DSM 5) in Mednarodni klasifikaciji bolezni (MKB-10) med simptome in znake bipolarne motnje sodijo (2, 3): Manija – za katero je značilno, da imajo osebe obdobja iz- razitega privzdignjenega razpoloženja ali razdražljivosti ter izjemno povišane energije, ki traja vsaj en teden in je prisotna večino dneva. Privzdignjeno razpoloženje običajno ni v skladu s pacientovimi socialnimi okoliščinami in se lahko giblje od brezskrbne jovialnosti do nekontrolirane vznemir- jenosti. Poleg tega so pretirano samozavestni in pogosto grandiozni. Zmanjšana je potreba po spanju, so nenehno v gibanju, izrazito zgovorni in ne zmorejo ohranjati koncen- tracije. Ob tem so prepirljivi, lahko tudi agresivni, zmanjša se ali popolnoma izgubi stik z realnostjo. Samospoštovanje je pogosto napihnjeno s prevelikim samozaupanjem. Ve- denje je brezobzirno, predrzno, okoliščinam neustrezno in mimo običajne narave. V tem obdobju si osebe lahko na- 1UVOD Bipolarna motnja je duševna motnja, za katero sta značilni vsaj ena epizoda privzdignjenega razpoloženja (manije oz. hipomanije) in vsaj ena epizoda znižanega razpoloženja (depresije). Pojavlja se pri 1 % do 3 % splošne populacije in je enako pogosta pri moških in ženskah (1). Podtipi bi- polarne motnje so: bipolarna motnja tipa I (značilna vsaj ena epizoda manije ali ena mešana epizoda ter vsaj ena epizoda depresije), bipolarna motnja tipa II (značilna epi- zoda hipomanije in hude depresije, ne pa tudi manije) in hitrokrožna oblika bipolarne motnje (4 obdobja manije ali depresije ali mešane slike letno) (2). 2SIMPTOMI IN ZNAKIBIPOLARNE MOTNJE Po diagnostičnih kriterijih Ameriškega združenja psihiatrov (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders; ZDRAVLJENJE BIPOLARNE MOTNJE TREATMENT OF BIPOLAR DISORDER AVTORICA / AUTHOR: asist. Katarina Ćeranić Ninić, dr. med, spec. psih. Enota za forenzično psihiatrijo, Oddelek za psihiatrijo UKC Maribor NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: katarina.ceranicninic@ukc-mb.si POVZETEK Bipolarna motnja je duševna motnja, za katero sta značilni vsaj ena epizoda privzdignjenega razpolo- ženja (manije oz. hipomanije) in vsaj ena epizoda znižanega razpoloženja (depresije). V tem pregled- nem članku so opisane klinične značilnosti bipolarne motnje ter principi obravnave tovrstnih pacientov. Poudarek je predvsem na farmakoterapiji manije, depresije, mešanih epizod ter hitrokrožne oblike bi- polarne motnje. Opisane so tudi specifike pri zdra- vljenju pediatrične in geriatrične populacije. KLJUČNE BESEDE: bipolarna motnja razpoloženja, bipolarna depresija, manija, farmakoterapija ABSTRACT Bipolar disorder is a mental disorder characterized by at least one episode of high mood (mania or hy- pomania) and at least one episode of low mood (depression). This article reviews the clinical features of bipolar disorder and the principles of treatment of such patients. The emphasis is primarily on the pharmacotherapy of mania, depression, mixed epi- sodes, and rapid cycling forms of bipolar disorder. Specifics in the treatment of the pediatric and ge- riatric populations are also described. KEY WORDS: bipolar mood disorder, bipolar depression, mania, pharmacotherapy 354 Z D R A V LJ E N JE B IP O LA R N E M O TN JE farm vestn 2021; 72 fazi, ko se počutijo dobro. Zato pogosto traja več let, pre- den se postavi prava diagnoza. Pri diagnostiki je potrebno upoštevati (4): a) simptome in znake trenutnega stanja – depresija, manija, tesnoba, impulzivnost itd.; b) vse pretekle epizode – koliko epizod je bolnik imel, v kakšnih presledkih, katere epizode so prevladovale; c) pridružene motnje – motnja kontrole impulzov, mejna osebnostna motnja, bulimija, zloraba prepovedanih drog in alkohola, obsesivno kompulzivna motnja, panična motnja in agorafobija, socialna fobija in generalizirana anksiozna motnja. Vsekakor je pomembno tudi izključiti sekundarne vzroke bipolarne motnje oz. vzroke organske etiologije. To posebej velja pri diagnostiki bipolarne motnje pri otrocih in mla- dostnikih ter populaciji starejših pacientov, ker je verjetna širša etiologija težav. Zato v klinični praksi naredimo razšir- jeno diagnostiko, in sicer laboratorijske preiskave krvi: he- mogram, hepatogram, retenti, elektroliti, vrednosti krvnega sladkorja, CRP, določimo serumske vrednosti folatov, vita- mina B12 in ščitničnih hormonov. Prav tako opravimo sli- kovno diagnostiko – računalniško tomografijo ali magnetno resonanco možganov (5). 4fARMAKOLOŠKOZDRAVLJENJE Zdravljenje bipolarne motnje je predvsem medikamentozno. Uporablja se cela paleta zdravil: stabilizatorji razpoloženja, antipsihotiki, antidepresivi, benzodiazepini in hipnotiki. V preglednici 1 so kategorizirana zdravila za zdravljenje bi- polarne motnje. Na splošno se bipolarna motnja zdravi akutno in preventi- vno oziroma vzdrževalno. Princip zdravljenja je odvisen od faze bolezni, v kateri je pacient. 4.1 ZDRAVLJENJE MANIČNE EPIZODE Večina pacientov z manijo potrebuje hospitalno obravnavo (7). Še vedno nobena psihoterapija ne zagotavlja alternati- vne oblike zdravljenju z zdravili (8). Za paciente s hudo manijo se predlaga začetno zdravljenje z litijem in antipsihotikom ali valproatom in antipsihotikom. Litij ali valproat se običajno kombinira z aripiprazolom, ha- loperidolom, olanzapinom, kvetiapinom ali risperidonom. Drugi antipsihotiki, ki se uporabljajo manj pogosto, vklju- redijo ogromno škode, ker sledijo trenutnim impulzom (neu- strezno spolno vedenje, pretirani nakupi, nespametne po- slovne naložbe, konflikti, ki se lahko stopnjujejo do fizične agresije). Lahko so prisotne še blodnje (navadno veličanske) ali halucinacije (navadno glasovi, ki govorijo neposredno pacientu), ali pa je opaziti vzburjenje, pretirano motorično aktivnost in vrvežavost, ki so tako izraziti, da je oseba ne- dojemljiva ali nedostopna za običajno komuniciranje. Pra- viloma je nujno potrebno hospitalno zdravljenje. Hipomanija – gre za blažjo obliko manije. Pri tej motnji je značilno blago privzdignjeno razpoloženje in povišana ener- gija. Osebe so počutijo tako dobro, da teh sprememb niti ne zaznajo kot bolezenskega stanja. Poudarjen je občutek telesne in duševne učinkovitosti. Pogosto so prisotne po- večana sociabilnost, zgovornost, prevelika familiarnost, povišana spolna energija in zmanjšana potreba po spanju, vendar ne toliko, da bi resneje zmotile vključevanje v delo ali povzročile izgubo stika z realnostjo. Razdražljivost, do- mišljavost, neolikano, surovo vedenje lahko zamenjajo bolj običajno evforično sociabilnost. Motenj razpoloženja in ve- denja ne spremljajo halucinacije in blodnje. Ob ohranjenem sodelovanju ali dobri podpori svojcev ni vedno nujno po- trebna hospitalizacija. Depresija – glavne značilnosti so žalost, občutki nevred- nosti in brezupa, zmanjšana energija, huda utrujenost ter izguba zanimanja in nezmožnost uživanja v dejavnostih, ki so posameznike prej veselile. Pogosto so prisotne težave z motnjami spanja (nespečnost ali pretirana zaspanost), spremembe apetita (izguba teka ali pretirana ješčnost). Oseba je bolj razdražljiva, počasneje razmišlja in govori, težko se skoncentrira. Lahko se pojavijo telesni simptomi (bolečine, prebavne motnje, glavobol) in samomorilne misli brez ali z načrtom ter celo resni poskusi samomora. Mešana epizoda – obsega tako simptome manije ali hi- pomanije kot tudi depresije. Znake depresije spremljajo vznemirjenje, razdražljivost, tesnobnost, nespečnost in be- ganje misli. Ta kombinacija presežka energije in depresiv- nega razpoloženja poveča samomorilno ogroženost, ki je pri bipolarni motnji tudi sicer zelo visoka. 3DIAgNOSTIKA BIPOLARNEMOTNJE Diagnoza bipolarne motnje se navadno postavi zelo pozno. Pacienti praviloma obiščejo psihiatra v obdobju depresije, ko se počutijo zelo slabo, redkeje v manični oz. hipomanični 355 farm vestn 2021; 72 P R E G LE D N I Z N A N S TV E N I Č LA N K I 356 Z D R A V LJ E N JE B IP O LA R N E M O TN JE farm vestn 2021; 72 čujejo asenapin, kariprazin ali paliperidon, pa tudi kateri antipsihotik prve generacije, ki ni haloperidol. Atipični an- tipsihotiki imajo prednost pred klasičnimi zaradi boljšega profila neželenih učinkov v kratkotrajnem zdravljenju (4). Predpisovanje kombinacij zdravil za hudo manijo je skladno z več smernicami zdravljenja (9, 10, 11, 12). Izbira ustreznega zdravila ali kombinacije zdravil temelji na naslednjih dejavnikih: pacientov pretekli odziv na zdravila, pretekli odziv družinskih članov z bipolarno motnjo na zdra- vila, specifični manični simptomi, profili neželenih učinkov, splošno zdravstveno stanje, možnost interakcij med zdravili, razpoložljivost zdravil in način apliciranja (npr. intramuskularno ali peroralno) (10, 11, 12). Tako se na primer pri pacientih z: a) ledvično boleznijo – izogibamo litiju, b) okvaro jeter – izogibamo valproatu, c) pri občutljivih na ekstrapiramidne neželene učinke – izo- gibamo aripiprazolu in risperidonu, d) pri debelosti – izogibamo olanzapinu, kvetiapinu in ri- speridonu, e) pri bolezni ščitnice – izogibamo litiju, f) pri ženskah v rodni dobi – zaradi teratogenosti izogibamo valproatu. Na podlagi rezultatov več randomiziranih študij je pri pa- cientih s hudo manijo kombinacija litija ali valproata in an- tipsihotika učinkovitejša od monoterapije (13). Zelo agitirani pacienti običajno potrebujejo za kontrolo ve- denja kratkotrajno parenteralno zdravljenje (4). Običajno uporabimo antipsihotike (tudi klasične) in benzodiazepine v najnižjih učinkovitih odmerkih (npr. lorazepam) (1, 8). Ben- zodiazepini so indicirani tudi kot dodatno zdravljenje, kadar je potrebno doseči umiritev pacienta in/ali izboljšanje spanja (4). Njihova uporaba zmanjša potrebo po zelo visokih od- merkih antipsihotikov (4). Same smernice ne opredelijo, ali izbrati atipični antipsihotik ali stabilizator razpoloženja kot monoterapijo. V klinični praksi odločitev sprejmemo na podlagi resnosti klinične slike ter vsakega pacienta posamezno. Prav tako smernice prepuš- čajo, da se vsak zdravnik odloči, ali bo pacienta zdravil z monoterapijo ali kombinirano terapijo (10). Ta odločitev obi- čajno temelji na potrebi hitrosti odziva (npr. kombinirano zdra- vljenje navadno deluje hitreje), ali je imel pacient v preteklosti delni odziv na monoterapijo, resnosti manije ter pripravljenosti samega pacienta za kombinirano zdravljenje (10). 4.2 ZDRAVLJENJE DEPRESIVNE EPIZODE Pri zdravljenju bipolarne depresije se moramo zavedati ne- varnosti, da se depresija lahko obrne v manijo (4). Odsve- tuje se zdravljenje z antidepresivom v monoterapiji, ker lahko pomembno zviša tveganje za obrat faze in za spre- membo poteka bolezni v smislu hitre menjave faz (14). Več aktualnih smernic priporoča, da zdravljenje začnemo s kombinacijo antidepresiva in stabilizatorja razpoloženja ali atipičnega antipsihotika (14). Od stabilizatorjev razpoloženja se priporočajo lamotrigin, litij, valproat in karbamazepin, od atipičnih antipsihotikov se priporoča uvedba kvetiapina, olanzapina ali lurasidona (10, 11, 15). Če v dosedanjem poteku bolezni prevladujejo depresivne epizode, izberemo lamotrigin, če prevladujejo manične, pa druge stabilizatorje razpoloženja ali atipični antipsihotik (16). Ob manj intenzivni depresivni simptomatiki in odsotni samomorilni ogroženosti je možno pričeti zdravljenje tudi s stabilizatorjem razpolo- ženja ali atipičnim antipsihotikom v monoterapiji (4). 4.3 ZDRAVLJENJE MEŠANIH EPIZOD IN HITROKROžNIH OBLIK 4.3.1 Mešane epizode Podatkov glede zdravljenja mešanih epizod je manj. Pri- poročilo je, da je zdravljenje usmerjeno v uravnavanje raz- položenja, ne pa v posamezne simptome (4). Pri zdravljenju Preglednica 1: Kategorizacija zdravil za zdravljenje bipolarne motnje (6). Table 1: Categorization of drugs for the treatment of bipolar disorder (6). Antipsihotiki Stabilizatorji razpoloženja Antipsihotiki prve generacije (tipični): • haloperidol, flufenazin, zuklopentiksol, promazin • litij • antiepileptiki: valproat oz. valprojska kislina, karbamazepin, okskarbazepin, lamotrigin Antipsihotiki druge generacije (atipični): • kvetiapin, risperidon, olanzapin, paliperidon, lurasidon, ziprazidon, klozapin, asenapin • delni agonisti dopaminskih receptorjev: aripiprazol, brekspiprazol, kariprazin 357 farm vestn 2021; 72 P R E G LE D N I Z N A N S TV E N I Č LA N K I mešanih stanj je večja potreba po kombiniranem zdravljenju kot pri ostalih epizodah (4, 17). Uspešno zdravljenje mani- čnega dela mešane epizode bi moralo privesti tudi do upada depresivnih simptomov (18). 4.3.2 hitrokrožna oblika bipolarne motnje Zdravljenje maničnih in hipomaničnih epizod pri pacientih s hitrokrožno bipolarno motnjo je primerljivo z zdravljenjem manije ali hipomanije pri pacientih brez hitrokrožne oblike (10, 11). Medtem ko hitrokrožna manija vedno zahteva far- makoterapijo, so hipomanične epizode lahko tako blage, da akutna farmakoterapija ni potrebna (10). Zdravili prve izbire za akutno zdravljenje sta litij ali valproat, ki se lahko kombinirata z aripiprazolom, haloperidolom, olanzapinom, kvetiapinom ali risperidonom (9, 10, 11, 12). Pri hitrokrožni bipolarni depresiji je prvi priporočeni ukrep ukinitev antidepresiva ter optimizacija že uvedenega stabi- lizatorja razpoloženja (ustrezni odmerki in serumski nivoji) (4, 10, 11). Kot zdravilo prve izbire pri depresiji se priporoča kvetiapin (19). Če ni učinka, lahko zamenjamo oz. dodamo še lamotrigin, litij in olanzapin (20). Primarni cilj zdravljenja je preprečiti nadaljnje epizode. 4.4 VZDRžEVALNO ZDRAVLJENJE Cilji vzdrževalnega zdravljenja so preprečevanje ponovitev epizod oz. upočasnitev frekvence ponavljanja, zmanjšanje suicidalne ogroženosti, ojačitev stabilnosti razpoloženja in izboljšanje kakovosti življenja pacienta (4). Vzdrževalno zdravljenje naj bi sledilo dvema maničnima epizodama ozi- roma manični in depresivni epizodi ali pa eni manični, če je bila ta huda in/ali je prisotna pomembna družinska anam- neza bipolarnih motenj ali hudih depresivnih motenj (4, 21). Pri načrtovanju dolgoročnega farmakološkega zdravljenja za preprečevanje ponovitve bolezni upoštevamo zdravila, ki so bila učinkovita med epizodami manije ali bipolarne depresije (15). Po veljavnih evropskih smernicah se pripo- roča, da če je možno, uvedemo litij kot monoterapijo, ker je več dokazov, da je učinkovit pri preprečevanju tako ma- nične kot depresivne epizode (15). V preglednici 2 so prikazani antipsihotiki in stabilizatorji razpoloženja, ki so odobreni s strani EMA (European Me- dicines Agency) in FDA (U.S. Food and Drug Administra- tion) za posamezne indikacije bipolarne motnje. 4.5 ZDRAVLJENJE BIPOLARNE MOTNJE PRI OTROCIH IN MLADOSTNIKIH Pri otrocih in mladostnikih zbolelih z bipolarno motnjo je bilo izvedenih manj študij kot pri odraslih pacientih, zato zdravljenje pogosto temelji na študijah za odrasle (24). Ven- dar se moramo zavedati, da se odziv na določena zdravila med mladimi in odraslimi lahko razlikuje. Čeprav je farma- Preglednica 2. Antipsihotiki in stabilizatorji razpoloženja, ki so odobreni s strani EMA in FDA (22, 23). Table 2. Antipsychotics and mood stabilizers approved by EMA and FDA (22, 23). Zdravila Manija Depresija Mešane epizode Vzdrževalno zdravljenje EMA FDA EMA FDA EMA FDA EMA FDA aripiprazol     kariprazin    lurasidon   olanzapin       kvetiapin        risperidon     ziprazidon      haloperidol  flufenazin  karbamazepin    lamotrigin   litij     valproat    358 Z D R A V LJ E N JE B IP O LA R N E M O TN JE farm vestn 2021; 72 koterapija indicirana za skoraj vse mladostnike z bipolarno motnjo, približno tretjina pacientov ne prejema zdravil (25). Kot začetna terapija pri maniji se priporočajo atipični an- tipsihotiki, kot so aripiprazol, olanzapin, kvetiapin, risperidon ali ziprasidon (26, 27, 28). V primeru nezadostnega učinka se lahko zamenja za litij ali valproat (29). Če sta bili neu- spešni dve monoterapiji, se lahko izbere kombinacija dveh zdravil. Priporočene kombinacije so: litij in valproat; litij in atipični antipsihotik; valproat in atipični antipsihotik; karba- mazepin in atipični antipsihotik (4). Na podlagi novejših randomiziranih študij se kot prva izbira terapije za zdravljenje otrok in mladostnikov z bipolarno hudo depresijo priporoča monoterapija z lurasidonom ali alternativnim atipičnim antipsihotikom in selektivni zaviralec ponovnega privzema serotonina (SSRI) (30). Atipični an- tipsihotiki, ki jih uporabljamo v vsakodnevni praksi, vklju- čujejo aripiprazol, olanzapin, kvetiapin in risperidon. SSRI, ki se običajno uporabljajo, vključujejo escitalopram, fluok- setin in sertralin. Pri pacientih, ki se ne odzovejo na tovrstno terapijo, se lahko uvede lamotrigin ali litij (31). 4.6 ZDRAVLJENJE BIPOLARNE MOTNJE PRI GERIATRIČNI POPULACIJI Pri zdravljenju starejših oseb moramo upoštevati nekatere njihove značilnosti: zmanjšano zmožnost presnavljanja zdravil, večjo občutljivost na neželene učinke in pogostejše spremljajoče bolezni (4). Na podlagi randomiziranih študij pri starejših bolnikih prva zdravila za akutno manijo in hi- pomanijo vključujejo litij, valproat, olanzapin, risperidon in kvetiapin (32, 33). Pri uporabi litija, ki je sicer učinkovit sta- bilizator razpoloženja, moramo biti previdni, ker so neželeni učinki pogostejši kot pri mlajših. Pri zdravljenju bipolarne depresije se po novejših smernicah priporoča kvetiapin ali lurasidon (34, 35). Zelo učinkovit je tudi lamotrigin, lahko tudi litij ali valproat (32). V primeru hujših oblik depresije se dodaja antidepresiv, predvsem pa antidepresivi iz skupine SSRI ali SNRI (36). V splošnem so odmerki zdravil pri starejših nižji in predsta- vljajo 1/2 do 2/3 dnevnega odmerka, namenjenega mlajšim osebam (32). 5NEfARMAKOLOŠKI UKREPI Paciente je predvsem pomembno podučiti o rednem je- manju predpisane terapije, saj je izid zdravljenja odvisen od dobrega sodelovanja z zdravnikom. Pomembno je pacien- tom tudi svetovati, da redno opazujejo in tudi zabeležijo spremembe v razpoloženju ter da se v takšnih primerih čim prej oglasijo na kontrolnem pregledu. Hkrati izobrazimo tudi svojce, da pomagajo prepoznati spremembe razpoloženja bližnjih ter jih spodbujajo k rednemu jemanju terapije. Spre- govoriti moramo tudi o dejavnikih tveganja, ki lahko desta- bilizirajo razpoloženje (nezdrav življenjski slog, izpostavljenost dolgotrajnemu stresu, neurejen ritem spanje-budnost). 6ZAKLJUčEK Bipolarna motnja je kronična bolezen, ki zahteva dolgo- trajno, pogosto doživljenjsko zdravljenje. V klinični praksi je uveljavljeno, da po prvi epizodi bipolarne motnje zdra- vljenje traja običajno dve leti, po drugi epizodi pet let, po tretji pa vse življenje. Poleg farmakoterapije, ki je vsekakor nujna, so potrebni tudi izobraževanje pacientov in njihovih svojcev ter psiho- terapevtski/psihosocialni pristopi, ki lahko pomembno iz- boljšajo sodelovanje pacientov pri zdravljenju. Dobro za- stavljeno zdravljenje lahko prispeva k zmanjšanju števila in resnosti ponavljajočih se epizod, zniža stopnjo suicidalnosti ter predvsem omogoča ljudem z bipolarno motnjo živeti kakovostno življenje. 7LITERATURA 1. Pedersen CB, Mors O, Bertelsen A et al. A comprehensive nationwide study of the incidence rate and lifetime risk for treated mental disorders, JAMA Psychiatry. 2014 May; 71(5): 573–581. 2. American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM–5), 2013: 124–125. 3. Mednarodna klasifikacija bolezni in sorodnih zdravstvenih problemov za statistične namene, Avstralska modifikacija (MKB- 10-AM). Pregledni seznam bolezni, Šesta izdaja 2008; str. 254. 4. Kores-Plesničar B, Dernovšek MZ et al. Smernice za zdravljenje bipolarne motnje razpoloženja, Zdrav vestnik 2006; 75: 225– 233. 5. Larson EW, Richelson E. Organic Causes of Mania, Mayo Clinic Proceedings Volume 63, Issue 9, September 1988, Pages 906– 912. 6. Pregelj P, Kores Plesničar B, Tomori M et al. Psihiatrija, Medsicinska fakulteta Univerze v Ljubljani in Psihiatrična klinika Ljubljana, Prva izdaja 2013, str. 351, 371, 372. 359 farm vestn 2021; 72 P R E G LE D N I Z N A N S TV E N I Č LA N K I 7. American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with bipolar disorder (revision). Am J Psychiatry 2002; 159: 1–50. 8. Goodwin GM. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2003; 17: 149–173. 9. Grunze H, Vieta E, Goodwin GM et al. The World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the biological treatment of bipolar disorders: update 2009 on the treatment of acute mania, World J Biol Psychiatry. 2009; 10(2): 85. 10. Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder, Bipolar Disord. 2018;20(2):97. Epub 2018 Mar 14. 11. Goodwin GM, Haddad PM, Ferrier IN et al. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: Revised third edition recommendations from the British Association for Psychopharmacology, J Psychopharmacol. 2016; 30(6): 495. Epub 2016 Mar 15. 12. Fountoulakis KN, Grunze H, Vieta E et al. The International College of Neuro-Psychopharmacology (CINP) Treatment Guidelines for Bipolar Disorder in Adults (CINP-BD-2017), Part 3: The Clinical Guidelines, Int J Neuropsychopharmacol. 2017; 20(2): 180. 13. Scherk H, Pajonk FG, Leucht S. Second-generation antipsychotic agents in the treatment of acute mania: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials, Arch Gen Psychiatry. 2007; 64(4): 442. 14. Pacchiarotti I, Bond DJ, Baldessarini RJ, Nolen WA et al. The International Society for Bipolar Disorders (ISBD) task force report on antidepressant use in bipolar disorders, Am J Psychiatry. 2013; 170(11): 1249. 15. NICE National Institute for Health and Care Excellence. Bipolar disorder: the assessment and management of bipolar disorder in adults, children and young people in primary and secondary care. September 2014. http://www.nice.org.uk/guidance/CG185. 16. Montgomery SA, Schatzberg AF, Guelfi JD et al. Pharmacotherapy of depression and mixed states in bipolar disorder. J Affect Disord 2000; 59: 39–56. 17. Calabrese JR, Bowden CL, Sachs G et al. A placebo-controlled 18-month trial of lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently depressed patients with bipolar I disorder. J Clin Psychiatry 2003; 64: 1013–1024. 18. Swann AC, Bowden CL, Morris D et al. Depression during mania. Treatment response to lithium or divalproex. Arch Gen Psychiatry 1997; 54: 37–42. 19. Vieta E, Calabrese JR, Goikolea JM et al. Quetiapine monotherapy in the treatment of patients with bipolar I or II depression and a rapid-cycling disease course: a randomized, double-blind, placebo-controlled study, Bipolar Disord. 2007; 9(4): 413. 20. Ketter TA, Wang PW. Management of rapid-cycling bipolar disorders. In: Handbook of Diagnosis and Treatment of Bipolar Disorders, Ketter TA (Ed), American Psychiatric Publishing, Inc, Washington, DC 2010. p.331. 21. Suppes T, Dennehy EB, Swann AC, Bowden CL, Calabrese JR, Hirschfeld RM, et al. Report on the Texas Consensus Conference Panel on medication treatment of bipolar disorder 2000. J Clin Psychiatry 2002; 63: 288–299. 22. https://www.ema.europa.eu 23. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/ 24. Grande I, Berk M, Birmaher B, Vieta E. Bipolar disorder, Lancet 2016; 387 (10027): 1561. 25. Dusetzina SB, Gaynes BN, Weinberger M et al. Receipt of guideline-concordant pharmacotherapy among children with new diagnoses of bipolar disorder, Psychiatr Serv. 2011 Dec; 62(12): 1443–1449. 26. Findling RL, Nyilas M, Forbes RA, McQuade RD et. al. Acute treatment of pediatric bipolar I disorder, manic or mixed episode, with aripiprazole: a randomized, double-blind, placebo-controlled study, J Clin Psychiatry. 2009 Oct; 70(10): 1441–1451. 27. DelBello MP, Kowatch RA, Adler CM et al. A double-blind randomized pilot study comparing quetiapine and divalproex for adolescent mania, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2006 Mar; 45(3): 305–313. 28. Haas M, Delbello MP, Pandina G et al. Risperidone for the treatment of acute mania in children and adolescents with bipolar disorder: a randomized, double-blind, placebo- controlled study, Bipolar Disord. 2009 Nov; 11(7): 687–700. 29. Walkup JT, Wagner KD, Miller L et al. Treatment of Early-Age Mania: Outcomes for Partial and Nonresponders to Initial Treatment, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2015 Dec;54(12):1008-19. Epub 2015 Oct 8. 30. DelBello MP, Goldman R, Phillips D et al. Efficacy and Safety of Lurasidone in Children and Adolescents With Bipolar I Depression: A Double-Blind, Placebo-Controlled Study, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2017; 56(12): 1015. Epub 2017 Oct 13. 31. Thomas-Lakia T, Levy J, Findling RL. Bipolar disorders. In: Clinical Manual of Child and Adolescent Psychopharmacology, Third Edition, McVoy M, Findling RL (Eds), American Psychiatric Association Publishing, Arlington, VA 2017. p. 264. 32. Sajatovic M, Chen P. Geriatric bipolar disorder, Psychiatr Clin North Am. 2011; 34(2): 319. 33. De Fazio P, Gaetano R, Caroleo M et al. Lithium in late-life mania: a systematic review, Neuropsychiatr Dis Treat. 2017;13:755. Epub 2017 Mar 9. 34. Sajatovic M, Paulsson B. Quetiapine for the treatment of depressive episodes in adults aged 55 to 65 years with bipolar disorder. March 1-4, 2007. American Association of Geriatric Psychiatry Annual Meeting, New Orleans, LA. 35. Sajatovic M, Forester BP, Tsai J et al. Efficacy of Lurasidone in Adults Aged 55 Years and Older With Bipolar Depression: Post Hoc Analysis of 2 Double-Blind, Placebo-Controlled Studies, J Clin Psychiatry. 2016;77(10): e1324. 36. Garei P, Falconi U, De Fazio P, De Sarro G. Conventional and new antidepressant drugs in the elderly. Prog Neurobiol 2000; 61: 353–396.