Petra Tomše1*, Matej Perovnik2*
Sodobne metode za analizo
nuklearno medicinskih slik bolnikov
z nevrodegenerativnimi boleznimi
Modern Methods for the Analysis of Nuclear Medicine Images
of Patients with Neurodegenerative Diseases
IZvLEČEK
KLJUČNE BESEDE: nevrodegenerativne bolezni, FDG-PET, SPECT, statistična parametrična kartografija,
multivariatne metode, presnovna povezljivost, strojno učenje
Nevrodegenerativne bolezni predstavljajo veliko breme za bolnika in njegovo okolico,
saj so to kronične, napredujoče in trenutno še vedno neozdravljive bolezni. Ključen korak
pri razvoju novih zdravil je raziskovanje objektivnih bioloških označevalcev, s katerimi
bi lahko bolezen prepoznali in spremljali učinke zdravljenja že zgodaj v poteku. Za iden-
tifikacijo slikovnih bioloških označevalcev lahko uporabimo različne funkcijske slikovne
metode, s katerimi lahko zaznamo spremembe v živčnih celicah že pred njihovim odmr -
tjem, primer sta slikanji s pozitronsko izsevno tomografijo z radiofarmakom [18F]fluoro-
deoksiglukozo in z enofotonsko izsevno tomografijo. Po zajemu slike možganov je zelo
pomemben korak analiza pridobljenih podatkov, saj dobimo z enim samim slikanjem ogrom-
no količino informacij oz. podatkov o dogajanju v možganih. Dandanes so najpogosteje
v uporabi metode, ki temeljijo na množičnem univariatnem testiranju. Pri takih pristo-
pih se za vsak osnovni element 3D-slike – voksel – ločeno zgradi linearni model in oceni
parametre, nato pa ovrednoti modele z uporabo parametričnih statističnih testov, pri
katerih se vsak voksel primerja med dvema skupinama neodvisno od preostalih vokslov
v možganih. Drugo možnost pristopa k analizi slik predstavljajo multivariatne metode,
ki v model vključijo zapletene povezave med posameznimi voksli, obenem pa nam omo-
gočajo prospektivno kvantifikacijo izraženosti vzorcev, ki so značilni za posamezno bole-
zen, pri posameznem preiskovancu. Identificirani vzorci lahko zaradi tega služijo kot
presnovni biološki označevalci različnih nevrodegenerativnih bolezni. Novejši načini teme-
ljijo na strojnem učenju, pri katerem uporabljamo algoritme, ki se naučijo sposobnosti
izvajanja nalog na osnovi preteklih opažanj.
1 dr. Petra Tomše, univ. dipl. fiz., Klinika za nuklearno medicino, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7,
1000 Ljubljana; petra.tomse@kclj.si
2 Matej Perovnik, dr. med., Nevrološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana;
Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana
* Avtorja si delita mesto prvega avtorja.
355Med Razgl. 2022; 61 (3): 355–76 • Pregledni članek
degenerativne demence so demenca zaradi
AD, demenca z Lewyjevimi telesci (DLT),
demenca ob Parkinsonovi bolezni (PBD) in
frontotemporalna demenca (FTD) (1).
PB zaznamuje propad dopaminergi-
čnih živčnih celic globoko v možganih
v substanciji nigri (2). Diagnostični krite-
riji PB so še vedno popolnoma klinični in
se postavijo ob prisotnosti tipičnega znaka
akineze, ki pomeni upočasnjenost giba-
nja – bradikinezije in zmanjšanega obsega
gibov – ter ob prisotnosti tremorja v miro-
vanju ali okorelosti (3). Podobno klinično
sliko imajo tudi drugi parkinsonizmi. V to
skupino bolezni spadajo: multipla sistem-
ska atrofija, progresivna supranuklearna
paraliza in kortikobazalna degeneracija
(4–6). V začetnih stopnjah bolezni se klini-
čna slika tako med posameznimi demen-
cami kot med parkinsonizmi pogosto
prekriva, zaradi česar sta napačna diagno-
356 Petra Tomše, Matej Perovnik Sodobne metode za analizo nuklearno medicinskih slik bolnikov …
aBSTRaCT
KEY WORDS: neurodegenerative diseases, FDG-PET, SPECT, statistical parametric mapping, multivariate
methods, metabolic connectivity, machine learning
Due to their chronic and progressive nature, neurodegenerative diseases are a large bur-
den for patients and their caregivers with no cure currently available. Objectively deter-
minable biomarkers are necessary for monitoring treatment success and identifying and
treating patients already early in the disease course. Different functional neuroimaging
modalities can be used for this purpose. Imaging of changes that are present before brain
cell atrophy can be done with radiopharmaceutical [18F]fluorodeoxyglucose and positron
emission tomography or with single photon emission computed tomography. A key step
after image acquisition is the proper analysis of data, especially since an imaging ses-
sion yields plenty of data about brain activity. Different statistical analytical approach-
es can be used to properly analyze the data. Methods based on mass univariate testing
are the most frequently used. They build a linear model for each unit element of a 3D
image – voxel separately, estimate parameters and afterwards parametric statistical tests
can be applied for analysis, in which each voxel is compared between two groups inde-
pendently of other voxels. Alternatively, multivariate methods, which also model com-
plex voxel-wise connections, can be used. Furthermore, the latter enable prospective
quantification of specific disease-related patterns on an individual basis. The identified
patterns can, therefore, be used as biomarkers for different neurodegenerative diseases.
Modern techniques include machine learning with algorithms that learn the ability to
execute tasks based on past observations.
UvOD
Med nevrodegenerative bolezni uvrščamo
Alzheimerjevo bolezen (angl. Alzheimer’s
disease, AD) in demenco ter druge demen-
ce, Parkinsonovo bolezen (PB) in njej po -
dobne parkinsonizme ter druge, redkejše
bolezni, kot so Huntingtonova bolezen in
amiotrofična lateralna skleroza. Za nevro-
degenerativne bolezni je značilen postopen
propad živčnih celic, katerega predstopnja
so kopičenje napačno zvitih beljakovin,
motena krvni pretok in celična presnova
ter motnje v delovanju različnih živčnih
prenašalcev in v možganskih omrežjih.
Demenca je klinični sindrom, ki prizadene
višje živčne funkcije in ima različne vzro-
ke za nastanek. Z izrazom višje živčne
funkcije označujemo pet kognitivnih
domen: pozornost, pomnjenje, izvrševanje
nalog, vidno-prostorske sposobnosti in jezi-
kovne sposobnosti. Najpogostejše nevro-
za, postavljena pri kliničnem pregledu, in
napačno zdravljenje relativno pogosta poja-
va (7–9). Navkljub podobni klinični sliki
omenjenih bolezni pa je potek in trenutni
nabor terapije precej različen, zato se poja-
vlja potreba po objektivnem biološkem
označevalcu, s katerim bi lahko že v zače-
tnih stopnjah bolezni zagotovo potrdili
določeno obliko parkinsonizma ali demen-
ce (9–11).
Pri tem igra pomembno vlogo nuklear-
na medicina. Značilne spremembe pri dolo-
čenih nevrodegenerativnih boleznih sli-
kamo z enofotonsko izsevno tomografijo
(angl. single photon emission computed tomo-
graphy, SPECT) in s [18F]fluorodeoksiglu-
kozo (FDG) in pozitronsko izsevno tomo-
grafijo (angl. positron emission tomography,
PET), ki edina neposredno prikaže celično
presnovo (12).
Nuklearno medicinske slike možganov
vidno ovrednotijo specialisti nuklearne
medicine v sodelovanju s specialisti nevro-
logije. V primeru začetnih oblik nevro -
degenerativnih bolezni je diagnostika na
podlagi slik zahtevna, saj so lahko prisotne
le majhne spremembe v presnovi. Uporaba
naprednih analitičnih metod ponuja dra-
goceno dopolnitev vidni analizi (13). Najbolj
razširjene so univariatne analize, kot je sta-
tistična parametrična kartografija (angl.
statistical parametric mapping, SPM). S to
analizo primerjamo sliko možganov posa-
meznega bolnika ali skupine bolnikov
s skupino zdravih preiskovancev kontrolne
skupine (14, 15). Pri tem primerjavo izve-
demo na ravni neodvisnih osnovnih delov
3D-slike – vokslov. FDG-PET-slike analizi-
ramo tudi z zapletenejšimi mrežnimi ana-
lizami, kot je skalirani subprofilni model,
osnovan na analizi glavnih komponent
(angl. scaled subprofile model/principal
component analysis, SSM/PCA). Metoda
nam omogoči, da iz skupine slik bolnikov
z določeno boleznijo in skupine slik zdra-
vih preiskovancev prepoznamo značilne
vzorce kovariatne mrežne aktivnosti, ki so
povezani z boleznijo. Uporabljamo tudi
novejše načine, ki jih je omogočil razvoj
zmogljivejših računalnikov in temeljijo na
strojnem učenju, pri katerem v naprednih
programskih jezikih napišemo algoritme,
ki se naučijo sposobnosti izvajanja nalog na
osnovi preteklih opažanj. Namen tega član-
ka je kratka predstavitev omenjenih pri-
stopov, ki lahko služi kot uvod v analizo
funkcijskih slik možganov.
FUNKCIJSKO SLIKaNJE
S POZITRONSKO
IZSEvNO TOMOGRaFIJO
IN Z ENOFOTONSKO
IZSEvNO TOMOGRaFIJO
Kaj je pozitronska izsevna
tomografija?
Slikanje s PET je bilo razvito v 70. letih prejš-
njega stoletja in prvič uporabljeno v 80. letih
za prikaz možganske aktivnosti (16). Slikanje
s PET spada med nuklearno medicinske pre-
iskave, pri katerih bolniku v telo vbrizga-
mo radiofarmak, ki ima v molekuli vezan
radioaktivni element. Jedro radioaktivnega
elementa po določenem času razpade in
izseva pozitiven delec − pozitron. Pozitron
v svoji neposredni okolici (~1 mm) trči
v svoj nasprotno nabit delec − elektron, pri
čemer se delca anihilirata, lastni energiji
delcev pa se sprostita v obliki para žarkov
gama z energijo 511 keV. Žarka gama sta
izsevana v nasprotnih smereh in ju zazna-
mo s kamero PET, ki ima detektorje, sestav -
ljene iz scintilacijskih kristalov, sklopljenih
s fotopomnoževalkami.
Iz podatkov, na katerih mestih na detek-
torskem obroču kamere smo zaznali dva
žarka gama ob približno istem času, lahko
omejimo lego razpadlega jedra na črto odzi-
va. Pri kamerah, ki omogočajo tudi merje-
nje razlik časov zaznave preleta žarkov
gama iz para (angl. time of flight, TOF), pa
lahko tudi točneje določimo, kje vzdolž te
črte se je zgodila anihilacija. Z obdelavo
velikega števila podatkov o zaznanih parih
žarkov gama, njihovi legi in času zaznave
357Med Razgl. 2022; 61 (3):
lahko rekonstruiramo sliko porazdelitve
molekul radiofarmaka v možganih (17).
Proizvodnja pozitronskih sevalcev za
uporabo pri PET-preiskavah poteka v ciklo-
tronu ali jedrskem reaktorju. Pri PET-slika-
nju se uporabljajo radioaktivni elementi
68Ga, 11C, 13N, 15O in 18F, vezani na različne
molekule, ki se bodo v telesu razporedile
glede na svoje biološke lastnosti. Tako lahko
z različnimi radiofarmaki in vivo opazujemo
različne biološke značilnosti telesa. Npr.
s slikanjem porazdelitve radioaktivno ozna-
čenega analoga glukoze (FDG) lahko prika-
žemo zmanjšano presnovo glukoze v možga-
nih, ki ji poenostavljeno pravimo presnovna
aktivnost (18). FDG je tudi najpogosteje
uporabljan radiofarmak pri PET-slikanju,
saj je široko dostopen in ima dovolj dolg raz-
polovni čas (110 minut), da omogoča dosta-
vo iz nekaj ur oddaljenih centrov s ciklo-
tronom, ima pa tudi relativno ugodno ceno.
FDG-PET-signal odraža sinaptično aktiv-
nost v živčnih celicah in astrocitih v možga-
nih (19–21). Nepravilno delovanje sinaps pri
parkinsonizmih in demencah nastopi pred
pojavom strukturnih sprememb, zaradi
česar je FDG-PET razširjena in priporoče-
na metoda funkcijskega slikanja v klinični
praksi pri teh boleznih (13, 22–27).
358 Petra Tomše, Matej Perovnik Sodobne metode za analizo nuklearno medicinskih slik bolnikov …
Kaj je enofotonska izsevna
tomografija?
SPECT-slikanje je nuklearno medicinsko
tomografsko slikanje, pri katerem upo-
rabljamo predvsem izotopa 99mTc in 123I,
ki pri radioaktivnem razpadu izsevata
po en foton. Za diagnostiko pri slikanju
možganov s tema izotopoma označimo
perfuzijski radiofarmak 99mTc-heksa -
metilpropilen amin oksim (HMPAO) in
123I-DaTscan (ioflupan). Pri SPECT-slika-
nju moramo v nasprotju s PET izsevane
fotone zaznati skozi kolimatorje. Naprava
je nekajkrat cenejša od PET-naprave in
priprava SPECT-radiofarmakov je v pri-
merjavi s PET-radiofarmaki enostavnej-
ša, saj v veliki večini poteka v vsakem cen-
tru posebej, s pomočjo generatorjev
99Mo/99mTc in posebnih radiofarmacevt-
skih kompletov. Izotopi za slikanje
s SPECT imajo daljšo razpolovno dobo
(99mTc: 6 ur in 123I: 13 ur), kar pogosto olaj-
ša logistiko. Kljub temu pa ima PET-sli-
kanje nekaj bistvenih prednosti:
• radiofarmaki so označeni s kemijskimi
elementi, ki so naravno prisotni v člo-
veškem organizmu,
• občutljivost detektorja in prostorska loč-
ljivost slike sta boljši in
Slika 1. Napravi za pozitronsko izsevno tomografijo z računalniško tomografijo (angl. positron emission
tomography computed tomography, PET-CT) in enofotonsko izsevno tomografijo (angl. single photon emis-
sion computed tomography, SPECT) na Kliniki za nuklearno medicino v Univerzitetnem kliničnem centru (UKC)
Ljubljana. Na levi strani je slika PET-CT-naprave Siemens Biograph mCT, ki se uporablja za slikanje z [18F]fluoro -
deoksiglukozo (FDG). Na desni strani je slika naprave SPECT Siemens Symbia, ki se uporablja za slikanje
z izotopoma 99mTc in 123I.
• iz PET-slik je mogoča absolutna kvanti-
fikacija nakopičenega radiofarmaka
v izbranih delih telesa.
Moderni PET- ali SPECT-detektorji so del
hibridnih PET-CT- (v zadnjem času tudi PET-
-MRI-) ali SPECT-naprav, s katerimi ob
PET- ali SPECT-slikanju posnamemo tudi
strukturno CT- ali MRI-sliko, ki s poprav-
kom oslabitve sevanja zaradi prehoda seva-
nja skozi tkivo omogoča boljšo kakovost
nuklearno medicinske slike in boljšo ume-
stitvijo opazovanih sprememb. Na sliki 1 sta
predstavljeni kameri PET-CT in SPECT, ki
ju uporabljamo na Kliniki za nuklearno
medicino Univerzitetnega kliničnega cen-
tra (UKC) Ljubljana.
Predpriprava pozitronsko
izsevno tomografske
in enofotonsko izsevno
tomografske slike
Pred statistično analizo je treba izvesti
predpripravo slike (slika 2). Prvi korak je
prostorska normalizacija, pri kateri sliko
pretvorimo v standardni anatomski prostor,
kot sta npr. Talairachov prostor ali prostor
Montrealskega nevrološkega inštituta
(28, 29). Možgani različnih preiskovancev
imajo podobno anatomijo, vendarle pa se
razlikujejo v velikosti, obliki, topografiji
možganske skorje in v položaju ter morfo-
logiji globokih struktur. Cilj prostorske
normalizacije je s translacijo, rotacijo, ska-
liranjem in nelinearnimi deformacijami
poravnati funkcijsko enake možganske
regije na slikah, ki so vključene v analizo.
To nam omogoča, da lahko določen voksel
ali regijo (z izrazom regija poimenujemo
funkcijsko ali anatomsko opredeljeno
področje, ki ga sestavlja več vokslov) pri-
merjamo med preiskovanci, ter tudi, da
o izsledkih raziskav poročamo s koordina-
tami (x, y in z) standardnega anatomskega
prostora in s tem olajšamo sporazumeva-
nje v znanstveni skupnosti. Za normaliza-
cijo v standardni anatomski prostor lahko
uporabimo predloge ali tkivne verjetnostne
karte (angl. tissue probability maps, TPM), ki
za postopek normalizacije uporabljajo zna-
nje o tem, kako pogosto pričakujemo razli-
čna tkiva na določenem mestu standardne-
ga prostora. Za normalizacijo v standardni
prostor SPECT- in PET-slik navadno upo-
rabimo predloge, ki so zgrajene iz večjega
števila slik bolnikov in zdravih preisko-
vancev, TPM pa uporabimo za odstranitev
motečih delov, ki niso bistveni za analizo,
kot je npr. lobanja (30). Z normalizacijo
popravimo večje razlike med možgani pre-
iskovancev. Pri naslednjem koraku – glaje-
nju (angl. smoothing) – odpravimo še manjše
359Med Razgl. 2022; 61 (3):
Slika 2. Predpriprava slike, pridobljene s pozitronsko izsevno tomografijo in radiofarmakom [18F]fluoro-
deoksiglukozo (angl. positron emission tomography and [18F]fluorodeoxyglucose, FDG-PET) slike (prostorska
normalizacija v standardni anatomski prostor in glajenje). Na levi strani je FDG-PET-slika možganov. Na
sredini je ista slika po prostorski normalizaciji v standardni anatomski prostor in odstranitvi lobanje. Viden
je zamik sredine in poravnava slike ter ustrezen popravek nekaterih anatomskih značilnosti (npr. velikost
in oblika možganov). Na desni je ista slika po glajenju z 10 × 10 × 10 mm Gaussovim jedrom, ki jo lahko upo-
rabimo za statistično analizo.
razlike med preiskovanci oz. napake v regi-
straciji ter zmanjšamo šum. Slike gladimo
s 3D-Gaussovim jedrom (angl. Gaussian
kernel) vnaprej izbrane širine na polovici
višine (angl. full width at half maximum,
FWHM), navadno uporabimo jedro dimenzij
8−10 mm. Izbor dimenzije jedra je pomem-
ben tudi zato, ker povečamo občutljivost
zaznavanja sprememb, ki ustrezajo širini fil-
tra – t. i. teorem ujemajočega se filtra (angl.
matched filter theorem) (14). Tipično se pri
analizi usmerimo na velikost signala v regi-
ji, ki je večja od posameznega voksla. Ustrezni
predpripravi sledi analiza slik. V razisko-
valni in klinični rabi uporabljamo več razli-
čnih metod za analizo nuklearno medicin-
skih slik.
V vsakodnevni klinični praksi se zdrav-
niki še vedno pogosto zanašajo na vidno
oceno slike, brez uporabe statističnih ana-
liz (31). Na raziskovalnem področju in vse
pogosteje tudi v klinični rabi pa zdravniki
bolnikove slike ocenijo šele potem, ko so le-
-te analizirane vsaj z eno izmed metod
univariatnih analiz. Dva najpogosteje upo-
rabljena primera takšne analize sta SPM in
360 Petra Tomše, Matej Perovnik Sodobne metode za analizo nuklearno medicinskih slik bolnikov …
tridimenzionalna ploskovna statistična pro-
jekcija (angl. three-dimensional statistical
surface projection, Neurostat®) (32, 33).
V zadnjem času se veliko raziskovalnega
napora usmerja tudi v moderne multi -
variatne pristope (34).
STaTISTIČNa PaRaMETRIČNa
KaRTOGRaFIJa
SPM je statistična metoda za proučevanje
slik možganov različnih modalitet, kot so
funkcijska magnetna resonanca (angl. func-
tional magnetic resonance imaging, fMRI),
strukturna MRI, SPECT in PET (32). Poleg
tega, da kratica SPM predstavlja postopek
statistične analize, je to tudi oznaka za pro-
gramski paket, ki ga v okviru programske-
ga okolja Matlab uporabljamo za izvedbo
te analize ter tudi za predpripravo slik, ki
je opisana v poglavju Predpriprava pozi-
tronsko izsevno tomografske in enofoton-
sko izsevno tomografske slike (35, 36).
S programskim paketom SPM lahko izva-
jamo analize z uporabo preprostejšega,
a manj prilagodljivega grafičnega vmesnika
(slika 3) ali pa do funkcij za predpripravo
Slika 3. Zasnova analize z grafičnim vmesnikom programskega paketa statistične parametrične kartografije
(angl. statistical parametric mapping, SPM).
V enačbi 1 je Y vektor, v katerem so
zapisana vsa opažanja oz. meritve v dolo-
čenem vokslu za vse preiskovance, ki vklju-
čujejo signal, povzročen s proučevanim
stanjem preiskovanca, vpliv predpriprave
slik ter druge nenadzorovane učinke, Xβ
predstavlja napoved aktivnosti glede na zas-
novano raziskavo oz. poskus, ε je šum oz.
napaka modela. Matrika X ima dimenzije
N × p, kjer vsaka vrstica (N) predstavlja
eno sliko, vsak stolpec pa eno neodvisno
spremenljivko (p) in opisuje naš model,
hipotezo ter izbrane parametre analize.
Matrika β ima dimenzije p × 1 in vsebuje
parametre modela, ki jih želimo oceniti.
V primeru, da primerjamo dve skupini
(neodvisna spremenljivka p je kategorična
in vnaprej poznana), bo matrika X vsebovala
vrednosti, ki odražajo, v katero skupino
spada posamezna slika, npr. 0 za bolnike in
1 za zdrave preiskovance. Za oceno para-
metrov modela uporabimo metodo naj-
manjših kvadratov ostankov.
Model ovrednotimo z enim izmed uni-
variatnih parametričnih statističnih testov,
in ker test izvedemo na ravni vokslov in je
izvedenih testov veliko, se tej metodi reče tudi
množično univariatno testiranje. Pri ugotav-
ljanju razlik med dvema skupinama pogosto
uporabimo Studentov t-test za dva vzorca
(angl. two-sample t-test). S t-testom na ravni
vsakega voksla primerjamo razliko aritme-
tične povprečne aktivnosti in skupne varian-
ce med skupinama in izračunamo testno sta-
tistiko, ki sledi Studentovi porazdelitvi ob
predpostavki, da ničelna hipoteza drži.
Ničelna hipoteza v našem primeru pomeni,
da med istoležnima voksloma iz dveh razli-
čnih skupin slik ni razlik. Testno statistiko
(t-vrednost) lahko upodobimo na ravni vsa-
kega voksla in taka slika predstavlja stati-
stično parametrično karto. Pred izvedbo ana-
lize določimo pražno vrednost (α), pod katero
bomo zavrnili ničelno hipotezo in dva vok-
sla sprejeli kot statistično značilna. Pražno
vrednost in pripadajočo p-vrednost določimo
glede na raziskovalno vprašanje (14).
361Med Razgl. 2022; 61 (3):
slik dostopamo s skripto, napisano v Matlab
okolju, za pripravo katere potrebujemo
nekaj računalniškega predznanja.
Z metodo SPM najpogosteje iščemo
razlike med dvema skupinama slik možga-
nov in tako ugotavljamo področja v možga-
nih s pomembno spremenjeno aktivnost-
jo. Primerjamo lahko skupino zdravih
preiskovancev in skupino bolnikov z dolo-
čeno boleznijo, preverjamo napredovanje
bolezni pri isti skupini bolnikov ali pa pri-
merjamo skupino bolnikov pred terapijo in
po terapiji. Pri tem ugotavljamo področne
razlike ali spremembe, ki so povezane
z določeno funkcijo možganov, njihovo spe-
cializacijo ali boleznijo. Primerjamo lahko
tudi skupini slik, ki sta pridobljeni iz istih
osnovnih podatkov iz SPECT- ali PET-
-kamere, a pripravljeni po dveh tehnično
različnih postopkih, npr. z različnimi
postopki rekonstrukcije podatkov, zajetih
s kamero, z različnimi postopki prostorske
normalizacije slik in z različnimi postop-
ki glajenja slik. Rezultat primerjave so sta-
tistične parametrične karte (angl. statisti-
cal parametric maps).
Program SPM lahko uporabimo tudi za
računske operacije na slikah možganov,
kot npr. za odštevanje slik istega bolnika
v dveh stanjih, za množenje ali deljenje slike
z določenim številom in s tem skaliranje
intenzitete na slikah ali za pripravo maske
izbranih možganskih regij za dodatne ana-
lize slik.
analiza slik s statistično
parametrično kartografijo
Analizo slik z metodo SPM lahko z nekaj
izkušnjami dokaj preprosto izvedemo preko
grafičnega vmesnika (slika 3), v katerem
izberemo glavne parametre analize. Razu-
mevanje delovanja metode pa temelji na
splošnem linearnem modelu, pri katerem
zgradimo statistični model, ki opisuje signal
v vsakem vokslu:
(1).
Prikaz rezultatov analize slik
s statistično parametrično
kartografijo
Rezultat primerjave dveh skupin slik
z metodo SPM navadno prikažemo na dva
načina. S programom SPM lahko izpišemo
tabelo s koordinatami vokslov, v katerih
smo našli statistično najpomembnejše razli-
ke med skupinama slik, ali pa izrišemo sta-
tistično parametrično karto, na kateri so na
predlogi slike možganov obarvana področ-
ja, v katerih je razlika v aktivnosti med
dvema skupinama slik statistično značilna,
barvni toni pa pri tem odražajo številske
vrednosti (npr. t-vrednosti) (14).
O vokslih, ki jih bomo izpisali ali izri-
sali, se odločimo s statističnim sklepanjem
(angl. statistical inference), s tem da določimo
α-pražno vrednost, ki predstavlja verjetnost,
da bomo zavrnili ničelno hipotezo, čeprav
le-ta drži – zgodovinsko gledano se za α po
navadi izbere 5 % (37).
Statistično sklepanje lahko izvedemo na
ravni vokslov in za statistično značilne
sprejmemo vse voksle, ki so nad vnaprej
določeno pražno vrednostjo, lahko pa tudi
na ravni gruč, ko za statistično značilne
sprejmemo le tiste voksle, ki so del večjih
gruč vokslov (vnaprej postavljena pražna
vrednost gruče). V obeh primerih pa za sta-
tistično značilne sprejmemo le voksle, pri
katerih je izračunana p-vrednost manjša
od vnaprej določene α-pražne vrednosti.
Sklepanje na ravni vokslov je bolj prostor-
sko specifično, medtem ko je sklepanje na
ravni gruč občutljivejše, prostorska speci-
fičnost pa je pri tem slabša.
Tipična slika možganov je sestavljena
iz več 100.000 vokslov, ki med seboj niso
neodvisni, in ker v procesu SPM-analize
prav vsak voksel primerjamo med skupi-
nama slik, pri oceni statistične značilnosti
naletimo na problem večkratnih primerjav.
Pri velikem številu izvedenih statističnih
testov se namreč močno poveča možnost
napake prvega tipa, kar pomeni, da zavrne-
mo ničelno hipotezo, čeprav ta drži – lažno
pozitivne najdbe. Kot že omenjeno, v pri-
meru SPM ničelna hipoteza pravi, da med
dvema anatomsko ujemajočima se vokslo-
ma ni razlike med skupinama. Napaka
prvega tipa ni odvisna od velikosti vzorca
in je določena poljubno s strani raziskovalca
kot α-pražna vrednost, na podlagi katere
izračunane p-vrednosti ovrednotimo kot sta-
tistično značilne ali ne. Z večanjem števi-
la spremenljivk, ki jih primerjamo, se
poveča število lažno pozitivnih najdb
(k × 0,05, kjer k predstavlja število izvede-
nih testov). Pri testiranju 100.000 vokslov
bomo tako imeli pri izboru α = 0,05 kar
5.000 lažno pozitivnih vokslov, kar je lahko
problematično pri ovrednotenju naših najdb.
Napaka drugega tipa pa označuje verjetnost,
da ne odkrijemo razlike, ko ta v resnici
obstaja. Napaki prvega in drugega tipa sta
soodvisni in z manjšanjem vrednosti α
povečamo verjetnost, da zavrnemo učinek,
ki dejansko obstaja (38). Obstajajo različni
pristopi za popravke napak večkratnih pri-
merjav.
Stopnja družinske verjetnostne napake
(angl. family-wise error rate, FWER) je ver-
jetnost, da bomo zaradi uporabe večjega šte-
vila statističnih testov zagrešili napako
prvega tipa. FWER lahko nadzorujemo
z različnimi popravki p-vrednosti (39).
Najbolj razširjen popravek je Bonferronijev
popravek, s katerim določimo novo, poprav -
ljeno p-vrednost, tako da začetno določeno
vrednost α delimo s številom izvedenih
testov. Bonferronijev popravek predpostav -
lja, da so izvedeni testi neodvisni, in je v pri-
meru prostorsko koreliranih podatkov rela-
tivno konzervativen. Prostorska korelacija
pomeni, da so si sosednji voksli med seboj
podobni, zaradi česar tudi testne statistike
korelirajo med seboj. Z Bonferronijevim
popravkom kot statistično značilne prepo-
znamo le najbolj očitne razlike med skupi-
nama.
Obstajajo tudi druge metode, ki se upo-
rabljajo za popravek večkratnih primerjav.
Ena izmed teh možnosti je, da nadzorujemo
362 Petra Tomše, Matej Perovnik Sodobne metode za analizo nuklearno medicinskih slik bolnikov …
stopnjo lažnega odkritja (angl. false disco-
very rate, FDR), ki predstavlja število lažno
pozitivnih rezultatov. Glede na zasnovo
raziskave se nato raziskovalec odloči, koli-
ko je najnižja še sprejemljiva vrednost
lažno pozitivnih rezultatov. Najpogosteje
se za nadzor FDR uporablja Benjamini-
-Hochbergov postopek, pri katerem p-vred-
nosti rangiramo od najmanjše proti največji
ter za vsako določimo kritično vrednost q,
po enačbi 2:
(2),
kjer je i rang p-vrednosti, m skupno število
testov in Q stopnja lažnega odkritja. Glavna
razlika med popravki, ki nadzorujejo FWER
in FDR, je, da pri nadzoru FWER nadzoru-
jemo verjetnost vsaj ene napake prvega tipa
(verjetnost, da bo vsaj en voksel ovredno-
ten kot lažno pozitiven), medtem ko pri nad-
zoru FDR nadzorujemo število napak prvega
tipa (število lažno pozitivnih vokslov) (14).
Na sliki 4 je prikazan rezultat analize
primerjave skupine FDG-PET-slik bolni-
kov s PB in skupine slik zdravih preisko-
vancev z metodo SPM z uporabljenim
Bonferronijevim popravkom in brez.
Uporaba statistične
parametrične kartografije
v klinični praksi
Zaradi enostavne uporabe in relativno eno-
stavnega ovrednotenja končnih rezultatov
se SPM-analiza uporablja tudi v klinični
praksi in programi, ki temeljijo na množi-
čnem univariatnem testiranju, so danes
del programske opreme, ki jo zagotavljajo
363Med Razgl. 2022; 61 (3):
p 0,05< p 0,05 (FWER)<
bazalni
gangliji
Slika 4. Primerjava slik, pridobljenih s pozitronsko izsevno tomografijo in radiofarmakom [18F]fluoro-
deoksiglukozo (angl. positron emission tomography and [18F]fluorodeoxyglucose, FDG-PET) 20 bolnikov
s Parkinsonovo boleznijo (PB) in 20 zdravih preiskovancev s statistično parametrično kartografijo (angl.
statistical parametric mapping, SPM). Z rumeno-rdečo barvno lestvico so označena področja relativno pove-
čane presnove in z modro-zeleno barvno lestvico področja zmanjšane presnove pri bolnikih s PB pri p < 0,05,
brez (levo) in z uporabo popravka stopnje družinske verjetnostne napake (angl. family-wise error rate, FWER)
z Bonferronijevim popravkom (desno). Opazimo, da povečana presnova v bazalnih ganglijih (označeno z rdečo
puščico), dobro poznana in raziskana značilnost PB, ne preživi strogega popravka FWER (2). FWER – stop-
nja družinske verjetnostne napake (angl. family-wise error rate).
proizvajalci PET-kamer, in tudi v Sloveniji
si pri odčitavanju slik pomagamo s takimi
pristopi (40). Osnovni namen SPM-analize
je primerjava med dvema skupinama pre-
iskovancev, vendar lahko postopek izvede-
mo tudi na ravni posameznega bolnika, s t. i.
statistično parametrično kartigrafsko ana-
lizo posameznega primera (angl. single case
statistical parametric mapping). Pri taki ana-
lizi sliko enega bolnika primerjamo s sku-
pino zdravih preiskovancev kontrolne
skupine. Končni rezultat je že prej opisana
statistična parametrična karta, ki jo potem
izkušen bralec ovrednoti v skladu z litera-
turo o tipičnih presnovnih spremembah, ki
spremljajo različne nevrodegenerativne
bolezni. Značilne statistične parametrične
mape so bile že opisane za nevrodegene-
rativne demence in parkinsonizme (24, 41).
V Sloveniji v klinični praksi pri ocenjeva-
nju slik sodelujeta specialista nuklearne
medicine in nevrologije, ki najprej ocenita
surovo, neobdelano sliko, potem pa ovred-
notita tudi rezultat univariatne analize.
Slednja se trenutno najpogosteje izvede
z uporabo Siemensovega progama Scenium,
ki je del Syngo.via Neurology paketa, v mej-
nih primerih pa naredimo še SPM-analizo,
pri kateri imamo več nadzora nad para -
metri (40, 42). Uporaba univariatnih analiz
pri odčitavanju slik je natančnejša od vidne
ocene, vendar še vedno podvržena subje-
ktivnosti in variabilnosti med ocenjevalci,
saj je končni rezultat karta, ki jo je treba
ovrednotiti (43). Prav tako pri analizi nale-
timo na težavo večkratnih primerjav in za
ustrezno natančnost potrebujemo večjo
bazo slik zdravih preiskovancev (44, 45).
SKaLIRaNI SUBPROFILNI
MODEL, OSNOvaN Na aNaLIZI
GLavNIH KOMPONENT
Značilnost zgoraj opisane univariatne meto-
de SPM je, da vsak voksel obravnava ločeno
in ne upošteva funkcijske povezave med
voksli. Vendarle pa raziskave potrjujejo, da so
za nevrodegenerativne bolezni značilne ste-
reotipske spremembe v povezljivosti regij in
zato nam boljši vpogled v patofiziološke
mehanizme poda raziskovanje povezav, name-
sto le ločenih regij. V ta namen uporabljamo
multivariatne metode in v zadnjem obdobju
se na področju analize PET-slik možganov
uveljavlja SSM/PCA, ki se že dolgo uporablja
pri prepoznavanju vzorcev ali obrazov (34).
S SSM/PCA-analizo identificiramo z boleznijo
povezane (angl. disease-related) presnovne
vzorce, ki vsebujejo funkcionalno povezane
voksle ali možganska področja.
Kot prvi je bil določen značilen presnov -
ni vzorec PB v ZDA, ki je bil kasneje replici-
ran in validiran na več različnih kohortah bol-
nikov, tudi v Sloveniji (slika 5), sledili pa so
mu še številni drugi, npr. presnovni vzorci
atipčnih parkinsonizmov, AD, PBD, blagega
kognitivnega upada pri PB, motnje faze
spanja s hitrimi gibi zrkel (angl. rapid eye
movement, REM) (47–61). Tudi slovenski razi-
skovalci iz Nevrološke klinike UKC Ljubljana,
Klinike za nuklearno medicino UKC Ljubljana
in Fakultete za matematiko in fiziko Univerze
v Ljubljani se aktivno ukvarjamo z identifi-
kacijo, validacijo in proučevanjem presnov-
nih vzorcev. Identificirali smo presnovni
vzorec za PB in raziskovali vpliv rekon-
strukcijskih parametrov PET-slike na njegovo
izraženost ter na njegovo topografijo. Potrdili
smo povezavo med izraženostjo presnovne-
ga vzorca za PB s patološkimi najdbami na
ravni posameznega bolnika, pokazali pa
smo tudi visoko specifičnost in napovedno
vrednost avtomatskega algoritma, ki je na
podlagi izraženosti presnovnih vzorcev raz-
vrščal bolnike z različnimi vrstami parkin-
sonizmov (56, 62–65).
Pomembna lastnost analize SSM/PCA
je, da lahko na slikah novih preiskovancev
številsko ovrednotimo stopnjo izraženosti
značilnega presnovnega vzorca. Dokazano
je bilo, da stopnja izraženosti značilnega
vzorca korelira s klinično sliko in napre-
dovanjem bolezni pri preiskovancu ter
koristi pri diferencialni diagnozi in merje-
nju učinkovitosti zdravljenja (13, 66, 67).
364 Petra Tomše, Matej Perovnik Sodobne metode za analizo nuklearno medicinskih slik bolnikov …
365Med Razgl. 2022; 61 (3):
x = 4
3
z = 0
1
2
1,5
2,5
–1
–3
–2
–2,5
–1,5
–3,5
bazalni gangliji
talamus
premotorična skorja
okcipitalna in parietalna skorja
premotorična
skorja
pons mali možgani
okcipitalna
in
parietalna
skorja
senzorimotorična
skorja
senzorimotorična
skorja
–5
(identifikacija) (validacija) (atipični parkinsonizmi)
HC PB MSA PSPHCval PBval
0
–5
10
15
p < 0,001 p < 0,001
p < 0,001
p < 0,001
p = 0,14
p = 0,39
z = 56
P
D
R
P
(S
L
O
V
)
Slika 5. Z boleznijo povezan presnovni vzorec Parkinsonove bolezni (PB), identificiran na slikah, pridobljenih
s pozitronsko izsevno tomografijo in radiofarmakom [18F]fluorodeoksiglukozo (angl. positron emission tomo-
graphy and [18F]fluorodeoxyglucose, FDG-PET), slovenske kohorte 20 bolnikov s PB in 20 zdravih preisko-
vancev (spodaj), in izraženost vzorca pri različnih skupinah preiskovancev (zgoraj). Z rumeno-rdečo barvno
lestvico so označena področja relativno povečane presnove, z modro-zeleno barvno lestvico pa področja
relativno zmanjšane presnove pri bolnikih s PB. Glede na izraženost vzorca lahko dobro ločimo med sku-
pino bolnikov s PB in skupino zdravih preiskovancev ter med skupino bolnikov s PB in skupino bolnikov
z  atipičnimi parkinsonizmi (56). PDRP(SLOV)  – presnovni vzorec za Parkinsonovo bolezen (angl.
Parkinson’s disease related pattern), HC – zdravi preiskovanci (angl. healthy controls), PB – Parkinsonova
bolezen, HCval – validacijska skupina zdravih preiskovancev (angl. validation of metabolic pattern for healt-
hy controls), PBval – validacijska skupina bolnikov s Parkinsonovo boleznijo (angl. validation of metabolic pat-
tern for Parkinson’s disease), MSA – multipla sistemska atrofija, PSP – progresivna supranuklearna paraliza.
IDENTIFIKaCIJa PRESNOvNEGa
vZORCa
Za identifikacijo presnovnega vzorca upora-
bimo slike možganov skupine bolnikov, ki jo
primerjamo s skupino zdravih preiskovancev
podobne starosti. Predpriprava slik (prostor-
ska normalizacija v standardni anatomski pro-
stor in glajenje) je enaka kot pri zgoraj opi-
sani analizi statističnega parametričnega
kartografiranja. Po ustrezni predpripravi slik
izvedemo SSM/PCA-analizo preko grafične-
ga vmesnika programa ScAnVP (angl. scan
analysis and visualization processor), znotraj
Matlab okolja (slika 6), v katerem izberemo
glavne parametre analize (36, 68). Z ustre znim
računalniškim znanjem pa lahko dostopamo
tudi do osnovne kode in analize izvedemo
preko avtomatizirane skripte.
Ključni začetni korak analize SSM/PCA,
s katero izluščimo oz. identificiramo
z boleznijo povezan značilni presnovni
vzorec, je odstranitev splošnih značilnosti
slik posameznikov in skupine, s čimer
razkrijemo manjša, z boleznijo povezana
odstopanja med slikami. Tako pripravlje-
ne signale nato s posebnimi matemati-
čnimi postopki skrčimo na minimalno šte-
vilo linearno neodvisnih glavnih komponent,
imenovanih vektorji nespremenljivih sub-
profilov skupine (angl. group invariant
subprofiles, GIS), in tako zmanjšamo obseg
podatkov. Linearna kombinacija vektorjev
GIS je GIS-omrežje, ki predstavlja pres-
novni vzorec funkcionalno povezanih vok-
slov ali možganskih področij in je značilno
za določeno bolezen.
366 Petra Tomše, Matej Perovnik Sodobne metode za analizo nuklearno medicinskih slik bolnikov …
Slika 6. Identifikacija presnovnega vzorca z metodo skaliranega subprofilnega modela, osnovanega na ana-
lizi glavnih komponent (angl. scaled subprofile model/principal component analysis, SSM/PCA) z grafičnim
vmesnikom programa ScAnVP (angl. scan analysis and visualization processor).
Rezultat analize so tudi uteži vokslov,
to so Z-vrednosti, ki predstavljajo izraženost
vzorca pri slikah, uporabljenih za identifi-
kacijo. V nadaljevanju sledi osnovna mate-
matična predstavitev metode SSM/PCA.
Za potrebe SSM/PCA-analize slike pre-
iskovancev zapišemo v obliki vektorjev in
matrik, katerih deli predstavljajo aktivno-
sti v posameznih vokslih slike. Vektor si
lahko predstavljamo kot seznam števil, ki
so zapisana v eni vrstici ali enem stolpcu,
medtem ko ima matrika lahko več vrstic in
stolpcev. V prvem koraku zapišemo vsako
sliko, ki je 3D-matrika, kot vektor v eni sami
vrstici. Vektorje vseh preiskovancev nato
združimo v matriko P, kjer vsaka vrstica
s predstavlja sliko preiskovanca, vsak
stolpec v pa je vektor istoležnih vokslov.
Element v matriki za preiskovanca s in vok-
sel v imenujemo Psv. Podatke v matriki nato
maskiramo z masko, s katero izločimo vok-
sle na določenih mestih, tako da se pri ana-
lizi omejimo na sivo možganovino in ne na
predele, kjer ni možganske aktivnosti, npr.
oči. Na ta način izboljšamo razmerje signal-
-šum. Kot drugo možnost lahko pri tem
koraku določimo tudi pražno vrednost, ki
odstrani vse voksle določene intenzitete.
Podatke v matriki nato logaritemsko trans-
formiramo in dvojno centriramo po vrsti-
cah in stolpcih. Centriranje izvedemo tako,
da najprej od logaritemsko transformirane
vrednosti posameznega voksla (logPsv)
odštejemo logaritemsko transformirano
povprečno vrednost presnove (angl. log-
-transformed global metabolic rate, LGMRs)
posameznega preiskovanca, s čimer dobi-
mo matriko Qsv, ki je centrirana po vrstici
(angl. row-centered). S tem odstranimo osnov -
no vrednost aktivnosti vsakega posamez-
nika, ki se lahko pri preiskovancih razlikuje
zaradi zunanjih dejavnikov, kot so npr.
količina vbrizganega radiofarmaka, teža
preiskovanca, čas slikanja po vbrizganju
radiofarmaka in podobno. Podoben posto-
pek ponovimo po stolpcih, kjer od prejšnje
vrednosti odštejemo povprečno vrednost
skupine po istoležnih vokslih (angl. group
mean profile, GMPv). Dobimo dvojno cen-
trirano matriko, ki jo poimenujemo profil
ostankov subjekta (angl. subject residual pro-
file, SRP). Elemente matrike SRP označimo
SRPsv in predstavljajo logaritemsko trans-
formirane in dvojno centrirane vrednosti
osnovne matrike Psv. Za nadaljnjo analizo
torej ne uporabimo surovih vrednosti posa-
meznih vokslov na sliki, temveč logaritem-
sko razliko od povprečne vrednosti subjekta
in posameznega voksla oz. z enačbo 3:
(3).
S postopkom logaritmiranja in dvojne-
ga centriranja smo poudarili majhne razli-
ke med posameznimi voksli.
Naslednji korak je zmanjšanje dimen-
zionalnosti matrike SRP. To storimo tako, da
tvorimo kovariančno matriko Σ=SRP×SRPT
in jo razcepimo (angl. singluar value decom-
postion, SVD), da dobimo njene lastne vek-
torje in lastne vrednosti: Σ ek = λkek. Lastne
vektorje kovariančne matrike označimo
GISk in predstavljajo glavne komponente
(ang. principal component, PC) vzorca
SSM/PCA-analize. Elemente matrike SRP
izrazimo z vsoto zmnožka vektorjev GISk in
osebnih V-vrednosti (angl. subject V-score)
posameznikov, kot opisuje enačba 4:
(4).
Za vsak vektor GIS določimo tudi odstotek
pojasnjene variance (angl. variance account -
ed for, VAF), ki je razmerje njegove lastne
vrednosti in vsote vseh lastnih vrednosti,
kar prikazuje enačba 5:
(5).
Za nadaljnjo analizo izberemo tiste PC
(vektorje GIS), ki imajo visok VAF (kumu-
lativni VAF naj bo 50 %, posamezna PC pa
naj ima vsaj okoli 5 % VAF) in pri katerih
so osebne vrednosti bolnikov in zdravih
367Med Razgl. 2022; 61 (3):
preiskovancev statistično značilno različne.
V ta namen izvedemo t-test za dva vzorca
in preverimo, za katere PC je p-vrednost
nizka (tipično p ≤ 0,001). Kadar več kot ena
PC loči med obema skupinama, sestavimo
linearno kombinacijo PC, pri tem pa upo-
rabimo logistično regresijo in Akaike infor-
macijski kriterij.
Izbrane PC oz. linearna kombinacija PC
je rezultat naše analize. Predstavlja z bolez-
nijo povezan značilen vzorec, ki združuje
področja v možganih s povišano in znižano
aktivnostjo in katerega izraženost statisti-
čno značilno loči med bolniki in zdravimi
preiskovanci. 
Če posameznikov vektor SRPs pomno-
žimo z vektorjem vzorca GISk, dobimo ska-
larno vrednost, ki predstavlja izraženost
vzorca na sliki možganov. Ta način ime-
nujemo ocena topografskega profila (angl.
topographic profile rating, TPR). Izraženost
vzorca pri posamezniku nato standardizi-
ramo, tako da ga pretvorimo v t. i. Z-rezul-
tat (angl. Z-score) (34).
(6).
V enačbi 6 povpr(VscoreZP) in σ(VscoreZP)
predstavljata srednjo vrednost in stan-
dardni odklon (angl. standard deviation, SD)
osebnih vrednosti zdravih preiskovancev
kontrolne skupine. Z Z-transformacijo lahko
osebne vrednosti tolmačimo kot odmik od
zdravih posameznikov kontrolne skupine in
so primerljive med različnimi centri, če vsak
center uporabi za skaliranje svojo kohorto
zdravih preiskovancev.
vaLIDaCIJa PRESNOvNEGa
vZORCa
Pred uporabo presnovnega možganskega
vzorca v raziskovalne ali klinične namene ga
je treba validirati z različnimi metodami.
Po navadi najprej izvedemo metodo
t. i. zankanja (angl. bootstrapping), s katero
določimo robustnost našega vzorca. Pri tej
metodi identifikacijo presnovnega vzorca
s SSM/PCA-analizo ponovimo 500–2.000-
-krat, vsakokrat pa uporabimo različen
nabor podatkov – slike, ki jih uporabimo za
identifikacijo, vsakič naključno izberemo iz
osnovne skupine slik (49). S primerjavo veli-
kega števila tako identificiranih vzorcev
nato določimo robustnost.
Presnovni vzorec validiramo tudi z nadalj-
njimi validacijskimi skupinami zdravih in
bolnih preiskovancev, ki niso bili vključe-
ni v osnovni vzorec, tako da izračunamo
izraženost vzorca pri vsakem posamezniku
in potrdimo zmožnost vzorca za razlikova-
nje med skupinami. Preverimo lahko tudi
korelacijo izraženosti vzorca pri posamez-
nikih z merami stopnje bolezni, npr. s tra-
janjem bolezni ali s točkami na lestvicah,
s katerimi ocenjujemo klinično prizadetost
bolnika. Dodatno lahko primerjamo novo
identificirani presnovni vzorec z morebi-
tnimi predhodno določenimi vzorci tujih
centrov.
DRUGE METODE Za OCENO
PRESNOvNE POvEZLJIvOSTI
Multivariatni pristopi, kot je zgoraj opisa-
na metoda SSM/PCA, zaradi svojih pred-
nosti v primerjavi z množičnim univaria-
tnim testiranjem pridobivajo vedno več
pozornosti v raziskovalnem in tudi klini-
čnem prostoru. Poleg SSM/PCA se uporab -
ljajo in razvijajo tudi druge metode, s kate-
rimi lahko ocenimo presnovno povezljivost
(69). Spodnji odstavek predstavlja kratek opis
teh metod, radovednega bralca pa usmerjava
k pregledoma literature Yakusheva in sode-
lavcev ter Sale in Peranijeve za podrobno
razlago (69, 70).
Zasnovno najbolj sorodna metoda je
analiza neodvisnih komponent (angl. inde-
pendent component analysis, ICA), ki signal
razdeli na med seboj statistično neodvisne
komponente. Za razliko od analize glavnih
komponent (angl. principal component ana-
lysis, PCA), ki podatke (sto tisoče vokslov)
združi v le nekaj PC, ki pojasnjujejo čim več
variabilnosti, pa ICA vhodne podatke raz-
368 Petra Tomše, Matej Perovnik Sodobne metode za analizo nuklearno medicinskih slik bolnikov …
deli na več komponent. Nekateri izmed
njih predstavljajo le šum, drugi pa določe-
ne dele možganov oz. cela možganska
omrežja. V nasprotju s PCA pri ICA sestav-
nih delov ne moremo razvrstiti glede na
odstotek pojasnjene variance in jih je treba
najprej izrisati kot prikaz na možgansko
predlogo in nato z vidnim pregledom izbra-
ti ustrezne komponente za nadaljnjo ana-
lizo. Njihovo ovrednotenje pa je tako bolj
podvrženo subjektivni izbiri raziskovalca.
ICA se pogosteje kot pri analizah PET-slik
uporablja pri analizah slik funkcijske magnet-
ne resonance v mirovanju (angl. resting-state
functional magnetic resonance imaging,
rs-fMRI), kjer imamo opravka s slabšim raz-
merjem signal-šum in bi s PCA-analizo
v nekaj PC vključili precej šuma (70). Dru -
gačen in bolj usmerjen pristop je korela-
cijska analiza med regijami (angl. seed cor-
relation). Pri tej metodi raziskovalec vnaprej,
na podlagi prejšnjih poskusov, izbere regi-
jo interesa (angl. region of interest, ROI), npr.
motorična skorja, če nas zanima, s kateri-
mi drugimi deli možganov se le-ta povezuje.
Nato izračunamo aktivnost v ROI in tudi
v vseh ostalih območjih v možganih in izra-
čunamo korelacijske koeficiente med ROI
in drugimi regijami. Za izračun korelacij-
skega koeficienta uporabimo podatke vseh
preiskovancev v skupini. Visoka korelaci-
ja pomeni, da sta dve regiji tudi funkcijsko
povezani (70). Tretja možnost je delna kore-
lacijska analiza in izračun matrike povez -
ljivosti med več vnaprej izbranimi regija-
mi. Pri tej metodi se izračuna le korelacija
med dvema regijama, potem ko smo mate-
matično izključili doprinos ostalih regij.
Prilagoditev tega pristopa je ocena redke
negativne kovariance (angl. sparse inverse
covariance estimation, SICE), ki omogoča
izračun konektoma, ko imamo več regij kot
preiskovancev, kar je pogosta težava v sli-
kovni nevroznanosti (70–72). Potem ko pri-
dobimo konektom celotnih možganov, lahko
s teorijo grafov proučujemo različne zna-
čilnosti možganskega omrežja (73). Vse ome-
njene druge možnosti so trenutno, za razli-
ko od metode SSM/PCA, omejene na oceno
povezljivosti na ravni skupine in ne na ravni
posameznika, ki je ključna lastnost za pre-
nos v klinično prakso. Razvijajo pa se pri-
lagoditve teh pristopov, da bi se lahko pri-
čeli uporab ljati tudi na ravni posameznika
(74, 75).
STROJNO UČENJE
Strojno učenje postaja pomembno orodje za
analizo bioloških označevalcev PET- in
SPECT-slik možganov. V zadnjih letih stroj-
no učenje prihaja v veljavo zaradi izboljšav
v algoritmih, razvoja hardverske računal-
niške opreme, in hkrati z razpoložljivostjo
velikih količin PET-slik možganov ter kli-
ničnih podatkov v obširnih javno dostopnih
standardiziranih bazah, npr. (76):
• Alzheimer’s Disease Neuroimaging
Initiative (ADNI),
• Harvard Aging Brain Study (HABS),
• Biomarkers for Identifying Neuro -
degenerative Disorders Early and Reliably
(BioFINDER) in
• Parkinson’s Progression Markers Initiative
(PPMI).
Za algoritme strojnega učenja navadno
sestavimo računalniško kodo v jezikih, kot
so R, Matlab in Python (76).
Načine strojnega učenja v grobem deli-
mo v dve skupini: nadzorovano in nenad-
zorovano učenje. Pri nadzorovanem stroj-
nem učenju v prvem koraku uporabimo
skupino podatkov (npr. FDG-PET-slik možga-
nov) z znanim rezultatom. Rezultat, ki ga
napovedujemo, je lahko bodisi klasifikacij-
ske (npr. diagnoza) ali regresijske (npr.
mera prizadetosti bolnika) narave. Algoritem
ali mreža živčnih celic (angl. neural network)
poiščeta matematično funkcijo, ki preslika
vhodne podatke v rezultat, in tako določi-
ta povezavo med naborom vhodnih spre-
menljivk in izhodnimi parametri (slika 7).
Algoritem v drugem koraku preizkusimo na
novi množici podatkov, tj. testni množici.
369Med Razgl. 2022; 61 (3):
Pomembno je, da se algoritem ni preveč pri-
lagodil (angl. overfitting) učnemu naboru
podatkov. Da algoritem lahko zgradi dobro
zmožnost razvrščanja in predvidevanja,
mu moramo podati značilne primere FDG-
-PET-slik, iz katerih mora izluščiti primer-
ne vrste bioloških označevalcev. Algoritmi
strojnega učenja, ki jih uporabljamo za
PET-slike, navadno izvajajo nadzorovano
učenje z umetnimi mrežami živčnih celic ali
z naključnimi gozdovi. Umetna mreža živ-
čnih celic je sestavljena iz medsebojno
povezanih umetnih živčnih celic, ki podobno
kot človeški možgani v stopnji učenja nako-
pičijo znanje, v drugi stopnji pa odgovar-
jajo na nove vhodne podatke, pri tem pa
poleg izkušenj uporabijo tudi posploševa-
nje in tolerantnost. Naključni gozd v procesu
370 Petra Tomše, Matej Perovnik Sodobne metode za analizo nuklearno medicinskih slik bolnikov …
učenja razvije veliko število naključnih
odločitvenih dreves, pri klasifikaciji pa nato
spremenljivko uvrsti v tisto kategorijo, ki je
rezultat pri največjem številu dreves (77).
Pri nenadzorovanem strojnem učenju
ali t. i. načinih rojenja algoritem uporabimo
na naboru podatkov, za katere je izhodni
parameter oz. rezultat neznan. Cilj nenad-
zorovanih algoritmov je brez predhodnega
znanja prepoznati skupne značilnosti zno-
traj nabora podatkov in tako razdeliti podat-
ke v podskupine in s tem npr. razlikovati
med stanjem bolezni in odsotnosti bolezni
(slika 7). Pogosto uporabljena algoritma
nenadzorovanega učenja sta rojenje s K-timi
povprečji in hierarhično rojenje s srednjim
premikom. Cilj rojenja s K-timi povprečji je
vhodno skupino podatkov razdeliti na
učni nabor slik z
znanim rezultatom
PB
HC
neznan vhodni
nabor slik
PB
PB
HC
neznana
vhodna
slika
učenje
algoritma
nadzor
naučeni
algoritem
algoritem razvrsti
slike po svojih kriterijih
?
?
Slika 7. Delovanje algoritmov strojnega učenja za razlikovanje med bolniki z diagnozo Parkinsonove bole-
zni (PB) in zdravimi preiskovanci (78). Zgoraj je shema nadzorovanega učenja: algoritmu v stopnji učenja
podamo nabor slik, pridobljenih s pozitronsko izsevno tomografijo in radiofarmakom [18F]fluorodeoksiglukozo
(angl. positron emission tomography and [18F]fluorodeoxyglucose, FDG-PET), z znano razvrstitvijo oz.
rezultatom, da se nauči razlikovanja. Naučen algoritem v drugi stopnji uspešno razvršča nove slike z nezna-
no diagnozo. Spodaj je shema nenadzorovanega učenja: algoritmu podamo skupino FDG-PET-slik brez podat -
kov o klasifikaciji. Algoritem poišče skupne lastnosti in po svojih kriterijih razvrsti slike v istovrstni podskupini.
PB – Parkinsonova bolezen, HC – zdravi preiskovanci (angl. healthy controls).
K podskupin. Pri tem algoritem v začetku
naključno izbere središča K-tih podskupin
in glede na podobne lastnosti razvrsti vsak
posamezen vhodni podatek v eno od njih.
Razvrščanje iterativno ponavlja do želene
natančnosti rezultata. Hierarhično rojenje
s srednjim premikom pa deluje tako, da je
v začetku vsaka posamezna točka svoja
gruča, nato pa algoritem z vsako iteracijo
združuje podobne gruče, dokler ne nasta-
ne izbrano število gruč (76).
Primer uporabe strojnega
učenja pri alzheimerjevi
in Parkinsonovi bolezni
Z uporabo strojnega učenja lahko še okre-
pimo moč PET- in SPECT-slikanja kot orod-
ja, ki pomembno prispeva k točnejši dia-
gnozi in diferencialni diagnozi AD in PB ter
spremljanju napredovanja bolezni. Strojno
učenje v tujini danes uporabljajo na razi-
skovalnem področju, pri izbiri primernih
bolnikov za klinične raziskave ter tudi za
podporo klinični praksi. V Sloveniji je za
zdaj strojno učenje na področju analize
slik možganov omejeno na raziskave.
Algoritme strojnega učenja so v prete-
klosti že uporabili za razlikovanje med
PET-slikami možganov bolnikov z AD,
blago kognitivno motnjo (BKM) in zdravi-
mi preiskovanci (79). Uspeli so tudi prepo-
znati in razlikovati med posamezniki
z BKM, ki se bo kasneje razvila v AD, in tisti-
mi, pri katerih se ne bo, ter predvideti potek
razvoja bolezni. Pri tem so uporabili veli-
ko količino podatkov, pridobljenih iz ADNI-
-baze, in tako nadzorovano učenje – mrežo
živčnih celic kot tudi nenadzorovano uče-
nje – različne algoritme z rojenjem (79–81).
Poleg FDG-PET-slik so poskusili uporabi-
ti tudi PET-slike, posnete z drugimi radio-
farmakami (npr. označevalec beljakovine
Tau, označevalec amiloida β) (82). Algoritmi
strojnega učenja se s pridom uporabljajo
tudi za naloge razčlenitve FDG-PET-slike na
primerne ROI, kot je npr. razčlenitev hipo-
kampusa, vrste možganskega tkiva ali celo-
tnih možganov. Razčlenitev je pomembna
za natančno umestitev in je časovno potrat-
na, če se jo izvaja ročno (83).
S strojnim učenjem na FDG-PET-slikah
so v objavljenih raziskavah razlikovali med
bolniki s PB, drugimi vrstami parkinsoni -
zmov in zdravimi preiskovanci (84). Zanimivo
je, da so diagnozo PB z uporabo mrež živ-
čnih celic uspešno določali tudi iz SPECT-
-slik, ki imajo zaradi tehničnih omejitev
slabšo prostorsko ločljivost, pri tem pa so
metodo poskušali izboljšati tudi z utežitvijo
posameznih ravni mreže živčnih celic z zna-
čilnostmi posameznikove slike možganov
(84, 85). Proces strojnega učenja na slikah
bolnikov s PB in AD se je izkazal za uspeš-
nejšega, če so hkrati s PET-slikami upora-
bili še MRI-slike (78, 84).
Nadzorovano strojno učenje je bilo
z namenom točne diagnostike PB in AD tudi
že uporabljeno na skupinah osebnih vred-
nosti oz. izraženosti presnovnega vzorca pri
Parkinsonovi bolezni (angl. Parkinson’s
disease related pattern, PDRP) in presnov-
nega vzorca pri Alzheimerjevi bolezni
(angl. Alzheimer’s disease related pattern,
ADRP), pridobljenih z metodo SSM/PCA
v različnih raziskovalnih centrih, avtorji pa
so med rezultati izpostavili težavo neželene
pre poznave značilnosti posameznih usta-
nov (86).
ZaKLJUČEK
SPECT- in PET-slikanje nam omogočata
vpogled v značilne spremembe možganske
aktivnosti pri določenih nevrodegenera-
tivnih boleznih. Pri slikanju preiskovanca
dobimo veliko količino informacij, ki jih je
treba ustrezno analizirati za nadaljnjo kli-
nično ali raziskovalno uporabo. Pri analizi
slik lahko uporabimo različne statistične
pristope. Najpogosteje uporabljeno je mno-
žično univariatno testiranje, ki pa v osnovni
model ne vključi povezanosti med posa-
meznimi voksli na sliki. V zadnjem času se
v nevroznanosti razvijajo tudi drugačni
pristopi za analizo možganskih slik. Eden
371Med Razgl. 2022; 61 (3):
izmed takih je SSM/PCA, ki je metoda
redukcije dimenzionalnosti, s katero iz
podatkov izluščimo le ključne razlike med
bolniki in zdravimi preiskovanci in dobimo
z boleznijo povezane presnovne možganske
vzorce. Izraženost slednjih je mogoče pro-
spektivno izračunati pri novih preisko-
vancih, zaradi česar lahko identificirani
vzorci igrajo tudi vlogo bioloških označe-
valcev bolezni. Strojno učenje temelji na
algoritmih, ki se naučijo sposobnosti izva-
janja nalog na osnovi preteklih opažanj.
Z naprednimi algoritmi, zmogljivo raču-
nalniško opremo in obširnimi javno dostop-
nimi standardiziranimi bazami slik možga-
nov strojno učenje ponuja nove možnosti
za analize v prihodnosti.
ZaHvaLa
Avtorja se zahvaljujeva inž. Luku Jensterletu
za pripravo slik.
FINaNCIRaNJE
Pisanje članka je bilo delno financirano
s strani Javne agencije za raziskovalno
dejavnost Republike Slovenije, raziskoval-
ni program P1-0389, raziskovalna projek-
ta J7-2600 in J7-3150.
372 Petra Tomše, Matej Perovnik Sodobne metode za analizo nuklearno medicinskih slik bolnikov …
LITERaTURa
1. Alzheimer's Association. 2018 Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimer’s Dement. 2018; 14 (3): 367–429.
2. Poewe W, Seppi K, Tanner CM, et al. Parkinson disease. Nat Rev Dis Prim. 2017; 3: 17013.
3. Postuma RB, Berg D, Stern M, et al. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson’s disease. Mov Disord. 2015;
30 (12): 1591–601.
4. Gilman S, Wenning GK, Low PA, et al. Second consensus statement on the diagnosis of multiple system
atrophy. Neurology. 2008; 71 (9): 670–6.
5. Höglinger GU, Respondek G, Stamelou M, et al. Clinical diagnosis of progressive supranuclear palsy: The
movement disorder society criteria. Mov Disord. 2017; 32 (6): 853–64.
6. Armstrong MJ, Litvan I, Lang AE, et al. Criteria for the diagnosis of corticobasal degeneration. Neurology. 2013;
80 (5): 496–503.
7. Prince M, Bryce R, Ferri C. World Alzheimer Report 2011: The benefits of early diagnosis and intervention.
Alzheimer’s Dis Int. 2011; 1–20.
8. Qian W, Schweizer T, Munoz D, et al. E. Misdiagnosis of Alzheimer’s disease: Inconsistencies between clinical
diagnosis and neuropathological confirmation. Alzheimer’s Dement. 2016; 12 (7): P293.
9. Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, et al. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease: A clinico-
-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1992; 55 (3): 181–4.
10. Winblad B, Amouyel P, Andrieu S, et al. Defeating Alzheimer’s disease and other dementias: A priority for
European science and society. Lancet Neurol. 2016; 15 (5): 455–532.
11. Schlossmacher MG, Mollenhauer B. Biomarker research in Parkinson’s disease: Objective measures needed
for patient stratification in future cause-directed trials. Biomark Med. 2010; 4 (5): 647–50.
12. Nobili F, Arbizu J, Bouwman F, et al. European Association of Nuclear Medicine and European Academy of Neurology
recommendations for the use of brain 18 F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in neurodegenerative
cognitive impairment and dementia: Delphi consensus. Eur J Neurol. 2018; 25 (10): 1201–17.
13. Meyer PT, Frings L, Rücker G, et al. 18F-FDG PET in Parkinsonism: Differential diagnosis and evaluation of
cognitive impairment. J Nucl Med. 2017; 58 (12): 1888–98.
14. Friston K, Ashburner J, Kiebel S, et al. Statistical parametric mapping: The analysis of functional brain images.
1st ed. London: Elsevier; 2007.
15. Eckert T, Barnes A, Dhawan V, et al. FDG PET in the differential diagnosis of parkinsonian disorders.
Neuroimage. 2005; 26 (3): 912–21.
16. Posner MI, Petersen SE, Fox PT, et al. Localization of cognitive operations in the human brain. Science. 1988;
240 (4859): 1627–31.
17. Saha GB. Basics of PET Imaging. Cham: Springer International Publishing; 2016.
18. Sossi V. Advances in PET Methodology. Int Rev Neurobiol. 2018; 141: 3–30.
19. Lundgaard I, Li B, Xie L, et al. Direct neuronal glucose uptake heralds activity-dependent increases in cerebral
metabolism. Nat Commun. 2015; 6 (1): 6807.
20. Zimmer ER, Parent MJ, Souza DG, et al. [18F]FDG PET signal is driven by astroglial glutamate transport. Nat
Neurosci. 2017; 20 (3): 393–5.
21. Stoessl AJ. Glucose utilization: Still in the synapse. Nat Neurosci. 2017; 20 (3): 382–4.
22. Walker Z, Gandolfo F, Orini S, et al. Clinical utility of FDG PET in Parkinson’s disease and atypical parkinsonism
associated with dementia. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2018; 45 (9): 1534–45.
23. González-Redondo R, García-García D, Clavero P, et al. Grey matter hypometabolism and atrophy in
Parkinson’s disease with cognitive impairment: A two-step process. Brain. 2014; 137 (8): 2356–67.
24. Perani D, Della Rosa PA, Cerami C, et al. Validation of an optimized SPM procedure for FDG-PET in dementia
diagnosis in a clinical setting. NeuroImage Clin. 2014; 6: 445–54.
25. Chételat G, Desgranges B, Landeau B, et al. Direct voxel-based comparison between grey matter hypo metabolism
and atrophy in Alzheimer’s disease. Brain. 2008; 131 (1): 60–71.
26. Morbelli S, Brugnolo A, Bossert I, et al. Visual versus semi-quantitative analysis of 18F-FDG-PET in amnestic
MCI: An European Alzheimer’s Disease Consortium (EADC) project. J Alzheimer’s Dis. 2015; 44 (3): 815–26.
27. Garibotto V, Herholz K, Boccardi M, et al. Clinical validity of brain fluorodeoxyglucose positron emission tomo -
graphy as a biomarker for Alzheimer’s disease in the context of a structured 5-phase development framework.
Neurobiol Aging. 2017; 52: 183–95.
373Med Razgl. 2022; 61 (3):
28. Lancaster JL, Woldorff MG, Parsons LM, et al. Automated Talairach atlas labels for functional brain mapping.
Hum Brain Mapp. 2000; 10 (3): 120–31.
29. Collins DL, Neelin P, Peters TM, et al. Automatic 3D intersubject registration of MR volumetric data in standardized
Talairach space. J Comput Assist Tomogr. 1994; 18 (2): 192—205.
30. Della Rosa PA, Cerami C, Gallivanone F, et al. A Standardized [18F]-FDG-PET template for spatial normalization
in statistical parametric mapping of dementia. Neuroinformatics. 2014; 12 (4): 575–93.
31. Nobili F, Festari C, Altomare D, et al. Automated assessment of FDG-PET for differential diagnosis in patients
with neurodegenerative disorders. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2018; 45 (9): 1557–66.
32. Friston KJ, Holmes AP, Worsley KJ, et al. Statistical parametric maps in functional imaging: A general linear
approach. Hum Brain Mapp. 1995; 2 (4): 189–210.
33. Minoshima S, Frey KA, Koeppe RA, et al. A diagnostic approach in Alzheimer’s disease using three-dimensional
stereotactic surface projections of fluorine-18-FDG PET. J Nucl Med. 1995; 36 (7): 1238–48.
34. Spetsieris PG, Eidelberg D. Scaled subprofile modeling of resting state imaging data in Parkinson’s disease:
Methodological issues. Neuroimage. 2011; 54 (4): 2899–914.
35. Wellcome Trust for Neuroimaging: Statistical Parametric Mapping [internet]. London: Institute of Neurology;
c1991 [citirano 2022 Feb 6]. Dosegljivo na: https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/
36. The MathWorks Inc. Matlab. Massachusetts, ZDA: Natick.
37. Field A. Discovering Statistics Using IBM SPSS. In: Seaman J, ed. 5th ed. London: SAGE Publications; 2018. p. 96–135.
38. Howell DC. Statistical methods for psychology. 7th ed. Belmont: Wadsworth; 2010.
39. Nichols T, Hayasaka S. Controlling the familywise error rate in functional neuroimaging: A comparative review.
Stat Methods Med Res. 2003; 12 (5): 419–46.
40. Rus T, Jamšek J, Berlot R, et al. Nuklearnomedicinske preiskave v diagnostiki demence in parkinsonizmov.
Slov Med J. 2020; 89 (3–4): 203–22.
41. Caminiti SP, Alongi P, Majno L, et al. Evaluation of an optimized [18F]fluoro-deoxy-glucose positron emission
tomography voxel-wise method to early support differential diagnosis in atypical Parkinsonian disorders. Eur
J Neurol. 2017; 24 (5): 687-e26.
42. Siemens CT Molecular Imaging. Syngo.via: Neurology. Knoxwille, TN, ZDA.
43. Yamane T, Ikari Y, Nishio T, et al. Visual-statistical interpretation of 18F-FDG-PET images for characteristic
Alzheimer patterns in a multicenter study: Inter-rater concordance and relationship to automated quanti-
tative evaluation. AJNR Am J Neuroradiol. 2014; 35 (2): 244–9.
44. Caminiti SP, Sala A, Presotto L, et al. Validation of FDG-PET datasets of normal controls for the extraction
of SPM-based brain metabolism maps. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2021; 48 (8): 2486–99.
45. Chen WP, Samuraki M, Yanase D, et al. Effect of sample size for normal database on diagnostic performance
of brain FDG PET for the detection of Alzheimerʼs disease using automated image analysis. Nucl Med Commun.
2008; 29 (3): 270–6.
46. Ma Y, Tang C, Spetsieris PG, et al. Abnormal metabolic network activity in Parkinson’s disease: Test-retest
reproducibility. J Cereb Blood Flow Metab. 2007; 27 (3): 597–605.
47. Wu P, Wang J, Peng S, et al. Metabolic brain network in the Chinese patients with Parkinson’s disease based
on 18F-FDG PET imaging. Parkinsonism Relat Disord. 2013; 19 (6): 622–7.
48. Teune LK, Renken RJ, Mudali D, et al. Validation of parkinsonian disease-related metabolic brain patterns.
Mov Disord. 2013; 28 (4): 547–51.
49. Habeck C, Foster NL, Perneczky R, et al. Multivariate and univariate neuroimaging biomarkers of Alzheimer’s
disease. Neuroimage. 2008; 40 (4): 1503–15.
50. Ko JH, Katako A, Aljuaid M, et al. Distinct brain metabolic patterns separately associated with cognition, motor
function, and aging in Parkinson’s disease dementia. Neurobiol Aging. 2017; 60: 81–91.
51. Huang C, Mattis P, Tang C, et al. Metabolic brain networks associated with cognitive function in Parkinson’s
disease. Neuroimage. 2007; 34 (2): 714–23.
52. Wu P, Yu H, Peng S, et al. Consistent abnormalities in metabolic network activity in idiopathic rapid eye
movement sleep behaviour disorder. Brain. 2014; 137 (12): 3122–8.
53. Meles SK, Renken RJ, Janzen A, et al. The metabolic pattern of idiopathic REM sleep behavior disorder reflects
early-stage Parkinson disease. J Nucl Med. 2018; 59 (9): 1437–44.
54. Meles SK, Renken RJ, Pagani M, et al. Abnormal pattern of brain glucose metabolism in Parkinson’s disease:
Replication in three European cohorts. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2020; 47 (2): 437–50.
374 Petra Tomše, Matej Perovnik Sodobne metode za analizo nuklearno medicinskih slik bolnikov …
55. Ge J, Wang M, Lin W, et al. Metabolic network as an objective biomarker in monitoring deep brain stimulation
for Parkinson’s disease: A longitudinal study. EJNMMI Res. 2020; 10 (1): 131.
56. Tomše P, Jensterle L, Grmek M, et al. Abnormal metabolic brain network associated with Parkinson’s disease:
Replication on a new European sample. Neuroradiology. 2017; 59 (5): 507–15.
57. Eckert T, Tang C, Ma Y, et al. Abnormal metabolic networks in atypical parkinsonism. Mov Disord. 2008; 23
(5): 727–33.
58. Poston KL, Tang CC, Eckert T, et al. Network correlates of disease severity in multiple system atrophy. Neurology.
2012; 78 (16): 1237–44.
59. Niethammer M, Tang CC, Feigin A, et al. A disease-specific metabolic brain network associated with corticobasal
degeneration. Brain. 2014; 137 (11): 3036–46.
60. Mattis PJ, Niethammer M, Sako W, et al. Distinct brain networks underlie cognitive dysfunction in Parkinson
and Alzheimer diseases. Neurology. 2016; 87 (18): 1925–33.
61. Teune LK, Strijkert F, Renken RJ, et al. The Alzheimer’s disease-related glucose metabolic brain pattern. Curr
Alzheimer Res. 2014; 11 (8): 725–32.
62. Tomše P, Jensterle L, Rep S, et al. The effect of 18F-FDG-PET image reconstruction algorithms on the expression
of characteristic metabolic brain network in Parkinson’s disease. Phys Med. 2017; 41: 129–35.
63. Tomše P, Peng S, Pirtošek Z, et al. The effects of image reconstruction algorithms on topographic charac-
teristics, diagnostic performance and clinical correlation of metabolic brain networks in Parkinson’s disease.
Phys Med. 2018; 52: 104–12.
64. Rus T, Tomše P, Jensterle L, et al. Atypical clinical presentation of pathologically proven Parkinson’s disease:
The role of Parkinson’s disease related metabolic pattern. Parkinsonism Relat Disord. 2020; 78: 1–3.
65. Rus T, Tomše P, Jensterle L, et al. Differential diagnosis of parkinsonian syndromes: A comparison of clinical
and automated - metabolic brain patterns’ based approach. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2020 Nov 27; 47
(12): 2901–10.
66. Huang C, Tang C, Feigin A, et al. Changes in network activity with the progression of Parkinson’s disease. Brain.
2007; 130 (7): 1834–46.
67. Asanuma K, Tang C, Ma Y, et al. Network modulation in the treatment of Parkinson’s disease. Brain. 2006;
129 (10): 2667–78.
68. The Feinstein Institutes for Medical Research: ScAnVP Software [internet]. Manhasset: Center for Neuroscience;
c2022 [citirano 2022 Feb 6]. Dosegljivo na: https://feinsteinneuroscience.org/imaging-software/download-
software
69. Yakushev I, Drzezga A, Habeck C. Metabolic connectivity: Methods and applications. Curr Opin Neurol. 2017;
30 (6): 677–85.
70. Sala A, Perani D. Brain molecular connectivity in neurodegenerative diseases: Recent advances and new per-
spectives using positron emission tomography. Front Neurosci. 2019; 13: 617.
71. Spetsieris PG, Eidelberg D. Spectral guided sparse inverse covariance estimation of metabolic networks in
Parkinson’s disease. Neuroimage. 2021; 226: 117568.
72. Huang S, Li J, Sun L, et al. Learning brain connectivity of Alzheimer’s disease by sparse inverse covariance
estimation. Neuroimage. 2010; 50 (3): 935–49.
73. Bullmore E, Sporns O. Complex brain networks: Graph theoretical analysis of structural and functional systems.
Nat Rev Neurosci. 2009; 10 (3): 186–98.
74. Vo A, Sako W, Fujita K, et al. Parkinson’s disease-related network topographies characterized with resting
state functional MRI. Hum Brain Mapp. 2017; 38 (2): 617–30.
75. Franzmeier N, Frontzkowski L, Rubinski A, et al. Modeling patient-specific tau spreading patterns in Alzheimer’s
disease: Towards precision medicine. Alzheimer’s Dement. 2020; 16 (S5): e040587.
76. Uribe CF, Mathotaarachchi S, Gaudet V, et al. Machine learning in nuclear medicine: Part 1 – Introduction. J
Nucl Med. 2019; 60 (4): 451–8.
77. Zhu G, Jiang B, Tong L, et al. Applications of deep learning to neuro-imaging techniques. Front Neurol. 2019;
10: 869.
78. Duffy IR, Boyle AJ, Vasdev N. Improving PET Imaging acquisition and analysis with machine learning: A narrative
review with focus on Alzheimer’s disease and oncology. Mol Imaging. 2019; 18: 1536012119869070.
79. Liu X, Chen K, Wu T, et al. Use of multimodality imaging and artificial intelligence for diagnosis and prognosis
of early stages of Alzheimer’s disease. Transl Res. 2018; 194 (3): 56–67.
80. Ding Y, Sohn JH, Kawczynski MG, et al. A deep learning model to predict a diagnosis of Alzheimer disease by
using 18 F-FDG PET of the brain. Radiology. 2019; 290 (2): 456–64.
375Med Razgl. 2022; 61 (3):
81. Gamberger D, Lavrač N, Srivatsa S, et al. Identification of clusters of rapid and slow decliners among subjects
at risk for Alzheimer’s disease. Sci Rep. 2017; 7 (1): 6763.
82. Whittington A, Seibyl J, Hesterman J, et al. TauIQ – An algorithm to quantify global and local tau accumulation.
13th Hum Amyloid Imaging Conf. 2019; 52.
83. Mirzaei G, Adeli A, Adeli H. Imaging and machine learning techniques for diagnosis of Alzheimer’s disease.
Rev Neurosci. 2016; 27 (8): 857–70.
84. Zhang L, Wang M, Liu M, et al. A survey on deep learning for neuroimaging-based brain disorder analysis.
Front Neurosci. 2020; 14: 779.
85. Martínez-Murcia FJ, Ortiz A, Górriz JM, et al. A 3D convolutional neural network approach for the diagnosis
of Parkinson’s disease. In: Ferrández Vicente JM, Álvarez-Sánchez JR, de la Paz López F, et al., eds. Cham:
Springer International Publishing AG; 2017. p. 324–33.
86. van Veen R, Talavera Martinez L, Vered Kogan R, et al. Machine learning based analysis of FDG-PET image
data for the diagnosis of neurodegenerative diseases. In: Petkov N, Strisciuglio N, Travieso-Gonzalez CM, eds.
Applications of Intelligent Systems. 2018. p. 280–9.
Prispelo 9. 2. 2022
376 Petra Tomše, Matej Perovnik Sodobne metode za analizo nuklearno medicinskih slik bolnikov …