Lara Mastnak1, Lorna Zadravec Zaletel2 Radioterapija s protoni Proton Irradiation IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: obsevanje, protoni, Braggov vrh Radioterapija je zdravljenje bolezni z ionizirajočim sevanjem, ki povzroči okvaro genet- skega zapisa celice in s tem onemogoči njeno delitev. V procesu zdravljenja raka jo lahko uporabljamo samostojno ali v kombinaciji z drugimi načini zdravljenja. Prednost obse- vanja s protoni pred konvencionalnim obsevanjem z žarki X ali elektroni je v ugodnejši dozni porazdelitvi in večji radiobiološki učinkovitosti, kar se kaže v manjši dozni obre- menitvi zdravih tkiv. Posledično je možno tumor obsevati z višjimi odmerki ionizirajo- čega sevanja, kar omogoča boljšo kontrolo tumorja. Radioterapija s protoni je v klinični uporabi zadnjih 30 let, vendar je zaradi zahtevne tehnologije in visoke cene dostopna v manj- šem številu centrov kot konvencionalno obsevanje. Od obsevanja s protoni naj bi imelo klinično pomembne koristi do 20% bolnikov, ki so napoteni na radioterapijo. Med indi- kacije za obsevanje s protoni sodijo tumorji, ki jih je zaradi njihove radioodpornosti treba obsevati z visokimi odmerki in je zato zdrava tkiva/organe v bližini treba učinkovito zašči- titi. Večinoma pa bolnike napotujemo na tovrstno obsevanje z namenom zmanjšanja akut- ne in pozne toksičnosti in boljše kakovosti življenja. To je še posebno pomembno pri otrocih, pri katerih je pričakovana življenjska doba daljša in so za toksično delovanje obsevanja bolj občutljivi kot odrasli. Za zdaj slovenske bolnike na radioterapijo s protoni pošiljamo v tujino. aBSTRaCT KEY WORDS: irradiation, protons, Bragg’s peak Radiotherapy is the treatment of diseases with ionizing radiation, which causes dama- ge to the genetic material of the cell and thus disables proliferation. In the process of cancer treatment, it is used either alone or in combination with other treatment methods. Proton irradiation has advantages over conventional X-ray irradiation due to a more favou- rable dose distribution and radiobiological effectiveness of the proton beam, which ena- bles a lower dose to healthy tissues. Therefore, it is also possible to apply higher doses of ionizing radiation to the tumor, which enables better local control. This type of radia- tion treatment has been in clinical use for the last 30 years, but due to the demanding technology and high price, it is available in a smaller number of cancer centers than con- ventional irradiation. It’s estimated that up to 20% of patients referred for radiotherapy 1 Lara Mastnak, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 2 Doc. dr. Lorna Zadravec Zaletel, dr. med., Sektor za radioterapijo, Onkološki inštitut, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana; Katedra za onkologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana; lzaletel@onko-i.si 349Med Razgl. 2023; 62 (3): 349–58 • doi: 10.61300/mr6203010 • Pregledni članek mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 349 could benefit from proton irradiation. Indications are the irradiation of tumors, which require high doses due to their radio-resistance, and therefore nearby healthy tissues/organs have to be more effectively protected. In most cases, the aim of referring patients to this type of irradiation treatment is reducing acute and late toxicity, and thus improving the quality of life. This is especially important for children with cancer, who are more sen- sitive to the toxic effects of radiation treatment than adults. For the time being, patients are sent for proton irradiation to proton centers abroad. toni oddajo večino svoje energije) in vede- njem, da protoni izgubljajo hitrost, ko potu- jejo  skozi  tkivo,  je prepričljivo predstavil prednosti  uporabe  protonov  pri  tarčnem zdravljenju sprememb globoko znotraj sicer zdravega tkiva (2, 5). Za  pospeševanje  protonov  do  dovolj visokih energij je bil ključen razvoj ciklo- tronov  in  sinhrotronov.  Že  leta  1929  je ameriški fizik Ernest Orlando Lawrence raz- vil prvi ciklotron ter ga v 30. letih prejšnjega stoletja razvil v pospeševalnik delcev. Za ta izum je leta 1939 prejel Nobelovo nagra- do. Leta 1931 je ustanovil prvi obsevalni laboratorij, kasneje imenovan Laboratorij Lawrence Berkeley. Desetletje  kasneje  je s svojo napredno verzijo sinhrotrona uspel protonske delce pospešiti do energije 340 mega elektronvoltov (MeV). Leta 1954 so v  Laboratoriju  Lawrence  Berkeley  prvič zdravili bolnika z uporabo protonske radio- terapije. Ker pa je radioterapija s protoni smiselna šele tedaj, ko natančno poznamo položaj  tumorskega  tkiva  v  vseh  treh dimenzijah, je bilo za to treba počakati na izum slikanja s CT (2, 6, 7). Leta 1990 je bil v Loma Lindi v ZDA zgrajen  prvi  protonski  radioterapevtski center. V njem so pridobili klinične izkuš- nje na velikem številu obsevanih bolnikov in pokazali, da je obsevanje s protoni učin- kovito in ima določene prednosti pred kon- vencionalnim obsevanjem. Tako se je začela klinična uporaba protonskega obsevanja, kakršno poznamo danes (2). 350 Lara Mastnak, Lorna Zadravec Zaletel Radioterapija s protoni UvOD Radioterapija je zdravljenje bolezni z ioni- zirajočim  sevanjem,  ki  povzroči  okvaro genetskega zapisa celice in s tem onemo- goči njeno delitev. Tumorske celice so za takšno vrsto okvare v splošnem bolj občut- ljive zaradi večjega proliferacijskega indek- sa (hitrejše delitve) in manjše sposobno- sti  popravljanja  poškodb  v  primerjavi s celicami zdravih tkiv (1). Radioterapijo uvrščamo med lokalne načine zdravljenja, saj je njen učinek omejen na mesto absorp- cije ionizirajočih žarkov. Po sodobnih pri- poročilih naj bi se z radioterapijo kadar koli med  potekom  maligne  bolezni  zdravila dobra polovica vseh bolnikov, ki zbolijo za rakom. V procesu zdravljenja raka jo upo- rabljamo kot samostojno ali v kombinaciji z drugimi načini zdravljenja (npr. s kirur- gijo in sistemskim zdravljenjem). Za kon- vencionalno radioterapijo velja obsevanje z  žarki X  in  elektroni,  ki  jih proizvajajo linearni  pospeševalniki.  Prednost  obse- vanja s protoni v primerjavi s konvencio- nalnim  obsevanjem  je  ugodnejša  dozna porazdelitev in večja radiobiološka učin- kovitost, kar omogoča manjšo dozno obre- menitev  zdravih  tkiv  in  boljšo  kontrolo tumorja (2–4). ZGODOvINa Začetki obsevanja s protoni segajo v  leto 1946,  ko  je  njihovo  potencialno  uporabo v medicini kot prvi prepoznal ameriški fizik Robert Wilson.  S  principom  Braggovega vrha (tj. mesto – globina v tkivu, kjer pro- mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 350 OSNOvNa NaČELa OBSEvaNJa S PROTONI V osnovi delimo sevanja na neionizirajoča in ionizirajoča. Slednja uporabljamo v radio- terapiji. Ionizirajoče sevanje je vsako seva- nje, ki ima dovolj veliko energijo, da posredno ali neposredno ionizira atome in molekule, tj. razbije medatomske kemijske vezi. Inter - akcija z makromolekulami dednega zapisa v celicah povzroča poškodbe, ki lahko vodi- jo v celično smrt (8, 9). V konvencionalni fotonski radioterapi- ji pospešujemo elektrone v linearnem pospe- ševalniku do energij približno 15 MeV, nato pa se elektroni v tarči v procesu zavorne- ga  sevanja  pretvarjajo  v  fotone.  Protoni imajo 2000-krat večjo maso od elektronov, posledično pa je njihovo pospeševanje zah- tevnejše (10). Za terapevtske namene pro- tone pospešujemo s pomočjo ciklotronov in sinhrotronov.  Ciklotron  pospešuje  nabite delce v krožni obliki navzven iz središča ploščate  cilindrične  vakuumske  komore po spiralni poti. Statično magnetno polje drži delce na spiralni poti, pospešuje pa jih hitro  spreminjajoče  se  električno  polje. Protoni,  pospešeni  na  največje  energije ciklotrona, izgubijo energijo do želene nižje vrednosti z vstavljanjem razgradnikov ener- gije na poti protonov. Ciklotron vsebuje le en magnet. Zaradi tega so to veliko manj- še naprave od sinhrotronov. Ciklotronske žarke je mogoče uporabiti tudi za bombar- diranje drugih atomov za proizvodnjo krat- koživih  izotopov  za  različne  medicinske namene, vključno z medicinskim slikanjem (npr. pozitronsko emisijsko tomografijo – PET). Sinhrotroni imajo tako kot ciklotroni krožno konformacijo. Delci se v tem pospe- ševalniku  pospešujejo  v  krogu  v  obliki obroča in krožijo vedno znova. Medtem ko klasični  ciklotron  uporablja  konstantno vodilno magnetno polje in elektromagnet- no polje s konstantno frekvenco, sinhrotron deluje  z  lokalnimi  variacijami  vodilnega magnetnega polja in se prilagaja narašča- joči relativistični masi delcev med pospe- ševanjem. To omogoča pospeševanje nabi- tih delcev do zelo visokih energij. Potrebuje pa  sinhrotron  za  tovrstno  pospeševanje veliko število magnetov, lahko do več tisoč. V njih je poleg protonov mogoče pospeše- vati tudi težje ione, kot so helij, ogljik in kisik. V ciklotronih pospešujemo protone do želene energije, običajno med 70 in 250MeV, v  sinhrotronih  pa  je  možno  pospeševati protone do energije reda velikosti več GeV. Velikost sinhrotronov je običajno od pribli- žno enega do več kilometrov, ciklotronov pa do nekaj metrov (11, 12).Enostaven protonski center  z  dvema  protonskima  sobama  je danes moč postaviti na prostoru, velikem nekaj  100 m2,  za manj  kot  50 milijonov evrov (10). Po  izhodu  iz  pospeševalnika močni elektromagneti usmerijo žarek pro- tonov proti prostoru, kjer poteka obsevanje in v usmerjevalnik, ki je v večini primerov nameščen na vrtljivem gantriju (11). Protoni  postajajo  vse  bolj  pomembni terapevtski žarki. V pospeševalniku lahko nadziramo njihovo energijo in s tem doseg v tkivu (energije od nekaj 10 MeV do nekaj 100 MeV). Za razliko od klasičnih fotonskih žarkov,  ki  večino  svoje  energije  predajo tkivu že kmalu po vstopu v telo, protoni pre- dajo večino svoje energije v globini, ki je odvisna  od  njihove  kinetične  energije. Mesto  (tj.  globina  v  tkivu),  na  katerem protoni predajo večino svoje energije in kjer je torej absorbirana doza največja, imenu- jemo Braggov vrh. Ko proton potuje skozi snov, prenese kinetično energijo na elektron ali jedro pri vsaki interakciji, kar povzroči ionizacijo ali proizvodnjo δ-žarkov (zelo hitri elektroni, ki imajo dovolj energije za ioni- zacijo nadaljnjih atomov), jedrskih drobcev ali drugih sekundarnih delcev. To vodi do različnih poškodb dednega materiala v celi- cah (8, 10, 13). Te vključujejo poškodbe ali izgube  baz,  enojne  prelome  DNA,  ki  so pogostejši in so jih celice zmožne popraviti s pomočjo mehanizma izrezovanja baz, ter dvojne prelome DNA, ki so sicer redkejši, a bistveno bolj letalni (14).  351Med Razgl. 2023; 62 (3): mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 351 Pri  protonski  radioterapiji  izkorišča- mo oster Braggov vrh. Za Braggovo krivu- ljo pri protonih je značilen izrazito polož- nejši začetni del (tu protoni predajo tkivu sorazmerno malo  svoje  energije),  ki  mu sledi  izstopajoč  in  oster  vrh,  za  katerim absorbirana doza strmo pade na 0 (slika 1). Posledica takega vzorca predajanja energije tkivu  je nizka vstopna doza pred vrhom, medtem  ko  tkivo  za  vrhom  ni  obsevano (slika  2)  (6). Verjetnost  neželenih  stran- skih učinkov in poznih zapletov (kar vklju- čuje  tudi  nove  primarne  neoplazme)  je zato manjša, kar je še posebej pomembno pri bolnikih z dolgo pričakovano življenj- sko dobo, npr. pri otrocih, mladih odraslih in pri bolnikih z dobro prognozo (10). Po  drugi  strani  je  zaradi  ozkega Braggovega vrha, ki leži v področju tumor- ja, obsevanje s protoni v primerjavi s foton- skim  obsevanjem  občutljivejše  na  mor - fološke  spremembe  v  telesu,  kot  so  npr. premikanje tkiv zaradi dihanja, plinov v čre- vesju, izgube telesne teže. Zato moramo biti pri  pripravi  obsevalnega  načrta  in  med samim obsevanjem izjemno previdni, da ne zgrešimo tumorja: vsak premik Braggovega vrha namreč lahko povzroči, da z visoko dozo obsevamo zdravo tkivo ali pa je del tumor- ja neobsevan oz. prejme prenizko dozo (6). Ozki žarki protonov, ki vstopajo v usmer- jevalnik protonskega  pospeševalnika,  pa niso primerni za zdravljenje tumorjev, ki imajo določeno obliko in velikost. Področje tumorja je običajno večje od širine Braggovega vrha, zato moramo pri obsevanju Braggov vrh oz. protonske žarke longitudinalno in lateralno razširiti ter jih oblikovati tako, da se  prilegajo  obliki  tarče  in  pri  tem  ne poškodujejo normalnih tkiv. To lahko dose- žemo na dva načina: (1) z metodo pasivno sipanega  žarka  (PSPT)  ali  (2)  z  novejšo metodo intenzitetno modulirane protonske terapije  (IMPT).  Z  do  nedavno  vodilno metodo PSPT lateralno in longitudinalno razširitev ozkega žarka protonov primerne energije dosežemo s pomočjo modulator- ja dosega in kompenzatorja, ki prilagodita 352 Lara Mastnak, Lorna Zadravec Zaletel Radioterapija s protoni Globina v tkivu (telesu) D o za s ev a n ja pro žarektonski TUMOR fotonski žarki razširjen Braggov vrh Braggov vrh Slika 1. Primerjava porazdelitve globinskih doz pri obsevanju s fotoni in protoni (15). mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 352 čene  energije  vstopi  v  snov,  se  protoni z  globino  penetracije  upočasnjujejo.  Ob tem LET narašča, dokler protoni ne izgubijo vse energije in se dokončno ne zaustavijo. Med zaustavljanjem se delci, večinoma elek- troni, ki nastajajo z ionizacijo ob prehodu pro- tona,  razpršijo  tudi  nekoliko  lateralno  in s tem ustvarijo efekt penumbre (neželeno obsevanje okoliških normalnih tkiv v penum- bralni regiji)  na  obrobju  žarka (11, 12). Značilnost protonskih žarkov višjih energij je nižja vrednost LET (13). Relativna biološka učinkovitost  (angl. relative biological effectiveness, RBE) absor- birane  doze  je  razmerje  med  odmerkom referenčnega sevanja (fotona) in odmerkom protonov, potrebnim za povzročitev enakega 353Med Razgl. 2023; 62 (3): doseg protonov obliki tumorja in površine. Pri  IMPT-metodi pa  imamo na voljo več diskretnih vrednosti energij žarkov. Žarek z določeno energijo ima nekoliko prema- knjen Braggov vrh v primerjavi z žarkom z drugačno energijo, kar pomeni drugačen doseg protonov. Z vsoto Braggovih krivulj, ki  pripadajo  ozkim  žarkom  z  različnimi energijami, povečamo območje, ki bo pre- jelo obsevalno dozo (6, 11). Z linearnim prenosom energije (angl. linear energy transfer, LET)  opisujemo koli- čino oddane energije na enoto poti proton- skega žarka in je merilo gostote ionizacije. Višji LET pomeni večjo gostoto ionizacijskih dogodkov, posledično pa tudi višjo stopnjo poškodbe (13, 14). Ko žarek protonov dolo- PROTONI FOTONI Slika 2. Obsevalni načrti za obsevanje nizkomalignega glioma levega temporalnega režnja s protonskimi žarki in s fotonskimi žarki. Pri protonskem obsevanju je ob enaki dozni pokritosti tumorja doza, ki jo prej- mejo okolna zdrava tkiva, pomembno manjša (16). mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 353 biološkega učinka. Za fotone je RBE enaka 1,0, česar pa za protone ne moremo trditi. Za protone naj bi se uporabljal RBE 1,1, kar pomeni, da je obsevanje s protoni za 10% učinkovitejše kot fotonsko obsevanje. Vendar pa se je treba zavedati, da je ta faktor neza- nesljiv, še posebej v okolici Braggovega vrha, kjer je lahko precej večji. To pomeni, da pro- toni povzročijo na tem mestu gostejšo ioni- zacijo oz. da je RBE okoli Braggovega vrha višja, kar lahko vodi do pomembno višjih doz, ki jih prejme zdravo tkivo v neposredni bližini tumorja (10, 11). Težko je tudi povsem natančno določi- ti fizikalni doseg protonov v tkivu oz. lego Braggovega vrha: območje nezanesljivosti znaša trenutno nekaj milimetrov, kar v načr- tovanje zdravljenja s protoni vnaša določeno stopnjo negotovosti. Še vedno pa velja, da je  obsevanje  s  protoni  natančnejše  kot obsevanje z visokoenergijskimi fotoni (10). INDIKaCIJE Za RaDIOTERaPIJO S PROTONI Prednosti  zdravljenja  s  protoni  pred  kon- vencionalnim obsevanjem sta manjši raztros doze in s tem boljša zaščita zdravih tkiv. To zmanjšuje  toksičnost  in  zvišuje  kakovost življenja  bolnikov,  omogoča  obsevanje tumorja z višjo dozo ob sicer večji, a še spre- jemljivi toksičnosti, zmanjšuje pa tudi tve- ganje  za  razvoj  novega  primarnega  raka. Pomembna prednost je tudi večja radiobio- loška učinkovitost protonske radioterapije. Za obsevanje s protoni se odločamo v pri- merih, ko želimo doseči manjšo razpršenost doze oz. nižjo sevalno obremenitev zdrave- ga tkiva, kar pride še posebno v poštev pri otroških tumorjih. Na tak način se zmanjša tveganje za resne pozne zaplete ob nespre- menjeni  verjetnosti  za  lokalno  kontrolo bolezni.  Indikacija  so  tudi  radioodporni tumorji  (npr.  hordom  in  hondrosarkom, melanom, adenoidnocistični karcinom), pri katerih izkoriščamo možnost eskalacije doze pri  protonskem  obsevanju  in/ali  njegovo večjo radiobiološko učinkovitost (10, 17–19). Raziskava nizozemskega zdravstvene- ga sveta deli indikacije za zdravljenje s pro- toni  v  štiri  skupine  glede  na  klinično učinkovitost (18, 19). Standardne  indikacije  (tj.  skupina s potrjeno prednostjo protonske terapije). Gre za primere, pri katerih obstajajo dovolj zanesljivi  dokazi  o  prednosti  protonske terapije, da jo uporabimo kot izbrano obli- ko radioterapevtskega zdravljenja. Te indi- kacije so očesni melanom (in nekateri drugi očesni  raki),  tumorji  lobanjske baze,  spi- nalni/paraspinalni  tumorji  ter  nekateri otroški tumorji.  Potencialne indikacije (kjer je doseže- na  boljša  terapevtska  učinkovitost).  Sem spadajo primeri,  kjer  tumorja ni mogoče obsevati s potrebno dozo, ne da bi bilo tve- ganje  za  hude,  tudi  življenje  ogrožajoče neželene učinke nesprejemljivo visoko (npr. paraplegija, popolna slepota, huda oblika radiacijskega pnevmonitisa). V to skupino spadajo  nekateri  tumorji  nosnega  žrela, nosne votline, obnosnih votlin, žlez slinavk, retroperitoneja, možganov, prsnega koša, urološkega trakta in ponovno obsevanje.  »Model-based«  indikacije  (osnovni motiv je izboljšanje kakovosti zdravljenja). Te indikacije vključujejo primere uporabe protonov s primarnim namenom zmanjše- vanja stranskih učinkov obsevanja. Gre za bolnike, ki jim je treba ponuditi protonsko terapijo, kadar koli je ta klinično na voljo, če  individualno  načrtovanje  pokaže,  da se tveganje neželenih stranskih učinkov bistveno  zmanjša  z  uporabo  protonov v primerjavi z uporabo fotonov. Klinično potrditev te  strategije  je  treba  opraviti s prospektivnimi kohortnimi raziskavami z zgodovinskimi primerjavami. Sem sodi- jo vse tumorske lokalizacije; ta skupina indi- kacij je največja.  Primeri, ko želimo s protonsko terapi- jo zmanjšati tveganje za nastanek drugega primarnega raka. Gre npr. za mlade bolni- ke z rakom dojk, hematološkim rakom ali rakom testisov (18, 19).  354 Lara Mastnak, Lorna Zadravec Zaletel Radioterapija s protoni mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 354 Protonska terapija otroških tumorjev Letno je v svetovnem merilu odkritih preko 300.000 novih primerov raka pri bolnikih, mlajših od 19 let (20). V Sloveniji za rakom zboli približno 50 otrok v starosti pod 15 let na leto. Najpogostejša vrsta raka pri otro- cih je levkemija, med solidnimi tumorji pa prednjačijo  tumorji  osrednjega  živčevja, sledijo  limfomi,  nevroblastom,  sarkomi, nefroblastom, retinoblastom in drugi (21). Kot  pri  odraslih  se  tudi  pri  otrocih dosledno poslužujemo interdisciplinarne- ga zdravljenja  z vključevanjem kirurgije, kemoterapije in radioterapije (21). Radio- terapija  lahko  izboljša  lokalno  kontrolo tumorja in pripomore k boljšemu prežive- tju pri večini solidnih otroških tumorjev. Po drugi strani pa so otroci še posebej dovze- tni  za  z  radioterapijo  povzročene  pozne neželene učinke, ki krnijo normalno delo- vanje organov, rast in razvoj ter povečajo tveganje za razvoj drugih primarnih neo- plazem  (20, 22). Pri  otrocih  so  posledice obsevalne poškodbe še toliko hujše, saj so hitro deleče se in dozorevajoče celice rasto- čih tkiv otroškega organizma bistveno bolj občutljive na obsevanje kot že diferencira- ne celice zrelih tkiv (21). Največ indikacij za protonsko obseva- nje je pri otrocih z možganskimi tumorji, pa naj gre le za lokalno obsevanje ležišča tumorja, obsevanje ventrikularnega siste- ma (pri germinomu) ali obsevanje glave in spinalne osi. Pogosto so za tovrstno obse- vanje primerne tudi druge vrste tumorjev predela  glave  in  vratu,  kot  so  npr. meh- kotkivni ali kostni sarkomi. Tipična indi- kacija je tudi obsevanje hordoma, saj leži v neposredni bližini hrbtenjače, ki prene- se manjši odmerek sevanja, kot je potreben za  uničenje  tumorskih  celic.  Včasih  se odločimo  za  tovrstno  obsevanje  tudi  pri tumorjih, ki ležijo npr. v prsnem košu, tre- buhu  ali  v  medenici,  namen  tega  pa  je zmanjšati vpliv na zdrava tkiva brez preveč izraženih stranskih učinkov.  Obsevanje s protoni z znižanjem vstop- ne in skorajšnjim izničenjem izstopne doze pomembno zmanjša tveganje za akutne in pozne neželene učinke, vključno z nastan- kom novih primarnih rakov, ne da bi bila pri tem kompromitirana doza, ki naj bi jo prejelo tumorsko tkivo oz. lokalna kontro- la tumorja (20). Rezultati študij, ki primer- jajo stranske učinke fotonske in protonske radioterapije,  to potrjujejo. V njih ugota- vljajo manjše pojavljanje drugih primarnih neoplazem, boljše nevrokognitivne rezul- tate,  manj  nevroendokrinih  motenj  itd. (22–25). RaDIOTERaPIJa S PROTONI NašIH BOLNIKOv v TUJINI V Sloveniji protonsko obsevanje ni na voljo, zato so bolniki, pri katerih  je postavljena indikacija za tovrstno zdravljenje, napoteni v enega izmed evropskih protonskih centrov. Otroci z rakom, ki potrebujejo obsevanje, so že več kot deset let usmerjeni v centre, kjer imajo  specifične  izkušnje  z  obsevanjem otrok (Villingen v Švici, Essen v Nemčiji in Pariz v Franciji), zadnja leta pa tudi v pro- tonski center v Trentu v Italiji (19, 22, 26).  Na protonsko obsevanje pa so napote- ni  tudi odrasli bolniki, predvsem bolniki s hordomi in karcinomi glave in vratu.  STROšKI ZDRavLJENJa S PROTONI Zdi se, da je razvoj radioterapije v zadnjih desetletjih napredoval s skoraj svetlobno hitrostjo. Tako je danes zlasti v razvitejših državah na voljo vse več tehnik radiotera- pevtskega zdravljenja. Čeprav naprednejša tehnika pogosto pomeni nižjo toksičnost in boljši izid zdravljenja, po drugi strani pome- ni višje stroške zdravljenja. Skladno s tem so se odprle številne študije proučevanja stroškovne učinkovitosti, ki skušajo obje- ktivno  kvantificirati  prednosti  teh  oblik zdravljenja (27). Trenutni,  sicer  precej  pomanjkljivi podatki kažejo potencialno obetavno stro- škovno učinkovitost protonskega obsevanja 355Med Razgl. 2023; 62 (3): mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 355 za zdravljenje otroških možganskih tumor- jev,  izbranih  rakov  dojk,  lokoregionalno napredovalih  nedrobnoceličnih  pljučnih rakov ter rakov glave in vratu, ki se naha- jajo nad ravnijo hioidne kosti. Pozornost pri izbiri bolnikov, ki jih bomo zdravili s pro- toni, je zato ključnega pomena pri dosega- nju  stroškovne  učinkovitosti  tega  zdra- vljenja (28). Rezultat hitrega tehnološkega razvoja protonskih  pospeševalnikov  je  prinesel pomembne spremembe na področju fizične velikosti in cene protonskih pospeševalni- kov. Pospeševalniki so postali precej manj- ši in cenejši, s tem pa dostopnejši tudi manj premožnim državam (10). ZaKLJUČKI Skupaj s kirurgijo in kemoterapijo je radio- terapija danes ključni element onkološke- ga zdravljenja. Obsevanje naj bi po sodobnih priporočilih prejela približno polovica vseh bolnikov z rakom (4). Ocenjeno je bilo, da ima  od  radioterapije  s  protoni  klinično pomembne koristi do 20% bolnikov, napo- tenih na radioterapijo (19). Obsevanje s protoni predstavlja najno- vejšo vrsto radioterapije. Ponaša se z ugod- nim  kurativnim učinkom,  še  posebej  pri pediatričnih bolnikih. V primerjavi s kon- vencionalnimi fotonskimi žarki sta najpo- membnejši  prednosti  protonske  radiote- rapije nižja toksičnost in večja učinkovitost (13, 19). Dozimetrične lastnosti protonske- ga žarka omogočajo minimalne ali prakti- čno nične izstopne doze ter manjši raztros doze v tkivu (15, 16). Čeprav je protonska radioterapija do pet- krat dražja v primerjavi s konvencionalni- mi tehnikami obsevanja, naj bi njeno višjo ceno  odtehtala  boljša  kakovost  življenja bolnikov po zdravljenju kot tudi nižji stro- ški zdravljenja poznih, z radioterapijo pove- zanih neželenih učinkov (13, 29). 356 Lara Mastnak, Lorna Zadravec Zaletel Radioterapija s protoni mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 356 LITERaTURa 1. Dinesh Mayani D. Proton therapy for cancer treatment. J Oncol Pharm Pract. 2011 Sep;17(3):186-90. 2. L. Elaimy A, Ding L, Bradford C, et al. History and Overview of Proton Therapy [internet]. In: Proton therapy - current status and future directions. InTech. 2021 [citirano 2023 Mar 30]. Dosegljivo na: https://www.inte- chopen.com/chapters/74959 3. Lamanna E, Cataldo B, Marvaso G, et al. Quality Control of Ionizing Radiation in Radiotherapy [internet]. Evolution of Ionizing Radiation Research. InTech. 2015 [citirano 2023 Mar 30]. Dosegljivo na: https://www.intechopen.com/ chapters/48600 4. Baskar R, Lee KA, Yeo R, et al Cancer and radiation therapy: current advances and future directions. Int J Med Sci. 2012; 9 (3): 193 –9. 5. Ma C-MC, Lomax T, Hendee William R, et al. Proton and carbon ion therapy. Med Phys. 2013; 40 (2): 57301. 6. Klopčič S. Adaptivna protonska radioterapija. Matrika. 2021; 8 (2). 7. Giap H, Giap B. Historical perspective and evolution of charged particle beam therapy. Transl Cancer Res. 2012; 1 (3): 127–136. 8. Derganc J: Medicinska biofizika za medicino in dentalno medicino [internet]. Ljubljana: Medicinska fakulteta. 2023 [citirano 2023 Mar 30]. Dosegljivo na: https://www.mf.uni-lj.si/ibf/povezave?q=%2Fibf%2Fpovezave 9. CDC: The electromagnetic spectrum: Ionizing radiation [internet]. Atlanta: Centers for Disease Control and Prevention; 2021 [citirano 2023 Mar 31]. Dosegljivo na: https://www.cdc.gov/nceh/radiation/ionizing_ radiation.html 10. Casar B, Strojan P. Radioterapija s protonskimi žarki. Onkologija. 2018; 22 (1): 12–6. 11. Mohan R. A review of proton therapy - Current status and future directions. Precis Radiat Oncol. 2022; 6 (2): 164–76. 12. Koji Tsuboi, Takeji Sakae, Ariungerel Gerelchuluun. Proton beam radiotherapy : physics and biology. Singapore: Springer; 2020. 13. Tian X, Liu K, Hou Y, et al. The evolution of proton beam therapy: Current and future status. Mol Clin Oncol. 2018; 8 (1): 15–21. 14. Vitti ET, Parsons JL. The radiobiological effects of proton beam therapy: impact on DNA damage and repair. Cancers. 2019; 11 (7): 946. 15. Hu M, Jiang L, Cui X, et al. Proton beam therapy for cancer in the era of precision medicine. J Hematol Oncol. 2018; 11 (1): 136. 16. Shih HA, Sherman JC, Nachtigall LB, et al. Proton therapy for low-grade gliomas: Results from a prospective trial. Cancer. 2015; 121 (10): 1712–9. 17. Azarija J, Ratoša I, Zobec Logar HB. Strokovno srečanje: Pregled in novosti v onkologiji; 2021 Nov 11; Ljubljana. Ljubljana: Združenje za radioterapijo in onkologijo SZD; 2021. 18. Health Council of the Netherlands. Proton radiotherapy. Horizon scanning report. The Hague: Health Council of the Netherlands. 2009; publication no. 2009/17E. 19. Portal GOV.SI: Zapisnik 3. korespondenčne seje Razširjenega strokovnega kolegija za onkologijo z  dne 11.3.2022 [internet]. Republika Slovenija: GOV.SI [citirano 2023 Mar 31]. Dosegljivo na: https://www.gov.si/zbirke/ delovna-telesa/rsk-za-onkologijo/ 20. Weber DC, Habrand JL, Hoppe BS, et al. Proton therapy for pediatric malignancies: Fact, figures and costs. A joint consensus statement from the pediatric subcommittee of PTCOG, PROS and EPTN. Radiother Oncol. 2018; 128 (1): 44 –55. 21. Zadravec-Zaletel L. Obsevalno zdravljenje otrok z rakom. Aktualno! [internet] 2016; 155–65. Dosegljivo na: https://www.dlib.si/details/URN:NBN:SI:DOC-G4PPN1ZO 22. Ruggi A, Melchionda F, Sardi I, et al. Toxicity and clinical results after proton therapy for pediatric medulloblastoma: A multi-centric cetrospective study. Cancers. 2022; 14 (11): 2747. 23. Kumar RJ, Zhai H, Both S, et al. Breast cancer screening for childhood cancer survivors after craniospinal irradiation with protons versus X-rays. J Pediatr Hematol Oncol. 2013; 35 (6): 462–7. 24. Yahya N, Manan HA. Neurocognitive impairment following proton therapy for paediatric brain tumour: a systematic review of post-therapy assessments. Supportive Care Cancer. 2021; 29: 3035–47. 25. Eaton BR, Esiashvili N, Kim S, et al. Endocrine outcomes with proton and photon radiotherapy for standard risk medulloblastoma. Neuro Oncol. 2016; 18 (6): 881–7. 357Med Razgl. 2023; 62 (3): mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 357 26. Junaki 3. nadstropja: Obsevalno zdravljenje ali radioterapija [internet]. Ljubljana: Junaki 3. nadstropja; 2020 [citirano 2023 Mar 31]. Dosegljivo na: https://junaki3nadstropja.si/obsevalno-zdravljenje-ali-radioterapija/ 27. Chandra RA, Keane FK, Voncken FEM, et al. Contemporary radiotherapy: present and future. Lancet. 2021; 398 (10295): 171–84. 28. Verma V, Mishra MV, Mehta MP. A systematic review of the cost and cost-effectiveness studies of proton radiotherapy. Cancer. 2016; 122 (10): 1483–501. 29. Epstein K. Is spending on proton beam therapy for cancer going too far, too fast?. BMJ. 2012 Apr 17; 344 (apr 17 2): e2488. Prispelo 19. 6. 2023 358 Lara Mastnak, Lorna Zadravec Zaletel Radioterapija s protoni mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 358