6. Šola o ginekološkem raku SODOBNI PRISTOP K OBRAVNAVI BOLNIC Z RAKOM JAJČNIKOV Elektronski zbornik prispevkov ^H^K'-1. Jk ■ it m V-. S3 ; v. - ■ Ljubljana, 't, '■> ¿9*- g I 5C g QC N O S -J 0 CQ S 1 QC CQ O CL B £ cl CQ O O O Organizacijski odbor asist. dr. Sebastjan Merlo, dr. med. asist. dr. Nina Kovačevič, dr. med. doc. dr. Barbara Šegedin, dr. med. Strokovni odbor asist. dr. Sebastjan Merlo, dr. med. asist. dr. Nina Kovačevič, dr. med. doc. dr. Barbara Šegedin, dr. med. doc. dr. Erik Škof, dr. med. izr. prof. dr. Špela Smrkolj, dr. med. prof. dr. Borut Kobal, dr. med. prof. dr. Iztok Ta kač, dr. med. Uredniki asist. dr. Sebastjan Merlo, dr. med. asist. dr. Nina Kovačevič, dr. med. doc. dr. Barbara Šegedin, dr. med. Oblikovanje asist. dr. Nina Kovačevič, dr. med. 2 AVTORJI PRISPEVKOV g S g QC N O S -J 0 CQ S 1 QC CQ O CL S £ cl CQ O O O Oddelek za ginekološko onkologijo, Onkološki inštitut Ljubljano Sonjg Bebar, dr. med. asist. dr. Nina Kovačevič, dr. med. asist. dr. Sebastjan Merlo, dr. med. Sektor radioterapije, Onkološki inštitut Ljubljana Manja Kobav, dr. med. doc. dr. Barbara Šegedin, dr. med. Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljublljgng doc. dr. Erik Škof, dr. med. Oddelek zg molekulgrno diggnostiko, Onkološki inštitut Ljubljgng zngn. svet. dr. Srdjgn Nova kovic, univ. dipl. biol. dr. Vidg Stegei, univ. dipl. biol. Oddelek za onkološko klinično genetiko, Onkološki inštitut Ljubljano doc. dr. Mateja Kraje, dr. med. Oddelek za ginekološko onkologijo in onkologijo dojk, UKC Maribor doc. dr. Maja Pakiž, dr. med. prof. dr. Iztok Takač, dr. med. Oddelek za onkologijo, UKC Maribor Mgjg Ravnik, dr. med. Klinični oddelek zg ginekologijo, UKC Ljubljgng prof. dr. Borut Kobgl, dr. med. izr. prof. dr. Špelg Smrkolj, dr. med. 3 g I 5C g QC N O S -J 0 CQ S 1 QC CQ O CL S £ cl CQ O O O Založnik: Onkološki inštitut Ljubljana in Združenje za radioterapijo in onkologijo SZD Elektronska publikacija je brezplačno dostopna na spletnih straneh Onkološkega inštituta https://www.onko-i.si/publikacije-in-posnetki-predavanj-s-strokovnih-dogodkov Kataložni zapis o publikaciji (CIP) pripravili v Narodni in univerzitetni knjižnici v Ljubljani COBISS.SI-ID 64015875 ISBN 978-961-7029-35-2 (Onkološki inštitut, PDF) https://plus.si.cobiss.net/opac7/bib/64015875 Ljubljana, 20.05.2021 k 13.00 Uvod 13.15 Epidemiološki trendi in klinična slika pri raku jajčnikov prof. dr. Iztok Takač, dr. med. 13.30 Povezava med predoperativnimi vrednostmi tumorskih markerjev in uspešnostjo kirurške resekcije pri raku jajčnikov asist. dr. Sebastjan Merlo, dr. med. 13.45 Pomen histopatoloških značilnosti in stadija na potek in izid bolezni Sonja Bebar, dr. med. 14.00 Smiselnost limfadenektomije pri raku jajčnikov izr. prof. dr. Špela Smrkolj, dr. med. 14.15 Primarna citoredukcija z adjuvantno kemoterapijo ali neoadjuvantna kemoterapija z odloženo citoredukcijo - kako se odločiti? Maja Ravnik, dr. med. 14.30 Novosti v sistemskem zdravljenju raka jajčnikov in predstavitev prenovljenih evropskih smernic doc. dr. Erik Škof, dr. med. 14.45 Vloga radioterapije pri raku jajčnikov Manja Kobav, dr. med., doc. dr. Barbara Šegedin, dr. med. 15.00 Sledenje po zdravljenju raka jajčnikov asist. dr. Nina Kovačevič, dr. med. 15.15 Obravnava bolnic z mejno malignim tumorjem jajčnika in vloga zamejitvenih posegov doc. dr. Maja Pakiž, dr. med. 15.30 Ultraradikalna kirurgija pri raku jajčnikov: da ali ne? prof. dr. Borut Kobal, dr. med. 15.45 Pomen genetskega svetovanja pri sumu na družinsko obremenitev za rak jajčnikov in predstavitev klinične poti doc. dr. Mateja Kraje, dr. med. 16.00 Vloga molekularne diagnostike pri raku jajčnikov dr. Vida Stegel, univ. dipl. biol., znan. svet. dr. Srdjan Novakovič, univ. dipl. biol. 16.15 Zaključek 5 KAZALO Epidemiološki trendi in klinična slika pri raku jajčnikov Iztok Ta kač Povezava med predoperativnimi vrednostmi tumorskih markerjev in uspešnostjo kirurške resekcije pri raku jajčnikov Sebastjan Merlo 25 Pomen histopatoloških značilnosti in stadija na potek in izid bolezni SonjaBebar 42 Smiselnost limfadenektomije pri raku jajčnikov Špela SmrkoIj 57 Primarna citoredukcija z adjuvantno kemoterapijo ali neoadjuvantna kemoterapija z odloženo citoredukcijo - kako se odločiti? Maja Ravnik 70 Novosti v sistemskem zdravljenju raka jajčnikov in predstavitev prenovljenih evropskih smernic ErikŠkof 82 Vloga radioterapije pri raku jajčnikov Manja Kobav, Barbara Šegedin 101 Sledenje po zdravljenju raka jajčnikov Nina Kovačevič 116 Obravnava bolnic z mejno malignim tumorjem jajčnika in vloga zamejitvenih posegov MajaPakiž 128 Ultraradikalna kirurgija pri raku jajčnikov: da ali ne? BorutKobal 139 Pomen genetskega testiranja pri sumu na družinsko obremenitev za rak jajčnikov in predstavitev klinične poti Mateja Kraje 153 Vloga molekularne diagnostike pri raku jajčnikov Vida Stegel, Srdjan Novakovič 188 EPIDEMIOLOŠKI TRENDI IN KLINIČNA SLIKA RAKA JAJČNIKOV red. prof. dr. Iztok Takač, dr. med, v. svet. EPIDEMIOLOGIJA RAKA JAJČNIKOV ► Osmi najpogostejši rak žensk v svetu ► 313.959 novih primerov v svetu leta 2020 Incidenca rakov v svetu pri ženskah 2018 Number of new cases in 2020, both sexes, all ages Breast Lung Colorectum Prostate Stomach Liver Cervix uteri Oesophagus Thyroid Bladder Non-Hodgkin lymphoma Pancreas Leukaemia Kidney Corpus uteri Lip, oral cavity Melanoma of skin Ovary Brain, central nervous system La'vr« Multiple myeloma Nasopnarynx Gallbladder Oropharynx Hypopharynx Hodgkin lymphoma Testis Salivary glands Vulva Penis Kaposi sarcoma Mesothelioma ■ 2 261 419 2 200 771 1 931 590 Other 28.9% Breast 24.2% 1 414 259 604 127 604 100 586 202 573 278 S44 352 I 495 773 474 519 I 431 288 417 367 377 713 324 635 313 959 308 102 184615 WÊÊk 1 089 103 90b 677 ■■ 176 404 ■ 133 354 ■I 115 949 ■ 98 412 ■ 84 254 ■ 83 087 ■ 74 458 ■ 53 583 I 45 240 ■ 36 068 ■ 34 270 I 30 870 Vagina ^ 17 90B Non-Hodgkm lymphoma 2 6%' Liver 2.8% Ovary 3.4% Colorectum . 9.5% Lung 84% 500 000 -:- 1 000 000 T ~r 1 500 000 2 000 000 Stomacher ^^ 4 1% W^^ Corpus utenThvrrw4 Cervix uteri 4 4% 6.6% 8.6 million new cases Vir: GLOBOCAN2020, 2018 8 INCIDENCA RAKA JAJČNIKOV V SVETU (1) Velika geografska variabilnost v incidenti, najvišja incidenca je v centralni, vzhodni Evropi in S Ameriki Age standardized (World) incidence rates, ovary, all ages >9.2 7.3-9.2 6.3-7.3 5.0-6.3 3.8-5.0 <3.8 Not applicable No data o o Vir: GLOBOCAN2020 INCIDENCA RAKA JAJČNIKOV V SVETU (2) Starostno standardizirana incidenca raka jajčnikov variira od 4,4 do 10,7/100.000 žensk Age standardized (World) incidence rates, ovary, by sex Central and Eastern Northern Europe Polynesia Northern America South-Eastern Asia Southern Europe Micronesia Western Europe Melanesia Western Asia World Australia and New Zealand South-Central Asia Central America South America Northern Africa Eastern Asia Western Africa Eastern Africa Southern Africa Caribbean Middle Africa Females 10.7 —i— 15 —i— 10 —i— 5.0 —i— 5.0 —i— 10 —i— 15 A5R (World) per 100 000 Vir: GLOBQCAN2020 10 SMRTNOST RAKA JAJČNIKOV V SVETU Najvišja smrtnost med ginekološkimi raki 207.252 smrti v svetu leta 2020 Age standardized (World) mortality rates, ovary, all ages o o O >5.6 4.8-5.6 4.2-4.8 3.6-4.2 2.9-3.6 <2.9 Not applicable No data Vir: GLOBOCAN2020, 2018 11 BREME RAKA JAJČNIKOV V SLOVENIJI V Sloveniji se incidenca raka jajčnikov rahlo niža - v letih 2008-2012: 165 žensk/100.000 - v letih 2013-2017: 157 ženska/100.000 Incidenca narašča po 45. letu starosti, najvišja 55-76 let Šifra MKB Primarna lokacija Spol Vse starosti Starost /Age GS KS 074 ICO code Pnmarysrte Sex Mages 0- 5- 10^ 15 20 » 30 40 45 50 55 60- 65- 70- 75- 80 85» C 56 Jajčnik Ovary M 2 157 0 0 0 0 1 0 1 3 2 _ _ _ _ 15.1 0.9 11 14 17 20 25 21 18 13 11 Prevalenca leta 2017: 1593 Geografskih razlik v pojavljanju raka jajčnikov v Sloveniji ne ugotavljamo Vir: Rak v Sloveniji 2017. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana 12 PREŽIVETJE BOLNIC Z RAKOM JAJČNIKOV Skupno 5-letno preživetje je 30-40 % z minimalnim izboljšanjem (2-4 %) od leta 1995 Samo 15 % diagnosticiranih v stadiju FIGO I Percent of Cases by Stage 59% 6% 15% 21% ■ Localized (15%) Confined to Primary Site ■ Regional (21%) Spread to Regional Lymph Nodes Distant (59%) Cancer Has Metastasized Unknown (6%) Unstaged 5-Year Relative Survival > ë V) o Gl 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 92.4% Localized Regional Distant 24.3% Unknown Stage Vir: American Cancer Society; hang Y. BMC Cancer 2018 ; Reid BM. Cancer Biol Med 2017 13 PREŽIVETJE RAKA JAJČNIKOV PO STADIJIH SODOBNI PRISTOP K OBRAVNAVI BOLNIC Z RAKOM JAJČNIKOV I i n t! 11 K If i t! x * if IIII tlfTilfrII i! iili il i! ¡1 u 11 ¡i it i! O < a> o< 0 Ln 1 nT ^ CD N< H-»* < CD t rt a>* CD cr H-»* C/) rt < a> O CD C/) a> 3 P' rvi< £ co U1 DEJAVNIKI TVEGANJA - GENETSKI > Genetski dejavniki so prisotni pri 10 % žensk z rakom jajčnikov > Tveganje za rak jajčnikov: ► 44 % pri mutaciji BRCA 1 in 27 % pri BRCA 2 ► 20 % pri sindromu Lynch (hereditarni ne-polipozni kolorektalni sindrom) ► 5,8 % BRIP1, 5,2 % RAD51C, 12 % RAD51D Classic BRCA1 Pedigree r Ovanan. dx 49 i) • - Breast, dx 42 6 4 oèc! Ovanan. dx 53 / Breast, dx 38 Antoniou A. J Hum Genet 2003; Lynch HT. Mol Oncol 2009; Song HL. J Clin Oncol 2015; Reid BM. Cancer Biol Med 2017 16 DEJAVNIKI TVEGANJA - REPRODUKTIVNI Starost ob menarhi in menopavzi - zanemarljiva Število porodov (več porodov, nižje tveganje) ► Za vsako končano terminsko nosečnost RR = 0,76 ► Nižje tveganje pri rojevanju v višji starosti; za vsakih 5 let višje starost ob porodu se zniža tveganje za RJ za 10 % Splav (?) - nasprotujoči rezultati raziskav Neplodnost, sama po sebi, ali zaradi zdravljenja (?) - nasprotujoči podatki Dojenje niža tveganje sorazmerno z dolžino < 6 m RR = 0,85; 6 m RR = 0,73; > 6 m RR = 0,64 Vir: ReidBM. Cancer Biol Med 2017; Momenimovahed Z. Int J Womens Health 2019 17 DEJAVNIKI TVEGANJA - HORMONSKA TERAPIJA > Hormonska kontracepcija > RR = 0,89 (oz. za 7 % znižano tveganje) za vsako leto uporabe > Nižje tveganje ostaja še 10-15 let po končani uporabi ► HNZ > povezava ni povsem jasna, nekoliko višje tveganje pri uporabi > 5 let > za uporabo HNZ < 5 let: RR = 1,01 > > 5 let je RR = 1,41 Vir: ReidBM. Cancer Biol Med 2017; Momenimovahed Z. IntJ Womens Health 2019 DEJAVNIKI TVEGANJA - OSTALI Debelost >- Viša tveganje za ,,low-risk' serozne tumorje > RR= 1,2 za ITM 25-29,9 kg/m2 > RR= 1,3 za ITM > 30 kg/m2 Kajenje Višje tveganje za mucinozne rake; RR = 2,25 Antoniou A. J Hum Genet 2003; Lynch HT. Mol Oncol 2009; Song HL. J Clin Oncol 2015; Reid BM. Cancer Biol Med 2017 19 PATOLOŠKO RAZVRŠČANJE RAKOV JAJČNIKOV TUMORJI EPITELIJSKEGA IZVORA Serozni Mucinozni Endometrioidni Svetlocelični Brennerjev tumor Serozno-mucinozni Slabo diferencirani TUMORJI ZARODNIH CELIC Disgerminom Tumor rumenjakove vrečke Nezreli teratom Embrionalni karcinom Mešani tumor zarodnih celic Negestacijski horiokarcinom TUMORJI STROMALNEGA IZVORA Fibrosarkom Maligni tumor steroidnih celic Granulozacelični, odrasli tip Granulozacelični, juvenilni tip Tumor Sertolijevih in Leydigovih c. Sex-cord t. z anularnimi tubuli ^ Uil'i'rím^',-.„.....ni.....v„r..... 20 KLINIČNI ZNAKI ZGODNJEGA RAKA JAJČNIKOV Znaki so nespecifični Občutek napihnjenosti Težave pri hranjenju, nauzea Bolečine v medenici in/ali trebuhu Pogosto uriniranje 21 KLINIČNI ZNAKI NAPREDOVALEGA RAKA JAJČNIKOV g I 5C g QC N i O .„t -j 0 CQ S 1 QC CQ O CL S £ CL CQ O O O Zdrav Vestn 2007; 76:179-83 179 Pregledni prispevek/Review article DIAGNOSTIČNI IN PROGNOSTIČNI POMEN VENSKE TROMBEMBOLIJE PRI RAKU JAJČNIKOV DIAGNOSTIC AND PROGNOSTIC IMPORTANCE OF VENOUS THROMBOEMBOLISM IN OVARIAN CANCER Dejan K upnik1 Iztok Takač2 1 Center za nujno medicinsko pomoč in reševalne prevoze Maribor, Zdravstveni dom dr. Adolfa Drolca Maribor, Ulica talcev 9, 2000 Maribor 2 Služba za ginekologijo in perinatologijo, Splošna bolnišnica Maribor, Ljubljanska 5,2000 Maribor Znaki so nespecifični Ascites Plevralni izliv Ileus Venske trombembolije DEEP VEIN THROMBOSIS DIAGNOSTIČNI POSTOPKI > Klinični pregled (abdominalni, vaginalni, rektalni) > UZ (vaginalni, abdominalni) > Dodatne slikovne preiskave: CT prsnega koša in trebuha (MRI, po potrebi PET-CT) > Laboratorijske preiskave, vključno s tumorskimi označevalci: CA 125, HE4 > Pri mladih ali sumu na ne-epitelne ali mucinozne tumorje dodatno: AFP, hCG, LDH, CEA, CA 19-9, inhibin B, AMH, estradiol, testosteron Vir: smernice ESGO 23 HVALA ZA POZORNOST Smernice za obravnavo bolnic z rakom jajčnikov, jajcevodov in s primarnim peritonealnim seroznim rakom Ljubljana 2016 24 6. Šola o ginekoloških rakih SODOBNI PRISTOP K OBRAVNAVI BOLNIC Z RAKOM JAJČNIKOV } h POVEZAVA MED PREDOPERATIVNIMI VREDNOSTMI TUMORKSIH MARKERJEV IN USPEŠNOSTJO KIRURŠKE RESEKCIJE PRI RAKU JAJČNIKOV asist. dr. Sebastjan Merlo, dr. med. Onkološki inštitut Ljubljana CA-125 — ZGRADBA Glikoprotein Kodira gen MUC 16 Sestavni del epitelija reproduktivnega trakta Tandem repeats >60 (heavily glycosylated) SEA modules Putative cleavage site N-terminal domain (heavily glycosylated) m mm Cytoplasmic tail COOH Sinteza v celicah mezotela kot posledica mehanskega draženja ali kot posledica vnetnega odgovora (mediatorji TNFa in interleukini) 26 C A-125-KLINIČNA UPORABNOST ► Ocena odziva bolezni na sistemsko zdravljenje ► Sledenje po zaključenem zdravljenju >► Presejalno orodje; občutljivosti (61 - 90%), specifičnosti (35-91%). 27 CA-125 IN RAK >► Rak jajčnika in jajcevoda ► Rak materničnega telesa ► Rak pljuč ► Rak dojke ► Rak GIT 28 CA-125 PRI BENIGNIH OBOLENJIH >► Endometrioza ► Menstruacija ► PID (vnetja v medenici) ► Nosečnost >► Miomi maternice >► Bolezni jeter 29 RAZISKAVA 01 LJUBLJANA ► Retrospektivna raziskava ► 253 bolnic (Rak jajčnika, FIGO IIIC/IV) ► Skupine: ► 1. NACT (215 žensk) ► 2. PDS (38 žensk) >► Korelacija serumskih vrednosti CA-125 in kirurško resekcijo ter obdobje brez ponovitve bolezni (PFS) in celokupnega preživetja (OS) REZULTATI RAZISKAVE ► Mediana vrednost CA-125 višja v NACT kot v PDS skupini (972 IU/ml vs. 499 IU/ml) ► PFS: NACT - PDS (8 mesecev - 18 mesecev) ► OS: NACT - PDS (25 mesecev - 46 mesecev) ► Potrdili povezavo med vrednostjo CA-125 in obsegom kirurške resekcije 31 TABLE 2. Median and range CA-125 levels in different surgical outcomes in primary debulking surgery (PDS) and = neoadjuvant chemotherapy (NACT) group Surgical outcomes PDS(N =38) NACT (N = 215) P value CA-125 at diagnosis lU/ml Complete gross resection Optimal resection Suboptimal resection CA-125 post NACT lU/ml Complete gross resection Optimal resection Suboptimal resection 359 59-5739 512 85-1117 1522 200-3569 943 10-12803 1006 48-24824 1063 28-31481 25 5-2074 36 15-2180 68 9-2657 0.006 I 97,3% I 96,4% a020 I 93,6% 32 TABLE 3. Statistical cut off values of serum CA-125 level and probability to obtain complete gross or optimal cytoreduction CA-125 level (Ill/ml) Sensitivity (%) Number and percentage of patients 50 96.5 9 3.5% 100 86.5 33 13.0% 250 74.0 66 26.1 % 500 58.0 98 38.7 % 750 50.0 128 50.6 % 1000 42.0 150 59.3 % ZAKLJUČKI RAZISKAVE >► Višja vrednost CA-125 -> nI/ verjetnost optimalne citoredukcije >► CA-125 <500IU/ml -> velika verjetnost optimalne citoredukcije ► \|/ CA-125 po NACT za >96,4% -> visoka verjetnost optimalne citoredukcije CA-125 PRI RAKU JAJČNIKA — LITER Received: 12 September 2019 Revised: 5 January 2020 Accepted: 12 January 2020 DOI: 10.1111/aogs.13814 ORIGINAL RESEARCH ARTICLE CA-125 reduction during neoadjuvant chemotherapy is associated with success of cytoreductive surgery and outcome of patients with advanced high-grade ovarian cancer Roy Kessous e Michel D. Wissing2 | Sabrina Piedimonte1 | Jeremie Abitbol1 Liron Kogan1 | Ido Laskov1 | Amber Yasmeen1 | Shannon Salvador1 | Susie Lau1 | Walter H. Gotlieb1 Conclusions: Reduction of CA-125 levels during neoadjuvant chemotherapy provides an early predictive tool that strongly correlates with successful cytoreductive surgery and long-term clinical outcome in women with advanced high-grade serous and endometrioid ovarian cancer. South Asian J Cancer 2020 Jan-Mar; 9(1): 30-33. doi: 10.4103/sajc.sajc_53_17 PMCID: PMC6956573 PMID: 31956617 Does preoperative CA-125 cutoff value and percent reduction in CA-125 levels correlate with surgical and survival outcome after neoadjuvant chemotherapy in patients with advanced-stage ovarian cancer? - Our experience from a tertiary cancer institute Monisha Gupta, Shilpa Mukesh Patel. Rue hi Arora, Rajneesh Tiwari. Pariseema Dave, Ava Desai. and Meeta Mankad Conclusion: Our data showed that >95% fall in CA-125 and an absolute preoperative CA-125 value of <100 U/ml is associated with better surgical and survival outcome in women with advanced EOC. These data are important in patient counseling and treatment planning. 36 > South Asian J Cancer. Jan-Mar 2020;9(l):30-33. doi: 10.4103/sajc.sajc_53_17. Does preoperative CA-125 cutoff value and percent reduction in CA-125 levels correlate with surgical and survival outcome after neoadjuvant chemotherapy in patients with advanced-stage ovarian cancer? - Our experience from a tertiary cancer institute Monisha Gupta 1, Shilpa Mukesh Patel 1, Ruchi Arora 1, Rajneesh Tiwari 1, Pariseema Dave 1, Ava Desai 1, Meeta Mankad - Conclusion: Our data showed that >95% fall in CA-125 and an absolute preoperative CA-125 value of <100 U/ml is associated with better surgical and survival outcome in women with advanced EOC. These data are important in patient counseling and treatment planning. 37 > Int J Gynecol Cancer. 2015 Jun;25(5):823-9. doi: 10.1097/IGC.0000000000000434. The Impact of Percent Reduction in CA-125 Levels on Prediction of the Extent of Interval Cytoreduction and Outcome in Patients With Advanced-Stage Cancer of Miillerian Origin Treated With Neoadjuvant Chemotherapy Haider Mahdi 1, Kathryn A Maurer, Benjamin Nutter, Peter G Rose Conclusions: A reduction in CA-125 of at least 90% is associated with complete IDS, favorable pathologic response, and fewer bowel resections. A preoperative CA-125 < 20 suggests improved outcome. These findings are helpful for treatment planning and patient counseling. 38 Multicenter Study > Gynecol Oncol. 2014 Dec;135(3):542-6. doi: 10.1016/j.ygyno.2014.09.005. Epub 2014 Sep 16. CA125 kinetic parameters predict optimal cytoreduction in patients with advanced epithelial ovarian cancer treated with neoadjuvant chemotherapy Aurélie Pelissier 1, Claire Bonneau 2, Elisabeth Chéreau 3, Thibault de La Motte Rouge 4, Virginie Fourchotte 5, Emile Daraï 6, Roman Rouzier 7 Conclusion: Our data indicate that for advanced ovarian cancer, a CA125 level less than 75 Ul/ml after the 3rd NAC was an independent predictor factor for complete IDS. 39 Meta-Analysis > J Surg Oncol. 2010 Jan l;101(l):13-7. doi: 10.1002/jso.21398. Preoperative serum CA-125 levels and risk of suboptimal cytoreduction in ovarian cancer: a meta analysis Sokbom Kang Tae-Joong Kim, Byung-Ho Nam, Sang-Soo Seo, Byoung-Gie Kim, Duk-Soo Bae, Sang-Yoon Park Results: A total of 2,192 patients were included in the analysis. The pooled optimal cytoreduction rate and the mean of median CA-125 levels were 53.7% and 580 U/ml, respectively. At the cut-off of 500 U/ml, overall sensitivity and specificity were 68.9% (95% confidence interval [CI] 62.0-75.1%) and 63.2% (95% CI 53.7-71.7%), respectively. Positive and negative likelihood ratios were 1.87 (95% CI 1.40-2.50) and 0.49 (95% CI 0.37-0.66). The CA-125 >500 U/ml showed strong association with a risk of suboptimal cytoreduction with an odds ratio of 3.69 (95% CI 2.02-6.73). Conclusions: The current analysis indicates that CA-125 is a strong risk factor of suboptimal cytoreduction and it may be applied in preoperative counseling and treatment planning. However, it also shows that CA-125 lacks the ability to predict optimal cytoreduction accurately. \ 40 Gynecologic Oncology Volume 112, Issue 1, January 2009, Pages 11-15 ELSEVIER Can the preoperative Ca-125 level predict optimal cytoreduction ill patients with advanced ovarian carcinoma? A single institution cohort study George Vorgias A Christos iavazzo. Panagiotis Sawopoulos, Eva Myriokefalitaki, Michael Katsoulis. Nickolas Kalinoglou, Thrassivoulos Akrivos Results Preoperative Ca-125 proved to be a reliable predictor for optimal cytoreduction. The area under curve of" the ROC cur\re was 0.S9, 95% C.I. = [0.828—0.952], indicating very-good discriminating capability7. The level of"500 IU/ml was found to have the most predictive power. The sensitivity7 of Ca-125 at that level was 78.5%, the specificity 89.6%, the positive predictive value 84.296, the negative predictive value 85.4% and its accuracy 85%. Furthermore, the likelihood ratio for correct discrimination between optimal and sub-optimal cytior eduction, dropped sharply from 6.33, 95% C.I. [5.19-10.91] at the level of 500 IU/ml to 0.58, 95% C.I. [0.21-1.63] at the level of 600 IU/ml. Conclusions Our data indicate that preoperative Ca-125 is a good predictor for optimal cy^toreduction. The best threshold for this prediction proved to be 500 IU/ml. These patients may be candidates for neo-adjuvant chemotherapy7 treatment. Nevertheless, all clinical and radiological findings must be co-evaluated. 41 POMEN HISTOPATOLOŠKIH ZNAČILNOSTI IN STADIJA NA POTEK IN IZID BOLEZNI Sonja Bebar Ljubljana, 20. maj2021 POMEN HISTOPATOLOŠKIH ZNAČILNOSTI IN STADIJA NA POTEK IN IZID BOLEZNI Rak jajčnikov ima najslabše preživetje med vsemi ginekološkimi raki V zadnjih desetletjih je prišlo do napredka pri zdravljenju (kirurgija, citostatiki, tarčna zdravila) Približno polovica bolnic z rakom jajčnikov je živih 5 let po postavljeni diagnozi (47%) v _ Ce je bolezen odkrita v napredovalih stadijih (FIGO III in IV), je 5 — letno preživetje le okoli 29% Več kot tri četrtine bolezni odkrijemo v napredovalih stadijih Gre za heterogeno skupino bolezni, ki se med seboj razlikujejo po epidemioloških, molekularnih in kliničnih lastnostih HISTOPATOLOŠKA KLASIFIKACIJA EPITELIJSKI RAK JAJČNIKOV (90%) Serozni karcinom visoke stopnje malignosti (70%) Endometrioidni karcinom (10%) Svetlocelični karcinom (10%) Mucinozni karcinom (3%) Serozni karcinom nizke stopnje malignosti (5%) Karcinosarkom Maligni Brennerjev tumor (zelo redki) NEEPITELIJSKI RAKI JAJČNIKOV Stromalni tumorji Germinalni tumorji PREŽIVETJE BOLNIC Z RAKOM JAJČNIKOV Na preživetje bolnic z rakom jajčnikov vpliva več delavnikov: • Stadij bolezni • Velikost ostanka bolezni po citoreduktivni operaciji • Histologija • Starost • Stanje zmogljivosti • Spremljajoče bolezni • Rasna pripadnost PREŽIVETJE BOLNIC Z RAKOM JAJČNIKOV Boljše preživetje Mlajše bolnice Neserozna histologija Zgodnji stadiji bolezni Brez rezidualne bolezni po citoreduktivni kirurgiji Odsotnost ascitesa Nizke vrednosti CA 125 Fig 2. Overall survival curves for patients with early-stage epithelial ovarian cancer. Chang LC, Huang CF, Lai MS, Shen LJ, Wu FLL, et al. (2018) Prognostic factors in epithelial ovarian cancer: A population-based study. PLOS ONE 13(3): e0194993. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0194993 47 INVASIVE EPITHELIAL OVARIAN CANCER SURVIVAL BY HISTOTYPE AND DISEASE STAGE JOURNAL OF THE NATIONAL CANCER INSTITUTE, VOLUME 111, ISSUE 1, JANUARY 2019 o O - 1 0 I 12 I 24 I 36 I 48 1 60 I 72 I 84 I 96 I 108 I 120 Months slumber at risk High-grade serous 3939 3378 2892 2395 1942 1525 1177 901 661 418 206 Low-grade serous 330 291 262 226 182 150 110 82 59 42 14 Endometrioid 2452 2151 1867 1615 1378 1122 910 702 520 337 163 Clear cell 1950 1674 1419 1161 932 768 614 469 350 237 113 Mucinous 1935 1618 1391 1176 1000 835 661 536 403 253 134 Carcinosarcoma 342 244 173 140 109 87 71 59 43 25 9 W (M J -1-1- 60 72 Months Number at risk High-grade serous 13898 11098 8173 5622 3824 2526 1710 1150 726 424 179 Low-grade serous 378 320 277 222 181 147 109 87 62 34 16 Endometrioid 330 262 211 166 131 105 80 57 42 21 9 Clear cell 745 464 279 189 117 93 68 45 31 19 10 Mucinous 706 285 181 134 102 76 60 42 34 22 12 Carcinosarcoma 1039 560 319 201 130 84 60 42 26 17 6 High-grade serous Clear cell Low-grade serous Mucinous Endometrioid Carcinosarcoma NIZKO MALIGNI (LOW GRADE) IN VISOKO MALIGNI (HIGH GRADE) TUMORJI JAJČNIKOV 49 T? ?Retrograde Menstruation / Origin Fallopian Tube Epithelium Endometriosis Endometriosis Fallopian Tube Epithelium ?Unknown High-Grade Serous Carcinoma Clear Cell Carcinoma Endometrioid Carcinoma Low-Grade Serous Carcinoma Mucinous Carcinoma % of all Ovarian Carcinomas ~70% ~10% ~10% <5% <5% Precursor Lesions Serous tubal intraepithelial carcinoma (STIC) Clear Cell Borderline Tumor Endometrioid Borderline Tumor Serous Borderline Tumor Mucinous Borderline Tumor Inherited Syndromes BRCA1/2, Hereditary Breast and Ovarian Cancer (HBOC) Lynch Syndrome Lynch Syndrome ? ? Common Mutations and Molecular Aberrations TP53 BRCA1/2 and HRD Chromosomal instability Aneuploidy (100%) ARID1A PIK3CA CTNNB1 PPP2R1A MSI PTEN CTNNB1 ARID1A PPPR2R1A MSI KRAS BRAF KRAS HER2 amplification Potential Molecular Targeted Therapies PARP inhibitors, immune checkpoint inhibitors Tyrosine kinase inhibitors mTOR inhibitors MEK1/2 inhibitors Trastuzumab 50 VPLIV RASE NA PREŽIVETJE • Rasna pripadnost vpliva na preživetje • Serozni karcinom je v svetovnem merilu najpogostejši s 70% deležem, na Tajskem je ta delež le 20 do 30%, je pa toliko večji delež svetloceličnih, endometrioidnih in mucinoznih karcinomov • Azijke, ki živijo v ZDA imajo boljše 5-letno preživetje, zbolevajo mlajše, z zgodnejšimi stadiji bolezni, ki so neseroznega tipa • Svetlocelični karcinom je redek na zahodu, a veliko pogostejši med Japonkami in Tajkami, kjer dosega delež 19% do 25% • Delež endometrioidnega karcinoma je na zahodu 19%, med azijsko žensko populacijo pa preko 27% 51 NOVA IN STARA FIGO KLASIFIKACIJA g 5C g QC N O S -J 0 CQ S 1 QC CQ O CL e £ CL CQ o O O FIGO (2013) FIGO (ovary. 1988) 1 Tumor confined to ovaries or fallopian tuhe(s) 1 Tumor limited to ovaries IA Tumor limited to 1 ovary (capsule intact) or fallopian tube IA Tumor limited to 1 ovary IB Tumor limited to both ovaries or fallopian tubes IB Tumor limited to both ovaries IC Tumor limited to 1 or both ovaries or fallopian tubes, with any of the following IC Tumor limited to 1 or both ovaries with any of the following: capsule ruptured, tumor on ovarian surface: malignant cells in ascites IC1 Surgical spill ICO/2) Malignant cells in peritoneal washings/ascites IC2 Capsule ruptured before surgery or fumor on ovarian or fallopian tube surface IC(a/b) Capsule ruptured before surgery/surgical spill IC3 Malignant cells in the ascites II Tumor involves 1 or both ovaries or fallopian tubes with pelvic extension or primary peritoneal cancer II Tumor involves 1 or both ovaries with pelvic extension IIA Extension and/or implants on uterus and/or fallopian tubes and/or ovaries IIA Extension and/or implants on uterus and/or tube(s) IIB Extension to other pelvic intraperitoneal tissues IIB Extension to other pelvic tissues HC Pelvic extension with malignant cells in ascites III Tumor with spread to peritoneum outside the pelvis and/or metastasis to retroperitoneal lymph nodes III Tumor with peritoneal metastases outside pelvis and/or regional lymph node metastasis IIIA1 Positive retroperitoneal lymph nodes only MIA Microscopic peritoneal metastasis beyond pelvis IIIAI(i) Metastasis £ 10 mm IIIAI(ii) Metastasis > 10 mm IIIA2 Microscopic extrapelvic peritoneal involvement HIB Macroscopic peritoneal metastasis beyond pelvis <2 cm HIB Macroscopic peritoneal metastasis beyond pelvis <2 cm nie Macroscopic peritoneal metastasis beyond pelvis >2 cm IIIC Peritoneal metastasis beyond pelvis >2 cm and/or regional lymph node metastasis IV Distant metastasis excluding peritoneal metastases IV Distant metastasis (excludes peritoneal metastasis) IVA Pleural eflusion with positive cytology IVB Parenchymal metastases and metastases to extraabdominal organs 52 OVARIAN CANCER survival rates Invasive Ovarian epithelial stromal ovarian cancer tumors Ovarian germ cell tumors Fallopian tube carcinoma Stage 1 Stage 2 Stage 3 Stage 4 90% 70% 39% 17% 95% 78% 65% 35% 98% 94% 87% 69% 87% 86% 52% 40% Source: https://www.cancer.org/cancer/ovarian-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html fiealthline 53 PREŽIVETJE PO STADIJIH BOLEZNI • Stage IA-87% • Stage IB -71% • Stage IC-79% • Stage IIA-67% • Stage IIB- 55% • Stage IIC-57 • Stage IIIA-41% - Stage IIIB - 25% - Stage IIIC - 23% - Stage IV-11% • Overall survival rate - 46% EUROCARE — 5 (2015) Aea-atandanJiaad 1 yaar, 5-yaar raiatrva aurvtval, and 5-yaar ralattva survival conditional to wfvMftj 1 yaar. with 95% cofiMmci Intarvaia In paranthaaaa Aga-standard i»ad 5 yaar ralattva survival (%) Ovary and uterine adncia Europaan aga-apadflc and aga-atandanftaad obaarvad (oba, %) and ralattva (rat. %) survival Numb* oft 1 Northern Europa Danma* Finland c------- Ira land and UK UK. Errand UK.No1twn UK. Scodand UK. Waaa Cantral Europa Ajiirta Balpun Franco Garmany MtanM ira Nairanarw Southam Europa Crest* Portuga Eaatam Europa Bulgaria CncftRapUAc Eatonia LaMa Ltfuanta Sovakia Europa 11,724 4.637 3.937 ISO 3.71« 6^81 11.024 2.590 39.620 1293 4.7S2 2.760 37.796 5.932 4.563 2.945 11307 1.536 9.491 21.971 3.872 11.750 266 2.396 1.446 ■w 27J79 6.206 8.825 U17 2.205 2.768 3.704 2.931 157.394 714 705 764 71.6 763 611 92.7 614 626 627 651 S96 73.7 719 771 773 737 769 71.6 •9.1 61.7 709 506 716 62.2 571 655 632 636 582 633 630 70.3 717 991 750 66.1 749 601 »22 506 62 2 602 636 561 73.3 706 759 757 729 74.9 70.7 61.5 601 702 642 006 72 7( 70 3- 75 otNiHt 616 557 645 604 61 5 674 616 610 09.9 77.0 71J 77.7 79.1 77.7 621 63.1 633 631 663 664 616 742 731 783 788 74 4 79.0 72.5 •97 63.3 71.7 665 736 752 16 628 566 666 660 659 61.1 661 660 707 41.1 35.5 43.1 39.1 41.4 44.1 31.0 30.3 30.6 323 340 317 405 41.4 424 40.1 40.3 38.9 39.9 38.0 38.6 38.1 39.3 41.0 37 9( •3T 33.4 363 341 337 31.7 345 34.5 37.6 40.3 339 41.3 31.6 395 426 30.6 284 300 204 325 797 399 400 407 382 393 36.1 38.7 37.3 366 372 328 387 350 • 337 317 351 310 313 298 325 322 377 42.0 372 45.0 48.5 434 456 31.8 32.5 31.1 355 356 337 41.1 429 441 42.1 41.3 42.0 41.1 38.7 407 391 47.0 434 v • ■3ft 351 352 376 376 363 33J 365 368 380 I 539 50.4 56.5 64.5 64.3 643 49.5 49.4 46.8 51.5 523 579 550 576 560 51.9 647 50.6 567 55.0 62.5 537 65.9 572 522 522( m 553 56.5 554 54 0 529 53.6 644 547 535 52.9 482 643 44.9 620 626 48.9 465 48.1 473 502 500 S4.3 558 530 497 635 472 642 54.1 698 625 665 644 466 54.3 659 537 49 5 498 607 517 616 52.9 60 60 100 Eaatam Europa | I buttara ■B Crteh RecxjNc MM Ettona ^B ■1 UfVa H ■H Utfuana M mt Poland M mh Slovak M mm Europa A«a group 1644 45-54 S5-64 66-74 7V AJI Hum bar ol( 1-yoar 3-yaar 5-yaar 14.640 ota 909 782 70 S ral 910 784 70.9 25.887 oba 882 677 56 3 « 88 5 68 3 56.1 37.744 ota 624 56 3 431 ral 82 8 57.3 44.5 40,137 oba 707 43.5 31.3 ral 716 45 5 33 9 39,076 Ota 43 6 219 14 5 ral 46 4 26 2 201 157,390 ota 60 0 45 5 34.8 ret 703 477 37.6 MUTACIJE BRCA1/2 ij> a» 0 8- a 4- a> Mlajše bolnice, BRCA1 Serozni karcinomi Ni mejno malignih tumorjev Boljši odgovor na terapijo s preparati platine Boljši odgovor na zdravljenje s PARP inhibitorji Daljši interval brez ponovitve bolezni Nosilke BRCA2 mutacije imajo boljše preživetje kot nosilke BRCA 1 mutacije ali spontano obolele 000 12 OD 24,00 XJX> 4BOO 00.00 77OO 04,00 9£0C >00,00 120,00 months SMISELNOST LIMFADENEKTOMIJE PRI RAKU JAJČNIKOV v izr. prof. dr. Spela SMRKOLJ, dr. med. Ginekološka klinika UKCLJ KAJ JE LIMFADENEKTOMIJA? >► limfadenektomija -e ž operacijska odstranitev ene bezgavke ali več bezgavk sin. lymphadenectomia Vir: https://wwwL termania.net/slovarji/95/slovenski-medicinski-slovar Vrste: >Pelvična limfadenektomija (bezgavke ob a. Iliaki eksterni ter obturatorne bezgavke) (PL,LPL) >Paraaortna limfadenektomija (PAL)... > Biopsija varovalne bezgavke (SNB): Varovalna bezgavka je opredeljena kot prva bezgavka v limfatičnem bazenu, v katero se drenira limfa iz primarnega tumorja. £ cl CQ o O O to It \ Female Pelvic Lymph Nodes JXY\ Para aortic nodes Pelvic nodes Groin (inguinal) nodes Vir: https://HverpoolcHnicalskiUs.com/wp-content/uploads/2018/10/03 guide-for- web.pdf 59 KAKŠNA JE VLOGA LIMFADENEKTOMIJE PRI OBRAVNAVI BOLNIC.Z RAKOM. JAJČNIKOV?............................................... >► ocena napredovanja bolezni (SNB oz. PL in PAL izvedemo kot „kirurški staging" v okviru zamejitvene operacije pri raku jajčnikov). >► PL in PAL kot sestavni del popolne citoreduktivne operacije (popolna odstranitev tumorja in zasevkov -tudi v bezgavkah - ne glede na lokacijo. Z odstranitvijo zasevkov in slabo prekrvljenih tkiv, ki lahko povzročajo odpornost bolezni na zdravljenje s kemoterapijo, spremenimo mikrookolje tumorja, kar pomaga k večjemu učinku zdravljenja s sistemsko terapijo). 60 TRENUTNO STANJE GLEDE LIMFADENEKTOMIJE PRI OBRAVNAVI . BOLNIC.Z RAKOM JAJČNIKOV-V.SLOV.ENUI............................ Smernice za obravnavo bolnic z rakom jajčnikov, jajcevodov in s primarnim peritonealnim seroznim rakom Ljubljana 2016 Dostopno na: https://www.onko-i.si/fileadmin/user_ upload/smernice_2016_ tisk.pdf IZ TEKSTA SLOVENSKIH SMERNIC. 2016: Smernice za obravnavo bolnic z rakom jajčnikov, jajcevodov in s primarnim peritonealnim seroznim rakom Po kirurški postavitvi diagnoze raka jajčnikov, sledi ocena napredovanja bolezni (z zamejitveno operacijo ali t. i. staging operacijo). Del te sta tudi SNL oz. PL ter PAL. Ocena je pomembna pri zgodnji obliki bolezni, saj usmerja nadaljnje zdravljenje in prognozo. Na podlagi celovite ocene napredovanja bolezni najdemo višji stadij bolezni pri tretjini bolnic z zgodnjim rakom jajčnikov ali jajcevodov. Standardno kirurško zdravljenje je popolna odstranitev tumorja in zasevkov ne glede na lokacijo, torej t. i. popolna kirurška citoredukcija. Z njo pri napredovali obliki raka omogočamo odstranitev tumorskih mas, zmanjšanje ascitesa, odstranitev zasevkov in slabo prekrvljenih tkiv. Sistemska limfadenektomija (staging) načeloma ni smiselna, odstranjujemo pa pakete povečanih bezgavk, kot del citoreduktivnega zdravljenja. 62 TRENUTNO STANJE GLEDE LIMFADENEKTOMIJE PRI OBRAVNAVI BOLNIC Z RAKOM JAJČNIKOV - V EVROPI ESGO, 2017 Dostopno na: https://www. esgo. org/media/2015/12/ ESGO_ PG_ ovarian_ cancer_ surgeryA 6_ V04_press.pdf Ovarian Cancer Surgery Pocket Guidelines GuideliAes and Quality Indicators 63 IZ TEKSTA ESGO SMERNIC. 2017 SURGICAL MANAGEMENT FOR STAGE Ml OVARIAN CANCER Midline laparotomy is recommended to surgically manage early ovarian cancers. Apparent stage I could potentially be managed laparoscopically by a gynaecological oncologist with the appropriate expertise able to perform an adequate surgical staging laparoscopically Rupture of an intact primary tumour with spillage of tumour cells at the time of dissection and extraction of the specimen should be avoided. Intraoperative rupture of a yet-unruptured adnexal mass should be avoided. The availability of frozen section may allow the necessary surgical assessment to be completed at the time of initial surgery. It is understood that frozen section may not be conclusive and that definitive pathology is the gold standard of diagnosis. In the absence of frozen section or in the case of an inconclusive frozen section, a two-step procedure should be preferred. Total hysterectomy and bilateral salpingo-oophorectomy are standard. Fertility-preserving surgery (unilateral salpingo-oophorectomy) should be offered to selected premenopausal patients desiring fertility3. Laparoscopic restaging is an acceptable approach if performed by a gynaecologic oncologist with adequate expertise to perform a comprehensive assessment. Visual assessment of the entire peritoneal cavity is recommended. Peritoneal washings or cytology, taken prior to manipulation of the tumour, are recommended. When no suspicious implants are found in the pelvis, paracolic areas, and subdiaphragmatic areas, blind peritoneal biopsies are recommended. Bilateral pelvic and para-aortic lymph node dissection up to the level of the left renal vein (with the exception of stage I expansile type mucinous adenocarcinomas) are recommended. Gui¡d«l¡A¿ and Quality Indiistore 1 Ovarian Cancer Surgery Pocket Guidelines m/KdÁ{fij^H ia n 64 lté s. g CQ O O O IZ TEKSTA ESGO SMERNIC. 2017: SURGICAL MANAGEMENT FOR STAGE lll-IV OVARIAN CANCER Complete resection of all visible disease is the goal of surgical management. Voluntary use of incomplete surgery (upfront or interval| is discouraged. Diffuse deep infiltration of the root of small bowel mesentery; Diffuse carcinomatosis of the small bowel involving such large parts that resection would lead to short bowel syndrome (remaining bowel < 1.5 m), Diffuse involvement/deep infiltration of Stomach/duodenum (limited excision is possible), and Head or middle part of pancreas (tail of the pancreas can be resected); Involvement of truncus coeliacus, hepatic arteries, left gastric artery Metastatic (stage IVB) disease may be resectable. Central or multisegmental parenchymal liver metastases, multiple parenchymal lung metastases (preferably histologically proven), nonresectable lymplj Primary surgery is recommended in patients who can be debulked upfront to no residual tumour with a reasonable complication rate. Risk-benefit ratio is in favour of primary surgery when: • There is no unresectable tumour extent • Complete debulking to no residual tumour seems feasible with reasonable morbidity, taking into account the patient's status. Decisions are individualised and based on multiple parameters4. • Patient accepts potential supportive measures as blood transfusions or stoma. Interval debulking surgery should be proposed to patients fit for surgery with response or stable disease compatible with complete resection. If a patient did not have the opportunity of surgery after 3 cycles, then a delayed debulking after more than 3 cycles of neoadjuvant chemotherapy may be considered on an individual basis. GiAidelivie 1 Ovarian Cancer Surgery Pocket Guidelines n , / 65 ODGOVOR NA ODPRTO VPRAŠANJE GLEDE NA DELITVE KIRURŠKEGA ZDRAVLJENJA ► LIMFADENEKTOMIJA: SISTEMATIČNA? AU DEBULKING? Meta-Analysis > J Ovarian Res. 2020 May 8;13(1):56. doi: 10.1186/s13048-020-00653-4. The value of systematic lymphadenectomy during debulking surgery in the treatment of ovarian cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials Qingqing Lin 1, Wenchao Liu 2, Song Xu 1, Juan Li 1, Jinyi Tong 3 Affiliations + expand PMID: 32384898 PMCID: PMC7206784 DOI: 10.1186/s13048-020-00653-4 Free PMC article Meta-Analysis > J Ovarian Res. 2020 May 8;13(1):56. doi: 10.1186/s13048-020-00653-4. The value of systematic lymphadenectomy during debulking surgery in the treatment of ovarian cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials Qingqing Lin 1, Wenchao Liu 2, Song Xu 1, Juan Li 1, Jinyi Tong 3 Affiliations + expand PMID: 32384898 PMCID: PMC7206784 DOI: 10.1186/s13048-020-00653-4 Free PMC article ► Z Meta-analizo je bil opravljen pregled podatkovnih zbirk PubMed, Medline, Embase, Cochrane Library and Web of Science do oktobra 2019. ► Vključene 4 randomizirane-kontrolirane raziskave s 1607 bolnicami z rakom jajčnikov. ► Ni bilo razlik pri skupnem preživetju bolnic s sistematično limfadenektomijo in nesistematično (debulking) limfadenektomijo (HR = 1.00; 95% CI = 0.94, 1.07; p = 0.90). ► Podobno med obema skupinama bolnic ni bilo razlike v preživetju brez napredovanja bolezni (HR = 0.97; 95% CI = 0.87, 1.08; p = 0.62). ► Pooperativni zapleti so bili pogostejši pri bolnicah s sistematično limfadenektomijo (RR = 1.50; 95% CI = 1.34, 1.68; p < 0.00001). PREDLOG SPREMEMBE SLOVENSKIH SMERNIC. 2021: ► Del ocene napredovanja bolezni (z zamejitveno operacijo ali t. i. staging operacijo) pri zgodnji obliki raka jajčnikov (FIGO stadij I in II) sta tudi SNL oz. PL terPAL. ^^ OSTANE NESPREMENJENO! Pri napredovali obliki raka jajčnikov sistemska limfadenektomija (staging) ne izboljša skupnega preživetja bolnic in je lahko vzrok pooperativnih zapletov, zato je ne izvajamo. Odstranjujemo pa pakete povečanih bezgavk (debulking), kot del citoreduktivnega zdravljenja. PREDLOG SPREMEMBE! 68 ZA KONEC: MALO ZA SALO. MALO ZARES... "Wait, this one's a lawyer. We'd better wash our hands." '©"Original Artist f-rf JS Reproduction rights obtainable www.CartoonStock.com t 69 Primarna citoredukcija z adjuvantno kemoterapijo ali neoadjuvantna kemoterapija z odloženo citoredukcijo - kako se odločiti? MAJA RAVNIK -umMM « OBRAVNAVA BOLNICE Z RAKOM JAJČNIKA MDT: • Ginekolog onkolog • Radiolog • Patolog • Internist onkolog • (Radioterapevt) • (Zdravnik paiiativne medicine) sS \ 71 MOT = KONZILIJ o o o O) o i.; — N-MDT (2011-2016) _ well-organized MDT o 00 o o 2cm, regional lymph nodes IV Distant metastases outside abdominal cavity <20% \ 73 I W- w™. • PRISTOPI | Stage Extent of disease 1 Limited to ovaries la One ovary lb Both ovaries • C • S >opolnilna KT pri G2, G3, seroznih in endometroidnih rakih ledenje le Ruptured capsule, surface tumour, or positive peritoneal washings/ascites II Limited to pelvis lla Uterus, tubes lib Other pelvic structures lie The above plus positive peritoneal washings/ascites III Limited to abdomen Ilia Microscopic metastases 1Mb Macroscopic metastases <2cm 4 7k DOPOLNILNA KT REŽIM Odmerki na krog Čas N krogov ŠTUDIJA paklitaksel karboplatin 175 mg/m2 AUC 5-6 /3 tedne 6 GOG-158; D uteh RCT; AG0-0VAR-3 pakli tedensko karbo tedensko 60 mg/m2 AUC2 tedensko 6 18tednov MITO-7 IC0N8 pakli d.d karbo 80 mg/m2 AUC5-6 1.8.15 1 /3 tedne 6 IC0N 8: JG0G -3016 GOG-262 karbo Liposomalni doksorubicin AUC 5-6 30 mg/m2 /4 tedne 6 MITO-2 Docetaksel karbo 60-75 mg/m2 AUC5-6 /3 tedne 6 SC0TR0C-1 FIGO I: serozni rak z visokim gradusom 6 krogov, sicer ostale histologije 3 krogi Bolnice >70 let, slabšim PS, soobolenji možnost monoterapije 75 I • PRISTOPI lile IV Macroscopic metastases >2cm, regional lymph nodes Distant metastases outside abdominal cavity Odločitev poda MDT! * S £ cl +/ 76 NAKT- PREDOPERATIVNA KEMOTERAPIJA >► NAKT - sistemsko zdravljenje s KT pred operacijo ► Za napredovalo bolezen FIGO IIIc ali IV, kjer optimalna citoredukcija ( ostanek < lcm) ni izvedljiva >► namen zmanjšanja tumorskega bremena in možnost radikalnega operativnega posega (RO) >► Za bolnice, kjer bi OP pomenila veliko TVEGANJE za zaplete • Starost • Krhkost • Slab PS • Soobolenja RANDOMIZIRANE ŠTUDIJE NAKT ŠTUDIJA BOLNIKI DESIGN KIRURŠKI REZULTAT mPFS/OS (mes) ZAPLETI G3-4 EORTC 55971 Vergote 2010 Faza III N= 670 FIGO lilo in IV G3 41% A: 3xNACT -0P-3xKT B: OP - 3xKT -0P-3xKT (odgovor/SD/> 1 cm) 0P(min):180 vs 165 R0:51 vs 19% <1cm: 81 vs 42°/ Smrt <28d: 0,7 vs 2.51 PFS: 12vs 12 OS: 30 vs 29 KRVAVITVE:/»,1vs 7M OKUŽBE: 1.7 vs 8.1°/ • TROMBOZE: Ovs 2.6°/ CHORUS Kehoe 2015 Faza III N=550 FIGO lilo in IV G3 m A: 3x NAKT-0P-3xKT B: OP -3xKT- OP- 3xKT (> lom) OP: 120 vs 120 R0:39 vs 17°/ <1cm:73vs4n Smrt: <1 vs 61 PFS: 12 vsi 0,7 OS: 24.1 vs 22.6 po OP: 14 vs ikl Med KT: 40 vs m SCORPION Fagotti 2016 Faza III N =110 FIGO lilo in IV G3NR A: 3-4xNACT -OP-do 6xKT B: OP - 6xKT 0P(min):275 vs 451 R0:58 vs m lcm) 0P(min):180 vs 165 R0:51 vs 19% <1cm: 81 vs 42°/ Smrt <28d: 0,7 vs 2.5°/ NR Po OP: 5 vs 15°/ NAKT: 18 vs 20°/ KT: 12 vs n Liu 2017 Faza III N =108 FIGO lilo in IV G2-3:55% A: 2xNACT/IP -0P-6xKT B: OP - 6-8xKT 0P(min):180 vs 165 R0:51 vs 19% <1cm: 81 vs 42°/ Smrt <28d: 0,7 vs 2.5°/ PFS: 26 vs 22 OS: 62 vs 51 KT učinki NS 78 NAKT sheme enake kot dopolnilne NAKT omogoči: ► Boljši kirurški poseg/rezultat (RO, krajši čas, manj krvavitve,..) ► Manj pooperativne smrtnosti ► PFS in OS ni razlik, kasnejše analize nakazujejo boljše PFS/OS pri močno napredovali bolezni 79 SPREMEMBE 2004 -2016 Trends in Use of Primary Chemotherapy and Median Survival in Patient with Advanced Epithelial Ovarian Cancer 50 40- Q. 03 fc 30 £ O E Q) 6 20 H 03 E a. 10 H 0- 48 i-r-1-1-1-1-1-1--i-1-1-1--r cf c^ c^ i # v5 ^ ^ nf # # # # # 4 V V Year of Diagnosis • Percent recieving primary chemotherapy • Median survival 36 ■*—• c o E 03 24 | =3 cn c CO TD 12 S hO Porast NAKT za 27,5% Porast mOS za 2,1% letno Knisely AT, st.Clair CM, Hou JY et al.: Trends in median survival and upfront treatment among women with advanced ovarian cancer in the United States: 2004-2016. Abstract 175, SCO,2020 80 IZBOR BOLNIC ZA NAKT >► Ocena kirurga glede operabilnosti ► Nikakor NE za ne-epitelne rake jajčnika ► NE za nizke stadije ► ZA bolnice, ki niso dobre kandidatke za OP ( predvidevamo, da bo NAKT izboljšala PS) >► Bolnica morajo imeti: • Slikovno diagnostiko, • Histologijo • Citologijo plevralnega izliva/ascitesa • Diagnostično laparoskopijo NOVOSTI V SISTEMSKEM ZDRAVUENJU RAKA JAJČNIKOV Erik Škof Onkološki Inštitut, Ljubljana RAK JAJČNIKOV - BOLEZEN SE POGOSTO PONOVI Operacija Kemoterapija Bevacizumab fffff fffff 10-18 mesecev Mediani čas preživetja brez ponovitve bolezni2,3,4 -70% bolnic ima ponovitev bolezni 3 leta od pričetka zdravljenja1 -40% 40 mes. 5-letno preživetje5 Celokupno preživetje' Potrebno je izboljšati učinkovitost primarnega zdravljenja z namenom izboljšanja izhoda zdravljenja bolnic z rakom jajčnikov1-5 83 NOVE EVROPSKE SMERNICE - LETA 2019 1 PVWfl^ ooccsecME Annals of Oncology 30:672- 705,2019 1 «"« »micM dot 10.1093/an nonc/mdz062 ^BM T MJ ,LiI "H™ Published online 2 May 2019 § g QC N l -r ^ -J O CQ S SPECIAL ARTICLE ESMO-ESGO consensus conference recommendations on ovarian cancer: pathology and molecular biology, early and advanced stages, borderline tumours and recurrent disease1 I QC CQ O CL £ £ CL S CQ O O N. Colombo1*, C. Sessa2, A. du Bois3, J. Ledermann4, W. G. McCluggage5,1. McNeish6, P. Morice7, S. Pignata8,1. Ray-Coquard9,1. Vergote10,1T. Baert3,1. Belaroussi7, A. Dashora12, S. Olbrecht10,11, F. Planchamp13 & D. Querleu14*, on behalf of the ESMO-ESGO Ovarian Cancer Consensus Conference Working Group4 Original Article gyneMogical cancer ESMO-ESGO consensus conference recommendations on ovarian cancer: pathology and molecular biology, early and advanced stages, borderline tumours and recurrent disease N Colombo,1 C Sessa,2 A du Bois,3 J Ledermann,4 WG McCluggage,5 I McNeish,6 P Morice,7 S Pignata,8 I Ray-Coquard,9 I Vergote,10,11 T Baert,3 I Belaroussi,7 A Dashora,12 S Olbrecht,10,11 F Planchamp,13 & D Querleu,14 on behalf of the ESMO-ESGO Ovarian Cancer Consensus Conference Working Group 84 PRIMARNO SISTEMSKO ZDRAVLJENJE > Novosti: > Zaviralci PARP* v L liniji po OP in KT - stadij HI/IV > Raziskava SOLO-l: olaparib1 > Raziskava PRIMA: niraparib2 > Raziskava PAOLA-1: olaparib+bevacizumab3 > Določanje mutacije BRCA 1/2 - za namen zdravljenja > Iz krvi (zarodna) > Iz tumorja (somatska/zarodna) > Določanje okvare HR** - v razvoju.... PARP* - poli ADP riboza polimeraza HR ** - homologna rekombinacija 7-Moore K, et al. N Engl J Med 2018; 2- González-Martín A, et al. N Engl J Med 2019; 3-Isabelle Ray-Coquard, et al. N Engl J Med 2019 85 RAZISKAVA SOLO-1: OLAPARIB V1. LINIJI PRI BRCA 1/2 MUTIRANIH PFS benefit of maintenance olaparib was sustained beyond the end of treatment CD «J —' > 0.7" 9) » 0.6 - » I 0.5" o 04 " h h. 1 0.3" o. 0.2 _ 0 1" 0.0 PFS benefit of maintenance olaparib was consistent in higher- and lower-risk subgroups Higher-risk Baseline characteristic, n (%) Interval debulking surgery CR to pnor chemotherapy* BRCAIm BRCA2m BRCAIm and BRCA2m 2-year treatment cap Median PFS, months Olaparib (N=146) Placebo (N=73) 94 (64) 43 (59) 107 (73) 54 (74) 109 (75) 43 (59) 36 (25) 30 (41) 1(1) 0 (N=142)t (N=72)t 73 (51) 59 (82) 40.6 11.1 HR 0.35 (95% CI 0.25-0.49) -i--1-1-1--1-1-1--1-1-1--1-1-1--1-1-1-r 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 Months since randomization No. at risk Olaparib 142 Placebo 72 131 124 110 114 104 00 05 88 76 67 66 63 60 56 56 52 50 48 46 31 27 15 6 64 52 39 20 23 21 18 18 17 16 12 12 12 11 11 10 10 10 10 6 4 1 1 Lower-risk Baseline characteristic, n (%) Interval debulking surgery CR to pnor chemotherapy* BRCAIm BRCA2m BRCAIm and BRCA2m 2-year treatment Median PFS, months 71% Olaparib (N=114) Placebo (N=58) 0 0 106 (93) 53 (91) 82 (72) 48 (83) 30 (26) 10(17) 2(2) 0 (N=114) (N=58) 43 (38) 40 (69) NR 21.9 HR 0.38 (95% CI 0.25-0.59) -1-1-1-1--1-1-1--1-1-1--1-1-1--1-1-1-r 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 Months since randomization 114 105 102 00 06 05 03 87 83 73 71 67 64 63 57 51 47 47 43 40 27 23 15 58 53 50 43 36 33 32 20 23 22 22 10 18 16 13 13 13 13 12 11 10 10 2 SGO VIRTUAL ANNUAL MEETING 2021 ON WOMEN'S CANCER* *As randomized. tPFS analysis by nsk excludes five patients recruited in China. Investigator-assessed by modified RECIST v1.1. DCO: March 5, 2020. _ CR, complete response. SockW Oncologic Raziskava PRIMA: Niraparib v 1. liniji (ne glede na mutacijo BRCA 1/2) European Network of Gynaecological Oncological Trial groups Grup» FlKiitiñol dc Investigación eil Cancer ele Ovario Gynecologic Oncology Group Niraparib Therapy in Patients With Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer (PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012) A. González-Martín,1 B. Pothuri,21. Vergote,3 R.D. Christensen,4 W. Graybill,5 M.R. Mirza,6 C. McCormick,7 D. Lorusso,8 P. Hoskins,9 G. Freyer,10 F. Backes,11 K. Baumann,12 A. Redondo,13 R. Moore,14 C. Vulsteke,15 R.E. O'Cearbhaill,16 B. Lund,17 Y. Li,18 D. Gupta,18 B.J. Monk19 1 Grupo Español de Investigación en Cáncer de Ovario (GEICO), Medical Oncology Department, Clínica Universidad de Navarra, Madrid, Spain; 2Gynecologic Oncology Group (GOG), Department of Obstetrics/Gynecology, Perlmutter Cancer Center, NYU Langone Cancer Center, New York, NY, USA; 3Belgium and Luxembourg Gynaecological Oncology Group (BGOG), Department of Gynaecology and Obstetrics, Division of Gynaecologic Oncology University Hospitals Leuven, Leuven Cancer Institute, Leuven, Belgium; 4Nordic Society of Gynaecological Oncology (NSGO), Research Unit of General Practice, Institute of Public Health, University of Southern Denmark, Odense, Denmark;5 GOG, Gynecologic Oncology, Medical University of South Carolina, Charleston, SC, USA; 6NSGO, Rigshospitalet-Copenhagen University Hospital, Copenhagen, Denmark; 7GOG, Legacy Medical Group Gynecologic Oncology, Portland, OR, USA; Multicentre Italian Trials in Ovarian Cancer and Gynecologic Malignancies (MITO), Fondazione IRCCS National Cancer Institute of Milan, Milan, Italy; 9US Oncology Research (USOR), Department of Medical Oncology, BC Cancer - Vancouver, Vancouver, BC, Canada; 10Groupe d'lnvestigateurs Nationaux pour l'Etude des Cancers Ovariens (GINECO), HCL Cancer Institute Department of Medical Oncology Lyon University, Lyon, France; 11Division of Gynecologic Oncology, Ohio State University, Columbus, OH, USA; "Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO), Department of Gynecology and Obstetrics, Klinikum der Stadt Ludwigshafen, Ludwigshafen, Germany; 13GEICO, Hospital Universitario La Paz-ldiPAZ, Madnd, Spain; 14USOR, Division of Gynecologic Oncology Wilmot Cancer Institute, Department of Obstetncs and Gynecology, University of Rochester, Rochester, NY, USA; 15BGOG, Department of Medical Oncology and Hematology, AZ Maria Middelares, Gent, and Department of Molecular Imaging, Pathology, Radiotherapy & Oncology, Center for Oncological Research, Antwerp University, Antwerp, Belgium; 16GOG, Gynecologic Medical Oncology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, and Department of Mediane, Weill Cornell Medical College, New York, NY, USA; 17NSGO, Department of Oncology, Aalborg University, Aalborg, Denmark; 18TESARO: A GSK Company, Waltham, MA, USA; 14Anzona Oncology (US Oncology Network), University of Arizona College of Medicine, Phoenix Creighton University School of Medicine at St. Joseph's Hospital, Phoenix, AZ, US BARCELONA 2019 ESVEf ongress esmo.org 88 Raziskava PRIMA: Niraparib v 1. liniji (ne glede na mutacijo BRCA 1/2) PRIMA Primary Endpoint, PFS Benefit in the Overall Population 1001> 90- 80 - 70 ■ 3 60 - 70- 3 (/) 60- CD 0) 50- C O 40- (/> (/) <1> 30- U) o Q_ 20- 10-0 Hazard ratio: 0.43 (95% Cl, 0.31-0.59) p<0.001 -W-+--+- Placebo 0 4 Initiation of PRIMA Lafterco mp[et[onqflL CT Niraparib 247 231 215 Placebo 126 117 99 -i—i—|—i—|—i—|—i—|—i—|—i—|—i—|—i—|—i—|—i—|—i— 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Months since Randomization 189 184 168 111 76 66 42 22 19 13 4 0 79 70 57 34 21 21 11 5 5 4 1 0 57% reduction in hazard of relapse or death with niraparib Niraparib (n=247) Placebo (n=126) Median PFS months (95% CI) 21.9 (19.3-NE) 10.4 (8.1-12.1) Patients without PD or death (%) 6 months 86% 68% 12 months 72% 42% 18 months 59% 35% BARCELONA 2019 ES vtf ongress 1L, first-line; Cl, confidence interval; CT, chemotherapy; HR, homologous recombination; NE, not estimable; PD, progressive disease; PFS, progression-free survival. Sensitivity analysis of PFS by the investigator was similar to and supported the BICR analysis. 90 RAZISKAVA PRIMA: NIRAPARIB V 1. LINIJI (NE GLEDE NA MUTACIJO BRCA 1/2) PRIMA PFS Benefit in Biomarker Subgroups 100 90 80 "5 > 70 t 3 CO 60 8 50 - C o 40 tn t/t 0) 30 D) O k- 20 Q. 10 0 { Homologous Recombination Deficient (HRd) HRd/ßRC4mut HRd/ßRC4wt Hazard ratio: 0.40 (95% CI, 0.27-0.62) Hazard ratio: 0.50 (95% CI, 0.31-0.83) 4t—I—«tt—t- Placebo H-'-1-'-1-'-1-'-1-'-1-'-1-'-1-'-1-'-1-'-1-'-1-1 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Months since Randomization HR-proficient Hazard ratio: 0.68 (95% CI. 0.49-0.94) 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Months since Randomization 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Months since Randomization Niraparib provided similar clinical benefit in the HRd subgroups (BRCAmut and BRCAwi) Niraparib provide clinically significant benefit in the HR-proficient subgroup with a 32% risk reduction in progression or death OHgrGSS C|, confidence interval; HR, homologous recombination; mut, mutation; PFS, progression-free survival wt, wild-type. BARCELONA 2019 ES 91 RAZISKAVA PAO LA-1: O LA PAR IB + BEVACIZUMAB V 1. LINIJI (ne glede na mutacijo brca 1/2) BARCELONA 2019 □vif ongress (j engot * / European Network erf ■ GYNECOLOGIC CANCIH INTtROROfP ARCAQV - OINECO European Network of Gynaecological Oncological Trial groups Phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25: maintenance olaparib with bevacizumab in patients with newly diagnosed, advanced ovarian cancer treated with platinum-based chemotherapy and bevacizumab as standard of care Isabelle Ray-Coquard, Patricia Pautier, Sandro Pignata, David PéroL Antonio Gonzalez-Martin, Paul Sevelda, Keiichi Fujiwara, Ignace Vergote, Nicoletta Colombo, Johanna Mäenpää, Frédéric Selle, Jalid Sehouli, Domenica Lorusso, Eva Maria Guerra Alia, Claudia Lefeuvre-Plesse, Ulrich Canzler, Alain Lortholary, Frederik Marmé, Eric Pujade-Lauraine, Philipp Harter ^..... "GCTIC MaNGO VyN5ED-CTU esmo.org ClinicalTrials.gov identifier: NCT02477644 This study was sponsored byARCAGY Research 92 RAZISKAVA P AO L A-1: OLAPARIB + BEVACIZUMAB V 1. LINIJI (ne glede na mutacijo brca 1/2) PFS by investigator assessment: ITT population (., ENGQT \ J EurtpMrHeftwrftof ▼ / (ifMKtiofirjl Onroiogtrji Vul grrwpc GYNECOLOGIC L'ANCtK IV 1 » Hc.WOt1 AflCAOV OINtCO ä-ra CD jz a) ro T3 E 2 O <1) 42. "This median is unstable due to a lack of events - less than 50% maturity 94 Dejavniki" ki vplivajo na homologno rekombinacijo OTHER (some may be HR deficient via upregulation of miRNAs or other mechanisms) Other 21% HR DEFICIENT BRCA1 germline mutations 8% BRCA1 somatic mutations 3% NER mutations 4-8% MMR mutations 3% Cyclin E1 amplification 15% HR PROFICIENT BRCA2 germline mutations 6% BRCA2 somatic mutations 3% BRCA1 promoter methylation 10% CDK12 mutations 3% RAD51C promoter methylation 2% FA gene mutations 2% j PTEN j homozygous EMSY \-Core RAD gene mutations 1.5% 1 HR DNA-damage gene mutations 2% loss 7% amplification 6% ^ POSSIBLY HR DEFICIENT 95 SISTEMSKO ZDRAVLJENJE PONOVITVE BOLEZNI ► Novosti: > Uporaba izraza „občutljivost oz. rezistenca na platino" samo na osnovi PFI (platinum-free intervala) je „zastarelo", namesto tega: > Platinum is an option vs. platinum is not an option ► Zaviralci PARP* - vzdrževalno, ne glede na BRCA (EMA) > olaparib - raziskavi SOLO-21 > niraparib - raziskava NOVA2 > rucaparib - raziskava ARIEL 33 > Biološko podobno zdravilo bevacizumaba * PARP - poli ADP riboza polimeraza i-Pujade-Lauraine E, et al. Lancet 2017; 2- Mirza MR, et al. NEJM 2016, 3- Coleman RL, et al. Lancet 2017 SISTEMSKO ZDRAVLJENJE - NOVOSTI V SLOVENIJI (1) > Primarno sistemsko zdravljenje > Vzdrževalno zdravljenje (po OP in KT) - stadij III/IV > olaparib (pri BRCA mutiranih) - 2 leti > niraparib (ne glede na BRCA) - 3 leta > bevacizumab (ne glede na BRCA) - 15 mesecev >► biološko podobno zdravilo bevacizumaba (MVASI®) > olaparib + bevacizumab - sprožen postopek za odobritev ZZS > Zdravljenje ponovitve bolezni > Vzdrževalno zdravljenje (po odgovoru na KT s platino) > olaparib (pri BRCA mutiranih) > niraparib (ne glede na BRCA) > bevacizumab (ne glede na BRCA) >► biološko podobno zdravilo bevacizumaba (MVASI®) SISTEMSKO ZDRAVLJENJE - NOVOSTI V SLOVENIJI (2) >Od januarja 2019: > Določanje mutacije BRCA 1/2 > Iz tumorja (somatska/zarodna) > Iz krvi (zarodna) * Namen testiranja BRCA je: > Izbor optimalnega vzdrževalnega zdravljenja (olaparib, niraparib, bevacizumab) > preventiva raka dojk in jajčnikov > Posodobljena klinična pot za testiranje mutacije v genih BRCA 1/2 > Določanje okvare HR (poleg BRCA) - v fazi raziskovanja... * po predhodnem genetskem svetovanju 98 SISTEMSKO ZDRAVLJENJE - NOVOSTI V SLOVENIJI (3) g ► Naše izkušnje s testiranjem BRCA s o Research article | Open Access | Published: 02 April 2019 QC Cytology material is equivalent to tumor tissue in N 1 ° determining mutations of BRCA 1/2 genes in patients 1 ^ -j I o with tubo-ovarian high grade serous carcinoma CQ S s Andreja Gornjec, Srdjan Novakovic. Vida Stegel. Marko Hočevar. Živa Pohar Marinsek. Barbara Gazic. Mateja Kraje & Erik SkofS QC CQ O BMC Cancer 19. Article number: 296 (2019) Cite this article ■ CL s £ CL Aktualno v primeru, če testiranje iz tumorskega tkiva (FFPA) ni možno ^ CQ O Pi - neprimeren material L-J O to - operacija/biopsija ni možna 99 SISTEMSKO ZDRAVLJENJE - NOVOSTI V SLOVENIJI (4) >► Naše izkušnje z zdravilom olaparib 12 ONKOLOGIJA ISSN 1408-1741 IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETD XXV ŠT 1 | JUNIJ 2021 Izkušnje z zdravilom olaparib pri zdravljenju recidivnega epitelijskega raka jajčnikov z mutacijami v genih BRCA lin BRCA 2 Experience with olaparib in the treatment of recurrent ovarian epithelial cancer with mutations in the BRCA 1 and BRCA 1 genes VLOGA RADIOTERAPIJE PRI RAKU JAJČNIKOV v Manj a Kobav, Barbara Segedin IZ SMERNIC. 2015 g I 5C g QC N O -j 0 CQ S 1 QC CQ O S £ cl CQ O O O Snema nakfwfwa brine/ rabn^čiim. m oboden m t prtrurnm prttinaihn saranni ntan 21 OBSEVANJE • km paliatlvno zdravljenj« v primeru metastatske bolezni z namenom lajšanja simptomov (krvavitev bolečina, dispneje, možganski zasevkl, Ipd./ • kot »reševalno obsevanje« v primeru lokaliarane-ga ostanka bolezni: * po primarnem zdravljenju s kirurgijo In kemoterapijo • ob lokallzlranl ponovitvi bolezni, ko kirurško zdravljenje ni možno ■ po nepopolni sekundami dtoredukdji 102 2015 VS 2020 2015 2020 2020 01 01 UKCMB Skupaj 35 25 6 medenica (vključena 17 10 1 krvavitev iz nožnice) bezgavke nad prepono 5 2 1 bezgavke pod prepono 5 1 0 kožni zasevki 3 0 1 skelet 3 8 2 možganski zasevki 2 2 1 trebuh 0 2 0 103 Paliativno obsevanje 17/25 (+ UKC MB 6/6) ► 1-10 frakcij ► TD 8 - 30 Gy Obsevanje z veliko dozo 5/25 >► 12-25 frakcij ► TD 36 - 50 Gy SBRT / SRS 3 / 25 ► 1-5 frakcij ► Velike doze na frakcijo (22,5 Gy, 16 Gy, 8 Gy) in TD PALIATIVNO OBSEVANJE >► Veliko izkušenj, številne raziskave >► Bolnice z napredovalo boleznijo >► namen: lajšanje simptomov (bolečina, krvavitev iz nožnice, težko dihanje, simptomi zaradi možganskih zasevkov, pritiska povečanih bezgavk) ► Malo število obsevanj, majhne doze ► Choan, 2006: CR zmanjšanje bolečine 65 %, zaustavitev krvavitve 88 % (CR + PR 100 %) ► Jiang, 2018: CR + PR: zmanjšanje bolečine 87 % (skeletne le 75 %), zaustavitev krvavitve 93 % PALIATIVNO OBSEVANJE 106 OBSEVANJE Z VELIKO DOZO ► Večje število frakcij, velika skupna doza ► Različno poimenovanje glede na to, kdaj se odločimo za obsevanje / namen in tehnika obsevanja enaki ► Reševalno - konsolidacij sko - pooperativno - radikalno ► Lokalizirana bolezen Lokaliziran ostanek po primarnem zdravljenju Lokalizirana inoperabilna ponovitev Lokalizirana ponovitev (z nepopolno citoredukcijo) Rl, R2 ► Ob operaciji označba sumljivih mest s klipi (naleganje na žile, obraščanje sečevoda) ► Namen: zmanjšanje tumorske formacije (delni ali popolni odgovor), izboljšanje lokalne kontrole bolezni OBSEVANJE Z VELIKO DOZO Lokaliziran recidiv, 60 - 62 % citoredukcija pred RT TD 45 - 60 Gy (Yahara, 2013, Brown, 2013) Izboljšanje lokalne kontrole (LC 90 %), daljši čas do progresa (> 1 leto), ponovne KT, boljši OS Večina novih ponovitev izven RT polja Smart, 2019: 10 % po 5-ih letih brez ponovitve bolezni Author Year Stage Study design N Comments o o ñ ® a 0) 5 c ü> E o Î O C/) 'Z D TJ C ra v. ra N •ra 0 ra CO 1 t/5 o Albuquerque et al. 2016 Nodal, pelvis (54) Retroperitoneal Retrospective IFRT median dose: 27 50 Gy conventional fractionation Choi et al. (55) 2017 Nodal and extranodal 3D-CRT disease 44 Chang et al. (56) 2018 Nodal and extranodal Prospective phase II; IFRT-IMRT, - disease 3D-CRT or brachytherapy Komura ei al. (57) 2019 Nodal or extranodal Retrospective 3D-CRT recurrence 24 Smart eí al. (58) 2019 Peritoneal, nodal, Retrospective IFRT 3D-CRT 40 vaginal 5-year LRFS: 70%; 5-year DFS: 33% The 1- and 2-year in-field LC rates were 66.0% and 55.0%, respectively. BED 2:50 Gy showed better outcomes Overall and CRRs were 85.7% and 50%, respectively. The 2-year PFS rate was 39.3%. The 3-year LC and OS rates were 84.4% and 55.8%, respectively In-field overall response of 58.3%, median regression was 40.2%. The 1-year survival and local PFS rates after RT were 66.7% and 45.8%, respectively At 3 years, DFS and OS were 18% and 80%, respectively. Non-serous histology and platinum sensitivity were associated with lower relapse risk log o o SBRTISRS Prve bolnice z rakom jajčnika na OI 2020 Solitarni zasevek Lega, velikost, v katerem organu, priležne strukture dobro omejena lezija, PS po WHO 3 bolnice (1 bolnica s solitarnim zasevkom v CŽS, 2 bolnici s solitarnim zasevkom v jetrih) Author Year Study design N Comments Iftode et al. (68) 2018 Retrospective SBRT (lymph nodes, liver, lung) Lazzari et at. (69) 2018 Retrospective SBRT 26 patients; 44 lesions 1-year PFS: 69.3%, 1-year OS: 100%; 2-year PFS: 38%, 2-year OS: 92.7%; 5-year PFS: 19%, 5-year OS: 61.7% 82 patients; 156 lesions Macchia et al. (70) 2020 Retrospective, multicenter 261 patients; 449 study (MITO RT-01) lesions SBRT/SRS Median systemic treatment-free interval after SBRT: 7.4 months, 2-year local PFS: 68%, PFS: 18%, OS: 71%. CRR: 65.2%, PRR: 23.8%, SD: 7.4%, PD: 3.6%; 2-year LC: 81.9%, ORR: 89%, CB: 96.4%, AT: 20.7%, LT: 6.1%, 2-year late TFS: 95.1% Flores-Balcazar and Urias-Arce. RT in women with epithelial OC 110 PRIMER SRS ► Solitarni zasevek v možganih, premer 11,5 mm, inoperabilen ► 06/20 SRS 1 x 22,5 Gy >► 10/20 regres lezije z okolno levkoplakijo >► 02/21 radionekroza, brez ponovitve ali ostanka m PRIMER SBRT1 >► 02/20 novo nastal solitarni zasevek v jetrih, fokalna lezija velikosti 22 x 28 mm ► 06/20 vstavitev zlatih markerjev v jetra, SBRT 3x16 Gy, prehodna prekinitev Olapariba ► 09/20 CR, 02/21 CR 112 PRIMER SBRT 2 \ J 1 ► 09/18 ponovitev bolezni (jetra 7,5 x 9 cm, bezgavki) ► KT II. reda, PR, vzdrževalno Olaparib ► progres lezije v jetrih ► 01/20 vstavitev zlatih markerjev v jetra, SBRT 5x8 Gy, prehodna prekinitev Olapariba ► 05/20 regres, 10/20 počasen progres, 01/21 KT III. reda 113 PRIHODNOST: PARP INHIBITORJI ALI IMUNOTERAPIJA SOČASNA RT Raziskave v teku QC CQ O S TABLE 3 1 Select cogang dries! irate of radstkr conbratiors Description Phase Disease site NCT number Agent(s) Sponsor Poly(ADP-nbose) polymerase + radiation Claparb and Radiotherapy in heed and neck cancer 1 Squamous eel carcnoma of the laryrx stage !-■ NCTO229666 Obparib 25-300 mg BD The Nethedands Cancer hsttute R-ase 1 study of olaparb combined wth asplslr-besed chemoradiotherapy to trea! locally advanced head and neck cancer (OPCA 2) 1 High-nsk locally advanced HNSOC NCTOS308072 Olaperib 80-200 mg BD Ceptetin 3S mg/WQ week Cancer Research UK □apart and radiotherapy in inoperable breast cancer 1 Breast cancer or local rea/rence of breast cancer, which is naperable or/and metastatic, ndudng rflarrmatDry breast cancer NCT0B227082 Olaperib 25-400 mg BD The Netherlands Cancer hslilute Vdpanb with or without raciatcr therapy; carboplatr. and padrtaaoel r patients wth stage ■ nor-small cell ling cancer that cannot be removed byaxgery 1/1 Unresectable stage OAAB. non smal eel lung cancer NCTD1396385 Ann I CarbcplatK Padrtaxel Am II Carbcpfatn. Paditamel. Vebparb NCI; Southwest Oncology Groip Velpanb and combination cherrofherapy n treat ng patient with locally advanced rectal cancer II Locally advanced adenocarcinoma of the rectun, Stage IIM NCT029212S6 Am I (mTOLFOXa capecitabne) Am II frnFOLFOXB. capecitabre. veiperibj NCI: NRG Oncology Immunotherapy + radiation FLT3 ligand mmirotherBpy and stereotactic radotherapy for advanced non-snail ceJ lung cancer II Stage IIL'V non-smal eel Uig cancer not amenable to aratrve therapy NCT0G83926S FLT3 Igand therapy (COX-301) with SBRT Abert Einstein College of Wedidne, Inc. Checkport blockade immunotherapy corrbined wth stereotactic body radiotherapy in advanced metastatic disease II Metastatic cancer «wth at least one lesion amenable to SBRT NCTQCaOf65 Checkpoint blockade mmunotherapies [aro-CTLA-d and ant-PD- I/PD-L1 antibodes) wth SORT University of Caffornia. San Diego ProstAtak» Immuiolherapy with standard radiation therapy for localized prostate cancer III Localized prostate cancer meeting the NCCN crtena of rtermediale risk or patients havng only one NCCN high-risk feature NCT01A36968 Am I ProstAtak*(AdV-tk) + valacydovr Am II Plaoebo + valacyclovir Advartagene Inc. Ipiinmab and stereotactc body radotherapy (SBRT)in advanced sdid tumors l/l Metastatic cancer wth at Iee3t one metastatic or primary lesion in the Wer. lung, or adrenal gbnd NCT02239900 pLmumeb with SBRT M.D Anderson Cancer Center; 3ristol-Myers Squbb Pembrdia/nato and chemoradiation treatment for advanced oerweal cancer II Locally advanced cervical cancer stage B1 with lymph nodes or IB2-IVA NCTDC635360 Am I Csplatr-besed chemoradiation with oonsoidative penbrdizumab x 3 oydes Am II Chemoradiation with concurrent Pembroizumab x 3 cydes University of Vrginta: Merck Sharp &Dohme Corp Frorters in Oncology | www.frtniersri.crg 9 August2017 | \fa)ime7 | Ancle 177 277 PRIHODNOST: WART >► Ponovno obsevanje celega trebuha, medenice: abdominalna kopel v sklopu adjuvantnega zdravljenja >► Z novimi tehnikami obsevanja, z nižjimi dozami na ledvice, jetra, kostni mozeg v ► Študije faze I, II: sprejemljiva toksičnost? dobrobit adjuvantnega obsevanja? ► OVAR-IMRT-02, prospektivna študija faze II, Arians, 2019 115 SLEDENJE PO ZDRAVUENJU RAKA JAJČNIKOV asist. dr. Nina Kovačevič, dr. med. PONOVITEV BOLEZNI > KLINIČNO ► Bolečina, napihnjenost, izguba telesne teže... > BIOKEMIČNO ► Porast CA-125 > SLIKOVNA DIAGNOSTIKA PONOVITEV BOLEZNI > STADIJ 1:10% verjetnost ponovitve > STADIJ II: 30% verjetnost ponovitve > STADIJIH: 70 -90% verjetnost ponovitve > STADIJ IV: 90-95% verjetnost ponovitve > Mediano obdobje brez ponovitve bolezni (PFS) 18 mesecev 118 SLEDENJE ► EDUKACIJA BOLNIC o znakih in simptomih ponovitve bolezni ► SLIKOVNA DIAGNOSTIKA s kontrastnim sredstvom, če ni kontraindikacij ► OHRANITEV PLODNOSTI 119 TUMORSKIMARKER CA-125 >► Spremjanje CA-125, če je bil le ta ob diagnozi povišan Asimptomatske bolnice s porastom CA-125 takojšnje zdravljenje Ni daljšega preživetja Slabša kvaliteta življenja Median čas od asimptomatskega porasta CA-125 do nastopa kliničnih težav je 2-6 mesecev. 120 SLEDENJE g REDNE KONTROLE Na 4 mesece prvi 2 leti > Na 6 mesecev 2-5 let § g lx letno po 5. letih QC N i ° 1 § -j O CQ STADIJ l-IV • Klinični pregled, pregled medenice • CA-125 ali drugi tu morski markerji, če so bili ob diagnozi povišani 1 QC CQ o CL S to £ CL s CQ O O PO PRIMARNEM ZDRAVLJENJU • Napotitev na genetsko svetovanje, če le-tega bolnica še ni opravila • Hemogram, biokemija ob indikaciji • CT prsnega koša, medenice, MR medenice, PET-CT, PET ob klinični indikaciji • RT G pc obindikaciji • Dolgoročni celostni pristop PONOVITEV BOLEZNI Naraščanje CA-125, brez predhodne KT Klinična ponovitev bolezni, brez predhodne terapije Klinična ponovitev bolezni, predhodna KT Naraščanje CA-125, predhodna KT Sliko vn e preiska ve: CT prsnega koša in trebuha MR medenice PET-CT ali PET ob klinični indikaciji Citologija ascitesa Molekularna diagnostika tumorja, če še ni bila narejena Zdravljenje ponovitve bolezni Zdravljenje ponovitve bolezni Odložitev zdravljenja do nastopa kliničnih znakov za ponovitev bolezni ali vključitev v klinične raziskave 121 KVALITETA ŽIVLJENJA >► Bolnice imajo lahko več ponovitev bolezni ► Več stranskih učinkov zdravljenja ► Vpliv na kvaliteto življenja Kontrola bolezni in ohranjanje kvalitete življenja 122 S3 >5 S ^ QC N O § —I O CQ S Ü QC CQ o CL cc CL CQ o Q O to National Comprehensive NCCN Cancer Network® NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Survivorship Version 1.2021 — February 24, 2021 NCCN.org NCCN Guidelines for Patients® available at www.nccn.org/patients Continue Version 1.2021, 02/24/21 © 2021 National Comprehensive Cancer Network» (NCCN*), All rights reserved. NCCN Guidelines* and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN. NCCN V J National Comprehensive Cancer Network® NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Palliative Care Version 2.2021 — February 12, 2021 NCCN.org Continue Version 2.2021,02/12/21 © 2021 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN'), All rights reserved. NCCN Guidelines* and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN. 123 DOLGOROČNI CELOSTNI PRISTOP >► Zgodnje odkrivanje ponovitve bolezni ali pojav novega primarnega raka >► Preventiva >► Ocena psiho-socialnih in fizičnih zmožnosti >► Koordinacija med izbranim zdravnikom in specialisti >► Periodočna ocena pacientkinih potreb 124 g 5C g QC N O S -J 0 CQ S 1 QC CQ O CL e £ cl CQ o O O VPRAŠALNIK ZA BOLNICE SURVIVORSHIP ASSESSMENT (Patient Version) Please answer the following questions: Survivorship Concerns Survivorship Care Survey Cardiac Health 1. Do you have shortness of breath or chest pain after physical activities (eg, climbing stairs) or exercise? Yes/No 2. Do you have shortness of breath when lying flat, wake up at night needing to get air, or have persistent leg swelling? Yes/No Anxiety, Depression, Trauma, and Distress 3. In the past two weeks, have you been bothered more than half the days by little interest or pleasure in doing things? Yes/No 4. In the past two weeks, have you been bothered more than half the days by feeling down, depressed, or hopeless? Yes/No 5. Has stress, worry, or being nervous, tense, or irritable interfered with your life? Yes/No Cognitive Function 6. Do you have difficulties with multitasking or paying attention? Yes/No 7. Do you have difficulties with remembering things? Yes/No 8. Does your thinking seem slow? Yes/No Fatigue 9. Do you feel persistent fatigue despite a good night's sleep? Yes/No 10. Does fatigue interfere with your usual activities? Yes/No 11. How would you rate your fatigue on a scale of 0 (none) to 10 (extreme) over the past week? 0-10 Lymphedema 12. Since your cancer treatment, have you had any swelling, fatigue, heaviness, or fullness on the same side as your treatment that has not gone away? Yes/No Hormone- Related Symptoms 13. Have you been bothered by hot flashes/night sweats? Yes/No 14. Have you been bothered by other hormone-related symptoms (ex, vaginal dryness, incontinence)? Yes/No Pain 15. Are you having any pain? Yes/No 16. How would you rate your pain on a scale of 0 (none) to 10 (extreme) over the past month? 0-10 Sexual Function 17. Do you have any concerns regarding your sexual function, sexual activity, sexual relationships, or sex life? Yes/No 18. Are these concerns causing you distress? Yes/No Sleep Disorder 19. Are you having problems falling asleep, staying asleep, or waking up too early? Yes/No 20. Are you experiencing excessive sleepiness (ie, sleepiness or falling asleep in inappropriate situations or sleeping more during a 24-hour period than in the past)? Yes/No 21. Have you been told that you snore frequently or that you stop breathing during sleep? Yes/No Healthy Lifestyle 22. Do you engage in regular physical activity or exercise, such as brisk walking, jogging, weight/resistance training, bicycling, swimming, etc.? Yes/No *■ 22a. If you answered "Yes," how often? 23. Excluding white potatoes, do you eat at least 21/2 cups of fruits and/or vegetables each day? Yes/No 24. Do you have concerns about your weight? Yes/No 25. Do you take vitamins or other supplements? Yes/No Immunizations and Infections 26. Have you received your flu vaccine this flu season? Yes/No 27. Are you up to date on your vaccines? Yes/No/Don't know Emplyoment/ Return to Work 28. Do you have concerns about how cancer and/or cancer therapy has affected your ability to work? YES/NO 125 DOLGOROČNI CELOSTNI PRISTOP >► Natančna seznanitev bolnice >► S potekom dosedanjega zdravljenja ► S sledenjem ► Vlogo onkologa, izbranega zdravnika, ostalih specialistov >► Zgodnjimi in kasnimi posledicami zdravljenja ► Zdrav življenjski slog 126 PALIATIVNA OBRAVNAVA INDIKACIJE Izčrpano specifično onkološko zdravljenje Napredovala bolezen z visoko stopnjo smrtnosti Številne pridružene bolezni Neobvladjivi simptomi Zaskrbljenost bolnice/svojcev glede poteka bolezni Slabšanje prognoze Psiho-socialne potrebe Ne zavedanje se razsežnosti/resnosti bolezni OCENA in UKREPI Želje in pričakovanja bolnice Kako se soočati z boleznijo Podučitev o poteku bolezni Koordinacija z ostalimi zdravstvenimi delavci/ustanovami Lajšanje nastalih simptomov 127 i OBRAVNAVA BOLNIC Z MEJNO MALIGNIM TUMORJEM JAJČNIKA IN VLOGA ZAMEJITVENIH POSEGOV Maja Pakiž Oddelek za ginekološko onkologijo in onkologijo dojk, UKC Maribor Elektronska pošta: majapakiz@gmail. com MEJNO MALIGNI TUMORJI JAJČNIKA g >s Epitelijski tumorji jajčnika. s 5 do 10 % epitelijskih tumorjev jajčnika. ^-- g > Zelo splošno: k N i ° 1 § -j O o Navadno ugotovljeni v lokalno omejenem stadiju (75% FIGO I). CQ S s o Navadno počasi napredujoči. QC rvN o Navadno se zdravijo kirurško. O D o Slabo občutljivi na kemoterapijo. S £ CL - _ o Najpogosteje v starosti 40 do 50 let, lahko prej -ohranitev reproduktivne sposobnosti. CQ O O o Odlična prognoza, se redko ponovijo, lahko se ponovijo po več 10 letih (10-letno preživetje 97%). 129 MEJNO MALIGNI TUMORJI JAJČNIKA - KLASIFIKACIJA ► V preteklosti več vrst poimenovanj: ► 1929 - semi-maligni tumorji, ► 1971 - tumorji nizkega malignega potenciala, ► 2014 - mejno maligni tumorji, atipični proliferativni tumorji. v ► Sest histoloških podtipov: o Seroznj (50%). o Mucinozni (45%). o Endometrioidni, svetlocelični, seromucinozni in mejno maligni Brennerjev tumor. Hauptmann S, et al. Virchows Arch, 2017 130 MEJNO MALIGNI TUMORJI JAJČNIKA - KLINIČNO POMEMBNI VIDIKI PATOGENEZE > Dva tipa epiteljiskih malignih tumorjev jajčnika/jajcevoda/peritoneja. > Najpogostejši serozni karcinom jajčnika/jajcevoda/peritoneja visoke stopnje malignosti. > In druga skupina - vsi ostali, med njimi tudi mejnomaligni tumorji. > ^ ememba seroznih karcinomov visoke stopnje malignosti - > Mejnomaligni tumorji - vzniknejo v jajčniku, kot vmesna stopnja med benignimi cistadenomi in malignimi tumorji iz skupine ne-seroznih karcinomov visoke stopnje malignosti. > Podskupini mejno malignih tumorjev: o Vmesna stopnja med seroznimi cistadenomi in seroznim karcinomom nizke stopnje malignosti - mejno maligni serozni tumorji. Lahko prisotni ob diagnozi implanti na peritoneju ali zasevki v bezgavkah^- vendar zelo redko. Implanti se ne delijo več na invazivne in ne-invazivne. Če so invazivni, je to že serozni karcinom nizke stopnje malignosti. o Ne-serozni mejnomaligni tumorji jajčnika - skoraj vedno stadij I s celokupnim preživetjem kot v splošni populaciji. Hauptmann S, et al. Virchows Arch, 2017 131 MEJNO MALIGNI TUMORJI JAJČNIKA - DIAGNOSTIKA ► Navadno ugotovljeni z UZ pregledom rodil - postavljen klinični sum. ► Simptomi nespecifični ali jih ni. ► IOTA simple rules: o Odlično orodje za razlikovanje benignih in malignih ovarijskih tumorjev o Enostavna, brez potrebe po kompleksnem računanju ali določanju tumorskih markerjev o Hitra triaža za nadaljnjo diagnostiko. o Občutljivost 91.7%, specifičnost 84.5%. B2 Presence of solid B3 Presence of acoustic B4 Smooth multilocular tumor B5 No blood flow BI Unilocular components with largest shadows with largest diameter < 100 (color score 1) diameter < 7 mm mm M3 At least 4 papillary M4 Irregular multilocular-solid tumor with largest diameter ž 100 mm tf 5 Very strong blood flow »re 4) t - V primeru kliničnega suma na mejno malignitumor alikarcinom-. o Napotitev v terciarni center. o Slikovna diagnostika za postavitev radiološkega stadija bolezni. o Predstavitev na konziliju PRED kirurškim zdravljenjem. Garg S, et al. J Clin Diagn Res 2017. 132 MEJNO MALIGNI TUMORJI JAJČNIKA - ZDRAVLJENJE ► Standardno zdravljenje je kirurško. ► Zajema operativni poseg za postavitev stadija, to pomeni: o Bilateralna adneksektomija, navadno s histerektomijo. o Ometentektomija. o Biopsije peritoneja. o Izpirki s citološko analizo, o Apendektomija (če mucinoza histologija). o Dopolnilna kemoterapija ni smiselna. NCCN, maj 2021 133 AMPAK ► Mejno maligni tumorji imajo odlično prognozo. ► Tudi recidivi so navadno "ozdravljivi" s kirurškim posegom. ► Maligna transformacija izjemno redka. ► V veliki večini primerov omejeni na jajčnik, še posebej ne-serozni histoloski tipi. ► Pogosto ugotovljeni pri mlajših ženskah, ki imajo željo po ohranitvi reproduktivne sposobnosti in željo po ohranitvi hormonskega statusa. 13 U KONZERVATIVNI PRISTOP PRI KIRURŠKEM ZDRAVUENJU MEJNO MALIGNIH TUMORJEV JAJČNIKA ► Konzervativni pristop: ohranimo oboleli jajčnik ali ohranimo vsaj kontralateralni, zdrav ♦ »v ♦ 1 jajčnik. ► V sodobnem času več centrov že rutinsko kirurško zdravi mejno maligne tumorje jajčnikov pri mladih ženskah samo s cistektomijo - torej odstranitvijo tumorja brez odstranitve jajčnika. Metaanaliza vpliva konzervativnega pristopa na recidive in preživetje: o Verjetnost recidiva: □ Po cistektomiji - 253%, □ Po bilateralni cistektomiji - 25.6%. □ Po enostranski adneksektomiji - 12.5%. □ Po enostranski adneksektomiji in kontralateralni cistektomiji - 26.1%. o Recidivi v obliki invazivnega karcinoma - 15.4%. o Ni bilo vpliva na preživetje. Vasconelos I, et al. Eur J Cancer 2015. 135 POMEN KIRURŠKEGA STADIJA PRI KONZERVATIVNEM PRISTOPU > Glavna dejavnika tveganja za recidiv: o Cistektomija. o Serozni histološki tip. o Vrsta pristopa - LPS ali laparotomija -ni vpliva na reci d i ve. Li N, et al. Arch Gynecol Obstet 2020. Približno ena tretjina seroznih mejno malignihjiumorjev - prisotni implanti na oeritoneju, nimajo vpliva na slabšo prognozo. Če so "invazivni" - je to že serozni carcinom nizke stopnje malignosti - vpliv na prognozo. Ostali histološki tipi - skoraj vedno stadij I. Analiza enega centra, 448 bolnic, med njimi 92 s konzervativnim pristopom in brez kirurškega stadija - ni bilo vpliva na preživetje brez ponovitve bolezni. Li N, et al. BMC Cancer 2020. 136 OHRANITEV REPRODUKTIVNE SPOSOBNOSTI PRI MEJNO MALIGNIH TUMORJIH JAJČNIKOV Shranjevanje jajčnih celic/zarodkov pred kirurškim zdravljenjem? Diagnoza je histološka. Mejno maligni tumorji jajčnika načeloma niso hormonsko odvisni. Mogoče bolj smiselno pred kirurškem zdravljenju recidiva. o o o Filippi F, et al. J Assist Reprod Genet. 2020. Shranjevanje tkiva jajčnika pred/med kirurškim zdravljenjem? o Skrb: pri reinplantaciji jajčnikovega tkiva prenesemo ostanek tumorja. o o Težko proučevati, ker zamrznjenega tkiva ne moremo histološko pregledati v celoti. Objava: reimplantacija tkiva v miške. Pri 1 od zamrznjenih 11 tkiv jajčnika iz jajčnika z mejno malignim tumorjem - v tkivu bil ostanek mejno malignega tumorja. Posvet s specialistom reproduktivne sposobnosti PRED kirurškim zdravljenjem. Masciangelo R et al. Hum Reprod 2018. 137 SPREMLJANJE PO ZDRAVUENJU MEJNO MALIGNIH TUMORJEV JAJČNIKOV ► Narava bolezni povsem drugačna kot pri seroznih karcinomih visoke stopnje malignosti j aj čnika/j aj cevoda/ per itonej a. ► Recidivi navadno lokalni in navadno po konzervativnem zdravljenju. ► Recidivi pogosto brez simptomov ► Zdravljenje recidivov kirurško - zato smiselno spremljanje s slikovnimi preiskavami, da najdemo recidiv v operabilni obliki. ► Spremljanje smiselno dolgoročno, saj recidiv možni tudi po več kot 10 letih. ► Ni jasno, ali je onkološka dobrobit, da se po rojstvu otrok naredi radikalna operacija individualne odločitve. ► Vrednost tumorskih markerjev izjemno omejena. NCCN, maj 2021 Zola P, et al. Int J Gynecol Cancer 2(j)^> ULTRARADIKALNA KIRURGIJA PRI RAKU JAJČNIKA DA ALI NE? Borut Kobal UKC Ljubljana, Ginekološka klinika Ljubljana STANDARDNI POSTOPKI V ZDRAVUENJU RAKA JAJČNIKA g s g Danes: primarno kirurško zdravljenje s ciljem kompletne citoredukcije (R=0) < QC N i ° 1 § -j O CQ S s . Danes: adjuvantno sistemsko zdravljenje na osnovi platine in taxanov ^ QC CQ O CL S £ Preživetje glede na stadij različno V negativni korelaciji z rezidualnim tumorjem (s stopnjo citoreduktivnosti) (Griffiths 1975) CL S CQ O O Alternativno: Neodjuvantna kemoterapija z intervalno citoreduktivno kirurgijo 140 POMEN OSTANKA TUMORJA PRI ZDRAVUENJU RAKA JAJČNIKA ► Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era: a meta-analysis Robert E Bristow 1, Rafael S Tomacruz, Deborah K Armstrong, Edward L Trimble, F J Montz ^ Signifikantna pozitivna korelacija med odstotkom maksimalne citoredukcije in srednjim celokupnim časom preživetja ► 10% povečanje deleža maximalne citoredukcije je bilo povezano s 5.5% povečanjem srenjega časa preživetja 141 POMEN OSTANKA TUMORJA PRI ZDRAVUENJU RAKA JAJČNIKA ► 2013 Survival impact of complete cytoreduction to no gross residual disease for advanced-stage ovarian cancer: a meta-analysis Suk-Toon Chang1, Melissa Hodeib, Tenny Chang, Robert E Bristow >► Zaključek: Srednje preživetje (The mean weighted median overall survival time) 44.4 mesecev (razpon, 27.6-66.9 mesecev). ► Linearna regresija: ostanek tumorja, stadij IV, intraperitonealna KT so povezani s preživetjem ► Multipla regresija: Vsakih 10% bolnic z R0 je podaljšalo srednje preživetje za 2-3 mesece RAZMISLEKI O POMENU KIRURGIJE ► Citoredukcija ► Kompletna ► Optimalna ► Suboptimalna ► Kompletna= brez makroskopskega ostanka Doseganje (42% TO 87%) Radikalna ali ultraradikalna kirurgija ? ALI NACT + IDS ? Dejavniki ki vplivajo na Kompletno citoredukcijo: •Stadij in histotip tumorja •Biologija tumorja= breme tumorja oblika metstaziranja • Kompleksen kirurško onkološki pristop Multidisciplinarni kirurški tim Postoperativno okrevanje • Starost in spremljajoče bolezni •ASA status U3 DEFINICIJA KIRURŠKIH POSTOPKOV PRI NAPREDOVALEM RAKU JAJČNIKA > Ultra-radical (extensive) surgery versus standard surgery for the primary cytoreduction of advanced epithelial ovarian cancer Christine Ang, Karen K L Chan, Andrew Bryant, Raj Naik, Heather O Dickinson > Standardni: histerektomija z adneksi, infrakolična omentektomija, apendektomija, limfadenektomija (prizadete bezgavke) > Radikalni. En bloc odstranitev rodil s pelvičnim peritonejem in resekcijo rectosigme, parcialne peritonektomije > Supra radikalni: ki poleg radikalnih postopkov vsebujejo vsaj enega od dodanih: a) peritonektomijo vključno z resekcijo diafragme, b) resekcijo subcapsularnih jetrnih metastaz, cholecystectomio, c) splenectomio, resekcijo repa pankreasa d) resekcije črevesja, parcialno gastrectomijo, ipd. > (Pomel 2004) ULTRADIKALNA KIRURGIJA PROTI STANDARDNI KIRURGIJI-VPLIV NA IZHOD ZDRAVLJENJA ► Ni pravih randomiziranih študij, ki bi pokazale prednosti ultraradikalne kirurgije ► (Aletti 2006) 194 žensk od tega 144 žensk s karcinomatozo ► Ni bilo razlik v preživetju med skupinama razen v podskupinah s karcinomatozo ► Ultraradikalna kirugija torej lahko premaga biološko agresivnost tumorja? DRUGAČE MISLEČI (Covens 2000). A critique of surgical cytoreduction in advanced ovarian cancer Izhodna agresivnost tumorja (ob odkritju bolezni) je zrcalo biološke agresivnosti in s tem determinira izhod zdravljenja Analize peri-operativne morbiditete in kvalitete življenja po radikalnih ali ultra radikalnih kirurških postopkih niso ovrednotene Scottish Randomized Trial in Ovarian Cancer (SCOTROC)-l Preživetje ob doseganju optimalne redukcije je odvisno biološke agresivnosti- optimalna redukcija je dosegljiva pri manj agresivnih tumorjih Gynecologic Oncology Group (GOG) 182: analiza je točkovala obsežnost bolezni, obsežnost kirurgije in rezidualno bolezen; vpliv na preživetje naj bi imela samo obsežnost bolezni in ostanek bolezni ne pa obsežnost kirugije U6 POMEN BIOLOGIJE TUMORJA PRI KIRURŠKEM ZDRAVUENJU >► Does tumour biology determine surgical success in the treatment of epithelial ovarian cancer? A systematic literature review T Borley, C Wilhelm-Benartzi, R Brown, and S Ghaem-Maghami >► Povezava med kirurškim zdravljenjem in biologijo tumorja ostaja nepojasnjena. MORBIDITETA PRI ULTRARADIKALNIH POSEGIH >► Morbiditeta pri ultraradikalni kirurgiji predstavlja pomemben dejavnik, posebej kadar so v kirurške postopke vključeni posegi na zgornjem abdomnu kot: ► Peritonektomija/resekcija diafrgame, resekcija jeter, splenektomija, distalna pancreatektomija, subtotalna colectomija, številne resekcije črevesja >► Aletti et al. je retrospektivno pregledal podatke treh centrov in poročal, da je bil delež 30-dnevne morbiditete in 3-mesečne mortalitete 18.4% (95% CI, 15.1 to 21.9) in 4.5% (95% CI, 3.3 to 6.9), >► Izračun tveganja za zaplete je bil od 4.5% do 54.3% kar je lahko pomembno vplivalo na kvaliteto življenja in stroške zdravljenja ULTRADIKALNA KIRURGIJA PROTI STANDARDNI KIRURGIJI-VPLIV NA IZHOD ZDRAVLJENJA ► Analiza spremenjenega pristopa: od standardne k radikalni ali ultraradikalni kirurgiji ► Chi et al. Primerjava primarne citoredukcije v dveh obdobjih; pred in po uvedbi ultraradikalne kirugije: 168 bolnic s standardno kirurgijo in 210 bolnic z ultraradikalno kirurgijo >► Zvečanje deleža bolnic z minimalnim ostankom zli na 27% ► Izboljšanje preživetja (54 mesecev proti 43 mesecem, p=0.03). >► Podobne ugotovitve je podal tudi Harter et al. iz Horst Schmidt Klinik 149 ANALIZE KI SO V PRID ULTRARADIKALNI KIRURGIJI >► Chang et al. : 203 bolnice, od tega 139 s karcinomatozo; volumen ostanka in radikalnost posega sta bila neodvisna dejavnika za preživetje ► Luyckx et al: francoska multicentrična študija 527 bolnic; volumen ostanka in radikalnost posega sta bila neodvisna dejavnika za preživetje ► Wimberger et al. skupina (AGO-OVAR) ugotavlja podobno, obenem kot neodvisni dejavnik navaja tudi ustanovo (usposobljenost za ultraradikalno kirurško zdravljenje) NAPOVEDNIKI ZA USPEŠNO KOMPLETNO CITOREDUKCIJO ► Vsaka bolnica ni primerna za ultraradikalno kirurgijo ► Nekatere vrste razsoja niso citoreduktivne ► V kolikor zadostna citoredukcija ne more biti dosežena, kirurški poseg, razen za paliacijo, ni smiseln. ► Napovedniki za optimalnost citoredukcije ► CA 125 and HE4 >■ Hematološki napovedniki lymphocyte-monocyte ratio (LMR) ► Predoperativna slikovna diagnostika CTMR PET CT ► Kombinacija predoperativne slikovne diagnostike s tumorkimi markerji ► Diagnostična laparoskopija ULTRARADIKALNA KIRURGIJA PRI RAKU JAJČNIKA; DA ALI NE? ► Ostanek tumorja je še vedno najpomembnejši dejavnik za preživetje ► Kirurgija mora zagotoviti popolno makroskopsko odstranitev tumorja (R=0) ali najmanj R<1 ► Obstajajo določene oblike razsoja (odraz agresivnosti tumorja?), pri katerih kirurgija ne more zagotoviti minimalnega ostanka ► Selekcija bolnic pri katerih lahko ultraradikalni poseg opraviči morbiditeto: ► prek napovednikov za optimalnost citoredukcije ► Z upoštevanjem bolničine kondicije in sposobnosti prenesti ultraradikalni poseg ► Z ustrezno planiranim multidisciplinarnim kirurškim posegom 6. Šola o ginekoloških rakih SODOBNI PRISTOP K OBRAVNAVI BOLNIC Z RAKOM JAJČNIKOV POMEN GENETSKEGA TESTIRANJA PRI SUMU NA DRUŽINSKO OBREMENITEV ZA RAK JAJČNIKOV IN PREDSTA VITEV KLINIČNE POTI doc, dr se., B, Mateja Kraje, dr med. 153 CASOVNICA DELOVANJA GENETSKEGA SVETOVANJA IN TESTIRANJA NA OIL ► 1999 - prvič dostopno genetsko svetovanje in testiranje za dedni rak dojk/jajčnikov v Sloveniji, sodelovanje s svobodno univerzo v Bruslju (Vrije Universiteit Brussel) ► - Ustanovitev multidisciplinarnega tirna, redni mesečni konziliji VRIJE UNIVERSITEIT BRUSSEL Faculteit Geneeskunde en Farmacie ► 2006 - sodelovanje z Royal Marsden NHS Foundation Trust in The Cyprus Institute of Neurology and Genetics ► 2008 - vsa testiranja se opravljamo na OIL, nov program ZZZS ► 2010 - organizacija ambulante za sledenje visoko ogroženih na OIL ► 2010 - dodana ambulanta za dedni maligni melanom ► 2011 - objavljene klinične poti 154 ČASOVNICA DELOVANJA GENETSKEGA SVETOVANJA IN TESTIRANJA NA OIL 2014 - uvedba testiranja z NGS 2014 -pričetek urgentnega testiranja zaradi načrtovnja zdravljenja (rak jajčnikov) 2016 - ERN GENTUR1S - člani evropskega refenenčnega mrežja za redke bolezni Genetic Tumour Risk Syndromes (ERN GENTUR1S www.genturis.eu) 2018 - OIL postane učna ustanova za specializante klinične genetike 2018 - prevzem registra OIL dednega raka ščitnice 2018 - OIL postane nosilec državnega registra dednih rakov • Reference • Network for rare or low prevalence complex diseases O Network Genetic Tumour Risk Syndromes (ERN GENTURIS) 155 - PS v , 1 -v. ÄgS ^811111 ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA NAPOTITVE >0 —-1 ONKOLOGI GINEKOLOGI DRUGI SPECIALISTI CBDji I QC § k p Svetovanje (pred in po testiranju) MULTIDISCIPLINARNA OBRAVNAVA TESTIRANJE SPREMUANJE PREVENTIVNE OPERACIJE ZDRA VUENJE GLEDE NA IZVID CLINICAL PATHWAY http /¿town onko- 156 157 Klinični genetik Klinični psiholog Patolog Radioterapevt MULTIDISCIPLINARNI TIM Internistični onkolog Ginekolog Radiolog Medicinska sestra Genetski epidemiolog Molekularni biolog o A OC 40 M OC 59 CRC" dx 50 M CRC dx 45 O OC dx 64 M à t CRC dx 61 CRC dx 75 Ô CRC CRC End vK 52 dx 48 Ca dx 59 CRC dx42 159 SODOBNI PRISTOP K OBRAVNAVI BOLNIC Z RAKOM JAJČNIKOV exons 4-9 deletion in BRCA 1 ' 11:1 Died age 84 / / M / 12 Died age 40 Died age 81 Died age 59 Dx age 56 Died age 49 Dx age 45 ô IV: 1 21 IV:2 29 161 BOLNICA Z RAKOM JAJČNIKOV ► EPITELNI? ► SEROZNI VISOKEGA GRADUSA? ► NEGATIVNA DRUŽINSKA ANAMNEZA ► POZITIVNA DRUŽINSKA ANAMNEZA - HBOC? - LYNCH? - DRUGO? 3% 10-15% 10-15% 45-55% 20-30% I 329 ■ BRCA 1 ■ BRCA2 ■ Genes involved in DSB repair m MMR genes (Lynch SDR) ■ TP53 (Li-Fraumeni SDR) Other genes 163 GENI BRCA IN DEDNI RAK DOJK/JAJČNIKOV (HBOC) BRCA1 BRCA2 Leta 1990 s pozicijskim kloniranjem ugotovljeno, da leži na kromosomu 17 (Mary Claire King) Leta 1994 določena sekvenca gena 1/400 nosi okvaro v genu BRCA1 Visoka ogroženost z rakom dojk (72%) ter rakom jajčnikov (44%) Za nosilke značilna visoka ogroženost za pojav trojno negativnega raka dojk Sekvenca določena leta 1995 Visoka ogroženost z rakom dojk (69%), nekoliko nižja ogroženost z rakom jajčnikov (17%) Moški nosilci bolj ogroženi z rakom dojk in rakom prostate 1/800 v populaciji nosi okvaro v genu BRCA2 Kuchenbaecker, KB. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. JAMA, 2ol£A OGROŽENOST ZA RAKA 1 >a —> i nn - § g oc , N : u 1UU ^ 80 * S 60 ■ tj C m u _ t* 40 S C CO > 20-0 BREAST 1 § —j o CQ r^ BRCA2 carriers S 1 BRCA1 cirnenJj-' oc CQ O CL S to 1 > u 1 T 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 20 30 40 50 60 70 Age.y Prospective cohort: FIT 80 CQ O O 6036BRCA1 and3820BRCA2 females 4010 with BC and/or OC 5046unaffected Recruited in 1997-2011 Kuchenbaecker, 2017 165 HOMOLOGNA REKOMBINACIJA okvare procesa homologne rekombinacije so podlaga za zdravljenje s PARP inhibitorji! 3-Trpa) i ^Bp-^ ICpalb|) RAD51 BRCA2 i» DNA Ligase IV/XRCC4 Complex De Lorenzo SB. The elephant and the blind men: making sense of PARP inhibitors in homologous recombination deficient tumor cells. Frontiers in Oncology, 2013. 166 Mutacija spolnih celic Somatska mutacija Mutacija v spolnih celicah enega od staršev Prizadete so vse celice v organizmu Prizadet je sam< en organ Vzrok dednih rakov so mutacije spolnih celic. Vzrok sporadičnih rakov so somatske mutacije. 167 SMERNICE ZA PRESEJANJE NOSILCEV r \ National Comprehensive NCCN Cancer Network® ^ J NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic Version 2.2021 — November 20, 2020 NCCN.org INDIKACIJE ZA NAPOTITEV ZA DEDNE SINDROME, POVEZANE Z RAKOM DOJK, JAJČNIKOV PANKREASA IN PROSTATE: POVZETO PO NCCN, 2021 o v družini že ugotovljena mutacija (oz. verjetno patogena/patogena različica) w negativen izvid opravljenega genetskega testiranja na Onkološkem inštitutu pred letom 2014 za posameznike, ki izpolnjujejo spodaj navedene kriterije s g > bolnica z rakom dojke, ki: QC N i ( ^ > potrebuje izvid genetskega testiranja za načrtovanje sistemskega zdravljenja raka ■ vJ 1 s -J > ima ob diagnozi <45 let O CQ s. > ima trojno negativni rak dojk > 1 > ima >2 primarna raka dojk QC CQ O CL > ima pozitivno družinsko anamnezo raka dojk, jajčnikov, pankreasa in/ali prostate > ima histološko lobularni rak in je hkrati prisotna pozitivna družinska anamneza za difuzni raka želodca in/ali lobularni rak dojk S £ > ima osebno in/ali družinsko anamnezo mehkotkivnega sarkoma, osteosarkoma, primarnega tumorja CZS in/ali adrenokortikalnega karcinoma, pred 46. letom starosti •»L. S CQ O > ima klinične znake nevrofobromatoze tipa 1 (kožne nevrofibrome, kožne madeže barve bele kave, Lischeve nodule, optični gliom, pleksiformni nevrofibrom...) O > ima osebno anamnezo raka maternice in raka ščitnice in/ali makrocefalijo (>58 cm) in/ali muliple GI hamartome in/ali prisotne dermatološke posebnosti (trihilemomi, palmoplantarna keratoza, papilomatoza oralne sluznice) INDIKACIJE ZA NAPOTITEV ZA DEDNE SINDROME, POVEZANE Z RAKOM DOJK, JAJČNIKOV, PANKREASA IN PROSTATE: POVZETO PO NCCN, 2021 > bolnik z rakom dojke > bolnica z rakom jajčnikov ali jajcevodov (epitelijske, ne-mucinozne histologije) ali primarnim peritonealnim seroznim karcinomom (ne glede na stadij) > bolnik/bolnica z eksokrinim rakom pankreasa (ne glede na stadij) > bolnik z rakom prostate: > če potrebuje izvid genetskega testiranja za načrtovanje sistemskega zdravljenja raka > z metastatskim ali lokalno napredovalim ali zgodnjim rakom z visokim tveganjem za ponovitev > s histološko kribriformnim karcinom ali intraduktalnim karcinomom > s pozitivno družinsko anamnezo raka dojk (<50 let), jajčnikov, pankreasa ali prostate, > s pozitivno družinsko anamnezo raka prostate v prvem kolenu (pri očetu ali bratu) ali pri večih sorodnikih po isti krvni veji, kjer se je rak pojavil pred 60. letom starosti ali pa je šlo za metastatsko obliko; s pozitivno družinsko anamnezo naslednjih rakov pri >3 sorodnikih po isti krvni veji: rak debelega črevesja, maternice, jajčnika, želodca, tanl« trebušne slinavke, žolčevodov, melanoma. iodca, tanlcega črevesja, ledvic, urotelnega trakta, - pri bolniku/bolnici z rakom, kjer je iz tumorja ugotovljena genetska okvara, ki bi lahko bila zarodne etiologije - zdrav posameznik s pozitivno družinsko anamnezo raka dojk, jajčnikov, pankreasa in/ali prostate pri enem ali več sorodnikih, ki izpolnjujejo zgoraj naštete kriterije (v kolikor je to možno, se genetsko testiranje najprej opravi pri že obolelem sorodniku). 170 Comprehensive NCCN Guidelines Version 2.2021 NCCN Guidelines Index cancer BRC>4-Pathogenic/Likely Pathogenic Variant - Table of contents Network' Positive Management___ BRCA PATHOGENIC/LIKELY PATHOGENIC WOMEN VARIANT-POSITIVE MANAGEMENT • Breast awareness3 starting at age 18 years. • Clinical breast exam, every 6-12 months, starting at age 25 years. • Breast screening0'® ► Age 25-29 years, annual breast MRIe screening with contrast' (or mammogram with consideration of tomosynthesis, only if MRI is unavailable) or individualized based on family history if a breast cancer diagnosis before age 30 is present. ► Age 30-75 years, annual mammogram with consideration of tomosynthesis and breast MRIe screening with contrast. ► Age >75 years, management should be considered on an individual basis. ► For women with a BRCA pathogenic/likely pathogenic variant who are treated for breast cancer and have not had a bilateral mastectomy, screening with annual mammogram with consideration of tomosynthesis and breast MRI should continue as described above. • Discuss option of risk-reducing mastectomy ► Counseling should include a discussion regarding degree of protection, reconstruction options, and risks. In addition, the family history and residual breast cancer risk with age and life expectancy should be considered during counseling. • Recommend risk-reducing salpingo-oophorectomy (RRSO).9 typically between 35 and 40 years, and upon completion of child bearing. Because ovarian cancer onset in patients with BRCA2 pathogenic/likely pathogenic variants is an average of 8-10 years later than in patients with BRCA1 pathogenic/likely pathogenic variants, it is reasonable to delay RRSO for management of ovarian cancer risk until age 40-45 years in patients with BRCA2 pathogenic/likely pathogenic variants unless age at diagnosis in the family warrants earlier age for consideration of prophylactic surgery. See Risk-Reducing Salpingo-Oophorectomy (RRSO) Protocol in NCCN Guidelines for Ovarian Cancer - Principles of Surgery. ► Counseling includes a discussion of reproductive desires, extent of cancer risk, degree of protection for breast and ovarian cancer, management of menopausal symptoms, hormone replacement therapy, and related medical issues. ► Salpingectomy alone is not the standard of care for risk reduction, although clinical trials of interval salpingectomy and delayed oophorectomy are ongoing. The concern for risk-reducing salpingectomy alone is that women are still at risk for developing ovarian cancer. In addition, in premenopausal women, oophorectomy likely reduces the risk of developing breast cancer but the magnitude is uncertain and may be gene-specific. • Limited data suggest that there may be a slightly increased risk of serous uterine cancer among women with a BRCA1 pathogenic/likely pathogenic variant. The clinical significance of these findings is unclear. Further evaluation of the risk of serous uterine cancer in the BRCA population needs to be undertaken. The provider and patient should discuss the risks and benefits of concurrent hysterectomy at the time of RRSO for women with a BRCA1 pathogenic/likely pathogenic variant prior to surgery. Women who undergo hysterectomy at the time of RRSO are candidates for estrogen alone hormone replacement therapy, which is associated with a decreased risk of breast cancer compared to combined estrogen and progesterone, which is required when the uterus is left in situ (Chlebowski R. et al. JAMA Oncol 2015:1:296-305). • Address psychosocial and quality-of-life aspects of undergoing risk-reducing mastectomy and/or salpingo-oophorectomy. • For those patients who have not elected RRSO. transvaginal ultrasound combined with serum CA-125 for ovarian cancer screening, although of uncertain benefit, may be considered at the clinician's discretion starting at age 30-35 y. • Consider risk reduction agents as options for breast and ovarian cancer, including discussion of risks and benefits (See Discussion for details). (See NCCN Guidelines for Breast Cancer Risk Reduction). BRCA PATHOGENIC/LIKELY PATHOGENIC VARIANT-POSITIVE MANAGEMENT MEN • Breast self-exam training and education starting at age 35 years • Clinical breast exam, every 12 months, starting at age 35 years • Consider annual mammogram screening in men with gynecomastia starting at age 50 or 10 years before the earliest known male breast cancer in the family (whichever comes first)11 • Starting at age 40 years: (See Guidelines for Prostate Cancer Early Detection) ► Recommend prostate cancer screening for BRCA2 carriers ► Consider prostate cancer screening for BRCA1 carriers MEN AND WOMEN • Consider investigational imaging and screening studies, when available (eg. novel imaging technologies, more frequent screening intervals) in the context of a clinical trial. • Education regarding signs and symptoms of cancer(s), especially those associated with BRCA gene pathogenic/likely pathogenic variants. • No specific screening guidelines exist for melanoma, but general melanoma risk management is appropriate, such as annual full-body skin examination and minimizing UV exposure. • For pancreatic cancer screening recommendations, see PANC-A. RISK TO RELATIVES • Advise about possible inherited cancer risk to relatives, options for risk assessment, and management. • Recommend genetic counseling and consideration of genetic testing for at-risk relatives. REPRODUCTIVE OPTIONS • For individuals of reproductive age. advise about options for prenatal diagnosis and assisted reproduction including pre-implantation genetic diagnosis. Discussion should include known risks, limitations, and benefits of these technologies. See Discussion for details. 171 NCCN National Comprehensive Cancer Network8 NCCN Guidelines Version 2.2021 Genetic Testing Process NCCN Guidelines Index Table of Contents Discussion CANCER RISK MANAGEMENT BASED ON GENETIC TEST RESULTS3,1-2 The inclusion of a gene in this table below does not imply the endorsement either for or against multi-gene testing for moderate-penetrance genes. Gene Breast Cancer Risk and Management Ovarian Cancer Risk and Management Pancreatic Cancer Risk and Manaaement8"1^ and Other Cancer Risks PALB2 • Evidence for increased risk: Strong • Absolute risk: 41-60%17,18 44 • Management:13 ► Screening: Annual mammogram with consideration of tomosynthesis and breast MRI with contrast at 30 yc d ► Risk reduction: Discuss option of RRM • Evidence for increased risk: Strong • Absolute risk: ^/o5"7,17 • Management:6 ► Risk reduction: Evidence insufficient; manage based on family history Pancreatic cancer • Evidence for increased risk: Limited • Absolute risk: 5-10% • Management: Screening mutation carriers with a family history of pancreatic cancer, see PANC-A Other cancers • Unknown or insufficient evidence Comments: Counsel for risk of autosomal recessive condition in offspring. PTEN • Evidence for increased risk: Strong • Absolute risk: 40-60% (historical cohort data), >60% (projected estimates)45"48 • Management:15 See Cowden Svndrome Manaaement Evidence for increased risk: None Thyroid, colon, endometrial cancers • See Cowden Syndrome Management RAD51C • Evidence for increased risk: Limited; potential increase in female breast cancer (including triple negative • Absolute risk: is^/o16'1949'5^ • Management: Insufficient data; managed based on family history • Evidence for increased risk: Strong • Absolute risk: >10%5'7-51 • Management: ► Risk reduction: Consider RRSO at 45-50 y Other cancers • Unknown or insufficient evidence Comments: Counsel for risk of autosomal recessive condition in offspring. Based on estimates from available studies, the lifetime risk of ovarian cancer in carriers of pathogenic/likely pathogenic variants in RAD51C appears to be sufficient to justify consideration of RRSO. The current evidence is insufficient to make a firm recommendation as to the optimal age for this procedure. Based on the current, limited evidence base, a discussion about surgery should be held around age 45-50 y or earlier based on a specific family history of an earlier onset ovarian cancer. RAD51D • Evidence for increased risk: Limited; potential increase in female breast cancer (including triple negative • Absolute risk: I5^0%1&'1949i5(r • Management: Insufficient data; managed based on family history • Evidence for increased risk: Strong • Absolute risk: >10% 5*7-51 • Management: ► Risk reduction: Consider RRSO at 45-50 y Other cancers • Unknown or insufficient evidence Comments: Based on estimates from available studies, the lifetime risk of ovarian cancer in carriers of pathogenic/likely pathogenic variants in RAD51D appears to be sufficient to justify consideration of RRSO. The current evidence is insufficient to make a firm recommendation as to the optimal age for this procedure. Based on the current, limited evidence base, a discussion about surgery should be held around age 45-50 y or earlier based on a specific family history of an earlier onset ovarian cancer. i 172 Gene Breast Cancer Risk and Management Ovarian Cancer Risk and Manaaement Pancreatic Cancer Risk and Manaaement8"11 and Other Cancer Risks MSH2, MLH1, MSH6, PMS2. EPCAMf MLH1. MSH2. MH6. PMS2 and EPCAM • Evidence for increased risk: Limited • Absolute risk: <15%34'35 • Management: Insufficient data; managed based on family history MLH1. MSH2. MH6 • Evidence for increased risk: Strong • Absolute risk: >10%36"37 PMS2 • Evidence for increased risk: Limited • Absolute risk: <3%36"40 EPCAM • Evidence for increased risk: Limited • Absolute risk: <10% • Manaqement for all qenes: See NCCN Guidelines for Genetic/Familial Hiah-Risk Pancreatic cancer • Evidence for increased risk: Strong • Absolute risk: <5-10% (excluding PMS2) • Management: Screening mutation carriers with a family history of pancreatic cancer (insufficient evidence for PMS2), see PANC-A. Colon. Uterine. Others • See NCCN Guidelines for Genetic/Familial Hiah-Risk Assessment: Colorectal Assessment: Colorectal Comment: Counsel for risk of autosomal recessive condition in offspring. NBN • Evidence for increased risk: Current data suggest that breast cancer risks are not increased for pathogenic/ likely pathogenic variants other than 657del5, for which there is mixed evidence for increased risk.b 41 • Absolute risk: Insufficient data to define • Management: Insufficient data; managed based on family history • Evidence for increased risk: Limited5" • Absolute risk: Insufficient data to define • Management: Manage based on family history Other cancers • Unknown or insufficient evidence Comments: Counsel for risk of autosomal recessive condition in children. BRIP1 • Evidence for increased risk: Limited; potential increase in female breast cancer (including triple negative)19 • Absolute risk: Insufficient data to define • Management: Insufficient data; managed based on family history • Evidence for increased risk: Strong • Absolute risk: >10%5~7 • Management: ► Risk reduction: Consider RRSO at 45-50 y Other cancers • Unknown or insufficient evidence Comments: Counsel for risk of autosomal recessive condition in offspring. Based on estimates from available studies, the lifetime risk of ovarian cancer in carriers of pathogenic/likely pathogenic variants in BRIP1 appears to be sufficient to justify consideration of risk-reducing salpingo-oophorectomy. The current evidence is insufficient to make a firm recommendation as to the optimal age for this procedure. Based on the current, limited evidence base, a discussion about surgery should be held around age 45-50 y or earlier basedon a specific family history of an earlier onset of ovarian cancer. Wmñ ¡a % BS] 173 Genetska obravnava ob diagnozi omogoča identifikacijo nosilk mutacij in ukrepanje glede na tip mutacij pri bolnicah in njihovih svojcih. Nekateri drugi redki dedni sindromi > sindrom Peutz-Jeghers (hereditarna intestinal na pol i poza): nosilke mutacij STK11 gena, ogroženost za raka jajčnikov 18-21 %, povezan z večjo pojavnostjo redkega, a benignega tumorja jajčnikov-SCTAT (Sex Cord Tumors with Annular Tubules). > Li-Fraumeni sindrom: - nosilke mutacij TP53 gena, - večja ogroženost za raka jajčnikov. > Nosilke mutacij na drugih genih: RAD51D, RAD51C, BRIP1, ... SODOBNI PRISTOP K OBRAVNAVI BOLNIC Z RAKOM JAJČNIKOV 3 & CJ1 Survival Probability <%) p??*»?????s n-i > 10 fD fD «n" o» a s Survival ProbabilitY(%) > ? 9 9 f ? f ? ? ^ H H f 2 S S 2 Z 2 Z o C c o o o o m III ■■i'*" fe Co p Š »3 = I S J > < I ? - I £ > S 2 3 1 C SL I S> ¿Is ilKI* w s t n o M S. 2 Q D f—. n n co 2 »lil m5. i JO a a. e <-, o' 3 — u I. t« o1 8! lil rrr rrs r«r BB* Distriiution ot Heakh St.lusl\) CD 23 oo38S£So3S8 II rrr m r«r r« 6 Distnbutionol Heakh StalusIM * oS88SSS38S8 ^ s i? m co REZULTATI GENETSKEGA TESTIRANJA PRI SLOVENSKIH BOLNICAH Z RAKOM JAJČNIKOV Visok odstotek nosilk patogenih različic v genih BRCA 1/BRCA2 med 258 slovenskimi bolnicami z rakom jajčnikov (slabo diferenciran serozni) - 36% 165 bolnic s pozitivno družinsko anamnezo - 44,8% nosilk okvar v genih BRCA 1/BRCA2 93 bolnic z negativno družinsko anamnezo - 18,3% nosilk okvar v genih BRCA1/BRCA2 Kraje M. Dedni rak jajčnikov in onkološko genetsko svetovanje in testiranje na Onkološkem inštitutu Ljubljana. Izbrane teme iz ginekološke onkologije in državni program obvladovanja raka: ginekološka onkologija : zbornik. 2017 KLINIČNA POT TESTIRANJA NA ZARODNE MUTACIJE - VEČSTOPENJSKI PROCES 1. Identifikacija posameznika z večjo ogroženostjo, prevetba diagnoz v Registru raka vwwv^i/wwwwwv wvwwww 2. Genetsko svetovanje pred testiranjem 3. Podpis soglasja 4. testiranje ^ 5. Svetovanje ob posredovanju rezultata 6. sledenje, klinični psiholoa J r WWVWWWWWW INDIKACIJE ZA NAPOTITEV NA GENETSKI POSVET 1—/V_VIVIV_-> V ta* 1V/-IZ—T O Onkološki Inštitut Institute of Oncology Ljubljana Onkološki inštitut Dejavnosti Za javnost in bolnike ▼ Zdravstvena dejavnost > Diagnostična dejavnost > Sektor operativnih dejavnosti > Sektor radioterapije > Sektor internistične onkologije > Dejavnost zdravstvene nege in oskrbe bolnika > Skupne zdravstvene dejavnosti > Paliativna oskrba > Prehrana in dietoterapija > Genetsko svetovanje > Enota za ugotavljanje poznih posledic raka > Domov > Dejavnosti > Zdravstvena dejavnost > Skupne zdravstvene dejavnosti > Genetsko svetovanje Genetsko svetovanje Ambulanta za onkološko genetsko svetovanje Dejavnost izvaja multidisciplinarni tim, ki ga sestavljajo zdravniki različnih specialnosti (klinični genetik, kirurg, ginekolog, radioterapevt, internist, radiolog, epidemiolog - specialist javnega zdravja, in psihiater), molekularni biolog, diplomirana medicinska sestra in psiholog. Telefon: 01/5879-649 (pon., sre., pet. od 9.00-10.00 ure) E-pošta: genetika@onko-i.si Lokacija: Ambulanta za genetsko svetovanje se nahaja v 3. nadstropju stavbe C Onkološkega inštituta Ljubljana V ambulanto za onkološko genetsko svetovanje lahko bolnika napoti osebni zdravnik ali zdravnik specialist, ki trenutno obravnava posameznika. Napotni zdravnik mora na napotnici jasno navesti razlog napotitve in ga obrazložiti z vsaj enim od spodaj naštetih kriterijev. VZS koda: 2587 - Onkološko genetsko svetovanje/testiranje Na genski test so po posvetu poslani le tisti posamezniki, ki ustrezajo kriterijem za testiranje (po sklepu 178 KLINIČNA POT GENETSKE OBRAVNAVE BOLNIC Z EPITELIJSKIM NEMUCINOZNIM RAKOM JAJČNIKOV/JAJCEVODOV/PRIMARNIM PERITONEALNIM SEROZNIM KARCINOMOM Erik Škof, Ksenija Strojnik, Marta Banjac, Ana Blatnik, Vida Stegel, Natalija Klopčič, Simona Hotujec, Srdjan Novakovič, Mateja Kraje Dokumentacija \ Poslati na Odd. Za molekularno diagnostiko: - OBR - 849 Napotnica za molekularno genetsko preiskavo - genotipizacija somatskih mutacij iz tumorskega tkiva (notranji naročnik) - Zeleni delovni nalog ZZZS / napotnica ZZZS za molekularno genetsko preiskavo -genotipizacija somatskih mutacij iz tumorskega tkiva (zunanji naročnik) - Histološki izvid želenega tkiva Poslati v Ambulanto za onkološko gentsko svetovanje: -OBR-1002 Interna napotnica za obravnavo v Ambulanti za onkološko genetsko svetovanje - OBR - 1006 Vprašalnik o družinski anamnezi (bolnici pošlje Ambulanta za onkološko genetsko svetovanje) \ _ J *PPSC - primarni peritonealni serozni karcinom ** glej točko 3A 179 INTERNA NAPOTNICA ZA OBRAVNAVO V Onkološki Inštitut Instituti of Oncology LjUBLIANA Q/~v let AMBULANTI ZA ONKOLOŠKO GENETSKO SVETOVANJE CA J"™* O NALEPKA (ime, priimek, datum rojstva, št. popisa) Klinična diagnoza: Razlog napotitve: STOPN1A NUJNOSTI (OBVEZNO IZPOLNITI): □ PREDNOSTNO (obkrožiti v primeru, ko bo rezultat genetskega testa vplival na odločitev ozdravljenju; v tem primeru pacienta na genetsko obravnavo povabi Ambulanta za genetsko svetovanje na osnovi vaše napotnice) Izvid bi potrebovali najkasneje do:* _ (*z upoštevanjem, da bo zaradi tehničnih omejitev izvid genetskega testiranja načeloma na voljo najhitreje v 3-4 tednih od oddaje vzorca krvi, razen za testiranje na znane mutacije; v tem primeru bo rezultat najhitreje v 2 tednih) □ DRUGO (vtem primeru naj pacient sam vzpostavi stik z Ambulanto za genetsko svetova nje) Opombe/ostala opažanja: Datum: Zdravnik, ki odredi: podpis zdravnika: Ven ip 1 -OVOV2019 NALOGA SPECIALISTA, KI NAPOTI NA GENETSKI POSVET PREVERITI DRUŽINSKO DREVO, POSTAVITI SUM NA DEDNI SINDROM OCENITI ALI PACIENT USTREZA KRITERIJEM ZA NAPOTITEV NA POSVET USTREZNO IZPOLNI NAPOTNICO (NATANČNO OZNAČI V KOLIKOR PACIENT POTREBUJE IZVID ZA NAČRTOVANJE ZDRAVLJENJA) 181 ZAKLJUČKI > BRCA pozitivne bolnice z rakom jajčnikov imajo možnost zdravljenja z novim tarčnim zdravilom > Njihovi sorodniki se lahko odločijo za testiranje in glede na rezultat lahko informirano odločajo o preventivnih ukrepih TRENUTNO > VELIKA OBREMENITEV GENETSKIH AMBULANT > Testiranje tumorjev Onkološki Inštitut Ljubljana Institute of Oncology Ljubljana % DEDNI RAK DOJK IN/ALI JAJČNIKOV AMBULANTA ZA ONKOLOŠKO GENETSKO SVETOVANJE Druga, dopolnjena izdaja POTEK ONKOLOŠKEGA GENETSKEGA SVETOVANJA: 1. Preden posameznik naveže stik z onkološko genetsko ambulanto, mora pri svojem osebnem zdravniku, ginekologu ali lečečem specialistu pridobiti napotnico za genetsko obravnavo oz. ga zdravnik pnek e-napotnice napoti na onkološko genetsko obravnavo. Prvi stik pacienta z Ambulanto za onkološko genetsko svetovanje je največkrat po telefonu. Medicinska sestra v prvem pogovoru pacientu na kratko razloži potek genetskega svetovanja in mu pošlje vprašalnik za zbiranje družinskih podatkov (rodovnik) ter informativno gradivo. Ko pacient vrne izpolnjen vprašalnik, sledi nadaljnja obravnava pacienta/družine. 2. Pred genetskim svetovanjem medicinska sestra iz poslanih podatkov nariše rodovnik - družinsko d revo, po dogovorjenih metodah oceni, ali so izpolnjeni kriteriji za genetsko svetovanje, s pomočjo računalniških aplikacij na podlagi preverjenih podatkov izračuna oceno ogroženosti in pripravi oceno (izračun) verjetnosti prisotnosti mutacije v družini. Zdravnik iz ambulante za genetsko svetovanje oceni kako hitro je potrebno obravnavo speljati in to zabeleži v dokumentacijo. 3. Ko so vsi družinski podatki zbrani in analizirani, vodja multidisciplinamega tima družino predstavi ostalim članom konzilija na rednem mesečnem sestanku. Člane tima opozori o manjkajočih ali nezanesljivih podatkih, o posebnostih družine ter o željah pacienta glede svetovanja in testiranja. Glede na navedeno se tim dogovori, ali je smiselno opraviti genetsko testiranje in pri katerem članu družine bi testiranje opravili ter katere preventivne ukrepe oziroma program kontrolnih pregledov bi pacientu priporočiliglede na ocenjeno ogroženost za raka in kasneje glede na genetski izvid. 4. Pacienta nato povabimo na svetovanje in mu posredujemo mnenje multidisciplinarnega tima. Posvet vodi zdravnik, sodeluje pa tudi diplomirana medicinska sestra, ki zapisuje o ONKOLOŠKI Institut L|ubl|ana Instituti Of Oncologv Ljubljana OLAPARIB ZA ZDRAVLJENJE RAKA JAJČNIKOV KONTAKT: OSEBNO AU PO TELE 01/5879 - 649 (pon., PO EL.POŠTI: genetikaOooko-i^i Za obisk naše ambula| ZZZS in veljavno nai onkološko genetsko sv< če za Onkološki Inštiti napotnice. Pacient se pred dog| zglasi v sprejemni pi: ♦ambI 183 O* Onkološki Inštttut ) Institute of Oncology Ljubljana Genetsko svetovanje Klinična pot genetske obravnave bolnic z epitelijskim nemucinoznim rakom jajčnikov/jajcevodov/primarnim peritonealnim seroznim karcinomom Avtorji: Erik Škof, Ksenija Strojnik, Marta Banjac, Ana Blatnik, Vida Stegel, Natalija Klopčič, Simona Hotujec, Srdjan Novakovič, Mateja Kraje Ob postavljeni diagnozi epitelijskega nemucinoznega raka jajčnikov, jajcevodov ali primarnega peritonealnega seroznega karcinoma (PPSC): (1) Lečeči onkolog/zdravnik OIL izda izpolnjeno interno napotnico za molekularno genetsko preiskavo - genotipizacija somatskih mutacij iz tumorskega tkiva (glej Podrejene dokumente) in priloži kopijo histološkega izvida tumorskega tkiva odvzetega pri operaciji ali biopsiji. (1A) Onkolog izven OIL izda zeleni delovni nalog ZZZS za molekularno genetsko preiskavo (opcijsko: zeleno napotnico ZZZS) in izpolnjeno OIL interno napotnico za molekularno genetsko preiskavo-genotipizacija somatskih mutacij iz tumorskega tkiva (glej Podrejene dokumente) ter priloži kopijo histološkega izvida tumorskega tkiva odvzetega pri operaciji ali biopsiji. (2) Onkolog (z OIL in izven OIL) izda interno napotnico za obravnavo v Ambulanti za onkološko genetsko svetovanje (glej Podrejene dokumente), na kateri označi stopnjo napotitve »drugo« in pod opombe zapiše, da je že naročil genotipizacijo somatskih mutacij iz tumorskega tkiva. Onkolog obvesti bolnico, da bo le v primeru pomembnih najdb v tumorju ali v družinski anamnezi, vabljena s strani Ambulante za onkološko genetsko svetovanje na dodatno genetsko obravnavo. (3) V kolikor tumorsko tkivo za genotipizacijo somatskih mutacij ni na voljo, onkolog izda interno napotnico za obravnavo v Ambulanti za onkološko genetsko svetovanje, na kateri označi stopnjo napotitve »prednostno« in pod opombe zapiše, da tumorsko tkivo ni na voljo. (3A) V primeru, da tumorskega tkiva ni možno pridobiti, lahko genotipizacijo somatskih mutacij izvedemo iz citopatološkega materiala (maligni ascites, plevralni izliv ali metastatske bezgavke). V tem primeru klinik izda poleg interne napotnice za molekularno genetsko preiskavo tudi interno napotnico na oddelek za citopatologijo OIL, kjer pripravijo citopatološki vzorec in ga pošljejo na oddelek za molekularno diagnostiko OIL - trenutno možno le znotraj OIL. (4) V primeru, da genotipizacija tumorskega tkiva ni uspela, bo bolnica prejela vabilo na obravnavo s strani Ambulante za onkološko genetsko svetovanje. OPOZORILO: Dokumenti so obvladovani elektronsko. Veljavnost dokumenta preverite v aplikaciji GovernmentConnect. Samo za interno uporabo. KP-11 -5030- Verzija 1/16. 03. 2021 1/4 184 o (5) Oddelek za molekularno diagnostiko pošlje originalne izvide genotipizacije somatskih mutacij iz tumorskega tkiva napotnemu onkologu; izvide prenese tudi v bolnišnični informacijski sistem. (6) Medicinska sestra iz Ambulante za onkološko genetsko svetovanje obvesti bolnico o prejetju napotnice in ji pošlje Vprašalnik o družinski anamnezi (glej Podrejene dokumente). Izpolnjen vprašalnik bolnica nato vrne nazaj v Ambulanto za genetsko svetovanje. (7) Po prejetju kopije izvida genotipizacije somatskih mutacij iz tumorskega tkiva in izpolnjenega vprašalnika za družinsko anamnezo, specialist klinične genetike glede na izvid in družinsko anamnezo določi potek nadaljnje obravnave: A: izvid na somatske mutacije v tumorju je pozitiven Bolnico se povabi na genetski posvet in test za zarodne patogene različice (opravi se testiranje na znano patogeno različico v tumorju). V primeru, da je izvid na zarodno okvaro negativen, se specialist klinične genetike odloči za panelno testiranje z novo generacijo sekvenciranja (NGS) le v primeru pozitivne družinske anamneze (sum na prisotnost dednega sindroma za raka v družini). Če je anamneza negativna, se bolnice ne vabi in se z genetsko obravnavo zaključi. B: izvid na somatske mutacije v tumorju ie negativen Specialist klinične genetike preveri družinsko anamnezo in bolnico povabi na posvet in test (NGS) le v primeru, če je pozitivna družinska anamneza. Če je anamneza negativna se bolnice ne vabi in se z genetsko obravnavo zaključi. C: izvid na somatske mutacije v tumorju - genotipizacija iz tumorja ni možna Specialist klinične genetike povabi bolnico na genetski posvet in test za zarodne patogene različice. Obravnava bolnic se izvaja po Klinični poti obravnave pacienta v Ambulanti za onkološko genetsko svetovanje in testiranje in SOP-ju oddelka. Vsa testiranja se opravljajo na Oddelku za molekularno diagnostiko. OPOZORILO: Dokumenti so obviadovani elektronsko. Veljavnost dokumenta preverite v aplikaciji GovernmentConnect Samo za interno uporabo. KP - 11 - 5030 - Verzija 1/16. 03. 2021 2 / 4 185 o 8 3 Si ^ QC N O § —i O CQ 5 i! QC CQ O CL g So £ CL CQ O O o <0 Povezani dokumenti Podrejeni dokumenti OBR - 849 NAPOTNICA ZA MOLEKULARNO GENETSKO PREISKAVO - GENOTIPIZACIJA SOMATSKIH MUTACIJ IZ TUMORSKEGA TKIVA OBR -1006 Vprašalnik o družinski anamnezi OBR -1002 Interna napotnica za obravnavo v Ambulanti za onkološko genetsko svetovanje OPOZORILO: Dokumenti so obvladovanj elektronsko. Veljavnost dokumenta preverite v aplikaciji GovernmentConnect. Samo za interno uporabo. KP-11 -5030- Verzija 1 /16.03.2021 3/4 ] o Onkološki Inštitut Institute of Oncology Ljubljana Genetsko svetovanje Klinična pot genetske obravnave bolnic z epitelijskim nemucinoznim rakom jajčnikov/jajcevodov/primarnim peritonealnim seroznim karcinomom O CQ Dokumentacija Poslati na Odd Za molekularno diagnostika v • OBR - 549 Napotnica za molekularno genetsko preiskavo - genotipsacija somatskih mutacij iz tumorskega tkiva (notranji naročnik; - Zeleni delovni nalog 777S / napotnica ZZZS za molekularno genetsko preiskavo -genotipcacija somatskih mutacij iz tumorskega tkiva (zunanji naročnik: - Histološki izvid želenega tkrva Poslati v Ambulanta za onkološko eentsto svetovan«: • OBR-1002 interna napotnica za obravnavo v Ambulanti za onkološko genetsko svetovanje - OBR -1006 Vprašalnik o družinski anamnezi | bolnici pošlje Ambulanta za onkološko genetsko svetovanje) •PPSC-pnmami peritonea Im seroa* karano m •• glej točko 3A OPOZORILO: Dokumenti so obvladovani elektronsko. Veljavnost dokumenta preverite v aplikaciji GovernmentConnect. Samo za interno uporabo. Verzija 1 /16. 03. 2021 4/4 KP-11 -5030- 187 VLOGA MOLEKULARNE DIAGNOSTIKE PRI RAKU JAJČNIKOV Vida Stegel in Srdjan Novakovič Oddelek za molekularno diagnostiko OIL g I 5C g QC N O S -J 0 CQ S 1 QC CQ O CL S £ CL CQ O O O NAJPOGOSTEJE SPREMENJENI (MUTIRANI) GENI PRI RAZLIČNIH PODTIPIH EPITELIJSKEGA RAKA JAJČNIKOV Epitelijski rak jajčnikov (podtipi) Najpogosteje spremenjeni geni serozni karcinom visokega gradusa (70-80%) TP53 (>90%), BRCA1, BRCA2, CDK12, RB1.NF1 RAD 51 C/D, BRIP1, ATM. ATR. CHEK2, HR geni EMSY. CCNE1 amplifikacija N0TCH in F0XM1 signalni poti se (5 rožni karcinom nizkega gradusa %) KRAS. NRAS. BRAF. PIK3CA, ERBB2 (30-50%) Mutacije se med seboj izključujejo endometrioidni karcinom (10%) ARI01A (30%), CTNNB1, PTEN (20%), PIK3CA (30%) MSI (12.5-19%), okvara MMR genov svetlocelični karcinom (5-10%) ARID1A (46-57%), PIK3CA (36-46%), KRAS {11), CTNNB1 (3%), PTEN (10%), BRAF (1%), PP2R1A L0HPTEN (chr10q23) TP53 (15%) okvara MMR genov mucinozni karcinom (3-5%) KRAS (60-75%)-kodon 12, ERBB2-amplifikacija(20%) mutacije v genih MUC2, MUC3, MUCU Kurman RJ, Carcangiu ML, Herrington S, Y. R. (2014) 'WHO Classification of tumors', in Kurman RJ, Carcangiu ML, Herrington S, Y. R. (ed.). IARC Press. Novakovič S.(2020). Molekularnobiološke značilnosti ginekoloških rakov in raka dojk. v Takač I (eds.) Ginekološka onkologija, , Univerza v MB, Univerzitetna založbi Hollis RL and Gourly C, Cancer Biol Med 2016 189 MOLEKULARNO GENETSKE PREISKAVE PRI RAKU JAJČNIKOV Za namen zdravljenja: Genotipizacija genov BRCA1 (23 eksonov) in BRCA2 (27 eksonov) V genih BRCA ni ponavljajočih se t.i. "hot spot" mutacij Patogene različice (mutacije) so različne: > Male 1-nekaj nukleotidne spremembe (SNV, male delecije/insercije) > Večje delecije (celotnih eksonov ali celega gena) Genotipizacija drugih genov vpletenih v homologno rekombinacijo Določanje mikrosatelitne nestabilnosti (MSI-PCR) Genotipizacija genov vpletenih v popravljalne mehanizme neujemanja baz (MMR geni) ZARODNE IN SPORADIČNE NUKLEOTIDNE RAZLIČICE > Zarodne različice (so dedne - se prenašajo na potomce) - so prisotne v vseh celicah telesa od rojstva dalje (tudi v tumorju) > Sporadične različice (nastanejo tekom razvoja organizma) - so prisotne le v določenih celicah organizma: > Prisotne v obsežnejšem delu tkiva (somatski mozaicizem - pr. FAP)-se prenesejo naprej le, če je sprememba prisotna tudi v celicah iz katerih nastajajo spolne celice. Prisotne zgolj v tumorju (omejena prisotnost različice) MOLEKULARNO GENETSKE PREISKAVE PRI RAKU JAJČNIKOV Genotipizacija genov, kjer ni ponavljajočih se t.i. "hot spot" mutacij. Sekvenciranje celotnih genov. Mutacije (patogene različice) pričakujemo v genih z večjim številom eksonov. Sekvenciranje druge generacije (NGS) - ki omogoča paralelno sekvenciranje večjega števila fragmenov hkrati METODE DOLOČANJA ZARODNIH IN SPORADIČNIH NUKLEOTIDNIH RAZLIČIC > Določanje zarodnih sprememb > Izhodni material: > kri, > drugo netumorsko tkivo > Metode: detekcija različic z alelno frekveco okrog 50% > NGS (sekvenciranje druge generacije): kit TruSightCancerali TruSightHereditary > sekvenciranje po Sangerju, > MLPA (metoda za določanje večjih delecij) > Genotipizacija tumorjev > Izhodni material: > Primarni tumor (FFPE) > zasevek (FFPE, ascites) > Metode: detekcija različic z alelno frekveco nad 5% (SNV) oz nad 10% male indel, slabše zaznavanje večjih znotraj genskih delecij > NGS (sekvenciranje druge generacije): kit TruSightTumor 170ali TruSightOncology 500 193 TARČNO PREGLEDANI PANELI GENOV Določanje zarodnih sprememb v genih povezanih s sindromom dednega raka dojk in/ali jajčnikov: TruSightCancer ali TruSight Hereditary (reagent): ► Geni vpleteni v homologno rekombinacijo (HR): ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CHEK2, PALB2, RAD51 C, RAD5ID, ► Geni vpleteni v "mismatch repair" (MMR): EPCAM, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, ► Drugi sindromi dednih rakov: NF1, PTEN, STK11, CDH1, TP53. ► Določanje klinično pomembni različic v tumorjih epitelijskih rakov jajčnikov: >► TruSight Tumor 170: ► ATR, ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, BAP1, BLM, CDK12, CHEK1, CHEK2, ERCC1, MRE11, NBN,PALB2, RAD51B, RAD51 C, RAD51D, SLX4, ► MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, ► CDH1, NF1, PTEN, STK11, TP53, ► AKTI, ARID 1 A, BRAF, KRAS, NOTCH3, FOXL2, >► TruSight Oncology 500: ► ATR, ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, BAP1, BLM, CDK12, CHEK1, CHEK2, ERCC1, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, MRE11, NBN, PALB2, RAD51B, RAD51 C, RAD5ID, SLX4 ► MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, ► CDH1, NF1, PTEN, STK11, TP53, ► AKTI, ARID 1 A, BRAF, KRAS, NOTCH3, FOXL2, 194 REZULTATI TESTIRANJ TUMORJEV JAJČNIKOV Neselekcionirani tumorji jajčnikov (večina HGS, LGS, EC, CC): ► BRCAl ali BRCA2 - cca 22% ► TP53 ► KRAS ► NRAS ► BRAF ► NF1 ► ARID1A ► ERBB2 ► NOTCH3 ► Drugi HR geni 195 UPORABNA VREDNOST NUKLEOTIDNIH RAZLIČIC ZA OBRAVNAVO BOLNIKA Nukleotidna različica ^ klinično pomembna različica za določeno (preiskovano) vrsto raka Zarodne klinično pomembne različice (patogene in verjeno patogene različice): > nosilci teh različic so bolj ogroženi, da zbolijo za rakom > različica je napovedni dejavnik odgovora na zdravljenje Klinično pomembne različice detektirane v tumorskem tkivu > napovedni dejavnik odgovora na zdravljenje > prognostični dejavnik > diagnostični dejavnik > potencialno zarodne različice - pomembne za zgodnje odkrivanje raka KATERE RAZLICICE POROČAMO NA IZVIDU? Smernice: > NCCN smernice > ESMO smernice v > Članki Preverjanje kliničnega pomena različic v bazah podatkov: > OnkoKB > MetaKB > ClinicalTrials v HGMD > ClinVar > In druge baze podatkov KLASIFIKACIJA RAZLIČIC GLEDE NA NJIHOV KLINIČNI POMEN SMERNICE ZA KLASIFIKACIJO ZARODNIH RAZLIČIC © American College of Medical Genetics and Genomics Genetics ACMG STANDARDS AND GUIDELINES inMedicine Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology Sue Richards, PhD1, Nazneen Aziz, PhD216, Sherri Bale, PhD3, David Bick, MD4, Soma Das, PhD5, Julie Gastier-Foster, PhD67'8, Wayne W. Grody, MD, PhD9'10", Madhuri Hegde, PhD12, Elaine Lyon, PhD'3, Elaine Spector, PhD14, Karl Voelkerding, MD13 and Heidi L. Rehm, PhD15; on behalf of the ACMG Laboratory Quality Assurance Committee 1 benigne različice 2 verjetno benigne različice 3 Različice nejasnega kliničnega pomena Klinično nepomembne različice: Benigne in verjetno benigne različice -ne povišajo ogroženosti za nastanek raka Različice nejasnega kliničnega pomena: Ni dovolj podatkov, da bi jih uvrstili med klinično pomembne ali nepomembne različice. • 5 razredov patogenosti • Zbiranje dokazov v prid patogenosti ali benignosti verjetno patogene Klinično pomembne različice: Patogene in verjetno patogene različice ovzročijo okvaro proteina. Če je ugotovljena klinično pomembna različica se pacientu ponudijo: • preventivni ukrepi in nadaljnje spremljanje • tarčno zdravljenje (če je okvarjen gen predpogoj za zdravljenje npr. BRCA1 & PARPi) 198 IZVID GENOTIPIZACIJE ZARODNIH/DEDNIH SPREMEMB g 5C g QC N O S -J 0 CQ S 1 QC CQ O CL e £ cl CQ o O O VgT iS «<. Diagnoza: Razlog napotitve: ■.....klT i 6 a Oddelek za onkološko klinično genetiko maligna neoplazma dojke, neopredeljena Potrditev rezultata 2842/20 »•-'la'' r • č t • • • Datum odvzema vzorca: 03.05.2021 Datum prejema vzorca: 03.05.2021 Vrsta vzorca: kri Rezultati: © Klinično pomembna različica je dokazana. »Klinično pomembna različica« je definirana kot genetska sprememba, ki je povezana s povečano ogroženostjo za nastanek raka. Gen Patogena različica BRCA1 (LRG_292tl) c.5266dupC p.(Gln1756Profs*74) heterozigot Interpretacija Visoka ogroženost za nastanek rakov povezanih s sindromom dednega raka dojk in jajčnikov. Različica je lahko pomembna za nafrtnvaniP 7rli-a»lionia Obrazložitev: Patogena različica c.5266dupC p.(Gln1756Profs*74) v genu BRCA1 povzroči premik bralnega okvira In nastanek prezgodnjega stop kodona ter posledično nastanek okrnjenega ali spremenjenega proteina. Nosilci patogenih In verjetno patogenih različic (PR/VPR) v genu BRCA1 so bolj ogroženi, da zbolijo za raki, povezanimi s sindromom dednega raka dojk in/ali jajčnikov, kot splošna populacija (NCCN, 2021). Po smernicah NCCN In ESMO so bolniki z rakom jajčnikov, prostate, dojke ali trebušne slinavke ter dokazano PR/VPR v genih BRCA1 ali BRCA2 primerni za zdravljenje z zaviralci PARP protelnov (NCCN, 2020,2021 a, 2021 b, 2021 c; ESMO, 2020; Mosele et al., 2020). Dokazane PR/VPR v zgoraj navedenih genih so lahko vzrok za okvaro homologne rekombinacije. Svetujemo posvet s specialistom klinične genetike In lečečlm onkologom, ki opredeli pomen različice za načrtovanje zdravljenja. Opombe: Svetujemo vam, da se o rezultatu molekularno genetske preiskave in nadaljnjih priporočilih posvetujete s specialistom klinične genetike, ki bo podal dokončno oceno ogroženosti za nastanek raka. Rezultat testa je lahko pomemben tudi za vaše sorodnike. Vsi sorodniki preiskovanca/-ke v prvem kolenu imajo 50 % verjetnost, da so nosilci enake zgoraj navedene patogene različice. Svetujemo jim posvet s specialistom klinične genetike. Obrazložitev različic po razredih je podana na hrbtni strani izvida. Različica je pomembna za načrtovanje zdravljenja Analizo izvedel: Izvid avtoriziral: Vodja Oddelka za molekularno diagnostiko: 210 x 297 mm < i iT i H 9, © © <_" k © 0 © a» • ra- T ^ t & POZOR! Različice navedene pod dodatnimi ugotovitvami NIMAJO pomena za načrtovanje zdravljenja Ambulanta za genetsko svetovanje OIL Diagnoza: maligna neoplazma zgornjega-zunanjega kvadranta dojke Razlog napotitve: pozitivna družinska anamneza za sindrom dednega raka dojk in/aH jajčnikov,osebna anamneza za sindrom dednega raka dojk in/ali _jajčnikov_ Rezultati: Klinično pomembna različica ni dokazana. »Klinično pomembna različica« je definirana kot genetska sprememba, ki je povezana s povečano ogroženostjo za nastanek raka. Obrazložitev: V preiskovanih genih so lahko prisotne genske spremembe, ki jih zaradi omejitev uporabljenih metod ni možno zaznati. Klinično pomembne i ¿¿litim bu idliKuprisotne tuUi;Uiugiligenjtr; ki nibu Uili preteteranr Dodatne ugotovitve: Gen Različica Razred Interpretacija BRC Al (LRG_292t1) c.-86C>T p.? heterozigot 3 Neznan vpliv na ogroženost za nastanek raka. BRCA2 {LRG 293t1) c.9976A>T p.(Lys3326*) heterozigot 3 Neznan vpliv na ogroženost za nastanek raka. PALB2 (LRG_306t1) c.1597A>G p.(Thr533Ala) heterozigot 3 Neznan vpliv na ogroženost za nastanek raka. STK11 (LRG_319t1) c.918C>T p.(His306=) heterozigot 3 Neznan vpliv na ogroženost za nastanek raka. Opombe: Svetujemo vam, da se o rezultatu molekularno genetske preiskave in nadaljnjih priporočilih posvetujete s specialistom klinične genetike. Rezultat testa je lahko pomemben tudi za vaše sorodnike. Obrazložitev različic po razredih je podana na hrbtni strani izvida. Analizo izvedel: Izvid avtoriziral: Vodja Oddelka za molekularno diagnostik o. 21Q.j97mm <_> Prejeto iz: Oddelek za laboratorijsko dejavnost, OIL Datum odvzema vzorca: 04.03.2014 Datum prejema vzorca: 04.03.2014 13:10:00 Vrsta vzorca: kri Vzorec odvzet iz: iz odvzema 212/14 © NAPOTITEV NA GENOTIPIZACIJO ZARODNIH MUTACIJ Preko napotitve na genetsko svetovanje: > Klinična pot genetske obravnave bolnic z epitelijskim nemucinoznim rakom jajčnikov/jajcevodov/primarnim peritonealnim seroznim karcinomom 200 KLASIFIKACIJA RAZLIČIC GLEDE NA NJIHOV KLINIČNI POMEN SMERNICE ZA KLASIFIKACIJO RAZLIČIC (GENOTIPIZACIJA TUMORJEV) ► NAMEN ► Omogočiti razlikovanje med najdbami, ki so dokazano klinično pomembne, najdbami z možnim kliničnim pomenom in najdbami, ki so brez znanega kliničnega pomena. The Journal of Molecular Diagnostics, Vol. 19, No. 1, January 2017 ELSEVIER the Journal of Molecular jmd.amjpathol.org CrossMark SPECIAL ARTICLE Standards and Guidelines for the Interpretation Q and Reporting of Sequence Variants in Cancer A Joint Consensus Recommendation of the Association for Molecular Pathology, American Society of Clinical Oncology, and College of American Pathologists END= SPECIAL ARTICLE Annals of Oncology29: " 3Sf dci:' D.1093/anncnc'mdy25 Published online 21 August A framework to rank genomic alterations as targets for cancer precision medicine: the ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT) J. Mateo1, D. Chakravarty2, R. Dienstmann \ 5. Jezdic3, A, Gonzalez-Perez4, N, Lopez-Bigas4,5, C. K. Y. Ng°, P. L. Bedard\ G.Tortora**, J.-Y. Douillard3, E. M. Van Allen10, N. Schultz2, C. Swanton'1 F. André12* & L Pusztai13 Vali d'He of Oncology OHO), Barcelona, Spain; Memorial Slcan Kettering Can Lugano, Switzerland; Institute for teearch in Bicmedicine (1KB), Barcelona; Jlns;¡tució Cata Husfilal Bdiel, Bdsel, SwiUerlaiiü; 'Primea. Margare! Canter Ceñiré, Tururito, OH Cariada; pLniveiiily uf Gemelli, IRCCS, Rom?, Italy; '"Harvard Medlral School Dann Färber Gnrcr Center and Bead Infinite, Be ^Institut Gustave Roussy, Villeiuif, France; "Yale Cancer Center, New Haven. L5A !w York, USA; European Society fer Méditai Oncology, i i tstudis Avançais (K.REA), Barcelona, Spain; \lniversny »una, Verona; 'Furnkdurie Polidinico Universilaiiu A. in, USA; "The Franci"; Crirk Inlinite, I nndsn, UK; 20 2019 i različica/biomarker, ki napove odziv ali rezistenco na zdravilo diagnostični /prognisdčni biomarkerji potencialno zarodne različice povezane z dednimi sindromi različica/biomarker, ki napove odziv na zdravilo različica/biomarker, ki napove odziv ali rezistenco na zdravilo 201 JOINT CONSENSUS RECOMMENDATION BY AMR ASCO AND CAP Različice, ki imajo vpliv na izbiro zdravljenja, prognostični ali diagnostični pomen Tier I: Variants of Strong Clinical Significance Therapeutic, prognostic & diagnostic Tier II: Variants of Potential Clinical Significance Therapeutic, prognostic & diagnostic Tier III: Variants of Unknown Clinical Significance Tier IV: Benign or Likely Benign Variants FDA-approved therapy Included in professional guidelines Well-powered studies with consensus from experts in the field Različica/biomarker, ki napove odziv ali rezistenco na EMA /FDA ali v strokovnih smernicah odobreno zdravilo pri preiskovanem tipu raka diagnostično/prognostično pomemben biomarker opisan v smernicah FDA-approved therapies for different tumor types or investigational therapies Multiple small published studies with some consensus Preclinical trials or a few case reports without consensus Not observed at a significant allele frequency in the general or specific subpopulation databases, or pan-cancer or tumor-specific variant databases No convincing published evidence of cancer association Različica/biomarker, ki napove odziv ali rezistenco na FDA, EMEA, NCCN odobreno zdravilo za drugo lokalizacijo tumorja, vključevanje v klinične študije faze 2 in 3. Observed at significant allele frequency in the general or specific subpopulation databases No existing published evidence of cancer association Različice z neznanim kliničnim pomenom 202 o ONKOLOŠKI Inštitut Ljubljana Oddelek u mul*fcul»rm> diacnovllko INSTITUTE of Oncology Ljubljana Deportment of MotauUr [Hagnottin LAB. ŠT. VZORCA M J Sliooo I»JN|,U> Ttl: 01 S 879 S4fc 01 587"! Jb7; Fn: 01 SB Vi 4t0 fn.«ki. tniMUartu^intiia» NAPOTNICA ZA MOLEKULARNO GENETSKO PREISKAVO - GEN0Z1PIZACUA SOMATSKIH MUTACIJ IZ TUMORSKEGA TKIVA PODATKI O BOLNIKU Priimek in ime: Datum rojstva: št. popisa: KZZ/št.ka rtiče Spol: □ ženski □ moški Klinična diagnoza: Raztog napotitve: Prednostna obravnava: □ da Datum napotnice: | i | i | i i i PODATKI O VZORCU Ct MATERIAL NI SKARNlEN NA OIL, NAPOTNICI Mbt02m KOPIJO MSTOPATOLOSrtOA IZVttAl Vrsta vzorca: Vzoret odvzet iz (lofcaluacija|: it. biopii|c Deti tumorswy ^HBI'Pyilll cfltc V Datum odvzema vzorca: Ustanova, kpr je shran|en vzorec: □ parafinski blok □ aspiracijska □ punktat kostnega □ tal □ dago: □ primarni tt*roc □ zasevefc. □ netumorskotMva ZAHTEVANE PREISKAVE DOLOČANJE GENOTIPOV Rak debelega črevesa m Maligni metanom GTST Rak do/k Rokjafčntkov Rak trebušne slmavke □ KRAS □ BRAf □ UT □ PtKJCA O BRCA1 □ BRCAJ □ BRAL □ MlAS □ POGfRA □ BRCA1 □ Bit CA J □ BRCAJ □ NRAS □ KIT □ BRAf □ BRCAJ □ drugo: □ drugo: □ HIR2 □ drugo: □ drugo: □ drugo: □ drugo: Druge neoplazme Q Sarkom m druge mehkatkivne tvorbe Q Rak materničnega teleta Q Rak prostate Q Rak ledvrc, nadl ¿leze, nevroendak. tum. □ Rak ičitmce [H Vtangrw novotvorbe neznanega izvora IZPOLNI NAPOTNI ZDRAVNIK ZA M0UX- OUGMOSTIKOl Podatki o bolniku Klinična diagnoza bolnika zaradi katere je napoten na molekularno genetsko preiskavo Podatki o testiranem tkivu: • Vrsta vzorca in lokalizacija v • Številka biopsije • Datum odvzema vzorca • Ustanova, kjer je vzorec shranjen Ime in priimek napotnega zdravnika, ustanove in oddelka Napotni zdravnik (ime, šifra, ustanova, telefon}: Podpis napotnega zdravnika (itempiljka): DMum prrpfrru njpota**: >r*at (Mum ftfm t iMWUk I2MXM ODOU&t ZA MOUtULMNO DIAGNOSTIKO OPOZORILO: Dokumenti so obvladovanj elektronsko. Veljavnosl dokumenta preverite v aplikaciji GovernmentConnect. Samo za interno uporabo. OBR-849-1070-MD-STO Verzija 9/01.07.2020 1/1 Delovni nalog -ZZZS V primeru, da je napotni zdravnik izven OIL 203 i^-jiHaČkBsez? SODOBNI PRISTOP K OBRAVNAVI BOLNIC Z RAKOM JAJČNIKOV z a> o o< cn cn ^ O CD 3 3 £ (D Cfi 3 E3 0-30 p t—i* N P ^ O ¡3 3 (D 225 883 55 *> m J t 2S.3 m ih S 2 2 a n i a C s N2 3 N y o a i n 0 C sis S5 5* — V) "Ž ¡5* SI Ž2 p S 1 i 0 Si ¡n 1 2 S 8 o diii 8 Ž ri t si mm, |||gi|i I 911 Pl!! il! i 5 K z O m i f5 t S 3 * i m i 15 Mil HI s es II H o O m z O m O Z z C H > O <_ R H C S O 50 m O > H < > CTQ hd CD O 3 CD 3 CD 3 d o rt O rt < ^ P CD 5. 3 CD P ro o «9 i - 8S& m Si iii Ill gn ?!i se 55? 11 «8 58 ¡iS «83 i* ii n Vi II» n n ii IH ii i IS m II! m ? j« Hi ii Mi m ; J s m s 5 i' iti ■ ■ M i i !H s < i i i kil ii hi ni C? S! i ' J »I* Hi iSi i ¿5 M? III h ? - Mil 3 S 2 «. i» i j. ; ' ' m g s 'i i f* if M Ii s* t» ¿i s s Ii i s! i3 « i II GENOTIPIZACIJA ZARODNIH RAZLIČIC VS. GENOTIPIZACIJA TUMORJEV Genotipizacija tumorja ni bila mogoča/uspešna pri 3,5% vzorcev Od leta 2019 do sredine 2020pregled zaporedni bolnic z napredovalim epitelijskim rakom jajčnikov, ki so bile napotene na genetsko svetovanje in testiranje, sočasno je bila naročena genotipizacija tumorjev. Z genotipizacijo zaročnih sprememb ne zaznamo somatskih različic v Ce bi izvedli zgolj genotipizacijo zaročnih sprememb, bi ostalo nezaznanih 12 mutacij v BRCA genih. Z genotipizacijo tumorjev slabše zaznamo večje znotrajgenske delecije v Ce bi izvedli zgolj genotipizacijo tumorjev, bi zgrešili 1 zaročno mutacijo v BRC Al genu. 205 POVZETEK Genotipizacijo pri bolnicah z rakom jajčnikov izvajamo za določanje zarodnih in somatskih sprememb Določamo spremembe, ki napovedujejo ogroženost za rak jajčnikov (genetsko svetovanje) Določamo spremembe, ki napovedujejo odgovor na zdravljenje Osnovna metoda NGS 206