Tomaž Omerzu1 uporaba kliničnih bioloških označevalcev pri oblikovanju prognoze bolnikov z multiplo sklerozo Use of Clinical Biomarkers in Prognostication of Patients With Multiple Sclerosis izVleček KLJUČNE BESEDE: multipla skleroza, klinični biološki označevalci, prognostični dejavniki, napredovanje bolezni Multipla skleroza je kronična, vnetna, demielinizacijska in nevrodegenerativna bolezen osrednjega živčevja. Zanjo sta značilna zelo raznolika klinična slika in potek bolezni. Kljub napredku sodobne medicine trenutno poteka bolezni pri posameznih bolnikih z gotovostjo žal še ne moremo napovedati, nam pa lahko predviden potek bolezni pogosto osvetlijo in nakažejo klinični biološki označevalci. V članku predstavljamo vse pomembnejše kli- nične biološke označevalce, ki so nam lahko v pomoč pri oblikovanju prognoze in poten- cialno tudi pri odločitvah o zdravljenju. Vseeno se moramo ob tem zavedati tudi omejitev uporabe bioloških označevalcev pri posameznem bolniku. aBstraCt KEY WORDS: multiple sclerosis, clinical biomarkers, prognostic factors, progression of disease Multiple sclerosis is a chronic, inflammatory, demyelinating and neurodegenerative disea- se of the central nervous system. It is characterized by a very diverse clinical picture and course of the disease. Despite the progress of modern medicine, the course of the disea- se in individual patients cannot be predicted with certainty at this stage, but (clinical) biomarkers can often illuminate and indicate the expected course of the disease. In the article, we discuss the most important clinical biomarkers that can help us determine the prognosis and potentially also help in the treatment decisions. However, it is also necessary to acknowledge the limitations of biomarkers in individual patients. 1 Asist. dr. Tomaž Omerzu, dr. med., Klinika za nevrologijo, Univerzitetni klinični center Maribor, Ljubljanska ulica 5, 2000 Maribor; omerzu.tomaz@gmail.com 17Med Razgl. 2023; 62 Suppl 1: 17–21 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 17 uVoD Multipla skleroza (MS) je kronična, vnet- na, demielinizacijska in nevrodegenerativna bolezen osrednjega živčevja (1). Njen potek je pri bolnikih zelo raznolik, zato v vsak- danjem kliničnem okolju pogosto pred- stavlja velik izziv. V sodobni medicini je na voljo veliko zdravil za zdravljenje MS, kar nam omogoča personalizirano zdravljenje. Da bi bili pri zdravljenju uspešni, moramo poleg upoštevanja bolnikovih želja, življenj- skega sloga in pridruženih bolezni upoš- tevati tudi pričakovan potek bolezni. Kljub temu da slednjega pri posamezniku ne moremo z gotovostjo napovedati, so nam lahko v pomoč klinični biološki označevalci. Veliko obstoječega znanja na področju kli- ničnih bioloških označevalcev smo prido- bili iz raziskav spremljanja naravnega poteka bolezni (2). Fenotipska primerjaVa poteka reCiDiVno-remitentniH in proGresiVniH oBlik multiple skleroze Weinshenkerjeva raziskava je primerjala potek recidivno-remitentne multiple skle- roze (RRMS) s potekom progresivne obli- ke bolezni in izsledki kažejo, da je pri prvi prognoza ugodnejša (3). Pomembne podat- ke smo pridobili tudi iz ene izmed opazo- valnih raziskav Confavreuxa in sodelavcev o naravnem poteku bolezni. Slednja je raz- krila, da je progresivna oblika bolezni pove- zana z zgodnejšo obliko nepovratne funk- cionalne prizadetosti v primerjavi z bolniki, pri katerih se bolezen začne kot RRMS. Raziskava potrjuje tudi, da je, ko se enkrat razvije nepopravljiva funkcionalna priza- detost, časovni potek napredujoče invalid- nosti primerljiv v obeh oblikah MS (4). Izsledki raziskav Weinshenkerja in Kremenchutzkyja ter sodelavcev kažejo, da večina nezdravljenih in veliko zdravlje- nih bolnikov z RRMS sčasoma preide v sekundarno progresivno multiplo sklerozo (SPMS), pri kateri znaki funkcionalne pri- zadetosti napredujejo brez prisotnosti zago- nov MS (3, 5). Raziskava Kremenchutzkyja in sodelavcev je razkrila, da na prognozo najbolj neugodno vpliva ravno progresivna oblika MS. V raziskavi Confavreuxa in sode- lavcev pa so ugotovili, da starost bolnika ob pojavu kliničnih znakov na prognozo vpli- va bolj kot začetni potek MS – RRMS ali progresivna oblika MS (6). poslaBŠanje, poVezano z zaGoni, in napreDoVanje, neoDVisno oD zaGonoV Pomembne podatke o kliničnih bioloških označevalcih smo pridobili iz opazovalne in randomizirane klinične raziskave Novartis- -Oxford MS (NO.MS). Analiza v omenjeni raziskavi je zajemala več kot 27.000 bolni- kov, pri katerih so v različnih časovnih intervalih zajeli približno 200.000 ocen po razširjeni lestvici stopnje prizadetosti (Expanded Disability Status Scale, EDSS). Bolniki so bili spremljani v daljšem časov- nem obdobju (do 15 let). Na podlagi dolgo- ročnih podatkov in analize le-teh so ovred- notili in opredelili dva različna mehanizma, za katera so menili, da doprineseta k raz- voju funkcionalne prizadetosti (7): • poslabšanje, povezano z zagoni (angl. relapse associated worsening, RAW) – potr- jeno poslabšanje invalidnosti v treh do šestih mesecih, ki se začne v 90 dneh od začetka zagona bolezni (tj. nepopolno okrevanje po zagonu), in • napredovanje, neodvisno od zagonov bo- lezni (angl. progression independent of relapse activity, PIRA) – potrjeno poslab- šanje funkcionalne prizadetosti v treh do šestih mesecih bodisi brez predhodnega zagona bolezni bodisi z začetkom več kot 90 dni po začetku zadnjega zagona. Izsledki omenjene raziskave nakazujejo, da je RAW doprinesel k napredovanju funk- cionalne prizadetosti predvsem v zgodnjih fazah MS. Poleg tega je RAW najpomemb- nejše gonilo poslabšanja MS, ki se je začela 18 Tomaž Omerzu uporaba kliničnih bioloških označevalcev pri oblikovanju prognoze bolnikov … 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 18 v otroštvu. Vsaj tako pomembna je ugoto- vitev, da je tudi PIRA mogoče odkriti zgo- daj v poteku MS neodvisno od izhodiščnega fenotipa, na funkcionalno prizadetost pa izraziteje vpliva predvsem v kasnejših fazah. Kot glavna negativna prognostična dejav- nika za napredovanje funkcionalne priza- detosti sta se izkazala že predobstoječa funkcionalna prizadetost in starost (7). Iz omenjene raziskave je pomembna tudi ugotovitev, da je uporaba imunomo- dulatorne terapije (IMT) odložila napredo- vanje invalidnosti za več let, kar je pomem- bno predvsem v sklopu koncepta o zgodnji uvedbi IMT s ciljem najuspešnejšega in najučinkovitejšega zdravljenja MS (7). konCept neVroDeGeneraCije in postopneGa prikriteGa napreDoVanja Bolezni Na področju MS že dolgo poteka razprava o ključnem gonilu funkcionalne prizade- tosti. Nekateri podatki zagovarjajo pomem- ben vpliv samih zagonov bolezni, medtem ko vse več podatkov govori v prid koncep- tu PIRA, povezanemu s »tiho« nevrodege- neracijo osrednjega živčevja. S konceptom PIRA so skladni tudi podatki delovne sku- pine San Francisco MS-EPIC, ki je analizi- rala podatke bolnikov z RRMS ali s klinično izoliranim sindromom. Ugotovili so, da so bili zagoni MS povezani s prehodnim poslabšanjem funkcionalne prizadetosti, ne pa tudi s potrjenim napredovanjem funk- cionalne prizadetosti (8). V raziskavi Bischofa in sodelavcev so ugotovili, da je bila hitrejša atrofija vratne hrbtenjače povezana s krajšim časom do napredovanja bolezenskega procesa in s krajšim časom do prehoda v SPMS (9). pomen zGoDnjiH simptomoV V poVezaVi s proGnozo Bolezni Langer-Gould in sodelavci so sistematično pregledali in analizirali bolnike z RRMS in razkrili, da so bili s slabo prognozo najbolj povezani motnje mokrenja in/ali odvajanja blata ob nastopu bolezenskega procesa ter nepopolno okrevanje po prvem zagonu MS. Ob tem sta dolgoročno izrazitejšo funk- cionalno prizadetost pri bolnikih z RRMS napovedovala še kratko obdobje med prvi- ma zagonoma bolezni in zgodnje napredo- vanje funkcionalne prizadetosti (10). Nekoč so mislili, da so drugi simptomi in znaki MS ob nastopu bolezni povezani bodisi z ugodno prognozo (senzorični simp- tomi, vnetje optičnega živca) bodisi z ne- ugodno prognozo (znaki okvare piramidnega sistema, znaki okvare možganskega debla in cerebelarni znaki) (2). Sodobnejše razis- kave so ovrgle neodvisno vlogo omenje- nih izhodiščnih simptomov/znakov pri prognozi (10). Raziskava Weinshenkerja in sodelav- cev, ki je analizirala progresivne oblike MS, je pokazala, da je izhodiščna poli- simptomatska izraženost MS v primerjavi z monosimptomatsko izraženostjo povezana s pomembno krajšim časovnim intervalom do pojava SPMS (3). nosečnost MS prizadene predvsem ženske in ima največjo incidenco v rodnem obdobju. Obstaja teorija, ki nosečnost povezuje z več- jim tveganjem za zagon MS, vendar dose- danji podatki tega ne potrjujejo – nekateri celo govorijo o nasprotnem. Drugi podat- ki kažejo, da je nekoliko večja verjetnost za zagon oz. poslabšanje MS kmalu po poro- du. Celokupna nosečnost in zgodnje popo- rodno obdobje ne predstavljata dodatnega tveganja za poslabšanje. Podatki iz raziskave Langer-Goulda in sodelavcev iz leta 2017 govorijo o povezavi med MS pri ženskah in zmerno povečano stopnjo poroda s car- skim rezom ter nižjo porodno težo novo- rojenčkov (11). DemoGraFski poDatki Na pojavnost in potek MS ima po obsto- ječih podatkih vpliv tudi rasa. Veliko je epidemioloških podatkov o incidenci in 19Med Razgl. 2023; 62 Suppl 1: 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 19 prevalenci pri različnih rasah, nekoliko manj pa je podatkov o klinični sliki in pri- čakovani prognozi MS v povezavi z raso. Po doslej znanih znanstvenih izsledkih se pri temnopoltih Američanih z MS bolezen poja- vi pozneje kot pri belopoltih Američanih, sta- tistično je pri prvih večja možnost razvoja motnje gibanja (12). Dodatno so ugotovili, da je pri temnopoltih Američanih z MS (12): • večja verjetnost multifokalnih znakov in simptomov, • večja verjetnost, da bodo imeli klinično prizadetost omejeno na optični živec in hrbtenjačo, in • večja verjetnost za razvoj transverzal- nega mielitisa v primerjavi z belopolti- mi Američani z MS. Podatki o vplivu spola na izraženost klini- čne slike oz. aktivnosti MS niso povsem skladni. Podatki ene izmed večjih raziskav na tem področju kažejo, da spol in starost ob začetku bolezni nista neodvisna pro- gnostična dejavnika (12). Izsledki raziskav kažejo, da bolniki z MS, ki zbolijo kasneje (po tridesetem letu), razvijejo funkcionalno prizadetost hitreje v primerjavi s tistimi, ki jim je bila MS diagnosticirana bolj zgodaj (12). DruGi DejaVniki, ki VpliVajo na proGnozo multiple skleroze S sprožitvijo MS ali z vplivom na potek MS povezujemo številne dejavnike. Za nekate- re obstaja nekoliko trdnejša povezava v pri- merjavi z drugimi. Ni prepričljivih dokazov, ki bi govorili v prid povezavi med MS (bodisi sprožitvijo bodisi z zagoni bolezni) in telesno poškodbo. Nekoliko drugače je s ponavljajočimi se pretresi možganov, kjer obstaja povezava s sprožitvijo MS. Dokazi govorijo tudi o povezavi kajenja cigaret s povišano stopnjo prehoda iz RRMS v SPMS. Debelost v otroštvu in adolescenci lahko prav tako poveča tveganje za MS (12). zaključek MS v sodobnem kliničnem okolju še vedno predstavlja bolezen z zelo raznoliko klinič- no sliko in ne povsem predvidljivim pote- kom bolezenskega procesa. Pregled litera- ture razkrije, da so nam na voljo številni klinični biološki označevalci, ki so lahko v ustreznem kliničnem kontekstu uporab- ni pri izbiri imunomodulatornega zdravi- la in oceni pričakovane prognoze. 20 Tomaž Omerzu uporaba kliničnih bioloških označevalcev pri oblikovanju prognoze bolnikov … 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 20 literatura 1. Yang J, Hamade M, Wu Q, et al. Current and future biomarkers in multiple sclerosis. Int J Mol Sci. 2022; 23 (11): 5877. 2. Swanton J, Fernando K, Miller D. Early prognosis of multiple sclerosis. Handb Clin Neurol. 2014; 122: 371–91. 3. Weinshenker BG. Natural history of multiple sclerosis. Ann Neurol. 1994; 36 (Suppl 1): S6–11. 4. Confavreux C, Vukusic S, Moreau T, et al. Relapses and progression of disability in multiple sclerosis. N Engl J Med. 2000; 343 (20):1430–8. 5. Kremenchutzky M, Rice GP, Baskerville J, et al. The natural history of multiple sclerosis: A geographically based study 9: Observations on the progressive phase of the disease. Brain. 2006; 129 (Pt 3): 584–94. 6. Confavreux C, Vukusic S. Age at disability milestones in multiple sclerosis. Brain. 2006; 129 (Pt 3): 595–605. 7. Lublin FD, Häring DA, Ganjgahi H, et al. How patients with multiple sclerosis acquire disability. Brain. 2022; 145 (9): 3147–61. 8. University of California, San Francisco MS-EPIC Team; Cree BAC, Hollenbach JA, Bove R, et al. Silent progression in disease activity-free relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol. 2019; 85 (5): 653–66. 9. Bischof A, Papinutto N, Keshavan A, et al. Spinal cord atrophy predicts progressive disease in relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol. 2022; 91 (2): 268–81. 10. Langer-Gould A, Popat RA, Huang SM, et al. Clinical and demographic predictors of long-term disability in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: A systematic review. Arch Neurol. 2006; 63 (12): 1686–91. 11. Langer-Gould A, Smith JB, Hellwig K, et al. Breastfeeding, ovulatory years, and risk of multiple sclerosis. Neurology. 2017; 89 (6): 563–9. 12. Olek MJ, Howard J. Clinical presentation, course, and prognosis of multiple sclerosis in adults. Post TW, ed [internet]. Waltham (MA): UpToDate Inc; c2022 [citirano 2023 Jan 30]. Dosegljivo na: https://www.uptodate.com/ contents/clinical-presentation-course-and-prognosis-of-multiple-sclerosis-in-adults 21Med Razgl. 2023; 62 Suppl 1: 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 21