oNKoLoŠxo GENETsKo SvETovANJE
PRI RAKU DOJK
Marko Hočevar
Deđni ľak
Dejavnike, ki sodelujejo pri nastanku raka, delimo v dve skupini: genetske dejavnike in
dejavniki iz okolja. običajno se ti faktoľji med seboj prepletajo - enkrat bolj prevladujejo
dejavniki iz okolja' drugič spet genetski faktorji. Pri 5-107o bolnikov z rakom pa prevladujejo
genetski dejavniki v tolikšni meri, da govorimo kar o dednem raku. Pri tej skupini bolnikov
povzľoči nastanek ľaka spľclllelnba gerletskega nlateľiala lla ľavtli geľlrlinaltle celice, ki se
prenaša iz roda v rod na avtosomen dominanten način.
Skupne značilnosti vseh dednih vrst raka so:
. 
pozitivna družinska anamneza s prizadetostjo več ožjih družinskilr članov;
. 
starost bolnika z rakom ob postavitvi diagnozeje za več let (l0-20) nižja, kotje običajno za
vrsto raka, ki ga ima bolnik;
. 
multipli primaľni tumorji (dojka in ovarij; kolon in cndomctrij; ščitnica in supľarcnalka) in
bilateralnost-
Prepoznavanje te skupine bolnikov nam lahko omogoči, da pri bolniku pravočasno odkľijemo
novo primarno obliko raka, pľi drugih druŽinskih članih pa nastanek raka preprečimo ali pa ga
odkrijemo v zgodnejšem stadiju in s tęm močno povečamo možnost ozdravitve. Pri vseh
bolnikih' pri kateľih dobimo v druŽinski anamnezi podatke' ki so značilni zadednega raka,je
indicirano onkološko genetsko svetovanje. V ta namen na onkološkem inštitutu Ljubljana
deluje skupina za onkološko genetsko svetovanje' kijo sestavljajo zdravniki onkologi (senologi,
ginekolog, gastroenterolog), psiholog in višja medicinska sestra. V prihodnosti bi radi vključili
v skupino še kliničnega genetika.
Naloge skupine so naslednje:
. 
oceniti, kolikšnaje verjetnost, da gre pri družini' ki ji 
določena oseba pripada, za dedno obliko
ľaka. V ta namen konstľuiramo rodovnik, ki zajema vsaj tri generacije. Pri vseh prizadetih
družinskih članih' ki so Že zboleli za ľakom, so za potrditev zate|ene histološke diangoze.
. 
S pomočjo statističnilr modelov (BRCApľo pĺi dednem raku dojk in 
jajčnikov) 
ocenimo
Veľjetnost, da so navzoče mutacije genov, ki povzročajo ľaka v družini (prí dednem raku
dojk in jajčnikov gena BRCAl/2).
. 
V primeľilr' ko je verjetnost mutacije večja od l0a/o,predl'agalno genetsko testiľanje. Pri tem
je osnovno vociiio, cia preciiagamo genetski test ie, čeje njegove ľezuitate mogoče ustrezno
inteľpretirati in če ĺezultati bistveno vplivajo na obľavnavo bolnika ali njegove družine.
70
Dr. Maľko Hočel,aĘ ttl: nletl', ollkološki iltštitut Ljĺlbljana

. 
V primerih, ko je ve{etnost mutacije majhna (<l %)' opravimo le natančno svetovanje' Razložimo,
za kakšno bolezen gre, kakšno je 
tveganje, da bolezen nastane ali da se ponovi. Predlagamo
konkretne ukrepe (ĺedne kontrolne pľeglede, presejalne preglede družinskih članov...).
Čepľav je kaĺ 5-1O7o vselr vrst raka clednilr, pa imamo ustrezne genetske teste na voljo le pľi
naslednjih vrstah dednega raka:
. 
dedni ľak širokega čĺevesa in danke'
. 
ileilni rak clojk in ovarijev.
. 
multiple endokľine neoplazije z medularnim rakom ščitnice,
. 
dedni maligni melanom.
Dedni rak dojk in 
jajčnikov
Glavni del aktivnosti skupine za onkološko genetsko svetovanje na onkološkeĺn inštitutu
predstavljajo bolnice z dednim ľakom dojk in jajčnikov. Yzrok za to je dejstvo, da je incidenca
raka dojk najvišja med vsemi vrstami dednega raka, pľi katerih je indiciľano onkološko
genetsko svetovanje' Vsako leto na novo odkrijemo v Sloveniji že od 900 do l000 primerov
raka ctojk. Če je 5-1O7a primerov clednih, pomeni to kar 50_l00 primerov cleclnega raka na leto'
Nastanek dednega raka dojk in 
jajčnikov v veliki večini primerov povzročita mutacija
tumorskih supľesorskih genov (geni, ki zaviľajo nastanek raka, če niso okvaľjeni) BRCAl in
BRCA 2. V manj kot l7o primerov pa je dedni rak dojk v sklopu različnih genetskih sindromov
(Li-Fraumeni, Mb. Cowden ...). Pľi nosilcih mutiranega gena BRCA l 
je verjetnost, da bo oseba
zbolela za rakom dojk, kaľ 60-857a (Ženska bľez mutacije l)vo) in za rakomjajčnikov 20-40%
(ženska bľez mutacije 1-2vo)' Yečja 
1e 
tudi ogroženost Za nastanek ľaka na širokem črevesu, ki
je l07o (sicer 6vo); tudi pri moškem mutacija istega gena za 3-4 krat poveča ogroženost Za
nastanek ľaka na šiľokem črevesu in prostati.
Tudi pri nosilkah mutiranega gena BRCA2 opaŽamo povečano zbolevanje za rakom dojk
(ogľoženost je podobna kot pri BRCA l 
) 
in jajčnikov; pri slednjem 
je 
ogroŽenost nekoliko niŽja kot
pri BRCA l 
, 
in siceľ 10-20%. Pač pa je mutacija gena BRCA2 povezana s povečano ogroŽenostjo
za nastanek raka dojk pri moških. Zdi se tudi, daje mutacija BRCA2 povezana tudi s povečano
ogroŽenostjo za nastanek nekaterih drugih vrst ĺaka: trebušne slinavke' źelodca in ustne votline'
Kot pri drugih vľstah dednega raka je 
tudi pri dednem ľaku dojk in jajčnikov bistvena natančna
anamneza. Pľi dľužinski anatnnezi zato vpĺašamo' ali 
je kdo v družini zbole| za rakom dojk
in/ali jajčnikov in koliko je bil takrat staľ. Pozoľlli sIno na podatek o nloľebitnih bilateľalnih
oblikah raka dojk v družini. Poĺnemben je 
tudi podatek o drugih vľstah ľaka v dľužini, saj se,
kot smo že oInenili ľak dojk včasilr pojavlja tudi v sklopu ľazličnih genetskilr sindromov, (npr.
Mb. Cowden, Li_Fľaumeni sy 
'.'). 
Pri ginekološki anamnezi vprašamo, koliko je bila Ženska
stara ob pľví Inenstľuaciji, kolikokrat 
je 
bila noseča, kolikokľat je splavila, v kateľi starosti 
je
prvič ľodila, kako dolgo 
je 
otroke dojila' kdaj je imela zadnjo Inenstľuacijo in ali je kdaj
uporabljala hoľmonsko kontracepcijo oz. hormoIrsko nadomestno zdravljenje.
V družinski analnnezi tako dobimo vse podatke, na osnovi kateľih lahko s pomočjo statističnega
modela (BRCApro) izľačunaIno verjetnost lĺutacije genov BRCA l v dľužini. V ginekološki
anamnezi pa dobimo vse podatke o znanih dejavnikih tveganja za raka dojk, na osnovi katerih
lahko pľi nedednetn ľaku dojk napovemo veľjetnost za nastanek ľaka dojk. Le-ti so:
71

Staľost
ogroženost Za nastanek raka dojk raste s starostjo' Med ženskim prebivalstvom je 
ogroženost
za nastanek raka dojk do starosti 30 let 17o (od l00 žensk bo ena zbolela za rakom dojk)' do
starosti 85 let pa že 11% (prí vsaki 9. Ženski se bo razvil rak dojk).
Reproduktivni in hoľmonalni dejavnikĺ
Večja izpostavljenost dojke Ženskim spolnim hormonom (estrogenom in pľogesteronom)
poveča ogroženost za nastanek raka dojk. Dojka doseŽe dokončno zrelost šele pod vplivom
ženskih spolnih hormonov med nosečnostjo in po poľodu. Po porodu je tako dojka manj
občutljiva za vse vplive, ki lahko prispevajo k nastanku raka dojk.
Večjo ogroženost za nastanek raka ĺlojk opažamo v nasleĺlnjih pľimerih:
. 
pri tistih ženskah, ki so prvo lnenstruacijo dobile pred 12. letom staľosti in so prišle v
menopavzo po 50. letu;
. 
pri ženskah, ki so prvič rodile po 30. letu (obľatno: prvi porod pred 3O.letom in, v nekoliko
manjši meri, dojenje prispevata k zmanjšani zbolevnosti za rakom dojk);
. 
nekatere raziskave kaŽejo' da upoľaba hormonske kontracepcije nekoliko zviša ogroŽenost
za nastanek raka dojk' vendar le takrat, ko ženska začne to obliko kontracepcije uporabljatí
v mladosti' pred pľvo nosečnostjo, in jo uporablja dalj časa (dlje od 8 let).
Nadomestno hormonsko zdravljenje
je 
ob dolgotrajni uporabi pľav tako povezano z več1o ogroŽenostjo za nastanek raka dojk, še
zlasti ob kombinaciji estľogenov in pľogesteľonov' Pred odločitvijo za uvedbo nadomestnega
hormonskega zdravljenja velja pretehtati pozitivne in negativne posledice takega zdravljenja.
Kadarje verjetnost za navzočnost mutacije genov BRCA 1/2 in s tem dednega raka manjša kot
lEo, opÍavimo samo svetovanje, kjer Ženski še enkrat razloźimo, za kakšno bolezen gre. Povemo
ji' da v dľužini najverjetneje ni dednega raka, vendar to ne pomeni, da ne moľe zboleti za rakom
dojk, čeprav je tveganje za nastanek bolezni majhno. Na osnovi prej omenjenih dejavnikov
tveganja lahko to tveganje s pomočjo Gailovega modela tudi kvantiijciÍamo za poljubno
časovno obdobje. Tako bolnici npr. povemo' da je verjetnost, da bo zbolela za rakoIn dojk v
naslednjih 5 letih' manjša kot 1%' do njenega 75. leta pa samo 77o in podobno.
V vselr pľimerih, ko je verjetnost mutacije genov BRCA l/2 večja od 107o, pa je indiciľano
genetsko testiranje. To lahko družini le predlagaĺno, odločitev paje njilrova. Za izvedbo testaje
potrebna pisna pľivolitev.
Pľed testom bolnici še enkľat razložimo' kaj je pľavzapľav genetski test, kaj z njim odkrivamo
in kakšne so njegove omejitve. Tako povemo, da s testom ugotavljamo' ali sta obe kopiji gena
BRCAl in BRCA2 preiskovane osebe normalni ali pa je kateľa mutiľana.Zata test vzameĺno
oreiskovancu l0 ml peľit'erne venske krvi in iz nje izoliralnoDNK.
Rezultati testa so lahko:
. 
Najdemo že znano ĺnutacijo gena BRCA l ali BRCA2.
. 
Če ni tnutacije gena BRCAl ali BRCA2 ne najdemo, lahko za to obstajajo tľije razlogi
_ 
pľciskovana oseba nima Inutacije gena,
tz

- okvare nismo našli zaradi tehničnih omejitev testa (v 15-20vo primerov),
- vzľok za povečano zbolevanje v druŽini 
je 
kak drug, še neodkrit gen.
odkrita je mutacija gena BRCAl ali BRCA2, njen pomen pa je 
še neznan.
Za zanesljivejše vrednotenje rezultatov testa je pomembno najprej testirati, če 
je 
le mogoče, Že
zbolelo osebo v družini. Če namreč pri njej najdemo mutacijo gena, pri preostalih preiskovanih
sorodnikih pa ne, slednji zagotovo niso nosilci mutiranega gena.
Ko dobirno rezultat testa, dĺuŽino znova povabimo na posvet injo' če to še vedno želi, seznanimo z
rezultati testa' Še enkrat 
jim razloŽirĺo, kaj rezultati pomenijo in kakšni konketni ukepi so potrebni.
Pri nosilkalr mutacije gena BRCA l/2 imamo na voljo več ukrepov, s katerimi poskušamo
preprečiti nastanek raka dojk iďali jajčnikov ali pa vsaj omogočiti zgodnejšo diagnozo in s teÍl
večjo možnost ozdravitve. Ti ukrepi so:
Pogostejši ľednĺ kontľolnĺ pľegledi, fizična aktivnost, dĺeta
Dojka:
. 
ľedno mesečno samopregledovanje (10. dan od začetka zadnje menstruacije) od 18. leta napĘ,
. 
klinični pregled vsakih ó mesecev od 25. leta naprej.
. 
mamogafťa l x na leto od 25.-35. leta naprej,
. 
UZ lx na leto od 25.-35. leta naprej.
Ja.ičniki:
. 
klinični pregled lx na leto od 30.-35. leta napľej,
. 
transvaginalni UZ 1x na leto od 30.-35. leta naprej,
. 
Ca 125 lx na leto od 30.-35. leta naprej.
Faľmakopľevencija
Rezultati nekaterih ľaziskav kažejo, da bi določena zdravila (tamoksifen, ľaloksifen) lahko
pomembno zmanjšala Verjetnost za nastanek raka dojk.
Eden od možnih ukrepovje tudi vključitev v mednarodno raziskavo.
Kiľuľgija
Dojka:
. 
obojestľanska odstľanitev dojk,
. 
obojestľanska odstľanitev dojk in takojšnja rekonstrukcija z umetnimi vsadki ali z lastnim
tkivorn - ľeŽnji),
. 
obojestranska podkoŽna odstľanitev dojk z ohranitvijo bradavice in kožnega kolobarja in
takoj šnj a ľekonstrukcij a.
Jajčnik:
. 
Ko Ženska ne nalTlerava več zanositi (običajno v starosti od 35-40 let), kiruľško odstranimo
jajčnike.
IJ

Povzetek
V času, ko dobivajo odkľitja bazičnih znanosti veliko uporabno vrednost tudi v kliniki' je
dolŽnost vseh, ki obľavnavamo bolnike z boleznimi, katerih nastanek 
je povezan z dednimi
dejavniki' da bolnike in njihove svojce na to tudi opozorimo' Rak dojk 
je lep pľimer bolezni, pri
kateri na nastanek v 5-|0% primerov vplivajo predvsem dedni dejavniki. Če to upoštevamo,
bomo lahko pri teh bolnikih pravočasno odkrili nov primer pľimarnega raka, pri drugih
druŽinskih članih pa nastanek ľaka preprečili ali pa ga odkrili v zgodnejšem stadiju, kaľ pomeni
veliko večjo možnost ozdravitve. S tem se bomo zelo pľibližali osnovnemu cilju v medicini,ki
poskuša bolezen odkriti v najzgodnejši fazi, če Že ne preprečiti.
Liteľatuľa:
I. Hodgsoll SV Maheľ ER. Breast canceľ In: Hodgsoll SV Maheľ ER, eds. A practical gĺlkle
to ltunall catrcer qenetics. Calnbľidge: Calnbrkĺge UniversiĄ' Press, I999: 81-100.
2. Verp MS, Ctulllllilĺgs SA, olopade oI. Canceľ genetics ill the clillic' In: Mahovald MB,
McKĺlsick VA, Scheĺlerle AS, Aspinwalĺ TJ, eds. Genetics in tlrc Clillic. StLouis: Mosby,,
2001 : 41 -58.
3. Lilldbĺom A, Nordenskjölcl M. HereelitaĄ,canceĽ Acta oncol 1999: 38; 439-47.
4. Weitzel JN. Genetic cancer risk assessnrcnt: pĺlttiĺlg it all togetller Canceľ 1999; 8ó: 2483-92'
5. L1lnall GH, Kudercľ NM. Basic populatioll and cąncer qenetics ąłld their use ill the
assessmetxt of cancer risk. Etu'J Cancer 1997; I3: 2160-66.
6' L1nch HT Watsoll P, Shaw TG eĺ al. Clinical inpact of nlolecular genetic diaglosis, 
7eneĺic
coĺnseling anĺl lnanagenlent of herctlitat),ctulceĽ Callcer 1999; 86: ]629-36.
7. Severilĺ MJ. Gelletic stlsceptibilią'foľ specific calrcers: meclicaĺ liabiliĄ, of the clilliciall.
Canceľ ]999; 86: 1744-9.
74