203
Strokovni prispevek/Professional article
POMEN DOLOČANJA SERUMSKIH TRANSFERINSKIH
RECEPTORJEV
THE ROLE OF SERUM TRANSFERRIN RECEPTORS MEASUREMENT
Bernarda Vogrin1, Matjaž Vogrin2, Mirjana Miksić3, Zdravko Roškar3, Mira Šauperl4
1 Oddelek za otroško kirurgijo, Splošna bolnišnica Maribor, Ljubljanska 5, 2000 Maribor
2 Oddelek za ortopedijo, Splošna bolnišnica Maribor, Ljubljanska 5, 2000 Maribor
3 Klinični oddelek za pediatrijo, Splošna bolnišnica Maribor, Ljubljanska 5, 2000 Maribor
4 Oddelek za laboratorijsko diagnostiko, Splošna bolnišnica Maribor, Ljubljanska 5, 2000 Maribor
Prispelo 2003-08-04, sprejeto 2004-03-03; ZDRAV VESTN 2004; 73: 203–5
Key words: transmembrane proteins; anemia; erythro-
poiesis
Abstract – Background. The transferrin receptors are trans-
membrane proteins. They have a critical role in iron meta-
bolism by controlling the flow of transferrin iron into body
cells. The density of a surface transferrin receptor on a given
cell is proportional to the iron requirements of that cell. A
soluble form of the receptor can be detected in human serum
by sensitive immunoassays.
Conclusions. Concentration of serum transferrin receptor
reflects total erythropoietic activity of human body. It provides
a quantitative measure of functional iron deficiency and
distinguishes the associated anemia from that of chronic
disease. Elevated serum receptor levels provide a valuable
measure of enhanced erythropoiesis. It might be useful for
measuring of the therapeutic effect of recombinant human
erythropoetin. It is more sensitive and less invasive than bone
marrow examination currently used to assess a red cell pre-
cursor mass.
Ključne besede: transmembranski proteini; anemija; eritro-
poeza
Izvleček – Izhodišča. Transferinski receptorji so transmem-
branski proteini, ki imajo ključno vlogo v presnovi železa.
Omogočajo transport na transferin vezanega železa v celice.
Kadar je potreba po železu velika, celice pomnožijo transfe-
rinske receptorje. Koncentracija serumskih transferinskih re-
ceptorjev je sorazmerna koncentraciji membranskih recep-
torjev in odslikava celotno eritropoetsko dejavnost.
Zaključki. Topne receptorje lahko določamo v serumu z imu-
nološkimi preiskavami. Z merjenjem koncentracije transfe-
rinskih receptorjev v serumu lahko količinsko merimo stop-
njo pomanjkanja železa in ločimo med anemijo zaradi kro-
ničnih bolezni in anemijo zaradi pomanjkanja železa. Pri
stanjih s pospešeno eritropoezo lahko spremljamo aktivnost
bolezni. Primerni so za spremljanje zdravljenja s humanim
eritropoetinom. So zelo občutljiv kazalec eritropoeze, pogosto
lahko celo nadomestijo citološki pregled kostnega mozga. Raz-
lična fiziološka stanja (nosečnost) in vnetja ne vplivajo na
koncentracijo serumskih transferinskih receptorjev.
Uvod
Transferinski receptorji (TR) so transmembranski proteini, ki
omogočajo prenos na transferin vezanega železa v celice. TR
imajo ključno vlogo v uravnavanju oskrbe celic z železom.
Največja koncentracija TR je v membranah nezrelih eritroci-
tov, v hitro delečih se celicah in v posteljici. Najdemo jih tudi
v bazalni plasti epidermisa, semenskih tubulih, jetrih in endo-
telu možganskih kapilar (1, 2). Koncentracija serumskih TR
(STR) ni odvisna od spola, večja pa je pri otrocih in mladost-
nikih. Nekoliko večja je tudi pri ljudeh, ki živijo na veliki nad-
morski višini in pri črncih (3–6). Za razliko od običajnih pre-
iskav za oceno pomanjkanja železa (serumsko železo, feritin,
transferin, PVE [povprečni volumen eritrocita], TIBC [celot-
na sposobnost za vezanje železa]), koncentracija STR ni odvi-
sna od nekaterih fizioloških dejavnikov (nosečnost) in vnet-
ja. STR je z imunološkimi preiskavami (ELISA), (RIA) mogoče
določiti v serumu (7). Koncentracija STR je sorazmerna števi-
lu membranskih receptorjev, kar je osnova za njihovo klinič-
no uporabnost.
Celični transferinski receptorji
TR je sestavljen iz dveh polipeptidnih verig, povezanih z di-
sulfidnimi vezmi. Molekulska masa vsake podenote je 95.000
daltonov. Ima dva pola. Na citoplazemskem polu ima dve hi-
drofilni mesti, na notranji strani membrane pa hidrofobni pol,
ki omogoča vključitev receptorja v membrano. Gen za TR je
tako kot gen za transferin na tretjem kromosomu.
TR ima veliko afiniteto do diferičnega transferina. Zato je pre-
nos železa v celico mogoč tudi tedaj, ko je koncentracija na
transferin vezanega železa zelo nizka. Po vezanju na receptor
sledi neke vrste endocitoza (endosom ali receptosom). En-
dosom se v celici združi z veziklom s pH, manjšim od 5,5. Ki-
slo okolje omogoči sproščanje železa iz transferina. V celici
se železo vključi v biokemične procese, presežek pa se skla-
dišči v obliki feritina. Transferin se v kislem okolju veže z apo-
transferinom in se preko receptorja vrne v citoplazmo.
Kadar celice potrebujejo veliko železa, pomnožijo TR, če pa
so z železom preobremenjene, je na membranah in posledič-
no tudi v citoplazmi minimalno število receptorjev (8–10).
ZDRAV VESTN 2004; 73: 203–5
204 ZDRAV VESTN 2004; 73
Klinična uporaba
določanja serumskih
transferinskih receptorjev
Pri opredelitvi anemije
zaradi pomanjkanja železa
in spremljanje zdravljenja z železom
STR je najboljši kazalec pomanjkanja železa. Pri ljudeh, ki so
brez ali imajo minimalne zaloge železa, je koncentracija STR
velika, pri tistih z obilnimi zalogami pa majhna. Stopnjo po-
manjkanja železa, pri kateri se zveča koncentracija STR, so
ugotavljali z zmanjševanjem zalog, s ponavljajočimi se vene-
punkcijami. Med zmanjševanjem zalog železa so ugotovili
znatne spremembe v koncentraciji serumskega feritina, he-
moglobina, serumskega železa ter zasičenosti transferina. Kon-
centracija STR, TIBC, prosti eritrocitni protoporfirin in PVE
pa se niso znatno spreminjali. Ko so bile zaloge železa popol-
noma izčrpane (stanje funkcionalnega pomanjkanja železa),
se koncentracija serumskega feritina in drugih kazalcev po-
manjkanja železa ni več znatno spreminjala, ugotavljali pa so
znaten porast koncentracije STR. Značilne spremembe dru-
gih naštetih kazalcev so zaznali šele ob pojavu anemije. Ker je
feritin najboljši kazalec zmanjšanja zalog, STR pa funkcijske-
ga pomanjkanja železa, je zelo koristno določiti razmerje med
STR in feritinom oziroma tako imenovani STR-indeks (razmer-
je med koncentracijo STR in logaritmom serumskega feriti-
na) (11–13).
STR je stabilen kazalec zalog železa, neodvisen od fizioloških
vplivov in vnetja. Na večino običajnih laboratorijskih kazal-
cev (koncentracija serumskega železa, feritina, transferina,
TIBC, PVE vplivajo različni fiziološki vplivi (nosečnost, otrošt-
vo, adolescenca) (14–17) in akutno vnetje.
Z določanjem STR, STR-indeksa in drugih kazalcev lahko na-
tančneje opredelimo, kdaj je pomanjkanje železa doseglo
stopnjo, ki zahteva zdravljenje (Razpr. 1). S tem se lahko iz-
ognemo škodljivi preobremenitvi z železom. Človeško telo
železa ne more izločati, zato odvečno količino vskladišči v
obliki feritina. V določenih bolezenskih stanjih in med okuž-
bo pride do reakcije med feritinom in superoksidnim ionom.
Nastane hidroksilni radikal, ki lahko poškoduje vse vrste ma-
kromolekul ter onemogoči sintezo proteinov in celično deli-
tev. Hidroksilni radikali so potencialno vključeni v večstopenj-
ski proces karcinogeneze, proces ateroskleroze, nevrodege-
nerativnih bolezni in normalen proces staranja (18, 19).
STR je dragocen diagnostičen pripomoček predvsem tedaj,
ko običajni kazalci pomanjkanja železa odpovedo (nosečnost,
neonatalno obdobje, akutno vnetje).
Ločevanje med anemijo
zaradi pomanjkanja železa in anemijo,
ki spremlja kronične bolezni
Anemija je pogost zaplet kroničnih sistemskih vezivnotkiv-
nih bolezni. Vzrokov anemije je lahko več. Lahko gre za po-
manjkanje železa zaradi izgube skozi prebavila (kronične vnet-
ne črevesne bolezni), zmanjšanega vnosa s hrano ali slabe
absorpcije, pomanjkanja folne kisline ali B12 ali pa je posledi-
ca aktivnosti vnetja. Pri kroničnih ledvičnih boleznih je lahko
anemija posledica zmanjšane tvorbe eritropoetina (20).
Pri kroničnih bolnikih je pomembno ločiti med anemijo zara-
di pomanjkanja železa in anemijo zaradi osnovne bolezni. Gle-
de na to, da so običajni laboratorijski kazalci pri akutnem vnet-
ju neučinkoviti za ugotavljanje pomanjkanja železa, je STR zelo
dobrodošel. Opravljene so bile številne raziskave, ki so ome-
njale STR kot zanesljiv kazalec za ločevanje med obema vrsta-
ma anemije. Visoko razmerje STR : feritin zanesljivo potrjuje
pomanjkanje železa tudi pri bolnikih s kroničnimi vnetnimi
in drugimi boleznimi (21–23) (Razpr. 1).
Razpr. 1. Primerjava laboratorijskih kazalcev za ugotavljanje
pomanjkanja železa pri anemiji zaradi pomanjkanja železa
(APŽ), anemiji zaradi kronične bolezni (AKB) in pri anemiji
zaradi pomanjkanja železa pri kronični bolezni (APŽ +
AKB).
Table 1. Comparison of laboratory indexes for evaluation of
iron deficiency with iron deficiency anemia (IDA), anemia
of chronic disease (ACD) and with iron deficiency anemia +
anemia of chronic disease (IDA + ACD).
Spremembe, povezane z
Preiskava Za določanje Changes due to
Test For evaluation APŽ AKB APŽ + AKB
IDA ACD IDA + ACD
Feritin zalog železa
Ferritin stored iron
↓ ↑ ↓
TIBC stanja železa
TIBC iron status
↑ ↓ ↑  ali N / or N
Serumsko železo stanja železa
Serum iron iron status
↓ ↓ ↓
TFR funkcijskega železa
TFR functional iron
↑ N ↑
↑ zvečanje
↓ zmanjšanje
N normalna koncentracija
Spremljanje aktivnosti eritropoeze
TR imajo vse telesne celice. Največjo koncentracijo najdemo
na membranah nezrelih celic rdeče vrste. Dve tretjini STR iz-
vira iz eritropoetskih, ena tretjina pa iz drugih telesnih celic.
Zaradi tega je STR manj primeren za odkrivanje okvar kostne-
ga mozga. Pri aplastični anemiji in pri uničenju kostnega mo-
zga so ugotavljali zmanjšanje STR za 55 do 60% (7).
Nasprotno je koncentracija STR zelo dober diagnostični ka-
zalec stanj s pospešeno eritropoezo, saj je neposredno soraz-
meren eritropoetski aktivnosti oziroma količini nezrelih eri-
trocitov.
Tako ugotavljajo dva- do petkraten porast STR pri bolnikih z
avtoimunsko hemolitično anemijo, štirikraten pri dedni sfe-
rocitozi, šestkraten pri anemiji srpastih celic. Še večji porast
so ugotovili pri stanjih z neučinkovito eritropoezo pri bolni-
kih z β -talasemijo (7, 24, 25). Pri posameznem bolniku lahko
na osnovi spremljanja koncentracije STR sklepamo o aktiv-
nosti bolezni brez citološkega pregleda kostnega mozga.
STR je dober kazalec spremljanja zdravljenja s humanim eri-
tropoetinom (9). Zaradi ugotovitve, da se med vsemi kazalci
eritropoeze spreminja najhitreje in da je za določanje serum-
ske koncentracije potrebna minimalna količina krvi, je še po-
sebej primeren za spremljanje zdravljenja anemije nedono-
šenčkov.
Primer 1
Pri triletnem dečku je bila ob sistematskem pregledu ugotovljena ane-
mija (Hb 84 g/L). Klinični status je bil razen bledice in sistolnega srč-
nega šuma v mejah normale. Anemija je bila mikrocitna (MCV 60,5
fL), hipohromna (MCH 18,7, MCHC 291), z nizkim feritinom 9 µg/L,
železom 1,2 mmol/L, visokim transferinom 5,7 g/L, normalnim števi-
lom retikulocitov in visokimi STR (5,75 mg/L). Hematest v blatu je bil
negativen.
Diagnoza: Prehranska anemija zaradi pomanjkanja železa.
Zdravljenje: Železo v odmerku 4 mg/kg telesne mase. Hemoglobin
se je normaliziral v dveh mesecih.
Primer 2
Sedemnajstletna deklica je že nekaj mesecev imela občasne bolečine
v trebuhu in driske. Med laboratorijskimi izvidi je izstopala zvečana
205
hitrost posedanja eritrocitov (SR 64) in normocitna, normokromna,
anemija (Hb 87 g/L, MCV 82,0 fL, MCH 27,8 pg, MCHC 338 g/L, z niz-
kim železom 2,0 µmol/L, transferinom 1,4 g/L in normalnim STR 1,25
mg/L ter fertinom 113 µg/L. Ugotovljena je bila Crohnova bolezen z
izrazito prizadetostjo končnega dela ileuma.
Diagnoza.: Anemija zaradi kronične bolezni.
Zdravljenje: Ob zdravljenju osnovne bolezni je anemija izzvenela.
Primer 3
Petnajstletna deklica se dve leti zdravi zaradi Crohnove bolezni. Re-
dno jemlje majhne odmerke imurana. Zadnja dva meseca je imela
slabši tek, bila je utrujena, pogosto je tožila zaradi glavobola. V zad-
njem letu je zrasla za 8 cm, menstruacijo je dobila pred 8 meseci.
Z laboratorijskimi preiskavami smo potrdili mikrocitno anemijo (Hb
92 g/L, MCV 79 fL, MCH 26 pg, MCHC 307 g/L), nizkim serumskim
železom 2,6 µmol/L, še normalnim transferinom 2,6 g/L in feritinom
21 µg/L ter visokimi STR 2,75 mg/L.
Diagnoza: Anemija zaradi pomanjkanja železa pri kronični bolezni.
Zdravljenje: železo (tablete Retafer) v odmerku 4 mg/kg telesne ma-
se/dan. Hemoglobin se je normaliziral v sedmih tednih.
Zaključki
Določanje serumskih transferinskih receptorjev je pomemb-
no za oceno eritropoeze. So samostojen kazalec, neodvisen
od različnih fizioloških dejavnikov. Zato so dragocen pripo-
moček za določanje pomanjkanja železa pri nosečnicah, ne-
donošenčkih, dojenčkih in bolnikih s kroničnimi sistemski-
mi boleznimi. Pri boleznih s povečano eritropoezo pa so za-
nesljiv kazalec aktivnosti bolezni. Določanje v serumu je eno-
stavno, kar še poveča klinično uporabnost.
Literatura
1. Ahn J, Johnstone RM. Origin of soluble transferrin receptor. Blood 1993; 81:
2442–51.
2. Kohgo Y, Nishisato T, Kondo H et al. Circulating transferrin receptor in
human serum. Br J Haematol 1986; 64: 277–81.
3. Virtanen MA, Viinikka LU, Virtanen MKG et al. Higher concentration of
serum transferrin receptor in children than adults. Am J Clin Nutr 1999; 69:
256–60.
4. Kling PJ, Roberts JA, Widnes JA. Plasma transferrin receptor levels and indi-
ces of erythropoiesis and iron status in healthy term infants. J Pediatr Hema-
tol Onkol 1998; 20: 309–14.
5. Mast AE, Blinder MA, Gronovski AM et al. Clinical utility of soluble transfer-
rin receptor and comparison with serum ferritin in several populations.
Clin Chem 1998; 44: 45–51.
6. Anttila R, Cook JD, Siimes MA. Body iron stores in relation to growth and
pubertal maturation in healthy boys. Br J Haematol 1997; 96: 12–8.
7. Flowers CH, Skikne BS, Cowel AM, Cook JD. The clinical measurement of
serum transferrin receptor. J Lab Clin Med 1989; 114: 368–77.
8. Lothar T. Loslicher Transferrin Rezeptor (TRS). In: Lothar T. Labor und Dia-
gnose. 5th ed. Frankfurt/Main: TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, 1998:
289–91.
9. Cook JD, Skikkne BS, Baynes RD. Serum transferrin receptor. Annu Rev
Med 1993; 44: 63–74.
10. Huebers HA, Finch CA. The physiology of transferrin and transferrin recep-
tors. Physiological Reviews 1987; 67: 520–81.
11. Skikkne BS, Flowers CH, Cook JD. Serum transferrin receptor: A quantitati-
ve measure of tissue iron deficiency. Blood 1990; 75: 1870–6.
12. Punonen K, Irjala K, Rajamaki A. Iron-deficiency anemia is associated with
high concentration of transferrin receptor in serum. Clin Chem 1994; 40:
774–6.
13. Punonen K, Irjala K, Rajamaki A. Serum transferrin receptor and its ratio to
serum ferritin in diagnosis of iron deficiency. Blood 1997; 89: 1052–7.
14. Akerson A, Bjelerup P, Berglund M, Bremme K, Wahter M. Serum transfer-
rin receptors: a specific marker of iron deficiency in pregnancy. Am J Clin
Nutr 1998; 68: 1241–6.
15. Carriga MT, Skikne BS, Finley B, Cutier B, Cook JD. Serum transferrin recep-
tors for detection of iron deficiency in pregnancy. Am J Clin Nutr 1991; 54:
1077–81.
16. Rusia U, Flowers C, Madan N, Agarwal N, Sood SK, Sikka M. Serum transfer-
rin receptors in detection of iron deficiency in pregnancy. Ann Hematol
1999; 78: 358–63.
17. Rusia V, Flowers C, Madan N, Agarwal N, Sood SK, Sikka M. Serum transfer-
rin receptor levels in the evaluation of iron deficiency in the neonate. Acta
Pediatrica Japonica 1995; 38: 455–9.
18. McCord JM. Iron free radicals, and oxidative injury. Sem Hematol 1998; 35:
5–12.
19. Schaich KM. Metals and lipid oxidation. Contemporary issues. Lipids 1992;
27: 209–18.
20. Schwartz E. Anemia of chronic disorders and renal disease. In: Behrman RE,
Kliegman RM, Jenson HB. Nelson textbook of pediatrics. 16th ed. Philadel-
phia: VB Saunders company; 2000: 1465–5.
21. Revel-Vilk S, Tamary H, Broide E et al. Serum transferrin receptor in chil-
dren and adolescents with inflammatory bowel disease. Eur J Pediatr 2000;
159: 585–9.
22. Wians HW, Urban JE, Keffer JH, Kroft SH. Discriminating between iron
deficiency anemia and anemia of chronic disease using traditional indices
of iron status vs. transferrin receptor concentration. Am J Clin Pathol 2001;
115: 112–8.
23. Ferguson BJ, Skikne BS, Simpson KM, Baynes RD, Cook JD. Serum transfer-
rin receptor distinguishes the anemia of chronic disease from iron defici-
ency anemia. J Lab Clin Med 1992; 119: 385–90.
24. Huebers HA, Beguin Y, Pootrakul P, Einspar D, Finch CA. Intact transferrin
receptors in human plasma and their relation to erythropoiesis. Blood 1990;
75: 102–7.
25. Kohgo Y, Niitsu Y, Kondo H et al. Serum transferrin receptors as a new
index of erythropoiesis. Blood 1987; 70: 1955–8.
VOGRIN B, VOGRIN M, MIKSIĆ M, ROŠKAR Z, ŠAUPERL M. POMEN DOLOČANJA SERUMSKIH TRANSFERINSKIH RECEPTORJEV