PRIMARNA IN SEKUNDARNA PREVENTIVA RAKA DOJK Maja Prĺmic Žaketj, Vera Pompe Krn UVOD Rak dojk (RD) je v razvitem svetu najpogostejši Ženski rak. ocenjujejo, da se bo število novih primerov po svetu povečalo s 794.000 v letu 1990 na blizu 1.000.000 leta 2000' lncidenca je največja v Severni Ameriki in zahodni Evropĺ, srednja v srednji, juŽni Evropi in Latinski Ameriki, najmanjša pa v Aziji in Afriki. Slovenija se po incidenci uvršča v srednjo tretjino svetovne lestvice. Po podatkih Registra |aka za Slovenijo (Registra) je RD pribliŽno petina vseh rakov pri Ženskah. Ze od leta 1968je najpogostejši Ženski rak. Povprečna groba incidenčna stopnja se je povečala od 27,4 na 100.000 Žensk v obdobju í961-65 na 70,9/100.000 v obdobju 1991-95. Leta 1995 je zbolelo za RD 784 Žensk (76,7/100.000),74 % po 50. letu starosti. lncidenca se s starostjo povečuje, vendar najbolj med 30. (14,41100.000 v starosti 30-34 let) in 50. letom starosti (123,3/100.000 v starosti 45-49 let), po 50. letu pa manj (190/100.000 Žensk v starosti 65-69 let). V prihodnjih 10 letih bo zaradi staranja Žensk in zaradi nevarnostnih dejavnikov,ko so vpleteni v današnji način Življenja, incidenca še naraščala' Za obdobje 1995-99 je računsko predvidenih 40BB novih bolnic, torej okoli 1000 novih primerov povprečno letno. DeleŽ RD, odkritega v omejenem'stadiju, se povečuje: leta 19B5 je bilo v omejenem stadiju odkrĺtih le 36 % primerov, leta 1995 pa Že 44 %o. Stevilo primerov, odkritih v stadiju in situ, je še majhno, leta 1995 jih je bilo le 23. PreŽivetje bolnic z invazijskim RD se ob povečevanju deleŽa odkrite omejene bolezni in ustreznem zdravljenju tudi v Sloveniji postopno izboljšuje: relativno petletno preŽivetje zbolelih v letih 1963-67 je bilo 46-odstotno, v letih 1983-87 62-odstotno, v letih 19BB-92 pa 67-odstotno. Kljub izboljšanju preŽivetja pa RD ostaja še vedno prvi med vzroki smrti zaradi raka med Ženskami. Leta 1995 je za njim umrlo 375 Žensk. Ker se bo breme RD tudi pri nas še povečevalo, preŽivetje bolnic pa je v razvitejši zahodni in severni Evropi boljše, bomo pľegledalĺ, kje so moŽnosti za ćim učinkovitejše obvladovanje te boleznĺ. 8 PRIMARNA PREVENTIVA RAKA DOJK Primarna preventiva ima za cilj zmanjšati zbolevanje za RD in obsega odkrĺvanje nevarnostnih dejavnikov in zmanjševanje izpostavljenosti tem dejavnikom na najmanjšo moŽno mero. Razlike v incidenci RD in umrljivosti za njim med raznimi svetovnimi področji' povečevanje incidence povsod po svetu in povečevanje zbolevnosti priseljenk s področij z manjšo ogroŽenostjo v področja z večjo nakazujejo, da na zbolevanje vplivajo dejavniki iz okolja in načina Življenja. Med dokazane nevarnostne dejavnike RD uvrščamo tiste, ki so jih ugotovili v večini epidemioloških raziskav in za katere menimo, da je zveza vzročna. Mednje poleg spola in starosti večina uvršča še poprejšnjega RD, nekatere benigne bolezni dojk, druŽinsko obremenitev, ionizirajoče sevanje in nekatere hormonske in reproduktivne dejavnike. Z RD so bolj ogroŽene tĺste ženske, ki so dobile prvo menstruacijo pred 11. letom starosti, izgubile pa so jo po 50. letu starosti in tiste, ki so prvič rodile po 30' letu starosti ali niso nikoli rodile. V številnih epidemioloških raziskavah so proučevali vlogo oralnih kontraceptivov pri nastanku RD. lzsledki skupne analize podatkov o več kot 53.000 bolnicah z RD in 100.000 zdravih Ženskah iz 54 raziskav, ki so jo opravili v Kraljevem skladu za raziskovanje raka (lmperial Cancer Research Fund) v oxÍordu in objavili leta 1996, z veliko zanesljivostjo nakazujejo, da dolgoročnih posledic ni' Ženske, ki so kdajkoli jemale kontracepcijske tabletke, najmanj í0 let po prenehanju jemanja niso nič bolj ogroŽene z RD kot Ženske, ki tabletk niso nikoli jemale. Neznatno pa je nevarnost RD povečana v času, ko Ženske jemljejo tabletke, in 10 let potem, ko jih opustijo. Majhen porast števila rakov, kijih odkrijejo pri uporabnicah tabletk, se prične kmalu po pričetku jemanja, in nanj ne vpliva trajanje jemanja ali vrsta tabletk. Zanimivo in pomembno pa je, da so raki, ki jih odkrijejo pri jemalkah, manj napredovali in nikoli razširjeni na druge organe, kar pomeni, da so bolje ozdravljivi. Analiza zbranih podatkov ne more razloŽiti, zakaj se pojavi preseŽek rakov v času jemanja tabletk. Gotovo ne gre za sproŽitev novih sprememb v genih, pač pa za pospeševalni učinek. Ugotovitev, da so tumorji, ki jih odkrijejo prijemalkah, manj napredovali, lahko kaŽe na to, da so jemalke tabletk bolj pozorne pri pregledovanju dojk in da bolezen odkrijejo prej v naravnem razvoju, kot bijo, če na dojke ne bi bile dovolj pozorne. Danes tako še ni mogoče reči, alije preseŽek rakov med jemalkami posledica biološkega učinka ali le zgodnejše diagnoze. V letu 1997 so bili objavljeni izsledki skupne analize o hormonskem nadomestnem zdravljenju menopavznih teŽav na pribliŽno enakem številu bolnic in zdravih Žensk kot v analizi oralne kontracepcije. Podobno kot tam, so ugotovili neznatno večje relativno tveganje RD pri Ženskah v času jemanja hormonov in 'ĺ-4 leta po prenehanju jemanja. I Dejavniki, povezani z načinom Življenja' obsegajo prehrano, telesno teŽo, telesno dejavnost in pitje alkoholnih pijač. Mednarodne korelacijske raziskave zbolevnosti in umrljivosti za RD in porabe maščob nakazujejo povezavo med maščobami in RD, izsledki analĺtičnih epidemioloških raziskav pa niso skladni. Zagovorniki vpliva maščob domnevajo, da te delujejo kot promotorji in da je škodljivi učinek odvisen od sestave maščob. ogroŽenost naj bi večal preseŽek Živalskih maščob, polinenasičene maščobne kisline iz olivnega in nekaterih drugih rastlinskih olj pa naj bi ogroŽenost zmanjševale' V nekaterih raziskavah se kaŽe tudi zaščitna vloga zelenjave. Večje uŽivanje zelenjave naj bi spremljala tudi manjša raba energetsko bogatih Živil' s tem pa normalnejša telesna teŽa. Prevelika telesna teŽa po menopavzi namreč veča ogroŽenost z RD. Debelost naj bi bila nevarna, ker v maščevju nastajajo estrogeni in je zato pri debelih raven teh hormonov višja kot pri suhih. Telesna dejavnost naj bi pri odraščajočih deklicah povzročala kasnejšo menarho ali pa pogostejše anovulatorne menstruacijske kroge in jih s tem varovala pred RD v odrasli dobi, pri Ženskah srednjih let pa naj bi omogočala vzdżevati energetsko ravnovesje in normalno telesno teŽo in s tem posredno vplivala na ogroŽenost z RD. Številne analitične epidemiološke raziskave in njihove metaanalize nakazujejo, da bi lahko bilo tudi pitje alkoholnih pijač povezano z RD. Vzročnost te zveze še ni dokončno priznana. lzsledki nedavno objavljene kohortne raziskave med 322.647 Ženskami iz ZDA, Nizozemske, Švedske in Kanade, naprimer kaŽejo, da so tiste, ki dnevno popijejo 30_60 g alkohola (to je 3-6 dl vina) za 40 o/o bolj ogroŽene z RD kot abstinentke. V zvezi z RD proučujejo še morebiten zaščitni vpliv dojenja med predmenopavznimi Ženskami, vlogo umetnih in spontanih splavov, pa tudi nekaterih kemikalij, ki so jim Ženske lahko izpostavljene bodisi v delovnem ali bivalnem okolju. Največ raziskujejo organske klorove spojine, nekatere insekticide (DDT) in poliklorirane biÍenile, vendar njihova vloga še ni pojasnjena. Prav tako ni pojasnjen morebiten škodljivi učinek elektromagnetnih polj nizkih Írekvenc in tudi siĺikonskih vsadkov' ki so jih Ženskam vstavili bodisi iz kozmetičnih razlogov ali po rekonstruktivnih operacijah zaradi RD. Znani in domnevni nevarnostni dejavniki RD kaŽejo, da se je številnim teŽko ali nemogoče izogniti. Pa tudi sicer jih ne najdemo pri več kot polovici Žensk, ki so vendarle zbolele za rakom dojk. V primarni preventivi RD lahko na osnovi današnjega znanja svetujemo ukrepe za zdrav način Življenja' ki jih priporoča tudi Evropski kodeks proti raku. Skupina strokovnjakov, ki deluje v okviru projekta o prehrani in raku pri Ameriškem inštitutu za raziskovanje raka, je leta 1997 za(jučila, da so za preprečevanje RD pomembni hrana z veliko zelenjave in sadja, vzdrŽevanje normalne telesne teŽe, primerna telesna dejavnost in omejevanje pitja 't0 alkoholnih pijač. ocenili so, da bi lahko s temi ukrepi zmanjšali zbolevnost za RD za 33-50 %, če bi tak način Življenja osvojila dekleta Že pred pubeńeto in ga vzdrŽevala vse Življenje. Če bi ga Ženske privzele šele odrasle, pa bi se zbolevnost za RD lahko zmanjšala za 1o-2o "/". Več študij preverja morebitno učinkovitost preventivnega jemanja zdravila tamoksifen, ki se Že več let uspešno uporablja za zdravljenje raka dojk. V raziskavah, v katerih so proučevali učinkovitost tamoksifena pri zdravljenju RD se je namreč izkazalo, da so Ženske, ki so ga jemale, manj zbolevale za rakom druge dojke. Tako so v ZDA pa tudi v Evropi pričeli klinično raziskovati, ali tamoksifen lahko pri zdravih Ženskah z običajnim ali večjim tveganjem prepreči nastanek RD in ali bi bil primeren kot kemopreventivno sredstvo. Veliko prahu so v strokovni in laični javnosti dvignili izsledki predčasno zaključene ameriške raziskave, ki so bili zaenkrat prikazani le na tiskovni konferenci aprila 1998. V dvojno slepi klinični študiji so sodelovale Ženske z večjim tveganjem RD (starejše od 60 let, mlajše pa, če so računalniško ocenili, da so na osnovi drugih dejavnikov tveganja z RD najmanj tako ogroŽene, kot če bi bile Že stare 60 let). Po 4 letih se je izkazalo, da se je ogroŽenost Žensk z RD, ki so sodelovale v študiji in jemale tamoksifen, zmanjšala za 45 "/o' Znanslveniki so zato menili, da je umestno študijo prekiniti in omogočiti tudi drugim Ženskam v študiji, ki so do tedaj prejemale le placebo, da se odločijo, ali Želijo poslej tudi one jemati tamoksifen. Ti izsledki so na prvi pogled spodbudni, ne gre pa spregledati, da ima jemanje tamoksifena lahko številne stranske učinke. Lełi so zanemarljivi s prednostmi zdravila pri bolnicah z RD Vprašanje pa je, ali je prav, da se z njimi obremenjujejo zdrave Ženske, pa čeprav samo tiste, ki so bolj ogroŽene z RD Danes namreč med ogroŽenimi še ni mogoče napovedati, katera od njih bo za rakom res zbolela. Poleg redkejših resnih zapletov, kot so rak materničnega telesa in krvni strdki, med stranskimi pojavi tamoksifena gotovo niso zanemarljive menopavzne teŽave, predvsem pri Ženskah, mlajših od 50 let. Pomembno neodgovorjeno vprašanje, kakšne bodo še druge pozne posledice jemanja tamoksiÍena, ostaja. Preventivna sredstva je praviloma treba jemati vse Življenje, doslej pa je minilo premalo časa, da bi lahko spoznali dolgoročne stranske posledice preventivnega jemanja tamoksifena. Kot odziv na ameriško študijo so bili v juliju 199B objavljeni vmesni rezultati dveh podobnih evropskih raziskav. V nobeni od njiju zaenkrat niso ugotovili zaščitnega učinka tamoksifena, res pa je, da se značilnosti proučevanih skupin razlikujejo. V italjansko multicentrično raziskavo so pritegnili 5408 prostovoljk ne glede na ogroŽenost. Edini pogoj je bil, da niso imele več maternice, da bi se tako izognili morebitnemu raku maternice zaradi tamoksifena. V celi skupini po povprečno manj kot 4 letih niso ugotovili zaščitnega vpliva tamoksifena; zaščitni vpliv se je nakazaval le med tistimi' ki so hkratijemale tudi hormone za nadomestno zdravljenje menopavznih teŽav. 11 Tudi vmesni rezultati angleške študije, v kateri sodeluje 2471 prostovoljk z rakom dojk v sorodstvu, po petih letih še ne kaŽejo zaščitnega vpliva tamoksiÍena. Mnenje onkološkega inštituta v Ljubljani in številnih strokovnjakov v tujinije, da zaenkrat, razen v kliničnih študijah' preventivnega jemanja tamoksifena Ženskam z večjo ali običajno ogroŽenostjo z RD še ni mogoče priporočiti. Se|e izsledki tekočih raziskav bodo pokazali, kateri skupini Žensk, če sploh, bi svetovali preventivno jemanje tamoksifena. Tudi če bi ga Ženske z veliko ogroŽenostjo Želele jemati, bi morale biti dobro seznanjene ne le s prednostmi, ampak tudi s stranskimi učinki preventivnega jemanja tamoksiÍena. Morda se bo za sorodni raloksifen, ki se med pomenopavznimi Ženskami uporablja za zdravl1enje osteoporoze, izkazalo, da lahko preprečuje RD z manj stranskimi učinki.'Vendar bo tudi to še treba preveriti v klĺničnih raziskavah. V kemopreventivi RD proučujejo še druge snovĺ. V ltaliji' na primer, teče raziskava, v kateri proučujejo, ali retinoid fenretinid pri bolnicah z RD zmanjša zbolevnost za drugim primarnim RD. SEKUNDARNA PREVENTIVA . PRESEJANJE Sekundarna preventiva raka pomeni čim prejšnje odkrivanje raka ali njegovih predstopenj' Temelji na spoznanju, da je zdravljenje uspešnejše, če je rak odkrit v začetni stopnji. Klinični pregled dojk in samopregledovanje sta tako pomembna za čim zgodnejšo diagnostično razjasnitev tipnih sprememb v dojki. V sekundarno preventivo sodi tudi presejanje, pregledovanje dojk z mamografijo, da bi med Ženskami brez kliničnih teŽav odkrili tiste, pri katerih je velika verjetnost, da imajo predinvazijsko ali zgodnjo invazijsko obliko raka. Merilo za učinkovitost presejanja je zmanjšanje umrljivosti med redno pregledovanimi Ženskami. Več kot četrt milijona Žensk iz ZDA, Švedske in Škotske je sodelovalo v randomiziľanih poskusih presejanja z mamografijo z dodatnim kliničnim pregledom dojk ali brez njega, v povprečju več kot 12let. Štuoije so pokazale, da redna mamograÍija po 50. letu starosti zmanjša umrljivost za rakom dojk za okrog 30 %' Večinoma priporočajo, naj bi Ženske v tej starosti hodile na mamograÍijo vsako drugo leto, ponekod po svetu (Svedska, Finska, Nizozemska' Anglija' Kanada, Avstralija) pa Že imajo organizirane drŽavne programe, v katerih Ženske pisno vabijo na preventivne preglede. Na populacijski ravni se zmanjšanje umrljivosti lahko pokaŽe le, če je pregledan večji deleŽ ciljnega prebivalstva in se vabilu odzove vsď170o/o Žensk. ob tem, ko je dobrobit presejanja Žensk po 50. letu starosti nedvomno potr- jena in zato rutinsko populacijsko presejanje priporočajo tudi v Evropski sku- pnosti, pa o tem, kolikšna je učinkovitost presejanja pri Ženskah med 40. in 50. letom starosti, še vedno tečejo številne razprave. Raziskave so pokazale, 12 da je zmanjšanje umrljivostĺ med njimi manjše, V povprečju 'ĺ6-odstotno, z razponom ocen od 2 % do 28% in se pokaŽe šele po 10 letih ali več po začetku presejanja. Na osnovi metaanaliz randomiziranih študij so ocenili, da redno presejanje 10.000 Žensk, starih 40-49 let, podaljša Življenje 0_10 Ženskam. odgovoru na vprašanje, ali priporočati presejanje Z mamografijo tudi Ženskam med 40. in 50. letom starosti, je bilo namenjenih Že več strokovnih srečanj v tujini, zaključki pa niso enotni' Presoja je namreč drugačna, ko gre za Žensko kot posameznico, ki se za nasvet obrne na zdravnika, ali ko z javnozdravstvenega vidika strokovne skupine oz. drŽave sprejemajo splošna priporočila oz. odločitve za določene skupine prebivalstva. ob tem je treba poleg znanstvenih meril pretehtati predvsem etični pa tudi ekonomski vidik. Glede na to, da sta pred 40. letom starosti verjetnost bolezni in moč mamograÍije majhni, se zdi, da mlajšim od 40 let preventivnih mamograÍskih pregledov ni utemeljeno priporočati. Presejanje ima poleg številnih prednosti tudi nekaj pomanjkljivosti. osnovna prednost je' da bolezen odkrije v zgodnji stopnji razvoja, s tem pa so večje moŽnosti ozdravitve z manjšim kirurškim posegom, kar ĺma za Ženske tudi velik psihološki pomen. Med pomanjkljivostmije na prvem mestu lastnost vsake presejalne preiskave, namreč, da je treba pregledati veliko število zdravih, da med njimi odkrije nekaj bolnih in da so moŽni tudi laŽni rezultati. Mnogim Ženskam presejalna mamografija lahko povzroči svojevrstno stisko, zlasti tistim zlažno pozitivnim in laŽno negativnim rezultatom. Psihološke teŽave in sevanje ob pregledu tako spet lahko ogroŽajo zdravje. Po nekaterih ocenah se znajde med bolnicami z rakom dojk kar 10-15 o/o Žensk vseh starosti, ki so jim manj kot leto poprej ob mamograÍiji zagotovili, da nimajo raka. Le nekatere od njih so Žńve hitro potekajoče oblike bolezni, kije res nastala po preiskavi, večina pa je Že ob njej imela tumor, vendar takega, da ga ni bilo mogoče videti na rentgenski sliki. Za pravilen rezultat sta seveda pomembni izkušenost radiologa in tehnična kakovost slike. Pri mlajših Ženskah so dojke zaradi vpliva spolnih hormonov gostejše in manj pregledne, zato 10-25 % sprememb ni vidnih na rentgenski sliki. Mogoče pa jih je zatipati, zato priporočajo, naj mamografijo spremlja tudi klinični pregled dojk. Mamografija da lahko tudi laŽno pozitivne rezultate, zlasti med mlajšimi. Vsaka od 10-15o/o Žensk, ki jim z mamografijo ugotovijo sumljive spremembe in priporočijo nadaljnje preiskave, zato lahko pričakuje, da bo med tistimi (60- 93 "/o), ki jim bodo te preiskave zagotovile, da imajo le benigne spremembe in ne raka. Do tega zaključka bodo seveda morale prestati eno ali več bolj ali manj bolečih biopsij in se spopasti z negotovostjo in strahom v pričakovanju končnega izvida. 13 V organiziranih presejalnih programih imajo za vse postopke postavljena stroga merila kakovosti. Evropska komisija je leta 1996 izdelala Evropska priporočila za zagoÍavljanje kakovosti v mamografskem presejanju. Preventivnim pregledom, ne glede na to, kako so organizirani, mora slediti čim hitrejša diagnostična razjasnitev morebitnih sumljivih sprememb in ustrezno in kakovostno zdravljenje. V Sloveniji se povečuje število mest, kjer je mogoče opraviti preventivni pregled dojk z mamograÍijo na lastno pobudo, presejanje pa še vedno ni učinkovito organizirano, niti nadzorovano. ZAKLJUčEK Tako kot v večini drżav razvitega sveta tudi pri nas pričakujemo, da se bo breme raka dojk povečevalo. Najbolj smotrno se mu je zoperstaviti celostno; s primarno preventivo, zgodnjo diagnostiko, sodobnim zdravljenjem. Uporabljena literatuľa: Boyle P, Primic Žakelj M' Evropski kodeks proti raku. Zdrav Vestn 1995; 64: 447-52. Bradbury J. Analysis implicates alcohol in breast cancer. Lancet 1998; 351 (9102- lnternet). Collaborative Group on Hoľmonal Factoľs in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53,297 women w1h breast cancer and 100,239 Women without breast cancer Írom 54 epidemiological studies. Lancet 1996; 347: 1713-27. Collaborative Group on Hormonal Factoľs in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis oÍ data Írom 51 epidemiological studies oÍ 52,705 Women with breast cancer and 108'41 1 women without breast cancer. Lancet 1997; 350: 1047-59. de Wolf CJ, Parry NM eds. European guidelines Íor quality assurance in mammography screening. Luxemburg: oÍÍice for oÍÍicial Publications oÍ the European Communities, 1996. Franceschi S, Parpinel M, La Vecchia C et al. Role oÍ diÍíerent types oÍ vegetables and Íruit in the prevention of cancer oÍ the colon, rectum and breast' Epidemio|ogy 1998; 9:338-41. Forbes JF. The incidence of breast cancer: the global burden, public health considerations. Seminars in Oncology 1997; 24(Suppl 1): 20-35. lncidenca raka v Sloveniji 1995. Ljubljana: onkološki inštitut - Register raka za Slovenijo, 1998. Lindtner J ed. Detekcija raka dojk' Detekcija ginekološkega raka. 8. onkološki vikend. Šmarješke toplice, november 1995. Ljubljana: Slovensko zdravniško društvo, 1995. National institutes of health consensus development panel. National institutes oÍ health consensus development conÍerence statement: breast cancer screening Íor women ages 40-49, January 21-23,1997. J Natl Cancer lnst 1997; 89: 1015-26. 14 National Canceľ lnstitute. Breast cancer prevention trial shows major beneÍit, some risk. Press release. April 6, 1998 (http://www.rex.nci.nih.gov) Parkin DM, Whelan SL, Ferlay J, Raymond L, Young J eds. Cancer incidence in Íive continents. IARC Sci Publ 1997; 7:143. Pompe-Kirn V, Zakotnik B, Volk N, Benulič T, Šrrx J. PreŽivetje bolnikov z rakom v Sloveniji. Ljubljana: onkološki inštitut' 1995. Powels T, Eles R, Ashley S et al. lnterim analysis of the incidence oÍ breast cancer in the Royal Marsden tamoxifen randomised chemoprevention trial. Lancet 1998; 352: 98-1 01. Primic Žakelj M, Evstifeeva T, Ravnihar B, Boy.le P. Breast cancer and oral contraceptive use in Slovenian women aged 25-54. lnt J Cancer 1995; 62: 414-20. Veľonesi U, Maisonneuve P, Costa A et al. Preveńtion of breast cancer with tamoxifen: preliminary Íindings Írom the ltalian ľandomised tľial among hysterectomised women. Lancet 1998; 352: 93-7. Wolff MS, Weston A. Breast cancer risk and environmental exposures. Environmental Health Perspectives 1997; 'l05: 89'ĺ-6. World Cancer Research Fund and American lnstitute Íor Cancer Research. Food, nutrition and the pľevention oÍ cancer: a global perspective. Ameľican lnstitute íor Cancer Research: Washington DC 1997, 253. Zwitter M, Čufer T, Primic-Žakelj M. Ko|iko koristi preprečevanje raka dojk s tamoxiÍenom? Delo 1998;22. april:'l 'l . 't5