PATOLOGIJA NE-HODGKINOVIH LIMFOMOV
Janez Jančar
Maligni limfomi so novotvorbe celic limfatične vrste (1). Novotvorb folikular-nih dendritičnih in interdigitarnih dendritičnih celic ter makrofagov, ki tvorijo pomemben del imunskega sistema (pomožne imunske celice), ne uvrščamo med maligne llmfome in zanje uporabljamo drugo terminologijo (2). Maligni limfomi lahko vznikajo na katerikoli stopnji diferenciacije limfocitov iz matične celice limfopoeze v centralnih limfatičnih organih (timusu in kostnem mozgu) v limfocite T ali B (3,4, 5,6). Pogosteje nastajajo v perifernih limfatičnih organih (bezgavkah, vranici, limfatičnem tkivu v koži, prebavilih, dihalih), kjer v normalnih razmerah antigeni zunanjega in notranjega okolja sprožijo proces transformacije zrelih limfocitov B ali T v različne efektorne celice humoralne ali celične Imunosti (7, 8, 9).
Dejavniki, ki sprožijo neoplastično preobrazbo limfocitov, in njena patoge-neza, so še vedno nepojasnjeni. Pri nastanku nekaterih vrst malignih limfo-mov postaja vse bolj očitna vloga kromosomskih anomalij, onkogenov, nekaterih onkogenlh virusov in imunskih okvar (10—15).
Med kromosomskimi anomalijami so najpogostnejše translokacije. Ni znano, kaj jih sproži, morda kemični dejavniki in ionizirajoča sevanja. Za razumevanje patogeneze malignih limfomov so pomembne predvsem translokacije protoonkogenov, ki so v normalnih razmerah prisotni v vseh celicah organizma in udeleženi pri uravnavanju njihove rasti in diferenciacije. S translo-kacijo se Protoonkogen premakne na drugo mesto v genomu, ob segment kromosoma z geni, ki pri limfocitih B kodirajo sintezo lahkih in težkih verig imunoglobullnov, pri limfocitih T pa sintezo verig alfa in beta njihovega značilnega označevalca (receptorja T). Ker gre v obeh primerih za transkripcij-sko (transkripcija: prepis zaporedja nukleinskih baz DNK na sporočilno (messenger) RNK v jedru celice) aktivna genomova segmenta, je lahko poudarjena tudi transkripcija translociranega normalnega protoonkogena in čezmerna ekspresija njegovega proteinskega produkta (npr. gen c—myc pri Burkittovem llmfomu). Med translokacijo protoonkogena lahko pride do njegove mutacije in tako do sinteze drugačnih (nenormalnih) produktov. V obeh primerih (tj. čezmerne ekspresije normalnega genetskega produkta in/ali pojava abnormalnih produktov mutiranih protoonkogenov) pride do motenj regulacije celične rasti, ki postane avtonomna, kar pomeni, da se ne odziva več na normalne regulacijske mehanizme. Avtonomnost celice ob hkratni inaktivaciji antagonistov protoonkogenov (genov supresorjev) pa pomeni pomembno fazo v procesu njene neoplastične preobrazbe. Poleg onkogena c-myc pri Burkittovem limfomu so v patogenezi malignih limfomov udeleženi še drugi onkogeni (BCL-2 pri limfomih celic klicnih centrov limfnih foliklov, BCL-1 in BCL-3 pri kronični limfatični levkemiji tipa B).
22
V patogenezi Burkittovega limfoma, ki se endemsko pojavlja v centralni Afriki, je udeležen Epstein-Barrov virus (EBV), pri akutni T-celični levke-miji/limfomu (ATL) odraslih, ki je endemska na Karibih in v južni Japonski, pa humani T-limfotropni virus (HTLV-1).
Epstein-Barrov virus kot mitogen limfocitov B sproži njihovo poliklonalno proliferacijo. Pri večini inficiranih se proliferacija spontano ustavi brez vidne bolezni ali kot infekcijska mononukleoza. Pri posameznikih z okvaro imuno-regulacije se proliferacija limfocitov B nezadržno nadaljuje, kar zviša tveganje za pojav kromosomskih anomalij (npr. translokacije). Translokacija omogoča aktivacijo onkogena c-myc. Potrebne so še dodatne mutacije (večstopenjska onkogenezal), da bi končno prišlo do monoklonalne (neoplastične) proliferacije limfocitov B. Analogno dogajanje opazujemo pri infekciji limfocitov T (limfocitov pomagalcev) z virusom HTLV-1, ki lahko sproži nastanek akutne T-celične levkemije/limfoma.
Maligni limfomi se pogosteje razvijajo pri bolnikih s prirojeno ali pridobljeno imunsko neodpornostjo (aids, Sjogrenov sindrom, prejemniki presajenih organov po imunosupresivnem zdravljenju) in med dolgotrajno intenzivno an-tigensko stimulacijo, ki je običajno posledica motene Imunoregulacije (infekcija z Epstein-Barrovim virusom).
Shema 1. Poenostavljena ponazoritev patogeneze malignih limfomov
Dejavniki okolja (kemični, sevanje,-virusi)
^Spremembe limfocitnega genoma, (npr. translokacije)
-Dednostni dejavniki
Aktivacija protoonkogenov in/ali njihove mutacije
Inaktivacija supresorskih genov
Čezmerna ekspresija produktov normalnih protoonkogenov in/ali
ekspresija produktov mutiranih onkogenov
1
Klonalna ekspanzija i
Dodatne mutacije
Maligni limfom
23
Maligni limfomi so monoklonske proliferacije limfocitov B ali T. Monoklonal-nost, razen v redkih primerih (npr. benigno monoklonsko gamopatijo) enačimo z neoplazijo. Določamo jo imunohistološko in z molekularno-biološkimi metodami (16).
Imunohistološko monoklonalnost limfomov tipa B določa prisotnost samo enega izmed obeh tipov lahkih verig imunoglobulinov.
Pri limfomih tipa T monoklonalnost imunohistološko dokazujemo le posredno, predvsem z aberantnimi imunofenotipi (17), ki pomenijo izgubo enega ali več pan-T označevalcev, hkratno prisotnost med seboj sicer izključujočih se antigenov — npr. CD4 in CD8, ali pa pojav antigenov, ki so značilni za limfocite B. Neposredno jo dokazujemo le molekularno-biološko z ugotavljanjem specifične prerazporeditve genov na sedmem in štirinajstem kromosomu, ki kodirajo sintezo beta in alfa verig receptorjev T na membranah limfocitov T. S podobnimi metodami lahko opredelimo kot limfome tipa B tudi primere brez imunohistološko dokazanih membranskih aH citoplazem-skih imunoglobulinov (lg-negativni limfomi tipa B). V takšnih primerih ugotavljamo specifične prerazporeditve genov na štirinajstem, drugem in dvaindvajsetem kromosomu, ki kodirajo (sicer neučinkovito) sintezo težkih in lahkih verig imunoglobulinov. Ti geni so prisotni v genomu vseh somatskih celic in razpršeni po omenjenih kromosomih. V procesu diferenciacije limfocitov B in T v centralnih limfatičnih organih se ti geni razporedijo na ustreznem kromosomu drug poleg drugega, vmesne dele kromosoma pa odstranijo jedrni encimi endonukleaze. Sele v takšni razporeditvi genov je možna transkripcija na sporočilno RNK in sinteza tistih celičnih sestavin, ki so specifične zgolj za limfocite (npr. imunoglobulini, receptor T).
Med normalno diferenciacijo in transformacijo limfocitov B in T zasledujemo dinamiko pojavljanja in izginjanja membranskih in citoplazemskih antigenov, s katerimi ne ugotavljamo le njihovega izvora (B, T), ampak tudi stopnjo diferenciacije, aktivacije in njihove funkcionalne in regulacijske lastnosti (18). Danes določamo antigenski profil limfocitov s številnimi, predvsem visoko specifičnimi monoklonskimi protitelesi in občutljivimi imunoencimat-skimi detekcijskimi metodami, na celičnih razmazih, histoloških rezinah (kriostatskih, parafinskih) in v pretočnem citomeru.
Znanih je že več tisoč monoklonskih protiteles proti levkocitnim antigenom. Zaradi preglednosti so jih na štirih mednarodnih konferencah (Pariz 1982, Boston 1984, Oxford 1986 in Dunaj 1989) razvrstili v skupine s podobno reaktivnostjo (clusters of differentiation — CD). Od zadnje konference na Dunaju leta 1989 razlikujemo 78 takšnih skupin (19).
Neoplastične (limfomske) celice lahko različno posnemajo mikroskopsko podobo in imunofenotip svojih normalnih različic, ki nastajajo med diferenciacijo in transformacijo. To velja predvsem za maligne limfome tipa B. Manj razvidno je analogno vzporejanje malignih limfomov tipa T, ker so očitno mehanizmi celične imunosti kompleksnejši. O tem pričata njihova pestra morfologija in številni aberantni fenotipi.
24
Shema 2. Poenostavljeno zaporedje sprememb med diferenciacijo in transformacijo limfocitov B in T (20, 21)
Diferenciacija
Transformacija
limfoblast T-
■ > limfocit T, — (citotoksični, zaviralni, vzpodbujevalni)
_^ limfocit T2
imunoblast T M--(spominski)
antigen
Matična celica limfopoeze
limfoblast B--> limfocit B,
limfoplazmacitoidna celica antiaen (»limfatična« plazmatka)
imunoblast B	plazmatka
(»klasična«)
limfocit B2 (spominski)
Opomba: prekinjena črta pomeni le hipotetično možnost razvoja.
Limfociti Ti so prvi zreli (periferni) limfociti T po diferenciaciji v timusu. Njihovo funkcijo določajo površinski antigeni, med katerimi sta najbolj pomembna CD4 in CD8. Prisotnost enega izmed obeh antigenov izključuje drugega, zato razlikujemo limfocite pomagalce z antigenom CD4 in limfocite zaviralce z antigenom CDS, ki na antagonistični način sodelujejo v regulaciji limfopoeze celic B. Limfociti Ti brez antigenov CD4 in CD8 delujejo citotok-sično (limfociti ubijalci). Limfociti Ti so praviloma udeleženi v primarnem, limfociti T2 pa v sekundarnem (hitrejšem in izdatnejšem) imunskem odzivu na antigen, ki je sprožil transformacijo v sistemu celične imunosti. Proces je v perifernih limfatičnih organih omejen na predele, ki jih naseljujejo limfociti T.
25
Vmesni položaj med transformacijo limfocitov Ti v limfocite T2 zavzemajo imunoblasti T.
Primarni imunski odziv limfocitov Bi se odvija zunaj limfnih foliklov perifernih limfatičnih organov/tkiv s transformacijo prek imunoblastov B v plazmatke ali limfoplazmacitoidne celice, ki so vmesna oblika med limfociti in klasičnimi plazmatkami. Izločajo imunoglobuline in se morda spreminjajo tudi v plazmatke. Zato jih imenujemo tudi limfatične plazmatke.
Sekundarni imunski odziv poteka v limfnih foliklih s tvorbo klicnih centrov, ki jih sprva tvorijo predvsem centroblasti. Z delitvami nastajajo iz centroblastov centrociti, ki se ne delijo več. Limfociti B2, ki nastajajo iz centrocitov, se lahko spremenijo v plazmatke (osrednje efektorne celice limfopoeze tipa B z izločanjem imunoglobulinov), lahko pa so (analogno z dogajanjem med limfo-poezo celic T) kot spominske celice udeležene v sekundarnem imunskem odzivu.
Poseben tip limfocitov B so monocitoidne celice (22), ki nastajajo iz perifernega sloja limfocitnega plašča sekundarnih limfnih foliklov v bezgavki. Lim-focitni plašč sestavljajo limfociti Bi in B2, ki v obliki kolobarja obkrožajo klicni center. Od limfocitov Bi In B2 se ločijo morfološko in imunofenotipsko. V starejši terminologiji jih imenujejo celice nezrele sinusne histiocitoze, ki jih poznamo kot eno od značilnih sprememb pri limfadenitisu zaradi toksoplaz-moze.
Morfološka in imunofenotipska raznolikost malignih limfomov se klinično razodevata v razlikah poteka bolezni, prognoze in odzivnosti na zdravljenje. Zato jih je potrebno za oceno prognoze bolezni in racionalno načrtovanje zdravljenja razvrstiti v bolezenske enote z značilno morfologijo in imunskim profilom. Razvrščanje malignih limfomov v sistem, ki bi bil klinično relevanten, je bilo in je eno izmed osrednjih nalog na področju patologije teh novotvorb. Številni sistemi oz. klasifikacije in njihove modifikacije odsevajo stopnjo razvoja patologije v določenem času. Uporaba zgolj morfoloških metod v bližnji preteklosti je botrovala nastanku številnih morfoloških klasifikacij malignih limfomov, od katerih je najbolj znana Rappaportova (23), ki je v svoji modificirani obliki ponekod še vedno v uporabi (predvsem v ZDA).
Z razvojem imunologije se je uveljavilo spoznanje, da so maligni limfomi novotvorbe limfocitov in da jih ne moremo več opredeljevati le z merili klasične morfologije. Na tej osnovi sta nastali Lukes-Collinsova (24) in Kielska klasifikacija malignih limfomov (25), ki se je uveljavila predvsem v Evropi in jo uporabljamo tudi na Onkološkem inštitutu v Ljubljani. Kielska klasifikacija, ki jo je razvil K. Lennert iz Kiela (ZR Nemčija), temelji na združitvi spoznanj sodobne imunologije in patologije ter uporabi morfoloških in imunoloških metod. Načela, ki tvorijo ogrodje Kielske klasifikacije, so povzeta v šestih točkah:
1. Pomembnejša od načina rasti (nodularna/difuzna rast) je opredelitev celic, ki tvorijo maligni limfom (npr. limfociti, limfoplazmacitoidne celice, centrociti, centroblasti, imunoblasti itd.).
26
2.	Maligne limfome delimo na tiste z nizko stopnjo malignosti in tiste z visoko stopnjo malignosti. Maligne limfome nizke stopnje malignosti sestavljajo predvsem male celice (s končajem -citi, npr. limfociti, centroclti) in le posamezne velike celice (s končajem -blasti, npr. centroblasti, imuno-blasti).
Maligne limfome visoke stopnje malignosti tvorijo predvsem srednje velike In velike celice (-blasti, npr. limfoblasti, centroblasti, imunoblasti).
3.	Delimo jih na maligne limfome tipa B in tipa T. Imunofenotip je deloma razviden že iz same morfologije (npr. imunocitom, centrocitni maligni lim-fom, centroblastno-centrocitni maligni limfom, fungoidna mikoza, limfom cone T, limfom tipa angloimunoblastne limfadenopatije, centroblastni limfom, Burkittov limfom), deloma pa ga moramo določiti imunološko (npr. skupina limfocitnih, imunoblastnih in limfoblastnlh malignih limfomov).
4.	Skoraj vse tipe malignih limfomov lahko vsaj v poznih fazah bolezni spremlja levkemična krvna slika. Malignih limfomov z levkemijo in brez nje histološko ne moremo razlikovati. Zato Kielska klasifikacija vključuje lim-foidne levkemije in »solidne« limfome.
5.	Serumski paraproteini so prisotni pri tistih malignih limfomih, ki so grajeni iz limfoplazmacitoidnih celic in/ali plazmatk (imunocitom, plazmacitni limfom). Tudi nekatere klinične sindrome s paraproteinemijo (npr. VVaidenstro-movo makroglobulinemijo, bolezni težkih in lahkih verig) opredeljujemo po njihovi celični sestavi.
6.	Maligne limfome visoke stopnje malignosti, ki nastanejo na novo, imenujemo primarni. Visoko maligni limfomi vseh tipov, razen limfoblastnega, se lahko razvijejo sekundarno (sinhrono, metahrono) iz malignih limfomov nizke stopnje malignosti (npr. razvoj visoko malignega centroblastnega llmfoma iz nizko malignega centroblastno-centrocitnega limfoma). Gre za evolucijo istega neoplastičnega klona in ne za pojav drugega klona, kar bi lahko pomenilo nastanek druge novotvorbe (npr. razvoj visoko malignega ne-Hodgkinovega limfoma tipa B sočasno s Hodgkinovo boleznijo).
Med posameznimi tipi malignih limfomov so številne vmesne, prehodne oblike, ki jih nobena znana klasifikacija ne more uvrstiti v svoje kategorije in oceniti njihovega biološkega potenciala. Klasifikacija širokega spektra bolezenskih enot malignih limfomov je pogosto nasilno poenostavljanje, hkrati pa neizogibna osnova za ustrezne klinične postopke. Tudi Kielska klasifikacija je izpostavljena kritični presoji. Za patologe, ki nanje redko naletijo In ne razpolagajo s tehnično optimalnimi standardnimi preparati oziroma v svojih laboratorijih nimajo vpeljanih vsaj nekaterih osnovnih imunohistoloških metod, je cielska klasifikacija preveč zapletena in zato uporabna morda le v omejenem obsegu (npr. za razlikovanje med visoko in nizko malignimi limfomi). Zato je razumljivo, da je stopnja diagnostičnega soglasja med dvema ali več patologi, k na področju malignih limfomov tipa T (26). Vprašljiv je tudi klinični pomen posameznih, predvsem redkejših oblik, ki so v literaturi opisane le sporadično ali pri manjšem številu bolnikov. Morda bodo ta problem
27
Shema 3. Modificirana Kielska klasifikacija malignih limfomov
B	T
Nizkomaligni limfomi	
Limfocitni	Limfocitni
Kronična limfocitna levkemija	Kronična limfocitna levkemija
Prolimfocitna levkemija	Prolimfocitna levkemija
Dlakasto-celična levkemija	Cerebriformni
	(fungoidna mikoza, Sezaryjev sindrom)
Imunocitom	Limfoepitelioidni (Lennertov)
Plazmacitni	Tipa angioimunoblastne limfadenopa-
	tije
Centroblastno-centrocitni	Tipa cone T
Centrocitni (celic limfocitnega plašča)	Pleomorfni, malih celic
Monocitoidni	
Visokomaligni limfomi	
Centroblastni	Pleomorfni, srednje velikih in velikih
	celic
Imunoblastni	Imunoblastni
Burkittov	
Velikocelični anaplastični	
(CD 30 pozitivni)	Velikocelični anaplastični (CD 30 pozi-
	tivni)
Limfoblastni	Limfoblastni (konvolutni)
Redki tipi	Redki tipi
razrešile prospektivne kliničnopatološke študije, ki bodo zajele več bolnikov in daljše obdobje. Kielska klasifikacija je uporabna predvsem za opredelitev nodalnih malignih limfomov. Morfologija ekstranodalnih malignih limfomov pogosto odstopa od morfologije nodalnih, kar verjetno odseva razlike med obema komponentama imunskega sistema v organizmu. To velja zlasti za maligne limfome (27, 28), ki vznikajo iz limfocitov sluznic oz. epitelljev nekaterih organov (mucosa-associated lymphoid tissue ali MALT), ki predstavljajo precejšen del ekstranodalnih limfomov (prebavila, pljuča, ščitnica, žleze slinavke, dojka). Maligne limfome MALT-a (MALT-ome) lahko v Kielski klasifikaciji vzporejamo z nekaterimi oblikami monocitoidnega limfoma B. Vrednost Kielske klasifikacije je vprašljiva tudi takrat, ko skušamo V njene enote razvrstiti tiste maligne limfome, ki vznikajo pri bolnikih z okvarami imunskega sistema. To velja zlasti za maligne limfome pri bolnikih z aidsom (29) in profilaktično imunosuprimiranih prejemnikih alotransplantatov (30). 28
Literatura
1.	Gerard-Marchant R, Hamlin I, Lennert K, Rilke F, Stansfeld AG, van Unnik JAM: Classification of non-Hodgkin's lymphomas. (Letter to the Editor) Lancet ii: 406— 408, 1974.
2.	Lennert K. s sodelovanjem Mohri N, Stein H, Kaiserling E, Muller-Hermelink HK: Malignant lymphomas other than Hodgkin's disease (Handbuch der speziellen pathologischen Anatomie und Histologie, Vol 1, part 3 B) Springer, Berlin-Heidelberg-New York, 1978.
3.	Nakamura N, Tominaga K, Abe M, Wakasa H: A case of lymphoblastic lymphoma with pre-B cell phenotype. Acta Haematol 86: 53—54, 1991.
4.	Picozzi VJ, Coleman CN: Lymphoblastic lymphoma. Sem Oncol 17: 96—103,1990.
5.	Cabrera MA: Immunologic classification of acute lymphoblastic leukemia. Am J Ped Hematol/Oncol 12: 283—291, 1990.
6.	Quintanilla-Martinez L, Zukerberg LR, Harris N: Prethymic adult lymphoblastic lymphoma. Am J Surg Pathol 16: 1075—1084, 1992.
7.	Weisenburger DD, Harrington DS, Armitage JO: B-cell neoplasia. A conceptual understanding based on the normal humoral response. Pathol Ann 25: 99—115, 1990.
8.	Chott A, Augustin I, Wrba F, Hanak H, Ohlinger W, Radaszkiewicz T: Peripheral T-cell lymphomas: a clinico-pathological study of 75 cases. Hum Pathol 21:1117— 1125, 1990.
9.	Haioun C, Gaulard P, Bourquelot P, Roudot-Thoraval F, Divine M, Lavaud A, Bagod M, Vasile N, Farcet JP, Reyes F: Clinical and biological analysis of peripheral T-cell lymphomas: a single institution study. Leuk Lymph 7: 449—455, 1992.
10.	Cotran RS, Kumar V, Robbins S: Robbins pathologic basis of disease, 4th edition. WB Saunders, Philadelphia-London-Toronto-Montreal-Sydney-Tokyo, 1989.
11.	Potter M: Pathogenetic mechanisms in B-cell non-Hodgkin's lymphomas in humans. Cancer Res (Suppl) 52: 5522—5528, 1992.
12.	Cotter FE, Zucca E: Altered gene expression and oncogenesis of B-cell neoplasia. Ann Oncol 2: 335—342, 1991.
13.	Pearson GR: Recent advances in research on the Epstein-Barr virus and associated diseases. V: Fairbanks VF (ed): Current Hematology and Oncology, Vol 4, Chicago, Year Book Medical Publishers (1986).
14.	Louie S in sod: Immunodeficiency and the pathogenesis of non-Hodgkin's lymphoma. Sem Oncol 7: 267, 1980.
15.	Erlich GD, Poiesz BJ: Clinical and molecular parameters of HTLV-1 infection. Clin Lab Med 8: 65, 1988.
16.	Weiss LM. Spagnolo DV: Assesment of clonality in lymphoid proliferations. Am J Pathol 142: 1679—1682, 1993.
17.	Pallesen G: Immunophenotypic markers for characterizing malignant lymphoma, malignant histiocytosis an tumors derived from accesory cells. Cancer Rev 8: 1—65, 1988.
18.	Boyd AW: Human leukocyte antigens: on structure, function and nomenclature, Pathology 19: 329—337, 1987.
19.	Erber WN: Human leukocyte differentiation antigens: review of the CD nomenclature. Pathology 22: 61—69, 1990.
29
20.	Veldman JE, Keuning FJ, Molenaar I: Site of initiation of the plasma cell reaction in the rabbit lymph node. Ultrastructural evidence for two distinct antibody forming cell precursors. Virchows Arch (B) 28: 187—202, 1978a.
21.	Veldman JE, Molenaar I, Keuning FJ: Electron microscopy of cellular immunity reactions in B-cell deprived rabbits. Thymus derived antigen reactive cells, their micro-environment and progeny in the lymph node. Virchows Arch (B) 28: 217— 2288, 1978b.
22.	Stein H, Lennert K, Mason DY, Liangru S, Ziegler A: Immature sinus histiocytes. Their identification as a novel B-cell population. Am J Pathol 117: 44—52, 1984.
23.	Rappaport H.: Tumors of the hematopoietic system. Atlas of tumor pathology, sect 3, fase 8, Armed forces institute of pathology, Washington, 1966.
24.	Lukes RJ, Collins RD.: A functional approach to the classification of malignant lymphoma. Recent Results Cancer Res 46: 18—30, 1974.
25.	Lennert K, Feller AC: Histopathology of non-Hodgkin's lymphomas, 2nd edition. Springer, Berlin—Heidelberg—New York—London—Paris—Tokyo—Hong Kong— —Barcelona—Budapest, 1992.
26.	Hastrup N, Hamilton-Dutoit S, Ralfkiaer E, Pallesen G: Peripheral T-cell lymphomas: an evaluation of reproducibility of the updated Kiel classification histopathology 18: 99—105, 1991.
27.	Isaacson P, Wright DH: Extranodal malignant lymphomas arising from mucosa-as-soclated lymphoid tissue. Cancer 53: 2515—2524, 1984.
28.	Isascson P, Spencer J: Malignant lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. Histopathology 11: 445—462, 1987.
29.	Hamilton-Dutoit S, Pallesen G, Franzmann MB, Karkov J, Black F, Skinhoj P, Pe-dersen C: AIDS-related lymphoma. Histopathology, immunophenotype and association with Epstein-Barr virus as demonstrated by in situ nucleic acid hybridization. Am J Pathol 138: 149—163, 1991.
30.	Frizzera G, Hanto DV, Gajl-Peczalska KJ, Rosai J, McKenna RW, Sibley RK, Hola-han KP, Lindquist LL: Polymorphic diffuse B-cell hyperplasias and lymphomas in renal transplant recipients. Cancer Res 41: 4262—4279, 1981.
30