DIAGNOSTIKA IN ZDRAVLJENJE RAKA MATERNICNEGA VRATU Stelio Rakar UVOD Po podatkih Registra raka za Slovenijo se je incidenca raka materničnega vratu (RMV) v zadnjih dveh desetletjih večala, tako da je bila leta 2004 19"ĺ/100.000 Žensk (1). Posebno izrazit je bil porast pľimerov bolezni v starostnem obdobju 30-40 let; obenem se je v tem obdobju odstotni deleŽ Žleznega karcinoma zveć,al od poprejšnjih 4-6 o/o na 20_22 % vseh prime- rov RMV. Kot posledico programa ZORA (zgodnje odkrivanje predrakavih sprememb) pričakujemo v bliŽnji prihodnosti upad incidence RMV, ker Že danes odkrivamo večje število prekanceroz, to je cervikalnih intraepitelijskih neoplazij (clN)' kijih z majhnim kirurškim posegom lahko v celoti pozdravimo. Skoraj dve tretjini vseh RMV je pa Že danes odkritih v začetni, lokalizirani obliki (stadij lA in lB, začetni llA), katerih velik deleŽ (80-90 %) lahko po- zdravimo tako s kirurgijo kot z obsevanjem. Prihodnost boja proti RMV pa je zelo verjetno preprečevanje njegovega na- stajanja s cepljenjem proti onkogenim humanĺm papilomskim virusom, ki so soudeleŽeni v patogenezi RMV. DIAGNOSTIKA Prekanceroze (blaga displazija - CIN 1, srednje huda displazija - CIN 2, huda displazija in ca in situ - clN 3) in začetni invazivni RMV običajno ni- majo znakov in simptomov. odkritijih je mogoče le z rednim (na eno do tri leta) odvzemom brisa iz materničnega vratu za citološko preiskavo (test PAP). Če je izvid brisa patološki (pĘ PAP lll, lV, V, sedaj PAP c), sta indi- cirana kolposkopija in ciljani odvzem tkiva - biopsija. Napredovale oblike RMV dajejo znake v obliki kontaktnih in zunajcikličnih krvavitev ter gnojno krvavih smrdečih izcedkov, izjemoma tudi z bolečino in teŽavami s strani mehurja in črevesja. Naj poudarimo, da je občutljivost testa PAP le pribliŽno 70_80-odstotna, kar pomeni, da bi spregledali 20-30 % prekanceroz in začetnega RMV, ko bi jih iskali le s pregledom brisa. Zato je nujno natančno pridobiti in ovrednotiti anamnestične podatke, opraviti pregĺed s spekulumi in s palpacijo, po po- trebi pa še z dodatno kolposkopijo' 34 Specifičnost testa PAP pa je zelo velika, kar pomeni, da je ob patološkem izvidu brisa lezija zanesljiva v več kot 90 % primerov' ob histološko potrjeni diagnozi ClN ali invazivnega RMV se odločimo za zdravljenje, ki je najpri- mernejše glede na stopnjo clN oz. stadij RMV' starost bolnice in njeno splošno stanje - konservativno ali radikalno kirurško, obsevalno, morda kombinirano tudi s kemoterapijo. Tabela 1. Kasifikacija RMV po stad'ljih (FlGo, Mednarodno zdruŽenje ginekologov in porodničarjev)' Stadij Opis 0 tA1 lA2 tB1 tB2 ilA ilB iltA IVA IVB preinvazivni karcinom (ClN 3) mikroinvazivni karcinom (horizontalna rast do 7 mm, globina stromalne invazije do 3 mm) mikroinvazivni karcinom (horizontalna rast do 7 mm, globina stromalne invazije do 5 mm) tumor, omejen na maternično ustje do 4 cm premera tumor, omejen na maternično ustje nad 4 cm premera tumor, razširjen na zgornjo in srednjo tretjino noŽnice tumor zajema parametrije, vendar ne do medenične stene tumor zajema parametrije do medenične stene ali povzroča hidronefrozo tumor prodre do sluznice mehurja ali rektuma ali iz male medenice oddaljene metastaze ZDRAVLJENJE Na način zdľavljenja prekanceroz vpliva več dejavnikov - poleg trajanja in stopnje ClN, okuŽenosti z onkogenimi virusi, kolposkopskega izvida ter loka- cije lezij še starost Ženske, dodatne ginekološke bolezni in morebitna njena Želja po ohranitvi reprodukcijske sposobnosti. V skladu z izdelanimi smerni- camiv glavnem velja, da zdravimo clN 1' le če je lezija stara vsaj dve leti, CIN 2 in GIN 3 pa takoj (2). Metode zdravljenja CIN so: o lokalno destruktivne (elektrokavterizacija, kriokirurgija, laserska vapori- zacija) in . lokalno ablacijske ekscizijske (elektrokirurška odstraniÍev z zanko _ large loop excision of the transformation zone LLETZ, LLETZ-konizacĺja, laser- 35 ska konizacija, klasična konizacija s skalpelom); izjemoma se ob dodatnih patoloških spremembah odločimo za histerektomijo. Prednost destruktivnih metod je, da bistveno ne vplivajo na plodnost, njihova slabost pa, da ne dajo tkiva za histološko preiskavo' Prednost ablacijskih metod je, da zagotavljajo tkivo za histološko preiskavo - za vrednotenje izre- zanih robov ter izključitev invazivnega raka - medtem ko so slabosti moŽnost povzročitve cervikalne stenoze ali insuficience, slabše plodnosti in večanje verjetnosti za prezgodnji porod. Glede na kolposkopski in histološki izvid se pri nas odločimo pri persistent- nem ClN 1 in pri mladih Ženskah za lasersko vaporizacijo, pri ClN 2 in ClN 3 pazaLLETZ' redkeje za klasično konizacijo. Zdravlje nje i nvazivnega raka matern ičnega vratu Ginekološka klinika v Ljubljani ima dolgoletno tradicijo in izkušnje v radikalni kirurgiji. Po zaslugi modifikacij prof. dr' Franca Novaka je deleŽ ureterovagi- nalnih fistul po Wertheimovi operaciji padel od 10_12 % na komaj 2 o/o kĘub nezmanjšani radikalnosti in predoperacijskemu obsevanju (3). Radikalna vaginalna histerektomija po Schauti' kije bila včasih poseg izbire pri cervi- kalnem mikrokarcinomu, je danes aktualnejša pri zdravljenju zgodnjih primerov RMV (4)' drugod pa jo izrinja modernejša laparoskopska limfa_ denektomija. V času, ko ni edino pomembno preŽivetje, ampak tudi njegova kakovost, je kakovost Življenja po operaciji zelo pomemben dejavnik pri odločanju o radi_ kalnosti posega pri bolnicah z RMV. Več pozornosti posvečamo ohranitvi ovarijske funkcije, estetskemu učinku in ohranitvi reprodukcijske sposobnosti, posebno ker Ženske danes rojevajo staľejše, v svojih tridesetih letih. Pri_ bliŽno 15-20 o/o zgodnjih oblik RMV vznikne pri Ženskah v rodnem obdobju, zato je pomembno izslediti tiste primere zgodnjih oblik RMV, kjer je vsaj minimalna moŽnost širjenja iz cerviksa in metastaziranja. Te Ženske lahko zdravimo z man1radikalnim posegom. Dargent (5) je opisal tehniko ľadikalne trahelektomije' ki je modifikacĺja operacije po Schauti in Stoecklu, kjer od- stranimo le maternični vrat in parametrije, medtem ko ohranimo maternično telo in s tem tudi moŽnost zanositve. Pionirja te zamislĺ sta bila Aburel (6) iz Bukarešte in Novak (7)izĘubljane, ki sta predlagala tako imenovano,,sub- fundično razširjeno histerektomijo" kot moŽnost operacijskega posega pri mladih Ženskah, ki še niso rodile. Pristop ni bil vaginalen, temveč abdomi- nalen. Zagovorniki priporočajo radikalno trahelektomijo pri zdravljenju bol_ nic z RMV stadija lA'ĺ z limfovaskularno invazijo, stadija lA2 in stadija lB1 (velikost tumorja < 2 cm) (8). 36 Mikroinvazivni rak materničnega vratu (stadij tA) Leta 1981 smo na Ginekološki kliniki pri odločanju o radikalnosti kirurškega posega uvedli način točkovanja (scoring system), ki sloni na vrednotenju morfoloških parametrov (9), kot so tip celice (velikocelični, malocelični, poro- Ženevajoči), mitotično aktivnost (več ali manj kot 10 mitoz na polje velike povečave), stromalno invazijo (odrivajoča ali posamezni brstiči, kapljasta, mreŽasta), obrambno reakcijo - limfoplazmocitno infiltracijo, limfovaskukar- no invazijo _ in globino invazije v stromo (več ali manj od 3 do 5 mm). Glede na omenjeno točkovanje (modificirano dodatno še po letu 1994) tudi za stadij 1A2 (10) radikalna histerektomija - tako vaginalna (Schauta) kot abdominalna (Wertheim) - ni bĺla več indicirana' V zadnjem obdobju smo več kot 70 % vseh primerov stadija lA zdravili s konĺzacijo. Glede na naše vrednotenje je v manj kot 10 % mikroinvazivnih karcinomov (ob limfovaskularni invaziji) treba ugotoviti stanje medeničnih bezgavk, kar pa opravimo z laparoskopijo. Torej mikroinvazivnega RMV zdravimo večinoma samo s konizacijo ali konizacijo z naknadno laparo_ skopsko medenično limfadenektomijo (ob limfovaskularni infiltraciji ali stadij lA2). Verjetno bomo v prihodnje rutinsko ugotavljali stanje međeničnih bezgavk samo z laparoskopsko odstranitvijo tako imenovane varovalne bezgavke (sentinel lymph node) (11). Rak materničnega vratu stadija lB in llA Radikalna abdominalna histerektomija po Weńheimu s pelvično limfaden- ektomijo je metoda izbire pri zdravljenju bolnic z lokaliziranim invazivnim RMV' in sicer v stadiju lB in llA, izjemoma v začetnem stadiju llB (zlasti če gre za adenokarcinom), če so boĺnice v dobrem splošnem stanju, interni- stično ne preveč ogroŽene in niso staĘše od 65-70 let. V preteklosti smo delali vaginalno radikalno histerektomijo po Schauti tudi pri nekaterih pri- merih stadija lB, če je bila bolnica zelo debela in internistično ogroŽena. Glavna pomanjkljivost omenjene operacije je bila nezmoŽnost ugotavljanja stanja medeničnih bezgavk, kar lahko danes premostimo z laparoskopsko limfadenektomijo. Poleg preŽivet1a zdĄ upoštevamo še dolgotrajno pooperacijsko obolevnost in kakovost Življenja. Radikalni operaciji po Wertheĺmu (novi Wertheim, Piver lll) namreč sledi precejšnja pooperacijska obolevnost, predvsem v zvezi s sečnim mehurjem (izguba občutka polnosti mehurja, teŽave zizpraz- nitvijo). Te teŽave so posledica radikalne resekcije zadnjega, stranskega in sprednjega parametrija in z njo tudi poškodbe avtonomnega Živčevja (n. hypogastricus inferior vsebuje simpatično nitje, p/exus pelvicus pa sim- patično in parasimpatĺčno nitje). Simpatično Živčevje je odgovorno za obču- tek polnosti, parasimpatično pa za krčenje mehurja. S posebno kirurško 37 tehniko - s histerektomijo z ohranitvijo Živčevja (nerue sparing hyster- ectomy) (12) _ lahko zmanjšamo pojav teh neprijetnih zapletov. ZadĄe čase smo v glavnem opustili predoperacijsko obsevanje večjih tu- morjev stadijev lB2 in llA, z neoadjuvantno kemoterapijo pa še nimamo izkušenj. Recidivi RMV se večinoma pojavijo v prvih treh letih po zdrav- ljenju. Naši podatki (13) kaŽejo, da se preŽivetje bolnic s ploščatoceličnim karcinomom ne razlikuje bistveno od preŽivetja bolnic z adenokarcinomom (91- proti B3_odstotno preŽivetje), najslabši napovedni dejavnik so (glede na velikost tumorja) metastaze v bezgavkah. V prvem stadiju bolezni smo metastaze v bezgavkah našli v 14 % primerov; preŽivetje je bilo le 7S-odstotno, pri negativnih bezgavkah pa 92,4-odstotno. Pooperacijsko smo obsevali kar 39 % bolnic s slabimi napovednimi dejav- niki: preŽivetje je bilo BO-odstotno, medtem ko so neobsevane bolnice z dobro prognozo preŽivele v 96 %. Tabela 2prikazuje smernice zazdravljenje RMV (ía). Tabela 2. Doktrina zdravljenja invazivnega raka materničnega vratu na Ginekološki klinikiv Ljubljani in onkološkem inštitutu v Ljubljani' Stadij Kirurgija Radioterapija IA tB1 tB2, ilA ilB, ilt, tv glede na točkovanje Wertheim-Meigs-Novak Wertheim-Meigs-Novak pooperacijsko*, kompletno** pooperacijsko,* kompletno** kompletno, paliativno Legenda: * Pooperacijska radioterapija ob senzibilizaciji s kemoterapijo je indicirana ob slabih napo- vednih dejavnikih, kot so: pozitivne bezgavke, globoka tumorska infiltracija materničnega vratu, prizadete periferne rezne ploskve, limfovaskularna infiltracija. Kompletna radioterapija ob senzibilizacijĺ s kemoterapijo je indicirana pri starejših in inter- nistično ogroŽenih bolnicah ter tudi pri nekaterih lokalno napredovalih RMV, kot sta stadij l82 ĺn llA' glede na odločitev konzilija. Kirurgija ima svoje mesto tudi pri bolnicah po kompletni radiokemoterapiji v primeru rezidualnega tumorja ali recidiva, vendar mora biti odločitev o radikalnosti posega sprejeta za vsako bolnico posebej. 3B ZAKLJUCEK Upoštevaje morfološka merila lahko večino primerov RMV stadija lA zdra- vimo konservativno, in to s konizacijo brez laparoskopske limfadenektomije ali z njo' Radikalna histerektomija po Wertheimu (klasična abdominalna ali novejša laparoskopska) je še vedno metoda izbire pri stadiju lB'1, deloma pri stadijih l82 in llA, s tem da danes uporabljamo tehniko ohranjanja Živ- čevja (nerve sparing), ker tako zmanjšamo pooperacijsko obolevnost. Ce je bolnica zaradi nevarnostnih dejavnikov bolj ogroŽena, jo po operaciji še ob- sevamo. Ženske z zelo majhnim invazivnim RMV, ki še nameravajo roditi, lahko izjemoma in po natančnem pojasnilu ter njihovi polnovedni privolitvi zdravimo z radikalno trahelektomijo in laparoskopsko limfadenektomijo. Na- predovale stadije zdravimo s kompletno radiokemoterapijo. optimalne rezultate zdravljenja lahko doseŽejo le ustanove, ki obravnavajo tako veliko število bolnic z RMV, da imajo obilo izkušenj, in ki se za vsako zdravljenje odločijo po predstavitvi in obravnavi primera na interdisciplinar- nem onkološkem konziliju (kirurg, ginekolog, radioterapevt, kemoterapevt, patolog). LITERATURA 1' lncidenca raka v Sloveniji 2004. Poročĺlo RR št.46. Ljubljana: onkološki inštitut, Regi- ster raka za R Slovenijo, 2007. 2' Smernice za celostno obravnavo Žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu. ZdruŽenje za ginekološko onkologijo, kolposkopijo in cervikalno patologijo: Ljub- ljana, 2006. 3. Novak F. Procedure for the reduction of number of ureterovaginal fistules after Wertheim's operation. Am J Obstet Gynaecol 1956;72:506. 4. Dargent D. Laparoscopic lymphadenectomy in the management of cervical cancer. ln: BenedettĹPanici P, Scambia G, Maneschi F, Sevin BU, Mancuso S, editoľs. Wertheim's radical hysterectomy' Roma: Societa Edihice Universo, í996: 175-82. 5. Dargent D, Martin X, Sacchetoni A, Mathevet P. Laparoscopic vaginal radical trachelec- tomy: A treatment to preserve the feńility of cervical carcinoma patients. Cancer 2000; 88:1877-82. 6. Aburel E. Colpohisterectomia largita subfundica (1956). ln: Sirbu P, Pandele A, Kirkuta l, Sedlacek D, editors. Chirurgia gynecologica. Editura Medical Pub, Bucares, 1981:714-21 . 7. Novak F. Radical abdominal sub-corporeal extirpation of the cervix with bilateral pelvic lymph nodes dissection in cancer in situ of the cervĺx. Acta Med Yug'ĺ952; 6: 59_71. 8. Plante M, Roy M. New approach in the surgical management of early stage cervical cancer. Cuľr opin obst Gynecol 2001;13:41-6. 9. Rainer S, ErŽen M, Kališnik M. L'epithelioma microinvasif du col uterin. Extrait des Actualites Gynecologiques, quatozieme serie. Masson, Paris 1983: '165-70. 10. Rakar S, ErŽen M. Conservative surgical management of early stage cervical cancer. ln: Testa R, Jakob CA, Huguet JO, editors. Proceeding of 10th World Congress of Cervical Pathology and Colposcopy, Buenos Aires. Roma: Monduzzi Editore, 1999: 31-7. 39 11. Dargent D, Martin X, Roy M, Mathevet P. ldentification of a sentinel node with laparo- scopy in cervical cancer. Gynecol Oncol 2000; 76:241. 12. Trimbos JB, Mass CP, Deruiter MC, Peters AA, Kenter GG. A nerve sparing radical hyster- ectomy, guidelines and feasibility in Western patients. lnt J Gynecol Cancer 2001; 11: 1 80-6. 13. Rakar S, Kous-Skalič N. Mesto radikalne histerektomije pri zdravljenju raka materničnega vratu. Zbornik ll. kongresa ginekologov in porodničarjev Slovenije, PortoroŽ 19._22. 9. 2000: 'l5B-9. 14. Ginekološki malignomi. Doktrina zdravljenja. onkološki inštitut Ljubljana, Ginekološka klinika v Ljubljani: Ljubljana, 2002. 40