18. šola o melanomu Onkološki inštitut Ljubljana 03. & 04. marec 2022 Kirurško zdravljenje melanoma Surgical treatment of melanoma Marko Hočevar Povzetek Kirurško zdravljenje je najstarejši in še danes osnovni način zdravljenja kožnega melanoma. Pri bolnikih z melanomom tanjšim od 0,8 mm je ekscizija v lokalni anesteziji edino potrebno zdravljenje z več kot 95% ozdravitvijo. Pri bolnikih z melanomo debelejšim od 1 mm napravimo poleg ekscizije primarnega melanoma še biopsijo varovalne bezgavke, ki je najpomembnejši prognostični dejavnik. Bolniki z klinično ugotovljenimi zasevki v regionalnih bezgavkah potrebujejo disekcijo regionalne bezgavčne lože. V bližnji prihodnosti bomo ta poseg najverjetneje opravljali po neoadjuvantnem sistemskem zdravljenju. In transit zasevke omejene na ekstremitete lahko zdravimo glede na breme bolezni z elektrokemoterapijo ali hipertermično izolirano ekstremitetno perfuzijo. Pri oligometastaski bolezni ali pri bolnikih z rezistenco na sistemsko zdravljenje omejeno na posamične zasevke je smiselno opraviti metastazektomijo. Ključne besede: ekscizija, biopsija varovalne bezgavke, disekcija bezgavčne lože, elektrokemoterapija, hipertermična izolirana ekstremitetna perfuzija, metastazektomija Kirurgija malignega melanoma: Kirurgija predstavlja pri melanomu podobno kot pri ostalih solidnih rakih temelj zdravljenja. Pri bolnikih z zgodnjim melanomom je preprosta ekscizija v lokalni anesteziji edino potrebno zdravljenje in takšnih bolnikov je skoraj 50% vseh bolnikov z melanomom. Pri bolnikih z napredovalo boleznijo pa predstavlja kirurgija pomemben komplementaren del multimodalnega zdravljenja, ki vključuje še obsevanje in sistemsko zdravljenje. Shematično lahko delimo kirurgijo melanoma v štiri področja: 1. Kirurgij a primarne lezij e 2. Kirurgij a regionalnih bezgavk 3. Kirurgij a in transit zasevkov 4. Kirurgija oddaljenih zasevkov Ad 1. Pri kirurgiji primarne lezije ločimo biopsijo sumljive pigmentne lezije in definitivno kirurško zdravljenje, ki je odvisno od histopatološke diagnoze. V veliki večini primerov zato najprej napravimo samo biopsijo in histopatološko verifikacijo sumljive pigmentne lezije. Biopsijo napravimo samo pri sumljivih pigmentnih lezijah. Profilaktične ekscizije klinično benignih pigmentnih lezij ne delamo. Pri dvomljivih pigmentnih lezijah lahko lezijo nekaj časa tudi opazujemo, vendar samo v primeru ko lezija ni zelo sumljiva za melanom, sicer je varnejša takojšna biopsija in histološka verifikacija. Biopsija pigmentne lezije naj bo vretenasta ekscizija (diagnostična ekscizija) celotne lezije z lateralnim varnostnim robom 2-5 mm in v globino do podkožnega maščevja. Večji varnostni rob ni potreben, saj je 2-5 mm dovolj za benigne lezije (in 5 mm tudi za melanoma in situ), hkrati pa ne moti morebitne kasnejše biopsije varovalne bezgavke, ki je indicirana pri melanomu. Vretenasto ekscizijo orientiramo tako, da bo brazgotina omogočala morebitno kasnejšo reekscizijo z razširjenim varnostnim robom in ne bo motila limfne drenaže. Na okončinah jo zato orientiramo vzporedno z limfno drenažo (vzdolžno na okončino). Samo izjemoma lahko napravimo incizijsko ali "punch" biopsijo pri velikih suspektnih pigmentnih lezijah, kjer bi ekscizija povzročila nepotrebno mutilacijo (npr. na obrazu, stopalo, dlan). Pri tem moramo biti pozorni, da napravimo biopsijo najbolj sumljivega predela in da zajema biopsija celotno debelino kože in pigmentne lezije. Po pridobljenem histopatološkem izvidu načrtujemo definitivno kirurško zdravljenje, ki je v največji meri odvisno od debeline primarnega melanoma po Breslowu. Minimalni varnostni rob je pri vseh invazivnih 74 18. šola o melanomu Onkološki inštitut Ljubljana 03. & 04. marec 2022 melanomih vsaj 1 cm. Maksimalni varnostni rob ni določen tako natančno, saj o tem nimamo zanesljivih podatkov randomiziranih raziskav, vendar naj ne bi bil večji kot 2 cm. Na ta način pri veliki večini bolnikov zagotovimo primarno zašitje rane. Tabela 1 prikazuje priporočene lateralne varnostne robove v odv isnosti od debeline primarnega melanoma. T Debelina Varnostni rob pTis melanoma in situ 5 mm (Kategorija 2A) pT1 0 - 1 mm 1 cm (Kategorija 1) pT2 1 - 2 mm 1-2 cm (Kategorija 1) pT3-4 > 2 mm 2 cm (Kategorijja 2A) Tabela 1: Varnostni rob pri eksciziji melanoma Varnostni rob v globino mora biti enak minimalnemu varnostnemu robu, ekscizija pod globokofascijo pa ni potrebna. Pri vseh melanomih, pri katerih ni dosežen vsaj minimalni priporočen varnostni rob, je indicirana reekscizija. Primarno ekscizijo in eventuelno reekscizijo napravimo običajno v lokalni infiltrativni anesteziji. Ad 2. Pri vseh bolnikih z invazivnim melanomom obstaj a možnost zasevkov v področnih bezgavkah. Debelej ši ko je primarni melanom, večja je verjetnost zasevkov. Zasevke delimo v klinično odkrite in klinično okultne. Klinično odkrijemo zasevke v bezgavkah s pomočjo palpacije ali ultrazvoka (UZ) regionalne bezgavčne lože in potrdimo s pomočj o aspiracij ske biopsij e s tanko iglo, katero lahko opravimo prosto ali UZ vodeno. Klinično okultnezasevke odkrijemo s pomočjo biopsije varovalne bezgavke. Pri bolnikih z melanomom, ki nimajo klinično očitnih zasevkov v bezgavkah, je nadaljevanje obravnave odvisno od verjetnosti zasevkov v bezgavkah. Pri bolnikih stadija 0 in IA (Tla tumorji) je ta verjetnost nižja od 5% zato biopsija varovalne bezgavke ni potrebna. Bolnikom stadija IB (Tlb tumorji), pri katerih je verjetnost za zasevek v varovalni bezgavki 5- 10%, predstavimo možnost biopsije varovalne bezgavke ter pretehtamo prednosti in slabosti posega ob sicer zelo dobri prognozi bolezni. Bolnikom, ki imajo melanom debelejši kot 1 mm predlagamo biopsijo varovalne bezgavke. Bolnik mora pri tem dobiti jasno informacijo o prednostih (najpomembnejša prognostična informacija in s tem najnatančnejša zamejitev bolezni) in neželenih posledicah (5-10% možnost infekta, seroma, limfedema, krvavitve, tromboze, zapleti splošne anestezije) takšnega posega. Pri biopsiji varovalne bezgavke sodelujejo kirurg onkolog, specialist nuklearne medicine in patolog, usmerjen v patologijo melanoma. Najprej napravimo limfoscintigrafijo, da določimo bezgavčne lože v katere se drenira limfa iz področja primarnega melanoma ter število drenažnih (varovalnih) bezgavk v posamezni loži .V ta namen uporabljamo s Tc99m markiran nanokoloid, ki ga injiciramo ob primarni melanom ali ob brazgotino po diagnostični eksciziji. Mesta bezgavk na limfoscintigrafiji označimo na kožo. Tik pred samo operacijo lahko nato na ista mesta, kamor smo pred tem injicirali Tc99m nanokoloid, injiciramo še Patent Blue modrilo. Varovalna bezgavka je tako radioaktivna in modro obarvana. Od preostalih bezgavk in maščevja jo ločimo zaradi obarvanosti ter s pomočjo posebne sonde, ki zaznava radioaktivnost. Vsako varovalno bezgavko po posebnem protokolu natančno preišče patolog. Intraoperativna histološka preiskava varovalne bezgavke po metodi zaledenelega reza j e premalo natančna in jo zato neizvaj amo. Biopsij a varovane bezgavke je zanesljiva metoda, ki z več kot 95% natančnostjo napove status celotne bezgavčne lože. Manj kot 5% je lažno negativnih rezultatov (negativna varovalna bezgavka in klinično okultni zasevek v drugih bezgavkah iste lože). Zaradi dobre prognoze in nizkega tveganja za ponovitev bolezni bolniki z negativno varovalnobezgavko s tem posegom zdravljenje zaključijo in nadaljujejo samo z rednim sledenjem. Pri bolnikih z zasevkom v varovalni bezgavki se o nadalj evanju zdravlj enj a odločimo na podlagiocene tveganj a za ponovitev oz. progres bolezni. Bolniki z zasevkom < 0.3 mm imajo enako prognozo kot bolniki brez zasevkov v varovalni bezgavki zato je tudi pri njih zdravljenje končano in nadaljujejo z rednim sledenjem. Pri ostalih bolnikih z zasevki v varovalni bezgavki/bezgavkah najprej s slikovno diagnostiko izključimo oddaljene zasevke. Nato dokumentacijo predstavimo na multidisciplinarnem konziliju. Na odločitev o nadaljevanju zdravljenja vplivajo velikost in 75 18. šola o melanomu Onkološki inštitut Ljubljana 03. & 04. marec 2022 število zasevka/ov, lastnosti primarnega tumorja, v kateri loži se nahaja obolela bezgavka, starost bolnika in morebitne kontraindikacije za sistemsko adjuvantno zdravljenje, možnost sledenja z UZ. Pri bolnikih z zasevkom 0.3 - 1.0 mm je možnost sistemskega progresa bolezni za 10-25% višjakot pri tistih brez zasevkov ali z zasevki < 0.3 mm. Ti bolniki imajo dobrobit tako od dokončanjadisekcije bezgavčne lože ali od adjuvantnega sistemskega zdravljenja. Bolnik mora biti natančno informiran o prednostih in slabostih obeh metod. Če bolnik zaradi spremljajočih bolezni nima kontraindikacij za adjuvantno sistemsko zdravljenje ima le-ta prednost pred dokončanjem disekcije bezgavčne lože. Pri bolnikih z kontraindikacijami za adjuvantno sistemsko zdravljenje pa predstavimo možnost dokončanja disekcije bezgavčne lože (zlasti na vratu) ali aktivnega sledenja z UZ (zlasti ingvinalno). Pri bolnikih z zasevkom velikosti >1.0 mm svetujemo v prvi vrsti adjuvantno sistemsko zdravljenje, predstavimo pa tudi možnost dokončanja disekcije bezgavčne lože ali aktivnega sledenja. To predstavlja UZ regionalne bezgavčne lože na 3-12 mesecev. Bolniki, pri katerih obstaja tveganje za dodatne zasevke v ne-varovalnih bezgavkah, so tisti zekstrakapsularno invazijo, ulceracijo in/ali mikrosateliti primarnega tumorja, >3 prizadetebezgavke, >2 bezgavčne lože. Pri bolnikih z klinično ugotovljenimi in citološko potrjenimi regionalnimi zasevki je indicirana disekcija področnih bezgavčnih lož. Pred tem moramo s pomočjo slikovnih preiskav vedno najprej izključiti sistemski razsoj bolezni. Z disekcijo odstranimo celotno bezgavčno ložo, ki vsebuje bezgavke z zasevki melanoma (vratna, pazdušna, dimeljska loža). Pri tem moramo upoštevati anatomske meje lože in načela onkološke kirurgij e. Vedno odstranimo tkivo celotne bezgavčne lože v bloku. Ekstirpacija posameznih povečanih bezgavk ni dopustna. Ustreznost posega lahko približno ocenimo iz števila odstranjenih bezgavk v končnem histopatološkem izvidu. Tako število odstranjenih bezgavk ne sme biti manjše od 15 pri vratnih disekcijah, 10 pri disekciji pazduhe in 5 pri ingvinalni disekciji. Če se kožni melanom nahaja v predelu skalpa, je potrebno disekcijo vratnih bezgavk v odvisnosti od lege melanoma kombinirati s superficialno parotidektomijo ali disekcijo okcipitalnih bezgavk. Ingvinalno disekcijo kombiniramo z disekcijo iliakalnih in obturatornih bezgavk v primeru, ko PET CT ali CT medenice pokažeta razsoj v iliakalne/obturatorne bezgavke. Ustrezno opravljena disekcija bezgavčne lože ne izključuje povsem možnosti ponovitve bolezni v regionalni loži. Te so pogostejše v predelu vratu. Možnost ponovitve zmanjša adjuvantno obsevanje ter adjuvantno sistemsko zdravljenje. V bližnji prihodnosti lahko pričakujemo pri klinično odkritih regionalnih zasevkih brez sistemskega razsoja bolezni najprej neoadjuvantno sistemsko zdravljenje in šele nato disekcijo področnih bezgavk. Takšno zdravljenje trenutno poteka samo v sklopu kliničnih raziskav katerih preliminarni rezultati se zelo optimistični. Pri približno 4-12% melanomov odkrijemo zasevke v bezgavkah (ali zelo redko sistemsko) ne da bi predhodno ali sočasno našli primarni melanom, prav tako pa tudi ni anamnestičnih podatkov o predhodnem primarnem melanomu. Zdravljenje je enako kot v primeru področnihzasevkov ob znanem primarnem melanomu - to je terapevtska disekcija celotne bezgavčne lože. Preživetje teh bolnikov se ne razlikuje od preživetja bolnikov z znanim primarnim melanomom (in enakim številom prizadetih bezgavk). Ad 3. In transit zasevki melanoma so multifokalni kožni ali podkožni zasevki, ki se širijo po limfatičnem sistemu med mestom primarnega tumorja in regionalno bezgavčno ložo. Diagnozo vedno potrdimo z aspiracijsko biopsijo s tanko iglo. Z zamejitvenimi preiskavami (PET CT, CT prsnega koša/abdomna) izključimo sistemski razsoj. Dokumentacijo bolnika predstavimo na multidisciplinarnem konziliju. Če obseg bolezni to dopušča, zdravljenje lokoregionalne ponovitve pričnemo s kirurškim posegom. Napredovalo, neresektabilno lokoregionalno bolezen zdravimo sprva s sistemsko terapijo, po oceni uspeha zdravljenja pa ponovno razmislimo o kirurški odstranitvi. Kirurško zdravljenje in transit zasevkov je odvisno od obsega bolezni. Pri majhnem tumorskem bremenu (manj kot 3-5 zasevkov, ki so manjši od 1-2 cm) in transit zasevek izrežemo v zdravo z minimalnim varnostnim robom, tako da je rano možno primarno zašiti. V primeru solitarnega in- transit zasevka lahko predlagamo tudi biopsijo varovalne bezgavke. Če je večje tumorsko breme je najbolj učinkovit način kirurškega zdravljenja hipertermična izolirana ekstremitetna perfuzija (HILP) uda s TNFa in Melfalanom, ki pa je velik operativni poseg in zato zahteva primerno splošno stanje. Učinkovit kirurški način zdravljenja omejenega obsega in transit zasevkov je tudi elektrokemoterapija. Ad 4. Pri oddaljenih zasevkih je zdravljenje izbora sistemsko zdravljenje s tarčnimi zdravili ali imunoterapijo. Vloga kirurgije je omejena na oligometastatsko bolezn, kjer je možno zasevk/e v celoti izrezati ali v primerih, 76 18. šola o melanomu Onkološki inštitut Ljubljana 03. & 04. marec 2022 ko samo določeni zasevki ne odgovorijo na sistemsko zdravljenje, ki je sicer uspešno. Zaključek Kirurgija je osnovno in najpomembnejše zdravljenje melanoma, ki tudi edino omogoča ozdravitev. V izbranih primerih (HILP) omogoči uporabo specifičnih zdravil, ki so sistemsko preveč toksična za klinično uporabo. Literatura 1. https://www.onko- i.si/fileadmin/onko/datoteke/Strokovna_knjiznica/smernice/Priporocila_za_obravnavo_bolnikov_z_ melanomom_2020.pdf 2. https://www.cancer.org/cancer/melanoma-skin-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates-for-melanoma-skin-cancer-by-stage.html 3. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cutaneous_melanoma.pdf 4. https://www.esmo.org/guidelines/melanoma 77