6. Šola o ginekoloških rakih SODOBNI PRISTOP K OBRAVNAVI BOLNIC Z RAKOM JAJČNIKOV

POMEN GENETSKEGA TESTIRANJA PRI SUMU NA DRUŽINSKO OBREMENITEV ZA RAK JAJČNIKOV IN PREDSTA VITEV KLINIČNE
POTI
doc, dr se., B, Mateja Kraje, dr med.

153
CASOVNICA DELOVANJA GENETSKEGA SVETOVANJA IN TESTIRANJA NA OIL
► 1999 - prvič dostopno genetsko svetovanje in testiranje za dedni rak dojk/jajčnikov v Sloveniji, sodelovanje s svobodno univerzo v Bruslju (Vrije Universiteit Brussel)
► - Ustanovitev multidisciplinarnega tirna, redni mesečni konziliji

VRIJE
UNIVERSITEIT BRUSSEL
Faculteit Geneeskunde en Farmacie
► 2006 - sodelovanje z Royal Marsden NHS Foundation Trust in The Cyprus Institute of Neurology and Genetics
► 2008 - vsa testiranja se opravljamo na OIL, nov program ZZZS
► 2010 - organizacija ambulante za sledenje visoko ogroženih na OIL
► 2010 - dodana ambulanta za dedni maligni melanom
► 2011 - objavljene klinične poti
154
ČASOVNICA DELOVANJA GENETSKEGA SVETOVANJA IN TESTIRANJA NA
OIL
2014 - uvedba testiranja z NGS
2014 -pričetek urgentnega testiranja zaradi načrtovnja zdravljenja (rak jajčnikov)
2016 - ERN GENTUR1S - člani evropskega refenenčnega mrežja za redke bolezni Genetic Tumour Risk Syndromes (ERN GENTUR1S www.genturis.eu)
2018 - OIL postane učna ustanova za specializante klinične genetike 2018 - prevzem registra OIL dednega raka ščitnice
2018 - OIL postane nosilec državnega registra dednih rakov	• Reference
• Network
for rare or low prevalence complex diseases
O Network
Genetic Tumour Risk Syndromes (ERN GENTURIS)
155
- PS v	,
1 -v. ÄgS ^811111
ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA
NAPOTITVE
>0 —-1
ONKOLOGI GINEKOLOGI DRUGI SPECIALISTI
CBDji
I
QC §
k p
Svetovanje (pred in po testiranju) MULTIDISCIPLINARNA OBRAVNAVA TESTIRANJE
SPREMUANJE
PREVENTIVNE OPERACIJE ZDRA VUENJE GLEDE NA IZVID
CLINICAL PATHWAY http /¿town onko-
156
157
Klinični genetik
Klinični psiholog
Patolog
Radioterapevt
MULTIDISCIPLINARNI TIM
Internistični onkolog
Ginekolog
Radiolog
Medicinska sestra
Genetski epidemiolog
Molekularni biolog
o
A
OC 40
M
OC 59

CRC" dx 50
M
CRC dx 45
O
OC dx 64
M
à
t
CRC dx 61 CRC dx 75
Ô
CRC CRC End vK 52 dx 48 Ca dx 59
CRC dx42
159
SODOBNI PRISTOP K OBRAVNAVI BOLNIC Z RAKOM JAJČNIKOV
exons 4-9 deletion in BRCA 1
' 11:1 Died age 84
/	/ M	/	12	
Died age 40			Died age 81	
				
Died age 59 Dx age 56
Died age 49 Dx age 45
ô
IV: 1 21
IV:2 29
161
BOLNICA Z RAKOM JAJČNIKOV
►	EPITELNI?
►	SEROZNI VISOKEGA GRADUSA?
►	NEGATIVNA DRUŽINSKA ANAMNEZA
►	POZITIVNA DRUŽINSKA ANAMNEZA
-	HBOC?
-	LYNCH?
-	DRUGO?
3%
10-15%
10-15%
45-55%
20-30%
I
m
■	BRCA 1
■	BRCA2
■	Genes involved in DSB repair m MMR genes (Lynch SDR)
■	TP53 (Li-Fraumeni SDR) Other genes
163
GENI BRCA IN DEDNI RAK DOJK/JAJČNIKOV (HBOC)
BRCA1
BRCA2
Leta 1990 s pozicijskim kloniranjem ugotovljeno, da leži na kromosomu 17 (Mary Claire King)
Leta 1994 določena sekvenca gena
1/400 nosi okvaro v genu BRCA1
Visoka ogroženost z rakom dojk (72%) ter rakom jajčnikov (44%)
Za nosilke značilna visoka ogroženost za pojav trojno negativnega raka dojk
Sekvenca določena leta 1995
Visoka ogroženost z rakom dojk (69%), nekoliko nižja ogroženost z rakom jajčnikov (17%)
Moški nosilci bolj ogroženi z rakom dojk in rakom prostate
1/800 v populaciji nosi okvaro v genu BRCA2
Kuchenbaecker, KB. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. JAMA, 2ol£A
	OGROŽENOST ZA RAKA		
1			
>a —>	i nn -		
§ g oc , N : u	1UU ^ 80 * S 60 ■ tj C m u _ t* 40 S C CO > 20-0	BREAST	
			
1 § —j o CQ		r^ BRCA2 carriers	
S 1		BRCA1 cirnenJj-'	
oc CQ O			
CL S to 1 >	u	1 T 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 20 30 40 50 60 70 Age.y Prospective cohort:	FIT 80
CQ O O		6036BRCA1 and3820BRCA2 females 4010 with BC and/or OC 5046unaffected Recruited in 1997-2011 Kuchenbaecker, 2017	
165
HOMOLOGNA REKOMBINACIJA
okvare procesa homologne rekombinacije so podlaga za zdravljenje s PARP inhibitorji!
3-Trpa)
i ^Bp-^
ICpalb|)
RAD51 BRCA2
i»
DNA Ligase IV/XRCC4 Complex
De Lorenzo SB. The elephant and the blind men: making sense of PARP inhibitors in homologous recombination deficient tumor cells. Frontiers in Oncology, 2013.
166
Mutacija spolnih celic
Somatska mutacija
Mutacija v spolnih celicah enega od staršev
Prizadete so vse celice v organizmu
Prizadet je sam< en organ
Vzrok dednih rakov so mutacije spolnih celic. Vzrok sporadičnih rakov so somatske mutacije.
167
SMERNICE ZA PRESEJANJE NOSILCEV
	r \ National Comprehensive NCCN Cancer Network® ^ J
	
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®)
Genetic/Familial High-Risk Assessment:
Breast, Ovarian, and Pancreatic
Version 2.2021 — November 20, 2020
NCCN.org
	INDIKACIJE ZA NAPOTITEV ZA DEDNE SINDROME, POVEZANE Z RAKOM DOJK, JAJČNIKOV PANKREASA IN PROSTATE: POVZETO PO NCCN, 2021	
o		v družini že ugotovljena mutacija (oz. verjetno patogena/patogena različica)
	w	negativen izvid opravljenega genetskega testiranja na Onkološkem inštitutu pred letom 2014 za posameznike, ki izpolnjujejo spodaj navedene kriterije
s g	>	bolnica z rakom dojke, ki:
QC N i ( ^	>	potrebuje izvid genetskega testiranja za načrtovanje sistemskega zdravljenja raka
■ vJ 1 s -J	>	ima ob diagnozi <45 let
O CQ s.	>	ima trojno negativni rak dojk
> 1	>	ima >2 primarna raka dojk
QC CQ O CL	>	ima pozitivno družinsko anamnezo raka dojk, jajčnikov, pankreasa in/ali prostate
	>	ima histološko lobularni rak in je hkrati prisotna pozitivna družinska anamneza za difuzni raka želodca in/ali lobularni rak dojk
S £	>	ima osebno in/ali družinsko anamnezo mehkotkivnega sarkoma, osteosarkoma, primarnega tumorja CZS in/ali adrenokortikalnega karcinoma, pred 46. letom starosti
•»L. S CQ O	>	ima klinične znake nevrofobromatoze tipa 1 (kožne nevrofibrome, kožne madeže barve bele kave, Lischeve nodule, optični gliom, pleksiformni nevrofibrom...)
O	>	ima osebno anamnezo raka maternice in raka ščitnice in/ali makrocefalijo (>58 cm) in/ali muliple GI hamartome in/ali prisotne dermatološke posebnosti (trihilemomi, palmoplantarna keratoza, papilomatoza oralne sluznice)
INDIKACIJE ZA NAPOTITEV ZA DEDNE SINDROME, POVEZANE Z RAKOM DOJK, JAJČNIKOV, PANKREASA IN PROSTATE: POVZETO PO NCCN, 2021
>	bolnik z rakom dojke
>	bolnica z rakom jajčnikov ali jajcevodov (epitelijske, ne-mucinozne histologije) ali primarnim peritonealnim seroznim karcinomom (ne glede na stadij)
>	bolnik/bolnica z eksokrinim rakom pankreasa (ne glede na stadij)
>	bolnik z rakom prostate:
>	če potrebuje izvid genetskega testiranja za načrtovanje sistemskega zdravljenja raka
>	z metastatskim ali lokalno napredovalim ali zgodnjim rakom z visokim tveganjem za ponovitev
>	s histološko kribriformnim karcinom ali intraduktalnim karcinomom
>	s pozitivno družinsko anamnezo raka dojk (<50 let), jajčnikov, pankreasa ali prostate,
>	s pozitivno družinsko anamnezo raka prostate v prvem kolenu (pri očetu ali bratu) ali pri večih sorodnikih po isti krvni veji, kjer se je rak pojavil pred 60. letom starosti ali pa je šlo za metastatsko obliko;
s pozitivno družinsko anamnezo naslednjih rakov pri >3 sorodnikih po isti krvni veji: rak debelega črevesja, maternice, jajčnika, želodca, tanK* trebušne slinavke, žolčevodov, melanoma.
iodca, tanlcega črevesja, ledvic, urotelnega trakta,
-	pri bolniku/bolnici z rakom, kjer je iz tumorja ugotovljena genetska okvara, ki bi lahko bila zarodne etiologije
-	zdrav posameznik s pozitivno družinsko anamnezo raka dojk, jajčnikov, pankreasa in/ali prostate pri enem ali več sorodnikih, ki izpolnjujejo zgoraj naštete kriterije (v kolikor je to možno, se genetsko testiranje najprej opravi pri že obolelem sorodniku).
170
Comprehensive NCCN Guidelines Version 2.2021 NCCN Guidelines Index cancer BRC>4-Pathogenic/Likely Pathogenic Variant - Table of contents Network' Positive Management___
BRCA PATHOGENIC/LIKELY PATHOGENIC WOMEN	VARIANT-POSITIVE MANAGEMENT
•	Breast awareness3 starting at age 18 years-
•	Clinical breast exam, every 6-12 months, starting at age 25 years.
•	Breast screening0'®
►	Age 25-29 years, annual breast MRIe screening with contrast' (or mammogram with consideration of tomosynthesis, only if MRI is unavailable) or individualized based on family history if a breast cancer diagnosis before age 30 is present.
►	Age 30-75 years, annual mammogram with consideration of tomosynthesis and breast MRIe screening with contrast.
►	Age >75 years, management should be considered on an individual basis.
►	For women with a BRCA pathogenic/likely pathogenic variant who are treated for breast cancer and have not had a bilateral mastectomy, screening with annual mammogram with consideration of tomosynthesis and breast MRI should continue as described above.
•	Discuss option of risk-reducing mastectomy
►	Counseling should include a discussion regarding degree of protection, reconstruction options, and risks. In addition, the family history and residual breast cancer risk with age and life expectancy should be considered during counseling.
•	Recommend risk-reducing salpingo-oophorectomy (RRSO).9 typically between 35 and 40 years, and upon completion of child bearing. Because ovarian cancer onset in patients with BRCA2 pathogenic/likely pathogenic variants is an average of 8-10 years later than in patients with BRCA1 pathogenic/likely pathogenic variants, it is reasonable to delay RRSO for management of ovarian cancer risk until age 40-45 years in patients with BRCA2 pathogenic/likely pathogenic variants unless age at diagnosis in the family warrants earlier age for consideration of prophylactic surgery. See Risk-Reducing Salpingo-Oophorectomy (RRSO) Protocol in NCCN Guidelines for Ovarian Cancer - Principles of Surgery.
►	Counseling includes a discussion of reproductive desires, extent of cancer risk, degree of protection for breast and ovarian cancer, management of menopausal symptoms, hormone replacement therapy, and related medical issues.
►	Salpingectomy alone is not the standard of care for risk reduction, although clinical trials of interval salpingectomy and delayed oophorectomy are ongoing. The concern for risk-reducing salpingectomy alone is that women are still at risk for developing ovarian cancer. In addition, in premenopausal women, oophorectomy likely reduces the risk of developing breast cancer but the magnitude is uncertain and may be gene-specific.
•	Limited data suggest that there may be a slightly increased risk of serous uterine cancer among women with a BRCA1 pathogenic/likely pathogenic variant. The clinical significance of these findings is unclear. Further evaluation of the risk of serous uterine cancer in the BRCA population needs to be undertaken. The provider and patient should discuss the risks and benefits of concurrent hysterectomy at the time of RRSO for women with a BRCA1 pathogenic/likely pathogenic variant prior to surgery. Women who undergo hysterectomy at the time of RRSO are candidates for estrogen alone hormone replacement therapy, which is associated with a decreased risk of breast cancer compared to combined estrogen and progesterone, which is required when the uterus is left in situ (Chlebowski R. et al. JAMA Oncol 2015:1:296-305).
•	Address psychosocial and quality-of-life aspects of undergoing risk-reducing mastectomy and/or salpingo-oophorectomy.
•	For those patients who have not elected RRSO. transvaginal ultrasound combined with serum CA-125 for ovarian cancer screening, although of uncertain benefit, may be considered at the clinician's discretion starting at age 30-35 y.
•	Consider risk reduction agents as options for breast and ovarian cancer, including discussion of risks and benefits (See Discussion for details). (See NCCN Guidelines for Breast Cancer Risk Reduction).
BRCA PATHOGENIC/LIKELY PATHOGENIC VARIANT-POSITIVE MANAGEMENT
MEN
•	Breast self-exam training and education starting at age 35 years
•	Clinical breast exam, every 12 months, starting at age 35 years
•	Consider annual mammogram screening in men with gynecomastia starting at age 50 or 10 years before the earliest known male breast cancer in the family (whichever comes first)11
•	Starting at age 40 years: (See Guidelines for Prostate Cancer Early Detection)
►	Recommend prostate cancer screening for BRCA2 carriers
►	Consider prostate cancer screening for BRCA1 carriers
MEN AND WOMEN
•	Consider investigational imaging and screening studies, when available (eg. novel imaging technologies, more frequent screening intervals) in the context of a clinical trial.
•	Education regarding signs and symptoms of cancer(s), especially those associated with BRCA gene pathogenic/likely pathogenic variants.
•	No specific screening guidelines exist for melanoma, but general melanoma risk management is appropriate, such as annual full-body skin examination and minimizing UV exposure.
•	For pancreatic cancer screening recommendations, see PANC-A.
RISK TO RELATIVES
•	Advise about possible inherited cancer risk to relatives, options for risk assessment, and management.
•	Recommend genetic counseling and consideration of genetic testing for at-risk relatives.
REPRODUCTIVE OPTIONS
• For individuals of reproductive age. advise about options for prenatal diagnosis and assisted reproduction including pre-implantation genetic diagnosis. Discussion should include known risks, limitations, and benefits of these technologies. See Discussion for details.
171
NCCN
National Comprehensive Cancer Network8
NCCN Guidelines Version 2.2021 Genetic Testing Process
NCCN Guidelines Index Table of Contents Discussion
CANCER RISK MANAGEMENT BASED ON GENETIC TEST RESULTS3,1-2 The inclusion of a gene in this table below does not imply the endorsement either for or against multi-gene testing for moderate-penetrance genes.
Gene	Breast Cancer Risk and Management	Ovarian Cancer Risk and Management	Pancreatic Cancer Risk and Manaaement8"1^ and Other Cancer Risks
PALB2	•	Evidence for increased risk: Strong •	Absolute risk: 41-60%17,18 44 •	Management:13 ►	Screening: Annual mammogram with consideration of tomosynthesis and breast MRI with contrast at 30 yc d ►	Risk reduction: Discuss option of RRM	•	Evidence for increased risk: Strong •	Absolute risk: 3-5%5"7,17 •	Management:6 ► Risk reduction: Evidence insufficient; manage based on family history	Pancreatic cancer •	Evidence for increased risk: Limited •	Absolute risk: 5-10% •	Management: Screening mutation carriers with a family history of pancreatic cancer, see PANC-A Other cancers •	Unknown or insufficient evidence
	Comments: Counsel for risk of autosomal recessive condition in offspring.		
PTEN	•	Evidence for increased risk: Strong •	Absolute risk: 40-60% (historical cohort data), >60% (projected estimates)45"48 •	Management:15 See Cowden Svndrome Manaaement	Evidence for increased risk: None	Thyroid, colon, endometrial cancers • See Cowden Syndrome Management
RAD51C	•	Evidence for increased risk: Limited; potential increase in female breast cancer (including triple negative •	Absolute risk: is^/o16'1949'5^ •	Management: Insufficient data; managed based on family history	•	Evidence for increased risk: Strong •	Absolute risk: >10%5'7-51 •	Management: ► Risk reduction: Consider RRSO at 45-50 y	Other cancers • Unknown or insufficient evidence
	Comments: Counsel for risk of autosomal recessive condition in offspring. Based on estimates from available studies, the lifetime risk of ovarian cancer in carriers of pathogenic/likely pathogenic variants in RAD51C appears to be sufficient to justify consideration of RRSO. The current evidence is insufficient to make a firm recommendation as to the optimal age for this procedure. Based on the current, limited evidence base, a discussion about surgery should be held around age 45-50 y or earlier based on a specific family history of an earlier onset ovarian cancer.		
RAD51D	•	Evidence for increased risk: Limited; potential increase in female breast cancer (including triple negative •	Absolute risk: I5^0%1&'1949i5(r •	Management: Insufficient data; managed based on family history	•	Evidence for increased risk: Strong •	Absolute risk: >10% 5*7-51 •	Management: ► Risk reduction: Consider RRSO at 45-50 y	Other cancers • Unknown or insufficient evidence
	Comments: Based on estimates from available studies, the lifetime risk of ovarian cancer in carriers of pathogenic/likely pathogenic variants in RAD51D appears to be sufficient to justify consideration of RRSO. The current evidence is insufficient to make a firm recommendation as to the optimal age for this procedure. Based on the current, limited evidence base, a discussion about surgery should be held around age 45-50 y or earlier based on a specific family history of an earlier onset ovarian cancer.		
i
172
Gene	Breast Cancer Risk and Management	Ovarian Cancer Risk and Manaaement	Pancreatic Cancer Risk and Manaaement8"11 and Other Cancer Risks
MSH2, MLH1, MSH6, PMS2. EPCAMf	MLH1. MSH2. MH6. PMS2 and EPCAM •	Evidence for increased risk: Limited •	Absolute risk: <15%34'35 •	Management: Insufficient data; managed based on family history	MLH1. MSH2. MH6 •	Evidence for increased risk: Strong •	Absolute risk: >10%36"37 PMS2 •	Evidence for increased risk: Limited •	Absolute risk: <3%36"40 EPCAM •	Evidence for increased risk: Limited •	Absolute risk: <10% •	Manaqement for all qenes: See NCCN Guidelines for Genetic/Familial Hiah-Risk	Pancreatic cancer •	Evidence for increased risk: Strong •	Absolute risk: <5-10% (excluding PMS2) •	Management: Screening mutation carriers with a family history of pancreatic cancer (insufficient evidence for PMS2), see PANC-A. Colon. Uterine. Others •	See NCCN Guidelines for Genetic/Familial Hiah-Risk Assessment: Colorectal
		Assessment: Colorectal	
	Comment: Counsel for risk of autosomal recessive condition in offspring.		
NBN	•	Evidence for increased risk: Current data suggest that breast cancer risks are not increased for pathogenic/ likely pathogenic variants other than 657del5, for which there is mixed evidence for increased risk.b 41 •	Absolute risk: Insufficient data to define •	Management: Insufficient data; managed based on family history	•	Evidence for increased risk: Limited5" •	Absolute risk: Insufficient data to define •	Management: Manage based on family history	Other cancers • Unknown or insufficient evidence
	Comments: Counsel for risk of autosomal recessive condition in children.		

BRIP1	•	Evidence for increased risk: Limited; potential increase in female breast cancer (including triple negative)19 •	Absolute risk: Insufficient data to define •	Management: Insufficient data; managed based on family history	•	Evidence for increased risk: Strong •	Absolute risk: >10%5~7 •	Management: ► Risk reduction: Consider RRSO at 45-50 y	Other cancers • Unknown or insufficient evidence
	Comments: Counsel for risk of autosomal recessive condition in offspring. Based on estimates from available studies, the lifetime risk of ovarian cancer in carriers of pathogenic/likely pathogenic variants in BRIP1 appears to be sufficient to justify consideration of risk-reducing salpingo-oophorectomy. The current evidence is insufficient to make a firm recommendation as to the optimal age for this procedure. Based on the current, limited evidence base, a discussion about surgery should be held around age 45-50 y or earlier basedon a specific family history of an earlier onset of ovarian cancer.		
Wmñ ¡a %
BS]

173
Genetska obravnava ob diagnozi omogoča identifikacijo nosilk mutacij in ukrepanje glede na tip mutacij pri bolnicah in njihovih svojcih.
Nekateri drugi redki dedni sindromi
>	sindrom Peutz-Jeghers (hereditarna intestinal na pol i poza): nosilke mutacij STK11 gena,
ogroženost za raka jajčnikov 18-21 %,
povezan z večjo pojavnostjo redkega, a benignega tumorja jajčnikov-SCTAT (Sex Cord Tumors with Annular Tubules).
>	Li-Fraumeni sindrom:
-	nosilke mutacij TP53 gena,
-	večja ogroženost za raka jajčnikov.
>	Nosilke mutacij na drugih genih: RAD51D, RAD51C, BRIP1, ...
SODOBNI PRISTOP K OBRAVNAVI BOLNIC Z RAKOM JAJČNIKOV
3 &
CJ1
Survival Probability <%)
p??*»?????s

n-i
>
10
fD
fD «n"
o»
a
s
Survival ProbabilitY(%) >
? 9 9 f ? f ? ? ^
H H f
2 S S 2 Z 2 Z
o C c o o o o
m III
■■i'*"
fe	Co	p
Š	»3	=
I	S
J	>	<
I	?	-
I	£	>
S	2	3
1	C	SL
I	S>

¿Is
ilKI*
w	s
t	n
o	M
S.	2
Q
D
f—. n
n co 2
»lil
m5.
i
JO a a. e
<-,
o'
3 —
u
I. t« o1
8!
lil

rrr rrs r«r
BB*
Distriiution ot Heakh St.lusl\)
CD 23
oo38S£So3S8
H
rrr m r«r
r«

6
Distnbutionol Heakh StalusIM *
oS88SSS38S8
^ s
i? m

co
REZULTATI GENETSKEGA TESTIRANJA PRI SLOVENSKIH BOLNICAH Z RAKOM JAJČNIKOV
Visok odstotek nosilk patogenih različic v genih BRCA 1/BRCA2 med 258 slovenskimi bolnicami z rakom jajčnikov (slabo diferenciran serozni) - 36%
165 bolnic s pozitivno družinsko anamnezo - 44,8% nosilk okvar v genih BRCA 1/BRCA2
93 bolnic z negativno družinsko anamnezo - 18,3% nosilk okvar v genih BRCA1/BRCA2
Kraje M. Dedni rak jajčnikov in onkološko genetsko svetovanje in testiranje na Onkološkem inštitutu Ljubljana. Izbrane teme iz ginekološke onkologije in državni program obvladovanja raka: ginekološka onkologija : zbornik. 2017
KLINIČNA POT TESTIRANJA NA ZARODNE MUTACIJE -
VEČSTOPENJSKI PROCES
1. Identifikacija posameznika z večjo ogroženostjo, nreverba diagnoz v Registru raka
vwwv^i/wwwwwv wvwwww
2.	Genetsko svetovanje pred testiranjem
3.	Podpis soglasja
4.	testiranje ^
5.	Svetovanje ob posredovanju rezultata
6.	sledenje, klinični psiholoa
J	r WWVWWWWWW
INDIKACIJE ZA NAPOTITEV NA GENETSKI POSVET
1—/V_VIVIV_-> V ta* 1V/-IZ—T
O
Onkološki Inštitut
institute of oncology
Ljubljana
Onkološki inštitut
Dejavnosti
za javnost in bolnike
▼ Zdravstvena dejavnost
>	Diagnostična dejavnost
>	Sektor operativnih dejavnosti
>	Sektor radioterapije
>	Sektor internistične onkologije
>	Dejavnost zdravstvene nege in oskrbe bolnika
> Skupne zdravstvene dejavnosti
> Paliativna oskrba
> Prehrana in dietoterapija
> Genetsko svetovanje
> Enota za ugotavljanje poznih posledic raka
> Domov > Dejavnosti > Zdravstvena dejavnost > Skupne zdravstvene dejavnosti > Genetsko svetovanje
GENETSKO SVETOVANJE
Ambulanta za onkološko genetsko svetovanje
Dejavnost izvaja multidisciplinarni tim, ki ga sestavljajo zdravniki različnih specialnosti (klinični genetik, kirurg, ginekolog, radioterapevt, internist, radiolog, epidemiolog - specialist javnega zdravja, in psihiater), molekularni biolog, diplomirana medicinska sestra in psiholog.
Telefon: 01/5879-649 (pon., sre., pet. od 9.00-10.00 ure) E-pošta: genetika@onko-i.si
Lokacija: Ambulanta za genetsko svetovanje se nahaja v 3. nadstropju stavbe C Onkološkega inštituta Ljubljana
V ambulanto za onkološko genetsko svetovanje lahko bolnika napoti osebni zdravnik ali zdravnik specialist, ki trenutno obravnava posameznika.
Napotni zdravnik mora na napotnici jasno navesti razlog napotitve in ga obrazložiti z vsaj enim od spodaj naštetih kriterijev.
VZS koda: 2587 - Onkološko genetsko svetovanje/testiranje
Na genski test so po posvetu poslani le tisti posamezniki, ki ustrezajo kriterijem za testiranje (po sklepu
178
KLINIČNA POT GENETSKE OBRAVNAVE BOLNIC Z EPITELIJSKIM NEMUCINOZNIM RAKOM JAJČNIKOV/JAJCEVODOV/PRIMARNIM PERITONEALNIM
SEROZNIM KARCINOMOM
Erik Škof, Ksenija Strojnik, Marta Banjac, Ana Blatnik, Vida Stegel, Natalija Klopčič, Simona Hotujec, Srdjan Novakovič, Mateja Kraje
Dokumentacija
\
Poslati na Odd. Za molekularno diagnostiko:
-	OBR - 849 Napotnica za molekularno genetsko preiskavo - genotipizacija somatskih mutacij iz tumorskega tkiva (notranji naročnik)
-	Zeleni delovni nalog ZZZS / napotnica ZZZS za molekularno genetsko preiskavo -genotipizacija somatskih mutacij iz tumorskega tkiva (zunanji naročnik)
-	Histološki izvid želenega tkiva
Poslati v Ambulanto za onkološko gentsko svetovanje:
-OBR-1002 Interna napotnica za obravnavo v Ambulanti za onkološko genetsko svetovanje
-	OBR - 1006 Vprašalnik o družinski anamnezi (bolnici pošlje Ambulanta za onkološko genetsko svetovanje)
\
_ J
*PPSC - primarni peritonealni serozni karcinom
** glej točko 3A
179
INTERNA NAPOTNICA ZA OBRAVNAVO V
Onkološki Inštitut Instituti of Oncology LjUBLIANA Q/~v let
AMBULANTI ZA ONKOLOŠKO GENETSKO SVETOVANJE	CA J"™*
O
NALEPKA
(ime, priimek, datum rojstva, št. popisa)
Klinična diagnoza:
Razlog napotitve:
STOPN1A NUJNOSTI (OBVEZNO IZPOLNITI): □ PREDNOSTNO
(obkrožiti v primeru, ko bo rezultat genetskega testa vplival na odločitev ozdravljenju; v tem primeru pacienta na genetsko obravnavo povabi Ambulanta za genetsko svetovanje na osnovi vaše napotnice)
Izvid bi potrebovali najkasneje do:* _
(*z upoštevanjem, da bo zaradi tehničnih omejitev izvid genetskega testiranja načeloma na voljo najhitreje v 3-4 tednih od oddaje vzorca krvi, razen za testiranje na znane mutacije; v tem primeru bo rezultat najhitreje v 2 tednih)
□ DRUGO
(vtem primeru naj pacient sam vzpostavi stik z Ambulanto za genetsko svetova nje)
Opombe/ostala opažanja:
Datum:
Zdravnik, ki odredi:
podpis zdravnika:
Ven ip 1 -OVOV2019
NALOGA SPECIALISTA, KI NAPOTI NA GENETSKI POSVET
PREVERITI DRUŽINSKO DREVO, POSTAVITI SUM NA DEDNI SINDROM
OCENITI ALI PACIENT USTREZA KRITERIJEM ZA NAPOTITEV NA POSVET
USTREZNO IZPOLNI NAPOTNICO (NATANČNO OZNAČI, V KOLIKOR PACIENT POTREBUJE IZVID ZA NAČRTOVANJE ZDRAVLJENJA)
181
ZAKLJUČKI
>	BRCA pozitivne bolnice z rakom jajčnikov imajo možnost zdravljenja z novim tarčnim zdravilom
>	Njihovi sorodniki se lahko odločijo za testiranje in glede na rezultat lahko informirano odločajo o preventivnih ukrepih
TRENUTNO
>	VELIKA OBREMENITEV GENETSKIH AMBULANT
>	Testiranje tumorjev
Onkološki
Inštitut
Ljubljana
Institute of Oncology Ljubljana
%

DEDNI RAK DOJK IN/ALI JAJČNIKOV
AMBULANTA ZA ONKOLOŠKO GENETSKO SVETOVANJE
Druga, dopolnjena izdaja
POTEK ONKOLOŠKEGA
GENETSKEGA SVETOVANJA:
1.	Preden posameznik naveže stik z onkološko genetsko ambulanto, mora pri svojem osebnem zdravniku, ginekologu ali lečečem specialistu pridobiti napotnico za genetsko obravnavo oz. ga zdravnik pnek e-napotnice napoti na onkološko genetsko obravnavo. Prvi stik pacienta z Ambulanto za onkološko genetsko svetovanje je največkrat po telefonu. Medicinska sestra v prvem pogovoru pacientu na kratko razloži potek genetskega svetovanja in mu pošlje vprašalnik za zbiranje družinskih podatkov (rodovnik) ter informativno gradivo. Ko pacient vrne izpolnjen vprašalnik, sledi nadaljnja obravnava pacienta/družine.
2.	Pred genetskim svetovanjem medicinska sestra iz poslanih podatkov nariše rodovnik - družinsko d revo, po dogovorjenih metodah oceni, ali so izpolnjeni kriteriji za genetsko svetovanje, s pomočjo računalniških aplikacij na podlagi preverjenih podatkov izračuna oceno ogroženosti in pripravi oceno (izračun) verjetnosti prisotnosti mutacije v družini. Zdravnik iz ambulante za genetsko svetovanje oceni kako hitro je potrebno obravnavo speljati in to zabeleži v dokumentacijo.
3.	Ko so vsi družinski podatki zbrani in analizirani, vodja multidisciplinamega tima družino predstavi ostalim članom konzilija na rednem mesečnem sestanku. Člane tima opozori o manjkajočih ali nezanesljivih podatkih, o posebnostih družine ter o željah pacienta glede svetovanja in testiranja. Glede na navedeno se tim dogovori, ali je smiselno opraviti genetsko testiranje in pri katerem članu družine bi testiranje opravili ter katere preventivne ukrepe oziroma program kontrolnih pregledov bi pacientu priporočiliglede na ocenjeno ogroženost za raka in kasneje glede na genetski izvid.
4.	Pacienta nato povabimo na svetovanje in mu posredujemo mnenje multidisciplinarnega tima. Posvet vodi zdravnik, sodeluje pa tudi diplomirana medicinska sestra, ki zapisuje
o
ONKOLOŠKI
Institut
L|ubl|ana
Instituti Of Oncologv Ljubljana
OLAPARIB ZA ZDRAVLJENJE RAKA JAJČNIKOV

KONTAKT:
OSEBNO AU PO TELE 01/5879 - 649 (pon.,
PO EL.POŠTI: genetikaOooko-i^i
Za obisk naše ambula| ZZZS in veljavno nai
onkološko genetsko sv< če za Onkološki Inštiti napotnice.
Pacient se pred dog| zglasi v sprejemni pi:
♦ambI
183
O* Onkološki Inštttut ) Institute of Oncology Ljubljana
Genetsko svetovanje
Klinična pot genetske obravnave bolnic z epitelijskim nemucinoznim rakom jajčnikov/jajcevodov/primarnim peritonealnim seroznim karcinomom
Avtorji: Erik Škof, Ksenija Strojnik, Marta Banjac, Ana Blatnik, Vida Stegel, Natalija Klopčič, Simona Hotujec, Srdjan Novakovič, Mateja Kraje
Ob postavljeni diagnozi epitelijskega nemucinoznega raka jajčnikov, jajcevodov ali primarnega peritonealnega seroznega karcinoma (PPSC):
(1)	Lečeči onkolog/zdravnik OIL izda izpolnjeno interno napotnico za molekularno genetsko preiskavo - genotipizacija somatskih mutacij iz tumorskega tkiva (glej Podrejene dokumente) in priloži kopijo histološkega izvida tumorskega tkiva odvzetega pri operaciji ali biopsiji.
(1A) Onkolog izven OIL izda zeleni delovni nalog ZZZS za molekularno genetsko preiskavo (opcijsko: zeleno napotnico ZZZS) in izpolnjeno OIL interno napotnico za molekularno genetsko preiskavo-genotipizacija somatskih mutacij iz tumorskega tkiva (glej Podrejene dokumente) ter priloži kopijo histološkega izvida tumorskega tkiva odvzetega pri operaciji ali biopsiji.
(2)	Onkolog (z OIL in izven OIL) izda interno napotnico za obravnavo v Ambulanti za onkološko genetsko svetovanje (glej Podrejene dokumente), na kateri označi stopnjo napotitve »drugo« in pod opombe zapiše, da je že naročil genotipizacijo somatskih mutacij iz tumorskega tkiva. Onkolog obvesti bolnico, da bo le v primeru pomembnih najdb v tumorju ali v družinski anamnezi, vabljena s strani Ambulante za onkološko genetsko svetovanje na dodatno genetsko obravnavo.
(3)	V kolikor tumorsko tkivo za genotipizacijo somatskih mutacij ni na voljo, onkolog izda interno napotnico za obravnavo v Ambulanti za onkološko genetsko svetovanje, na kateri označi stopnjo napotitve »prednostno« in pod opombe zapiše, da tumorsko tkivo ni na voljo.
(3A) V primeru, da tumorskega tkiva ni možno pridobiti, lahko genotipizacijo somatskih mutacij izvedemo iz citopatološkega materiala (maligni ascites, plevralni izliv ali metastatske bezgavke). V tem primeru klinik izda poleg interne napotnice za molekularno genetsko preiskavo tudi interno napotnico na oddelek za citopatologijo OIL, kjer pripravijo citopatološki vzorec in ga pošljejo na oddelek za molekularno diagnostiko OIL - trenutno možno le znotraj OIL.
(4) V primeru, da genotipizacija tumorskega tkiva ni uspela, bo bolnica prejela vabilo na obravnavo s strani Ambulante za onkološko genetsko svetovanje.
OPOZORILO: Dokumenti so obvladovani elektronsko. Veljavnost dokumenta preverite v aplikaciji GovernmentConnect.
Samo za interno uporabo.
KP-11 -5030- Verzija 1/16. 03. 2021	1/4
184
o
(5)	Oddelek za molekularno diagnostiko pošlje originalne izvide genotipizacije somatskih mutacij iz tumorskega tkiva napotnemu onkologu; izvide prenese tudi v bolnišnični informacijski sistem.
(6)	Medicinska sestra iz Ambulante za onkološko genetsko svetovanje obvesti bolnico o prejetju napotnice in ji pošlje Vprašalnik o družinski anamnezi (glej Podrejene dokumente). Izpolnjen vprašalnik bolnica nato vrne nazaj v Ambulanto za genetsko svetovanje.
(7)	Po prejetju kopije izvida genotipizacije somatskih mutacij iz tumorskega tkiva in izpolnjenega vprašalnika za družinsko anamnezo, specialist klinične genetike glede na izvid in družinsko anamnezo določi potek nadaljnje obravnave:
A: izvid na somatske mutacije v tumorju je pozitiven
Bolnico se povabi na genetski posvet in test za zarodne patogene različice (opravi se testiranje na znano patogeno različico v tumorju). V primeru, da je izvid na zarodno okvaro negativen, se specialist klinične genetike odloči za panelno testiranje z novo generacijo sekvenciranja (NGS) le v primeru pozitivne družinske anamneze (sum na prisotnost dednega sindroma za raka v družini). Če je anamneza negativna, se bolnice ne vabi in se z genetsko obravnavo zaključi.
B: izvid na somatske mutacije v tumorju ie negativen
Specialist klinične genetike preveri družinsko anamnezo in bolnico povabi na posvet in test (NGS) le v primeru, če je pozitivna družinska anamneza. Če je anamneza negativna se bolnice ne vabi in se z genetsko obravnavo zaključi.
C: izvid na somatske mutacije v tumorju - genotipizacija iz tumorja ni možna
Specialist klinične genetike povabi bolnico na genetski posvet in test za zarodne patogene različice.
Obravnava bolnic se izvaja po Klinični poti obravnave pacienta v Ambulanti za onkološko genetsko svetovanje in testiranje in SOP-ju oddelka.
Vsa testiranja se opravljajo na Oddelku za molekularno diagnostiko.
OPOZORILO: Dokumenti so obviadovani elektronsko. Veljavnost dokumenta preverite v aplikaciji GovernmentConnect
Samo za interno uporabo.
KP - 11 - 5030 - Verzija 1/16. 03. 2021	2 / 4
185
o
8 3
Si ^
QC N
O §
—i O
CQ
5
i!
QC CQ
O
CL g
£ CL
CQ
O
o o
Povezani dokumenti
Podrejeni dokumenti
OBR - 849 NAPOTNICA ZA MOLEKULARNO GENETSKO PREISKAVO - GENOTIPIZACIJA SOMATSKIH MUTACIJ IZ TUMORSKEGA TKIVA OBR -1006 Vprašalnik o družinski anamnezi
OBR -1002 Interna napotnica za obravnavo v Ambulanti za onkološko genetsko svetovanje
OPOZORILO: Dokumenti so obvladovanj elektronsko. Veljavnost dokumenta preverite v aplikaciji GovernmentConnect.
Samo za interno uporabo.
KP-11 -5030- Verzija 1 /16.03.2021	3/4	]
o
Onkološki Inštitut Institute of Oncology Ljubljana
Genetsko svetovanje
Klinična pot genetske obravnave bolnic z epitelijskim nemucinoznim rakom jajčnikov/jajcevodov/primarnim peritonealnim seroznim karcinomom
O
CQ
Dokumentacija
Poslati na Odd Za molekularno diagnostika v
•	OBR - 549 Napotnica za molekularno genetsko preiskavo - genotipsacija somatskih mutacij iz tumorskega tkiva (notranji naročnik;
-	Zeleni delovni nalog 777S / napotnica ZZZS za molekularno genetsko preiskavo -genotipcacija somatskih mutacij iz tumorskega tkiva (zunanji naročnik:
-	Histološki izvid želenega tkrva
Poslati v Ambulanta za onkološko eentsto svetovan«:
•	OBR-1002 interna napotnica za obravnavo v Ambulanti za onkološko genetsko svetovanje
-	OBR -1006 Vprašalnik o družinski anamnezi | bolnici pošlje Ambulanta za onkološko genetsko svetovanje)
•PPSC-pnmami peritonea Im seroa* karano m •• glej točko 3A
OPOZORILO: Dokumenti so obviadovani elektronsko. Veljavnost dokumenta preverite v aplikaciji GovernmentConnect.
Samo za interno uporabo.
Verzija 1 /16. 03. 2021	4/4
KP-11 -5030-
187