Pismo uredništvu/Letter to the editor
KARDIOPROTEKTIVNI UČINKI RIBJEGA OLJA IN OMEGA-3 VEČKRAT NENASIČENIH MAŠČOBNIH
KISLIN
CARDIOPROTECTIVE EFFECTS OF FISH OIL AND OMEGA-3- POLYUNSATURATED
FATTY ACIDS
Aleš Žemva
Klinični oddelek za hipertenzijo, Bolnišnica dr. Petra Držaja, Klinični center, Vodnikova 62, 1525 Ljubljana
Ključne besede: eikozapentaenojska kislina; dokozaheksa-enojska kislina; hipertenzija; holesterol; aritmija; koronarno tveganje; nenadna smrt
Izvleček - Izhodišča. Izsledki epidemioloških in randomizi-ranih kliničnih raziskav kažejo, da uživanje velike količine ribjega olja (eikozapentaenojske in dokozaheksaenojske kisline) zmanjšuje kardiovaskularno tveganje. Opisujejo več mehanizmov zaščitnega učinka o-3 večkrat nenasičenih maščob-nih kislin: zniževanje maščob in krvnega tlaka, antiaritmič-no, antitrombotično delovanje in izboljšanje delovanja en-dotelija.
Zaključki. Glede na poročila o kardioprotektivnih učinkih (0-3 večkrat nenasičenih maščobnih kislin ameriški avtorji priporočajo, da zdravi ljudje jedo ribe dvakrat na teden. Bolnikom s koronarno boleznijo priporočajo 1 g o-3 večkrat nenasičenih maščobnih kislin na dan. Uživajo naj jih predvsem s hrano. Tiste osebe, ki rib ne marajo ali jim niso dostopne, lahko uživajo o-3 večkrat nenasičene maščobne kisline v obliki kapsul. Kot dodatno zdravljenje hujših oblik hipertrigliceri-demije (> 8,5 mmol/l) priporočajo 2 do 4 g o-3 večkrat nenasičenih maščobnih kislin na dan v obliki kapsul, vendar samo pod zdravniškim nadzorom zaradi povečanega tveganja za krvavitve.
Key words: eicosapentaenoic acid; docosahexaenoic acid; hypertension; cholesterol; arrhythmia; coronary risk
Abstract - Background. Several epidemiological and randomized controlled clinical trials show, that consumption of large amounts offish oil (eicosapentaenoic acid, docosahexaenoic acid) reduces cardiovascular risk. Several mechanisms of cardioprotective effects of ro-3 polyunsaturated fatty acids were proposed: hypolipemic, hypotensive, antiarrhythmic, antithrombotic effects and improvement in endothelial function.
Conclusions. In order to achieve these cardioprotective effects, American authors recommend to eat two fish meals per week with an emphasis on fatty fish. Patients with coronary heart disease should be encouraged to increase their consumption of rn-3 fatty acids to 1 g per day preferably in diet. For those individuals who do not eat fish or have limited access to fish, a fish oil supplement may be considered. Supplements also could be a component of the medical management of marked hypertriglyceridemia (> 8.5 mmol/l), a setting in which even larger doses (2 to 4 g/day) are required. This is allowed only under a physician's care due to the fact, that such high doses could result in excessive bleeding in some individuals.
Uvod
Ribje olje vsebuje maščobne klisline, ki imajo v verigi med ogljikovimi atomi več nenasičenih vezi. Maščobne kisline so sestavljene iz ogljikovodikove verige z metilno skupino na enem koncu in karboksilno skupino na drugem koncu. Metil-ni konec molekule imenujemo omega konec, karboksilna skupina pa je na delta koncu. Dolžina ogljikove verige ter število in mesto dvojnih vezi določajo lastnosti različnih maščobnih kislin. Maščobne kisline so lahko nasičene (ni dvojnih vezi), enkrat nenasičene (ena dvojna vez) ali večkrat nenasičene (dve ali več dvojnih vezi). Večkrat nenasičene maščobne kisline (VNMK) razdelimo v dve podskupini: ro-3 in ro-6. Pri ro-3 VNMK je prva dvojna vez na tretjem ogljikovem atomu, medtem ko je pri ro-6 VNMK prva dvojna vez na šestem ogljikovem atomu. o-3 VNMK in ro-6 VNMK so esencialne maščobne kisline, ker jih človeško telo ne more samo tvoriti, zato jih moramo zaužiti s hrano. Glavni predstavnici ro-3 VNMK sta eikozapentaenojska (EPK) in dokozaheksaenojska kislina (DHK), ki jih najdemo v ribjem olju.
Epidemiološke raziskave
Epidemiologi so v različnih populacijah opazili, da je uživanje ro-3 VNMK zdravju koristno. Tako so v treh prospektivnih epidemioloških študijah poročali o nizki umrljivosti zaradi koronarne bolezni pri osebah, ki pojedo vsaj nekaj rib na teden (1-4). Podobne rezultate je dala Chicago Western Electric Study (5), v kateri so 30 let spremljali 1822 moških. Ugotovili so obratno sorazmerje med uživanjem rib in umrljivostjo zaradi srčnega infarkta. Zhang in sod. (1999) so v 36 državah našli povezavo med uživanjem rib in nizko umrljivostjo zaradi srčne in možganske kapi (6). Pred kratkim so poročali, da ta povezava velja tudi pri ženskah (7), ki so bile v prejšnjih študijah premalo zastopane.
Vendar obratne povezave med uživanjem ro-3 VNMK in umrljivostjo zaradi koronarne bolezni niso potrdili v vseh študijah. Physicians' Health Study (8), v kateri so spremljali 20.551 moških zdravnikov, starih od 40 do 84 let, ni pokazala povezave med uživanjem rib in umrljivostjo zaradi srčnega infarkta in celotno kardiovaskularno umrljivostjo. Ugotovili pa so,
da uživanje vsaj enega ribjega obroka na teden zmanjša tveganje za nenadno srčno smrt za 52% v primerjavi z uživanjem ribjega obroka enkrat mesečno. Tri negativne študije (9-11) so vključevale kohorte z višjo izhodiščno ravnijo zaužitih ro-3 VNMK kot kohortne študije pred tem. Poleg tega je bilo v teh študijah vključenih malo preiskovancev, ki so uživali manj kot en obrok rib na teden. Te neskladne rezultate bi morda lahko razložili s pražnim učinkom, da torej uživanje rib deluje zaščitno na srce le v majhnih količinah. Poleg tega so imele v teh študijah vse proučevane populacije že na začetku majhno tveganje za koronarno bolezen. Možno je tudi, da je negativen rezultat posledica onesnaženja z živim srebrom, ki z odplakami prihaja v morje in ga koncentrira morski plankton, s katerim se ribe hranijo. Ljudje, ki pojedo veliko rib, z njimi zaužijejo tudi spojine živega srebra, ki lahko izničijo kardio-protektivni učinek ro-3 VNMK (12).
Uživanje rib zmanjšuje tveganje za nenadno srčno smrt. V že omenjeni Physicians' Health Study (8) so ugotovili obratno sorazmerje med koncentracijo ro-3 VNMK v krvi in tveganjem za nenadno smrt pri osebah, ki v anamnezi nimajo kardiova-skularne bolezni (13). Poročali so tudi (14, 15), da je obsežnost miokardnega infarkta manjša pri osebah, ki uživajo ribe ali ribje olje, v primerjavi z onimi, ki rib ne jedo. Velikost infarkta so ocenjevali glede na prisotnost zobcev Q in glede na vrednost kreatin kinaze in laktat dehidrogenaze. V nasprotju s poročili o kardioprotektivnih učinkih so v Alpha-Tocophe-rol Beta-Carotene Cancer Prevention Study našli povečano relativno tveganje za koronarno bolezen, če so poleg ro-3 VNMK upoštevali še uživanje trans maščobnih kislin, nasičenih maščobnih kislin in cis enkrat nenasičenih maščobnih kislin (16).
Kaže, da ro-3 VNMK ščitijo pred možgansko kapjo. V raziskavi ZUTPHEN so ugotovili (17), da imajo moški, ki pojedo 20 gramov rib na dan, značilno manjše tveganje za možgansko kap v primerjavi z moškimi, ki pojedo manj rib. Tudi v raziskavi National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) je bilo tveganje za možgansko kap pri ženskah, ki so jedle ribe več kot enkrat na teden, za polovico manjše v primerjavi z ženskami, ki rib niso jedle (18). V Chicago Western Electric Study (5) in v Physicians' Health Study (8) pa povezave med uživanjem rib in zmanjšanim tveganjem za možgansko kap niso našli. Prav tako v GISSI-Prevention Study (19) niso našli povezave med številom vseh možganskih kapi in uživanjem ro-3 VNMK. Navedene ugotovitve se nanašajo na vse kapi in ne na njene oblike (ishemična kap, možganska krvavitev). Če upoštevamo dejstvo, da je uživanje rib pri Eskimih povečalo tveganje za možgansko krvavitev (20), je možno, da se tveganje za ishemično kap podcenjuje (6).
Randomizirane in kontrolirane raziskave
Razen epidemioloških obstajajo randomizirane in kontrolirane študije o učinkih ro-3 VNMK. Gre za sekundarno preventivne študije z zanesljivimi končnimi izidi bolezni (srčni infarkt s smrtnim izidom ali brez, splošna umrljivost). Med njimi je prva študija DART (21), v katero je bilo vključenih 2033 moških, ki so preboleli srčni infarkt. Udeležence so razdelili v tri skupine. Prvi so priporočili, da uživa manj maščob, drugi so svetovali, da uživajo več rib, tretji skupini pa so svetovali več vlaknin. Skupini, v kateri so udeležencem priporočili uživati več rib, so naročili, naj jedo ribe dvakrat na teden ali jemljejo kapsule ribjega olja, če rib niso marali. V tej skupini so opazili 29-odstotno zmanjšanje splošne umrljivosti v primerjavi s skupino brez rib. Post hoc analiza tistih bolnikov v študiji DART, ki so jemali kapsule ribjega olja z 900 mg EPK in DHK na dan, je pokazala, da lahko protektivni učinek pripišemo ro-3 VNMK (22).
V drugi, manjši raziskavi sekundarne preventive, Indian Experiment of Infarct Survival (23), so 360 bolnikov po sumu na srčni infarkt razdelili v tri skupine: prva je prejemala ribje olje (EPK 1,08 g/d, DHK 0,72 g/d), druga je prejemala olje gorčič-nega semena, tretja je bila kontrolna skupina. Po enem letu so opazili pomembno manj srčnih dogodkov (srčne smrti in srčnih infarktov brez smrtnega izida) v skupinah, zdravljenih z ribjim oljem in gorčičnim oljem v primerjavi s kontrolno skupino. V študiji GISSI (19) so tri leta in pol sledili 11.324 bolnikov, ki so preživeli srčni infarkt. Ugotovili so, da uživanje tablet z 850 mg ro-3 VNMK na dan za 15% zmanjša celotno umrljivost in število ponovnih infarktov ter možganskih kapi, zaradi katerih bolnik ne umre. Za 45% je bilo zmanjšano tudi tveganje za nenadno smrt.
Poročali so tudi o angiografskih študijah. V norveški študiji
(24)	so pri 610 bolnikih ugotovili, da uživanje 4 g ribjega olja zmanjša pogostost zapore aortokoronarnih obvodov eno leto po operaciji. Uživanje kapsul z ro-3 VNMK zmerno upočasni napredovanje ateroskleroze nativnih koronarnih arterij
(25).	Po angioplastiki pa uživanje 5 gramov ro-3 VNMK na dan ni zmanjšalo števila restenoz (26, 27).
Kardioprotektivni mehanizmi ro-3 VNMK
Najprej so poskusili kardioprotektivno delovanje ro-3 VNMK razložiti z ugodnimi učinki teh snovi na maščobe v krvi (28). Poročali so (29), da uživanje = 4 g ro-3 VNMK na dan zniža koncentracijo trigliceridov za 25 do 30% ob porastu holesterola LDL za 5 do 10% in holesterola HDL za 1 do 3%. Ribje olje ima zdravilni učinek pri zdravljenju hude hipertri-gliceridemije (če so trigliceridi večji od 8,5 mmol/l). Terapevtski odmerek je 2 do 4 g ro-3 VNMK na dan. Dosežemo ga lahko samo z uživanjem ro-3 VNMK v (dodatkih) kapsulah. Zdi se, da tako EPK kot DHK znižujeta trigliceride (30). Uživanje več kot 3 g ro-3 VNMK na dan v obliki kapsul je dopustno samo pod nadzorom zdravnika, saj povečuje tveganje za krvavitve (31). Kardioprotektivni učinek pa lahko dosežemo z manjšimi odmerki (~ 1 g ro-3 VNMK na dan), kar je mozno v obliki diete. Ti odmerki niso povezani z neželenimi stranskimi učinki.
Opisani so tudi učinki ro-3 VNMK na znižanje krvnega tlaka. V metaanalizi (32) je Morris s sod. (1993) ugotovil, da uživanje 5,6 g ro-3 VNMK na dan zmanjša krvni tlak za 3,4/2,0 mm Hg. Podobno je Appel s sod. (1993) ugotovil (33), da pri nezdrav-ljenih hipertonikih lahko zmanjšamo krvni tlak za 5,5/3,5 mm Hg z uživanjem več kot 3 g ro-3 VNMK na dan. Zdi se, da ima DHK večji hipotenzivni učinek kot EPK (34). Zniževanje tveganja za nenadno srčno smrt (35-37) pojasnjujejo z antiaritmičnim učinkom ro-3 VNMK, ki stabilizirajo električno aktivnost srčnih miocitov, ker vplivajo na natrijeve, kalijeve (38) in kalcijeve kanale (39).
Poročali so tudi o antitrombotičnem učinku ro-3 VNMK (40). EPK zavira sintezo tromboksana A2, ki povzroča agregacijo trombocitov in vazokonstrikcijo (41). Ker ro-3 VNMK zmanjšajo agregacijo trombocitov, se nekoliko podaljša čas krvavitve (42). Poročali so, da ro-3 VNMK zmanjšajo adhezivnost in agregacijo monocitov; zmanjšajo tvorbo interlevkina 1, tu-morskega nekrotizirajočega faktorja, aktivacijskega faktorja trombocitov, trombocitnega rastnega faktorja, fibroblastne-ga rastnega faktorja in tvorbo prostih radikalov, medtem ko se tvorba dušikovega oksida v endoteliju poveča (43), kar izboljša delovanje endotelija (44, 45).
Zaključki
Glede na številna poročila o kardioprotektivnih učinkih ro-3 VNMK ameriški avtorji priporočajo (46), da zdravi ljudje jedo
ribe dvakrat na teden. Priporočajo ribe, ki imajo več ro-3 VNMK, kot so tuna, sardine, losos in postrvi, ter ostrige. Bolnikom s koronarno boleznijo priporočajo = 1 g ro-3 VNMK na dan. Uživajo naj jih predvsem s hrano. Razpredelnica 1 prikazuje, koliko ro-3 VNMK vsebujejo posamezne vrste rib, oziroma koliko posameznih vrst rib (v gramih) je potrebno pojesti na dan, da zaužijemo 1 g ro-3 VNMK. Ker običajno en ribji obrok tehta 100 g, je treba jesti ribe vsaj enkrat na dan, če želimo zaužiti 1 g ro-3 VNMK dnevno. Osebe, ki rib ne marajo ali jim niso dostopne, lahko uživajo ro-3 VNMK v obliki kapsul. Kot dodatno zdravljenje hujših oblik hipertrigliceridemije (če so tri-gliceridi nad 8,5 mmol/l) priporočajo 2 do 4 g ro-3 VNMK na dan v obliki kapsul, vendar samo pod zdravniškim nadzorom zaradi povečanega tveganja za krvavitve (31).
Razpr. 1. Količina EPK in DHK v posameznih vrstah rib in koliko rib je potrebno pojesti na dan, da zaužijemo priporočeno dnevno količino 1 g ro-3 VNMK (47).
Vrsta rib	Grami ro-3 VNMK na 100 gramov rib	Količina rib v gramih, ki vsebuje 1 gram ro-3 VNMK
Sveža tuna	0,28-1,50	71-340
Sardine	1,15-1.99	58-85
Losos (gojeni)	1,28-2,15	43-71
Postrvi (gojene)	1,15	85
Postrvi (divje)	0,99	99
Ostrige (gojene)	0,34	227
Literatura
1.	Kromhout D, Bosschieter EB, de Lezenne Coulander C. The inverse relation between fish consumption and 20-year mortality from coronary heart disease. N Engl J Med 1985; 312: 1205-9.
2.	Kromhout D, Feskens EJ, Bowles CH. The protective effect of a small amount of fish on coronary heart disease mortality in an elderly population. Int J Epidemiol 1995; 24: 340-5.
3.	Shekelle RB, Missell L, Paul O et al. Fish consumption and mortality from coronary heart disease. N Engl J Med 1985; 313: 820-0.
4.	Dolecek TA, Granditis G. Dietary polyunsaturated fatty acids and mortality in the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). World Rev Nutr Diet 1991; 66: 205-16.
5.	Daviglus ML, Stamler J, Orencia AJ et al. Fish consumption and the 30-year risk of fatal myocardial infarction. N Engl J Med 1997; 336: 1046-53.
6.	Zang J, Sasaki S, Amano K et al. Fish consumption and mortality from all causes, ischemic heart disease, and stroke: an ecological study. Prev Med 1999; 28: 520-9.
7.	Hu FB, Bronner L, Willett WC et al. Fish and omega-3 fatty acid intake and risk of coronary heart disease in women. JAMA 2002; 287: 1815-21.
8.	Albert CM, Hennekens CH, O'Donnell CJ et al. Fish consumption and risk of sudden cardiac death. JAMA 1998; 279: 23-8.
9.	Vollset SE, Hevch I, Bjelke E. Fish consumption and mortality from coronary heart disease. N Engl J Med 1985; 313: 820-1.
10.	Simonsen T, Vartun A, Lyngmo V, Nordoy A. Coronary heart disease, serum lipids, platelets and dietary fish in two communities in northern Norway. Acta Med Scand 1987; 222: 237-45.
11.	Ascherio A, Rimm EB, Stampfer MJ, Giovannucci EL, Willett WC. Dietary intake of marine n-3 fatty acids, fish intake, and risk of coronary disease among men. N Engl J Med 1995; 332: 977-82.
12.	Salonen JT, Seppanen K, Lakka TA et al. Mercury accumulation and accelerated progression of carotid atherosclerosis: a population-based prospective 4-year follow-up study in men in eastern Finland. Atherosclerosis 2000; 148: 265-73.
13.	Albert CM, Campos H, Stampfer MJ et al. Blood levels of long-chain n-3 fatty acids and the risk of sudden death. N Engl J Med 2002; 346: 1113-8.
14.	Landmark K, Abdelnoor M, Kilhovd B et al. Eating fish may reduce infarct size and the occurrence of Q wave infarcts. Eur J Clin Nutr 1998; 52: 40-4.
15.	Landmark K, Abdelnoor M, Urdal P et al. Use of fish oils appears to reduce infarct size as estimated from peak creatine kinase and lactate dehydroge-nase activities. Cardiology 1998; 89: 94-102.
16.	Pietinen P, Ascherio A, Korhonen P et al. Intake of fatty acids and risk of coronary heart disease in cohort of Finish men: the Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study. Am J Epidemiol 1997; 145: 876-87.
17.	Keli SO, Feskens EJ, Kromhout D. Fish consumption and risk of stroke: the Zutphen Study. Stroke 1994; 25: 328-32.
18.	Gillum RF, Mussolino ME, Madans JH. The relationship between fish consumption and stroke incidence: the NHANES I Epidemiologic Follow-up Study (National Health and Nutrition Examination Survey). Arch Intern Med 1996; 156: 537-42.
19.	GISSI - Prevenzione Investigators. Dietary supplementation with n-3 poly-unsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI Prevenzione Trial. Lancet 1999; 354: 447-55.
20.	Kromann N, Green A. Epidemiological studies in the Upernavik District, Greenland. Acta Med Scand 1980; 208: 401-6.
21.	Burr ML, Fehily AM, Gilbert JF et al. Effects of changes in fat, fish, and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: diet and reinfarction trial (DART). Lancet 1989; 2: 757-61.
22.	Burr ML, Sweethan PM, Fehily AM. Diet and reinfarction. Eur Heart J 1994; 15:1152-3.
23.	Singh RB, Niaz MA, Sarma JP et al. Randomized, double blind, placebo controlled trial of fish oil and mustard oil in patients with suspected acute myo-cardial infarction: the Indian Experiment of Infarct Survival-4: Cardiovasc Drugs Ther 1997; 11: 485-91.
24.	Eritsland J, Arnesen H, Gronseth K, Fjeld NB, Abdelnoor M. Effect of dietary supplementation with n-3 fatty acids on coronary artery bypass graft patency. Am J Cardiol 1996; 77: 31-6.
25.	Von Schacky C, Angerer P, Kothny W, Theisen K, Mudra H. The effect of dietary ro-3 fatty acids on coronary atherosclerosis: a randomized, double blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1999; 130: 554-62.
26.	Leaf A, Jorgensen MB, Jacobs AK et al. Do fish oils prevent restenosis after coronary angioplasty? Circulation 1994; 90: 2248-57.
27.	Johansen O, Brekke M, Seljeflot I et al. N-3 fatty acids do not prevent restenosis after coronary angioplasty: results from the CART study. Coronary Angioplasty Restenosis Trial. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 1619-26.
28.	Harris WS. Fish oils and plasma lipid and lipoprotein metabolism in humans: a critical review. J Lipid Res 1989; 30: 785-807.
29.	Harris WS. N-3 fatty acids and serum lipoproteins: human studies. Am J Clin Nutr 1997; 65: Suppl 5: 1645-54.
30.	Grimsgaard S, Bonaa KH, Hansen JB et al. Highly purified eicosapentae-noic acid and docosahexaenoic acid in humans have similar triacylglycerol-lowering effects but divergent effects on serum fatty acids. Am J Clin Nutr 1997; 66: 649-59.
31.	Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ for the Nutrition Committee. AHA Scientific Statement. Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease. Circulation 2002; 106: 2747-57.
32.	Morris MC, Sacks F, Rosner B. Does fish oil lower blood pressure? A meta-analysis of controlled trials. Circulation 1993; 88: 523-33.
33.	Appel LJ, Miller III ER, Seidler AJ, Whelton PK. Does supplementation of diet with »fish oil« reduce blood pressure? A meta-analysis of controlled clinical trials. Arch Intern Med 1993; 153: 1429-38.
34.	Mori TA, Watts GF, Burke V, Hilme E, Puddey IB, Beilin LJ. Differential effects of eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid on vascular reactivity of the forearm microcirculation in hyperlipidemic, overweight men. Circulation 2000; 102; 1264-69.
35.	Siscocick DS, Raghunathan TE, King I et al. Dietary intake and cell membrane levels of long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids and the risk of primary cardiac arrest. JAMA 1995; 274: 1363-7.
36.	Christensen JH, Korup E, Aaroe J et al. Fish consumption, n-3 fatty acids in cell membranes, and heart rate variability in survivors of myocardial infarction with left ventricular dysfunction. Am J Cardiol 1997; 79: 1670-3.
37.	De Lorgeril M, Salen P, Defaye P, Mabo P, Paillard F. Dietary prevention of sudden cardiac death. Eur Heart J 2002; 23: 277-85.
38.	Kang JX, Leaf A. Antiarrhythmic effects of polyunsaturated fatty acids: recent studies. Circulation 1996; 94: 1774-80.
39.	Hallaq H, Smith TW, Leaf A. Modulation of dihydropyridine-sensitive calcium channels in heart cells by fish oil fatty acids. Proc Natl Acad Sci 1992; 89: 1760-4.
40.	Goodnight SH, Cairns JA, Fisher M, FitzGerald GA. Assessment of the therapeutic use of n-3 fatty acids in vascular disease and thrombosis. Chest 1992; 102: S374-84.
41.	Connor SL, Connor WE. Are fish oils beneficial in the prevention and treatment of coronary artery disease? Am J Clin Nutr 1997; 66: S1020-31.
42.	Knapp HR. Dietary fatty acids in human thrombosis and hemostasis. Am J Clin Nutr 1997; 65: Suppl 5: 1687-98.
43.	Israel DH, Gorlin R. Fish oils in the prevention of atherosclerosis. JACC 1992; 19: 174-85.
44.	Goodfellow J, Bellamy MF, Ramsey MW, Jones CJH, Lewis MJ. Dietary supplementation with marine omega-3 fatty acids improve systemic large artery endothelial function in subjects with hypercholesterolemia. JACC 2000; 35: 265-70.
45.	Leeson CPM, Mann A, Kattenhorn M, Deanfield JE, Lucas A, Muller DPR. Relationship between circulating n-3 fatty acids concentrations and endo-thelial function in early adulthood. Eur Heart J 2002; 23: 216-22.
46.	Harper CR, Jacobson TA. The fats of life. The role of ro-3 fatty acids in the prevention of coronary heart disease. Arch Intern Med 2001; 161: 2185-92.
47.	USDA Nutrient Data Laboratory. Po 3.10.2002 dostopno na elektronskem naslovu: http://www.nalusda.gov/fnic/foodcomp/.