Gene expression regulation by retinoic acid. J 
Lipid Res. 2002;43(11):1773-808. DOI: 10.1194/jlr.R100015-JLR200 PMID: 
12401878
66. Iskakova M, Karbyshev M, Piskunov A, Rochette-Egly C. Nuclear 
and extranuclear effects of vitamin A. Can J Physiol Pharmacol. 
2015;93(12):1065-75. DOI: 10.1139/cjpp-2014-0522 PMID: 26459513
67. Coyle K, Sultan M, Thomas M, Vaghar-Kashani A, Marcato P. Retinoid 
signaling in cancer and its promise for therapy. J Carcinog Mutagen. 
2013;S7:1-14. DOI: 0.4172/2157-2518.S7-006
68. Boorjian S, Scherr DS, Mongan NP, Zhuang Y, Nanus DM, Gudas LJ. 
Retinoid receptor mRNA expression profiles in human bladder cancer 
specimens. Int J Oncol. 2005;26(4):1041-8. DOI: 10.3892/ijo.26.4.1041 
PMID: 15754000
69. Boorjian S, Tickoo SK, Mongan NP, Yu H, Bok D, Rando RR, et al. 
Reduced lecithin: retinol acyltransferase expression correlates with 
increased pathologic tumor stage in bladder cancer. Clin Cancer Res. 
2004;10(10):3429-37. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-03-0756 PMID: 
15161698
70. Toki K, Enokida H, Kawakami K, Chiyomaru T, Tatarano S, Yoshino H, et al. 
CpG hypermethylation of cellular retinol-binding protein 1 contributes 
to cell proliferation and migration in bladder cancer. Int J Oncol. 
2010;37(6):1379-88. PMID: 21042705
71. Namekawa T, Ikeda K, Horie-Inoue K, Suzuki T, Okamoto K, Ichikawa T, 
et al. ALDH1A1 in patient-derived bladder cancer spheroids activates 
retinoic acid signaling leading to TUBB3 overexpression and tumor 
progression. Int J Cancer. 2020;146(4):1099-113. DOI: 10.1002/ijc.32505 
PMID: 31187490
72. Zupančič D, Korać-Prlić J, Kreft ME, Franković L, Vilović K, Jeruc J, et 
al. Vitamin A Rich Diet Diminishes Early Urothelial Carcinogenesis by 
Altering Retinoic Acid Signaling. Cancers (Basel). 2020;12(7):1712. DOI: 
10.3390/cancers12071712 PMID: 32605249
73. Amann PM, Czaja K, Bazhin AV, Rühl R, Eichmüller SB, Merk HF, et al. 
LRAT overexpression diminishes intracellular levels of biologically 
active retinoids and reduces retinoid antitumor efficacy in the murine 
melanoma B16F10 cell line. Skin Pharmacol Physiol. 2015;28(4):205-12. 
DOI: 10.1159/000368806 PMID: 25721651
74. Amann PM, Czaja K, Bazhin AV, Rühl R, Skazik C, Heise R, et al. Knockdown 
of lecithin retinol acyltransferase increases all-trans retinoic acid levels 
and restores retinoid sensitivity in malignant melanoma cells. Exp 
Dermatol. 2014;23(11):832-7. DOI: 10.1111/exd.12548 PMID: 25236354
75. Simmons DP, Peach ML, Friedman JR, Green MM, Nicklaus MC, De Luca 
LM. Evidence that sequence homologous region in LRAT-like proteins 
possesses anti-proliferative activity and DNA binding properties: 
translational implications and mechanism of action. Carcinogenesis. 
2006;27(4):693-707. DOI: 10.1093/carcin/bgi235 PMID: 16234259
76. Steinmaus CM, Nuñez S, Smith AH. Diet and bladder cancer: a meta-
analysis of six dietary variables. Am J Epidemiol. 2000;151(7):693-702. 
DOI: 10.1093/oxfordjournals.aje.a010264 PMID: 10752797
77. Mettlin C, Graham S. Dietary risk factors in human bladder cancer. Am J 
Epidemiol. 1979;110(3):255-63. DOI: 10.1093/oxfordjournals.aje.a112810 
PMID: 582494
78. Piyathilake C. Dietary factors associated with bladder cancer. ICUrology. 
2016;17(Suppl 1):S14-25. DOI: 10.4111/icu.2016.57.S1.S14 PMID: 
27326403
119
PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK
Terapevtski potencial vitamina A, retinoidov in karotenoidov za preprečevanje in zdravljenje raka sečnega mehurja
79. Sanz MA, Fenaux P, Tallman MS, Estey EH, Löwenberg B, Naoe T, 
et al. Management of acute promyelocytic leukemia: updated 
recommendations from an expert panel of the European LeukemiaNet. 
Blood. 2019;133(15):1630-43. DOI: 10.1182/blood-2019-01-894980 PMID: 
30803991
80. Ferreira R, Napoli J, Enver T, Bernardino L, Ferreira L. Advances and 
challenges in retinoid delivery systems in regenerative and therapeutic 
medicine. Nat Commun. 2020;11(1):4265. DOI: 10.1038/s41467-020-
18042-2 PMID: 32848154
81. Clifford JL, Sabichi AL, Zou C, Yang X, Steele VE, Kelloff GJ, et al. Effects of 
novel phenylretinamides on cell growth and apoptosis in bladder cancer. 
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001;10(4):391-5. PMID: 11319181
82. Nutting C, Chowaniec J. Evaluation of the actions and interactions of 
retinoic acid and epidermal growth factor on transformed urothelial cells 
in culture: implications for the use of retinoid therapy in the treatment of 
bladder cancer patients. Clin Oncol (R Coll Radiol). 1992;4(1):51-5. DOI: 
10.1016/S0936-6555(05)80778-2 PMID: 1310606
83. Laaksovirta S, Rajala P, Nurmi M, Tammela TL, Laato M. The cytostatic 
effect of 9-cis-retinoic acid, tretinoin, and isotretinoin on three different 
human bladder cancer cell lines in vitro. Urol Res. 1999;27(1):17-22. DOI: 
10.1007/s002400050084 PMID: 10092149
84. Zou C, Zhou J, Qian L, Feugang JM, Liu J, Wang X, et al. Comparing the 
effect of ATRA, 4-HPR, and CD437 in bladder cancer cells. Front Biosci. 
2006;11(1):2007-16. DOI: 10.2741/1942 PMID: 16720286
85. Chien CL, Chen TW, Lin YS, Lu KS. The apoptotic process of human 
bladder carcinoma T24 cells induced by retinoid. J Biomed Sci. 
2004;11(5):631-40. DOI: 10.1007/BF02256129 PMID: 15316139
86. Southgate J, Hutton KA, Thomas DF, Trejdosiewicz LK. Normal human 
urothelial cells in vitro: proliferation and induction of stratification. Lab 
Invest. 1994;71(4):583-94. PMID: 7967513
87. Lin F, Kolluri SK, Chen GQ, Zhang XK. Regulation of retinoic acid-induced 
inhibition of AP-1 activity by orphan receptor chicken ovalbumin upstream 
promoter-transcription factor. J Biol Chem. 2002;277(24):21414-22. DOI: 
10.1074/jbc.M201885200 PMID: 11934895
88. Wang Z, Zhang Z, Liu Y, Chen Y, Li Q, Duanguolan, et al. Effect of retinoic 
acid and its complexes with transition metals on human bladder 
cancer cell line EJ in vitro. Urol Res. 2000;28(3):191-5. DOI: 10.1007/
s002409900090 PMID: 10929428
89. Murasaki G, Miyata Y, Babaya K, Arai M, Fukushima S, Ito N. Inhibitory effect 
of an aromatic retinoic acid analog on urinary bladder carcinogenesis 
in rats treated with N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)nitrosamine. Gann. 
1980;71(3):333-40. PMID: 7418979
90. Grubbs CJ, Moon RC, Squire RA, Farrow GM, Stinson SF, Goodman 
DG, et al. 13-cis-Retinoic acid: inhibition of bladder carcinogenesis 
induced in rats by N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)nitrosamine. Science. 
1977;198(4318):743-4. DOI: 10.1126/science.910158 PMID: 910158
91. Becci PJ, Thompson HJ, Strum JM, Brown CC, Sporn MB, Moon RC. 
N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)nitrosamine-induced urinary bladder 
cancer in C57BL/6 X DBA/2 F1 mice as a useful model for study of 
chemoprevention of cancer with retinoids. Cancer Res. 1981;41(3):927-
32. PMID: 7459879
92. Becci PJ, Thompson HJ, Grubbs CJ, Brown CC, Moon RC. Effect of delay in 
administration of 13-cis-retinoic acid on the inhibition of urinary bladder 
carcinogenesis in the rat. Cancer Res. 1979;39(8):3141-4. PMID: 455298
93. Becci PJ, Thompson HJ, Grubbs CJ, Squire RA, Brown CC, Sporn MB, et al. 
Inhibitory effect of 13-cis-retinoic acid on urinary bladder carcinogenesis 
induced in C57BL/6 mice by N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)-nitrosamine. 
Cancer Res. 1978;38(12):4463-6. PMID: 719631
94. Sporn MB, Squire RA, Brown CC, Smith JM, Wenk ML, Springer S. 13-cis-
retinoic acid: inhibition of bladder carcinogenesis in the rat. Science. 
1977;195(4277):487-9. DOI: 10.1126/science.835006 PMID: 835006
95. Squire RA, Sporn MB, Brown CC, Smith JM, Wenk ML, Springer 
S. Histopathological evaluation of the inhibition of rat bladder 
carcinogenesis by 13-cis-retinoic acid. Cancer Res. 1977;37(8 Pt 2):2930-
6. PMID: 872122
96. Tannenbaum M, Tannenbaum S, Richelo BN, Trown PW. Effects of 13-
cis and all-trans-retinoic acid on the development of bladder cancer in 
rats: an ultrastructural study. Scan Electron Microsc. 1979(3):673-8. PMID: 
524032
97. Thompson HJ, Becci PJ, Grubbs CJ, Shealy YF, Stanek EJ, Brown CC, et 
al. Inhibition of urinary bladder cancer by N-(ethyl)-all-trans-retinamide 
and N-(2-hydroxyethyl)-all-trans-retinamide in rats and mice. Cancer Res. 
1981;41(3):933-6. PMID: 7459880
98. Sabichi AL, Lerner SP, Atkinson EN, Grossman HB, Caraway NP, Dinney 
CP, et al. Phase III prevention trial of fenretinide in patients with resected 
non-muscle-invasive bladder cancer. Clin Cancer Res. 2008;14(1):224-9. 
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-07-0733 PMID: 18172274
99. Sabichi AL, Lerner SP, Grossman HB, Lippman SM. Retinoids in the 
chemoprevention of bladder cancer. Curr Opin Oncol. 1998;10(5):479-84. 
DOI: 10.1097/00001622-199809000-00019 PMID: 9800121
100. Torrisi R, Mezzetti M, Johansson H, Barreca A, Pigatto F, Robertson C, 
et al. Time course of fenretinide-induced modulation of circulating 
insulin-like growth factor (IGF)-i, IGF-II and IGFBP-3 in a bladder 
cancer chemoprevention trial. Int J Cancer. 2000;87(4):601-5. DOI: 
10.1002/1097-0215(20000815)87:4<601::AID-IJC22>3.0.CO;2-W PMID: 
10918204
101. Chan JM, Stampfer MJ, Giovannucci E, Gann PH, Ma J, Wilkinson P, et al. 
Plasma insulin-like growth factor-I and prostate cancer risk: a prospective 
study. Science. 1998;279(5350):563-6. DOI: 10.1126/science.279.5350.563 
PMID: 9438850
102. Yu H, Spitz MR, Mistry J, Gu J, Hong WK, Wu X. Plasma levels of insulin-
like growth factor-I and lung cancer risk: a case-control analysis. J Natl 
Cancer Inst. 1999;91(2):151-6. DOI: 10.1093/jnci/91.2.151 PMID: 9923856
103. Ma J, Pollak MN, Giovannucci E, Chan JM, Tao Y, Hennekens CH, et al. 
Prospective study of colorectal cancer risk in men and plasma levels of 
insulin-like growth factor (IGF)-I and IGF-binding protein-3. J Natl Cancer 
Inst. 1999;91(7):620-5. DOI: 10.1093/jnci/91.7.620 PMID: 10203281
104. Hankinson SE, Willett WC, Colditz GA, Hunter DJ, Michaud DS, Deroo B, 
et al. Circulating concentrations of insulin-like growth factor-I and risk 
of breast cancer. Lancet. 1998;351(9113):1393-6. DOI: 10.1016/S0140-
6736(97)10384-1 PMID: 9593409
105. Studer UE, Jenzer S, Biedermann C, Chollet D, Kraft R, von Toggenburg 
H, et al. Adjuvant treatment with a vitamin A analogue (etretinate) after 
transurethral resection of superficial bladder tumors. Final analysis of 
a prospective, randomized multicenter trial in Switzerland. Eur Urol. 
1995;28(4):284-90. DOI: 10.1159/000475068 PMID: 8575494
106. Chen J, Cao X, An Q, Zhang Y, Li K, Yao W, et al. Inhibition of cancer stem 
cell like cells by a synthetic retinoid. Nat Commun. 2018;9(1):1406. DOI: 
10.1038/s41467-018-03877-7 PMID: 29643385
107. Maghsoudi S, Taghavi Shahraki B, Rabiee N, Fatahi Y, Bagherzadeh M, 
Dinarvand R, et al. The colorful world of carotenoids: a profound insight 
on therapeutics and recent trends in nano delivery systems. Crit Rev 
Food Sci Nutr. 2021;•••:1-40. PMID: 33399020
108. Costantini L, Molinari R, Farinon B, Lelli V, Timperio AM, Merendino N. 
Docosahexaenoic Acid Reverted the All-trans Retinoic Acid-Induced 
Cellular Proliferation of T24 Bladder Cancer Cell Line. J Clin Med. 
2020;9(8):2494. DOI: 10.3390/jcm9082494 PMID: 32756427
109. Hameed DA, el-Metwally TH. The effectiveness of retinoic acid treatment 
in bladder cancer: impact on recurrence, survival and TGFalpha and 
VEGF as end-point biomarkers. Cancer Biol Ther. 2008;7(1):92-100. DOI: 
10.4161/cbt.7.1.5134 PMID: 18347417
110. Zou C, Liebert M, Zou C, Grossman HB, Lotan R. Identification of effective 
retinoids for inhibiting growth and inducing apoptosis in bladder cancer 
cells. J Urol. 2001;165(3):986-92. DOI: 10.1016/S0022-5347(05)66589-5 
PMID: 11176527
111. Bonet ML, Ribot J, Palou A. Lipid metabolism in mammalian tissues and 
its control by retinoic acid. Biochim Biophys Acta. 2012;1821(1):177-89. 
DOI: 10.1016/j.bbalip.2011.06.001 PMID: 21669299
120
UROLOGIJA, NEFROLOGIJA
Zdrav Vestn | marec – april 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3362
112. Olson JM, Ameer MA, Goyal A, Vitamin A. Toxicity. StatPearls. Treasure 
Island (FL): StatPearls Publishing LLC; 2022.
113. Cheruvattath R, Orrego M, Gautam M, Byrne T, Alam S, Voltchenok M, et 
al. Vitamin A toxicity: when one a day doesn’t keep the doctor away. Liver 
Transpl. 2006;12(12):1888-91. DOI: 10.1002/lt.21007 PMID: 17133567
114. Alfthan O, Tarkkanen J, Gröhn P, Heinonen E, Pyrhönen S, Säilä K. 
Tigason (etretinate) in prevention of recurrence of superficial bladder 
tumors. A double-blind clinical trial. Eur Urol. 1983;9(1):6-9. DOI: 
10.1159/000474033 PMID: 6337054
115. Decensi A, Bruno S, Costantini M, Torrisi R, Curotto A, Gatteschi B, et 
al. Phase IIa study of fenretinide in superficial bladder cancer, using 
DNA flow cytometry as an intermediate end point. J Natl Cancer Inst. 
1994;86(2):138-40. DOI: 10.1093/jnci/86.2.138 PMID: 8271297
116. Decensi A, Torrisi R, Bruno S, Costantini M, Curotto A, Nicolò G, et al. 
Randomized trial of fenretinide in superficial bladder cancer using 
DNA flow cytometry as an intermediate end point. Cancer Epidemiol 
Biomarkers Prev. 2000;9(10):1071-8. PMID: 11045790
117. Puntoni M, Petrera M, Campora S, Garrone E, Defferrari C, Torrisi R, et 
al. Prognostic Significance of VEGF after Twenty-Year Follow-up in a 
Randomized Trial of Fenretinide in Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer. 
Cancer Prev Res (Phila). 2016;9(6):437-44. DOI: 10.1158/1940-6207.CAPR-
15-0345 PMID: 27045034
118. Pedersen H, Wolf H, Jensen SK, Lund F, Hansen E, Olsen PR, et al. 
Administration of a retinoid as prophylaxis of recurrent non-invasive 
bladder tumors. Scand J Urol Nephrol. 1984;18(2):121-3. DOI: 
10.3109/00365598409182178 PMID: 6379859
119. Prout GR, Jr, Barton BA, Kontz W, Jr, Loening S, Flangan M, Branen G. 
13-cis-Retinoic acid in chemopreventiion of superficial bladder cancer. J 
Cell Biochem Suppl. 1992;16I:148-52. PMID: 1305679
120. Pili R, Salumbides B, Zhao M, Altiok S, Qian D, Zwiebel J, et al. Phase 
I study of the histone deacetylase inhibitor entinostat in combination 
with 13-cis retinoic acid in patients with solid tumours. Br J Cancer. 
2012;106(1):77-84. DOI: 10.1038/bjc.2011.527 PMID: 22134508
121. Orienti I, Francescangeli F, De Angelis ML, Fecchi K, Bongiorno-Borbone 
L, Signore M, et al. A new bioavailable fenretinide formulation with 
antiproliferative, antimetabolic, and cytotoxic effects on solid tumors. 
Cell Death Dis. 2019;10(7):529. DOI: 10.1038/s41419-019-1775-y PMID: 
31332161
122. Thomas JS, El-Khoueiry AB, Maurer BJ, Groshen S, Pinski JK, Cobos E, 
et al. A phase I study of intravenous fenretinide (4-HPR) for patients with 
malignant solid tumors. Cancer Chemother Pharmacol. 2021;87(4):525-
32. DOI: 10.1007/s00280-020-04224-8 PMID: 33423090
123. Sun R, Liu Y, Li SY, Shen S, Du XJ, Xu CF, et al. Co-delivery of all-trans-
retinoic acid and doxorubicin for cancer therapy with synergistic 
inhibition of cancer stem cells. Biomaterials. 2015;37:405-14. DOI: 
10.1016/j.biomaterials.2014.10.018 PMID: 25453968
124. Kong M, Tang J, Qiao Q, Wu T, Qi Y, Tan S, et al. Biodegradable Hollow 
Mesoporous Silica Nanoparticles for Regulating Tumor Microenvironment 
and Enhancing Antitumor Efficiency. Theranostics. 2017;7(13):3276-92. 
DOI: 10.7150/thno.19987 PMID: 28900509
125. Álvarez R, Vaz B, Gronemeyer H, de Lera AR. Functions, therapeutic 
applications, and synthesis of retinoids and carotenoids. Chem Rev. 
2014;114(1):1-125. DOI: 10.1021/cr400126u PMID: 24266866
126. Rehman A, Tong Q, Jafari SM, Assadpour E, Shehzad Q, Aadil RM, et al. 
Carotenoid-loaded nanocarriers: A comprehensive review. Adv Colloid 
Interface Sci. 2020;275:102048. DOI: 10.1016/j.cis.2019.102048 PMID: 
31757387
127. Lohith Kumar DH, Mitra J, Roopa SS. Nanoencapsulation of Food 
Carotenoids. In: Dasgupta N, Ranjan S, Lichtfouse E, eds. Environmental 
Nanotechnology, Volume 3. Berlin: Springer; 2020. DOI: 10.1007/978-3-
030-26672-1_7
128. Arunkumar R, Harish Prashanth KV, Baskaran V. Promising interaction 
between nanoencapsulated lutein with low molecular weight chitosan: 
characterization and bioavailability of lutein in vitro and in vivo. Food 
Chem. 2013;141(1):327-37. DOI: 10.1016/j.foodchem.2013.02.108 PMID: 
23768365