LETNIK 59  šTEvILKA 1  MAREC 2020 M ED ICIN S K I R A Z G LED I    LETN IK  59  š TEv ILK A  1  M A R EC 20 20 ISSN 0025-8121 • UDK 61:371.18(061.1) = 863 3 Editorial 5 In Situ VaccinationbyGeneElectrotransferforCancerTreatment –Urška Ka menšek, Gre gor Serša 23 ConductionoftheActionPotentialAlongtheNerveFiber –Ma ša Ske lin Kle men 39 Leprosy –He le na Bia siz zo, Pe tra Gr bec 53 NewerTherapeuticGroupsfortheTreatmentofDiabetesType2 –Ja sna Klen 71 FulminantMyocarditiswithMultipleOrganFailureDuetoTypeA InfluenzaInfection: A CaseReport –Nina Ko bal, Bo ja na Beo vi ć, Mi li ca Luki ć, Voj ka Gor jup 87 IntrapartumFetalSurveillance –Kat ja Ra žem, Miha Lu čov nik, Bo ja na Pin ter 97 SigmoidDiverticulitiswithColovesicalFistula –a CaseReportwithLiterature Review –Met ka Slu ga, Si mon Haw li na, Jan Gro sek 107 TheEfficacyandSafetyofa Daily1.000mgDoseofFlebaven®(Diosmin)in PatientswithChronicVenousDisease –Bar ba ra Kre vel, Bre da Bar bič-Ža gar, Na ta ša Ura nič 119 Diagnosticchallenge 123 News 133 ListofGraduatedStudents 141 GuidelinesforAuthors 3 Uvodnik 5 Cepljenje in situ z genskimelektroprenosomzazdravljenjeraka –Urška Ka menšek, Gre gor Serša 23 Prevajanjeakcijskegapotencialapoživčnemvlaknu –Maša Ske lin Kle men 39 Lepra(gobavost) –He le na Bia siz zo, Pe tra Gr bec 53 Novejšeterapevtskeskupinezazdravljenjesladkorneboleznitipa2 –Ja sna Klen 71 Fulminantnimiokarditisz večorganskoodpovedjozaradiokužbez virusominfluence A:prikazprimera –Nina Ko bal, Bo ja na Beo vi ć, Mi li ca Luki ć, Voj ka Gor jup 87 Nadzorplodovegastanjamedporodom –Katja Ražem, Miha Lučov nik, Bo ja na Pin ter 97 Divertikulitissigmes fistulov sečnimehur –prikazprimerainpregledliterature – Met ka Slu ga, Si mon Haw li na, Jan Gro sek 107 UčinkovitostinvarnostenegaodmerkaFlebavena®(diosmin)po1.000mgdnevno pribolnikihs kroničnovenskoboleznijo –Bar ba ra Kre vel, Bre da Bar bič-Žagar, Na taša Ura nič 119 Diagnostičniizziv 123 Novice 133 Seznamdiplomantov 135 Navodilaavtorjem 141 GuidelinesforAuthors mr20_1-naslov_naslov.qxd 23.3.2020 9:37 Page 1 ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedicinski raziskovalni, strokovni in pregledni članki uRED NIš TvO Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenija POR: 02014-0050652588 T (01) 524 23 56 F (01) 543 70 11 E info@me drazgl.si S www.me drazgl.si GLAv NI uRED NIK Tilen Kristanc ODGOvORNI uREDNIK Anžej Hladnik TEHNIČNI uREDNIKI Anamarija Hribar, Jurij Martinčič, Anita Meglič, Samo Roškar, Gašper Tonin uRED NIš KI ODbOR Tjaša Gortnar, Lucija Kobal, Nina Kobal, Vanesa Koračin, Katja Kores, Filip Korošec, Ana Karin Kozjek, Naneta Legan, Gaja Markovič, Jure Puc, Zala Roš, Uroš Tršan, Lana Vodnik, Nika Vrabič, Ines Žabkar, Nika Žagar, Sandra Žunič LEKTORJA Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin LEKTORICA ZA ANGLEšKI JEZIK Lea Turner PRELOM SYNCOMP d. o. o. TISK Nonparel d. o. o. FOTOGRAFIJA NA NASLOvNICI Anžej Hladnik PODPORNIKI Medicinska fakulteta UL Javna agencija za raziskovalno dejavnost RS Revija izhaja štirikrat letno v 1.800 izvodih. Cena izvoda je 6€, za študente 4€, za ustanove 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2020 Vse pravice pridržane. Razmnoževanje ali razširjanje posameznih delov ali celotne publikacije s katerim- koli sredstvom brez pisnega privoljenja založbe je prepovedano. ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedical research, professional and review articles EDITORIAL OFFICE Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenia POR: 02014-0050652588 T +386 1 524 23 56 F +386 1 543 70 11 E info@me drazgl.si W www.me drazgl.si EDITOR-IN-CHIEF Tilen Kristanc MANAGING EDITOR Anžej Hladnik PRODuCTION EDITORS Anamarija Hribar, Jurij Martinčič, Anita Meglič, Samo Roškar, Gašper Tonin EDITORIAL bOARD Tjaša Gortnar, Lucija Kobal, Nina Kobal, Vanesa Koračin, Katja Kores, Filip Korošec, Ana Karin Kozjek, Naneta Legan, Gaja Markovič, Jure Puc, Zala Roš, Uroš Tršan, Lana Vodnik, Nika Vrabič, Ines Žabkar, Nika Žagar, Sandra Žunič READERS FOR SLOvENIAN Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin READER FOR ENGLISH Lea Turner DTP SYNCOMP d. o. o. PRINTING PRESS Nonparel d. o. o. FRONT COvER Anžej Hladnik SuPPORTED bY Faculty of Medicine, university of Ljubljana Slovenian Research Agency Medicinski razgledi is published in four issues a year, 1,800 copies per issue. Regular price per copy is 6€, for students 4€, for institutions 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2020 All rights reserved. No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means without written permission from the publisher. mr20_1-naslov_naslov.qxd 23.3.2020 9:37 Page 2 3 Uvodnik 5 Cepljenje in situ z genskimelektroprenosomzazdravljenjeraka –Urška Ka menšek, Gre gor Serša 23 Prevajanjeakcijskegapotencialapoživčnemvlaknu –Maša Ske lin Kle men 39 Lepra(gobavost) –He le na Bia siz zo, Pe tra Gr bec 53 Novejšeterapevtskeskupinezazdravljenjesladkorneboleznitipa2 –Ja sna Klen 71 Fulminantnimiokarditisz večorganskoodpovedjozaradiokužbez virusominfluence A:prikazprimera –Nina Ko bal, Bo ja na Beo vi ć, Mi li ca Luki ć, Voj ka Gor jup 87 Nadzorplodovegastanjamedporodom –Katja Ražem, Miha Lučov nik, Bo ja na Pin ter 97 Divertikulitissigmes fistulov sečnimehur –prikazprimerainpregledliterature – Met ka Slu ga, Si mon Haw li na, Jan Gro sek 107 UčinkovitostinvarnostenegaodmerkaFlebavena®(diosmin)po1.000mgdnevno pribolnikihs kroničnovenskoboleznijo –Bar ba ra Kre vel, Bre da Bar bič-Žagar, Na taša Ura nič 119 Diagnostičniizziv 123 Novice 133 Seznamdiplomantov 135 Navodilaavtorjem 141 GuidelinesforAuthors LETNIK 59 šTEvILKa 1 MaREC 2020 mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:27 Page 1 2 mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:27 Page 2 Spošto va ne bral ke in bral ci! Verjetnojevečinanašihzvestihbralcevopazila,dajevtejštevilkimanjprispevkovkot vpreteklih.Pritejodločitvižalnismoimelivelikoizbire,sajsejevzadnjihdvehletih šte- viloprejetihprispevkovvprimerjavispredhodnimobdobjemprepolovilo.Sprvasmomi- slili,dagrezgoljzaodstopanjeoddolgoletnegapovprečja,anažalostnitako,sajseupadanje številaprejetihprispevkovnadaljujetudiletos.Virprispevkov,kisejenekajletnazajzdel zadosten,izrazličnihvzrokovpočasiusiha.Tradicijeizdajanjaštirihštevilkvenemletniku neželimopretrgati,zatosmoseodločili,dazmanjšamošteviloprispevkovvposamezni številkirevije. Pomanjkanjeprispevkovbomodelnopredvidomanadomestilisposebnimištevilka- mi,vkaterihbomovsodelovanjuzenoizmedkatederMedicinskefakulteteUniverzevLjub- ljaniobjavilipregledneprispevke,kibodouporabnitudikotštudijskogradivozapripra- vonaizpitnafakulteti.Menimo,dabodoomenjeniprispevkizanimivitudiširšemubralstvu. Ukrepomnavkljubpaostajadejstvo,dasejedotoknovihprispevkovmočnozmanjšal. Zatovas,dragebralkeinbralci,vabimo,dasodelujeteznamiprisoustvarjanjuprihod- njihštevilk.Najboljkpisanjustrokovnihprispevkovspodbujamoštudente,sajjebileden odglavnihmotivovzaustanovitevdruštvaMedicinskirazgledipravomogočanjepriložno- stiinprostorazaobjavorezultatovštudentskihraziskovalnihpodvigov.Čestevprete- klihletihizvajaliraziskovalnodeloinbisvojeizsledkeradipredstavilikolegom,vasva- bimo,datostoritevoblikiraziskovalnegačlanka.Čepavamraziskovalnodeloninajbolj prisrcu,uživatepavpoglobljenemučenjuinspremljanjutrenutneliteraturenakakšnem področju,pasvojepridobljenoznanjespomočjopreglednegačlankalahkodelitezosta- limibralci. Urednikirevijeskrbimo,davsodelovanjuzavtorjiprispevkeoblikovnoinslogovno uredimo,dajihrecenzirajozunanjirecenzenti,polegtegapapoenotimobesediščeinstro- kovnimizrazompoiščemoprimernoslovenskoustreznico.Bodočimavtorjemsmozaka- kršnakolivprašanjaalinasvetepripripravljanjuprispevkovvednonavoljo(spletnadružbena omrežja,e-pošta,osebnovuredništvu,telefon). Veselimosesodelovanjainvamželimoprijetnobranje. Uredništvorevije 3MedRazgl.2020;59(1):3 • Uvodnik mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:27 Page 3 4 mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:27 Page 4 UrškaKamenšek1,GregorSerša2 Cep lje nje in situ z gen skim elek tro pre nosom za zdrav lje nje raka In Situ Vac ci na tion by Gene Elec tro trans fer for Can cer Treat ment IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:cepljenje,rak,genskielektroprenos,plazmidi,elektroporacija,dejavniktumorske nekrozeα,interlevkin-12 Rakjeskupinasistemskihbolezni,kijimjeskupnamotnjavdelovanjuimunskegasi- stema.Različniimunoterapevtskipristopistremijoksprožitvioz.ponovnisprožitviali pakpospešitvidelovanjaimunskegasistemavbojuprotiraku.Edenizmedboljrobust- nihtovrstnihpristopovjet. i.cepljenje in situ,kjerzrazličnimiablacijskiminačinizdrav- ljenjasprožimoimunskiodzivprotitumorskimantigenom,kisesprostijoizumirajočih rakavihcelic.Dabidoseglisistemskiintrajenodgovor,jetenačinezdravljenjatrebazdružiti stakimi,kipospešujejodelovanjebolnikovegaimunskegasistema.Na Oddelkuzaeks- perimentalnoonkologijoOnkološkegainštitutaLjubljanaseukvarjamozoblikogenske- gazdravljenja,t. i.genskimelektroprenosom,kijeprimerentakozasprožitevcepljenja in situ kottudizapospešitevimunskegasistema.Predkratkimsmonamišjemmodelu rakadokazali,dalahkocepljenjein situ dosežemozgenskimelektroprenosomplazmid- nihvektorjev zzapisomzadejavniktumorskenekrozeα inzainterlevkin-12.Vprihodnje želimoopisanpristopinpodobnenačinezdravljenja,kitemeljijonagenskemelektropre- nosu,pripeljatidokliničneuporabe.Tupaostajaodprtovprašanjepripraveplazmidnih vektorjevvkakovosti,primernizakliničnouporabo,inizboraustreznihbolnikov,kijim botakšenpristopkarnajboljkoristil. aBSTRaCT KEYWORDS:vaccination,cancer,geneelectrotransfer,plasmids,electroporation,tumornecrosis factor α,interlevkin-12 Cancerisagroupofsystemicdiseasesthatinvolvemalfunctionsoftheimmunesystem. Differenttypesofimmunotherapyaimtoreactivateorstimulateanticancerimmunity. Amorerobustimmunotherapeuticapproachisaso-calledin situ vaccination,whereva- riouslocalablativetherapiesareusedtoinduceaspecificimmuneresponseagainsttu- morantigensreleasedfromdyingtumorcells.Toachieveasystemicanddurableresponse, thesetherapiesneedtobecombinedwithimmuneadjuvants.AttheDepartmentofEx- perimentalOncology,attheInstituteofOncologyinLjubljana,weareexploringaform 1 Dr.UrškaKamenšek,univ.dipl.biol.,Oddelekzaeksperimentalnoonkologijo,OnkološkiinštitutLjubljana,Zaloška cesta2,1000Ljubljana;ukamensek@onko-i.si 2 Prof. dr.GregorSerša,univ.dipl.biol.,Oddelekzaeksperimentalnoonkologijo,OnkološkiinštitutLjubljana,Zaloška cesta2,1000Ljubljana;Zdravstvenafakulteta,UniverzavLjubljani,Zdravstvenapot5,1000Ljubljana 5MedRazgl.2020;59(1):5–21 • Pregledni članek mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:27 Page 5 Včlankujepodrobnejeopisanpostopekgen- skega elektroprenosaspoudarkomnaplaz- midnihvektorjih,kijihpritemuporabljamo. Prizadevamo si namreč pripraviti lastne plazmidnevektorjenovegeneracije,ska- terimiželimozagotovitiboljšeciljanjein učinkovitostzdravljenja,predvsempasklad- nostzvarnostnimipriporočiligledeupo- rabe antibiotikov pri klinično uporabnih plazmidih.Nakoncujeopisanašeuporaba genskegaelektroprenosazacepljenje in situ. IMUNOLOšKO ZDRavLJENJE RaKa Rakjeskupinasistemskihbolezni,kijimje skupnamotnjavdelovanjuimunskegasi- stema.Vprocesunastankainrazvojaraka setumorskeceliceuspejoizognitiprepoz- navanjuinodstranitvisstraniimunskega sistema (5–7). Različni pristopi imuno- loškegazdravljenjastremijoksproženjuoz. ponovnemsproženjualipakpospešitvide- lovanjaimunskegasistemavbojuprotiraku (8, 9).Trenutnovpredkliničnihinkliničnih raziskavahpreizkušajoštevilnetakšnepri- stope(10, 11).Nekajjihježeodobrenihza kliničnouporabo:odprotiteles,kidelujejo kotzaviralciimunskihkontrolnihtočk(npr. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab), do različnih vrstceličnegazdravljenja,kotsonpr.celično cepivoProvenge in zdravljenje z gensko spremenjenimicelicamiT,kiizražajohi- merniantigenskireceptor(angl.chi me ric an - ti gen re cep tor T-cell,CAR-T).Medtespadajo npr.Kymriah®inYescarta®(12). 6 UrškaKamenšek,GregorSerša Cep lje nje in situ z gen skim elek tro pre nosom za zdrav lje nje raka ofgenetherapycalledgeneelectrotransfer,whichcanbeusedtoinducein situ vaccina- tionandstimulatetheimmuneresponse.Recently,weprovedtheeffectivenessofcon- comitantgeneelectrotransferofplasmidvectorsencodingtumornecrosisfactorα and interleukin-12inamousemelanomatumormodel.Inthisapproach,thetumornecro- sisfactorα actsasalocalablativetherapyandinterleukin-12asanimmunologicalad- juvant.Inthefuture,wewanttobringthisandsimilargeneelectrotransferapproaches intoclinicalpractice.Butfirstwehavetotackletheproblemofclinicalgradeplasmid vectordesignandselectionofappropriatepatientsthatwouldbenefitthemostfromthe proposedapproach. UvOD Trenutnipostopkizazdravljenjerakasolah- kozeloučinkoviti,ampakvmnogihprime- rihneuspejopopolnomaozdravitibolez- ni.Zasevkisoodgovornizavečkot90% vsehsmrtizaradiraka(1).Dabipozdravi- lirazsejanobolezen,bimoralimunskisi- stemprepoznatiinodstranitirakavecelice pocelemtelesu.Čepravprirakavihbolni- kihnajdemoimunskecelice,uperjenepro- titumorskimantigenom, namdejstvo,da rakkljubtemuvznikne,pove,dajeimun- skisistemzatajil(2, 3).Idealnozdravljenje bitorejmoralosprostititumorskeantige- neinhkratipustitiimunskemusistemu,da seboriprotirakavimcelicam.Izkoriščanje bolnikovegalastnegaimunskegasistemaza bojprotirakujetrenutnonajboljobetavno intudiuspešnoonkološkopodročje.Eden izmedboljrobustnihtovrstnihpristopovje t. i.cepljenje in situ (angl.in situ vac ci na tion), kjerzrazličnimiablacijskiminačinizdrav- ljenjasprožimoimunskiodzivprotitumor- skimantigenom,kisesprostijoizumira- jočihrakavihcelic.Dabidoseglisistemski intrajenodgovor,jetakšnozdravljenje tre- bazdružitizzdravljenjem,kipospešujede- lovanjebolnikovegalastnegaimunskegasi- stemaalipapreprečujeimunskozavrtje. NaOddelkuzaeksperimentalnoonko- logijoOnkološkegainštitutaLjubljanase ukvarjamozoblikogenskegazdravljenja, imenovanegagenskielektroprenos, kijepri- merentakozasprožitevcepljenja in situ kot tudizapospešitevimunskegasistema(4). mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:27 Page 6 Imu no loš ka na ra va pro ti ra ka vih na či nov zdrav lje nja Zuspehomnovihimunološkihpristopovje postalotudijasno,dajeimunskisistemvple- ten vprotirakavodelovanjenekaterihkli- nično uveljavljenih terapij raka, kot sta radioterapijainkemoterapija(13). Pravza- pravmora prav vsako resnično uspešno zdravljenjeimetitudivplivnaimunskisi- stem.Stemlahkopojasnimopopolneoz- dravitvepotovrstnemzdravljenju,zakatere je potrebno uničenje čisto vseh rakavih celic.Učinkisonamrečvidnitudinatistih celicah,kinisobileneposrednoizpostav- ljene zdravljenju, kar imenujemo posre- dovani(angl.bystan der)učinek,včasihpa izginejotudioddaljeninezdravljenizasev- ki,karimenujemooddaljeni(angl.abs co pal) učinek.Predlaganmehanizemtehučinkov je,dazdravljenjesprožiposebnoimunogeno oblikoceličnesmrti,kinatosprožiimun- skiodzivprotirakavimcelicam(14–17). Izrazimunogenaceličnasmrtsovpelja- livzadnjemdesetletju,dabiznjimoznačili posebnofunkcionalnooblikoprogramira- neceličnesmrti,kilahkopovzročinasta- nekvnetnegaodzivabrezprisotnostipato- genov(17, 18). Priimunogeniceličnismrti seizumirajočihcelichkratistumorskimi antigenisproščacelavrstaimunospodbu- jevalnihsporočevalcevnevarnostioz. t. i. spoškodbopovezanihmolekularnihvzorcev (angl.da ma ge-as so cia ted mo le cu lar patterns, DAMP) (19).DAMPso v bistvuobičajne znotrajceličnemolekule,kisesprostijoiz celicealiseizpostavijonaceličnimembra- nipri imunogenihoblikahceličnesmrti. Tri izmedtehmolekulsoizbralikotnajpo- membnejše označevalce imunogene ce- ličnesmrti:kalretikulin,izpostavljennace- ličnimembrani,kromatinskabeljakovina HMGB1(angl.high mo bi lity group box 1)in zunajceličniATP(18).Kotzelopomemben DAMPlahkonastopatudiDNA,sproščena izjederumirajočihcelic(20–22). Sposobnostproženjaimunogenecelične smrtisožepripisalinekaterimustaljenim terapijamraka,kotsonpr.kemoterapevtiki docetaksel,paklitaksel,doksorubicinin radio- terapija (10, 23).Rakavecelicepouporabi tehvrstzdravljenjatorejumirajozimuno- genooblikoceličnesmrti,karlahkoprive- dedonastankasistemskegapridobljenega imunskegaodzivaprotitumorskimantige- nom,sproščenimizumirajočihcelic.Takšno zdravljenjetorejpravzapravdelujekotne- kakšnocepivo (23–25). CEPLJENJE IN SITU Mednačiniimunološkegazdravljenjaraka, kisoserazvilivzadnjihdesetletjih,je tudi terapevtsko cepljenje, namenjeno zdrav- ljenjužeprisotnebolezni.Razvojprotira- kavihterapevtskihcepivtemeljinadejstvu, darakaveceliceizražajotumorskeantige- ne,kijihlahkouporabimokottarčezapri- pravocepiv.Običajnoterapevtskocepljenje zazdravljenjerakajeobrazloženokotdo- stavaizbranihtumorskihantigenov,proti katerimlahkotelosprožipridobljeniimun- skiodziv(26).Čepravseslišizeloobetav- no,sepristopvkliničniuporabiniizkazal zauspešnega,predvsemzaradipomanjka- njavsesplošnihtumorskihantigenovinza- pletenostitercenepripraveposamezniku prilagojenihcepivex vivo (27, 28). Na podlagi zgoraj opisanih imuno- loškihučinkovuveljavljenihterapijrakaso sepojavileideje,dabitapojavizkoristili zacepljenje,takodabizzdravljenjemiz- zvaliimunskiodzivneposrednovnovotvor- bi,in situ (15, 28).Takobilahkoizkoristili številnebolnikovelastnetumorskeantige- neinnesamonekaterihizbranih,kotpri običajnihterapevtskihcepivih.Zapristop se jeprijel izrazcepljenje in situ.Glavna prednostpristopaje,daizkoriščamobolni- kovelastnetumorskeantigene,zatobibil pristoplahkoprimerenzazdravljenjeraz- ličnihtipovraka. Zacepljenjein situ soprimernepred- vsemrazličnevrstelokalnegaablacijskega zdravljenja,oddobrouveljavljeneradiote- rapijedonovejšihpristopov,kotsoonko- 7MedRazgl.2020;59(1): mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:27 Page 7 litičnivirusi,radiofrekvenčna-inkrioabla- cijaitd.(28–30). Vnaširaziskovalniskupini smoprednekajletipredlagali,dabilahko zacepljenjein situ uporabilielektrokemote- rapijo,skateroseževrstoletukvarjamo(25). Elektrokemoterapijo smo na Onko- loškeminštitutumedprviminasvetuizva- jaliprikliničnemdelu,sedajpaježe priznan lokalniablacijskinačinzdravljenja,kiseiz- vaja v 160 zdravstvenih središčih širom Evrope(31, 32).Postopektemeljinaupora- bielektroporacije,kijefizikalnipostopek, kjerzdovajanjemkratkihvisokonapetost- nihelektričnihpulzovlokalnoomogočimo prehajanjemolekul,zakaterejesicercelična membranaslaboprepustna(33).Prielektro- kemoterapijisotemolekulerazličnikemo- terapevtikioz.citostatiki,predvsemcisplatin inbleomicin,lahkopavnašamotudigen- skimaterial,karimenujemogenskielektro- prenos(slika1). Imu no loš ki spod bu je val ci pri cep lje nju in situ Kotpripodobnihablacijskihzdravljenjihje vprotirakavodelovanjeelektrokemoterapije vpletenimunskisistem,kardokazujevečja učinkovitostzdravljenjanaimunskoodziv- nihmišihvprimerjavizimunskozavrtimi (34).Dokazanojetudipovečanovdiranjean- tigenpredstavitvenihcelicnamestozdrav- ljenja(35, 36).Vendarpavkliničnemdelu ostajaelektrokemoterapijaševednolokal- niablacijskipostopekssicerzelovisokolo- kalnoučinkovitostjo,todabrezdokazanesi- stemskeučinkovitosti(37).Podobnovelja zaostalenačinezdravljenja,kisojihpred- lagalizacepljenje in situ (38).Zgorajopi- sani imunološkiučinkiustaljenih terapij rakasonamrečredekpojav:npr.oddaljeni učinekjedobrodokumentiransamopora- dioterapiji(39, 40).Topomeni,dajecep- ljenju in situ treba dodati spodbujevalce imunskegasistema,alipa,čeježeprišlodo imunskega zavrtja, antagoniste zavrtja. Zistimnamenomsevprotokolihobičaj- negaterapevtskegacepljenapogostoupo- rabljajorazličniimunološkispodbujevalci, najpogostejecitokini,kivodijonastali imun- skiodzivvpravosmer(41).Edenizmednaj- pogostejeuporabljenihimunološkihspod- bujevalcevjecitokininterlevkin-12(IL-12), 8 UrškaKamenšek,GregorSerša Cep lje nje in situ z gen skim elek tro pre nosom za zdrav lje nje raka Sli ka 1. Elektrokemoterapijaingenskielektroprenos(26).E–električnopolje. a iin mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:27 Page 8 edennajučinkovitejšihnačinovzanjegov vnospaježeomenjenigenskielektropre- nos(42–45). GENSKI ELEKTROPRENOS Genski elektroprenos je oblika genskega zdravljenja,kijeopredeljenakotvnosgenov, t. i.transgenov,vcelicebolnikazadoseganje zdravilnegaučinka(46–48).Genskozdrav- ljenjedelimogledenavektorjezavnosge- novnavirusnepristope(t. i.transdukcija) innevirusnepristope(t. i.transfekcija). Dru- gadelitevgenskegazdravljenjapajegle- denanačindostave:napostopke ex vivo in in vivo.Pripostopkih ex vivo celice,odvze- teizbolnikov,genskospremenimovcelični kulturiinjihnatovrnemonazajvtelobol- nikov.Pripostopkihin vivo pazdravljenje izvedemozneposrednimvnosomgenske- gamaterialavtelo.Genskielektroprenos jenajuspešnejšinevirusnipostopekgenske- gazdravljenja,kiomogočalokalnoin vivo dostavogenskegamaterialavtkiva,kotso koža,mišiceintudinovotvorbe(4, 49). Postopekgenskegaelektroprenosaomo- gočadvanačinagenskegazdravljenja,si- stemsko in lokalno zdravljenje. Kadar želimosistemskoizražanje,lahkotransfe- ciramomišicealikožo,kipotemdelujejo kotbiološketovarnezaproizvodnjotrans- gena (50, 51). Takšen sistemski način je obetavenzaproizvodnjocitokinovincep- ljenjezDNA(angl.DNA vac ci na tion).Po drugistanipanampostopekgenskega elek- troprenosazaradiprostorskenatančnosti, kijozagotavljaelektroporacija,omogoča tudilokalninačin,kijeprimerenzaciljanje rakavihcelicaližiljanovotvorbe.Uspešnost 9MedRazgl.2020;59(1): Sli ka 2. Sestavaplazmidnihvektorjev.Ekspresijskokasetosestavljajopromotor,transgen,zaporedjeza konecprepisovanjainpoliadenilacijskozaporedje.Bakterijskoogrodjejesestavljenoizmestazazačetek podvojevanja(angl.ori gin of re pli ca tion, ORI)ingenazaodpornostprotiantibiotikus svojimpromotor- jeminzaporedjemzakonecprepisovanja.Bp –baznipar. mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:27 Page 9 takolokalnegakotsistemskeganačinaje bilažedokazanavštevilnihpredkliničnih raziskavah,takodajepostopektrenutnože vfazikliničnegapreizkušanjavZDA(52–56). Vektorjizatransgeneprigenskemelektro- prenosu soplazmidi,kiimajonizkointegra- cijskozmogljivost(senevključijovDNA), zato je izražanje transgenovpogenskem elektroprenosuprehodnenarave,karje var- nejšeinpriuporabizacepljenjeingensko zdravljenjerakapravzapravzaželeno(48). PLaZMIDNI vEKTORJI Plazmidisokrožna,dvoverižna,episomalna DNA,kijenaravnoprisotnavbakterijah. Genskospremenjenebakterijeizkoriščamo zanamnožitevvelikihkoličinplazmidne DNAzauporabovgenskemzdravljenju(57, 58).PlazmidnaDNAjeobstojnanasobni temperaturi,njenoizdelovanjejepoceniin varnovprimerjavizizdelovanjemvirusnih vektorjev. Zgradbaplazmidnihvektorjevimalahko velikvplivnamestoindinamikoizražanja transgena (57).Polegtegajepripripravi plazmidov,kisonamenjenikliničniupora- bi,trebaupoštevatitudivarnostnapripo- ročilanadzornihagencij,kotstaEvropska agencijazazdravila(EuropeanMedicines Agency,EMA)inameriškaUpravazaživi- lainzdravila(FoodandDrugAdministra- tion,FDA).Natržiščujeomejennaborte- rapevtskihplazmidovzazdravljenjeraka. Zatosevnaširaziskovalniskupiniukvar- jamospripravolastnihplazmidov,takoda preurejamo in spreminjamo različne se- stavnedelegledenapredvidenouporabo plazmida.Glavnesestavnedeleplazmidnih vektorjevlahkodelimonaekspresijskoka- seto,kinosinaš transgen, inbakterijsko ogrodje,kigapotrebujemozaproizvodnjo plazmidovvbakterijah(slika2). Gen za od por nost pro ti an ti bio ti ku Bakterijskoogrodjenosizapiszaselekcij- skioznačevalec,kijeobičajnogenzaodpor- nostprotiantibiotiku,karjeprikliničniupo- rabilahkosporno(58–60). Obstajanamreč tveganjezahorizontalniprenosodpornosti naokoljskeinkomenzalnemikroorganizme tertveganjezaalergijskiodzivnaostanke antibiotika,kiseuporabljapriproizvodnji plazmidov(60, 61).Zatonadzorniagenciji, odgovornizalicenciranjezdravil,EMAin FDA,priporočataizogibanjegenomzaod- pornostalivsajuporaboodpornostiproti takšnimantibiotikom,kiseneuporablja- jozazdravljenjeljudi(62, 63).Takoplazmid, kiseuporabljavameriškihkliničnihrazi- skavah,vsebujegenzaodpornostprotika- namicinu,kisezazdravljenjeljudipraktično neuporablja(54). Dabizadostilivarnostnimpriporočilom, soznanstvenikirazvilištevilnenadomestne načinezapripravoplazmidov,kinetemelji- jonaselekcijizantibiotikom.Edentakšnih načinov je operator-represorska titracija (ORT), ki jo je razvilo podjetje CobraBio (Keele,ZdruženokraljestvoVelikeBritani- jeinSeverneIrske) (64).ORTtemeljinado- polnitviavksotrofije(tj.nezmožnostorga- nizmazaizdelovanjedoločenesnovi,kijo potrebujezasvojorast)priposebnemmu- tiranemsevubakterijEs he ric hia coli.Vnos plazmidovvbakterijerazrešiavksotrofijo, saj omogoči izražanje manjkajoče esen- cialneaminokisline.ORTsouporabilizapri- pravoplazmidovzacepljenjezDNAproti virusuHIVinplazmidasprotiangiogenim delovanjem(angl.an tian gio ge nic me tar gi din pep ti de,AMEP),kisogapreizkusilivedi- ni evropski klinični raziskavi genskega elektroprenosa(65, 66).ORTuporabljatudi naša raziskovalna skupina in smo z njo pripraviliževečplazmidov(67–71). Poleg očitnihvarnostnihprednostisoplazmidi, pripravljenina tanačin, tudimanjši,kar zagotavljavečjouspešnosttransfekcijein manjšoimunogenost,sajjezmanjšanbak- terijskidelplazmida(72, 73). Eks pre sij ska ka se ta Dejavnidelplazmidnegavektorja jeeks- presijskakasetastransgenominnadzorno 10 UrškaKamenšek,GregorSerša Cep lje nje in situ z gen skim elek tro pre nosom za zdrav lje nje raka mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:27 Page 10 regijo,tj.promotor,kinadzorujeizražanje transgena.Promotornajbipodpiraldolgo- trajnoizražanjetransgenaalipavsajnad- zorovano izražanje (57). V preteklosti je večinaplazmidovvsebovalacitomegalovi- rusni (CMV)promotor.Zdajpavemo,da CMV-promotorvčasihnezagotavljadolgo- trajnegaizražanja,sajjezaradivirusnega izvoradovzetenzatranskripcijskoutišanje vevkariontskihcelicah(74).Tosmopoka- zali tudinaOddelkuzaeksperimentalno onkologijoveniizmedraziskavgenskega elektroprenosa(75).Polegtegaseizražanje podnadzoromCMV-promotorjasprožitudi vstresnihpogojih,npr.poobsevanju.Zato sezadnječasenamestovirusnihpromotor- jevvednoboljuporabljajocelicamlastni promotorji(76). Primernazamenjavazavirusnepromo- torje s stalnim izražanjem (konstitutivni promotorji)sopromotorjiceličnihhišnih genov(angl.hou se kee ping ge nes),kisestalno izražajovvsehtkivihtelesa.Semspadajo npr.promotorgenazapodaljševalnidejav- nik1α (angl.elon ga tion fac tor 1α, EF-1α),za ubikvitinCalizafosfogliceratkinazo1(57). V pristopu, imenovanem transkripcijsko ciljanje,pauporabimopromotorjegenov,ki seizražajosamovnekaterihtkivih(tkivno specifičnipromotorji)alipostanejodejav- nipodvplivomdoločenihzunanjihalino- tranjihdejavnikov(inducibilnipromotorji). Med tkivno specifične promotorje spada npr.promotorgenazaendoglin,kiseizraža levžilah,medinducibilnimipromotorjipa jenajboljznantetraciklin-inducibilnipro- motor(angl.te tracyc li ne res pon sive ele ment, TRE)(57, 77–81). NaOddelkuzaeksperimentalnoonko- logijosmopreizkusiliževečtkivnospeci- fičnihpromotorjev(67).Zanajuspešnejšega oz.najboljuporabnegazapotrebegenskega elektroprenosa se je izkazal kolagenski promotor(68, 80).Tapromotornamreč omo- goča specifično izražanje v fibroblastih, kar je ustrezno, kadar želimo izražanje vkožialikadarciljamorakavomikrookolje. 11MedRazgl.2020;59(1): Preizkusilismotudiinducibilnipromotor genazaodciklinaodvisnikinazniinhibi- tor 1 (angl.cyclin-de pen dent ki na se in hi bi tor 1, CDKN1A),boljznanegakotp21.Genp21 sepovišanoprepisujeobgenotoksičnem stresu,zatojenjegovpromotoruporaben, kadar želimo združiti gensko zdravljenje skemoterapijoaliradioterapijo(81, 82). Glavnidelekspresijskekasetejezapisza transgen,tj.gen,kateregaizražanježelimo koristitivzdravstvenenamene.Izberemojih lahkoizštirihrazličnihrazredov(tabela1). Lahkodelamozamenjavoalipopravilook- varjenihgenov,kerpajerakposledicašte- vilnihmutacij,tapristopnivednonajbolj smiselninučinkovit.Primernejšisopristo- pi,prikaterihsprožimosmrtrakavihcelic. Tolahkodosežemozneposrednimciljanjem rakavihcelicstransfekcijosamomorilskih alicitotoksičnihgenov(genskakemoterapi- ja),posrednosciljanjemrakavegažilja(žilno ciljanogenskozdravljenje),alipašebolje, ssprožitvijoprotirakavegaimunskegaod- ziva(genskoimunološkozdravljenje).Pri- stopislednjegavključujejocepljenjezDNA, torejvnoszapisazarazličnetumorskean- tigene,intransfekcijoimunospodbujevalnih citokinov(83–85).Najboljeraziskaninnaj- pogostejeuporabljencitokinzagenskielek- troprenosjeIL-12(54, 86, 87).Tegapreiz- kušamotudivnaširaziskovalniskupini. GENSKI ELEKTROPRENOS INTERLEvKINa-12 IL-12jevnetnicitokin,kispodbujapriro- jeniinpridobljeniimunskiodzivtergavodi vsmernastankacelicT-pomagalk1(angl. hel per T-cells 1, Th1). Posledično vodi vsprožitevdelovanjacitotoksičnihlimfo- citovTinnaravnihcelicubijalk,kisošepo- sebejpomembnezarazvojimunskegaod- zivaprotirakavimcelicam(88, 89).IL-12 delujetudiprotiangiogenoinspodbujana- stanekkemokinov,zatojenujno,dagado- stavimosamovnovotvorbo(42, 90).Toso dokazalivprvihkliničnihraziskavah,kjer sejesistemskivnosrekombinantnegaIL-12 mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:27 Page 11 izkazalzaškodljivega(91–93).Genskielek- troprenosjetakopopolnzadostavoIL-12 neposrednovnovotvorbe(lokalnadostava), karsodokazalivštevilnihpredkliničnihra- ziskavah(87).LokalnadostavaIL-12zgen- skim elektroprenosom je dosegla že kli- nično fazo preizkušanja v ZDA. V prvi kliničniraziskavinabolnikihzrazsejanim melanomomsopokazali,dajepristopva- renintudiučinkovit,takolokalnokottudi sistemsko,sajsozabeležilicelooddaljeni učineknanezdravljenezasevkedrugjena telesu(52, 54).Pristopsezdajrazvijanaprej zazdravljenjedrugihtipovpovršinskihno- votvorbinzdruženospembrolizumabom (94).Polegtegajepristoppredkratkimod FDA pridobil položaj zdravila sirote za zdravljenjerazsejanegamelanoma,kinipri- merenzakirurškozdravljenje(95). Zanimivoje,dakljubvelikiučinkovito- stiomenjenegapristopaIL-12nineposred- noškodljivza rakavecelice indeluje iz- ključno preko sprožitve in pospešitve imunskega odziva (89). Zato je genski elektroprenosIL-12uporabentudizado- dajanjekcepivom(43–45). Trenutnopote- kakarnekajkliničnihraziskav,vkaterih preizkušajogenskielektroprenosIL-12za spodbujanjeimunološkegaodzivakcepi- vomzaaidsinhepatitis(96).Sevedapaje genskielektroprenosIL-12ustrezentudikot imunološkispodbujevaleckcepljenju in situ. CEPLJENJE IN SITU Z GENSKIM ELEKTROPRENOSOM Zauspešnocepljenjein situ potrebujemolo- kalno ablacijsko zdravljenje, ki ga lahko opravimozgenskimelektroprenosomgena scitotoksičnimproduktom.Vnaširaziska- vismoseodločilizagenzadejavniktumor- skenekrozeα (angl.tu mor ne cro sis fac tor α, TNF-α).TNF-α jeimeočitnodobilpospo- sobnosti,dapovzročanekrozonovotvorb. Kasnejesoznanstvenikidoločili,dapov- zročaapoptozorakavihcelic,zdajpapostaja jasno,dacelicevprisotnostiTNF-α vbis- tvuumirajoznekroptozo,kijeimunogena oblikaprogramiraneceličnesmrti.Sicerpa jeTNF-α imunospodbujevalencitokininje kottaktrenutnotudivuporabivkliničnem deluvobliki rekombinantnebeljakovine (97).Polegspodbujanjaimunskegaodziva imatudimočnoneposrednoprotirakavode- lovanjeprekocitotoksičnegaučinkanara- 12 UrškaKamenšek,GregorSerša Cep lje nje in situ z gen skim elek tro pre nosom za zdrav lje nje raka Ta be la 1. Delitevtransgenovzarazličnevrstegenskegazdravljenja(81).p53 –beljakovina53(angl.pro - tein 53),CTS1 –himernitumorskizaviralec1(angl.chi me ric tu mor sup pres sor 1),anti-Bcl-2 –utišanjegena zaB-celičnilimfom2(angl.B-cell lympho ma 2),anti-survivin –utišanjegenazasurvivin,HSV-tk –timidin- skakinazavirusaherpessimpleks(angl.her pes sim plex vi rus thymi di ne ki na se),CD –citozinskadeaminaza, CD/HSV-tk –združengenzacitozinskodeaminazointimidinskokinazovirusaherpessimpleks(angl.cytosine dea mi na se/her pes sim plex vi rus thymi di ne ki na se fu sion gene),HRP –hrenovaperoksidaza(angl.hor se - ra dish pe ro xi da se),IAA –indolocetnakislina(angl. in dol-3-ace tic acid),iNOS –inducibilnasintaza dušikove- gaoksida(angl.in du cib le nitric oxi de syntha se),TNF-α –dejavniktumorskenekrozeα (angl.tumor ne cro sis fac tor α),anti-VEGF –utišanjegenazažilnirastnidejavnik(angl.vas cu lar en dot he lial growth factor),sFlt-1 – topnamačjemuMcDonoughovemusarkomupodobnatirozinkinaza1(angl.so lub le feline Mc Donough sar - co ma-like tyro si ne ki na se 1),anti-endoglin –utišanjegenazaendoglin,IL-12 –interlevkin-12,IFN-α –inter- feronα,GM-CSF –granulocitneinmonocitnekolonijespodbujajočidejavnik(angl.gra nu locy te macrop ha ge co lony-sti mu la ting fac tor),PSA –zaprostatospecifičniantigen,MAGE –genmelanomskegaantigena(angl. me la no ma an ti gen gene). Stra te gi ja gen ske te ra pi je Trans ge ni Zamenjavaalipopravilookvarjenihgenov p53,CTS1,anti-Bcl-2,anti-survivin Genskakemoterapija HSV-tk,CD,CD/HSV-tk;HRP,IAA,iNOS,TNF-α Žilnociljanogenskozdravljenje anti-VEGF,sFlt-1,anti-endoglin,TNF-α,IL-12 Genskoimunološkozdravljenje IL-12,TNF-α,IFN-α,GM-CSF,tumorskiantigeni:PSA,MAGE mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:27 Page 12 kaveceliceinžilnorazdiralnihučinkov(98). SistemskadostavaTNF-α ješkodljiva,zato se trenutno rekombinantni TNF-α v kli- ničnemdeluuporabljasamozaizolirano perfuzijoudovzazdravljenjenapredovanih rakovnaokončinah(99–101).Vpreteklosti sopreizkusilitudižedostavoTNF-α,ome- jenonanovotvorbo z različnimipristopi genskegazdravljenja(102, 103).Mednjimi sejezanajučinkovitejšegaizkazalTNFerade® (GenVecInc.),adenovirusnivektorzaizra- žanjeTNF-α podnadzorominducibilnega promotorja,kiseaktivirazradioterapijo. TNFerade®jeprišeldotretjefazekliničnih raziskavzazdravljenjerakatrebušneslinav- ke,vendarjebilanjegovaučinkovitostpre- nizka,dabiprišelvsplošnokliničnoupo- rabo. Lokalnadostavavnovotvorbopaje možnatudizgenskimelektroprenosom. Prednost genskega elektroprenosa je, dalahkovnašamovečgenovhkrati(104, 105). Topomeni,dalahkohkratisTNF-α vnašamo tudigenzaspodbujevalcaimunskegaodzi- va.Vnaširaziskavismoizbraližepreizkušen IL-12.Dodatnaprednostuporabegenskega elektroprenosazacepljenesoimunospodbu- jevalniučinkisameDNA,kijovnašamovce- lice(106).Kotžeomenjeno,DNAlahkode- lujekotpomembenDAMP,šeposebejtuja DNA.Vnaširaziskovalniskupinivsodelo- vanjuskolegizuniverzeOldDominionUni- versityvNorfolkuvZDAnamrečugotav- ljamo,dagrevelikdeluspešnostigenskega elektroprenosadejanskopripisatisprožitvi imunskegaodzivaprotivnesenitujiDNA in nesamoizražanjuterapevtskebeljakovi- ne (107, 108). PolegvnašanjatujeDNApa sproščanje DAMP lahko povzroči že tudi samaelektroporacija(109–111). DOKaZ KONCEPTa Našahipotezaje,dalahkouspešnoceplje- njein situ dosežemoshkratnimelektropre- nosomgenovzaTNF-α inIL-12(slika3). 13MedRazgl.2020;59(1): Sli ka 3.Prikazcepljenjain situ s hkratnimelektroprenosomgenovTNF-α inIL-12.DAMP –sporočevalcinevarno- sti(angl.da ma ge-as so cia ted mo le cu lar pat tern),TAA –tumorskiantigeni(angl.tu mor-as so ciated an ti gens),DC – dendritskecelice,IL-12 –interlevkin-12,TNF-α –dejavniktumorskenekrozeα (angl. tumor ne cro sis fac tor α). mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:27 Page 13 14 UrškaKamenšek,GregorSerša Cep lje nje in situ z gen skim elek tro pre nosom za zdrav lje nje raka Sli ka 4. Sistemskiučinkipolokalnemzdravljenju.Pribolnikuz razsejanoboleznijoz lokalnimzdravljenjem primarnenovotvorbesprožimosistemskiimunskiodzivprotirakavimcelicamins temuničenjezasevkov terpopolnoozdravitevbolnika. PritemnajbigenskielektroprenosTNF-α igralvlogolokalnegaablacijskegazdravlje- nja,kipovzročicepljenjein situ protitumor- skimantigenom,sproščenimizubitihcelic, genskielektroprenosIL-12pakotspodbu- jevalecimunskegaodziva,kisproženiimun- skiodzivpospešiinrazširivsistemskiter trajenodziv(slika4). Predvidenpotekdogodkovpogenskem elektroprenosuTNF-α inIL-12jeprikazan nasliki3:izražanjeTNF-α vrakavihceli- cahpovzročiumiranjeceliczimunogeno oblikoceličnesmrti,karpomeni,dase hkra- tisproščajotumorskiantigeniinDAMP.Tu- morskeantigeneujamejodendritskecelice, kijihpritegnejoDAMPinIL-12,kise izraža iz transfeciranih celic. Dendritske celice natopotujejovbezgavke,kjersprožijonam- noževanje efektorskihlimfocitovprotipred- stavljenimtumorskimantigenom.Nasta- leimunskecelicepotempokrvipotujejo vnovotvorbo invoddaljenezasevke,kjer napadejorakavecelice. Hipotezosmodosedajpreizkusilina mišjemtumorskemmodelumelanoma(112). Rezultatisopotrdiliizvedljivostpristopa, sajsmovzdravljenihnovotvorbahdokaza- li izražanje obeh citokinov, kar je pov- zročiloizrazitzaostanekvrastinovotvorb vzdravljeniskupini,podaljšanopreživetje inskoraj80% popolnihozdravitev.Spro- žitevprotirakavegaimunskegaodzivajepo- trdilobseženvdorefektorskih limfocitov vzdravljenenovotvorbeinnamnoževanje efektorskihlimfocitovvbezgavkah.Vse oz- dravljeneživalisotudizavrnilenastanek novotvorbpoponovnemizzivuzrakavimi celicami 100 dni po izginotju novotvorb mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:27 Page 14 (primerljivopetletnemupreživetjuprilju- deh),karnakazujenanastanekimunskega spomina.Polegtegajeprivsehozdravlje- nihmišihnamestu,kjerjebilanovotvor- ba,prišlodorazbarvanjadlakeoz.vitiliga. Tojelokalenavtoimunskiodziv,kijeprav- zapravdokazuspešnosticepljenja in situ,saj jeočitnoprišlodorazširitveimunskegaod- zivaprotirakavimcelicam,kivsebujejoveli- komelanina,nanormalnemelanocite(113). ODPRTa vPRašaNJa Učinkovitostcepljenja in situ shkratnim genskimelektroprenosomTNF-α inIL-12 smotorejdokazali,vendarzazdajsamona enemtumorskemmodelu,tj.mišjemmela- nomu.Odprtoostajavprašanje,alijepristop učinkovit tudinadrugihmišjihmodelih rakainpapredvsem,nakateretipečlove- škegarakajemoženprenostegaznanja.Ker pricepljenjuin situ izkoriščamolastnetu- morske antigene, ima pristop načeloma možnostzaučinkovitostprotirazličnimti- pomraka. Nauspešnostimunološkegazdravljenja nasplošnovplivapredvsemantigenost no- votvorbe(tj.sposobnostpovzročitipridob- ljenimunskiodziv)innjenomikrookolje (114, 115). Vzadnjemdesetletjusejepoja- vilapreprostadelitevnovotvorbgledena mikrookoljev»hladne«in»vroče«napodla- giravnivdoraimunskihcelicvnovotvorbo, karodraža,aliimunskisistemprepoznava inseboriprotinovotvorbialine(116).Vroči tumorjivsebujejovelikošteviloimunskih celic,hladnipamalo.Vdorimunskihcelic vnovotvorbejeposledicanjenetujostioz. antigenosti, kipa jeodvisnaodmutacij- skega bremena. Novotvorbe z visokim bremenomsomočnospremenjene,zatojih imunskisistemlažjezaznainvanjevdre več imunskihcelic.Takšnenovotvorbelah- ko skozipostopekimunskegapreurejanja (angl.im mu noe di ting)hitropostanejoimun- sko zavrte oz. sekundarnohladne (5). Po drugistranipasolahkonovotvorbetudiin- trinzičnohladne,kerimajonizkomutacij- skobremeinjihimunskisistemnitinezaz- na.Zapletenajetudidoločitevantigenosti novotvorbe,kinevključujesamomutacij- skega bremena, ampak tudi morebitne spremembe,kisoskoziprocesimunskega preurejanjanaredilenovotvorbomanjan- tigeno.Najboljznanaprilagoditevvisoko mutiranih novotvorb je npr. zmanjšano izražanje poglavitnegakompleksa tkivne skladnostirazreda1(angl.ma jor hi sto com - pa ti bility com plex class 1,MHC1)naraka- vihcelicah ins temskrivanjemutiranih antigenov,t. i.neoantigenov,predimunskim sistemom(117). Zzdravljenjem,kotjecepljenjein situ, kiizkoriščalastnetumorskeantigene,tako nemoremopozdravitinovotvorb,kisoin- trinzičnohladne.Primernapajezanovo- tvorbe z velikim številom neoantigenov. Če takšna novotvorba ne vsebuje veliko imunskihcelic,jesmiselnododatispodbu- jevalceimunskegaodziva.Čepanovotvor- bazvelikimštevilomneoantigenovvsebuje maloimunskihcelic,kerjeočitnožeposta- lasekundarnohladna,jesmiselnozdruženo zdravljenjezzaviralciimunskihkontrolnih točk(slika5) (118).Spodobnimidvomise zdravnikisoočajotudipriostalihpristopih imunološkegazdravljenja.Danessezatove- likopozornostinapodročjuimunoonkolo- gijenamenjaiskanjuustreznihnapovednih dejavnikov,kibodoonkologomvpomočpri odločanjuozdravljenju (119). ZaKLJUČEK Cepljenjein situ jeoblikaterapevtskegacep- ljenja,prikateriizkoristimobolnikulast- netumorskeantigene,takodazzdravlje- njemsprožimoimunskiodzivneposredno vnovotvorbi.NaOddelkuzaeksperimen- talnoonkologijosmopredlagaliintudido- kazali,dalahkocepljenjein situ dosežemo zgenskimelektroprenosomTNF-α inIL-12, kjerTNF-α igra vlogo lokalnega ablacij- skegazdravljenja,kipovzročicepljenjein situ protitumorskimantigenom,sprošče- nimizubitihrakavihcelic,genskielektro- 15MedRazgl.2020;59(1): mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:27 Page 15 prenosIL-12pajespodbujevalecimunskega odziva,kižesproženiimunskiodzivpos- pešiinrazširivsistemskitertrajenodziv. Genskielektroprenosjenajuspešnejši način lokalnega vnosa genov, zapisanih naplazmidih, in vivo,kisehitropribližuje kliničniuporabi(54).Uporabenjetakoza cepljenjekottudilokalnociljanjezaradipro- storskenatančnosti,kijozagotavljaelek- troporacija.Slednjaimažedolgozgodovino kliničneuporabevelektrokemoterapiji (32). Plazmidejepodrugistranitrebašelevpe- ljativkliničnouporabo,pričemermoramo upoštevatistrogezahtevenadzornih agencij. Pripravitimoramoplazmidebrezgenovza odpornostprotiantibiotikominpripravljeni morajobitivpogojiht. i.dobreproizvodne prakse.Zatoželimovnaširaziskovalni sku- pinivsodelovanjuzdrugimislovenskimi znanstvenikiinindustrijoustvaritiploščad zaprenosznanja,kibopovezovalastrokov- njakezrazličnihpodročij:strokovnjake,ki načrtujejonoveplazmide, strokovnjake, ki proizvajajoteplazmidevkliničnikakovosti, strokovnjake,kinačrtujejoelektoporatorje,in strokovnjake,kivsetopreizkušajovpredkli- ničnihraziskavah.Našskupenciljbopripe- ljatipristopdokliničneuporabe,kjer bomo lahkozlokalnimzdravljenjemprimarneno- votvorbesprožilisistemskiimunskiodzivpro- tirakavimcelicaminstemuničenjezasevkov terpopolnoozdravitevbolnika(slika4). vIRI FINaNCIRaNJa Raziskavesobileizvedenevokviruprojek- taJ3-4259,kigafinanciraJavnaagencija zaraziskovalnodejavnostrepublikeSlove- nijevsklopuprogramaP3-0003.Delo je potekalovsklopuLEA-EBAM(Francosko- slovenskizdruženievropskilaboratorijza aplikacijepulznihelektričnihpoljvbiologi- ji inmedicini).Naložbostasofinancirala RepublikaSlovenija inEvropskiskladza regionalnirazvoj. 16 UrškaKamenšek,GregorSerša Cep lje nje in situ z gen skim elek tro pre nosom za zdrav lje nje raka Sli ka 5. Izborimunološkegazdravljenjagledenavrstonovotvorbe(111).IL-2 –interlevkin-2,IFN-α –in- terferonα,GM-CSF –granulocitneinmonocitnekolonijespodbujajočidejavnik(angl.gra nu locy te ma crop - ha ge co lony-sti mu la ting fac tor),IL-12 –interlevkin-12,CTLA-4 –antigencitotoksičnihlimfocitovT4(angl. cyto to xic T-lymphocy te-as so ciated an ti gen 4),PD-1 –beljakovinaprogramiraneceličnesmrti1(angl.pro - gram med cell death pro tein 1),PD-L1 –ligandbeljakovineprogramiraneceličnesmrti1(angl.pro gram med cell death pro tein li gand 1),IDO –indolamin2,3-dioksigenaza,MDSC –mieloidnezaviralnecelice(angl.mye - loid-de ri ved sup pres sor cells),Treg –regulatornilimfocitT(angl.re gu la tory T-cells). mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:27 Page 16 LITERaTURa 1. MehlenP,PuisieuxA.Metastasis:a questionoflifeordeath.NatRevCancer.2006;6(6):449–58. 2. BoonT,CerottiniJC,VandenEyndeB,etal.TumorantigensrecognizedbyTlymphocytes.AnnuRevImmunol. 1994;12(1):337–65. 3. GonzalezH,HagerlingC,WerbZ.Rolesoftheimmunesystemincancer:fromtumorinitiationtometastatic progression.GenesDev.2018;32(19–20):1267–84. 4. YoungJL,DeanDA.Electroporation-mediatedgenedelivery.AdvGenet.2015;89:49–88. 5. DunnGP,OldLJ,SchreiberRD.Theimmunobiologyofcancerimmunosurveillanceandimmunoediting.Immunity. 2004;21(2):137–48. 6. PrestwichRJ,ErringtonF,HatfieldP,etal.Theimmunesystem –isitrelevanttocancerdevelopment,progres- sionandtreatment?ClinOncol(RCollRadiol).2008;20(2):101–12. 7. OchsenbeinAF.Immunologicalignoranceofsolidtumors.SpringerSeminImmunopathol.2005;27(1):19–35. 8. MellmanI,CoukosG,DranoffG.Cancerimmunotherapycomesofage.Nature.2011;480(7378):480–9. 9. ChenDS,MellmanI.Elementsofcancerimmunityandthecancer-immunesetpoint.Nature.2017;541(7637): 321–30. 10. GalluzziL,VacchelliE,Bravo-SanPedroJM,etal.Classificationofcurrentanticancerimmunotherapies.Onco- target.2014;5(24):12472–508. 11. TangJ,ShalabiA,Hubbard-LuceyVM.Comprehensiveanalysisoftheclinicalimmuno-oncologylandscape. AnnOncol.2018;29(1):84–91. 12. EuropeanMedicinesAgency:FirsttwoCAR-TcellmedicinesrecommendedforapprovalintheEuropeanUnion: developmentofKymriahandYescartasupportedthroughPRIME[internet].2018[citirano2018Dec6].Doseg- ljivona:https://www.ema.europa.eu/en/documents/press-release/first-two-car-t-cell-medicines-recommen- ded-approval-european-union_en.pdf 13. ZitvogelL,KroemerG.Introduction:theimmuneresponseagainstdyingcells.CurrOpinImmunol.2008;20 (5):501–3. 14. denBrokMH,SutmullerRP,vanderVoortR,etal.Insitutumorablationcreatesanantigensourceforthe generationofantitumorimmunity.CancerRes.2004;64(11):4024–9. 15. ApetohL,GhiringhelliF,TesniereA,etal.Cancerisnotjusta diseaseofa tissue:itisa hostdisease.Howto reactivatehostdefenseagainsttumorsusingconventionaltherapiesofcancer?AnnEndocrinol.2008;69(2): 151–2. 16. TesniereA,ApetohL,GhiringhelliF,etal.Immunogeniccancercelldeath:a key-lockparadigm.CurrOpinImmunol. 2008;20(5):504–11. 17. GhiringhelliF,ApetohL,HousseauF,etal.Linksbetweeninnateandcognatetumorimmunity.CurrOpin Immunol.2007;19(2):224–31. 18. KeppO,SenovillaL,VitaleI,etal.Consensusguidelinesforthedetectionofimmunogeniccelldeath.Oncoim- munol.2014;3(9):e955691. 19. ApetohL,GhiringhelliF,TesniereA,etal.Molecularinteractionsbetweendyingtumorcellsandtheinnate immunesystemdeterminetheefficacyofconventionalanticancertherapies.CancerRes.2008;68(11):4026–30. 20. HeS,MaoX,SunH,etal.Potentialtherapeutictargetsintheprocessofnucleicacidrecognition:opportunities andchallenges.TrendsPharmacolSci.2015;36(1):51–64. 21. JounaiN,KobiyamaK,TakeshitaF,etal.Recognitionofdamage-associatedmolecularpatternsrelatedto nucleicacidsduringinflammationandvaccination.FrontCellInfectMicrobiol.2013;2:168. 22. DempseyA,BowieAG.InnateimmunerecognitionofDNA:a recenthistory.Virology.2015;479–80: 146–52. 23. DeplanqueG,ShabafrouzK,ObeidM.CanlocalradiotherapyandIL-12synergisetoovercometheimmuno- suppressivetumormicroenvironmentandallow»insitutumorvaccination«?CancerImmunolImmunother. 2017;66(7):833–40. 24. PierceRH,CampbellJS,PaiSI,etal.In-situtumorvaccination:bringingthefighttothetumor.HumVaccines Immunother.2015;11(8):1901–9. 25. SeršaG,TeissieJ,ČemažarM,etal.Electrochemotherapyoftumorsasinsituvaccinationboostedbyimmu- nogeneelectrotransfer.CancerImmunolImmunother.2015;64(10):1315–27. 26. StevensonFK,OttensmeierCH,RiceJ.DNAvaccinesagainstcancercomeofage.CurrOpinImmunol.2010; 22(2):264–70. 17MedRazgl.2020;59(1): mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:27 Page 17 27. JacobsJJ,SnackeyC,GeldofAA,etal.Inefficacyoftherapeuticcancervaccinesandproposedimprovements. Casusofprostatecancer.AnticancerRes.2014;34(6):2689–700. 28. HammerichL,BinderA,BrodyJD.Insituvaccination:cancerimmunotherapybothpersonalizedandoff-the- shelf.MolOncol.2015;9(10):1966–81. 29. BartlettDL,LiuZ,SathaiahM,etal.Oncolyticvirusesastherapeuticcancervaccines.MolCancer.2013;12 (1):103. 30. NierkensS,denBrokMH,RuersTJ,etal.Radiofrequencyablationincancertherapy:tuningintoin situ tumor vaccines.In:KeisariY,ed.Tumorablation:effectsonsystemicandlocalanti-tumorimmunityandonother tumor-microenvironmentinteractions.Dordrecht:SpringerNetherlands;2013.p.39–59. 31. MiklavčičD,MaliB,KosB,etal.Electrochemotherapy:fromthedrawingboardintomedicalpractice.Biomed EngOnline.2014;13(1):29. 32. CampanaLG,MiklavčičD,BertinoG,etal.Electrochemotherapyofsuperficialtumors–currentstatus:basic principles,operatingprocedures,sharedindications,andemergingapplications.SeminOncol.2019;46(2): 173–91. 33. KotnikT,RemsL,TarekM,etal.Membraneelectroporationandelectropermeabilization:mechanismsand models.AnnuRevBiophys.2019;48:63–91. 34. SeršaG,MiklavčičD,ČemažarM,etal.ElectrochemotherapywithCDDPonLPBsarcoma:comparisonofthe anti-tumoreffectivenessinimmunocompetentandimmunodeficientmice.BioelectrochemBioenerg.1997; 43(2):279–83. 35. RouxS,BernatC,Al-SakereB,etal.TumordestructionusingelectrochemotherapyfollowedbyCpGoligo- deoxynucleotideinjectioninducesdistanttumorresponses.CancerImmunolImmunother.2008;57(9):1291–300. 36. GerliniG,SestiniS,DiGennaroP,etal.Dendriticcellsrecruitmentinmelanomametastasistreatedbyelec- trochemotherapy.ClinExpMetastasis.2013;30(1):37–45. 37. MaliB,JarmT,SnojM,etal.Antitumoreffectivenessofelectrochemo-therapy:a systematicreviewandmeta- analysis.EurJSurgOncol.2013;39(1):4–16. 38. WennerbergE,LhuillierC,Vanpouille-BoxC,etal.Barrierstoradiation-inducedin situ tumorvaccination. FrontImmunol.2017;8(10):229. 39. RödelF,FreyB,MulthoffG,etal.Contributionoftheimmunesystemtobystanderandnon-targetedeffects ofionizingradiation.CancerLett.2015;356(1):105–13. 40. ReyndersK,IllidgeT,SivaS,etal.Theabscopaleffectoflocalradiotherapy:usingimmunotherapytomake a rareeventclinicallyrelevant.CancerTreatRev.2015;41(6):503–10. 41. LimYT.Vaccineadjuvantmaterialsforcancerimmunotherapyandcontrolofinfectiousdisease.ClinExp Vaccine Res.2015;4(1):54–8. 42. LasekW,ZagozdzonR,JakobisiakM.Interleukin12:stilla promisingcandidatefortumorimmunotherapy? CancerImmunolImmunother.2014;63(5):419–35. 43. JacobsonJM,ZhengL,WilsonCC,etal.Thesafetyandimmunogenicityofaninterleukin-12–enhancedmul- tiantigenDNAvaccinedeliveredbyelectroporationforthetreatmentofHIV-1infection.JAcquirImmuneDefic Syndr.2016;71(2):163–71. 44. FournillierA,FrelinL,JacquierE,etal.A heterologousprime/boostvaccinationstrategyenhancestheimmu- nogenicityoftherapeuticvaccinesforhepatitisCvirus.JInfectDis.2013;208(6):1008–19. 45. JalahR,PatelV,KulkarniV,etal.IL-12DNAasmolecularvaccineadjuvantincreasesthecytotoxicTcellrespon- sesandbreadthofhumoralimmuneresponsesinSIVDNAvaccinatedmacaques.HumVaccinesImmunother. 2012;8(11):1620–9. 46. KumarSR,MarkusicDM,BiswasM,etal.Clinicaldevelopmentofgenetherapy:resultsandlessonsfromrecent successes.MolTherMethodsClinDev.2016;3:16034. 47. DunbarCE,HighKA,JoungJK,etal.Genetherapycomesofage.Science.2018;359(6372):4672. 48. ElsabahyM,NazaraliA,FoldvariM.Non-viralnucleicaciddelivery:keychallengesandfuturedirections.Curr DrugDeliv.2011;8(3):235–44. 49. RosazzaC,HaberlMegličS,ZumbuschA,etal.Geneelectrotransfer:a mechanisticperspective.CurrGene Ther.2016;16(2):98–129. 50. GothelfA,GehlJ.Electroporation-basedDNAdeliverytechnology:methodsforgeneelectrotransfertoskin. MethodsMolBiol.2014;1143:115–22. 51. LambrichtL,LopesA,KosS,etal.ClinicalpotentialofelectroporationforgenetherapyandDNAvaccinedelivery. ExpertOpinDrugDeliv.2016;13(2):295–310. 18 UrškaKamenšek,GregorSerša Cep lje nje in situ z gen skim elek tro pre nosom za zdrav lje nje raka mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:27 Page 18 52. DaudAI,DeContiRC,AndrewsS,etal.PhaseItrialofinterleukin-12plasmidelectroporationinpatientswith metastaticmelanoma.JClinOncol.2008;26(36):5896–903. 53. ChaE,DaudA.PlasmidIL-12electroporationinmelanoma.HumVaccinImmunother.2012;8(11):1734–8. 54. CantonDA,ShirleyS,WrightJ,etal.Melanomatreatmentwithintratumoralelectroporationoftavokinogene telseplasmid(pIL-12,tavokinogenetelseplasmid).Immunotherapy.2017;9(16):1309–21. 55. TrimbleCL,MorrowMP,KraynyakKA,etal.Safety,efficacy,andimmunogenicityofVGX-3100,a therapeutic syntheticDNAvaccinetargetinghumanpapillomavirus16and18E6andE7proteinsforcervicalintraepithelial neoplasia2/3:a randomised,double-blind,placebo-controlledphase2btrial.Lancet.2015;386(10008):2078–88. 56. VasanS,HurleyA,SchlesingerSJ,etal.InvivoelectroporationenhancestheimmunogenicityofanHIV-1DNA vaccinecandidateinhealthyvolunteers.PLoSOne.2011;6(5):e19252. 57. TolmachovO.Designingplasmidvectors.MethodsMolBiol.2009;542:117–29. 58. HusainSR,HanJ,AuP,etal.Genetherapyforcancer:regulatoryconsiderationsforapproval.CancerGene Ther. 2015;22(12):554–63. 59. VandermeulenG,MarieC,SchermanD,et.al.Newgenerationofplasmidbackbonesdevoidofantibioticresi- stancemarkerforgenetherapytrials.MolTher.2011;19(11):1942–9. 60. MignonC,SodoyerR,WerleB.Antibiotic-freeselectioninbiotherapeutics:nowandforever.Pathogens.2015; 4(2):157–81. 61. SolenskyR.Hypersensitivityreactionstobeta-lactamantibiotics.ClinRevAllergyImmunol.2003;24(3):201–19. 62. TheEuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProducts:Guidelineonthequality,non-clinicaland clinical aspectsofgene therapymedicinalproducts [internet].2018 [citirano2018Dec6].Dosegljivona: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-quality-non-clinical-clinical-as- pects-gene-therapy-medicinal-products_en.pdf 63. U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,FoodandDrugAdministration,CenterforBiologicsEvaluation andResearch.Guidanceforindustry:considerationsforplasmidDNAvaccinesforinfectiousdiseaseindications. BiotechnolLawRep.2007;26(6):641–8. 64. CranenburghRM,HanakJA,WilliamsSG,etal.Esc he ric hia coli strainsthatallowantibiotic-freeplasmidselec- tionandmaintenancebyrepressortitration.NucleicAcidsRes.2001;29(5):26. 65. Cranenburgh RM. Operator-repressor titration: stable plasmidmaintenance without selectable marker genes.In:SchleefM,ed.MinicircleandminiplasmidDNAvectors:thefutureofnonviralandviralgenetransfer. NewJersey:Wiley;2013.p.7–21. 66. SpanggaardI,SnojM,CavalcantiA,etal.Geneelectrotransferofplasmidantiangiogenicmetargidinpepti- de(AMEP)indisseminatedmelanoma:safetyandefficacyresultsofa phaseIfirst-in-manstudy.HumGene TherClinDev.2013;24(3):99–107. 67. KamenšekU,TešićN,SeršaG,etal.Constructingclinicallyapplicableplasmidsforcancergenetherapy.In: JarmT,KramarP,eds.1stWorldcongressonelectroporationandpulsedelectricfieldsinbiology,medicine andfood&environmentaltechnologies.Vol53.Singapur:Springer;2016.p.313–6. 68. KamenšekU,TešićN,SeršaG,etal.Tailor-madefibroblast-specificandantibiotic-freeinterleukin12plasmid forgeneelectrotransfer-mediatedcancerimmunotherapy.Plasmid.2017;89:9–15. 69. TešićN,KamensekU,SeršaG,etal.Evaluationofsmoothmuscleγ actinpromotersuitabilityfortissue-specific genedeliveryofinterleukin-12.In:JarmT,KramarP,eds.1stWorldcongressonelectroporationandpulsed electricfieldsinbiology,medicineandfood&environmentaltechnologies.Vol53.Singapur:Springer;2016. p.317–20. 70. KamenšekU,TešićN,SeršaG,etal.Clinicallyusableinterleukin12plasmidwithoutanantibioticresistance gene:functionalityandtoxicitystudyinmurinemelanomamodel.Cancers.2018;10(3):60. 71. LamprehtTratarU,KosS,KamenšekU,etal.Antitumoreffectofantibioticresistancegene-freeplasmids encodinginterleukin-12incaninemelanomamodel.CancerGeneTher.2018;25(9–10):260–73. 72. HornsteinBD,RomanD,Arévalo-SolizLM,etal.EffectsofcircularDNAlengthontransfectionefficiencyby electroporationintoHeLacells.PLoSOne.2016;11(12):e0167537 73. SumCH,WettigS,SlavcevRA.ImpactofDNAvectortopologyonnon-viralgenetherapeuticsafetyandefficacy. CurrGeneTher.2014;14(4):309–29. 74. BrooksAR,HarkinsRN,WangPY,etal.Transcriptionalsilencingisassociatedwithextensivemethylation oftheCMVpromoterfollowingadenoviralgenedeliverytomuscle.JGeneMed.2004;6(4):395–404. 75. KamenšekU,SeršaG,VidicS,etal.Irradiation,cisplatinand5-azacytidineup-regulatecytomegaloviruspromo- terintumorsandmuscles:implementationofnoninvasivefluorescenceimaging.MolImagingBiol.2011;13 (1): 43–52. 19MedRazgl.2020;59(1): mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:27 Page 19 76. GillDR,PringleIA,HydeSC.Progressandprospects:thedesignandproductionofplasmidvectors.GeneTher. 2009;16(2):165–71. 77. ScottSD,JoinerMC,MarplesB.Optimizingradiation-responsivegenepromotersforradiogeneticcancertherapy. GeneTher.2002;9(20):1396–402. 78. RobsonT,HirstDG.Transcriptionaltargetingincancergenetherapy.JBiomedBiotechnol.2003;2003(2):110–37. 79. HallahanDE,MauceriHJ,SeungLP,etal.Spatialandtemporalcontrolofgenetherapyusingionizingradiation. NatMed.1995;1(8):786–91. 80. KosS,TešićN,KamenšekU,etal.ImprovedspecificityofgeneelectrotransfertoskinusingpDNAunder thecontrolofcollagentissue-specificpromoter.JMembrBiol.2015;248(5):919–28. 81. KamenšekU,SeršaG.Targetedgenetherapyinradiotherapy.RadiolOncol.2008;42(3):115–35. 82. KamenšekU,SeršaG,ČemažarM.Evaluationofp21promoterforinterleukin12radiationinducedtranscrip- tionaltargetingina mousetumormodel.MolCancer.2013;12(1):136. 83. TütingT,StorkusWJ,LotzeMT.Gene-basedstrategiesfortheimmunotherapyofcancer.JMolMed.1997; 75(7):478–91. 84. RibasA,WolchokJD.Cancerimmunotherapyusingcheckpointblockade.Science.2018;359(6382):1350–5. 85. RosenbergSA.Immunotherapyandgenetherapyofcancer.CancerRes.1991;51(18):5074–9. 86. YamashitaYI,ShimadaM,HasegawaH,etal.Electroporation-mediatedinterleukin-12genetherapyforhepa- tocellularcarcinomainthemicemodel.CancerRes.2001;61(3):1005–12. 87. ČemažarM,JarmT,SeršaG.Cancerelectrogenetherapywithinterleukin-12.CurrGeneTher.2010;10(4): 300–11. 88. TrinchieriG.Interleukin-12:a proinflammatorycytokinewithimmunoregulatoryfunctionsthatbridgeinnate resistanceandantigen-specificadaptiveimmunity.AnnuRevImmunol.1995;13:251–76. 89. TuguesS,BurkhardSH,OhsI,etal.NewinsightsintoIL-12-mediatedtumorsuppression.CellDeathDiffer. 2015;22(2):237–46. 90. JinushiM,TaharaH.Cytokinegene-mediatedimmunotherapy:currentstatusandfutureperspectives.Cancer Sci.2009;100(8):1389–96. 91. CohenJ.IL-12deaths:explanationanda puzzle.Science.1995;270(5238):908. 92. LotzeMT,ZitvogelL,CampbellR,etal.Cytokinegenetherapyofcancerusinginterleukin-12:murineand clinicaltrials.AnnNYAcadSci.1996;795:440–54. 93. LeonardJP,ShermanML,FisherGL,etal.Effectsofsingle-doseinterleukin-12exposureoninterleukin-12- associatedtoxicityandinterferon-gammaproduction.Blood.1997;90(7):2541–8. 94. ClinicalTrials.gov:interleukin12electroporation|cancer[internet].Bethesda:U.S.NationalLibraryofMe- dicine[citirano2018Dec6].Dosegljivona:https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=interleukin+12+elec- troporation&cond=cancer 95. Immuno-oncologynews:MetastaticmelanomatherapycandidateImmunoPulseIL-12winsFDAorphandrug status[internet].Philadelphia:Immuno-OncologyNews;c2013–2020[citirano2018Dec6].Dosegljivona: https://immuno-oncologynews.com/2017/06/13/oncosecs-metastatic-melanoma-therapy-candidate-pil- 12-granted-fda-orphan-drug-status/ 96. ClinicalTrials.gov:Interleukin12electroporationvaccine[internet].Bethesda:U.S.NationalLibraryofMedicine [citirano2018Dec6].Dosegljivona:https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=interleukin+12+elec- troporation+vaccin&cntry=&state=&city=&dist= 97. vanHorssenR,TenHagenTL,EggermontAM.TNF-alphaincancertreatment:molecularinsights,antitumor effects,andclinicalutility.Oncologist.2006;11(4):397–408. 98. RobertsNJ,ZhouS,DiazLAJr,etal.Systemicuseoftumornecrosisfactoralphaasananticanceragent. Oncotarget.2011;2(10):739–51. 99. HoekstraHJ,VeermanK,vanGinkelRJ.Isolatedlimbperfusionforin-transitmelanomametastases:melphalan orTNF-melphalanperfusion?JSurgOncol.2014;109(4):338–47. 100. vanGinkelRJ,ThijssensKMJ,PrasE,etal.Isolatedlimbperfusionwithtumornecrosisfactoralphaandmelpha- lanforlocallyadvancedsofttissuesarcoma:threetimeperiodsatriskforamputation.AnnSurgOncol.2007; 14(4):1499–506. 101. HayesAJ,NeuhausSJ,ClarkMA,etal.Isolatedlimbperfusionwithmelphalanandtumornecrosisfactor alphaforadvancedmelanomaandsoft-tissuesarcoma.AnnSurgOncol.2007;14(1):230–8. 102. HermanJM,WildAT,WangH,etal.RandomizedphaseIIImulti-institutionalstudyofTNFeradebiologic withfluorouracilandradiotherapyforlocallyadvancedpancreaticcancer:finalresults.JClinOncol.2013;30 (15):886–94. 20 UrškaKamenšek,GregorSerša Cep lje nje in situ z gen skim elek tro pre nosom za zdrav lje nje raka mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:27 Page 20 103. HernandezJ,CooperJ,BabelN,etal.TNFalphagenedeliverytherapyforsolidtumors.ExpertOpinBiolTher. 2010;10(6):993–9. 104. QinW,DionSL,KutnyPM,etal.EfficientCRISPR/Cas9-mediatedgenomeeditinginmicebyzygoteelec- troporationofnuclease.Genetics.2015;200(2):423–30. 105. LambrichtL,VanvarenbergK,DeBeuckelaerA,etal.Coadministrationofa plasmidencodingHIV-1gagenhances theefficacyofcancerDNAvaccines.MolTher.2016;24(9):1686–96. 106. HerradaAA,Rojas-ColonelliN,Gonzalez-FigueroaP,etal.HarnessingDNA-inducedimmuneresponsesfor improvingcancervaccines.HumVaccinImmunother.2012;8(11):1682–93. 107. BošnjakM,JesenkoT,KamenšekU,etal.Electrotransferofdifferentcontrolplasmidselicitsdifferentantitumor effectivenessinB16.F10melanoma.Cancers.2018;10(2):37. 108. KamenšekU,RolsMP,ČemažarM,etal.Visualizationofnonspecificantitumoreffectivenessandvascular effectsofgeneelectro-transfertotumors.CurrGeneTher.2016;16(2):90–7. 109. RolsMP,TeissiéJ.Electropermeabilizationofmammaliancells.Quantitativeanalysisofthephenomenon. BiophysJ.1990;58(5):1089–98. 110. CalvetCY,FaminD,AndréFM,etal.Electrochemotherapywithbleomycininduceshallmarksofimmunogenic celldeathinmurinecoloncancercells.Oncoimmunology.2014;3(4):e28131. 111. KamenšekU,KosS,SeršaG.Adjuvantimmunotherapyasa tooltoboosteffectivenessofelectrochemothe- rapy.In:MiklavčičD,ed.Handbookofelectroporation.Cham:SpringerInternationalPublishing;2016.p.1–16. 112. KamenšekU,ČemažarM,LamprehtTratarU,etal.AntitumorinsituvaccinationeffectofTNFα andIL-12 plasmidDNAelectrotransferina murinemelanomamodel.CancerImmunolImmunother.2018;67(5):785–95. 113. TeulingsH,LimpensJ,JansenSN,etal.Vitiligo-likedepigmentationinpatientswithstageIII-IVmelanoma receivingimmunotherapyanditsassociationwithsurvival:a systematicreviewandmeta-analysis.JClinOncol. 2015;33(7):773–81. 114. WhitesideTL.Immuneresponsestomalignancies.JAllergyClinImmunol.2010;125(2):272–83. 115. BlankCU,HaanenJB,RibasA,etal.Cancerimmunology:the»cancerimmunogram«.Science.2016;352(6286): 658–60. 116. GalonJ,MlecnikB,BindeaG,etal.Towardstheintroductionofthe»Immunoscore«intheclassificationof malignanttumours.JPathol.2014;232(2):199–209. 117. BeckerJC,AndersenMH,SchramaD,etal.Immune-suppressivepropertiesofthetumormicroenvironment. CancerImmunolImmunother.2013;62(7):1137–48. 118. MakkoukA,WeinerGJ.Cancerimmunotherapyandbreakingimmunetolerance:newapproachestoanold challenge.CancerRes.2015;75(1):5–10. 119. InsightfromDana-Farbercancerinstitute:EnhancingImmunotherapy:theracetomakecoldtumorshot [internet].Boston:Dana-FarberCancerInstitute;2018[citirano2018Dec12].Dosegljivona:https://blog.dana- farber.org/insight/2018/06/enhancing-immunotherapy-race-make-cold-tumors-hot/ Prispelo15. 2. 2019 21MedRazgl.2020;59(1): mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:27 Page 21 22 mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:27 Page 22 MašaSkelinKlemen1 Pre va ja nje ak cij ske ga po ten cia la po živč nem vlak nu Conduction of the Action Potential Along the Nerve Fiber IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:akcijskipotencial,hitrostprevajanja,mielinizacija,dolžinskakonstanta,časovnakonstanta Osnovnanalogaaksonov,kilahkovdolžinomerijotudivečkotenmeter,jeprenosinforma- cijenadaljšerazdalje.Dražljajsprožitokionovprekomembrane,karpovzročispremembo vmembranskempotencialu.Tasenezgodisamonamestutokaionovprekomembrane, temvečtudinaboljoddaljenihmestihnamembrani.Temupravimopasivnooz.elektro- toničnoširjenjepotenciala.Vendarspremembapotencialanaboljoddaljenemmestupo amplitudinienakaspremembipotencialanamestunastankadražljaja,temvečtaekspo- nentnopadazrazdaljoodmestanastankaelektričnegatoka.Kakohiterjetapadec,jeod- visnoodelektričnihlastnostiživčnegavlakna.Izkažese,daživčnavlaknavečjegapremera hitrejeprenašajoinformacijoindakhitrejšemuprenosuprispevatudiizolacijaživčnega vlaknavoblikimielinizacije.Priljudehzdemielinizacijskimiboleznimi,kotjenpr.mul- tiplaskleroza,jeprevajanjedražljajevupočasnjeno.Kerjezanastanekinprenosdražlja- japoživčnemvlaknuključnoodpiranjenapetostnoodvisnihkanalov,lahkosfarmakološko blokadotehkanalovprekinemoprevajanjedražljaja.Natemmehanizmutemeljidelovanje lokalnihanestetikov. aBSTaCT KEYWORDS:actionpotential,conductionvelocity,myelinization,lengthconstant,timeconstant Theprimaryroleofaxons,whichcanbemorethanonemeterlong,isthepropagation ofsignalsoveralongdistance.Stimulustriggersionflowthroughthemembranecausing changeinmembranepotential.Thisdoesnothappenonlyatthepointofthestimulus but alsoattheadjacentsectionsofthemembrane,whichiscalledpassiveorelectroto- nicpotential.Theamplitudeofthemembranepotentialchangeatamoredistantsiteis notthesameasatthesiteofthestimulus,butdecreaseswithdistance.Therateofam- plitudedeclinedependsontheelectricalpropertiesofthenervefiber.Itturnsoutthat nervefibersoflargerdiameterhavehigherconductionvelocity.Furthermore,insulation ofnervefibersbymyelinizationalsocontributestofastertransmission.Inhumanswith demyelinatingdiseases,suchasmultiplesclerosis,theconductionvelocityisdecreased. Sincevoltage-dependentionchannelsarecrucialforthegenerationandpropagationof stimulus,thepharmacologicalblockageofthesechannelscaninterruptthepropagation ofthestimulus,whichisthemodeofactionoflocalanaesthetics. 1 Doc. dr.MašaSkelinKlemen,dr. vet.med.,Inštitutzafiziologijo,Medicinskafakulteta,Univerzav Mariboru, Taborskaulica8,2000Maribor;masa.skelin@um.si 23MedRazgl.2020;59(1):23–38 • Pregledni članek mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:27 Page 23 UvOD Kadarkotodgovornadražljajnastanepo- sinaptični,receptorskialiakcijskipotencial (AP),senapetostnamembrani(Vm)stalno spreminja.Kajdoločahitrostspremembe potencialainkakosetaspremembaširipo živčnemvlaknu?Alikratkotrajentokionov enakeamplitudeprekomembranezmeraj povzročienakospremembovpotencialu, neodvisnoodvelikosticelice?Tojenekaj vprašanj,nakaterabomoposkušaliodgo- voritivtemčlanku. CELIČNa MEMBRaNa KOT UPORNIK IN KONDENZaTOR Čeželimorazumeti,nakakšennačinsezgo- dispremembavpotencialuprekomembra- neinkakosetaspremembaširipomem- brani,moramonajprejpogledatilastnosti celičnemembranevjezikuelektrotehnike. Plazemskomembranosestavljafosfo- lipidnidvosloj,kijezelodoberizolator.Zato nepresenečažedobroznanodejstvo,dana- bitidelci(ioni)prekomembranenemore- joenostavnoprehajati.Velektrotehniški terminologijipravimo,damembranadelu- jekotupornikinkondenzator,karimenu- jemoRC-vezje(slika1)(1).Tamodelcelične membrane,kigalahkoopišemokotelek- tričnovezje,staleta1952razvilaangleš- ka znanstvenika Alan Lloyd Hodgkin in AndrewFieldingHuxley(2).Danesmate- matičnimodel,kiopisujemehanizemna- stankainširjenjaAPpoaksonu,imenujemo Hodgkin–Huxleyjevmodel.Zanjstaome- njenaznanstvenikaleta1963prejelatudi Nobelovonagradozafiziologijoalimedi- cino. Upornostmembrane (rm) jeposledica tega,damembranaoviraprehodionov zene straninadrugo,sajlahkoioniprehajajopre- komembranesamoprekoionskihkanalov, kisenahajajonamembrani(3).Večkotje na membraniodprtihionskihkanalov,manj- šijerm.Delovanjemembranekotkonden- zatorjapaizhajaizdejstva,damembrana kotizolatorločujedveploščikondenzatorja, karstavnašemprimeruznotraj-inzunaj- celičnaraztopina.Kerjefosfolipidnidvosloj zelotanek,akumulacijanabitihdelcevna enistranimembraneprivlačinasprotnona- bitedelcenadrugistranimembraneintako povzročinastanekelektričnegapolja. Poglejmo,kakosespremeniVm,kadarpre- komembranestečetok(Im).Slika2 nampri- kazujeodnosmedIm inVm.Tokionovpov- zročisorazmernoinsimetričnospremembo v potencialu med notranjostjo in zuna- njostjoceliceinstemspremembonapeto- stiprekomembrane(ΔVm).Amplitudaspre- membe potenciala spominja na preprost upor,vendarčasovnipotekspremembeni takšen,kotjezauporznačilen.Praviupor- nikbisenahitrospremembotokaodzval zenakohitrospremembovnapetosti(V); zenakimkvadratnimpulzom.Nasliki2Č vidimo,dajespremembavΔVm počasnejša 24 MašaSkelinKlemen Pre va ja nje ak cij ske ga po ten cia la po živč nem vlak nu zunaj znotraj Vm + – – + Cm Ic Im Ir rm Sli ka 1.Analognoelektričnovezjecelice.Membrana delujekotelektričnovezje,v kateregastavzpored- novezanaupornikinkondenzator.Tokprekomem- branepoganjarazlikav potencialumednotranjostjo in zunanjostjo celice (napetost membrane). Del tokatečeprekoupora,delprekokondenzatorja.Im – tokprekomembrane,Ir –tokprekoupornika,IC –tok prekokondenzatorja,rm –upornik,Cm –kondenza- tor,Vm –napetostmembrane(razlikav potencialu mednotranjostjoinzunanjostjocelice). mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:27 Page 24 kotspremembavIm (slika2A).Dotegapri- de,kerimamembranalastnostikondenza- torja.Dabirazumeli,kakokondenzatorupo- časnispremembovV, sespomnimo,daje V nakondenzatorjusorazmernaznabojem (Q),kijeshranjennanjem(enačba1): (1), pričemerjeQ vcoloumbihinkapacitivnost (C)vfaradih.DalahkospremenimoV na kondenzatorju,jetrebadodatiQ nakonden- zatoraligaskondenzatorjaodvzeti(enač- ba2): (2). Spremembanaboja(ΔQ) nakondenzatorju jeposledicatokanakondenzator(Ic)vča- su(∆t),sajveljaenačba3: (3). Zatolahkospremembonapetosti(ΔV)na kondenzatorjuizračunamopoenačbi4: (4). Amplituda∆V nakondenzatorjujeposle- dicatokaionovprekokondenzatorjainje odvisnaodtega,kakodolgotrajatokionov, kajtizadodajanjealiodvzemQ sploščkon- denzatorjajepotrebenčas. 25Med Razgl. 2020; 59 (1): A) B) C) Č) Imax IR Imax Imax ∆Vm ∆Vmax 63 % 37 % Čas (ms)τ τ Im Ic Slika2. Na sli ki vi di mo, da tok pre ko mem bra ne (A) pov zro či spre mem bo v na pe to sti s ča sov nim za mi - kom (Č). Po leg tega se tok pre ko mem bra ne raz de li na upor ni tok, ki te če sko zi ion ske ka na le (B), in ka - pa ci tiv ni tok, ki do da ja na boj na kon den za tor in ga s tem pol ni (C). Tok na kon den za tor ju uvo do ma na ra ste, nato pa eks po nent no pada, do kler v ne kem tre nut ku ne pre ki ne to ko kro ga. Po sle dič no upor ni tok eks po - nent no na raš ča. Za ra di ka pa ci tiv no sti mem bra ne tudi spre mem ba v na pe to sti na raš ča eks po nent no. Čas, v ka te rem na pe tost na kon den za tor ju (in s tem na pe tost pre ko mem bra ne) na ra ste do 63 % mak si mal ne vred no sti, pred stav lja ča sov no kon stan to. Ena ko ve lja, ka dar pre ki ne mo tok io nov pre ko mem bra ne. V tem pri me ru čas, v ka te rem na pe tost na kon den za tor ju (in s tem na pe tost pre ko mem bra ne) pade do 37 % maksi - mal ne vred no sti, pred stav lja ča sov no kon stan to. Imax – naj več ji tok, Im – tok pre ko mem bra ne, IR – uporni tok, IC – ka pa ci tiv ni tok, ∆Vmax – naj več ja spre mem ba na pe to sti, ∆Vm – spre mem ba na pe to sti pre ko membra - ne, τ – ča sov na kon stan ta. Kapacitivnostmembrane Zadoločitevkapacitivnostimembrane(Cm) so pomembne njene dimenzije in jakost električnegapolja,kiioneprivlači.Kermem- brana predstavljaploščatkondenzator,ve- lja,davečja,kotjepovršinamembrane,več Q lahkoshranipridoločeniV. VrednostC kondenzatorjajeodvisnatudiodizolacijske- gamedijainrazdaljemedobemaploščama kondenzatorja,kajtizvečjorazdaljomed ploščamakondenzatorjajakostelektričnega poljapada.TakojeCm premosorazmerna spovršinomembrane(A) inobratnosoraz- mernaznjenodebelino(d),kotkažeenačba5: (5), pričemerpredstavljaεr dielektričnokon- stantomembrane.Vseživeceliceimajore- lativnokonstantnod (5–10nm),pravtako sobiološkemembranesestavljeneizlipid- negadvoslojazenakimiizolacijskimispo- sobnostmi,kijihzdružujemopodpojmom εr.ZatolahkoC celiceizračunamotudi z upo- rabospecifičnekapacitivnostinaenotopo- vršine (CM), ki je enaka za vse biološke membraneinznaša1μF/cm2 (2, 4).Če pred- postavimo,dajenašacelicaokrogla,lahko Cm takšneceliceizračunamopoenačbi6: (6), pričemerjea polmercelice.KerCm narašča znjenoA, jeprivečjihživčnihvlaknihpo- trebnovečQ instemvečtokazaenakoΔVm kotvživčnihvlaknihmajhnegapremera.Cm nampredstavljadobroocenosameveliko- sticeliceoz.njeneA, karspridomizkoriš- čamovelektrofiziologiji. Sodečpoenačbi4,biseVm povečeva- latakodolgo,doklerbitekeltok.Vnevro- nihVm narastesamododoločenevredno- sti, sajmembrana deluje kot vzporedno vezan upornik in kondenzator, kar je analognoelektronskemuRC-vezjucelice zvzporednovezanimupornikominkon- denzatorjem. Im nasliki2setakorazdelinatok,kiteče prekoupornika(IR),innatok,kitečepre- kokondenzatorja,kapacitivnitok(IC).IR je tokskoziionskekanale,zatogaimenujemo tudiionskimembranskitok.Tok,kidodajaQ nakondenzatoringastempolni,jeIC.Skup- niIm jetakoseštevekIR inIC (enačba 7): (7). Vidimo,daIC uvodomanaraste,natopaeks- ponentnopada,doklervnekemtrenutkune prekine tokokroga.Na računCm je spre- membavΔVm počasnejša,kotbibilavpri- meru,čebiimelivtokokrogvezansamo upornik(slika2). Časovnakonstantamembrane Ponovnospomnimo,damembranadeluje kotRC-vezje,vkateremstaupornikin kon- denzatorvezanavzporedno.Zatostanape- tostnauporu(VR)innapetostnakonden- zatorju (VC) zmeraj enakakotΔVm.Velja torejenačba8: (8). ΔVm instemtudiVC stavnekemtrenut- ku(t)takoenaki(enačba9): (9), pričemerjee osnovanaravnegalogaritma in τ časovnakonstantaRC-vezja. Slednjo izračunamopoenačbi10: (10). Kolikočasajepotrebno,daVm narastedo 63% maksimalnevrednosti(kojet = τ,je kondenzatornapolnjen1–e–1 odsvojega maksimuma (Im × rm = Vm) oz. do 63 %), nampoveτ. Vsplošnemvelja,dabopolnjenjekon- denzatorjahitrejše,čebormmajhna(oz.Im večji)inčeboC kondenzatorjamajhna(1). Stembomanjšitudiτ. 26 Ma ša Ske lin Kle men Prevajanjeakcijskegapotencialapoživčnemvlaknu ZaradiCm tako vsak tok ionov preko membranepovzročiΔVm sčasovnimzami- kom.Večjikot je τ,počasnejša jeΔVm in stemjepočasnejšetudiširjenjetespre- membenaprejpomembrani.Zdrugimibe- sedami,τ jeobratnosorazmerenshitrostjo prevajanjaimpulzov(3). Zdajsmosipogledali,kakšenječasov- nipotekΔVm,kadarprekomembraneste- četok.ΔVm selahkozgodizaradilokalnega tokaionovvzdolždendritaaliaksona,kot jetoznačilnozapasivnooz.elektrotonič- noširjenjestopenjskegapotenciala.Zatosi vnadaljevanjupoglejmo,kakoseΔVm širi pomembrani. Dolžinskakonstantamembrane Zazačeteksidendritaliaksonprikažimokot cilinder,sestavljenizvečenot,kisomed sebojločenesčrtkanočrto,kotkažeslika 3A.Takšensestavljencilindersedajprika- žimovoblikielektričnegavezja(slika3B). Vsaka enota cilindra ima svoj lastni to- kokrogzrm inCm.Pritokuionovvzdolžci- lindranamcitoplazma,kijezaionesicer mnogoboljprevodnakotmembrana,pred- stavljaprecejšenupor,sajprihajadotrkov ionovzostalimimolekulami.Enakovelja zazunajceličnoraztopino.Zatosoposamez- neenotecilindramedsebojpovezanezdve- maupornikoma –tostauporznotrajcelične tekočine(ri)inuporzunajceličneraztopi- ne(re). Kakosebotorejspremenilanapetost membranevzdolžcilindra,čevanjname- stu0injiciramotok,kotprikazujeslika4? Zalažjerazumevanjesipredstavljamo,da tokinjiciramodovoljčasa(t >> τ),damem- branskipotencialnamestuinjiciranjadose- žemaksimalnovrednost(V0) –kondenzator se napolni na 100%. Zato je na mestu, kjer smoinjiciralitok,IC= 0.Poenačbi7je zatoIm= IR. Tok,kismogainjiciralinamestu0,se bosedajširilvzdolžcilindrainpovzročil ΔVm tudinasosednjemdelumembraneci- lindra. Z razdaljo narašča skupen upor vnotranjosticilindra(posamezniri sese- štejejo;večjetrkovzdrugimimolekulami). rm vzdolžcilindraostajastalen.Kertokio- novvednosledimanjšemuuporu,boveč tokastekloprekomembranenamestih,ki 27Med Razgl. 2020; 59 (1): A) membrana citoplazma zunajcelična raztopina membrana citoplazma ri rm rm rm rm rm rmcm cm cm cm cm cm ri ri ri ri re re re re re B) Slika3. Ana log no elek trič no vez je den dri ta ali ak so na. Den drit ali ak son si lah ko pred stav lja mo kot ci lin - der, se stav ljen iz več dol žin skih enot, ki jih lo či črt ka na čr ta (A). Ana log no elek trič no vez je ci lin dra. Vsa ka eno ta ci lin dra pred stav lja last no elek trič no vez je z vzpo red no ve za nim upo rom in kon den za tor jem. Vsi toko - kro gi so med se boj po ve za ni z upo rom v ci to plaz mi in upo rom v zu naj ce lič ni raz to pi ni (B). re – upor v zunaj - ce lič ni te ko či ni, rm – mem bra na kot upor nik, Cm – mem bra na kot kon den za tor, ri – upor v ci to plaz mi. soblizutočkeinjiciranja,kotnaboljodda- ljenihmestih.Tokionovvzdolžaksonabo takovednomanjši,karnadeluAslike4,oz- načujejorazličnedebelinepuščic.Kerbo zrazdaljoIm vednomanjši,bomanjšatudi ∆Vm.Tabonarazdaljix odtočkeinjicira- njatokatakoenaka(enačba11): (11), pričemerjespremembapotencialavtoč- kix= 0 (vtočkiinjiciranjatoka),x razdalja odmestainjiciranjainλ dolžinskakonstan- tacilindra. Λ nampove,kajsevnekemtrenutku znapetostjodogajananekioddaljenostix 28 Ma ša Ske lin Kle men Prevajanjeakcijskegapotencialapoživčnemvlaknu odmesta,kjerjeprišlodospremembevna- petosti V0 (1). Narazdaljix= λ jespremembanapeto- sti membrane enaka∆V0 × e –1 oz. 37% maksimalnevrednostiV0.Λ jetorejtistaraz- dalja,nakateriprvotnaspremembavna- petosti(V0)padena37%začetnevrednosti. Takonamλ pove,kakodalečpoaksonute- čepasivnitokionov,predenzaradipušča- jočemembraneinri spremembevnapetosti večnezaznamo. Boljkotjeplazemskamembranaprevodna zaione,večjebodoizgubeprekomembra- neinmanjšaboλ (3).Tajetorejodvisnaod fizikalnihlastnostiaksonasamega,zlastiod A) Generator toka Zunajcelična elektroda Razdalja x0 λ Znotrajcelična elektroda B) ∆V0 λ∆V =m(x) ∆V e0 –e =0,37∆V0e ∆V0 Slika4. Elek tro to nično šir je nje de po la ri za ci je. Tok, ki ga in ji ci ra mo z ge ne ra tor jem toka, teče vzdolž ci lin - dra in elektro to nično de po la ri zi ra so sed nje dele mem bra ne. Ker tok io nov ved no sle di manjšemu upo ru, bo več toka ste klo pre ko mem bra ne na me stih, ki so bli zu točke in ji ci ra nja, kot na bolj od da lje nih me stih. Tok io nov vzdolž ak so na bo tako ved no manjši, kar je po nazorje no z ved no tanjšimi puščica mi (A). Ve li - kost spre mem be na pe to sti vzdolž den dri ta ali ak so na eks po nent no pada z raz da ljo od me sta na stan ka elek tričnega toka. Dolžin ska ali pro stor ska kon stan ta je ti sta raz da lja od me sta na stan ka elek tričnega toka, pri kate ri znaša vred nost na pe to sti 37 % mak si mal ne vred no sti (B) (3). ∆V0 – mak si mal na spre mem ba na - pe to sti mem bra ne, ∆Vm(x) – spre mem ba na pe to sti mem bra ne na raz da lji x, x – raz da lja med me stom začetka spre mem be na pe to sti mem bra ne in mer je nim me stom mem bra ne, e – os no va na rav ne ga lo ga rit ma, λ – dolžin ska kon stan ta. rm inri aksona,patudiodre,injozatoizra- čunamopoenačbi12: (12). Spremembanapetostinasosednjemdeluci- lindrajepravtakoodvisnaodrm,ri inre. Takorm kotri inre somerezaupornost,ki pripada1cmcilindra(torejenemusegmen- tucilindraizslike3A),pričemerjerm po- danazenotoΩcm,ri inre pazenotoΩ/cm. Vsplošnemveljaenačba13: (13), pričemerjeRm specifičnaupornostenote površinemembrane(vΩcm2)inOm obseg membrane(vcm).Rm jeodvisnaodgosto- teionskihkanalov,kisoodprtivmirova- nju,innjihoveprevodnosti. Zari veljaenačba14: (14), pričemerjeRi specifičnaupornostcitoplaz- me(vΩcm)inAi površinaprečnegaprere- zacilindra(vcm2). Podobnoveljazazunajceličniprostor. Ker je površina zunajceličnega prostora vprimerjavizznotrajceličnimzelovelika, jere praktično0.Zatolahkovnadaljeva- nju re zanemarimo.λ takoizračunamopo enačbi 15: (15). Izenačb13in14vidimo,dajeλ odvisna od Om inAi,torejodvelikostisamegacilindra. Zadendriteinaksonevelja,daimajore- lativnookrogelprečniprerez.ZatozaOm in Ai takšnegacilindraspolmeroma veljata enačbi16in17: (16)in (17). Izenačb11in14sledi,dajerm (enačba18): (18) inri aksona(enačba19): (19). Čeenačbi18in19vnesemovenačbo15, veljaenačba20: (20). Izenačbe20torejvidimo,daboλmembra- nevečjatakrat,kobovečjipolmerdendrita aliaksonainkobovečjaRm.Slednjajevečja takrat,kadarjenapovršinimembranemanj ionskihkanalov,torejkojemembranabolje izolirana.Večjaλ pomeniširjenjespremem- be napetosti dlje pomembrani in s tem hitrejšeprevajanjeimpulzov.Hitrostpreva- janjaimpulzovjetakopremosorazmerna zλinobratnosorazmernasτ(enačba21): (21). NAČINŠIRJENJASPREMEMBE NAPETOSTIPOMEMBRANI Vsakoživčnocelicosestavljajonaaferent- nemdeluedenalivečdendritov,pokaterih živčnacelicasprejemainformacijo,celično teloinnaeferentnemdeludolgakson,po kateremživčnacelicapreneseimpulzdo mesta,kjerkomunicirazefektorskocelico (slika5). Dražljaj,kisprožitokionovprekomem- brane,povzročispremembovnapetostimem- brane.Otem,dajespremembanapetosti membranenaposinaptičnimembranipo- sledicadelovanjaživčnegaprenašalcainda potencial,kinadendritunastane,imenu- jemoposinaptičnipotencial,silahkobra- lecpreberevprispevkuoAPavtoriceSkelin KlemenM.(5).Natemmestuzgoljspom- nimo,dajeposinaptičnipotencialposvoji 29Med Razgl. 2020; 59 (1): naravistopenjski potencial,kiseelektroto- ničnoprenašavzdolž dendritavsmeritelesa nevrona.Kotsmovidelizgoraj,seprielek- trotoničnem širjenju spremembe poten- ciala sicer res širi tudi na sosednje dele membrane zaradi lokalnega toka ionov, vendarzoddaljevanjemodmestanastan- kadražljaja,spremembavnapetostimem- branepadainnadoločenirazdaljitudiiz- gine(6).Zatotakšennačinširjenjazagotavlja prenosinformacijesamonakratke razdalje. Kersodendritirelativnokratkipodaljš- kinevrona,jeelektrotoničninačinširjenja spremembepotencialazanjeprimeren.Če 30 Ma ša Ske lin Kle men Prevajanjeakcijskegapotencialapoživčnemvlaknu jebilposinaptičnidražljaj,kijepovzročil spremembovpotencialudendrita,dovolj velik,sebonamrečnamestu,kjeriztelesa izhajaakson,membranadepolariziralado vzdražnegapragainnastalboAP.Alibosto- penjskipotencialsprožilnastanekAPaline, jeodvisnoodjakostidražljaja,odpolmera dendritainodmestanastankastopenjske- gapotenciala.Vkolikorjetablizuizvora aksona,bopotrebenmanjšidražljajzaspro- žitevAP,kotčestopenjskipotencialnasta- nenazelooddaljenemdendritu(3). Spomnimo,dajeAPhitrainprehodna depolarizacijaceličnemembrane,kinasta- dendriti jedro telo akson živčni končiči antidrom no prevajanje ortodrom no prevajanje Slika5. Zgrad ba ne vro na. Ne vron se stav lja jo na afe rent nem delu eden ali več krajših po daljškov – den - dri tov, pre ko ka te rih ne vron spre je ma in for ma ci jo, ce lično telo z je drom in na efe rent nem delu dolg akson, po ka te rem živčna celica pre ne se im pulz do me sta, kjer ko mu ni ci ra z efek tor sko ce li co. ne zaradi odpiranja napetostno odvisnih Na+-inK+-kanalov.APseodpodpražnega dražljajainpasivnegastopenjskegapoten- cialarazlikujevtem,dagrepriAPzamno- govečjiodgovornadražljaj,pričemerse polarizacijamembraneobrne;notranjostce- licepostaneboljpozitivnaodzunanjosti. V primeru nadpražnih dražljajev ostane APenak.Stopenjskipotenciallahkotakobo- disisprožinastanekAPbodisine,zatogovo- rimooAPkotodgovorutipa»vsealinič« (5). Nadendritihjegostotanapetostnoodvisnih ionskihkanalovmajhna,zatovelja,daAP tamnemorenastati,čepravvliteraturiza- sledimotudidrugačnepodatke(7, 8). Kersoaksoninevronovzelodolgi(vdol- žinolahkomerijotudivečkotmeter),elek- trotoničnoširjenjespremembepotenciala zanjeniprimerno.Čebiseinformacijapo aksonunevronaprenašalazgoljelektroto- nično,karsezgodivprimerupodpražnega dražljaja,lahkozvelikogotovostjotrdimo, daelektričnisignalnebidosegelkoncaak- sona,ampakbiprejzamrl.Daelektričniim- pulzprepotujecelotnodolžinodolgegaak- sona,jetakopotrebnopotovanjepotenciala znezmanjšanojakostjo.Prenosinformaci- jevzdolžaksonazatopotekasširjenjemAP, sajsevzdolžcelotnemembraneaksonana- 31Med Razgl. 2020; 59 (1): hajajo napetostno odvisni ionski kanali, čepravjegostotatehkanalovnajvečjaprav namestu,kjeriztelesaizhajaakson(okrog 2000 kanalov/μm2,karje1000-kratvečkot napodročjutelesaindendritovnevrona)(3). Takšnarazporeditevnapetostnoodvisnih kanalovjevarovalo,kizagotavlja,dadovolj velikdražljajzanesljivopovzročinastanek AP. Tok ionov, ki steče prekomembrane včasuAP,jedovoljvelik,daelektrotonično depolariziratudisosednjidelmembranedo vzdražnegapraga,kjernastanenovAP.In- formacija,kiseprenašavzdolžaksona,se natanačinsamoojači.Kerstaamplitudain oblikaAPstalni,jeinformacija,kisepre- naša vzdolž aksona, največkrat kodirana sfrekvencoproženjaAP.Ekscitacijanevro- natakopovišafrekvencoproženjaAP,in- hibicijapafrekvencozniža (3). Čezelektrodoinjiciramotokvakson, kotnamprikazujeslika4,bovprimerude- polarizacije do vzdražnega praga nastal AP,kiseboprevajalnaobestraniaksona. Fiziološko,vnevronuAPnastanenamestu, kjeriznevronaizhajaaksoninseširi vzdolž aksona.Lokalnitokionovizdepolarizirane- gadelamembranesenatoširivobesmeri; vsmerpotovanjaAPinnazajprotimestu, odkodersejeAPrazširil(slika6).Kakšen depolariziran del membrane refraktaren del membrane smer širjenja AP Slika6. Eno smer no šir je nje ak cij ske ga po ten cia la. Lo kal ni tok io nov se iz de po la ri zi ra ne ga dela mem brane širi na obe stra ni, ven dar nov ak cij ski po ten cial na sta ne samo na delu mem bra ne, kjer na pe tost no od visni Na+-ka na li niso inak ti vi ra ni. jetorejrazlog,daAPvnaslednjemtrenut- ku nastane samo na mestu pred delom membrane,kijetrenutnodepolariziran?Od- govornatoseskrivavlastnostihnapetost- noodvisnihNa+-kanalov.Spomnimo,dase Na+-napetostnoodvisnikanaliaktivirajoob depolarizaciji membrane do vzdražnega praga,natosezelohitropoaktivacijitudi inaktivirajo(v~0,7ms)(9).Nadeluplazem- skemembrane,kjersonapetostnoodvisni Na+-kanaliinaktivirani,APtakonemorepo- novnonastati,zatotudiveliktokionov,ki elektrotoničnodepolariziratadelmembra- ne,nemoresprožitinastankanovegaAP, lahkopanovAPnastanenamestu,kjerše ni nastal,torejvsmeriprotiživčnimkončičem. Fiziološkasmerprevajanjadražljajajetorej vsmeriodtelesanevronadoživčnihkončičev, čemur pravimo ortodromno prevajanje. VprimeruprevajanjaAPvnasprotnismeri govorimooantidromnemprevajanju(9). VPLIVMIELINANAHITROST PREVAJANJAAKCIJSKEGA POTENCIALA HitrostprevajanjaAPpoživčnemvlaknuje torejodvisnaodλ inτ terstemodlastno- stiaksona.Kotsmovideli, jedolg,cilin- dričenaksonpomnogihlastnostihpodoben električnemuvodniku.Njegovpremerlah- kovariiraodmanjkot1 μmdo20 μmpri človeku,medtemkoimagigantskiakson lignjapremertudido1mm.Informacijapo aksonihpotujeshitrostjovseod0,6doveč kot100m/s.Hitrostprevajanjalahkopove- čamospovečanjempolmeraaksona,ven- darjetreba,čeželimopodvojitihitrostpre- vajanja,polmerpovečatizaštirikrat(enačba 20).Iztegalahkosklepamo,damorazapos- pešitevprenosaobstajatišedruga,boljša pot.Hitrostprenosalahkopovečamotudi tako,dapovečamoRm inzmanjšamoCm.To lahkostorimozizolacijoplazemskemem- brane,karjeznačilnozamieliniziranaživč- navlakna.Jedroaksonalahkotorejobdaja zgoljmembrana(vprimerunemielinizira- negaaksona)alipamnogodebelejšaovoj- nica,sestavljenapretežnoizlipidov(zvi- soko vsebnostjo holesterola in fosfolipi- dov), imenovanamielinskaovojnica.Mielin sestavlja plazmalema Schwannovih celic vperifernemživčnemsistemu(PŽS)inoli- godendrocitovvosrednjemživčnemsiste- mu(OŽS),kiovijaživčnovlaknoinga stem izolira.Mielinskoovojnicolahkosestavlja tudi 300 plasti membran celic glie (10). Težava,kibiseprimielinizacijilahkopo- javila,je,dabipriovijanjuaksonazmieli- nomzakrilinapetostnoodvisneionskeka- naleinAPzatonebimogelnastati.Dado teganepride,jenavsakihnekajmmvmie- linskiovojnicinekajμmširokavrzel,kijo imenujemoRanvierovzažetekinkjersena- hajaglavninanapetostnoodvisnihionskih kanalov,kiomogočajonastanekAP.Vtele- sumieliniziranaživčnavlaknanajdemona mestih,kjerjepotrebapohitremprenosu velika(npr.priprenosumotoričnihinfor- macij),medtemkonemieliniziranaživčna vlakna po telesu prenašajo informacije, kjerhitrostprenosaniizrednegapomena (npr.informacijeotemperaturi). Nemielinizirana živčna vlakna pred- stavljajopribližnodvetretjinivsehživčnih vlakenvčloveškemtelesu.Njihovpolmer znašaod0,05do1,3 μm.Nemieliniziranih živčnihvlakenzvečjimpolmeromvtele- suni,sajvišjohitrostprenosadosežemo zmielinizacijo.Hitrostprevajanjaponemie- liniziranihživčnihvlaknih jeodvisnaod polmeraživčnegavlaknainpoempiričnih podatkihznaša , pričemerje a polmeraksona(6). Mieliniziranaživčnavlaknasorelativno velikegapremera,njihovzunanjipremerznaša od0,5do10μm.Kotrečeno,somielinizira- naživčnavlaknaobdanazmnogimiplastmi mielina,pričemervelja,dajezunanjipolmer takšnegaživčnegavlakna(enačba22): (22), pričemerjea notranjipolmeraksonainb debelinamielinskeovojnice,kotprikazuje slika7. 32 Ma ša Ske lin Kle men Prevajanjeakcijskegapotencialapoživčnemvlaknu ≈ 1800 √a ionovvzdolžmembranedoseženaslednji Ranvierovzažetek,semembranadepolari- ziradovzdražnegapragainznekajzamika setvorinovAP.Impulzpreskakujesseg- mentanasegment,karimenujemoskoko- vitooz.saltatornoprevajanje.Skokoz.raz- dalja,nakateripotencialzamre, jedaljši od razdaljemeddvemaRanvierovimaza- žetkoma(doseželahkocelotriRanvierove zažetke), kar omogoča večjo zanesljivost prenosa informacije. Saltatorno prevaja- njesignalapoaksonujetakohitrejšeod kontinuiranegainporabimanjenergije,saj vzdolžaksonanastanemanjAP(slika8). Stemjetokionovprekomembranemanjši, karolajšadeloNa+-/K+-črpalkam,zakatere je biloizračunano,daprečrpajo200Na+-ionov 33Med Razgl. 2020; 59 (1): Ranvierovizažetkisenahajajonavsa- kihnekajmm.Razmikmednjimi (D) je pomembeninjesorazmerenzunanjemu premeruterpopodatkihizliteratureznaša (enačba23): (23). Zaradimielinskegaovojanamembrani seaktivirajoleposamezniodsekinaakso- nu.Dodepolarizacijeplazemskemembra- neinnastankaAPpridetakolenaRanvie- rovih zažetkih, kjer se nahaja glavnina Na+-napetostnoodvisnihkanalov.Vmieli- niziraniregijiaksonajeprevajanježivčnega impulzaelektrotonično,sajnatemdeluna- petostnoodvisnihionskihkanalovni.Kotok A) B) a+b a a b D M ELINI Ranvierov zažetek Slika7. Idea li zi ra na struk tu ra mie li ni zi ra ne ga živčnega vlak na. Vzdolžni pre rez vlak na (A). Raz da lja med Ran vie ro vi mi zažetki znaša 100-krat nik pre me ra ak so na. Kri vu lja zgo raj nam pri ka zu je na sta nek ak cijske - ga po ten cia la na Ran vie ro vem zažetku. Spre mem ba v po ten cia lu se nato elek tro to nično širi do na sled nje - ga Ran vie ro ve ga zažetka, kjer po nov no na sta ne ak cij ski po ten cial. Prečni pre rez mie li ni zi ra ne ga živčnega vlak na (B). a – pol mer živčnega vlak na, b – pol mer mie lin ske ovoj ni ce, D – raz da lja med Ran vie ro vi mi zažetki. Slika8. Šir je nje ak cij ske ga po ten cia la vzdolž mie li ni zi ra ne ga in ne mie li ni zi ra ne ga živčnega vlak na. Nad - pražni dražljaj sproži lo kal no od prt je na pe tost no od vi snih Na+-ka na lov in na sta nek ak cij ske ga po ten ciala, ki se elek tro to nično (pa siv no) širi vzdolž ak so na (A). V mie li ni zi ra nem ak so nu novi ak cij ski po ten cial nasta - ne na po dročju na sled nje ga Ran vie ro ve ga zažetka (daljša dolžin ska kon stan ta), med tem ko na ne mie li - ni zi ra nem ak so nu lo kal ni tok io nov Na+ sproži na sta nek ak cij ske ga po ten cia la na so sed njem me stu (krajša dolžin ska kon stan ta) (B). V mie li ni zi ra nem ak so nu se spre mem ba na pe to sti mem bra ne sko ko vi to širi od enega do dru ge ga Ran vie ro ve ga zažetka, kar zviša hi trost pre no sa in for ma cij po ak so nu v pri mer ja vi z nemielinizi - ra nim živčnim vlak nom (C). Za ra di manjšega toka io nov je po ra ba ener gi je v mie li ni zi ra nem živčnem vlaknu manjša, saj je po tre ba po de lo va nju Na+-/K+-ATP az manjša in se te na ha ja jo samo na po dročju Ranvierovih zažetkov. stran 34 p 34 Ma ša Ske lin Kle men Prevajanjeakcijskegapotencialapoživčnemvlaknu Ranvierjev zažetek A) Na + Na + MIELINIZIRAN AKSON B) Na + Na + 3Na + 3Na + 2K + 2K + K + K + MIELINIZIRAN AKSON C) Na + Na + 3Na + 3Na + 2K + 2K + K + K + MIELINIZIRAN AKSON Na + Na + NEMIELINIZIRAN AKSON Na + Na + 3Na + 3Na + 2K + 2K + K + K + NEMIELINIZIRAN AKSON Na + Na + 3Na + 3Na + 2K + 2K + K + K + NEMIELINIZIRAN AKSON večkot1 μmhitrejeprenašajoinformaci- jo,česomielinizirana,medtemkoživčna vlaknamanjšegapremerahitrejeprenašajo informacijo,čenisomielinizirana(12). VOŽSjekritičnipremerživčnegavlak- na,prikateremsepojavimielinskaovojni- ca,manjši,insicerznaša0,2 μm(13).Kajje razlogzatorazliko,šenipopolnomarazi- skano,najverjetnejepaknjejprispevajodru- gačnelastnostiaksoplazmenevronovPŽS inOŽS. MOTNJEV HITROSTIPREVAJANJA FiziološkavlogamielinapriširjenjuAPje šeposebejočitnapri ljudehzdemielini- zacijskimiboleznimi,kotjenpr.multipla skleroza(MS).VzrokzanastanekMSnipo- polnomajasen.Pomembnovlogoprirazvo- ju bolezni ima brez dvoma imunski si- stem,vendarvzrokzanjegovoaktivacijoni popolnomaraziskan.Najverjetnejšahipo- 35Med Razgl. 2020; 59 (1): nasekundoinseprimieliniziranihživčnih vlaknihpravtakonahajajovglavnemsamo naRanvierovihzažetkih(9). Saltatornoprevajanjeimpulzovvmie- liniziranemživčnemvlaknulahkodoseže hitrosti tudi do120m/s.Medpolmerom mieliniziranegavlaknainhitrostjoveljaok- virnapovezava(enačba24)(6): (24). Mieliniziranaživčnavlaknamajhnegapre- merasotakolahkopočasnejšakotnemie- liniziranavlaknaenakegapremera,sajje premersamegaaksonavprimerumielini- ziranegaživčnegavlaknazaradiprisotne mielinskeovojnicedejanskomnogomanjši kot premer aksona v nemieliniziranem živčnemvlaknu,kigaobdajazgoljplazem- skamembrana(11).Meritvesopokazale(sli- ka9),davPŽSživčnavlaknaspremerom A) B) 120 100 H it ro st p re va ja n ja ( m /s ) Premer živčnega vlakna ( m)µ Nemielinizirano vlakno M ie lin iz ira no v la kn o 80 60 40 20 0 5 10 15 20 0 B H it ro st p re va ja n ja ( m /s ) Premer živčnega vlakna ( m)µ Nem ielin izira no v lakn o M ie lin iz ir an o vl ak n o 8 6 4 2 0 1 2 3 4 0 Slika9.Hi trost pre va ja nja po živčnem vlak nu v pe ri fer nem živčnem si ste mu v od vi sno sti od pre me ra živčnega vlak na. Hi trost pre va ja nja po živčnem vlak nu v od vi sno sti od pre me ra živčnega vlak na in mie li ni za ci je vlak - na (A). Hi trost pre va ja nja v ne mie li ni zi ra nih vlak nih v pe ri fer nem živčnem si ste mu je višja kot pri mie li ni - zi ra nih vlak nih samo v pri me ru zelo majh ne ga pre me ra vlak na (B). tezaje,dagrepriMSzaavtoimunskobo- lezen,prikateriprogresivnopropadamie- linskaovojnica,kiobdajaaksonevOŽS(14). Izpropadlihmielinskihovojnicnastanejo različno velikainrazpršenavnetnažarišča, kipovzročijošedodatnenepopravljiveok- vareživčnihvlaken.Bolezensenajpogoste- je razvijapostopomainsepojavimed20. in40.letomstarostitersekažespojavom nevrološkihmotenj,kitrajajonekajdniali tednov,natosezanekajčasaumirijo.Red- ko je vnetni proces priMS zelo akuten (Marburgovaoblika)inžeodzačetkazelo napredujoč(15).Zrazvojemboleznipride pogostodookvarevidanaenemočesuza- radi poškodbe optičnega živca, mišične šibkostialiparalizezaradipoškodbkorti- kospinalnegatraktaalidovrtoglaviceza- radipoškodbevestibularnepoti.Postopna demielinizacijajeodgovornazapostopen pojavnevroloških simptomov.V začetku se lahkopropadlemielinskeovojnicena- domestijo z novimi, vendar so te tanjše, zmanjšasetudirazdaljamedposameznimi Ranvierjevizažetki,zrazvojemboleznido remielinizacijeneprideveč(16).Zizgubo mielinasezmanjšaRm (zmanjšanjaλ)inpo- večanjenaCm (zvečanjaτ),zaradičesarse zmanjša hitrost širjenja AP. Obstaja ne- varnost,davprimeruobsežnejšedemie- linizacije AP ne doseže več naslednjega Ranvierovegazažetka.Taknevronniveč sposobenprenašanjaimpulzavzdolžaksona. AP lahko posnamemo z elektrodami, takodale-tepostavimonapovršinotelesa. Tatehnikasevklinikiuporabljazaugotav- ljanjedisfunkcijedoločeneskupinenevro- nov.ZaocenodelovanjaPŽSuporabljamo metodo meritev prevajanja v perifernih živcih(elektronevrografija).Zaocenodelo- vanjaOŽSspomočjosenzoričnihizvablje- nihodzivov(evociranihpotencialov)odkri- vamospremembevvidnemsistemu(vidni evociranipotencial,VEP),slušnemsistemu (akustičnipotencialimožganskegadebla, APMD),somatosenzoričnemsistemu(so- matosenzoričnievociranipotencial,SEP)in motoričnemsistemu(motoričnievociran potencial,MEP).Periferneživceinmnogo živčnihpovezavOŽS sestavljajo skupine aksonovzrazličnimipremeri,nekateriso mielinizirani,drugine.PosledičnoAPpo- tujevrazličnihaksonihzrazličnimihitrost- mi. Rezultat snemanja aktivnosti živcev zzunanjimielektrodaminamtakonedasin- hronegaodziva,temvečvrstoodzivov,kise razlikujejovčasu(karodražarazličnehi- trostiprevajanjavrazličnihaksonih)inve- likosti(karodražarazličnošteviloaksonov vrazličnihhitrostnihskupinah).Takšenod- zivimenujemosestavljenAP,kateregatra- janjeinoblikastaodvisniodštevilainlast- nostiživčnihvlaken,kiživecsestavljajo. Hitrostprevajanjapoživcunavadnoodraža hitrostprevajanjaponajhitrejšihvlaknih. PriMSsoevociranipotencializaradiupo- časnjenegaprevajanjaimpulzovzapozne- lialivprimerupopolneprekinitveprenosa odzivacelonezabeležimo(17).Zaradiraz- vojadrugihmetod,predvsemslikovnih,je uporabnostmeritevhitrostiprevajanjaAP poživčnihvlaknihvdiagnostikiMSvse manjša. Mnogovečjipomenimadandanesmeri- tevhitrostiprevajanjaAPnapodročjuperi- fernenevrologije,zlastivrutinskidiagnosti- kiokvarperifernegaživčevja,najpogosteje utesnitvenihnevropatijinpolinevropatij. Perifernonevropatijoprepoznamoposimp- tomih,kotsoizpadsenzibilitete,zmanjšana občutljivostnabolečino,pojavnevropatske bolečineinmišičnaoslabelost.Utesnitvene nevropatijeserazvijejozaradikroničnega stisnjenjaintrenjaživcapripremikihsko- zipretesneanatomskeožine,medtemkoje najpogostejšivzrokkroničnepolinevropa- tijesladkornabolezen.Pridiabetičninevro- patijiimajobolnikiobčutekmravljinčenja inpekočebolečine,izgubijoobčutekza do- tik,bolečino,temperaturoinvibracije(18). 36 Ma ša Ske lin Kle men Prevajanjeakcijskegapotencialapoživčnemvlaknu vPLIv LOKaLNIH aNESTETIKOv Na PREvaJaNJE IMPULZOv Naprevajanjepotencialovvživčnihvlaknih vplivajo tudi lokalni anestetiki. Lokalni anestetikisoučinkovine,kizavirajonasta- nekinprevajanjeAPvživčnihvlaknihin povzročijolokalnoinpovratnoneobčutlji- vosttkivanazunanjedražljaje(19).Kljub temudasevkliničnipraksiuporabljajože večkotstoletje,jemolekularnimehanizem njihovegadelovanjaznanšelezadnjihne- kajdesetletij(20). V80.letih19.stoletjastaCarlKollerin SigmundFreudprvičuporabilakokain,ki jebilizoliranizlistovkoke(Eryt hroxy lon coca),kotlokalnianestetik(21).Kokainna- mrečmeddrugimnespecifičnoblokirana- petostnoodvisneNa+-kanale,zatovmajh- nih dozah deluje kot anestetik, v višjih dozahpalahkozaradiblokadetehkanalov povzročisrčnizastoj(22).Kljubsvojimsla- bostim (visoka toksičnost, kratek čas anestezije,zasvojenostitd.)jebilauporaba kokainazalokalnoanestezijozelorazširje- na.Vpoznih20.letihprejšnjegastoletjasta GasserinErlangerssvojimiposkusiugo- tovila,dajeglavnidejavnik,kivplivana to, alilokalnianestetikblokiraprenosim- pulzov v živčnih vlaknih ali ne, polmer živčnegavlakna(23).Kasnejesejeizkaza- lo,dasotarčedelovanjalokalnihanesteti- kovrazličnepopulacijeionskihkanalovin dasevnekaterihživčnihvlaknihmajhne- gapremera(vlaknatipaC,odgovornatudi zaprenostopebolečine)nahajajonapetost- noodvisniNa+-kanali,odporninalokalne anestetikeoz.jezanjihovoblokadopotreb- natri-dopetkratvišjakoncentracijalokal- negaanestetika(odvisnoodvrstelokalne- gaanestetika) kot zablokadona lokalne anestetikeobčutljivihkanalov(20).Lokal- nianestetikipaneblokirajozgoljnapetost- noodvisnihNa+-kanalov,temvečtudina- petostnoodvisneK+-inCa2+-kanale.Zlasti slednjisoposvojistrukturiprecejpodob- niNa+-kanalom,zatoomenjenodejstvone preseneča.Pravblokadatakonapetostnood- visnihK+-kotCa2+-kanalovjevzrokzane- katereneželeneučinkepriuporabiklinično relevantnihkoncentracijlokalnihanesteti- kov. ZaKLJUČEK Nastanekinprenosstopenjskegainakcij- skegapotencialajeključenzaprenosinfor- macijpoživčnihvlaknihvOŽSinPŽS.Na hitrostprenosainformacijevplivatatako premerživčnegavlaknakotprisotnostmie- linskeovojnice.Pomembnostslednjeposta- neočitnašelepriljudehzdemielinizacij- skimiboleznimi.Nadrugistranipalahko naprevajanjeimpulzovvplivamotudifar- makološko, karmedicina s pridom izko- rišča, zatojepoznavanjelastnostiživčnih vlaken inprevajanjainformacijeizjemne- gapomena. 37MedRazgl.2020;59(1): mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 37 LITERaTURa 1. BreuerHansBR.Atlasklasičneinmodernefizike.Ljubljana:DržavnazaložbaSlovenije;1993. 2. HodgkinAL,HuxleyAF.Propagationofelectricalsignalsalonggiantnervefibres.ProcRSocLondBBiolSci. 1952;140(899):177–83. 3. BoronWF,BoulpaepEL.Medicalphysiology,2eupdatededition.2nded.Philadelphia:SaundersElsevier;2012. p.147–211. 4. HodgkinAL,HuxleyAF.A quantitativedescriptionofmembranecurrentanditsapplicationtoconduction andexcitationinnerve.JPhysiol.1952;117(4):500–44. 5. SkelinKlemenM.Akcijskipotencial.MedRazgl.2014;53(2):203–17. 6. HobbieRK,RothBJ.Intermediatephysicsformedicineandbiology.4thed.NewYork:Springer;2007.p.135–66. 7. StuartG,SprustonN,SakmannB,etal.Actionpotentialinitiationandbackpropagationinneuronsofthe mammalianCNS.TrendsNeurosci.1997;20(3):125–31. 8. LlinasR,NicholsonC.Electrophysiologicalpropertiesofdendritesandsomatainalligatorpurkinjecells.J Neurophysiol.1971;34(4):532–51. 9. SmithCUM.Elementsofmolecularneurobiology.3rded.Chichester:JohnWiley&Sons;2002.p.259–68. 10. GuytonAC,HallJE.Textbookofmedicalphysiology.11thed.Philadelphia:ElsevierSaunders;2006.p.57–71. 11. RushtonWAH.A theoryoftheeffectsoffibresizeinmedullatednerve.JPhysiol.1951;115(1):101–22. 12. DuncanD.A relationbetweenaxonediameterandmyelinationdeterminedbymeasurementofmyelinated spinalrootfibers.J.Comp.Neurol.1934;60(3):437–71. 13. WaxmanSG,BennettMVL.Relativeconductionvelocitiesofsmallmyelinatedandnon-myelinatedfibresin thecentralnervoussystem.NatNewBiol.1972;238(85):217–9. 14. NicholasR,RashidW.Multiplesclerosis.AmFamPhysician.2013;87(10):712–4. 15. SimonJH,Kleinschmidt-DeMastersBK.Variantsofmultiplesclerosis.NeuroimagingClinNAm.2008;18(4): 703–16. 16. DenišličM.Multiplaskleroza.MedRazgl.1998;37(1):33–51. 17. BreceljJ.Vidnievociranipotencialiinelektrofiziološkoocenjevanjevidnepoti.MedRazgl.1994;33(3):339–59. 18. MisraUK,KalitaJ,NairPP.Diagnosticapproachtoperipheralneuropathy.AnnIndianAcadNeurol.2008;11 (2):89–97. 19. HumarM,KorbarJŠ,ObrezaA,eds.Farmacevtskiterminološkislovar[internet].Ljubljana:ZaložbaZRC;2011 [citirano2018Apr19].Dosegljivona:https://isjfr.zrc-sazu.si/sl/terminologisce/slovarji/farmacevtski 20. ScholzA.Mechanismsof(local)anaestheticsonvoltage-gatedsodiumandotherionchannels.BrJAnaesth. 2002;89(1):52–61. 21. dosReisA Jr.SigmundFreud(1856-1939)andKarlKöller(1857-1944)andthediscoveryoflocalanesthesia. RevBrasAnestesiol.2009;59(2):244–57. 22. O’LearyME,HancoxJC.Roleofvoltage-gatedsodium,potassiumandcalciumchannelsinthedevelopment ofcocaine-associatedcardiacarrhythmias.BrJClinPharmacol.2010;69(5):427–42. 23. GasserHS,ErlangerJ.Therôleoffibersizeintheestablishmentofa nerveblockbypressureorcocaine.Am JPhysiol.1929;88(4):581–91. Prispelo19. 4. 2018 38 MašaSkelinKlemen Pre va ja nje ak cij ske ga po ten cia la po živč nem vlak nu mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 38 HelenaBiasizzo1,PetraGrbec2 Le pra (go ba vost) Le prosy IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:lepra,klasifikacija,kliničnaslika,zdravljenje Lepra(gobavost)jekroničnainfekcijskabolezen,kiprizadenepredvsemkožoinperifer- noživčevje.PovzročatajobakterijiMyco bac te rium le prae inMyco bac te rium le pro ma to sis. KljubvelikimnaporomSvetovnezdravstveneorganizacijeinštevilnihnevladnihorgani- zacijlepravnekaterihdržavahtropskegainsubtropskegapasuševednopredstavljaveli- kozdravstvenotežavo.Ocenjujejo,dajenasvetupribližnodvamilijonaljudi,kisozaradi lepretrajnoinvalidni.Vprispevkujepredstavljenapatofiziologija,kliničnaslikainklasi- fikacijabolezni.Opisanjetudisodobennačinzdravljenjaskombinacijovečrazličnihan- tibiotikov. aBSTRaCT KEYWORDS:leprosy,classification,clinicalpicture,treatment Leprosyisachronicinfectiousdisease,whichprimarilyaffectstheskinandperipheral nervoussystem.Itiscausedbytwopathogens:Myco bac te rium le prae andMyco bac te rium le pro ma to sis. DespitetheeffortsoftheWorldHealthOrganizationandnumerousnon- governmentalorganisations,leprosystillpresentsamajorpublichealthprobleminsome tropicalandsubtropicalcountries.Itisestimatedthattherearearoundtwomillionpeo- pleworldwidepermanentlydisabledbecauseofleprosy.Inthisarticle,wepresentthe pathophysiology,clinicalpictureandclassificationofthedisease.Contemporarytreat- mentwithdifferentantibioticsisalsodescribed. 1 HelenaBiasizzo,dr.med.,Oddelekzainfektologijo,SplošnabolnišnicaNovomesto,Šmihelskacesta1,8000Novo mesto;helena.biasizzo@gmail.com 2 PetraGrbec,dr.med.,Kliničnioddelekzaanesteziologijoinintenzivnoterapijooperativnihstrok,Kirurškaklinika, UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Zaloškacesta7,1000Ljubljana 39MedRazgl.2020;59(1):39–51 • Pregledni članek mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 39 UvOD Lepra(gobavost)jekroničnainfekcijskagra- nulomatoznavečsistemskabolezen,ki jo povzročatabakterijiMyco bac te rium le prae innedavnoodkritaMyco bac te rium le pro ma - to sis.Kliničnosekažepredvsemsprizade- tostjokože,perifernegaživčnegasistema, vsklopuboleznipasolahkoprizadetetudi ledvice,oči,modaindrugiorgani(1–4). Včasihsojireklitudi»smrtpredsmrt- jo«,sajjebilalepravpreteklostiinješeda- nesenaizmedbolezni,kibolnikenajbolj telesnopohabiinstigmatizira (1).Zaradi stigmatizacije bolnikov z omenjeno bo- leznijoSvetovnazdravstvenaorganizacija (SZO)priporočauporaboimenahansenio- za(angl. han se nio sis)oz.Mor bus Han sen,po odkritelju bolezni, Norvežanu Gerhardu ArmauerjuHansnu.Vendarsekljubpripo- ročilomvmedicinski literaturi ševedno večinomauporabljaimelepra,zatobomo, daseizognemonesporazumom,tobesedo uporabljalitudivtemprispevku(4). Prvizapisiolepri sepojavijoževsta- remvekuvIndiji,Egiptu,Mezopotamijiin naKitajskem.BolezensejeizAziješirila pocelotniEvropi indoseglaepidemične razsežnostivčasukrižarskihvojn(11.–13. stoletje).Tojebilabolezenfevdalnedobe vpravempomenubesede(1).V15.stolet- jujeepidemijanekolikopojenjala,šedo19. stoletjapasosepoposameznihpredelih Evrope ohranila endemična žarišča, npr. vSkandinaviji.VNovisvetseješirilaizZa- hodneAfrike(trgovinassužnji)inizEvro- pe(raziskovalci,trgovci,vojaki)(5).Bolnike 40 HelenaBiasizzo,PetraGrbec Le pra (go ba vost) sonastanilivposebnihustanovah,imeno- vanihleprozoriji,kisoslužilipredvsemza osamitevbolnikovodokoliceinnisoimeli nobenevlogeprizdravljenjuobolelih.Le- prozorijesovčasihimenovalitudilazareti, posvetemLazarju,kijebilzaščitnikbol- nikovzlepro.Obolelimsobileodvzetevse pravice,njihovizakonisobiliizničeni,po- nekodpasobiliproglašenicelozamrtve. V40.letih20.stoletjajebilonavoljoprvo učinkovitozdravljenjezantibiotikomdap- sonom,vendarsejeznesmotrnouporabo protinjemuhitrorazvilaodpornost.Danes imamozalepronavoljoučinkovitozdrav- ljenjeskombinacijovečrazličnihantibio- tikov(1, 4). Kljubučinkovitemuzdravljenjupale- pravnekaterihdržavahševednoostajave- likazdravstvenatežava.Ocenjujejo,daje nasvetupribližnodvamilijonaljudistraj- nimiposledicamizaradilepre.Tesoveči- nomadeformacijeudov,iznakaženobrazin slepota (6). Zaradi naraščajočega števila mednarodnihpotnikovvendemičnapodroč- ja pajeprav,datobolezenpoznamotudi prinas. EPIDEMIOLOGIJa Leprajeendemičnapredvsemvsubtropskih intropskihdeželahinjepovezanazrevš- čino in slabimi bivanjskimi razmerami. Leta2017sozabeležili210.671novoodkri- tihprimerovlepre,odtegavečkotpolovi- covIndiji,sleditaBrazilijainIndonezija(7). Številonovoodkritihprimerovpoposamez- nih državahjeprikazanovtabeli1. Ta be la 1. Državez največjimštevilomnovoodkritihbolnikovz leproleta2017(7). Dr ža va šte vi lo novood kri tih pri me rov Indija 126.164 Brazilija 26.875 Indonezija 15.910 Bangladeš 3.754 DemokratičnarepublikaKongo 3.649 mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 40 Čepravse leprapojavljapredvsemvdr- žavah,kjerjeendemična,paobstajajopo- samezniopisibolnikov(npr.vFranciji),ki sozbolelizatoboleznijoinnisonikoliži- velivendemičnihpodročjihalitjapotova- li(8). POvZROČITELJ Šedonedavnegajeveljalo,dalepro pov- zročaleobveznaznotrajceličnabakterijaM. le prae.Leta2008pajebilodkritdotedajše neznanipovzročitelj,M. le pro ma to sis (2).M. le pro ma to sis povzročanajhujšooblikolepre, tj.difuznanenodularnalepromatoznalepra, kijeopisanavnadaljevanjuprispevka.Mi- kroskopskostabacilaidentična,razlikovanje jemožno le zmolekularnimimetodami. ObemikobakterijistapoGramupozitivna bacila,velikosti0,3 μm×8μm,povelikosti inzgradbispominjatanaMyco bac te rium tu - ber cu lo sis (3, 4).Medevolucijostabakteriji izgubilivelikogenovinstasposobnioprav- ljatilenekajosnovnihbiokemičnihpoti(9). Nerastetanaklasičnihmikrobiološkihgo- jiščih,možnopajujegojitivpodplatihlabo- ratorijskihmiši(10).Bakterijise razmnožu- jetazelopočasi(germinacijskičasje13dni), zatojetudiinkubacijskadobaboleznidolga. KažetatropizemzamakrofageinSchwan- novecelice.Gledenato,dabacilanajuspe- šnejerastetapritemperaturi33 °C,sopre- dilekcijska mesta pri človeku hladnejši predeli telesa (uhlji, nosna sluznica,udi, moda)(3, 4). Povzročiteljaleprejeleta1873vBerg- nunaNorveškemodkrilGerhardArmauer Hansen.Tojebilprviprimerdokazapatoge- nakotvzrokazainfekcijskoobolenjevzgo- dovinimedicine(1, 4). NaČIN OKUŽBE Mehanizemprenosadodanesšenipovsem jasen.Glavnadejavnikatveganjazaokuž- bostaživljenjevprenaseljenihskupnostih indolgotrajentesenstikzobolelim.Preko nosnesluznicebolnikovzlepromatoznoob- likoboleznisednevnoznosnimiizločkiiz- ločajovelikekoličinebacilov,kilahko voko- ljupreživijotudidotedendni.Gledenato jenajverjetnejšapotprenosaprekonosne sluznice.Polegtegaselahkobaciliizločajo tudiprekokožnihrazjedbolnikov,prilepro- matoznioblikiboleznipasemanjšekoli- činebacilovizločajotudizluščenjemkože (3, 4).Nedavnosobiliopisaniprimerilepre pri pasovcih v Louisiani in Teksasu in po sedanjihdognanjihbilahkolepravteh predelihpredstavljalazoonozo(11).Bacili lepre sepridoječihmaterahnahajajovmleč- nihžlezahinmleku,zatolahkopridedopre- nosazmaterenaotrokameddojenjem.Prav takonajbilahkoprišlodoznotrajmaternič- negaprenosazmaterenaplod. Opisaniso tudiprimeriprenosaprekotetoviranja(12). INKUBaCIJSKa DOBa Inkubacijskadobajezelorazlična.Najkraj- šazabeleženajenekajtednov,najdaljšapa 40let.Vpovprečjuinkubacijskadobazna- ša3–10let(3, 4). PaTOFIZIOLOGIJa Raznolikekliničneslikelepresoposledica različnegaimunskegaodzivaorganizmana bacile.Vimunskemodzivuproti bacilomle- preosrednjovlogoigraceličnoposredova- naimunost(CPI).Zaboljšerazumevanjebo- leznisipredstavljamotuberkuloidnolepro (doberimunskiodzivnabacilelepre)inle- promatoznolepro(slaboz.ničenimunski odzivnabacile lepre)kotdvepolarnosti imunskegaodzivaorganizmanabacilele- pre.Medtemadvemaskrajnostmasomej- ne(angl. bor der li ne)oblike(3, 4, 13). PrituberkuloidnileprijeCPIizrazita, zatosobolezenskespremembeomejeneoz. lokalizirane.Leprominskitestjepritejob- likilepremočnopozitiven.Zalepromatozno oblikoleprejeznačilnazelošibkaoz.nič- naCPInabacilelepre.Zaraditegaselahko tinenadzorovanorazmnožujejovrazličnih tkivih.Leprominskitestjenegativen.Imun- skiodzivprimejnihoblikahlepresenaha- jamedopisanimaskrajnimapolomainje 41MedRazgl.2020;59(1): mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 41 pravzaraditegaznačilnonestabilenterse lahkomedboleznijozaradirazličnihoko- liščinspreminja.Toseizrazivprehajanju enekliničneoblikevdrugooz.vplivanana- stanek lepra reakcij.Uporaben in done- davnegaedinidiagnostičnitest jebilt. i. leprominskitest,kihkratiomogočaoceno bolnikovegaimunološkegastanja(3, 4). Le pro min ski test Stestomdoločimosposobnostorganizma zatvorboimunskegaodzivapointradermal- niinjekcijisuspenzijeM. le prae.Suspenzi- josovčasihpridobivaliiznodularnihkož- nihspremembbolnikovzlepro,danespa jopridobivajoiztkivobolelihpasavcev.Test izvedemotako,dabolnikuintradermalno injiciramo0,1ml omenjenesuspenzijeter opazujemokožnoreakcijonamestuvboda. Reakcija,kisepojavivprvih48urahkot eritem,predstavljaalergičniodzivorganiz- manaM. le prae.ImenujemojotudiFernan- dezovareakcijainjeprisotnaprivsehkli- ničnih oblikah lepre. Pozna reakcija oz. reakcijaMitsudasepojavipribližnopo šti- rihtednihinjemočnopozitivnaprituber- kuloidnioblikilepre,običajnonegativnaali blagopozitivnaprimejnihoblikahterne- gativnaprilepromatoznioblikilepre.Reak- cijaMitsudakaženadoberimunskiodziv organizmanabacilelepreinstemugoden potekbolezni(4). HISTOLOGIJa Zatuberkuloidnoleprosovprizadetemtki- vuznačilnidobrooblikovanigranulomi,se- stavljeniizepiteloidnihcelic(histiocitov), kijihobdajaplaščlimfocitovT,kinasvo- jipovršiniizražajooznačevalecpripadno- sti4(angl.clu ster of dif fe ren tia tion 4,CD4+). Bacilovleprejevtehlezijahmaloalipaso popolnomaodsotni(4, 13). Prirazvitilepromatoznileprisogra- nulomislabooblikovani.Tkivovsebujeve- likoštevilobacilovlepre,kisenahajajo vVirchowovihcelicah(histiocitih).Lim- focitovCD4+jemalo(4). Bak te rij ski in deks Bakterijski indeks (BI) je pomemben za določitevbakterijskegabremena,razvrstitev boleznivustrezenrazredklasifikacijeinza sledenjeuspešnostizdravljenja.BIdoloči- motako,daizskarifikatakože,kijoodvza- memoizrobaaktivnekožnespremembe in obehušesnihmečic,podmikroskopom določimopovprečnoštevilobacilovvvid- nempolju.SkarifikatobarvamopoZiehl- -Neelsnu.Rezultatizrazimovlogaritemski skalivvrednostih0do6+(0–v100pre- gledanihmikroskopskihpoljihnenajdemo nobenegabacila;6+–venemvidnempo- ljujeprisotnihvečkot1.000bacilov).Po- večavaje1.000-kratna(4). KLaSIFIKaCIJa NajpogostejeuporabljamoRidley-Joplingo- voklasifikacijo,kiupoštevaklinične,imun- skeinhistološkeposebnostirazličnihoblik lepre.Potejklasifikacijirazdelimoleprona petkliničnihoblik(13, 14).Značilnostiposa- meznihobliklepresoprikazanevtabeli2, od- nosmedCPI,BIinkliničnoslikopanasliki 1. 42 HelenaBiasizzo,PetraGrbec Le pra (go ba vost) Celični imunski odziv max max min min Bakterijski indeks TT BT BB BL LL Sli ka 1. Odnosmedceličnimimunskimodzivom, bakterijskimindeksominkliničnoslikolepre(3). BB– mejnalepra(angl.bor der li ne le prosy),BL –mejna le- promatozna lepra (angl. bor der li ne le pro ma tous le prosy),BT –mejnatuberkuloidnalepra(angl. bor - der li ne tu ber cu loid leprosy),LL –lepromatoznale- pra(angl.le pro ma tous le prosy),TT –tuberkuloidna lepra(angl.tu ber cu loid le prosy). mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 42 DrugoklasifikacijojerazvilaSZO,da bi biladiagnozaleprepreprostejša,saj je vsvetunajvečnovihprimerovleprevpre- delih,kisoodmaknjeniodzdravstvenihus- tanovinzahtevnejšadiagnostikanimogo- ča.Jeenostavnejšazauporabo,sajrazdelitev temeljinaštevilukožnihlezij,kisepoja- vijopribolniku,kotjerazvidnoiztabele3 (3, 15). Klasifikacijiseprekrivata,takodalah- koistovetimopaucibacilarnoleprostuber- kuloidnoleproinmultibacilarnoleprozle- promatoznolepro(3). 43MedRazgl.2020;59(1): KLINIČNa SLIKa Tu ber ku loid na le pra Zatokliničnooblikojeznačilnahipopig- mentiranaalieritematozna,običajnoosam- ljenakožnaspremembasprivzdignjenimi robovi,kijedobroločenaodokoliceinane- stetična(bolnikvpredelulezijenečutido- tika).Značilnajeodsotnostkožnihadneksov inanhidroza.Pogostozatipamozadebeljen periferniživec,kivodidokožnespremembe, lahkopagretudizanevritičnooblikolepre, brezkožnih sprememb.Bolezenske spre- membesopotelesurazporejeneasimetrično. Ta be la 2.Ridley-Joplingovaklasifikacijakliničnihobliklepre(13).BB –mejnalepra(angl.bor der li ne le prosy), BL –mejnalepromatoznalepra(angl.bor der li ne le pro ma tous le prosy),BT –mejnatuberkuloidnalepra(angl. bor der li ne tu ber cu loid leprosy),LL –lepromatoznalepra(angl.le pro ma tous le prosy),TT –tuberkuloidna lepra(angl.tu ber cu loid le prosy). TT BT BB BL LL Kož ne asimetrično podobnekot poobliki,številu kotpriLL,vendar simetrično spre mem be razporejene priTT,vendar inrazporeditvi manjštevilne, razporejene in dru ge makule številčnejše spominjajo odsotnostdrugih multiple kli nič ne s privzdignje- invečje naBBinLL kliničnihznakov, makule/papule, zna čil no sti nimirobovi, značilnihzaLL kinapredujejo anhidroza, v plake/nodule, anestezija, edemnog, odsotnostkožnih hipogonadizem adneksovna primoških, mestukožnih madaroza, lezij fa cies leo ni na Pri za de tost številni številni pogosta podobnokot pojavise pe ri fer ne ga asimetrično prizadeti, priLL,a se razmeroma živčev ja razporejeni, zadebeljeni pojaviprej pozno zadebeljeni periferniživci v poteku periferniživci, bolezni pogostotipni v bližinikožne spremembe Le pro min ski močno močno negativen negativen negativen kož ni test pozitiven pozitiven Ta be la 3.KlasifikacijaobliklepreSvetovnezdravstveneorganizacije(15).BB –mejnalepra(angl.bor derli - ne le prosy),BL –mejnalepromatoznalepra(angl.bor der li ne le pro ma tous le prosy),BT –mejnatuberkuloidna lepra(angl.bor der li ne tu ber cu loid leprosy),LL –lepromatoznalepra(angl.le pro ma tous le prosy),TT –tu- berkuloidnalepra(angl.tu ber cu loid le prosy). Pau ci ba ci lar na le pra Mul ti ba ci lar na le pra Šte vi lo kož nih le zij ≤ 5 ≥ 6 Pre kri va nje z Rid ley–Jo plin go vo kla si fi ka ci jo TT,BT LL,BL,BB mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 43 Mej na le pro ma toz na le pra Kožnespremembesomakule,papulein no- duli,kispominjajonalepromatoznoobliko, vendarnisotakoštevilčni,tudinjihovaraz- poreditevpotelesunipopolnomasimetrič- na.Prizadetostperifernihživcevsepojavi prejvpotekuboleznikotprilepromatozni obliki.Odsotnisokliničniznaki,kisotipični zalepromatoznoobliko:izpadanjetrepalnic inobrvi(madaroza),keratitisinfa cies leo nina (3, 4, 13). Le pro ma toz na le pra Kožnespremembesoštevilnepapulein/ali makule,kisoslaboločeneodokoliceinpo telesurazporejenesimetrično.Značilno je, danisoanestetične,pravtakoneanhidro- tične.Sčasomaseštevilokožnihsprememb veča,makuleinpapulenastajajonanovo, starejšekožnespremembepanapredujejo vplakeinnodule(slika3).Zaradizadebe- litvekožeobrazadobibolnikznačileniz- gled–fa cies leo ni na alilevjiobraz.Obtem seznačilnozadebelijotudiuhlji.Pogosto sepojaviedemzgornjihinspodnjihokon- čin,posledičnopadobijopredvsemspod- njeokončinevoščeninsijočvidez.Pojavi se madroza,prizadetajelahkosluznicazgor- njihdihalvsmislurinitisa,lahkopapride tudidopredrtjanosnegapretinainznačil- negaposedanjanosnegakorena.Prineka- terihbolnikihpridelahkodohripavostiza- radi infiltracije glasilk z bacili lepre. Za lepromatoznolepronisoznačilnizadebe- ljeniperiferniživci,razenčejebolezenna- predovalaizmejnihoblik.Najprejsepo- javijosenzoričninevrološkiizpadiinšele kasnejemotoričniizpadi,zatoimajoti bol- nikinaokončinahopekline,majhnepoš- kodbeinrazjede.Sčasomapridezaradi teh okvardosekundarnihbakterijskihokužb ran, resorpcije kostnine in na koncu do amputacijdelovokončin(slika 4,slika5) (1, 3, 4, 13). Zaradiprizadetostikostisepojavios- teoporozainpatološkizlomi.Primoških pridezaradiinfiltracijemodzbacililepre 44 HelenaBiasizzo,PetraGrbec Le pra (go ba vost) Prituberkuloidnileprigrezadoberimun- ski odziv organizma na povzročitelja, ki uspe bolezenske spremembe zamejiti in vnekaterihprimerihlahkobolezenizzve- nitudispontano(3, 4, 13). Mej na tu ber ku loid na le pra Kožnespremembesopodobnespremem- bampri tuberkuloidni lepri, vendarniso takodobrorazmejeneodokolice,anhidro- zanitakomočnoizražena,pravtakovkož- nihspremembahniopazitiizraziteodsot- nostikožnihadneksov.Zadebeljeniperiferni živcisoštevilčnejši(3, 4, 13). Mej na le pra Pritejoblikisokožnespremembeposvo- jihznačilnostih(številoinoblika)nahaja- jomedtuberkuloidnoinlepromatoznole- pro.Največkratgrezaeritematoznemakule aliplake,kiimajonepravilneroboveinhi- popigmentirancenter(slika2)(3, 4, 13). Sli ka 2.Obsežnahipestetičnainhipopigmentirana makulanahrbtupribolnikuz mejnooblikolepre. mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 44 45MedRazgl.2020;59(1): Sli ka 3. Bolnikz lepromatoznooblikolepre.Nakožihrbtasovidništevilniplaki. Sli ka 4. Trofičnespremembe,značilnezabolnikez lepromatoznooblikolepre,kinastanejozaradiokvare perifernegaživčevja. mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 45 dobolečinevmodih,neplodnostiingine- komastije.Prilepromatoznioblikibolezni soprizadetetudiledvice(glomerulonefri- tis,nefritsaliamiloidozaledvic)inpravod- poved ledvic je pri teh bolnikih pogost vzroksmrti(16, 17). POSEBNE KLINIČNE OBLIKE LEPRE In de ter mi ni ra na le pra Toje»predstopnja«vrazvojubolezni.Kli- ničnihinhistološkihspremembnemoremo razvrstitivnobenrazredRidley-Joplingove klasifikacije.Običajnogre za posamezno makulo,kilahkosčasomaspontanoizzveni alinapredujevtuberkuloidnoalileproma- toznooblikolepre.Histološkespremembe spominjajonakroničnidermatitis(18). Ne no du lar na di fuz na le pra (Lu ci je va le pra) Grezaskrajnooblikolepromatoznelepre, kisepojavljapredvsemvpredelihMehike inKaribskihotokovinzakaterojeznačilna difuznainfiltracijakože,živcevintrebušnih organov (predvsem jeter in vranice) zM. lepro ma to sis.Kožaimamiksedematozen invoskastizgled,kožninodulialimakuleso odsotni.Pristarejšihbolnikihtekožnespre- membeprivedejodozglajenjakožnihgubna obrazuinmladostnejšegavideza,zatotoob- likolepreimenujejotudilepalepra(špan.le - pra bo ni ta).Značilnesošezadebeljeneuše- snemečiceinrdečinazgornjihinspodnjih okončin.Drugespremembe,kisepojavijopri tejobliki,sošemadaroza,obstruktivnirini- tis,posedanjenosnegakorena,glomerulo- nefritisinpolinevropatija(19–21). Ne vri tična le pra Zatooblikojeznačilnazgoljprizadetostpe- rifernihživcevbrezprizadetostikože.Prisot- najepri4–8% obolelih.Vvečiniprimerov grezamejnoleproalimejnotuberkuloid- nooblikolepre,kisekliničnokažekotmul- tiplamononevropatija.Bolezenlahkoosta- neomejenanaperifernoživčevje,sčasoma, 46 HelenaBiasizzo,PetraGrbec Le pra (go ba vost) Sli ka 5. Bolnikz lepromatoznooblikolepre.Amputiraniprstizaradiresorpcijekostnineinkotposledica večpoškodbinopeklinzaradiizgubeobčutkazadotik. mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 46 tudičezvečlet,paselahkododatnopojavijo zaleproznačilnekožnespremembe(22, 23). LEPRa REaKCIJE Leprareakcijesoakutnaposlabšanjakli- ničneslikepribolnikihzlepro,kinastane- jozaradispremembeimunskegarazmerja med bacili lepre in bolnikom. Sprožilni dejavnikileprareakcijsolahkouvedbaan- tibiotičneterapije,nosečnost,okužba,hor- monske spremembe in drugi, za bolnika stresnidejavniki.Ocenjujejo,da20–30%bol- nikov zleprovsajenkratmedpotekombo- lezniutrpileprareakcijo(3, 4).Poznamodve oblikileprareakcij,kiimatasvojeznačil- nostiinjihlahkopričakujemopridoloče- nihkliničnihoblikahlepre. Le pra reak ci ja tipa 1 ali re verz na reak ci ja Tareakcijasepojavljaprimejnoleproma- tozniinlepromatoznikliničnioblikile- pre,največkratpouvedbizdravljenja,kose zmanjšabakterijskobremeinjeorganizem sposobenorganiziratiuspešnejšoobrambo protibacilomlepre.Obstoječekožnespre- membepostanejointenzivnejše –boljerite- matozneinedematozne.Pogostosepojavi nevritisperifernihživcev,kipostanejobo- lečiinzadebeljeni,obnepravočasnemukre- panjupaselahkopojaviireverzibilnapa- ralizaokvarjenegaperifernegaživca(3, 4). Le pra reak ci ja tipa 2 Leprareakcijatipa2(lat.eryt he ma no do sum le pro sum)nastaneobrazpaduvelikihkoličin bacilovlepre.Tisproščajoantigene,kipov- zročijoalergičnoreakcijo.Značilnisosistem- ski znaki: bolniki imajopovišano telesno temperaturo,seslabopočutijoinimajobo- lečinevsklepihinmišicah.Naokončinah senanovopojavijokožnespremembe,kiso značilnezanodoznieritem:podkožnivoz- liči,kisobolečiinpordeli (3, 4). PosebnaoblikatereakcijejeLucijev feno- menoz.reakcija,kisepojavljapribolnikih st. i.Lucijevolepro(difuznonenodularnoob- likolepre).Naokončinahsepojavijoeritema- toznemakule,kinapredujejovulkuse,tipa zasebojpuščajotrajnebrazgotine(20, 21). LEPRa IN OKUŽBa Z vIRUSOM ČLOvEšKE IMUNSKE POMaNJKLJIvOSTI ObnastopusvetovneepidemijeokužbsHIV oz.aidsv80.letihprejšnjegastoletjajebilo pričakovati,dasebomedbolniki,kisooku- ženisHIV,povečalaincidencalepre,tako kotjebilotoopazitipridrugihboleznih,ki sopovzročenezmikobakterijami(tuberku- loza,okužbazMyco bac te rium avium com - plex). Vendar se incidenca lepre pri teh bolnikihnipovečala,patudikliničnaslika leprepribolnikihzdvojnookužbonibila izrazitejša.Tojenenavadno,sajseprile- pri, takokotpriokužbahzdrugimimiko- bakterijami,tvorijogranulomi.Zatvorbo tehsopotrebneceliceCD4+,katerihštevilo jepriobolelihzaidsomzmanjšano.Zakaj imaokužbazvirusomHIVvplivna (ne)tvor- bogranulomovprituberkulozi,na(ne)tvor- bogranulomovprilepripane,dodanesše nidokončnopojasnjeno(24). Zuvedbovisokoučinkovitegaprotire- trovirusnegazdravljenja(angl.highly ac ti - ve an ti re tro vi ral the rapy, HAART)paizpre- delovsveta,kjerstaokužbizvirusomHIV inleproendemični(npr.ManausvAmazo- niji),poročajooposlabšanjupredhodnega kliničnegastanjalepre alipaokliničnem izražanju prej prikrite okužbe po uvedbi HAART.Vtehprimerihnajbišlozavnetni sindromimunskeobnove(angl.im mu nerecon - sti tu tion inf lam ma tory syndro me,IRIS)(25–27). KLINIČNI PREGLED IN LaBORaTORIJSKE PREISKavE Prvikliničniznaki,kisepojavijopribol- nikih z lepro,sovvečiniprimerovkožne spremembe.Natančnomoramopregledati celotnopovršinokožeinopredelitikožne spremembe,testiratiobčutekzadotikvspre- membah,ugotavljatimorebitnoodsotnost kožnih adneksov terprisotnost/odsotnost 47MedRazgl.2020;59(1): mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 47 potenjavsamihspremembah.Iščemomo- rebitnemajhnepoškodbekože,opeklineali razjede,kinastanejonaokončinahzaradi okrnjenesenzoričnefunkcije(3, 4). Izvesti moramo natančen nevrološki pregled,opisatimorebitnemišičneatrofije, ocenitigrobomišičnomočinocenitiizpa- desenzorike.Natosledipalpacijaperifernih živcev.Tanalogajeprecejzahtevnazaneiz- kušenegapreiskovalcainpotrebnojekarne- kajvaje,datehnikousvojimo.Periferneživ- cepalpiramonaznačilnihmestihvnjihovem poteku,kjertipotekajotikpodpovršinoko- žeinobkosti,takodajihlahkopripalpaci- jipritisnemoobtršopovršino.Pozornismo tudinamorebitnobolečinoobpalpacijiživ- cev,kisepojaviprileprareakcijah(22, 23). Iščemotudiznake,kisepojavijoprile- promatoznioblikilepre,kotsoizpadanje trepalnicinobrvi,hripavost,posedanjeno- snegakorenainpredrtjenosnegapretina, zadebelitevušesnihmečicterpreoblikova- njeobraza(fa cies leo ni na) (3, 4). Obvezenjepregledprioftalmologuza- radiopredelitvemorebitneprizadetostioči vsklopubolezni(4). Odvzamemo kri za osnovne labora- torijskepreiskave:C-reaktivnobeljakovino (angl.C-reac ti ve pro tein,CRP),hemogram, ionogram, hepatogram, albumini. Zaradi opredelitvedelovanjaledvicjetrebapregle- datitudiseč(3, 4). DIaGNOZa Zlatistandardzadiagnozopredstavljabiop- sijakožnespremembe,kiomogočanatan- čenopishistološkihspremembvkožiinje nujnazaustreznoklasifikacijoinposledič- noustreznozdravljenje.Histološkerezine obarvamoshematoksilinomineozionom zadoločitevhistološkezgradbeindodatno šepoZiehl-Neelsnuzaobarvanjebacilov vtkivu.Vzadnjemčasuseuveljavljadoka- zovanjeM. le prae inM. le pro ma to sis vkoži spomočjoverižnereakcijespolimerazo.Za- porednebiopsijeprizadetekoženamomo- gočajospremljanjeuspehazdravljenja.Vpri- meru,dagrezgoljzaprizadetostperifernega živčevjaalivprimeru,dabiopsijakoženi povedna,jenamestubiopsijaperifernega živca.Trebajedoločiti tudiBIizskarifika- takože,odvzeteganavečmestih(3, 4). ZDRavLJENJE V40.letih20.stoletjasozačelizazdrav- ljenjelepreuporabljatisulfonamidnikemo- terapevtikdapson.Tojebilaprvaučinkovita terapija proti prej neozdravljivi bolezni, bolniki pa sogamorali jemati do smrti. ZaM.lepraeinM.lepromatosisjedapson šibkobaktericiden,zatosejenanjhitroraz- vilaodpornost(4).Leta1981jeSZO,podob- nokotzazdravljenjetuberkuloze,uvedla zdravljenjezvečantibiotikihkrati (angl. mul ti-drug-treat ment,MDT)(28).Ciljtete- rapijejebilpreprečitiodpornostbacilovle- prenaantibiotikeinistočasnoizkoreniniti ali vsajzmanjšatipojavnostleprevsvetu. Terapijajesestavljenaiztrehantibiotikov (dapson,rifampicininklofazimin)inseraz- likujegledenato,aligrezamultibacilar- noalipaucibacilarnooblikolepre(tabela3). ZdravilaSZOpodarivsemdržavam,kjerje lepraendemična.Večinobolnikovjemogoče 48 HelenaBiasizzo,PetraGrbec Le pra (go ba vost) Ta be la 3. Režimzdravljenjazapaucibacilarnoinmultibacilarnolepro(28). Pau ci ba ci lar na le pra Mul ti ba ci lar na le pra Dnev na doza dapson100mg dapson100m klofazimin50mg Mesečna doza (en krat me seč no rifampicin600mg rifampicin600mg v en krat nem od mer ku) klofazimin300mg Tra ja nje zdrav lje nja 6–12mesecev 24mesecev mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 48 zdravitiambulantno,bolnišničnozdravlje- njejepotrebnolevprimeru,kogrezahuj- šezaplete,kotsosepsazaradisekundarne bakterijskeokužbealileprareakcije(14). Zdrav lje nje le pra reak cij Zazdravljenjeleprareakcijtipa1uporab- ljamoprednizolonvodmerkih40–60mg dnevno.Kersovtehprimerihponovitvebo- leznipogoste,ssteroidinesmemoprehitro prenehatiinnadaljujemozdravljenjezniz- kimivzdrževalnimiodmerkišenekajmese- cev(3, 4, 28). Prizdravljenjuleprareakcijtipa2lahko uporabljamosteroide,vendarjezdravljenje običajnodolgotrajno,zatosejihizogibamo. Vtehprimerihseposlužujemotalidomida, vodmerku100–300mgdnevno.Kertali- domiddelujeteratogeno,moramoobtem obvezno poskrbeti tudi za kontracepcijo (3, 4, 28). Pojavnostleprareakcijsejevzadnjihde- setletjihmočnozmanjšala,karpripisujejo zdravljenjusklofaziminom,ki imapoleg antibiotičnegatudimočanprotivnetniuči- nek(4). PREPREČEvaNJE INvaLIDNOSTI Posebnomestozavzemapreprečevanjein- validnosti.Bolnikejetrebanatančnopouči- tiopotekubolezniinmehanizmunastanka poškodbnaudih.Pomembnojepoudariti, dajemožnopoškodbeinnjihoveposledice preprečiti, če izvajajmoustrezneukrepe. Takokotvsibolnikiznevropatijosemorajo tudibolnikizleprodržatidoločenihnavo- dil,dabisevčimvečjimeriizognilipoš- kodbamudov, kinastanejokotposledica okrnjene senzorične funkcije prizadetih živcev.Nositimorajoprimernoortopedsko obutev,pravilnoskrbetizastopalainjihred- nopregledovati(29, 30). CEPIvO CepljenjescepivombacilleCalmet-Guerin (BCG),kisesiceruporabljazacepljenjepro- tituberkulozi,imapoopravljenihraziska- 49MedRazgl.2020;59(1): vahvrazličnihgeografskihpodročjihzelo različnoučinkovitostproti razvoju lepre. Učinkovitost cepiva se giblje v razponu 34–80% (14).VBrazilijisejecepljenjedo- jenčkovzBCGizkazalokotučinkovitazaš- čitaprotilepri(31).Indijskaraziskava,kije preučevalaučinkovitostcepivaBCGzdo- datkominaktiviranegabacilaM. le prae,je pokazala64% učinkovitost(32).Priporoči- laocepljenjuserazlikujejogledenadrža- veinnisprejeteenotnesvetovnedoktrine gledecepljenjaprotilepri.Potekajoštevil- neraziskave,kisiprizadevajorazvitiučin- kovitocepivo(4). PREPREČEvaNJE PRENOSa Gledeprofilaksedružinskihčlanovsomne- njadeljena.Vnekaterihendemičnihpodroč- jihsepriporočakemoprofilaksozdapsonom prisvojcihbolnikov,sajjetesendolgotrajen stikzobolelimdejavniktveganjazarazvoj lepre.Vneendemičnihdržavahsekemopro- filaksezdapsonomnepriporoča(14).Svoj- cemoramonatančnopoučitioznačilnostih lepre,tipamorajovprimerukakršnihkoli znakovtakojpoiskatizdravniškopomoč(4). Najšeenkratpoudarimo,dajezauspe- šenprenosinokužbozbacilileprepotreben dolgotrajenintesenstikzoboleloosebo. Izolacijabolnikov,kisejeizvajalavprete- klosti,ponekodpašedanes,nimanikakr- šneznanstveneosnove.Tudimedicinsko osebjepripregledovanjuinzdravljenjuta- kihbolnikovpotrebujeleosnovnezaščit- neukrepe(3, 4). ZaKLJUČEK Kljubtemudajeleprasvojepidemični vrh doseglavfevdalnidobi,pavnekaterihdr- žavahtropskegainsubtropskegapasuos- tajaprisotnašedanes.Številoobolelihje ponekodševednoveliko,bolnikisopogo- stoodkritivpoznihfazahbolezni,kosote- lesneokvareženepovratne,posledicapaje trajnainvalidnostobolelih.Trenutnisve- tovniprogramiseosredotočajonazgodnje odkrivanjebolnikov,čimprejšnjeustrezno mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 49 zdravljenjeinpreprečevanjetrajnihposle- dic.Največ se pričakuje odmorebitnega cepiva,kibiprebivalstvovendemičnihde- želahzaščitilopredboleznijo. ZaHvaLa Zahvaljujevaseprof. dr.Pikljuzavztrajnost, potrpežljivostinneprecenljivostrokovno mentorstvoprinastajanjuprispevka.Prav tako se zahvaljujeva osebju St. Francis HospitalBulubavUgandizagostoljubje, strokovno vodstvo in enkratno izkušnjo privpogleduvobravnavobolnikovzlepro. Tamsobilezdovoljenjemmedicinskega osebjainpacientovposnetetudivsefoto- grafije,kisolastavtoricčlanka. 50 HelenaBiasizzo,PetraGrbec Le pra (go ba vost) LITERaTURa 1. ŠercerA,GrmekMD.Lepra.In:Medicinskaenciklopedija.Zagreb:Jugoslavenskilekskografskizavod;1969. p.270–5. 2. HanXY,SizerKC,Velarde-FelixJS,etal.TheleprosyagentsMycobacterium lepromatosis andMycobacterium leprae inMexico.IntJDermatol.2012;51(8):952–9. 3. GillGV,BeechingNJ.LectureNotesonTropicalMedicine.5th ed.Chicester:BlackwellScienceLtd;2004. 4. FarrarJ,HotezP,JunghanssGagandeepT,etal.,eds.Manson’sTropicalDiseases.22nd ed.Philadelphia:Saunders Ltd;2009. 5. MonotM,HonoreN,GarnierT,etal.OntheoriginofLeprosy.Science.2005;308(5724):1040–2. 6. LockwoodD,SuneethaS.Leprosy:toocomplexadiseaseforasimpleeliminationparadigm.Bulletinofthe WorldHealthOrganization.2005;83(3):230–5. 7. WorldHealthOrganization.Weeklyepidemiologicalrecord.WHO.2017;93:445–56. 8. EzzedineK,MalvyD,BeylotC,etal.AutochtonousleprosyinmetropolitanFrancepresentingwithadiffuse infiltrationofthefaceandfebrileillness.IntJDermatol.2009;48(1):69–72. 9. ColeST,EiglmeierK,ParkhillJ,etal.Massivegenedecayintheleprosybacillus.Nature.2001;409(6823): 1007–11. 10. KatochVM.ThecontemporaryrelevanceofthemousefootpadmodelforcultivatingM. leprae. LeprRev.2009; 80(2):120–3. 11. TrumanRW,SinghP,SharmaR,etal.ProbablezoonoticleprosyintheSouthernUnitedStates.NEnglJMed. 2011;364(17):1626–33. 12. GhorpadeA.Inoculation(tattoo)leprosy:areportof31cases.JEurAcadDermatolVenereol.2002;16(5):494–9. 13. RidleyDS,JoplingWH.Classificationofleprosyaccordingtoimmunitiy.Afive-groupsystem.IntJLeprOther MycobactDis.1966;34(3):255–73. 14. BrittonWJ,LockwoodDNJ.Leprosy.Lancet.2004;363(9416):1209–19. 15. WHOExpertCommitteeonLeprosy.Seventhreport.Geneva:WorldHealthOrganization.TechRepSer.1998; 874:1–43. 16. BezzeradaSilvaG,AlvesBarbosaO,deMouraBarrosR,etal.Amiloidoseeinsuficienciarenalcronicaterminal associadaahanseniase.RevistadaSociedadeBrasileiradeMedicinaTropical.2010;43(4):474–6. 17. BezzeradaSilvaG,deFrancescoDaherE.Renalinvolvementinleprosy:retrospectiveanalysisof461cases inBrazil.BrazJInfDis.2006;10(2):107–12. 18. EichelmannK,GonzalezSE,Salas-AlanisJC,etal.Leprosy.Anupdate:definition,pathogenesis,classification, diagnosisandtreatment.ActasDermosifiliogr.2013;104(7):554–63. 19. GolchaiJ,ZargariO.Lepromatousleprosywithextensiveunusualulcerationsandcachexia.Isitthefirstcase ofLucio’sphenomenonfromIran?IntJLeprOtherMycobactDis.2004;72(1):56–9. mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 50 20. AngP,TayYK,NgSK,etal.FatalLucio’sphenomenonin2patientswithpreviouslyundiagnosedleprosy.J AmAcadDermatol.2003;48(6):958–61. 21. KaurC,ThamiGP,MohanH.LuciophenomenonandLucioleprosy.ClinExpDermatol.2005;30(5):525–7. 22. JardimMR,AntunesSL,SantosAR,etal.Criteriafordiagnosisofpureneuralleprosy.JNeurol.2003;250 (7):806–9. 23. KhadilkarSV,YadavRS,SoniG.Apracticalapproachtoenlargementofnerves,plexusesandroots.PractNeurol. 2015;15(2):105–15. 24. DepsPD,LockwoodDN.Leprosyoccurringasimmunereconstitutionsyndrome.TransRSocTropMedHyg. 2008;102(10):966–8. 25. SchettiniAPM,JonasBR,RebelloPF,etal.LeprosyandAIDSintheAmazonbasin.IntJLeprandOtherMycobact Dis.1996;64(2):171–3. 26. TalhariC,DeLimaFerreiraLC,RibamarAraujoJ,etal.Immunereconstitutioninflammatorysyndromeof upgradingtype1reaction?ReportoftwoAIDSpatientspresentingashiftingfromborderlinelepromatous leprosytoborderlinetuberculoidleprosy.LeprRev.2008;79(4):429–35. 27. TalhariC,LimaMachadoPR,FerreiraLC,etal.ShiftingoftheclinicalspectrumofleprosyinanHIV-positive patient:amanifestationofimmunereconstitutioninflammatorysyndrome?LeprRev.2007;78(2):151–4. 28. WHOStudyGrouponChemotherapyofLeprosy&WorldHealthOrganization.Chemotherapyofleprosy:report ofaWHOstudygroup;1993Nov1–5;Geneva,Switzerland.Geneva(Switzerland):WorldHealthOrganization; c1994. 29. BrandsmaJW,VanBrakelWH.WHOdisabilitygrading:operationaldefinitions.LepRev.2003;74(4):366–73. 30. YadavN,KarS,MadkeB,etal.Leprosyelimination:amythbusted.2014;5(1):28–32. 31. DuppreNC,CamachoLA,daCunhaSS,etal.EffectivenessofBCGvaccinationamongleprosycontacts:acohort study.TransRSocTropMedHyg.2008;102(7):631–8. 32. SharmaP,MukherjeeR,TalwarGP,etal.Immunoprophylacticeffectsoftheanti-leprosyMwvaccineinhousehold contactsofleprosypatients:clinicalfieldtrialswithafollowupof8-10years.LeprRev.2005;76(2):127–43. Prispelo18. 4. 2017 51MedRazgl.2020;59(1): mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 51 52 mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 52 JasnaKlen1 No vejše te ra pevt ske sku pi ne za zdrav lje nje slad kor ne bo lez ni tipa 2 Ne wer The ra peu tic Groups for the Treat ment of Dia be tes Type 2 IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:sladkornabolezentipa2,zaviralcinatrijevihglukoznihkoprenašalcev2,zaviralci encimadipeptidilpeptidaze4,agonistireceptorjevglukagonupodobnegapeptida1,srčno-žilnavarnost Sladkornabolezentipa2jekroničnainnapredujočabolezen.Vzadnjemdesetletjusovkli- ničnoraboprišletrinoveskupineantihiperglikemičnihzdravil,insiceragonistigluka- gonupodobnegapeptida1,zaviralciencimadipeptidilpeptidaze4inzaviralcinatrijevih glukoznihkoprenašalcev2.Približnopolovicabolnikovssladornoboleznijotipa2 umre zaradisrčno-žilnihzapletov,zatojepomembnasrčno-žilnavarnostindobrobitnovete- rapije. aBSTRaCT KEYWORDS:type2diabetes, sodium-glucoseco-transporter-2inhibitors,dipeptidylpeptidase-4 inhibitors,glucagon-likepeptide-1receptoragonists,cardiovascularsafety Type2diabetesisachronicandprogressivedisease.Inthelastdecade,threenewgroups ofantihyperglycaemicdrugs,namelyglucagon-likepeptide-1agonists,dipeptidylpep- tidase-4inhibitorsandsodium-glucosecotransporter-2inhibitorshavebeenclinically administered.Approximatelyhalfofpatientswithtype2diabetesdiefromcardiovascular complications,therefore,cardiovascularsafetyandthebenefitofnewtherapyareim- portant. 1 Asist.dr.JasnaKlen,dr.med.,Kliničnioddelekzaabdominalnokirurgijo,Kirurškaklinika,Univezitetnikliničnicenter Ljubljana,Zaloškacesta7,1000Ljubljana;Diabetološkaambulanta,ZdravstvenidomKočevje,Roškacesta18,1330 Kočevje;jasna.klen@gmail.com 53MedRazgl.2020;59(1):53–69 • Pregledni članek mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 53 UvOD Sladkornabolezentipa2(SBT2)jekronična in napredujoča bolezen. Ko pri bolnikih samoznefarmakološkimiukrepinedose- gamovečciljevzdravljenja,uvedemofar- makološkoterapijo.Ciljjedoberglikemični nadzor,kigamoramodosečibrezvelikih nihanjkoncentracijeglukozevkrvi.Nata načindolgoročnopreprečimooz.odložimo predvsem makrovaskularne zaplete, tre- nutnopaimamomanjpodatkovgledemi- krovaskularnihzapletov. Zdravljenje SBT2 je stopenjsko,met- forminpaješevednotemeljnozdravilo.Iz kliničnepraksevemo,datozdravljenje dol- goročnoniuspešno,takodavečinabolni- kov sorazmerno hitro potrebuje dodatni peroralni antihiperglikemik. Pri izboru zdravilavdvo-alitrotirnemzdravljenjuse odločamoizrazitoindividualno,upošteva- jočtveganjezahipoglikemije,bolnikovoiz- hodnotelesnotežoinpridruženebolezni. Vsekakor pa pri izboru ostajata ključna vplivnadoberglikemičninadzorinbolni- kovavarnost. Vzadnjemdesetletjusovkliničnorabo prišletrinoveskupineantihiperglikemič- nihzdravil,kitemeljijonanovihfarmako- loškihpristopih, insicerzdravilazdelo- vanjemnainkretinskisistemterzdravila zdelovanjemnapojavglukozurije.Prvaso agonistireceptorjevglukagonupodobne- gapeptida 1(angl.glu ca gon-like pep ti de-1, 54 JasnaKlen No vejše te ra pevt ske sku pi ne za zdrav lje nje slad kor ne bo lez ni tipa 2 GLP-1), kispodbudijosproščanjeinzulina iztrebušneslinavkeprekovezavenarecep- torGLP-1.Sproščanjeinzulinaprekosig- nalnepotiGLP-1spodbudijotudizaviral- ciencimadipeptidilpeptidaze4(DPP-4),ki upočasnijorazgradnjoinkretinovinstem podaljšajonjihovčasdelovanja.Drugisoza- viralci natrijevih glukoznih koprenašal- cev 2(angl.so dium-glu co se co-trans por ter-2, SGLT-2),kizavirajoreabsorpcijo glukoze vproksimalnihtubulihinstemprekoled- vicvplivajonahomeostazoglukoze(1).Ti soprikazanivtabeli1. ZavIRaLCI ENCIMa DIPEPTIDIL PEPTIDaZE 4 DPP-4jeaminopeptidaza,kisenahaja vled- vicah,pljučih,jetrih,limfocitihterendotel- ijskihcelicah(2). Proteolitičnizaviralcien- cimaDPP-4preprečujejohiterupadGLP-1 vplazmipohranjenju,zatojihlahkoime- nujemotudiojačevalciinkretinov.V80% znižajoaktivnostDPP-4,karvodivdvakrat- nozvišanjebiološkeaktivnostiGLP-1.Za- radiomenjenegamehanizmapridedopo- večanegaizločanjainzulinainzmanjšanega izločanjaglukagona,posledičnoseznižajo vrednostikrvnegasladkorjatakonatešče kottudipohranjenju. Platoznižanjaglikiranegahemoglobina (HbA1c)dosežemo,kojedoseženomaksi- malnozaviranjeDPP-4,karjeprivseh zavi- ralcihenako(3). Spol,starost,rasainindeks Ta be la 1. Skupinenovejšihantihiperglikemikov.GLP-1 –glukagonupodobenpeptid1(angl.glu ca gon-like pep ti de-1), DPP-4 –dipeptidilpeptidaza4,SGLT-2 –natrijevglukoznikoprenašalec2(angl.so dium-glu - co se co-trans por ter-2). Sku pi ne Ago ni sti Za vi ral ci Za vi ral ci an ti hi per gli ke mi kov re cep tor jev GLP-1 en ci ma DPP-4 SGLT-2 Pred stav ni ki Eksenatidin Sitagliptin Dapagliflozin an ti hi per gli ke mi kov EksenatidLAR Liksisenatid Vildagliptin Empagliflozin Liraglutid Saksagliptin Kanagliflozin Dulaglutid Linagliptin Ertugliflozin Semaglutid mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 54 telesnemasenevplivajonafarmakokine- tikointajeenakatakoprizdravihosebah kottudipribolnikihsSBT2(4). TrenutnoaktualnizaviralcivSloveni- jisositagliptin,vildagliptin,saksagliptin inlinagliptin. Si ta glip tin: far ma ko ki ne ti ka in far ma ko di na mi ka Sitagliptinjeprvipotentniperoralnizavi- ralecshitrimzačetkomindolgimdelova- njem(5, 6).Zaradidolgerazpolovnedobe seodmerjaleenkratdnevno.Le38%sita- gliptina je reverzibilnovezaneganapla- zemskebeljakovine,zatotudiniklinično pomembnih medsebojnih delovanj zdra- vilo –zdravilo(7, 8). 79%sitagliptina sevnespremenjeni oblikizaktivnotubulnosekrecijoinglome- rulnofiltracijoprimarnoizločiskoziledvice vseč.Prizmerniokvariledvičnegadelova- njajetrebaznižatiodmereksitagliptinana 50mg,prihudiokvaripana25mg.V54 tednovtrajajočiraziskavisougotovili,da jetaprilagoditevodmerkaustreznazado- berglikemičninadzorinjeprimernatudi zabolnikenahemodializi (9).Vraziskavi TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular OutcomeswithSitagliptin)sobolniki,tudi tisti z znižanim odmerkom sitagliptina na 50mg,zaradiocenjeneglomerulnefil- tracije(oGF)≥ 30in< 50ml/min/1,73m2, tegadobroprenašali,pravtakonibiloraz- likgledevarnosti(10). Približno16%sitagliptinasepresnovi vjetrih,zatopriblagiinzmerniokvarije- ternitrebaprilagajatiodmerka(11). Po12 ali24tednihvprimerjavisplacebomsita- gliptin ni pomembno zmanjšal stopnje zamaščenostijeteralifibroze(12–14).Pri prekomerno težkih japonskih bolnikih s SBT2 je sitagliptin zmanjšal vsebnost maščobvjetrih(15). Prikitajskipopulaci- jibolnikovsSBT2,kisoimelinealkohol- nozamaščenostjeter,pasejev52tednih trajajočiraziskaviizkazalo,dasitagliptin ne vplivanaporastaminotransferaz (16). Vskupini122bolnikovsSBT2,kisoime- likroničnookvarojeter,meddrugimtudi cirozo,jesitagliptinpokazalobčutnozni- žanjeHbA1cinjetrnihencimov(17). PristarejšipopulacijisSBT2sodoka- zali,dajesitagliptinvaren,kernimavpli- vananastaneksrčno-žilnihdogodkov,prav tako se je izboljšalHbA1c innibiloveč hipoglikemij(18, 19). vil da glip tin: far ma ko ki ne ti ka in far ma ko di na mi ka Vildagliptinniencimskisubstrat,induktor alizaviraleccitokromaP450,zatonevstopa vmedsebojnodelovanjezostalimizdravi- li(20). Krajšarazpolovnadobavildagliptina zahtevaodmerjanjedvakratnadan.Ssečem segaizloči85%,preostanekpazblatom. Spolalipaindekstelesnemasenevpli- vatanafarmakokinetiko,pravtakonitreba prilagajatiodmerka.Enakoveljazastarost- nike(21). Sistemska izpostavljenost vildaglip- tinu je pri bolnikih z vsemi stopnjami ledvičneodpovedivprimerjavizbolniki znormalnimdelovanjemledvicpovečana (22). Vildagliptinsodobroprenašalibol- nikizblagoalizmernookvarodelovanja ledvic(23). Randomiziranenadziranerazi- skave z vildagliptinom so pri bolnikih zzmernodohudoledvičnoodpovedjo po- kazaledoberkliničniprofilgledeučinkovi- tostiinvarnosti.Ševeč,pribolnikihzna- predovalo kronično ledvično odpovedjo in prilagojenim odmerkom zdravila so ugotavljalikliničnopomembnoznižanje HbA1c,breznevarnostiporastaštevilahipo- glikemij (24). Pri bolnikih z blago, zmerno ali pa hudookvarojeternitrebaprilagajatiodmer- kavildagliptina.Vendarjeuporabavilda- gliptina pri bolnikih z že znano jetrno okvaroalipadvainpolkratpovišanimivred- nostmitransaminazodsvetovana(25). 55MedRazgl.2020;59(1): mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 55 Sak sa glip tin: far ma ko ki ne ti ka in far ma ko di na mi ka Saksagliptinjemočankompetitivenzavi- ralec encima DPP-4. Zaradi prisotnosti aktivnegapresnovkaBMS-510849 jepri- merenzaenkratnoodmerjanje.Primarnopo- tekapresnovaprekocitokromaP4503A4/5, zatoveljaposebnaprevidnostprizaviralcih ininduktorjihtegasistema.Vtakemprime- ruuporabimolepolovičenodmerekzdravi- la.Znanopaje,daodmerkagledenastarost inspolnitrebaprilagajati. Saksagliptinsev12–29%izločaz led- vicami.Gledenapriporočilaproizvajalcaje trebapreduvedbozdravilaperiodičnopre- verjatidelovanjeledvic.Bolnikizzmerno inhudookvarodelovanjaledvicnesmejo prejemati več kot 2,5mg na dan, hemo- dializni bolniki pa vzamejo zdravilo po hemodializi. Raziskava,kijevključilabolnikezvse- mistopnjamiokvarejeterpoChild-Pugho- viklasifikaciji,jedokazalavarnouporabo zdravila,vendarproizvajalecopozarjana previdnouporabopribolnikihzzmernook- varojeter,pribolnikihshudookvaropa uporaboodsvetuje(26). Li na glip tin: far ma ko ki ne ti ka in far ma ko di na mi ka Zarazlikoodostalihzaviralcevimalina- gliptinedinstvenefarmakološkelastnosti. Kemijskojetometilksantinzdaljšorazpo- lovnodobo(131ur)inseodmerjaenkrat na dan.Hrananevplivanaabsorpcijo.Pri- marnoseizločaprekojeterinbiliarnegasi- stema,v80%vnespremenjeniobliki(8). Vprimerublage,zmerneinhudeledvične odpovedioz.prikončniodpovedi ledvicni trebaprilagajatiodmerka(27). Izrandomiziranihplacebonadziranih raziskavjerazvidno,dajelinagliptinus- pešenzaviralecingabolnikisSBT2inobo- lenjijeterdobroprenašajo(28). Vseenopa moramobitipozornipribolnikihznapre- dovalocirozojeter(29). Kli nična učin ko vi tost za vi ral cev en ci ma di pep ti dil pep ti da ze 4 Znanoje,dazaviralciencimaDPP-4manj učinkovitoznižajoglukozoodsulfonil-seč- nin,metforminaalipaagonistovreceptor- jaGLP-1.Čejihuporabimovmonoterapiji alikombinacijizostalimiantihiperglikemi- ki,znižajodeležHbA1cvpovprečjuza0,30 do0,71odstotnihtočk.Vkombinacijizmet- forminomznižajokrvnisladkorpoobroku vpovprečjudo3mmol/l.Učineknaznižanje deleža HbA1c doseže plato, ko je zavrte >80%DPP-4.Zdravilanimajoučinkanate- lesnotežo,vkombinacijizmetforminompa soopažalinjenoblagoznižanje(4). var nost za vi ral cev en ci ma di pep ti dil pep ti da ze 4 Privsehomenjenihzaviralcihmoramobiti pozornitudinamorebitneneželeneučinke, kipasoredki.Večhipoglikemijsoopazili vprimeru,kosozaviralceencimaDPP-4do- daliksulfonilsečninam.Zaradimehanizma delovanjajeprizaviralcihencimaDPP-4 desetkratmanjšamožnostnastankahipo- glikemij kotpri sufonilsečninah (26, 30). VraziskaviSAVOR-TIMI53(Saxagliptin AssessmentofVascularOutcomesRecor- ded in Patients with Diabetes Mellitus- ThrombolysisinMyocardialInfarction53) jebiloštevilohipoglikemijvišjevsaksaglip- tinski skupini, navkljub temu pa je bila glikemijaizboljšana(31).Pojavnosthipogli- kemijjebilavraziskaviEXAMINE(Exami- nationofCardiovascularOutcomesWith AlogliptinVersusStandardofCareinPa- tientswithType2DiabetesMellitusand AcuteCoronarySyndrome)enakatakovalo- gliptinski skupinikotvplaceboskupini(32). Enakerezultatesodobilitudivraziskavi CARMELINA (Cardiovascular and Renal MicrovascularOutcomeStudyWithLina- gliptin).Vskupinizlinagliptinomsejehi- poglikemijapojavilapri29,7%bolnikov(33). PrikombinacijizaviralcaencimaDPP-4in inzulinavprimerjavissamiminzulinom sozadnjemetaanalizerandomiziranihra- 56 JasnaKlen No vejše te ra pevt ske sku pi ne za zdrav lje nje slad kor ne bo lez ni tipa 2 mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 56 ziskavpokazaledoberglikemičninadzor brezpovečanegaštevilahipoglikemij(34). Pristarejšihinkrhkihtertistihsposebni- mipoklici,kotsovozniki,jeizboljšanjegli- kemijebrezhipoglikemijzelopomembno, zatosoomenjenizaviralciencimaDPP-4 dobraterapevtskaizbira(35). Skupnosoopravili165randomiziranih kontroliranihraziskav,kisovključilebol- nikesSBT2,kisoprejemalialogliptin,lina- gliptin,saksagliptin,sitagliptinalipavilda- gliptinterbolnike,kisoprejemaliplacebo. Teraziskavenisopokazalezvišanepojav- nosti neželenih učinkov na prebavo (36). Dejavnikitveganjazanastanekakutnega pankreatitisa so povišana koncentracija trigliceridovvkrvi,žolčnikamni,zalkoho- lompovezanebolezniinžeobstoječebolez- nitrebušneslinavke(37).Zadnjiizsledkira- ziskav SAVOR-TIMI 53 (saksagliptin), EXAMINE(alogliptin)inTECOS(sitaglip- tin)sopokazali,dajepojavnostakutnihpan- kreatitisovpomembnozvišanavprimerja- visplacebom,sajsojihspremljališedve dotriletapozaključkuraziskave.Vendar pajetrebapoudariti,dajebilarazlikaab- solutnegatveganjamajhna(38). Prianali- zipodatkovdanskepopulacijenisonašli večjega tveganja za nastanek akutnega pankreatitisavprimerjavististimi,kisobili nadietioz.kisoprejemalidrugoantihiper- glikemičnozdravilo(39).Nenazadnjepaje internacionalna,multicentričnaraziskava trehdržav(Kanada,ZDA,Združenokraljes- tvoVelikeBritanijeinSeverneIrske)do- končnopotrdila,davprimeruuporabeza- viralcevni večjega tveganja zanastanek akutnegapankreatitisa, četudi prejemajo zdravilodaljšeobdobje(40).Zaviralcienci- ma DPP-4 nimajo vpliva na tveganje za razvojmalignomatrebušneslinavke.Raz- merjeogroženosti(angl.ha zard ra tio,HR) je0,55,95%intervalzaupanja (IZ)pa je 0,29–1,02(41).Angioedemsejeizkazalza redekneželeniučinek(42). Popodatkihizfrancoskefarmakovigi- lancejeboljzaskrbljujočpojavbuloznega pemfigoida,kiganajboljpovezujejozvilda- gliptinom (43). Nekaj novejših kliničnih primerovjepokazalomožnopovezavozna- stankom bolečin v sklepih oz. sklepnih vnetij.Metaanaliza69raziskavjepokazala, dajevildagliptintisti,kijenajboljpovezan spojavombolečinvsklepih.Mehanizemnaj bitemeljilnacitokinskosproženemvnet- ju(44, 45). NadrugistranipasovAmeri- kinašliceloznižanopojavnostrevmatoid- negaartritisainavtoimunskihbolezni(46). Metaanalizeinopazovalneraziskaveniso pokazalepomembnepovezavemedzlomi inuporabozaviralcevencimaDPP-4(47). Nasprotno,zdravilanajbicelopomagalapri izgradnji kosti in zmanjšanju resorpcije kostnine(48). Izkazaloseje,daimajouporabnikiza- viralcevencimaDPP-4znižanotveganjeza nastanekperifernearterijskeokluzivnebo- lezni(PAOB)inposledičnotudimanjam- putacij(49). aGONISTI GLUKaGONU PODOBNEGa PEPTIDa 1 Inkretini so del endokrinega sistema in sodelujejo pri fiziološkem uravnavanju homeostazeglukoze.Nateščeseizločajo majhnekoličineGLP-1insepovečajotakoj povnosuhrane.Znanopaje,daimajo lahko sladkornibolnikiznižanevrednostiaktiv- negaGLP-1.GLP-1ingastričniinhibitor- nipolipeptid,kiseizločataizL-inK-celic tankegačrevesja,povečatasintezoinsproš- čanjeinzulinaizβ-celictrebušneslinavke. MeddrugimGLP-1tudizmanjšujeizločanje glukagona iz α-celic trebušne slinavke. Stemsezmanjšatvorbaglukozevjetrih, karseodražaznižjimivrednostmigluko- zevkrvi.Le10–15%gavstopavsistemski krvniobtok.RazgradnjaGLP-1ingastrič- nega inhibitornega polipeptida poteka spomočjoencimaDPP-4vportalniveniin jetrih.GLP-1lahkododatnoučinkujepre- koaktivacijevisceralnihaferentnihnevro- nov.Podrugistranipacentralnouravna- vavnoshrane,potrošnjoenergije,delovanje 57MedRazgl.2020;59(1): mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 57 prebavnegasistema,torejupočasnipraznje- nje želodca in zmanjša izločanje kisline, posledičnosezmanjšataapetitintelesna teža.Polegvsegazgorajnaštetegapatudi znižalipoproteinevkrvi,vnetjetersisto- lični krvni tlak. Glukoregulatorni učinek GLP-1jeprimarnoposredovanzaktivaci- jo transmembranskih receptorjev GLP-1, ki senahajajonapovršiniβ-celictrebušne slinavke. GLP-1 uravnava tudi izražanje genov β-celic trebušne slinavke, zavira apoptozoβ-celic,jihščitipredglukolipo- toksičnostjoinizboljšujenjihovodelova- nje (50). Agonisti receptorjev GLP-1 so poli- peptidi,zatojihpodobnokotinzulininji- ciramopodkožno.Gledenastrukturojihde- limona eksendinu in človeškemuGLP-1 podobne.Gledenačasaktivacijereceptor- jevpa jihdelimovdveskupini,kratkode- lujočespojine,kizagotavljajokratkotrajno aktivacijoreceptorjaGLP-1,torejvnekaj urahdosežejovrhkoncentracije,pošestih dodesetihurahpasekoncentracijezelozni- žajoalipacelodosežejovrednostnič,indol- godelujočespojine,kiaktivirajoreceptor nepretrgoma,dlječasainselahkodajejoen- kratdnevnoalipaenkrattedensko(51). VSlovenijisonavoljonaslednjiagoni- stireceptorjevGLP-1:eksenatidineksena- tidspodaljšanimsproščanjem,liksisenatid, liraglutidterdulaglutidinsemaglutid. Krat ko de lu joči ago ni sti: far ma ko ki ne ti ka in far ma ko di na mi ka Kratkodelujoča agonista sta: eksenatid (Byetta®),kijebilnajdljeproučevaninprvi odobrenzakliničnouporabo,inliksisena- tid(Lyxumia®). Eksenatid imapribližno50%amino- kislinenakihkotčloveškiGLP-1inpodobno afinitetozareceptorjeGLP-1.Zgodnjerazi- skavesopokazale,dapo30tednihzdravlje- njadvakratnadanomenjenozdravilovpliva navrednostglukozenateščeintudinavred- nostpoobroku.Izločaseskoziledvice. Liksisenatidsevnašaenkratnadanin jezasnovankotC-terminalnamodifikaci- ja s šestimi ostanki lizina in odsotnostjo enegaprolina,karomogočafiziološkoraz- gradnjospomočjoDPP-4.Zdraviloseizra- zitomočnoveženareceptor.Absorpcijaje hitra.V55%seveženabeljakovine.Liksi- senatid se izloča zglomerulno filtracijo, natotubulnoreabsorpcijo. Dol go de lu jo či ago ni sti: far ma ko ki ne ti ka in far ma ko di na mi ka Dolgodelujočiagonistliraglutid(Victoza®) jemodificiranaoblikaGLP-1zzamenjavo aminokislineserinzargininomterstran- skoverigoC16palmitoilmaščobnekisline nalizinu,kidovoljujevezavonaserumski albuminintakopovečaodpornostnaraz- gradnjozDPP-4.Popodkožniinjekcijilira- glutidaenkratnadanjeplazemskakoncen- tracijastabilnado13ur,dosežemopatudi 24-urninadzorkrvnegasladkorja.Večkot 98%liraglutidajevezaneganabeljakovi- nevplazmi.Liraglutidsepresnavljaenako kotvelikebeljakovineintakonobenorgan neveljazaglavnopotizločanja. OstalitrijedolgodelujočianalogiGLP-1 dostopni v Sloveniji, ki se dajejo enkrat tedensko,soeksenatidspodaljšanimsproš- čanjem/LAR (Bydureon®) in dulaglutid (Trulicity®)tersemaglutid(Ozempic®). Eksenatid LAR se sprošča bifazno iz mikrodelcev. Hitro doseže vrh, nato je sproščanjepočasnejše.Dajemoganeodvi- snoodhrane,kadarkolivdnevu.Terapevt- skiodmerekdosežemovdvehtednih. Dulaglutidjesestavljenizdvehenakih analognihpeptidnihverigGLP-1(približ- no90%homolognihznativnimčloveškim GLP-1),povezanihstežkoverigoimunoglo- bulina G4 (IgG4). Dodatek IgG4 poveča velikostpeptida,karpomagazmanjšatihi- trostledvičnegaočistka,medtemkoFc-frag- ment(angl.fragment crystallizable region) IgG4preprečujenastajanjeprotiteleszana- daljnjezmanjšanjepotencialazaimunološ- 58 JasnaKlen No vejše te ra pevt ske sku pi ne za zdrav lje nje slad kor ne bo lez ni tipa 2 mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 58 ko citotoksičnost. Najvišje koncentracije vplazmidosežev48urah.Razgrajujese prekosplošnihpotirazgradnjebeljakovin vaminokisline(51). Semaglutidima94%aminokislinena- kihkotnativniGLP-1,pravtakotristruk- turnomodifikacijo,kimuomogočamanjšo dovzetnostzarazgradnjo.Natanačinsemu razpolovnadobapodaljšanaenteden,torej gauporabljamoenkrattedensko,sajvemo, dasevečkot99%semaglutidaveženapla- zemskealbumine,zatojesistemskoodstra- njevanjepočasnejšeinabsorpcijaodložena. Presnovkiseprimarnoizločajossečemin blatom(52). Kli nična učin ko vi tost Zaradirazlikvtrajanjudelovanjaagonistov receptorjevGLP-1obstajajorazlikevurav- navanju koncentracije glukoze v krvi. Odloženopraznjenježelodcajemočnejepo- vezanoskratkodelujočimiagonistirecep- torjevGLP-1, kar imazaposledicovečje učinkenakoncentracijoglukozevkrvipo obroku.Podrugistranipadaljšarazpolov- nadobadolgoročnihagonistovreceptorjev GLP-1omogočiboljšeuravnavanjekoncen- tracijeglukoze,vključnosplazemskoglu- kozonatešče.Lahkojihuporabljamokot monoterapijo in znižajo delež HbA1c za 0,7–1,51alipavkombinacijizostalimipe- roralnimi antihiperglikemiki ali kot del trotirneterapijeinnatanačinšedodatno znižanjodeležHbA1cza0,4–1,9.Telesna težapaseznižavpovprečjuza0,2–4 kg.Še posebejučinkovitipasopribolnikihzin- deksomtelesnemasenad30 kg/m2(51). var nost ago ni stov re cep tor jev glu ka go nu po dob ne ga pep ti da 1 Gledenadosedanjeraziskavesonajpogo- stejšineželeniučinki,kipasenajvečkrat pojavijo takojobuvedbi terapije: slabost (8–44 %), bruhanje (4–18 %) in driska (6–20%).Zazdajšenipopolnomajasno,ali nastanejoomenjenineželeniučinkizaradi vplivanaprebavnofunkcijoalipazaradine- posrednegavplivanaosrednjiživčnisistem, bodisizdostopomdomožganovprekopo- dročijbrezkrvno-možganskepregradeali paposrednoprekoreceptorjevnavejahafe- rentnihparasimpatičnihživcev.Slabostin bruhanjestamanjpogostaobuporabiob- likspodaljšanimsproščanjem.Četudispa- dajovistoskupino,jepojavnostneželenih učinkovodvisnatudiodsestave,odmerka zdravilainosnovneantihiperglikemičnete- rapije(metformin)(53). AgonistireceptorjevGLP-1sopoveza- nizzelonizkimtveganjemzahipoglike- mije,previdnostpavelja,kojihuporabljamo v kombinaciji z ostalimi antihiperglike- miki,kotjenpr.sulfonilsečnina(54). Sladkornibolnikitipa2sotrikratbolj ogroženizanastanekakutnegapankreati- tisakotzdraveosebe,vendarzazdajmeha- nizmišenisopojasnjeni.VraziskaviELIXA (EvaluationofLIXisenatideinAcuteCoro- narySyndrome)sejeizkazalo,daještevi- loakutnihpankreatitisovvskupinizliksi- senatidommanjše(55). Vpostmarketinških raziskavahpasejepriposameznihuporab- nikiheksanatidapojavilakutnipankreatitis. Malignomtrebušneslinavkesejevraziska- vizeksenatidompojavilvobehskupinah venakemštevilu.Bolnikispovečanimtve- ganjemzamedularni adenomali adeno- karcinomščitniceinpassindromommulti- pleendokrineneoplazije2nesmejobiti zdravljenizagonistireceptorjevGLP-1(56). Zanimivopaje,dajebilovskupinissema- glutidomprisotnihpomembnovečkrvavi- tevvsteklovino,slepotealipastanj,kiso zahtevalanpr.fotokoagulacijo(p=0,2)(52). ZavIRaLCI NaTRIJEvIH GLUKOZNIH KOPRENašaLCEv 2 Dnevnoseskoziledviceprefiltriraokrog 180gglukoze.Največjakapacitetaledvič- nereabsorpcijeglukozeje375mg/min.Pri osebahznormalnoglukoznotolerancoje ledvičnipragzaglukozonižjiodtevred- nosti,takodasevsaglukozareabsorbirain glukozurijaniprisotna.Prizdravihosebah 59MedRazgl.2020;59(1): mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 59 se izloča glukoza v seč, ko plazemska koncentracija glukoze preseže vrednost 10mmol/l.Vsaglukoza,kisevglomerulih filtriravprimarniseč,sevproksimalnihtu- bulihreabsorbiranazajvkriprekonatrij glukoznihprenašalcev(SGLT-2:80–90%in SGLT-1:10–20%),kisenahajajonaapikal- nimembraniproksimalnihzavitihtubulov. SGLT-2jekoprenašaleczvisokokapacite- toinslaboafinitetoinsenahajavprvem segmentutubula.KoprenašalciSGLT-1pa imajonizkokapacitetoinvisokoafiniteto insenahajajotudivprebavnemsistemu, kjersodelujejopriabsorpcijiglukozeizpre- bavil.Učinkovitostniodvisnaodohranje- nostidelovanjaβ-celictrebušneslinavke, torejodizločanjaindelovanjainzulina.Hi- perglikemijo zmanjšujejo z zmanjšanjem reabsorpcijeglukozevproksimalnihzavi- tihledvičnihtubulih.Natanačinznižajo ledvičnipragzaizločanjeglukozeinposle- dičnopovzročijoglukozurijo.Količinaizlo- čene glukoze v seč je odvisna od nivoja hiperglikemijeinglomerulnefiltracijein znašapribližno80 g/dan(57). VSlovenijiimamonavoljodvazaviral- caSGLT-2,insicerdapagliflozininempa- gliflozin,pričakujemopašeertugliflozin. Da pa glif lo zin, em pa glif lo zin in ka na glif lo zin: far ma ko ki ne ti ka in far ma ko di na mi ka Biorazpoložljivostdapagliflozinaje78%in jenespremenihranazvisokovsebnostjo maščob,takodasezdravilolahkovzame neodvisnoodhrane.Zelohitroseabsorbi- ra,najvišjekoncentracijevplazmidoseže urodouroinpolpozaužitju.Nabeljako- vinesegaveže78%,razpolovnadobaje13 ur,zatogaodmerjamoenkratnadan.Med- sebojnodelovanjezdrugimiantihipergli- kemikiniznano.Pribolnikihshudojetrno okvaromoramoodmerekznižatina5mg. Empagliflozinjenajboljselektivenza SGLT-2.Vzamesegaenkratnadan,neod- visnoodhrane,največjidnevniodmerekje 25mgnadan.V40%seizločizblatomin v55%ssečem.VsizaviralciSGLT-2imajo podaljšanojetrnopresnovopretežnozglu- koronidacijovneaktivnepresnovke. Kanagliflozin,kiganivSloveniji,se običajno priporoča pred prvim obrokom vodmerku100mg(starostniki)insetitri- rado300mg.Biorazpoložljivost je65%. V99%seveženabeljakovine.Najvišjekon- centracijevplazmidosežepoenidodveh urah.Pri odmerku300mg je razpolovna doba13 ur.Medsebojnodelovanjezdrugi- mizdraviliniznano.Pribolnikihshudoje- trnookvaroseuporabanepriporoča(58). Kli nič na učin ko vi tost za vi ral cev na tri je vih glu koz nih ko pre na šal cev 2 Znižujejotelesnotežo(za1,4–3,5 kg),vred- nostiholesterolatersečnekisline.Zaradi diuretičnegaučinkaznižujejotudikrvnitlak (za3–6mmHg)(58). Številneraziskaveso pokazale,davmonoterapijiznižajodelež HbA1cza0,80–1,03,vkombinacijizdrugi- miantihiperglikemikipaza0,71–0,93(59). var nost za vi ral cev na tri je vih glu koz nih ko pre na šal cev 2 ZaviralciSGLT-2nepovečujejotveganjaza hipoglikemijo. Od neželenih učinkov se najpogostejepojavljajoglivičneokužbe,ki soposledicaglukozurije(≥6,4%priženskah in3–4%primoških).Običajnozadostujelo- kalnoantimikotičnozdravljenje,poprene- hanjutežavnitrebaukinjatizdravila.Pri dapagliflozinuselahkopogostejepojavlja nazofaringitis. Vnekajkliničnihraziskavahzdapaglif- lozinomsoopažalipovečanotveganjeza pojavrakamehurja,dojkeinprostate,ven- darvzročnepovezavezazdajnisouspelido- kazati. PribolnikihsSBT2seredkorazviježiv- ljenjskoogrožajočadiabetičnaketoacidoza, vendarpamoramobiti zeloprevidnipri bolnikih,kiimajoznačilnesimptome,tudi če nimajovisokihvrednostikrvnegaslad- korja. 60 JasnaKlen No vejše te ra pevt ske sku pi ne za zdrav lje nje slad kor ne bo lez ni tipa 2 mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 60 Posebnoopozorilozauporabopavelja prihipotenzivnihbolnikih,bolnikihzledvič- nimiobolenjiintistihnadiuretikih(pred- vsemdiuretikizanke)terstarostnikih. Vtem primerujepriporočljivospremljanjepro- storninetelesnihtekočininkoncentracije elektrolitov(59). Vliteraturijeopisanihnekajprimerov bolnikov,kisoobjemanjuzaviralcevSGLT-2 razvili Fourniejevogangreno.Vnekaterih primerihsoimelibolnikidejavniketvega- njazaomenjenogangreno,drugileokuž- bespolovil.Vsekakorjetrebapreduvedbo terapijepomislitinaomenjenostanje(60). PREGLED NaJPOMEMBNEJšIH RaZISKav S POUDaRKOM Na SRČNO-ŽILNI vaRNOSTI, Pa TUDI NOvEJša DOGNaNJa GLEDE LEDvIČNEGa IZHODa BolnikisSBT2sodvakratdoštirikratbolj ogroženizarazvojboleznisrcainžilja.Te so glavnivzrokzaprezgodnjosmrt.Približno polovicajihzaradiomenjenegatudiumre. Aterosklerozajepospešena.Biološkaupo- rabnostdušikovegaoksidaseznižazaradi hiperglikemije in odpornosti na inzulin. Omenjenistanjipovzročatakopičenjepro- stihradikalov,karvodivendotelijskodis- funkcijo,posledičnosepovišajovrednosti vnetnih citokinov. Pomembno vlogo pa igratudiprotrombotičnookolje.PriSBT2 jeokrnjenasintezakolagenainstabilizaci- japlakazaradizmanjšanemigracijeglad- kihmišičnihcelic.Žilnopreoblikovanjeje moteno,karpovečatveganjezaishemijoin ulkusepribolnikihsPAOB.Polegznanih neodvisnihdejavnikovzarazvojboleznisrca pajeprisotnatudipovečanaaktivnostsim- patičnega živčnega sistema. Hiperglike- mijainodpornostnainzulinpastapovezani tudiznevrohumoralniminenormalnostmi. Kotvemo,dobraurejenostglikemijezniža tveganja za mikrovaskularne zaplete, ni patrdnihdokazov,kakšenvplivimanama- krovaskularnezaplete.PribolnikihsSBT2 zboleznijosrcainžiljatertistih,kiimajo visoko tveganje za njegov razvoj, imajo vsetrinoveskupineantihiperglikemikov spodbudensrčno-žilnizaščitniučinek(61). Za vi ral ci en ci ma di pep ti dil pep ti da ze 4 SAVOR-TIMI 53, EXAMINE, TECOS so bilemulticentrične,randomizirane,dvoj- noslepesplacebomnadzorovaneraziska- ve,kisovključile5.380–16.492bolnikov sSBT2,kisoimelitveganjezaalipaže znanobolezensrcainžilja.Vsetriraziska- vesoimeleenakeprimarneopazovanedo- godke,insicersrčno-žilnosmrt,neusodni miokardni infarkt ali pa neusodno ishe- mičnokap. VraziskaviSAVOR-TIMI3jebilopo dvehletihvskupinissaksagliptinom7,3% primarnihopazovanihdogodkov,vskupi- nisplacebom7,2%.GledenaKaplan-Me- ierjevokrivuljososevskupini,kijepreje- malasaksagliptin,pojavilisrčno-žilnasmrt, miokardniinfarkt,kap,bolnišničnozdrav- ljenjezaradinestabilneanginepektoris,ko- ronarna revaskularizacija ali srčno po- puščanjev12,8%,vskupinisplacebompa v12,4%(p = 0,66).Pribolnikih,kisopre- jemalisaksagliptin,jebilostatističnopo- membnovečhospitalizacijzaradisrčnega popuščanja(p =0,007).Izkazalopaseje,da jetudimanjzmernihalipavisokihzvišanj albuminurije(31). ZarazlikoodraziskaveSAVOR-TIMI3 so v EXAMINE vključili bolnike, ki so bili 15–90dnipredvključitvijobolnišnično zdravljeni zaradi akutnega miokardnega infarktaalipanestabilneanginepektoris. Vomenjeniraziskavisejevskupinizalo- gliptinomzgodilo11,3%primarnihopazo- vanihdogodkovinvplacebo11,8%(p=0,32 za superiornost, p < 0,001 za neinferior- nost).Vobehskupinahsozačelishemodia- lizamivenakemčasovnemobdobju(32). Pošteviluvključenihbolnikovjebilara- ziskavaTECOSnajvečja.Primarniopazovani dogodeksejevskupinissitagliptinompo- javilv11,4%,vskupinisplacebomv11,6%. 61MedRazgl.2020;59(1): mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 61 Zaključiliso,dajesitagliptinneinferioren napramplacebu(p<0,001).Pravtakonibilo medskupinamarazlikgledebolnišnične- gazdravljenjazaradisrčnegapopuščanja (p = 0,98)(62). Naosnovivsehtrehraziskavlahkoza- ključimo,dajepribolnikih,kižeimajobo- lezensrcainžilja,načelomavarnouporabiti vsetrizaviralceencimaDPP-4,vsekakorpa nimajoprotektivnegaučinka.Izkazaloseje, danibilovečsrčno-žilneinsplošneumr- ljivosti.Nadrugistranipajebilopribol- nikih, ki so prejemali saksagliptin, več bolnišničnozdravljenihzaradisrčnegapo- puščanja. Nekolikodrugačnapajebilaraziskava CARMELINA,kijetrajala2,2letiinjebilo vanjo vključenih 6.979 bolnikov s SBT2 stveganjemaližepoprebolelemsrčno-žil- nemdogodku.74%bolnikov je imelože ugotovljenozmernoalivisokozvišanjeal- buminurijealipaoGFpod75ml/minzviso- kimzvišanjemalbuminurijealipakronično levičnoodpovedzoGFpod45ml/min.Tudi tukajsoprimerjaliučinkovinolinagliptin splacebom.Primarniopazovanidogodekje bilopredeljenkotvzgorajomenjenihrazi- skavah.12,4%jebilosrčno-žilnihdogod- kovvskupini,kijeprejemalalinagliptinin 12,1%vplaceboskupini(p<0,001zanein- feriornost).Dokazaliso,da linagliptinni inferiorenvprimerjavisplacebompribol- nikih,kisožeprebolelisrčno-žilnidogodek oz.imajovisokotveganjezanjtersoogro- ženizakroničnooz.končnoodpovedled- vic (33). Dosedanjeraziskavesovglavnempri- merjaleaktivnoučinkovinosplacebom,ra- ziskavaCAROLINA(CardiovascularOutco- me study ofLinagliptinVersusGlimepiride inPatientswithType2Diabetes)pajepri- merjaladveučinkovini:linagliptiningli- mepirid. Tudi v tej raziskavi so dokazali neinferiornost linagliptina v primerjavi zglimepiridom,čepravsemoramozaveda- ti,dajebilavključenapopulacijaskratkim trajanjembolezni(63). ago ni sti re cep tor jev glu ka go nu po dob ne ga pep ti da 1 Tudinapodročjuuporabeagonistovrecep- torjevGLP-1jebilonarejenihnekajobsež- nih raziskav: ELIXA, EXSCEL (Exenatide StudyofCardiovascularEventLowering), LEADER(LiraglutideEffectandActionin Diabetes:EvaluationofCardiovascularOut- come Results) in REWIND (Reseaching CardiovascularEventswithaWeeklyIncre- tin inDiabetes).Vglavnemsobilemul- ticentrične, randomizirane, dvojno slepe splacebomnadzorovane raziskave,ki so vključile6.068–14.752bolnikovinsotra- jaleoddvehdopetihlet. VELIXOsovključilibolnikesSBT2,ki sopredhodnoutrpeliakutnimiokardniin- farktalipasobili180dnipredvključitvi- jobolnišničnozdravljenizaradinestabilne anginepektoris.Polegstandardneterapi- jesoprejeliliksisenatidalipaplacebo.Pri- marniopazovanidogodekjebilenakkotpri vsehprejomenjenihraziskavah.Vskupi- nizliksisenatidomsoseglavnineželeni srčno-žilnidogodki(angl.ma jor ad ver se car - dio vas cu lar events,MACE)zgodiliv13,4%. Vsekakornisodokazalisuperiornostiliksi- senatida napram placebu (p = 0,81).Med skupinama ni bilo razlik v številu bol- nišnično zdravljenih zaradi srčnega po- puščanjaalivštevilusmrti(relativnotve- ganje(angl.re la ti ve risk,RR)je0,94;95% IZ=0,78–1,13).Pravtakojeugodnovpli- valnaznižanjeproteinurije,karnibilood- visnoodizhodnevrednostiHbA1c(64, 65). V raziskavi EXSCEL v skupini s pla- cebomjebilonekolikovečMACE.Poleg tega je bil glede varnosti dolgodelujoči eksenatid neinferioren napram placebu (p<0,001)inpravtakonibilsuperiorengle- deučinkovitosti(p =0,06).Medskupinama nibilostatističnopomembnihrazlikglede srčno-žilne umrljivosti, usodnega in ne- usodnegamiokardnegainfarkta,neusodne aliusodnekapi,bolnišničnegazdravljenja zaradisrčnegapopuščanjainakutnegako- ronarnegadogodka(66). 62 JasnaKlen No vejše te ra pevt ske sku pi ne za zdrav lje nje slad kor ne bo lez ni tipa 2 mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 62 Vskupinizliraglutidomjebilopomemb- nomanjsrčno-žilnihdogodkov,insicer13,0% (p<0,001zaneinferiornost,p=0,01zasupe- riornost).Pravtakojihjemanjumrlozaradi srčno-žilnega(p=0,007)alikakršnegakoli drugegavzroka(p=0,02).Statističnonepo- membnomanjjebiloneusodnihmiokardnih infarktov,kapiinbolnišničnegazdravljenja zaradi srčnega popuščanja. Številomikro- vaskularnihzapletov(nefropatij,retinopatij) je bilo manjše v skupini z liraglutidom (RR=0,84;95%IZ=0,73–0,97;p=0,02)(67). VdosedajnajdaljšoraziskavoREWIND jebilovključenihle31%bolnikov,kiso imeliznanobolezensrcainžilja.Kobsto- ječistandardniterapijisododalidulaglu- tidaliplacebo.Primarniopazovanidogodek jebilponovnoprvipojavMACE,medtem kojesekundarniopazovanidogodekpoleg vsehkomponentprimarnegavsebovalše pojav nefropatije ali retinopatije, bolniš- ničnozdravljenjezaradinestabilneangine pektoris,srčnegapopuščanjainsmrtzaradi vsehvzrokov.Preeliminarnirezultatisopo- kazali,dasevskupini,kijeprejemaladu- laglutidtakopribolnikih,kisoalipaniso imeližeznaneboleznisrcainžilja,dokazano zmanjšaštevilosrčno-žilnihdogodkov(68). Vjuniju2019jenanašetržiščeprišel tudisemaglutid.VraziskavoSUSTAIN-6 (SemaglutideUnabatedSustainability in TreatmentofType2Diabetes)sovključili 3.297bolnikov sSBT2, od tega je imelo 83%žeznanobolezensrcainžilja,kronično ledvičnoodpovedalipaoboje.104tedneso polegustaljeneterapijeprejemalisemaglu- tidenkrattedenskoalipaplacebo.Tritoč- kovniMACEsosepojavilipri6,6%bolni- kov,kisoprejemalisemaglutid(p < 0,001 zaneinferiornost).Priobehskupinahsobol- nikiutrpelimiokardniinfarktinsmrtzara- disrčno-žilnegavzrokavpribližnoenakem odstotku(p=0,12).Vskupinisplacebomje več(2,7%)bolnikovutrpelomožganskokap (p = 0,04)inmanjjebiloakutnihledvičnih odpovedioz.akutnihposlabšanjkronične ledvičneodpovedi(52). Številneraziskavesotakopotrdile,da jepribolnikihsSBT2inboleznimisrcain žiljauporabaagonistovreceptorjevGLP-1 varna. Za vi ral ci na tri je vih glu koz nih ko pre našal cev 2 V raziskavo EMPA-REG (Empagliflozin CardiovascularOutcomeEventTrialinType2 Diabetes Mellitus Patients–Removing ExcessGlucose)jebilovključenih7.020bol- nikovsSBT2zznanoboleznijosrcainži- ljateroGFvečkot30ml/min,kisopoleg standardneterapijeprejemališeempaglif- lozinaliplacebo.Vskupini,kijeprejema- laempagliflozin,jebilo10,5%primarnih opazovanihdogodkov(RRvskupinizem- paglifozinom=0,86; 95% IZ =0,74–0,99; p = 0,04zasuperiornost).Vomenjenirazi- skavisejeizkazalo,dajevskupinizem- pagliflozinomstatističnopomembnonižja umrljivost zaradi srčno-žilnih dogodkov (38%relativnozmanjšanjetveganja),manj bolnišničnozdravljenihzaradisrčnegapo- puščanja(35%relativnozmanjšanjetvega- nja) in smrti zaradi kateregakoli vzroka (32%relativnozmanjšanjetveganja).Pri bolnikihpokoronarnihobvodih,kisopre- jemaliempagliflozin,soopaziliizrazito zni- žanjesrčno-žilneumrljivostialiumrljivosti zaradivsehvzrokov,zdravljenjavbolnišnici zaradi srčnega popuščanja in nastanka ali poslabšanjaledvičneodpovedi.Stemi podatki so dokazali pomen sekundarne preventivesrčno-žilnihdogodkovpokoro- narnihobvodihpriomenjeniskupinibol- nikov(69–71). PAOBjeedennajpogostejšihmakro- vaskularnih zapletov in je napovednik srčno-žilne umrljivosti. V podskupino EMPA-REGsobilivključenibolniki,kiso imelinarejenoangioplastiko,stentiranje, obvodno operacijo, amputacijo spodnje okončinealipapomembnostenozovenem alivečudihingleženjskiindeks<0,9in≥1. Primarni opazovani dogodek je bil enak kotvpredhodnihraziskavah.Pribolnikih, 63MedRazgl.2020;59(1): mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 63 kisoprejemaliempagliflozin,sejesrčno- žilnaumrljivostznižalaza43%,smrtza- radivsehvzrokovpaza38%.Pravtakoje bilomanjtri-inštiritočkovnihMACE(16%, 7%).Vvisokemodstotku(44%)jebilomanj tudibolnišničnegazdravljenjazaradisrč- negapopuščanja.Za46%pajebilomanj akutnihledvičnihodpovedialipaposlab- šanjkroničnihledvičnihodpovedi.Vplace- boskupinijebilo3,3%velikihamputacij spodnjihokončin.Večjebilomanjšiham- putacij v skupini z empagliflozinom.Na drugi strani pa je bilo pri bolnikih brez PAOB,kisoprejemaliempagliflozin,am- putacijspodnjeokončinele0,9%(RR=1,30; 95%IZ =0,69–2,46).Številovelikihampu- tacijjebilovobehskupinahenako.Manj- šihamputacijvskupinizempagliflozinom pajebilo0,8%(72). VraziskavoEMPA-REGsobilivključeni tudibolnikiznapredovaloledvičnobolez- nijo,insiceroGF30ml/minaliveč.Empa- gliflozinjeupočasnilnapredovanjeledvične odpovedi, prav tako je bilo v tej skupini manjkliničnopomembnihledvičnihdogod- kov(73). Obstajakarnekajteorijomehanizmih srčno-žilnezaščiteempagliflozina.Vseka- kornekajprispevapomembnoznižanjesi- stoličnegakrvnega tlaka.Na tanačin se znižasistoličnaobremenitev(angl.afterload) insezmanjšaporabakisikavmiokardu.Em- pagliflozinpovečaizločanjenatrijainstem zmanjša znotrajžilno prostornino. Lahko vplivananevrohormonalnopot,kotjenpr. zaviranjerenin-angiotenzin-aldosteronske- gasistema.Kizboljšanjudelovanjasrcapri- pomoreblagahiperketonemija,kijerazlog zapovečanoabsorpcijoinoksidacijoβ-hi- droksibutirata.Vsitimehanizmipomemb- novplivajonamanjšetveganjezapojavsrč- negapopuščanja. Številniceličniinmolekularnimehaniz- misoprisrčno-žilnihinledvičnihobole- njihpodobni.Natrijevkloridpovzroči,da ma cu la den sa aktiviratubuloglomerularno povratnozvezoinvodidovazokonstrikcije aferentnearteriole,zmanjšanjaglomerul- nehiperfiltracijeinnormalizacijeznotraj- glomerulnegapritiska.Znanoje,dazdrav- ljenje z zaviralci SGLT-2prehodno zniža oGF,vendarkasnejezaradiugodnihvplivov naledvično-žilneučinkeupočasninapredo- vanjekroničneledvičnebolezniinnjenih zapletov(61). Program Canvas je bil sestavljen iz dvehraziskav,insicerCANVAS(Canaglif- lozin Cardiovascular Assessment Study) inCANVASR(CanagliflozinCardiovascular AssessmentStudy-Renal)injetrajalvpov- prečju188,2tedna.Tuditukajsoproučeva- lisrčno-žilno,ledvičnoinsplošnovarnost. Vključenihjebilo10.142bolnikovsSBT2 invisokimtveganjemzasrčno-žilnedogod- ke(65,6%).Vskupiniskanagliflozinomje bilomanjprimarnihopazovanihdogodkov (RR=0,86;95%IZ =0,75–0,97;p < 0,001za neinferiornost; p = 0,02 za superiornost), poslabšanj kronične in končne ledvične odpovedi ali pa smrti (RR = 0,53; 95 % IZ=0,33–0,84).RaziskavaCANVASjepo- kazala povečano tveganje za amputacije, primarnonanivojuprstovalistopalnic,me- hanizempašenipopolnomajasen(RR=1,97; 95%IZ = 1,41–2,75)(74). Na drugi strani pa je bila raziskava CREDENCE(CanagliflozinandRenalEvents inDiabeteswithEstablishedNephropathy Clinical Evaluation) zasnovana nekoliko drugače,saj jeproučevalapredvsemled- vičniizhodpribolnikihsSBT2inžeznanim kroničnimledvičnimobolenjem(oGF ≥30 do< 90ml/mininalbuminurijo;razmerje albumin/kreatinin> 300do≤ 5000mg/g). Bolniki,kisoprejemalizaviralecangioten- zinskekonvertazealipazaviralecangioten- zinaII,sobilirazdeljenivskupinosplace- bomalipacanagliflozinom.Zaradiponovno ugodnihrezultatovjebilaraziskavapred- časnokončana.Tuditukajjebilotveganje zaledvičnoodpovedinsrčno-žilnedogodke manjševskupiniskanagliflozinom(75). RaziskavaDECLARE-TIMI58(Dapaglif- lozinEffectonCardiovascularEvents,faza3) 64 JasnaKlen No vejše te ra pevt ske sku pi ne za zdrav lje nje slad kor ne bo lez ni tipa 2 mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 64 je bila multinacionalna, randomizirana, dvojnoslepainnadzorovanasplacebom. Vključenihjebilo17.160bolnikovsSBT2, odtegajebilo10.186bolnikovbrezatero- sklerotične srčno-žilne bolezni. Izkazalo seje,dadapagliflozinniinferiorennapram placebu glede na MACE, vendar pa ni zmanjšal števila MACE (RR=0,93; 95% IZ = 0,84–1,03; p = 0,17). Vsekakor pa je statistično pomembno znižal srčno-žilno umrljivostalibolnišničnozdravljenjezara- di srčnega popuščanja (RR =0,83; 95 % IZ = 0,73–0,95; p = 0,005). Prav tako ima ugodenvplivnadelovanjeledvic(76). Navedeneraziskavekažejo,dajesita- gliptingledevplivanasrčno-žilnisistem popolnomanevtralen.Vsekakorpaveljaraz- mislekpripredpisovanjusaksagliptina,saj sejeizkazalo,dajebilovraziskaviSAVOR- TIMI 3 27% več nepričakovanega bol- nišničnegazdravljenjazaradisrčnegapo- puščanja. Pri bolnikih s SBT2 in srčnim popuščanjemzoslabljenosistoličnofunk- cijolevegaprekata,kiprejemjovildaglip- tin, so našli povečanje končnega sisto- ličnega indiastoličnegavolumna levega prekata.Sistoličnafunkcijalevegaprekata pasenidodatnoznižala.Agonistireceptor- jevGLP-1sovsekakorvarnaindobrasku- pinanovejšihantihiperglikemikov,šeprav posebnotežopaimataliraglutidinsema- glutid,sajstapokazalastatističnopomemb- no znižanjedogodkov takovprimarnem kot sekundarnemizhodugledenaplacebo. Medtemkostaempagliflozinincanaglif- lozinpokazalaznižanjeMACE,jeimelda- pagliflozinnevtralniučinek.Vsitrijezavi- ralciSGLT-2pasopomembnoznižalištevilo bolnišničnihzdravljenzaradisrčnegapo- puščanja. Zgoraj navedene raziskave so prikazaneševtabeli2. ZaKLJUČEK VSlovenijiještevilobolnikovsSBT2vpo- rastu, 75–80% jih umre zaradi bolezni srca inžilja.Zatojepolegnefarmakoloških ukrepov zelo pomembna ustrezna izbira zdravljenja,sajlahkonatanačinzmanjša- motveganjezainvalidnostinsmrt.Sedaj sodosegljivetrinoveskupinezdravil,ki 65MedRazgl.2020;59(1): Ta be la 2. Preglednicanajnovejšihraziskavs področjasrčno-žilneinledvičnevarnosti.GLP-1 –glukagonu podobenpeptid1(angl.glu ca go ne like pep ti de-1),SGLT-2 –natrijevglukoznikoprenašalec2(angl. sodium- glu co se co-trans por ter-2). Umrljivost agonisti Raziskava Mediano Primarni Možganska Srčno-žilna Splošna Srčno Ledvična receptorjev spremljanje opazovalni kap popuščanje okvara GLP-1 (leta) dogodek liraglutid/placebo LEADER 3,8 zniža nevtralno zniža zniža nevtralno zniža liksisenatid/placebo ELIXA 2,1 nevtralno nevtralno nevtralno nevtralno nevtralno vplivna makro- albumin- urijo eksenatide-LAR/ EXSCEL 3,2 zniža nevtralno nevtralno zniža nevtralno placebo dulaglutid/placebo REWIND 5 zniža zniža nevtralno nevtralno nevtralno zniža semaglutid/placebo SUSTAIN-6 2,1 zniža zniža nevtralno nevtralno nevtralno zniža SGLT - 2 empagliflozin/ EMPA-REG 3,1 zniža nevtralno zniža zniža zniža zniža placebo dapagliflozin/ DECLARE- 4,2 nevtralno nevtralno nevtralno zniža zniža zniža placebo TIMI58 mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 65 imajougodenvplivnaglikemijoinpovzro- čajomaloneželenihučinkov.Zdravilaso varnazasrčno-žilnisistemoz.prinašajotudi dobrobit. Pri inkretinski terapiji imamo zeloraznolikfarmakodinamskiinfarmako- kinetskiprofiltakomedagonistireceptor- jevGLP-1 inzaviralciencimaDPP-4kot tudiznotrajisteskupinezdravil,takodalah- koterapijoprilagodimogledenabolniko- veželjeinpotrebe.Hkratilahkozomenje- noterapijorešimotuditežave,kotsonpr. debelostaliledvičnaokvara.Takokotago- nisti GLP-1 imajo tudi zaviralci SGLT-2 pleotropneučinke,kisomeddrugimpo- membnipribolnikihssrčnimpopuščanjem. Znovoterapijojetudisodelovanjebolni- kaprizdravljenjuvelikoboljše. Najnovejše smernice ameriškega in evropskega diabetološkega združenja še vednopriporočajovprvilinijimetformin. Vprimeružeznaneaterosklerotičnesrčno- žilnebolezniuvedemoagonistereceptor- jevGLP-1,pribolnikihzoGFnad60ml/min pazaviralecSGLT-2.Pribolnikih,kiimajo srčnopopuščanje,bisepravtakoodločili zauvedbozaviralcevSGLT-2(77).Vsmer- nicahevropskegakardiološkegazdruženja predlagajopribolnikihzznanosrčno-žilno boleznijo in z več dejavniki tveganja že vprvilinijiuvedbozaviralcevSGLT-2ali pa agonistovreceptorjaGLP-1,karjevprašlji- vo,sajjeznano,dasoimelibolnikiprivečini do sedaj narejenih raziskav že primarno uvedenmetformin(78). 66 JasnaKlen No vejše te ra pevt ske sku pi ne za zdrav lje nje slad kor ne bo lez ni tipa 2 LITERaTURa 1. ZaletelJ,BarlovičPD.Zdravljenjehiperglikemijez zdravili.In:ZaletelJ,BratinaN.,eds.Slovenskesmernice zakliničnoobravnavosladkorneboleznitipa2.Ljubljana:Kliničnioddelekzaendokrinologijo,diabetesinpresnovne bolezni,Internaklinika,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Kliničnioddelekzaendokrinologijo,diabetes inboleznipresnove,PediatričnaklinikaLjubljana;2016.p.23–47. 2. DruckerDJ,NauckMA.Theincretinsystem:glucagon-likepeptide-1receptoragonistsanddipeptidylpepti- dase-4inhibitorsintype2diabetes.Lancet.2006;368(9548):1696–705. 3. NauckM.Incretintherapies:highlightingcommonfeaturesanddifferencesinthemodesofactionofgluca- gon-likepeptide-1receptoragonistsanddipeptidylpeptidase-4inhibitors.DiabetesObesMetab.2016;18 (3):203–16. 4. DeaconCF.Dipeptidylpeptidase-4inhibitorsinthetreatmentoftype2diabetes:a comparativereview.Diabetes ObesMetab.2011;13(1):7–18. 5. Lyseng-WilliamsonKA.Sitagliptin.Drugs.2007;67(4):587–97. 6. ZerilliT,PyonEY.Sitagliptinphosphate:a DPP-4inhibitorforthetreatmentoftype2diabetesmellitus.Clin Ther.2007;29(12):2614–34. 7. ScheenAJ.Dipeptidylpeptidase-4inhibitors(gliptins):focusondrug-druginteractions.ClinPharmacokinet. 2010;49(9):573–88. 8. ScheenAJ.Pharmacokineticsofdipeptidylpeptidase-4inhibitors.DiabetesObesMetab.2010;12(8):648–58. 9. ChanJC,ScottR,ArjonaFerreiraJC,etal.Safetyandefficacyofsitagliptininpatientswithtype2diabetes andchronicrenalinsufficiency.DiabetesObesMetab.2008;10(7):545–55. 10. EngelSS,SuryawanshiS,StevensSR,etal.Safetyofsitagliptininpatientswithtype2diabetesandchronic kidneydisease:outcomesfromTECOS.DiabetesObesMetab.2017;19(11):1587–93. 11. VincentSH,ReedJR,BergmanAJ,etal.Metabolismandexcretionofthedipeptidylpeptidase4inhibitor[14C]sita- gliptininhumans.DrugMetabDispos.2007;35(4):533–8. mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 66 12. SmitsMM,TonneijckL,MuskietMH,etal.Twelveweekliraglutideorsitagliptindoesnotaffecthepaticfat intype2diabetes:a randomisedplacebo-controlledtrial.Diabetologia.2016;59(12):2588–93. 13. CuiJ,PhiloL,NguyenP,etal.Sitagliptinvs.placebofornonalcoholicfattyliverdisease:a randomizedcontrolled trial.JHepatol.2016;65(2):369–76. 14. JoyTR,McKenzieCA,TironaRG,etal.Sitagliptininpatientswithnon-alcoholicsteatohepatitis:a randomized, placebo-controlledtrial.WorldJGastroenterol.2017;23(1):141–50. 15. KatoH,NagaiY,OhtaA,etal.Effectofsitagliptinonintrahepaticlipidcontentandbodyfatinpatientswith type2diabetes.DiabetesResClinPract.2015;109(1):199–205. 16. DengXL,MaR,ZhuHX,etal.Shortarticle:a randomized-controlledstudyofsitagliptinfortreatingdiabetes mellituscomplicatedbynonalcoholicfattyliverdisease.EurJGastroenterolHepatol.2017;29(3):297–301. 17. AsakawaM,MitsuiH,AkihisaM,etal.Efficacyandsafetyofsitagliptinforthetreatmentofdiabetesmellitus complicatedbychronicliverinjury.Springerplus.2015;4:346. 18. BethelMA,EngelSS,GreenJB,etal.AssessingthesafetyofsitagliptininolderparticipantsintheTrialEvaluating CardiovascularOutcomeswithSitagliptin(TECOS).DiabetesCare.2017;40(4):494–501. 19. UmezawaS,KubotaA,MaedaH,etal.Two-yearassessmentoftheefficacyandsafetyofsitagliptininelderly patientswithtype2diabetes:posthocanalysisoftheASSET-K study.BMCEndocrDisord.2015;15(1):34. 20. HennessS,KeamSJ.Vildagliptin.Drugs.2006;66(15):1989–2001. 21. CroxtallJD,KeamSJ.Vildagliptin:a reviewofitsuseinthemanagementoftype2diabetesmellitus.Drugs. 2008;68(16):2387–409. 22. HeYL,FlanneryB,WangY,etal.Theinfluenceofrenalimpairmentonpharmacokineticsofvildagliptin(Abstract PIII-86).ClinPharmacolTher.2007;81(1):S113. 23. ThurenT,ByiersS,MohideenP,etal.Vildagliptinissafeandwelltoleratedinpatientswithmildormoderate renalimpairment.Diabetologia.2008;51(1):S36. 24. TrevisanR.TheroleofVildagliptininthetherapyoftype2diabeticpatientswithrenaldysfunction.Diabetes Ther.2017;8(6):1215–26. 25. HeYL,SaboR,CampestriniJ,etal.Theinfluenceofhepaticimpairmentonthepharmacokineticsofthedipep- tidylpeptidaseIV(DPP-4)inhibitorvildagliptin.EurJClinPharmacol.2007;63(7):677–86. 26. ScheenAJ.Thesafetyofgliptins:updateddatain2018.ExpertOpinDrugSaf. 2018;17(4):387–405. 27. Graefe-ModyU,FriedrichC,PortA,etal.Effectofrenalimpairmentonthepharmacokineticsofthedipeptidyl peptidase-4inhibitorlinagliptin.DiabetesObesMetab. 2011;13(10):939–46. 28. InagakiN,SheuWH,OwensDR,etal.Efficacyandsafetyoflinagliptinintype2diabetespatientswithselfre- portedhepaticdisorders:a retrospectivepooledanalysisof17randomized,doubleblind,placebo-controlled clinicaltrials.JDiabetesComplications.2016;30(8):1622–30. 29. ScheenAJ.Pharmacokineticsinpatientswithchronicliverdiseaseandhepaticsafetyofincretin-basedtherapies forthemanagementoftype2diabetesmellitus.ClinPharmacokinet.2014;53(9):773–85. 30. CerielloA,SportielloL,RafanielloC,etal.DPP-4inhibitors:pharmacologicaldifferencesandtheirclinicalimplica- tions.ExpertOpinDrugSaf.2014;13Suppl1:S57–68. 31. SciricaBM,BhattDL,BraunwaldE,etal.Saxagliptinandcardiovascularoutcomesinpatientswithtype2diabetes mellitus.NEnglJMed.2013;369(14):1317–26. 32. WhiteWB,CannonCP,HellerSR,etal.Alogliptinafteracutecoronarysyndromeinpatientswithtype2diabetes. NEnglJMed.2013;369(14):1327–35. 33. RosenstockJ,PerkovicV,JohansenOE,etal.Effectoflinagliptinvsplaceboonmajorcardiovascularevents inadultswithtype2diabetesandhighcardiovascularandrenalrisk:theCARMELINArandomizedclinicaltrial. JAMA.2019;321(1):69–79. 34. YangW,CaiX,GaoX,etal.Additionofdipeptidylpeptidase4inhibitorstoinsulintreatmentintype2diabetes patients:a meta-analysis.JDiabetesInvestig.2017;9(4):813–21. 35. DeaconCF,LebovitzHE.Comparativereviewofdipeptidylpeptidase-4inhibitorsandsulphonylureas.Diabetes ObesMetab.2016;18(4):333–47. 36. WuS,ChaiS,YangJ,etal.Gastrointestinaladverseeventsofdipeptidylpeptidase4inhibitorsintype2diabetes: a systematicreviewandnetworkmeta-analysis.ClinTher.2017;39(9):1780–89. 37. AzoulayL,FilionKB,PlattRW,etal.Associationbetweenincretinbaseddrugsandtheriskofacutepancrea- titis.JAMAInternalMedicine.2016;176(10):1464–73. 38. TkacI,RazI.Combinedanalysisofthreelargeinterventionaltrialswithgliptinsindicatesincreasedincidence ofacutepancreatitisinpatientswithtype2diabetes.DiabetesCare.2017;40(2):284–86 67MedRazgl.2020;59(1): mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 67 39. ChouHC,ChenWW,HsiaoFY.Acutepancreatitisinpatientswithtype2diabetesmellitustreatedwithdi- peptidylpeptidase-4inhibitors:a population-basednestedcase-controlstudy.DrugSaf.2014;37(7):521–8. 40. ThomsenRW,PedersenL,MollerN,etal.Incretin-basedtherapyandriskofacutepancreatitis:a nationwide population-basedcasecontrolstudy.DiabetesCare.2015;38(6):1089–98. 41. ZhangZ,ChenX,LuP,etal.Incretin-basedagentsintype2diabeticpatientsatcardiovascularrisk:compare theeffectofGLP-1agonistsandDPP-4inhibitorsoncardiovascularandpancreaticoutcomes.CardiovascDia- betol.2017;16(1):31. 42. HahnJ,TrainottiS,HoffmannTK,etal.Drug-inducedinhibitionofangiotensinconvertingenzymeanddipep- tidylpeptidase4resultsinnearlytherapyresistantbradykinininducedangioedema:a casereport.AmJCase Rep.2017;18:576–9. 43. BeneJ,MoulisG,BennaniI,etal.BullouspemphigoidanddipeptidylpeptidaseIVinhibitors:a case-noncase studyintheFrenchPharmacovigilanceDatabase.BrJDermatol.2016;175(2):296–301. 44. MascoloA,RafanielloC,SportielloL,etal.Dipeptidylpeptidase(DPP)-4inhibitor-inducedarthritis/arthralgia: a reviewofclinicalcases.DrugSaf.2016;39(5):401–7. 45. BekiariE,RizavaC,AthanasiadouE,etal.Systematicreviewandmeta-analysisofvildagliptinfortreatment oftype2diabetes.Endocrine.2016;52(3):458–80. 46. KimSC,SchneeweissS,GlynnRJ,etal.Dipeptidylpeptidase-4inhibitorsintype2diabetesmayreducethe riskofautoimmunediseases:a population-basedcohortstudy.AnnRheumDis.2015;74(11):1968–75. 47. MamzaJ,MarlinC,WangC,etal.DPP-4inhibitortherapyandbonefracturesinpeoplewithType2diabetes – A systematicreviewandmeta-analysis.DiabetesResClinPract.2016;116:288–98. 48. YangY,ZhaoC,LiangJ,etal.Effectofdipeptidylpeptidase-4inhibitorsonbonemetabolismandthepossible underlyingmechanisms.FrontPharmacol.2017;8:487. 49. ChangCC,ChenYT,HsuCY,etal.Dipeptidylpeptidase-4inhibitors,peripheralarterialdisease,andlower extremityamputationriskindiabeticpatients.AmJMed.2017;130(3):348–55. 50. NauckMA,VilsbřllT,GallwitzB,etal.Incretin-BasedTherapies.DiabetesCare.2009;32Suppl2:S223–31. 51. NauckM.Incretintherapies:highlightingcommonfeaturesanddifferencesinthemodesofactionofgluca- gon-likepeptide-1receptoragonistsanddipeptidylpeptidase-4inhibitors.DiabetesObesMetab.2016;18 (3):203–16. 52. MarsoSP,BainSC,ConsoliA,etal.SemaglutideandCardiovascularOutcomesinPatientswithType2Diabetes. NEnglJMed.2016;375(19):1834–44. 53. BettgeK,KahleM,AbdElAzizMS,etal.Occurrenceofnausea,vomitinganddiarrhoeareportedasadverse eventsinclinicaltrialsstudyingglucagon-likepeptide-1receptoragonists:A systematicanalysisofpublished clinicaltrials.DiabetesObesMetab.2017;19(3):336–47. 54. MarsoS,DanielsGH,FrandsenKB,etal.LiraglutideandCardiovascularOutcomesinType2Diabetes.NEngl JMed.2016;375(4):311–22. 55. PfefferMA,ClaggettB,DiazR,etal.LixisenatideinPatientswithType2DiabetesandAcuteCoronarySyndrome. NEnglJMed.2015;373(23):2247–57. 56. HolmanRR,BethelMA,MentzRJ,etal.EffectsofOnce-WeeklyExenatideonCardiovascularOutcomesin Type2Diabetes.NEnglJMed.2017;377(13):1228–39. 57. Garcia-RoperoA,BadimonJJ,Santos-GallegoCG.ThepharmacokineticsandpharmacodynamicsofSGLT2inhi- bitorsfortype2diabetesmellitus:thelatestdevelopments.ExpertOpinDrugMetabToxicol.2018;14(12): 1287–1302. 58. ScheenAJ.Pharmacodynamics,efficacyandsafetyofsodium-glucoseco-transportertype2(SGLT2)inhibitors forthetreatmentoftype2diabetesmellitus.Drugs.2015;75(1):33–59. 59. DonnanJR,GrandyCA,ChibrikovE,etal.Comparativesafetyofthesodiumglucoseco-transporter2(SGLT2) inhibitors:a systematicreviewandmeta-analysis.BMJOpen.2019;9(1):e022577. 60. OnderCE,GursoyK,KuskonmazSM,etal.Fournier’sgangreneina patientondapagliflozintreatmentfor type2diabetes.JDiabetes.2019;11(5):348–50. 61. Perrone-FilardiP,AvogaroA,BonoraE,etal.Mechanismslinkingempagliflozintocardiovascularandrenal protection.IntJCardiol.2017;241:450–6. 62. GreenJB,BethelA,ArmstrongPW,etal.EffectofSitagliptinonCardiovascularOutcomesinType2Diabetes. NEnglJMed.2015;373(3):232–42. 63. RosenstockJ,KahnSE,JohansenOE.EffectofLinagliptinvsGlimepirideonMajorAdverseCardiovascular OutcomesinPatientsWithType2Diabetes:TheCAROLINARandomizedClinicalTrial.JAMA.2019;322(12): 1155–66. 68 JasnaKlen No vejše te ra pevt ske sku pi ne za zdrav lje nje slad kor ne bo lez ni tipa 2 mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 68 69MedRazgl.2020;59(1): 64. PfefferMA,ClaggettB,DiazR,etal.LixisenatideinPatientswithType2DiabetesandAcuteCoronarySyndrome. NEnglJMed.2015;373(23):2247–57. 65. MuskietMHA,TonneijckL,HuangY,etal.Lixisenatideandrenaloutcomesinpatientswithtype2diabetes andacutecoronarysyndrome:anexploratoryanalysisoftheELIXArandomised,placebo-controlledtrial.Lancet DiabetesEndocrinol.2018;6(11):859–69. 66. HolmanRR,BethelMA,MentzRJ,etal.EffectsofOnce-WeeklyExenatideonCardiovascularOutcomesin Type2Diabetes.NEnglJMed.2017;377(13):1228–39. 67. MarsoS,DanielsGH,FrandsenKB,etal.LiraglutideandCardiovascularOutcomesinType2Diabetes.NEngl JMed.2016;375(4):311–22. 68. GersteinHC,ColhounHM,DagenaisGR,etal.DesignandbaselinecharacteristicsofparticipantsintheRe- searchingcardiovascularEventswitha WeeklyINcretininDiabetes(REWIND)trialonthecardiovasculareffects ofdulaglutide.DiabetesObesMetab.2018;20(1):42–9. 69. ZinmanB,WannerC,LachinJM,etal.Empagliflozin,CardiovascularOutcomes,andMortalityinType2Diabetes. NEnglJMed.2015;373(22):2117–28 70. ZinmanB,InzucchiSE,WannerC,etal.Empagliflozininwomenwithtype2diabetesandcardiovasculardi- sease-ananalysisofEMPA-REGOUTCOME.Diabetologia.2018;61(7):1522–7. 71. VermaS,MazerCD,FitchettD,etal.Empagliflozinreducescardiovascularevents,mortalityandrenalevents inparticipantswithtype2diabetesaftercoronaryarterybypassgraftsurgery:subanalysisoftheEMPA-REG OUTCOMErandomisedtrial.Diabetologia.2018;61(8):1712–23. 72. VermaS,MazerCD,OmranMA,etal.CardiovascularOutcomesandSafetyofEmpagliflozininPatientsWith Type2DiabetesMellitusandPeripheralArteryDisease.Circulation.2017;137(4):405–7. 73. WannerC,InzucchiSE,LachinJM,etal.EmpagliflozinandProgressionofKidneyDiseaseinType2Diabetes. NEnglJMed.2016;375(4):323–34 74. NealB,PerkovicV,MahaffeyKW,etal.CanagliflozinandCardiovascularandRenalEventsinType2Diabetes. NEnglJMed2017;377(7):644–57. 75. PerkovicV,JardineMJ,NealB.CanagliflozinandRenalOutcomesinType2DiabetesandNephropathy.NEngl JMed.2019;380(24):2295–306. 76. WiviottSD,RazI,BonacaMP.DapagliflozinandCardiovascularOutcomesinType2Diabetes.NEnglJMed. 2019;380(4):347–57. 77. AmericanDiabetesAssociation.Introduction:StandardsofMedicalCareinDiabetes –2019.DiabetesCare. 2019;42Suppl1:S1–2. 78. CosentinoF,GrantPJ,AboyansV.2019ESC Guidelines ondiabetes,pre-diabetes,andcardiovasculardiseases developedincollaborationwiththeEASD.EurHeartJ. 2020;41(2):255–323. Prispelo11. 7. 2019 mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 69 70 mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 70 NinaKobal1,BojanaBeović2,MilicaLukić3,VojkaGorjup4 Ful mi nant ni mio kar di tis z večor gan sko od po ved jo za ra di okužbe z vi ru som inf luen ce a: pri kaz pri me ra Ful mi nant Myo car di tis with Mul ti ple Or gan Fai lu re Due to Type A Inf luen za In fec tion: A Case Re port IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:okužbaz virusominfluence,gripa,fulminantnimiokarditis,kardiogenišok, večorganskaodpoved,zunajtelesnamembranskaoksigenacija Gripajeakutnavročinskabolezen,kisevvečiniprimerovkažekotsamoomejujočaneza- pletenaokužbadihal.Kljubtemulahkopovzročaštevilnehudezapletenapljučihintudi izvenpljuč,kiselahkokončajossmrtnimizidom.Ogroženisopredvsemstarostnikiin posameznikiskroničnimiboleznimialiimunskopomanjkljivostjo.Včlankupredstavlja- mopredokužbopopolnomazdravo46-letnobolnico,kijevpotekugripezbolelazaful- minantnimmiokarditisomsposledičnimkardiogenimšokominvečorganskoodpovedjo. Fulminantnimiokarditisjedokajredekzapletgripe,kiogrožaživljenje,zatostahitrapre- poznavainukrepanjeključnegapomenazapreživetjebolnika,patudizanapovedobnove okvarjenesrčnemišice.Medukrepiimajopomembnovlogotakozunajtelesnamembran- skaoksigenacijakottudipodpornisistemizasrce.Vprispevkubomopredstavilitudilast- nostivirusainfluenceA,potekabolezni,kijopovzroča,zaplete,dokaterihlahkopride, inepidemiološkepodatkeoprijavljenihprimerihvobdobjumedjanuarjeminmarcem leta2019.Zzbranimipodatkismoželeliorisatiproblematikogripeinnizkepreceplje- nostiprotinjejnaSlovenskem.Cepljenjejenamrečševednonajboljučinkovitosreds- tvopripreprečevanjutakookužbzvirusiinfluencekottudirazvojuhudihzapletov. 1 NinaKobal,štud.med.,Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Vrazovtrg2,1000Ljubljana; nina.kobal.nk@gmail.com 2 Prof. dr. BojanaBeović,dr.med.,Klinikazainfekcijskebolezniinvročinskastanja,Univerzitetnikliničnicenter Ljubljana,Japljevaulica2,1525Ljubljana;Katedrazainfekcijskebolezniinepidemiologijo,Medicinskafakulteta, Univerzav Ljubljani,Japljevaulica2,1525Ljubljana 3 Asist.MilicaLukić,dr.med.,Klinikazainfekcijskebolezniinvročinskastanja,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana, Japljevaulica2,1525Ljubljana 4 Prim.doc.dr.VojkaGorjup,dr.med.,Kliničnioddelekzaintenzivnointernomedicino,Internaklinika,Univerzitetni kliničnicenterLjubljana,Zaloškacesta2,1000Ljubljana 71MedRazgl.2020;59(1):71–85 • Pregledni članek mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 71 aBSTRaCT KEYWORDS:typeA influenzainfection,flu,fulminantmyocarditis,cardiogenicshock,multipleorgan failure,extracorporealmembraneoxygenation Thefluisanacutefebrileillnessthatinmostcasesmanifestsasaself-limitinguncom- plicatedrespiratoryinfection.However,itmayalsocausemanyseverecomplicationsout- sidethelungs,potentiallyendingwithdeath.Theelderly,aswellasindividualswithchronic diseasesorimmunodeficiencydisordersareespeciallyatriskforthisoutcome.Thisar- ticlewillpresentaclinicalcaseofa46-year-oldwomanpre-infection,whocontracted thefluandconsequentiallythefulminantmyocarditis,whichlaterledtocardiogenicshock andmultipleorganfailure.Fulminantmyocarditisisafairlyrarelife-threateningcom- plicationofinfluenza,sorapidrecognitionandactionarecrucialforthesurvivalofthe patientaswellasforprognosingtherecoveryofthedamagedheartmuscle.Extracorpo- realmembraneoxygenationaswellasheartsupportsystemsplayanimportantrolein the actions.ThepaperwillalsooutlinethecharacteristicsoftheinfluenzaAvirusitself, thecourseofthediseaseitcauses,thecomplicationsthatcanoccurandtheepidemio- logicaldataonreportedcasesbetweenJanuaryandMarch2019.Thecollecteddatawere intendedtooutlinetheproblemofinfluenzaandlowvaccinationratesinSlovenia.Vac- cinationisstillthemosteffectivemeansofpreventingbothinfluenzavirusinfections andthedevelopmentofseriouscomplicationsduetothem. težjeoblikebolezni.Gledenazunanjepo- vršinske antigene hemaglutinina (H) in nevraminidaze(N)jihdelimona17pod- tipovHin10podtipovN.Podtipi,kisovpre- teklosti povzročilipandemijepriljudeh,so H1N1,H2N2,H3N2inH1N2.Virusinfluen- ceBprizadeneskorajizključnoljudi.Edini živalski vrsti, ki se lahko simptomatsko okužitastovrstovirusa,stamorskiprašiček inmrož.Tarodjegenetskomanjraznolikin posledično tudi antigensko bolj stabilen, kotjerodvirusainfluenceA.Zaradipogostih okužbzvirusominfluenceBževmladosti inmanjšegenetskeraznolikostižezgodaj vpotekuživljenjarazvijemodoločenostopnjo imunosti.Antigenskespremembesiceromo- gočajopojavbolezniobnoviokužbi,vendar pasevirusinfluenceBnemorespremeniti tako,dabipovzročilpandemijo.Virusinfluen- ce Cjegenetskošeboljstabileninpredvsem priotrocihpovzročaprehladupodobnebo- lezni.Znjimselahkookužijoljudje,psiin prašiči.Priprašičihlahkopovzročihudoob- likobolezniinlokalneepidemije(1). 72 NinaKobal,BojanaBeović,MilicaLukić,VojkaGorjup Ful mi nant ni mio kar di tis z večor gan sko … UvOD Gripajeakutnavročinskabolezendihal,ki seprenašasčlovekanačloveka(1).Vvečini primerovgrezanezapletenookužbodihal ssamoomejujočimisimptomi,vendarpa se lahko,predvsempristarejšihinljudeh s kroničnimi boleznimi ali imunskimi pomanjkljivostmi,končassmrtnimizidom (2, 3).Redkojepotekgripezelohudinza- pletenprimladihljudehbrezznanihkro- ničnihbolezni. vIRUSI INFLUENCE Gripopovzročajovirusiinfluence,kisodi- jovdružinoOrt homy xo vi ri dae (ortomikso- virusi).Sopredstavnikitrehodpetihrodov tedružine:Inf luen za vi rus A, Inf luen za vi rus B inInf luen za vi rus C. Naravnigostiteljviru- sovinfluenceAsovodneptice.Povzročijo lahkouničujočeizbruhegripepriperutni- niinsevčasihprenesejotudinasesalce.Pri ljudehpovzročajoepidemijeinpandemije. IzmedvsehtrehsovirusiinfluenceAnaj- boljpatogeniinpovzročajopriljudehnaj- mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 72 Viruseinfluenceobdajamaščobnaovoj- nica,izkateremeddrugimvoblikibodice štrliglikoproteinnevraminidaza,kiomogoča izstopanjevirusovizokuženihcelic.Njeno delovanjemotijozaviralcinevraminidaze,ki soenoizmedzdravilzagripo(1, 3). PaTOGENEZa IN vIRULENCa vIRUSa Viruspridepravilomavzgornjadihala, kjer povzročiokužbo,čeuspepremagatilokal- nozaščito,kijopredstavljajoizločkidihal. Vežesepredvsemnamigetalčneepitelnece- licesluznicedihal,lahkopatudinadrugece- licedihal(alveolnecelice,mukoznecelice, makrofage). Virusi se lahko pomnožujejo samovživihcelicah,izkaterihsepoštirih došestihurahsprostizbrstenjeminokuži okolnecelice.Okuženeceliceizgubijopo- vršinskemigetalke,sezaokrožijoinnabrek- nejo,njihovajedrapaserazgradijo.Propad celicespremljavnetjezedemomsluznicein infiltracijalevkocitov.Virusinfluencepov- zročitudiapoptozocelic.Kartrembeljako- vinam,kijihkodiragenomvirusainfluen- ceA,sodokazali apoptotskodejavnost(1, 3, 4). Resnostboleznidoločapredvsemko- ličinavirusovinnjihovelastnosti.Raziskave kažejo,dajevrstainintenzitetaimunske- gaodzivavnajvečjimeriodvisnaodpod- tipavirusa.Virusokvaripredvsemcelicedi- hal,medtemkososistemskisimptomiin znakibolezninajverjetnejeodrazdelovanja citokinov,zlastidejavnikatumorskenekro- zeα (angl.tu mor ne cro sis fac tor α,TNF-α), interferonaα (IFN-α),interlevkina6(IL-6) ininterlevkina8(IL-8),kisesprostijoiz okuženihcelicdihal.Medsebojnodelova- njevirusainodzivimunskegasistemago- stiteljastakritičnideterminantizapatoge- nezobolezni.Nekatereraziskavenavajajo, danajbiboljvirulentnivirusnisevisprožili šibkejšiprotivirusniimunskiodziv,kinido- voljučinkovit,dabilahkopreprečilširje- njevirusa (5). Odzivnaokužbo jekompleksen in je preplettakodelovanjahumoralnihinlokal- nihprotiteles,celičneimunostiterdrugih odzivov.Serumskaprotitelesa,medkateri- misonajpomembnejšaprotitelesaprotihe- maglutininu,sezačnejopojavljatišeledva tednapookužbi.Pomembnasotudisekre- tornaprotitelesa,kisopredvsemrazreda imunoglobulinAinsetvorijovdihalih.Ob- likeceličnegaodzivasoodvisneodpred- hodnega imunskega stanja gostitelja in vključujejopredvsemdelovanjeprolifera- tivnihincitotoksičnihcelicTtercelicubi- jalk.Interferonlahkovizločkihdihalzasle- dimokmalupo začetku izločanja virusa, njegovopovečanoizločanjepajepovezano zzmanjšanimizločanjemvirusa.Izločanje virusaseponavadikončavprvemtednu pozačetkusimptomov,torejpredenlahko spreiskavamiodkrijemopojavprotiteles. Stopnjakužnostijeodvisnapredvsemod genetskihlastnostivirusainodštevilnihde- javnikovgostitelja.Hitrostširjenjajezelo povezanaskoličinovirusavzgornjihdiha- lih,zobnašanjemokuženihoseb,pričemer jepomembnahigienakašljainrok,seveda pajepomembnatudistopnjazaščiteoku- ženegaspredhodnimiokužbamispodob- nimivirusialicepljenjem(1). EPIDEMIOLOGIJa Gripajerazširjenapovsemsvetuinsepo- javljapredvsemvzimskemčasuvobliki večjihalimanjšihepidemij.Vsakoletoza toboleznijozbolipribližno5−10% svetov- negaprebivalstva,karsekažestremidope- timimilijonibolnišničnihzdravljenj,zaradi posledicgripepaumregledenapodatke Svetovnezdravstveneorganizacijeokrog 650.000ljudiletno(2, 6).Stroškizdravljenja gripeinnjenihposledicsosamovZdru- ženihdržavahAmerikeocenjenina87,1mi- lijardedolarjevletno(7). Virusiinfluence(predvsemAinB)se pogostospreminjajozaradimutacij.Čepri- de do sprememb v glavnih površinskih antigenih(hemaglutinin innevraminidaza), imenujemotapojavantigenskiodmik.Novi virus je dovolj drugačen, da lahko okuži 73MedRazgl.2020;59(1): mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 73 ljudi,kisosicerzaščiteniprotiprejšnjimvi- rusom,vendarneprotisedanjemu.Kljub temupasotivirusiševednoprecejpodobni virusom,izkaterihsonastali(pripadajoiste- mupodtipu),zatosoljudjevsajdelnozaš- čiteniprotinjim(1). Velikoredkejepridedoprerazporeditve genetskegamateriala,zakaterosodovzet- nisamovirusiinfluenceA.Tapojavime- nujemoantigenskipremikinlahkoprivede donastankanovegapodtipavirusaspo- vsemnovimiantigeni.Dotegapridezara- diprerazporeditveodsekovgenomamed virusiinfluencepticinvirusiinfluencelju- di,karsenajpogostejezgodivprašičih,ki sohkratiokuženizobemavirusoma.Čeima novviruspovsemnoveantigenskelastno- sti,ljudjeprotinjemunisoodporni,karmu omogočauspešnoširjenjeinjepodlagaza nastoppandemije.Tesepojavijopribližno trikratvvsakemstoletju(1). Virusiseprenašajokapljično.Dookužbe pridelahkozvdihavanjemtehkapljicali zneposrednimstikomzvirusomnaoku- ženihrokahinpredmetih.Širjenjevirusov sepričnežedanpredpojavombolezenskih znakovinsimptomovtertrajapribližnose- demdni(3). KLINIČNa SLIKa Razponbolezenskihznakovinresnostibo- leznijezelovelik.Gripaselahkopojavikot blagovnetjezgornjihdihal, lahkopakot izrednohudaprizadetostzodpovedjodi- hanjaindrugihorganov.Večinabolnikov ima samoomejujočo vročinsko bolezen sprizadetostjodihal.Inkubacijskadoba tra- ja1−4dni,natopasebolezenpraviloma začnenenadno.Prvisimptomjeponava- diobčutekmrazenja,kmaluzatempapo- jav povišane telesne temperature, ki je pravilomavišjaod38 °C.Prisotenješegla- vobol,bolečinevžreluinmišicah(šepo- sebejvmišicahnoginledvenempredelu), bolečinavsklepih,hudautrujenost,čezne- kajdnipasepridružišesuhkašelj.Neka- terebolnikelahkopečejooči,svetlobapa jihmoti.Priotrocihsomogočeprebavne težave,zlastidriskaalibolečinevtrebuhu, starostnikipaimajopogostosamopovišano telesnotemperaturoinmotnjezavesti.Če grezapotekboleznibrezzapletov,trajajo bolečineinpovišanatelesnatemperatura manjkotenteden,slabopočutjezutruje- nostjoinsuhimkašljempašedodatente- den(1, 7, 8). ZaPLETI BOLEZNI Hujšipotekiokužbezvirusiinfluence pred- stavljajoenegavodilnihvzrokovobolevno- stiinsmrtnostinasvetu(7). Zapletisepojavljajopredvsempribolj ogroženih skupinah, kot so starostniki, otroci,mlajšioddvehlet,bolnikizokrnjeno imunostjo,nosečniceinprekomernohranje- niposamezniki(2). Najpogostejšizapletisonadihalih. Lah- kopridedoprimarnevirusnepljučnice,ve- likopogostejšapajesekundarnabakterijska pljučnica.Primarnavirusnapljučnicajesi- cerredek,ahudzapletgripe.Nazačetkupo- tekapodobnokotobičajnagripa,poenem tednupanepridedoizboljšanja,temvečpo- višanatelesnatemperaturavztraja,kašelj postajavsehujši,pojavitasedispnejaincia- noza.Izmečkajemalo,pogostojekrvavkast. Tavrstapljučniceješeposebejpogostapri osebah z boleznimi srca, še posebej pri zožitvimitralnezaklopke.Prisekundarni bakterijski pljučnici se navadno stanje vmesnekolikoizboljša,natopasepone- kaj dneh ponovno pojavi povišana tele- sna temperatura,kijospremljaproduktivni kašeljzgnojnimizmečkom.Najpogostejši povzročiteljibakterijskepljučnicesoS. pneu - mo ni ae, S. au reus inH. inf luen zae,kipogo- stonaseljujejonosnidelžrela,patogenipa postanejozaradipredhodnevirusnepoškod- bedihal. Polegpljučniczapletenadihalihpred- stavljajošeposlabšanjekroničneobstruktiv- ne pljučne bolezni, ponovni zagon kro- ničnegabronhitisainastme,sinuzitis,pri otrocihpabronhiolitisinkrup(7). 74 NinaKobal,BojanaBeović,MilicaLukić,VojkaGorjup Ful mi nant ni mio kar di tis z večor gan sko … mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 74 Zunajpljučnizapletisoposledicaposeb- nihlastnostivirusa(virulentnipodtipi)in gostiteljevega predhodnega stanja (pri- druženebolezni,genetskadovzetnost).Naj- večkratsopovezanizakutnofazobolezni insopogostopoglavitnatežavaobolenjater razlogprihodavbolnišnico(7). Predvsemstarostnikiinbolnikizosnov- nimiboleznimiimajovpotekuboleznipo- gostosepso,kijolahkopovzročajodoločeni sevivirusovinfluence,pogostejepajepo- sledicasekundarnebakterijskeokužbe,ki jonajvečkratpovzročaS. pneu mo ni ae (1, 8). Čepravsobolečinevmišicahprigripi skorajvednoprisotne,somiozitis,rabdo- miolizainmioglobinurijaredkizapletigri- pe(1). Raziskavesopokazale,dajenekajdni pookužbahdihalpovečanapojavnosttako ishemičnihsrčnihpojavovkotishemičnih zapletovnamožganskemžiljuinkapi(7). Okužbazvirusominfluencelahkovodi vštevilnenevrološkezaplete,kivključuje- jotakoštevilneposameznebolezni,kijih skupajpojmujejokotzgripopovezanien- cefalitisi inencefalopatije,alikot ločene sindrome,kotsoGuillain-Barresindrom, Reyevsindrominparkinsonizmi.Nevrološki zapletisošeposebejpogostimedotroki(7). Okužbalahkoprizadenetudidelovanje ledvic,kiselahkokažekotakutnaledvična odpoved,akutniglomerulonefritisaliakut- nitubulointestinalninefritis(7). Možnisorazličnihematološkizapleti, kivključujejotrombembolijo,trombotično trombocitopeničnopurpuro,hemolitično- uremičnisindrominhemofagocitnisindrom. Tokaženadejstvo,dalahkookužbazviru- sominfluenceposlabšapogoje,kivodijo v aktivacijo ali ponovno aktivacijo avto- imunskihbolezni(7). MIOKaRDITIS v SKLOPU OKUŽBE Z vIRUSOM INFLUENCE a Miokarditisjevnetnoobolenjesrčnemišice, kigapovzročajoštevilnebakterijeinviru- si.Medvirusipredstavljajonajpogostejše povzročiteljevirusicoxsackie,adenovirusi, parvovirusi,virusihepatitisaC,virusHIV, medtemkosodrugi,vključnozvirusomin- fluence,redkejšipovzročiteljimiokarditisa, šeposebejnjegovefulminantneoblike(9). Kljubtemupavzadnjihletihopažajopo- večanještevilaprimerovmiokarditisa,po- vzročenegazvirusominfluence(10). Čeprav so srčni zapleti pogost pojav vsklopugripeinsookvaresrčnemišicepri- sotnev0−11% primerov,jemiokarditisre- dek, a življenje ogrožajoč zaplet gripe. Dejanskapojavnostmiokarditisavsklopu gripejesicernepoznanazaradiraznolike kliničneslike,kisegaodasimptomatskih EKG-spremembdofulminantnihsrčnih od- povedi zusodnimi aritmijami.Prav tako predstavljatežavopomanjkanjeliterature inporočiloprimerihmiokarditisa,kijepo- sledicaokužbezvirusominfluence (6, 7, 11, 12).Vzadnjihdesetihletihjebilotako npr.naPubMeduobjavljenihsamo34po- ročiloprimerihmiokarditisazaradigripe. Boleznisrcainžiljasozgripožedolgo povezovali,sajjepriobehobolenjihnajveč primerov ravno v zimskem času. Epide- miološke raziskave so tudi pokazale po- večano številosmrtizaradiboleznisrcain žilja včasugripe,karjepokazalonato,da srčno-žilnizapleti,kisolahkoposledicane- posrednegadelovanjavirusaaliposlabšanja žeobstoječebolezniinvključujejoakutno ishemičnosrčnobolezen,srčnoodpoved, manjpogostejepamiokarditis,pomembno prispevajokobolevnosti insmrtnostiob okužbizvirusominfluence(7). Virusprodredocelicsrčnemišicesko- zidihalaalipaskoziprebavnitrakt.Okužba povzroči okvaro celic srčnemišice, ki je vzačetkuposledicaneposrednegaučinka virusa,natopapredvsemdelovanjacitoki- nov,kiimajovodilnovlogovpatologijimio- karditisa.Vcelicisevirusnigenomprepiše vstrukturnebeljakovineinvirusneprotea- ze,kirazgrajujejocitoskelet,hkratipapov- zročajorazpaddistrofin-glikoproteinskega kompleksa,kigasrčnamišicanujnopotrebuje 75MedRazgl.2020;59(1): mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 75 zanormalnodelovanje.Medcitokiniima vpatologijipomembnovlogoTNF-α.Ra- ziskavesopokazale,dajebilaokužbazvi- rusominfluenceApovezanaspovečanim izražanjemTNF-α innjegovihreceptorjev vsrčnimišici.TNF-α povzročizmanjšanje srčnekrčljivostiprekoštevilnihprocesov, ki vključuje z dušikovim oksidom (NO) povezanemehanizmeinprekoneposredne- gadelovanjanaznotrajceličnouravnavanje kalcija. Makrofagi in dendritične celice tvorijoodziv,kisprožiizločanjenavzkrižno reaktivnihlastnoproizvedenihantigenov, kivodijovzlimfocitiTposredovanavto- imunskiodziv,kinadaljnjepoškodujecelice srčnemišice.Omenjenavtoimunskiodziv jegenetskopogojen,sajprisotnostspeci- fičnih protiteles proti srčni mišici vodi v nastanek dilatativne kardiomiopatije. Raznizapleti,kotsoaritmije,srčnopopuš- čanje,sinusnetahikardijeinembolije,se lahkopojavijošelevečdnioz.tednovpo samivirusniokužbi.Vprimeru,dajihne zdravimopravilno,lahkopripeljejododi- latativnekardiomiopatije,prekatnetahikar- dijealinenadnesrčnesmrti(2, 10). Miokarditissekažezzeloraznolikokli- ničnosliko.Lažjeoblikepotekajoklinično nemo.Prifulminantnemmiokarditisusepo navadinespecifičnimsimptomom,kispo- minjajonagripo,nenadnopridružijosimp- tomiinznaki,povezanissrčnoboleznijo (prsnabolečina,dispneja,sinkopa,znižan krvnitlakitd.),kihitrovodijovhemodinam- skoposlabšanje,kiselahkonadaljujeshu- dim srčnim popuščanjem, kardiogenim šokominusodnimiaritmijami.Pogostoje skupajssrčnomišicoprizadettudiosrčnik (1, 12). Vnadaljevanjupredstavljamoprimer prejzdravebolnicesfulminantnimmiokar- ditisominvečorganskoodpovedjovsklo- puokužbezvirusominfluenceA. PRIKaZ PRIMERa 46-letnagospajebilanaEnotozaintenziv- noterapijo(EIT)sprejetazInfekcijskekli- nikezaradikardiogenegašokainsumana akutniinfarktsrčnemišice. NekajdnipredsprejemomnaInfekcij- skokliniko jezbolelaspovišanotelesno temperaturo38°Cinbolečinamivvratuter križu.Prehladniznakiinkašeljnisobilipri- sotni.Četrtidanboleznistajosininmož našla v kuhinji, kjer je stala z otrdelimi mišicami,niseodzivala,vušesihjije šume- lo.Zaradiomenjenihtežavjojesprvapre- gledalosebnizdravnik.Vanamnezije ugoto- vil,dagrezaprejpopolnomazdravogospo, kinibilacepljenaprotigripi.Vzdravstve- nemdomusoparenteralnonadomeščalite- kočine, preverili C-reaktivno beljakovino (angl. C-reac ti ve pro tein, CRP), ki je bila normalna,pravtakosobilivmejahnorma- leizmerjenilevkociti,hemoglobin,trombo- citiinkreatinin.Zaradinormalnihlabora- torijskihizvidovsogospoželeliodpustiti domov,vendarjeobodhoduponovnokola- birala,obtemjebilkrvnitlak50/30mmHg. ZrešilnimvozilomsojoprepeljalinaIn- fekcijskokliniko.Tusoponovililaborato- rijskepreiskave,kisotokratpokazalepo- višan kreatinin (112 μmol/l) in znižano ocenjenoglomerulnofiltracijo(51ml/min). BrisnavirusedihaljebilinfluencaA-po- zitiven.Prekonočijebilasprejetanaod- delek, zjutraj pa je bila slabše odzivna, zznižanimkrvnimtlakom,EKG-izvidjepo- kazaldvigevodvodihaVF,II,III,V3–V6. Troponinjebilpovišaninjeznašal4,82μg/l (normalne vrednosti do 0,1 μg/l), zaradi česarsojopremestilinaEIT. Ob sprejemu na EIT je bila bolnica vkardiogenemšoku.Sicerjebilaprizave- sti in orientirana, vendar je bila slabše odzivna.KljubtemudaježenaInfekcijski kliniki prejela dodaten kisik, je bila na- sičenostkrvinapulznemoksimetru92%, krvnitlak78/46mmHg,srčniutrip120/min. Telesnatemperaturajebilaznižanainje znašala34 °C.NarejenjebilUZsrca,kije pokazalizrazitoslabodelovanjeobehpre- katov,kistabilamočnoedematozna.Pri- sotnajebiladifuznazmanjšanakrčljivost 76 NinaKobal,BojanaBeović,MilicaLukić,VojkaGorjup Ful mi nant ni mio kar di tis z večor gan sko … mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 76 inperikardialniizliv.Zaradinizkenasičeno- stikrviskisikomjebilagospatakojintu- biranainmehanskopredihavana.Uvedena jebilapodporaznoradrenalinomindobu- taminom.Koronografijajepokazalanormal- nokoronarnožilje.Zaradineobvladljivega kardiogenegašokajebilavstavljenaintra- aortnabalonskačrpalka(IABČ).Kljubtem ukrepomsekardiogenišoknipopravljal, laktatjenaraselpreko10mmol/l(normal- no0,6–2,4mmol/l).Prisotnistabilijetrna okvarainakutnaledvičnaodpoved.Zaradi poglabljanjakardiogenegašokasopribol- nicizačelizzunajtelesnomehanskopod- porokrvnemuobtokuzveno-arterijskozu- najtelesnomembranskooksigenacijo(angl. veno-ar te rial ex tra cor po real mem bra ne oxy - ge na tion, VAECMO).Vzačetkujebilapri- ključenanaperkutaniVAECMO,kipaga jebilozaradiodpovedovanjadelovanjasrca trebanadgraditiskirurškimpristopomin dodatnimikanilami(slika1). Potehposegihsejebolnicastabilizira- la,laktatsejenormaliziral,vazopresorna podporajebilaznižana,jetrnodelovanjepa sejepopravilo.Zaradiakutneledvičneod- povedi jebilapribolnici izvajananepre- kinjenadializazvključitvijomembraneza odstranjevanjeinterlevkinovinmioglobi- na (Cytosorb (CytoSorbents, Monmouth Junction,NewJersey,ZDA)). GledenaUZ,EKGinkliničnoslikojebil postavljensumnafulminantnimiokardi- tis.TroponinIjemaksimalnoporasteldo 165μg/l,vrednostinad60μg/lsovztrajale večdni.Vztrajalesotudispremembevpo- novnemEKG,kijepokazalvisokedvigeST- spojnicevodvodihII, III,aVFinV3–V6. Ultrazvočnosedelovanjesrcanipopravljalo. Priobehprekatihjebiloopazitizmanjšano krčljivost,merepasobilevmejahnorma- le.Preddvorastasenormalnokrčila.Bilje prisotenmanjšiperikardialniizliv.Zaradi verjetnonepopravljiveokvaresrčnemišice jebilabolnicapredstavljenasrčno-žilnemu kirurguzavstavitevtrajnemehanskepod- pore krvnemu obtoku. Ker je pri bolnici prišlodoodpovediobehprekatov,jevpo- števprišlalevstavitevčrpalke,kipopol- noma nadomesti funkcijo obeh prekatov (angl.to tal ar ti fi cal heart,TAH)inpredstav- ljapremostitevdopresaditvesrca. Bolnicajepetdniprejemalaoseltami- vir in vankomicin.Od tretjega dne bol- nišničneobravnavedaljejezaradiprehod- negaporastavnetnihkazalcevinsumana bolnišničnopljučnicoprejemalatudipi- peracilin/tazobaktamvneprekinjeniinfu- ziji.NaRTGprsnegakoša jebilovidno zasenčenjevdesnemsrednjempljučnem režnju.OpravljenjebilCTprsnegakoša, kijepokazalplevralniizlivdesnonavzad, debeline5 cm(slika2).Vidnesobiletudi atelektaze srednjega pljučnega režnja, vsprednjihdelihlevegazgornjegainde- snegaspodnjegapljučnegarežnjasobila vidna področja zgostitev tipamlečnega stekla. OpravljenCTglavejepokazaldvehipo- denzni,verjetnosvežiishemičnileziji.Za oceno nevrološkega statusa je bila uki- njenasedacija,bolnicasejezbujala,vendar smiselnegakontaktaznjonibilo.Desetidan zdravljenja na EIT je bila bolnica pre- meščenavoperacijskodvoranozavstavi- tevTAH(slika3). 77MedRazgl.2020;59(1): Sli ka 1.RTGprsnegakošaz vstavljenokanilozazu- najtelesnomembranskooksigenacijo. mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 77 goporaselbeta-D-glukan,predhodnopaso bilidokazaniizolatiC. al bi cans izdihalin urina,zatojebiluvedenantimikotik(ani- dulafungin)zapredvidenoobdobjedesetih dni.Ponjegoviuvedbijetelesnatempera- turapadla,pravtakotudivnetniparame- tri. Opažena je bila izguba sposobnosti govora,zatojebolnicopregledalanevrolo- ginja,kijeopazilatudislabomočvvseh okončinah z največjo oslabelostjo desne zgornjeokončine,izzvanjebiltudipatelar- ni klonus desne spodnje okončine. Kli- ničnojeposumilananovoishemičnolezijo vpovirjulevesprednjemožganskearteri- je,vendarCTnipokazalnovihishemičnih kapi.Mesecpoznejejebolnicazačelatožiti zaradi hudega glavobola, po zajtrku je večkratbruhala,krvnitlakjeporastelna 170/110mmHg,ušlojijeblato,postalaje somnolentna,poznejepaneodzivna.Zatoso joanalgosedirali,intubiraliinzačelizme- hanskimpredihavanjem.Opravljenjebilur- gentniCTglave,kijepokazalmasivnokr- vavitevdesnofrontalno(slika4).Hematom jeprodrlvdesnistranskiprekat,kijebiliz- polnjenskrvjo,frontalnirogdesnegastran- skegaprekatajebilmočnoutesnjenspo- mikomcentralnihstrukturpodfalksvlevo (herniacijajeznašalapribližno9mm).Tret- 78 NinaKobal,BojanaBeović,MilicaLukić,VojkaGorjup Ful mi nant ni mio kar di tis z večor gan sko … Medoperacijojepotrebovalavisokeod- merke vazokonstriktorjev, prejela je tudi masivnotransfuzijokrvizaradimedopera- tivnekrvavitve.Tudipooperacijijebilabol- nicaševednopriključenana neprekinjeno vensko-venskohemofiltracijo(angl.con ti - nu ous veno-ve nous he mo fil tra tion, CVVH), pravtakojebilonadaljevanoempiričnoan- tibiotičnozdravljenje.Bolnicasejevnasled- njihdnehhemodinamskostabilizirala,težav zdelovanjemTAHnibilo.Tedenpoopera- cijijebilostanjedovoljstabilno,dajebil lahkoodstranjenECMOinopravljenkon- trolniCTglave.Preiskavajepokazalažeod prejznaniishemičnilezijidesnofrontalno subkortikalno,polegtegapanovodrobno ishemično lezijo desno frontalno brez krvavitve.Tedenzatemjebilaukinjenaan- tibiotičnaterapija,čepravsovnetnipara- metriobčasnoporasli.Medtemsobolnico pričeli prebujati. Smiselno se je zbudila, vendarjeimelaslabomišičnomoč,tudidi- halnihmišic,vendarsejetavenemtednu dovoljizboljšala,dasolahkoodstranilitu- busizdihalnihpoti.Pravtakojebiltakrat odstranjen CVVH, zdravljenje ledvične okvarepasejenadaljevalosprekinjenimi dializami.Nekajdnipoznejesovnetnipa- rametriponovnoporasli,pravtakojebla- Sli ka 2. CTprsnihorganovbrezkontrastaz vidnim plevralnimizlivomdesno. Sli ka 3.RTGprsnegakošaz vidnovstavljenočrpalko, kipopolnomanadomesti funkcijoobehprekatov (angl.to tal ar ti fi cal heart,TAH). mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 78 jiinčetrtiprekatstabilapravtakoizpol- njenaskrvjo,supratentorialniprekatipaso bilizačetnorazširjeni,karkaženazačetni hidrocefalus.Vidnajebilašeenaparenhim- skakrvavitevvzgornjemdelulevehemis- feremalihmožganov. Bolnicajebilatakojoperirana,naprav- ljena je bila trepanacija, odstranitev he- matomainvstavitevelektrodezamerjenje znotrajlobanjskegatlakainzunanjaventri- kularnadrenaža(ZVD).NaEITjebilana- daljevana analgosedacija in kontrolirano mehanskopredihavanje,zavzdrževanje pri- mernegaprekrvavitvenegatlakapasobili potrebninizkiodmerkinoradrenalina.Po operativnemposegujebilopravljenCTgla- ve,kijepokazal,dajebilvečjidelhemato- madesnofrontalnoodstranjen,medtemko jehematomvlevihemisferimalihmožga- novostajalnespremenjen.Zaradi skokov znotrajlobanjskegatlakajebilavstavljena novaZVD.Obprimernemiztekanjumožgan- sko-hrbtenjačne tekočine so se vrednosti znotrajlobanjskegatlakanormalizirale.Gle- denaCT-izvidinzaradivisokegatveganja zatrombemboličnedogodkeobvstavljenem TAHjebilvzdravljenjeuvedenstandard- niheparinvneprekinjeniinfuziji.Dvated- napoznejejeprišlodonenadnegaporasta znotrajlobanjskegatlaka,desnazenicajepo- stala široka, razokrožena in nereaktivna. KontrolniCTglavejepotrdilsvežokrvavi- tevvprehodnihematomdesnofrontalno (slika5). Svetovanjebiltakojšnjioperativnipo- seg.Opravljenajebilaodstranitevhema- toma in ponovna vstavitev elektrode za merjenjeznotrajlobanjskegatlaka.Popose- gujebilavrednosttlaka42mmHg,zenici panereaktivni.Zaradivisokegatveganjaza novomožganskokrvavitevjebilozdravlje- njesheparinompredhodnoukinjeno.Na konzilijuspecialistovintenzivnemedicine inspecialistovnevrokirurgijejebilsprejet sklep,dajekirurškozdravljenjeizčrpano. Povišanevrednostiznotrajlobanjskegatla- kasobiletakozdravljenezzdravili,uveden jebildeksametazon.Čeznekajdnisopričeli sprebujanjembolnice,kijebilavstanjumi- nimalnezavesti.Pojavilisosetudiklinični inlaboratorijskiznakipljučnice,zatojebil poposvetuzinfektologomempiričnouve- denertapenem,vankomicininflukonazol. Vesčasjebilbeta-D-glukanpozitiven.Izas- piratasapnikastabilaizoliranaE. cloa cae inC. kru sei,vurinokulturahpajeporastel E. fae cium. Po prejemu antibiograma je bil flukonazolzamenjanzavorikonazol,po 79MedRazgl.2020;59(1): Sli ka 4. CTglavebrezkontrastaz vidnokrvavitvijo desnofrontalno. Sli ka 5. CTglavebrezkontrastaz vidnimznotraj- možganskimhematomomdesnofrontalno. mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 79 končanemprejemanjule-tegapajebolni- cazaradivztrajnopozitivnihaspiratovE. cloa cae šedodatentedenprejemalapipera- cilin/tazobaktam.Zaradipotrebepotrajni zagotovitvidihalnepotijebiladvatedna poopravljeniodstranitvihematomanaprav- ljenatraheotomija.Ponasvetuinfektologa je biloobposeguempiričnouvedenozdravlje- njescefepimominvankomicinom.Izpozi- tivnihhemokulturjebilaizoliranaC. albi - cans,zatosobilizamenjanivsižilnikatetri inuvedenoagresivnoantimikotičnozdrav- ljenjezmikafunginom.Kljubzdravljenju zvankomicinomjevhemokulturahpora- stelS. epi der mi dis,zatojebilvankomicinza- menjanzadaptomicin.Kljubizboljšanjukli- ničnihznakovpljučniceinprehodapreko podpornihoblikpredihavanjanaspontano dihanjebrezdodanegakisikasovztrajalipo- zitivniizvidibeta-D-glukanainC. al bi cans, izčesarjebilozaključeno,dagrezavztra- jajočoglivičnosepso.Zdravljenjezmika- funginomindaptomicinomjebilozatood- merjenododnevaodpusta.Diferencialno diagnostičnojebilomožno,dagrezazgli- vami okužen TAH, vendar je ta deloval breztežav.Vkrivuljahnibilozaznanihzna- kovobstrukcije.Popredhodnemdogovoru jebilabolnicaizEITpremeščenanaodde- lekzakardiologijozanadaljevanjezdrav- ljenja.Nadaljevano jebiloantimikotično zdravljenje.Zaradivztrajajočegainfiltrata vdesnempljučnemkrilujebilaopravlje- nabronhoskopija,kijeizključilaatelekta- zo,odvzetiaspiratipasobiliskladnispred- hodnimi mikrobiološkimi preiskavami. Ledvično delovanje je bilo med bolniš- ničnimzdravljenjemdobro,heparinapaza- radištevilnihpredhodnihkrvavitevvosred- nje živčevje niso uvajali. Dva tedna po sprejemunakardiološkioddelekjeprišlo dopopolneodpovedilevegaprekataTAHin pljučnegaedema,najverjetnejeobtrombo- zilevegaprekata.Bolnicajeprejelavisoke odmerkeheparina,boluskoloidovinmor- fij.PrilagojenisobiliparametriTAH,ven- darsekljubtemučrpalnafunkcijalevega prekataTAHnipovrnila.Šeistidanjebol- nicaumrla. RaZPRava Fulminantnimiokarditisjeredek,asmrt- no nevaren zaplet okužbe z virusom in- fluence.Japonskanacionalnaraziskavaje pokazala,dajebilasmrtnostzaradifulmi- nantnegamiokarditisavsklopuinfluence kar39% kljubintenzivnemuzdravljenju, medtemkojebilasmrtnostpribolnikih,ki senazačetnohemodinamskozdravljenje nisoodzivaliinnisoprejelimehanskepod- porekrvnemuobtoku,kar83%.Uporabazu- najtelesnemembranskeoksigenacijenajbi pritehbolnikihznižalasmrtnostnamanj kot20% (6).Primerbolnice,kijepredstav- ljenvprispevku,jepravzatošetolikobolj zanimiv,sajgrezaprejpopolnomazdravo gospo,kinisodilavnobenoizmedogroženih skupin(starostniki,otroci,mlajšioddveh let,bolnikizokrnjenoimunostjo,nosečnice inprekomernohranjeniposamezniki),pri katerihsetakezapletepričakuje. Fulminantnimiokarditis,kateregapov- zročiteljisovirusi,sekažeznespecifičnimi simptomivirusneokužbe,kotsokašelj,po- višanatelesnatemperatura,zamašennos, slabost,kisejimnenadnopridružijodisp- neja,sinkopa,aritmijainsrčnopopuščanje, kivodivkardiogenišok.Srčnopopuščanje jenajpogostejšizapletfulminantnegamio- karditisazaradiokužbezvirusominfluen- ce(7).Donjegapridezaradidebeljenja stene levegaprekata,kisemupridružišeinter- sticijskiedemsrčnemišice,posledicačesar jezožitevvotlinelevegaprekata,karvpliva nazmanjšaniztisskupajssistoličnodis- funkcijo(13).Bolnikisfulminantnimmio- karditisomimajovprimerjavizakutnim nefulminantnimvišjosrčnofrekvenco,nižji krvnitlakinvišjeserumskepokazateljene- krozesrčnemišice,karkaženahujšiinne- varnejšipotekteoblikemiokarditisa(12). Prepoznavafulminantnegamiokarditisa morabitihitra,UZpapredstavljauporab- nometodozazgodnjeodkrivanjeodpove- 80 NinaKobal,BojanaBeović,MilicaLukić,VojkaGorjup Ful mi nant ni mio kar di tis z večor gan sko … mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 80 dovanjasrčnemišiceinnadaljnjeusmeritve zapotekzdravljenja.Pravtakolahkoznjim izključimo preostale vzroke srčnega po- puščanja,kotsoprirojenasrčnabolezen,bo- leznizaklopkaliosrčnika.NaUZsoznačilno vidnidifuznazmanjšanakrčljivostprekatov, raznolikastopnjarazširitvesrčnemišice, preddvorno-prekatnaregurgitacija,pogosto jeprisotentudiperikardialniizliv(12).Pe- rikardialni izlivi raznolikih velikosti so pravtakopogostzapletzgripopovezane- gamiokarditisa,raziskavepasopokazale, dasopogostejeprisotnipribolnikihsful- minantnimkotpritistihznefulminantnim potekom(7, 13).Difuznazmanjšanakrčlji- vostprekatovinperikardialniizlivstabila prisotnatudipriizvidunašebolnice. Pribolnicijebilaopravljenatudikoro- noangiografija,skaterojebilaizključena zožitevkoronarnearterijekotvzroksrčnih težav(13).Čepravsehistološkapreiskava štejekotzlatistandardvdiagnozi,predstav- ljazaradisvojeinvazivnostidoločenotve- ganje,zatosejeneizvajaprihemodinamsko zelonestabilnihbolnikih,kakršna jebila tudibolnicavnašemprimeru.Polegtega jebilapribolnicidiagnozagripeinmiokar- ditisajasna. PovišantroponinIvkrvijeobčutljivpo- kazateljokvaresrca(7, 14).Kerjevirusin- fluenceznanpovzročiteljvirusneokvare srčnemišice,jetrebapribolnikihzgripo spremljatitudivrednostitroponina,kise štejejozapovišaneobvrednosti>0,3ng/ml. Zgodnjeodkrivanjepovišanegatroponina jetakopomembnozaprepoznavobolnikov, kiimajovečjetveganjezaslabšiizidzdrav- ljenjazaradimožnostinastankasrčnihza- pletov.Zaokvarosrčnemišicesoogroženi tudibolniki,kipredhodnonisoimelinika- kršnih težav z delovanjem srca (15).Ne- davnaraziskavajepokazala,danajbibilo vprvemtednupolaboratorijskidiagnozi gripetveganjezapojavakutnegasrčnega infarktakaršestkratvišjekotsicer(16). Na RTG prsnega koša so po navadi vidniznakipljučnegaedemainpovečana srčnasenca,karjebilovidnotudiprinaši bolnici(1).Iztegarazlogasobiliopravlje- nišeCTprsnegakoša,trebuhainglave.CT prsnegakošajelahkopokazateljpljučnega zastoja,kijeznakslabšegadelovanjasrca. Prav tako je CT uporaben za odkrivanje pnevmonitisa,kijepoznanzapletokužbe zvirusominfluence(17). Čepravjeoseltamivir(zaviralecnevra- minidaze)zazdravljenjegripenajučinkovi- tejši,čepričnemozzdravljenjemv48hpo pojavusimptomov,gadamobolnikom,pri katerih jepotekbolezni takotežak,da je potrebnabolnišničnaobravnava,tudipoz- neje.Bolnicavopisanemprimerujetako prejelaprviodmerekzdravilašelečetrtidan kliničnoizraženebolezni,karjeizvenop- timalnegaokvira.Oseltamivir zmanjšuje predvsem verjetnost nastanka zapletov. Vraznihraziskavahsonamrečdokazali,da je oseltamivir skrajšal čas do prvega iz- boljšanjasimptomovzaskoraj21% vpri- merjavizbolniki,kisoprejemaliplacebo. Pravtakosoopazili,dajebilopribolnikih, kisobilizdravljenizoseltamivirom,zakar 3,8%manjzapletovnaspodnjihdihalih,ki bizahtevaliantibiotičnozdravljenje,inza 1%manjsprejemovvbolnišnicozaradika- kršnihkolivzrokovvpotekuzdravljenjagri- pe(18). Bolnikisoseprejpozdraviliinse bilihitrejesposobnivrnitikvsakodnevnim opravilom kot tisti s placebom. Trajanje slabosti se je skrajšalo za 29%, bolečine vmišicahpaza26% (19).Neželeniučinki zdravilaso,dalahkopovzročaslabostinbru- hanje.Zdravljenjetrajaponavadipetdni(1). Najpomembnejšiukrepprizdravljenju najhujšihoblikfulminantnegamiokarditi- sapajezagotovomehanskapodporakrv- nemuobtoku,kiseuporabljazazagotav- ljanjezadostneprekrvavitveorganovinza zmanjševanjepotrebepoinotropnemzdrav- ljenju(6). Kotprvikorakjebilatakobolnicizaradi na UZ vidnega slabega delovanja preka- tov vstavljenaIABČ,kinudihemodinam- sko podporo z zmanjševanjem sistolične 81MedRazgl.2020;59(1): mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 81 obremenitve(angl.af ter load)levegapreka- ta,karzmanjšujenapetostnastenopreka- tovinzahtevesrčnemišicepokisiku.Kljub temuIABČustvarjalemajhnopovečanje srčnegaiztisa(okrog0,3–0,5l),kipogosto nidovoljučinkovitozabolnikeshudimkar- diogenimšokom(13). V primeru, da ne pride do opaznega izboljšanja, je naslednji korak vstavitev ECMO.Tojeoblikazačasnepodpore,prika- terizunanjačrpalkačrpavenskokriizbol- nikainjoprekooksigenatorja,kjerpridedo prehodakisikavkriinodstranjevanjaog- ljikovegadioksida,vračavkrvniobtok(20). GledenasmerniceEvropskegazdruženjaza kardiologijojeECMOmetoda,kiomogoča premostitevdoozdravitveobolelegaorga- na(angl. brid ge to re co very)(srcaalipljuč) alidopresaditve(angl.brid ge to trans plan - ta tion)oz.priodpovedisrcadovstavitve črpalkezatrajnopodporokrvnemuobtoku (angl.left ven tri cu lar as sist de vi ce,LVAD)ali TAH(13). Pribolnikih,prikaterihsekljubzdrav- ljenjuzECMOnepokažebistvenoizbolj- šanjedelovanjasrčnemišice,jenaslednji ukrepalivstavitevčrpalkezatrajnopodpo- rokrvnemuobtokualipresaditevsrca. Bolnicajeimelatudijetrnookvaro,ki jepokazateljresnostibolezni.Veniizmed raziskavsoodkriliodsotnostvirusnega an- tigenavjetrnihcelicahinsoodvisnostmed povišanimipokazateljijetrneokvareinsi- stemskimipokazateljivnetja,karjenaka- zovalo,dajevzrokjetrniokvarinajverjetneje sistemskovnetje.Prisotnostjetrneokvare jebilapogostoprisotnavopisihprimerov težjepotekajočihokužbzvirusominfluen- ce,zatojesvetovanotudispremljanjejetr- nihencimov.Pribolnicijebilajetrnaokvara posledicatakovirusneokužbekotnezadost- neprekrvavitveobkardiogenemšoku(7). Pribolnicijedolgočasavztrajalaakut- naledvičnaodpoved.Raziskavesopokaza- le,dajeledvičnaokvaraprisotnav18−66% bolnikov,kisobilizaradigripeobravnava- ninaenotahintenzivneterapije.Dejavni- kitveganjazarazvojakutneledvičneodpo- vedivsklopugripesodebelost,žeprejpri- sotna kronična ledvična bolezen, visoka starostinhudopotekajočaokužba.Poleg hudeokužbesomehanizmipoškodbeled- vicšerabdomioliza,zmanjšanaprekrvavitev ledviczaradizmanjšanegavolumnakrviali akutnatubularnanekrozazaradisepse.Pri bolnicijebilnajpomembnejšidejavnikled- vičneodpovedikardiogenišokinposledična nezadostnaprekrvavitevvsehorganov(7). BolnicijebilvstavljenTAH,kijeseje izkazalzaučinkovitometodozdravljenjapri bolnikihskončnostopnjoobojestranskega prekatnegasrčnegapopuščanja,kičakajo napresaditevsrca.TAHnadomestibolni- kovprekatinzaklopkeinponavadipred- stavljamostdopresaditve.Najpogostejšiza- plet vsaditve TAH so okužbe, do katerih pridevkar53do62% inlahkovključujejo mediastinum,osrčnikindihalnitrakt.Pogo- stizapletivključujejošekrvavitve,trombo- ze,jetrneinledvičneodpovedi,nevrološke zaplete in slabo delovanje samega TAH. Okužbeinhemoragičnizapletisobilina- vedenikotpoglavitenvzroksmrtnostipo samemposegu.Prinašibolnicijepolegzelo verjetnevztrajajočeglivneokužbeprišlo tudidonevrološkihzapletov.Gledenado- ločene raziskave naj bi v približno 10% primerov prišlo do možganske kapi. Pri bolnikihlahkopridetudidosubarahnoid- nekrvavitve,kijenajpogostejeposledica antikoagulantnegazdravljenja.CTimapo- glavitnovlogopripooperativnemspremlja- nju bolnikovzazgodnjoprepoznavozaple- tovinspremljanjeučinkovitostidelovanja TAH (21). Kljubvsemopravljenimukrepomseje opisanprimerkončalssmrtnimizidom. Sčlankomsmoželeliopozoritinaizje- menpomen cepljenja takopri samipre- ventivipredokužbokotpripreprečevanju zapletov,čedookužbežepride. VSlovenijiuporabljamoinaktiviranace- pivaprotigripi.Pravilomasosestavljena izdvehsevovvirusainfluenceAinenega 82 NinaKobal,BojanaBeović,MilicaLukić,VojkaGorjup Ful mi nant ni mio kar di tis z večor gan sko … mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 82 sevavirusainfluenceB(trivalentnacepi- va),zakateresepredvideva,dabodokrožili vprihajajočisezoni.Kerjezapripravoin razpošiljanje cepiva potrebnih vsaj šest mesecev,virusiinfluencepasezelohitro genetskospreminjajo,obstajamožnost,da cepivoneustrezaantigenskisestaviviru- sov,kibodokrožilivsezoni.Zaradidobrega epidemiološkegaspremljanjajetaverjet- nostzelomajhna.Kerjezaščitapocepljenju kratkotrajnainkersevirusspreminja,je cepljenjepotrebnovsakoleto.Medtemko somladiodraslizelodobrozaščiteniproti gripi,jezaščitanekolikoslabšapri ogroženih skupinah,vendarcepljenjepritehučinko- vitomanjšaverjetnostzapojavzapletov. Cepljenjetakozmanjšaverjetnostnastan- kapljučniceza60%,verjetnostsmrtnega izidapazakar75% (1, 3). Zaskrbljujočjepodatek,dajevSloveni- jienanajnižjihprecepljenostiprotigripi vEvropi.Vlanskisezonijebilonamrečcep- ljenih samo 4,1% prebivalcev Slovenije, medtemkojeevropskopovprečjeznašalo 46%.Nekolikoboljšajebilaprecepljenost vnajboljogroženiskupini,tj.pristarejših od65let,injeznašala11%,medtemkoje npr.naNizozemskem,ŠkotskeminnaSe- vernemIrskemprecepljenostvtejskupini znašalakar75% (22). GripapavSlovenijivsakosezonopov- zročahudezdravstvenetežave.Takoje bilo vobdobjumed1. 1. 2019in20. 3. 2019na Nacionalniinštitutzajavnozdravje(NIJZ) prijavljenihkar2945primerovgripe,prika- terihjebilvirusinfluencedokazan.Največ prijavljenihprimerovjebiloizceljskein ljubljanskeregije,najmanjizgoriške.Da- lečnajvečobolelihjebilostarejšihod75 let(942),sledilisostarostnikimed65.in 74.letom(483).Največprijavljenihprime- rovokužbvtemobdobjujebilovjanuar- ju(1332),slediljefebruar(1272),natopa marec(341).Pritemjetrebavedeti,daje številkaobolelihzagripovSlovenijivtem obdobjuvelikovišja.Velikoljudi,kisobili okuženizgripo,ninikoliobiskaloosebne- gazdravnikaoz.iskalozdravniškepomoči, velikemudeluteh,kisodozdravnikasicer prišli,panibilopravljentestzadokazova- njevirusa influence.NaNIJZsenamreč prijavisamopotrjeneprimeregripe,karpo- meni, da mora posameznik izpolnjevati tako klinična kot epidemiološka merila, okužbapamorabitidokazanatudizlabo- ratorijskimitesti(23). Polegtegavsizdravnikineprijavljajo primerovgripe,tudičejele-tapotrjenagle- denazgorajnavedenamerila.Zaradivsega tegalahkosklepamo,dapredstavljanave- denošteviloprijavljenihprimerovmanjkot polovicovsehzbolelihinjedejanskošte- vilovelikovečje. Na Kliniko za infekcije bolezni in vročinskastanja(KIIBVS)vLjubljanijebilo med1. 1. 2019in20. 3. 2019vbolnišnični obravnavi329primerovobolelihzagripo, odtegajebilapri207primerihgripaglav- nirazlogsprejema.Izmedtehjeintenziv- noterapijovrespiratornemcentruKIIBVS prejemalo27bolnikov.Dodatnojebilo vis- temobdobjuambulantnozdravljenihše234 primerov,katerihvzrokprihodajebilagripa. VnavedenemobdobjujebilonaKlinič- nemoddelkuzaintenzivnointernomedi- cino v Univerzitetnem kliničnem centru v Ljubljani zaradi hudih zapletov gripe zdravljenih44bolnikov,odtegajihjebilo sedemnaVAECMO,izmedtehsedmihso trijebolnikizaradiposlediczapletovgripe umrli. ZaKLJUČEK Virusinfluencebimoralbitiupoštevankot pomembenpovzročiteljfulminantnegamio- karditisa.Fulminantnimiokarditis,kivodi vkardiogenišok,jesicerredek,vendarživ- ljenjeogrožajočzapletgripe,zatojepotreb- nahitraprepoznavaznakovinsimptomov. Kerjeokvarasrčnemišicezaradivirusne- gamiokarditisapopravljiva,jehitroukre- panjeizrednegapomena.Zdravljenjetemelji predvsemnahemodinamskiindihalni pod- pori.VAECMOjepogostamožnostzatiste 83MedRazgl.2020;59(1): mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 83 bolnike,prikaterihsekardiogenišoknepo- pravljakljubintenzivnemustandardnemu zdravljenjuinpredstavljamostpričakanju napresaditevsrcaalivstavitevčrpalkeza trajnopodporokrvnemuobtoku.Gledena podatke,navedenevčlanku,lahkovidimo, dasezonskagripavSlovenijipredstavlja hudogrožnjopredvsemstarejšim. Sprikazanimprimeromsmoželeliopo- zoriti,dalahkopridedohudihzapletovgri- petudipriprejzdravihposameznikih,kine sodijovnobenoizmedposebejogroženih skupin.Zatojepotrebnoševečjeosveščanje opomembnostivsakoletnegacepljenjapro- tigripi,sajjelahkotabolezenvzrokhudih zdravstvenihtežavincelosmrti. ZaHvaLa Zapomočprizbiranjupodatkovgledeobo- lelih za gripo se najlepše zahvaljujemo osebjuKliničnegaoddelkazaintenzivnoin- ternomedicinoUniverzitetnegakliničnega centravLjubljani,gospeMatejiKlepsKli- nike za infekcijske bolezni in vročinska stanjavLjubljaniingospeTatjaniFrelih, dr.med.,tergospeSašiS.RihtarzNacio- nalnegainštitutazajavnozdravje. 84 NinaKobal,BojanaBeović,MilicaLukić,VojkaGorjup Ful mi nant ni mio kar di tis z večor gan sko … mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 84 LITERaTURa 1. TomažičJ.Infekcijskebolezni.1.ed.Ljubljana:Združenjezainfektologijo,Slovenskozdravniškodruštvo;2014. 2. LefeuvreC,BehillilS,TriauS,etal.Fatalmyopericarditisfollowinganinfluenzaa (h3n2)infection.AmJCase Rep.2018;19:540−4. 3. SrečkoK.Ortomiksovirusi.In:PoljakM,PetrovecM,eds.Medicinskavirologija.Ljubljana:Medicinskirazgledi; 2015.p.125−36. 4. NoahDL,KrugRM.Influenzavirusvirulenceanditsmoleculardeterminants.AdvVirusRes.2005;65:121−45. 5. CaoY,HuangY,XuK,etal.Differentialresponsesofinnateimmunitytriggeredbydifferentsubtypesofinfluen- zaa virusesinhumanandavianhosts.BMCMedGenomics.2017;10Suppl4:70. 6. AykacK,OzsurekciY,KahyaogluP,etal.Myocarditisassociatedwithinfluenzainfectioninfivechildren.J Infect PublicHealth.2018;11(5):698−701. 7. SellersSA,HaganRS,HaydenFG,etal.Thehiddenburdenofinfluenza:A reviewoftheextra-pulmonarycompli- cationsofinfluenzainfection.InfluenzaOtherRespirViruses.2017;11(5):372−93. 8. FlorescuDF,KalilAC.Thecomplexlinkbetweeninfluenzaandseveresepsis.Virulence.2014;5(1):137−42. 9. LetouzeN,JokicM,MaragnesP,etal.[Fulminantinfluenzatypea associatedmyocarditis:a fatalcaseinan 8yearoldchild].ArchMalCoeurVaiss.2006;99(5):514−6. 10. DickeyT,SchweirM,HysellM.Fatalinfluenzabmyocarditisina 34-year-oldfemale.ClinPractCasesEmerg Med.2018;2(3):219−22. 11. OdaT,YasunagaH,TsutsumiY,etal.A childwithinfluenzaa (h1n1)-associatedmyocarditisrescuedbyextra- corporealmembraneoxygenation.JArtifOrgans.2010;13(4):232−4. 12. LoboML,TaguchiA,GasparHA,etal.Fulminantmyocarditisassociatedwiththeh1n1influenzavirus:case reportandliteraturereview.RevBrasTerIntensiva.2014;26(3):321−6. 13. CiabattiM,VigniniE,MattesiniA,etal.Whycanflubesodeadly?Anunusualcaseofcardiogenicshock.Intern EmergMed.2019. 14. PozziM,BanfiC,GrinbergD,etal.Veno-arterialextracorporealmembraneoxygenationforcardiogenicshock duetomyocarditisinadultpatients.JThoracDis.2016;8(7):E495−502. 15. HarrisJE,ShahPJ,KorimilliV,etal.Frequencyoftroponinelevationsinpatientswithinfluenzainfectionduring the2017-2018influenzaseason.IntJCardiolHeartVasc.2019;22:145−7. 16. KwongJC,SchwartzKL,CampitelliMA,etal.Acutemyocardialinfarctionafterlaboratory-confirmedinfluenza infection.NEnglJMed.2018;378(4):345−53. 17. YamasakiM,OkadaT,SumimotoY,etal.Influenzainfectionpresentingwithpulmonarycongestion:Influenza myocarditis.RespirolCaseRep.2018;6(7):e00352. 18. DobsonJ,WhitleyRJ,PocockS,etal.Oseltamivirtreatmentforinfluenzainadults:A meta-analysisofrando- misedcontrolledtrials.Lancet.2015;385(9979):1729−37. 19. SinghS,BarghoornJ,BagdonasA,etal.Clinicalbenefitswithoseltamivirintreatinginfluenzainadultpopu- lations:Resultsofa pooledandsubgroupanalysis.ClinDrugInvestig.2003;23(9):561−9. 20. NekičP.Extracorporealoxygenation(ECMO)learningpackage[internet].LiverpoolHospital;2016[citirano 2019 Jun 4]. Dosegljivo na: https://www.aci.health.nsw.gov.au/__data/assets/pdf_file/0007/306583/ ECMO_Learning_package.pdf 21. GomezCK,HobbsSK.Totalartificialheartimagingandcomplications:A pictorialreview.TheVADJournal [internet].2016[citirano2019Jun4];2.Dosegljivona:https://uknowledge.uky.edu/vad/vol2/iss1/18/ 22. MereckieneJ.SeasonalinfluenzavaccinationandantiviraluseinEU/EEAMemberStates[internet].European CentreforDiseasePreventionandControl;2018[citirano2019Jun4].Dosegljivona:https://ecdc.europa.eu/ en/publications-data/seasonal-influenza-vaccination-antiviral-use-eu-eea-member-states 23. Izvedbenisklepo nalezljivihboleznihinz njimipovezanihposebnihzdravstvenihproblemih,zajetihv epide- miološkospremljanje,tero zadevnihopredelitvahprimerov2018.UradnilistEvropskeUnijeL170. Prispelo24. 9. 2019 85MedRazgl.2020;59(1): mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 85 86 mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 86 1 KatjaRažem,dr.med.,Kliničnioddelekzaperinatologijo,Ginekološkaklinika,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana, Šlajmerjevaulica4,1000Ljubljana; katja.razem@gmail.com 2 Doc.dr.MihaLučovnik,dr.med.,Kliničnioddelekzaperinatologijo,Ginekološkaklinika,Univerzitetnikliničnicenter Ljubljana,Šlajmerjevaulica4,1000Ljubljana 3 Izr. prof. dr.BojanaPinter,dr.med.,mag.ekon.inposl.ved,Kliničnioddelekzareprodukcijo,Ginekološkaklinika, UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Šlajmerjevaulica3,1000Ljubljana 87MedRazgl.2020;59(1):87–95 • Pregledni članek KatjaRažem1,MihaLučovnik2,BojanaPinter3 Nad zor plo do ve ga sta nja med po ro dom In tra par tum Fe tal Sur veil lan ce IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:nadzorploda,fetalnidistres,avskultacijav presledkih,neprekinjenelektronski nadzorploda,kardiotokografija,pH-metrijaploda Ciljnadzoraplodovegastanjamedporodomjeprepoznatiplodovoobporodnohipoksijo terpravočasnopreprečititveganjazazdravjeinživljenjeploda.Neprekinjenoelektronsko spremljanjesrčnegautripaplodainkrčenjamaternice –kardiotokografija(angl.cardio - to co graphy,CTG)predstavljapomembnometodonadzoraplodamedporodomvrazvitih državah.Vprimerusumanahipoksijosilahkopomagamozdopolnilnimimetodami,kot jepH-metrija.ObravnavapatološkihCTG-spremembpotekastopenjsko.Najprejskušamo popravitireverzibilnevzroke.VkolikorpatološkespremembevCTGvztrajajo,jetreba sprejetiodločitevomorebitnemdokončanjuporoda.CTGtrenutnopredstavljastandard zanadzorplodamedporodom,čepravvrandomiziranihraziskavahnibilodokazano,da stometodozmanjšamotveganjezaneonatalnoumrljivostalicerebralnoparalizo.Tre- nutnoneobstajanobenučinkovitejšinačinnadzoraplodamedporodom.Številneklinične raziskavepreučujejonovemetode,kibiomogočalenatančnejšoprepoznavoogroženo- stiplodazahipoksijoterznižalestopnjonepotrebnihoperativnihdokončanjporodov. aBSTRaCT KEYWORDS:fetalsurveillance,fetaldistress,intermittentauscultation,continuouselectronicfetal monitoring,cardiotocography,fetalscalppH Thepurposeofintrapartumfetalsurveillanceistorecogniseintrapartumfetalhypoxia andtopreventstillbirthaswellasneonatalmorbidityandmortality.Continuouselectro- nicmonitoringoffetalheartrateanduterineactivitycardiotocography(CTG)presents animportantmethodforfetalmonitoringindevelopedcountries.Whenhypoxiaissus- pectedincasesofambiguousCTG,complimentarymethodssuchasfetalscalpbloodsam- plingcanbeperformed.ThemanagementofpathologicalCTGchangesiscarriedoutin stages.Addressingreversiblecausesisperformedfirst.Whenpathologicalchangesper- sist,theneedfordeliveryandoptimalmethodofdeliveryshouldbeassessedindividually. Today,CTGrepresentsastandardforintrapartumfetalsurveillancedespitethelackofevi- dencefromrandomizedtrialsthatitlowersneonatalmortalityandcerebralpalsyrates. Currentlynoothermoreefficientmethodsforintrapartumfetalsurveillanceexist.Nu- merousongoingclinicalstudiesareinvestigatingnewmethods,whichwouldcorrectly recognisefetalhypoxiaandlowertheincidenceofunnecessaryoperativedeliveries. mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 87 UvOD Vnosečnostijeplodvmaterniciodvisenod izmenjavekisika,hranilinodpadnihsnovi prekoposteljice.Porodpredstavljafiziološki stres,medkaterimzdravplodspomočjo različnihprilagoditvenihmehanizmovna- vadnodobroprenašaprehodnemotnjeos- krbeskisikom,kinastanejoobpopadkih. Njegovasposobnostzaprestajanjestresaje odvisnaodkondicije,zatolahkoplod,kije vnosečnostisicerkompenziran,abrezdo- datnerezerve,vtekuporodapostaneresno ogroženzaobporodnezapleteinsmrt(1). Plodovisrčniutripi(PSU)soposredni označevalecodzivavegetativnegaživčnega sistemaplodanaspremembevkrvnemtla- kuinacidobaznemravnotežju,kisepoja- vijomedporodom.OcenaPSUjeosrednjega pomenazaprepoznavoplodashipoksijoin sprejemanjeodločitevomorebitnihporod- niškihukrepihzapreprečevanjerazvojahi- poksičnihpoškodb.PSUlahkospremljamo zavskultacijo spresledki – poslušanjem prenosazvokaplodovihsrčnihutripovpre- komaterinegatrebuhaspomočjoinštru- mentovoz.zneprekinjenimelektronskim nadzoromploda –kardiotokografijo(angl. car dio to co graphy, CTG)(1). V60.letihprejšnjegastoletjastabila vkliničnopraksouvedenaCTGindoločanje acidobaznegastanjaplodaspomočjopH- metrije,prikaterispomočjovzorčenjakrvi izplodovegalasiščaocenjujemopresnovni statusploda.Obuvedbitehmetodsopri- čakovali,dasebostopnjamrtvorojenostiin neonatalnih nevroloških poškodb zaradi prepoznaverazvijajočesehipoksijemedpo- rodompomembnoznižala.Metaanaliza13 objavljenihrandomiziranihraziskavovpli- vihCTGnaperinatalneizidedoleta2017 jepokazala,daneprekinjenospremljanje CTGmedporodomnezmanjšatveganjaza perinatalnoumrljivost(relativnotveganje (angl.re la ti ve risk,RR)=0,86;95%interval zaupanja(IZ)=0,59–1,23)incerebralnopa- ralizo(RR=1,75;95%IZ=0,84–3,63),zmanjša patveganjezaneonatalnekrče,kisoznak hudeobporodnehipoksije(RR=0,50;95% IZ=0,31–0,83).Istočasnoporode,prikate- rihneprekinjenosnemamoCTG,večkratdo- končamoscarskimrezom(RR=1,63;95% IZ=1,29–2,07),vakuumskoekstrakcijoalifor- cepsom (porodniškimikleščami)(RR=1,15; 95%IZ=1,01–1,33)(2).Tudiepidemiološke raziskavesopokazale,dakljubuvedbiCTG pojavnostcerebralneparalizeostaja1–2/1000 terminskihporodovinsevzadnjihdvajse- tihletihnispremenila,obtempajemočno poraslaincidencacarskihrezovinoperativ- nihdokončanjvaginalnihporodov(2–5).Šte- vilneraziskavekažejo,dazgoljdesetinapri- merovcerebralneparalizenastanezaradi dejavnikovmedporodom(6, 7).Ameriško združenje porodničarjev in ginekologov (TheAmericanCollegeofObstetricians and Gynecologists,ACOG)inAmeriškaakade- mijapediatrov(AmericanAcademyofPe- diatrics,AAP)staizdelalipredlogdevetih kriterijev,kicerebralnoparalizopovezuje zakutnimhipoksičnimdogodkommedpo- rodom.Izpolnjenimorajobitištirjeključni pogoji,kidokazujejopojavhudehipoksije medporodom(tabela1)(8). Vkliničnipraksitrenutnonimamo ideal- ne metodezanadzorstanjaplodamedpo- rodom.Dobrametodabimoralarazlikovati medprehodno inpatološkohipoksijo, ki vodivpresnovnoacidozoinpoškodbotkiv. Takobiprepoznaliresničnoogroženplod inspravočasnimiukrepipreprečilidolgo- ročnezapleteterseizognilinepotrebnim operativnimdokončanjemporoda(9). V našem preglednem članku želimo predstavititehnike,kisevkliničnipraksi trenutnouporabljajozanadzorstanjaploda medporodom,opisatinjihoveprednostiin opozoritinamorebitnepomanjkljivosti. PaTOFIZIOLOGIJa FETaLNEGa DISTRESa Fetalnidistresjepogostouporabljen,aslabo definiranizrazzaogroženostploda.Stem izrazomželimoopredelitistanjeploda,pri kateremlahkovztrajajočahipoksemijavodi 88 KatjaRažem,MihaLučovnik,BojanaPinter Nad zor plo do ve ga sta nja med po ro dom mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 88 vhipoksijoinacidozoterposledičnookvaro tkiv,kisoodvisnaodzadostnekoncentra- cijekisika(npr.ledvice,srčno-žilniinosred- njiživčnisistem).Osrednjiživčnisistemje najboljranljivobpomanjkanjukisikater najpogostejevpletenvdolgoročnepoškod- be(9).Ciljocenjevanjaplodovegastanjamed porodomjeprepoznatiterpravočasnopre- prečitihipoksijoplodamedporodom,ki vodi vkognitivnemotnje,cerebralnoparalizoali celosmrtploda. DIaGNOZa FETaLNEGa DISTRESa Diagnozofetalnegadistresapostavimona podlagiprepoznavepatološkihoblikPSU, pomagamosilahkozdopolnilnimimetoda- mizadoločitevpresnovnegastanjaploda. Nad zor plo do ve ga srčnega utri pa Av skul ta ci ja s pre sled ki ZLeopoldovimiprijemidoločimoplodovo vstavoinlegoterstipanjembeležimopo- padke.Avskultacijoizvajamonapodročju plodovegahrbtaaliprsnegakošasPinar- dovimstetoskopomaliprenosnimdopler- skimmerilnikomsrčnihutripov.PSUpo- slušamo med posameznima popadkoma terhkratitipamomaterinpulz,daločimo medmateriniminplodovimutripom(10). Prizdravinosečniciznormalnonosečnost- joavskultiramovsaj60sekundpopopadku vsakih15minutvprviporodnidobiinvsa- kihpetminutvdrugiporodnidobi(11).Me- ritvezapišemoterzabeležimomorebitnedo- godke,kibilahkovplivalinaPSU.Vprimeru večkotdesetminutnegaodstopanjaPSUod normalne osnovne frekvence, pojava de- celeracijalidodatnegaznakazamorebitno hipoksijo ploda priporočamo nadaljnje spremljanjezneprekinjenimCTG(11).Pred- nostavskultacijespresledkije,dasoinštru- mentipoceni,zatoselahkouporabljajotudi vodročnihkrajih,kjernidostopadotehno- loškozapleteneopreme.Med slabostišteje- mo,dajeiskanjePSUlahkozahtevno,šepo- sebejpriporodnicahsprekomernotelesno težo,privsakiporodnicijepotrebnastalna prisotnostzdravstvenegadelavcazanadzor »enanaena«,avskultacijaspresledkineomo- gočaocenevariabilnostiutripov(9). Ne pre ki nje no elek tron sko sprem lja nje plodo vih srčnih utri pov – kar dio to ko gra fi ja PSU spremljamo z uporabo zunanjeUZ- -sondenatrebuhuporodniceoz.direktne elektrode,ki joskozinožniconamestimo na plodovoglavico.Zameritevaktivnosti 89MedRazgl.2020;59(1): Ta be la 1. Pogoji,kimorajobitiizpolnjeni,dalahkocerebralnoparalizopripišemohipoksičnemudogodku medporodom(8).CTG –kardiotokografija(angl.car dio to co graphy). Os nov ni po go ji (iz pol nje ni mo ra jo biti vsi štir je po go ji) • Presnovnaacidozav vzorcukrviizpopkovničnearterije,odvzetegapoporodu(pH<7inbaznideficit≥–12mEq/L). • Zgodnjinastanekhudealizmerneneonatalneencefalopatijeprinovorojencu,rojenemv ≥ 34.tednugestacije. • Cerebralnaparalizaspastičnekvadriplegičnealidiskinetičneoblike. • Izključitevdrugihprepoznanihetiologij,kotsopoškodba,motnjekoagulacije,okužbealigenetskemotnje. Do dat ni po go ji, ki kažejo na akut ni ob po rod ni do go dek (iz pol nje ni mo ra jo biti vsaj tri je od pe tih) • Akutnidogodek,kisejezgodilneposrednopredoz.medporodom(npr.raztrganjematernice,prezgodnja ločitevposteljice,izpadpopkovnice,srčnizastojprinosečniciitd.). • Bradikardijaplodaalizmanjšanavariabilnostv CTG-zapisuobponavljajočihsevariabilnihalipoznih deceleracijahinpredhodnonormalnemCTG. • OcenapoApgarjevilestvici< 3,večkotpetminutporojstvu. • Znakisistemskeprizadetosti(npr.neonatalnikrči)< 72urporojstvu. • Radiološkiznakigeneraliziranemožganskeokvare1–7dnipoporodu. mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 89 maternice uporabimo dodatno sondo, ki nambeležičasintrajanje,nepamočipo- padkov.Prinosečnostihzvečjimtveganjem zahipoksijoploda(tahikardija,hipertermi- jaalihipertenzijaporodnice,sumnahorio- amnionitis,svežakrvavitevmedporodom, gostamekonijskaplodovnica,tahisistolija (> 5popadkov/10minut)inuporabaoksi- tocina)seodločimozaspremljanjesCTG. PrednostCTGvprimerjavizavskultacijo spresledki jenatančnejšeprepoznavanje poznihdeceleracij,diagnozaspremenjene variabilnostiPSU,istočasnameritevaktiv- nostimaternice,stalnospremljanjeporod- nice»enanaena«nipotrebno.Medslabo- stištejemovisokocenoopreme,vzdrževanje terdolgotrajnoučnokrivuljo (9).Analiza oblik zapisa omogoča posvetovanjemed zdravstvenimidelavciinselahkouporab- ljavpedagošketermedicinsko-legalnena- mene. Pri analizi CTG ocenjujemo osnovno frekvenco,variabilnostinperiodičnespre- membe. Osnovnafrekvencajesrednjavrednost frekvencePSU,kosole-tiuravnoteženi,brez akceleracij in deceleracij. Določimo jo včasovnemobdobjudesetihminutinjoizra- zimosštevilomutripovnaminuto(u/min): • normalnaosnovnafrekvenca: 110–160u/min, • tahikardija:> 160u/minali • bradikardija:< 110u/min. Osnovnafrekvencapadazvišinonosečnosti. Takojeprizeloprezgodnjemporodu(< 32 dopolnjenih tednov) normalna osnovna frekvencabližjezgornjimeji(12). VariabilnostjenihanjePSUokoliosnov- ne frekvence.Merimo jozocenjevanjem razlikevutripihnaminutomednajvišjo in najnižjotočkonihajavenominutnem deluzapisa.Zanormalnoveljavariabilnost 5–25 u/min. Pri variabilnosti < 5 u/min vvečkot50-minutnemzapisubrezaliveč kottriminutemeddeceleracijamigovori- moozmanjšanivariabilnosti.Zmanjšana variabilnostse lahkopojaviprihipoksiji ploda, vplivu določenih zdravil ali med spanjemploda.Privariabilnosti>25u/min govorimoosaltatornemCTG(12, 13). Pe rio dične spre mem be – ak ce le ra ci je in de ce le ra ci je Akceleracijesoprehodnopovečanjeosnov- nefrekvenceza≥ 15u/min,kitrajavsaj15 sekund,tersoznakdobrekondicijeploda, klinični pomen njihove odsotnosti pa ni jasen. Deceleracijepomenijoprehodnoznižanje osnovnefrekvenceza≥ 15u/min,kitraja vsaj15sekund(oz.≥ 10u/min,kitrajavsaj desetsekundpriplodu,mlajšemod32.ted- novgestacije).Poznamovečvrstdecelera- cij(12, 13): • Zgodnjedeceleracijesepojavijoin končajo sočasnospopadki.Nisoznak plodovehi- poksije. • Variabilnedeceleracijesoneredne,raz- ličnihoblikintrajanja.Kliničneraziskave kažejo,danastanejokotodzivnaprehod- nodelnoalipopolnozaporopopkovnice. • Poznedeceleracijesepojavijopozačetku popadkainsekončajozanjim.Predstav- ljajorefleksniodzivplodanahipoksijo, kisepojaviobpopadku. • Podaljšana deceleracija pomeni padec PSUpodosnovnofrekvenco,kitrajaveč kotpetminut,injepatološka.Predstav- ljakemoreceptorskiodzivplodanapri- sotnohipoksijo. Z navedenimi opredelitvami posameznih parametrovCTG-zapisasedanesstrinjajovsa strokovnazdruženja.Vendarpaserazvrsti- tvenisistemivrazličnihdržavahpomemb- norazlikujejo.Vvečinievropskihdržav,tudi vSloveniji,senajpogostejeuporabljarazvr- stitev,kijojeleta2015predlagalomedna- rodnozdruženjeginekologovinporodničar- jev(FédérationInternationaledeGynécologie etd’Obstétrique,FIGO)(tabela2)(12). Kompleksnostoblikzapisasrčnegautripa otežujestandardizacijointerpretacijekljub 90 KatjaRažem,MihaLučovnik,BojanaPinter Nad zor plo do ve ga sta nja med po ro dom mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 90 uveljavljenimsmernicam(12).Dokazanoje bilo,dapriinterpretacijiCTGprihajadone- soglasij med izkušenimi kliniki (14–16). Nedavnamulticentričnaevropskaraziska- vajedokazalatudisubjektivnostopazoval- caCTG-zapisavprimeruznanegaizidaiz- hodaporoda, karpostavljapodvprašanje primernostoz.ustreznostodločitevoporod- niškihukrepih,kiprinašajododatnatvega- njazamaterinplod(17).Sumljiviinpato- loškizapisiCTGimajoomejenosposobnost napovedovanjapresnovneacidozeinnizke ocenepoApgarjevi,karuvrščaCTGmed občutljivemetodezaprepoznavanjehipok- sijeinacidozeploda,aznizkospecifičnostjo innizkopozitivnonapovednovrednostjo (18). VželjipoobjektivizacijianalizeCTG-zapi- sajebilarazvitaračunalniškaprogramska oprema,kiobjektivnoprepoznanenormalne oblikeplodovegasrčnegautripamedporo- dom.NedavnaraziskavaskupineINFANTni poročalaodokazihizboljšanjaneonatalnih izidovprianaliziCTGspomočjoprogramske opremevprimerjaviznavadnimCTG(19). Ana li za ST-seg men ta pri elek tro kar dio gra fi ji plo da NapravaSTAN(angl.ST analy sis) selahko uporabljakotdopolnilnametodaelektron- skemuspremljanjuPSU.Pogojsopredrti plodoviovojizanamestitevelektrodena plodovoglavico,zaradičesarselahkoupo- rabljazgoljpriporoduvtekuinjeboljin- vazivnametodavprimerjavisCTG.Podatki oplodovemEKG-juodsevajopresnovo srčne mišiceinacidobaznegaravnotežjaploda. Acidemija ploda je povezana s povišano amplitudoT-vala,hipoksijasrčnemišicepa z dvigomST-segmenta v plodovemEKG (20, 21).Monitor zaanalizoST-segmenta uporabljaorodje,kizaznaomenjenespre- membevEKGinzvidnimsignalomopozori obpojavu.Čepravsonekatererandomizi- raneraziskavenakazalemožnost,daupora- baSTAN-azmanjšatveganjezahipoksično encefalopatijonovorojenca,nedabipove- čalaincidencooperativnihdokončanjporo- da,jezadnjavečjamulticentričnarandomi- ziranaraziskava pokazala,danipomembne dopolnilnekoristiSTAN-apriizboljševanju izidovzanovorojencaalizmanjšanjuinci- dencecarskihrezovalioperativnihdokon- čanjvaginalnihporodovpriporodih,kjerse stanjeplodaspremljasCTG(22–24). Nobenaizmedtrenutnihmetodzanad- zorplodovegastanjaniidealna,zatosonove diagnostične tehnike predmet številnih kliničnihraziskav.Mednjesodijonpr.nein- vazivnafetalnaelektrokardiografija,pri ka- terisespomočjoelektrod,nameščenihna trebuhporodnice,zekstrakcijoelektrične aktivnosti materinih trebušnih mišic in 91MedRazgl.2020;59(1): Ta be la 2. Razvrstitevznačilnostiplodovihsrčnihutripovmedporodom,kijopredlagamednarodnozdru- ženjeginekologovinporodničarjev(FédérationInternationaledeGynécologieetd’Obstétrique,FIGO)(12). Za pis Nor ma len Sumljiv Pa to loški Osnovnafrekvenca 110–160 brezvsajenenormalne < 100 (utripi/minuto) značilnosti,vendarbrez patološkeznačilnosti Variabilnost 5–25 < 5ali> 25 (utripi/minuto) Deceleracije brezalizgodnje ponavljajočesepoznealipodaljšane deceleracije,kitrajajovečkot30minut, alipodaljšanadeceleracija,kitraja večkot5minut Interpretacija nihipoksijealiacidoze majhnaverjetnostza velikaverjetnostzahipoksijo hipoksijoaliacidozo aliacidozo mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 91 srcaizoliraplodovEKG.Topolegdoločitve frekvencePSUomogočatudiocenomorfo- logijePR-,QT- inST-intervalov,kivdo- ločenihprimerihnapovedujejopatološko dogajanje(25–27). Bližnjainfrardečaspek- troskopijaomogočaocenotkivneoksigena- cijevrealnemčasu.Predhodneraziskaveso žepotrdilepovezavomedupadomcerebral- neoksigenacijeplodainacidozonovorojen- ca (28–30).Trenutnopriomenjenihtehnikah siceršeobstajajoštevilnetehničneovire, težavevprocesiranjusignalovinfinančne omejitve,kijihbovprihodnostitrebaod- praviti. aci do baz ni sta tus plo da Za izboljšanjespecifičnostiCTGsi lahko pomagamozdopolnilnimimetodami,kot sta pH-metrija ali digitalna stimulacija. Vzorčenjekapilarnekrviizplodovegala- sišča –pH-metrijajenajnatančnejšameto- dazaodkrivanjeacidozeploda(tabela3)(9). Zanjoseodločimo,konapodlagiCTGsu- mimonahipoksijo,kinidovoljhuda,dabi bilopotrebnotakojšnjedokončanjeporoda (31).Pogojizapreiskavosovsajdvadotri centimetreodprtomaterničnoustje,predrti plodoviovojitervstopvodilnegaplodovega delavporodnikanal.Vzoreckrvisplodo- vegalasiščaodvzamemospomočjolance- teinzbiralnecevke. Metodajekontraindiciranavprimerih okužbeprimateri(genitalneokužbe,HIV), motenjstrjevanjakrvipriplodualinedo- nošenosti (< 34 tednov).Vprimeru jasne ogroženostiplodaneizvajamopH-metrije, ampakseodločimozatakojšenporod.Al- ternativapH-metrijijedigitalnastimulaci- 92 KatjaRažem,MihaLučovnik,BojanaPinter Nad zor plo do ve ga sta nja med po ro dom ja.Raziskovalcisodokazali,daakceleraci- jePSUpodigitalnistimulacijilasiščaplo- da pomenijo, da plod zelo verjetno ni hipoksičen.Vkolikorseplodnadražljajene odzove,obstaja50%verjetnostzahipoksi- jo(31). Me ko nij ska plo dov ni ca Mekonijsestavljavsebinoplodovegačre- vesa.Obhipoksijiselahkozaradivazokon- strikcijevčrevesjuizločivplodovnico.Po mnenju številnih strokovnjakov prisot- nost zgoljmekonijavplodovnicinizadosten znakzafetalnidistres.Skupajzdrugimime- todamizaocenoplodovegastanjapredstav- ljadelcelotnekliničneslike(32). UKREPaNJE OB SUMU Na FETaLNI DISTRES Prisumunapojavfetalnegadistresamed porodompostopamostopenjsko. Preven tiv ni ukre pi Spreventivnimiukrepiskušamopopraviti reverzibilnevzrokefetalnegadistresa;pre- komernoaktivnostmaternice,aortnokaval- nostisnenjeinnenadnohipotenzijomate- re (14). Prekomernaaktivnostmaternicejenaj- pogostejšireverzibilnivzrokhipoksijeplo- da.Oksitocinjetrebaodmerjatinatančno, s pomočjo infuzijskih črpalk in infuzijo prekiniti ob pojavu sumljivega ali pato- loškegaCTG.Natanačinumirimopopad- keinizboljšamoposteljičnoprekrvavitev. Aortokavalno stisnenje najpogosteje nastanezaradilegeporodnicenahrbtu.Pri- tisknosečematernicenaspodnjovotlo veno Ta be la 3. InterpretacijapH-metrije. vrednost pH Iz vid In ter pre ta ci ja > 7,25 normalenizvid testseponovipopotrebi 7,20–7,25 mejnevrednosti ponavljajna15–30minut < 7,20 acidoza potrebnojedokončanjeporoda mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 92 zmanjšadotokkrvidoposteljice.Legana levembokusprostistisnenjeinizboljšapre- tok.Stanjeplodalahkoizboljšamozlegopo- rodnicevbočnempoložaju. Nenadnahipotenzijamatere je lahko posledica uporabe področne analgezije. Zinfuzijotekočinnavadnodosežemoizbolj- šanje.Kadartonezadostuje,jetrebaupo- rabitivazopresorje(najpogostejesevtana- menuporabljataefedrininfenilefrin). Po rod niški ukre pi SumljivalipatološkiCTGlahkovztraja kljub preventivnim ukrepom in ogroža plod. V temprimeru jepotrebno takojšnjedo- končanjeporoda.Izbiramedoperativnim dokončanjemvaginalnegaporoda incar- skimrezomjeodvisnaododprtjamater- ničnegaustjainvišinevodilnegaplodove- gadela.Zavsakoporodnicoseposamično odločimoodokončanjuporodavnajkrajšem časubrezizpostavitvematereinplodane- potrebnimposegom(14). ZaKLJUČEK Edennajpomembnejšihciljevvperinatal- nimedicinijeporodzdraveganovorojen- cabreznevrološkihpoškodb,kilahkona- stanejokotposledicaobporodnehipoksije. Ciljnadzoraplodovegastanjamedporodom jepravočasnopreprečitihipoksičnookvaro osrednjegaživčnegasistema,kilahkovodi vkognitivnemotnje,cerebralnoparalizoali celosmrtploda.OduvedbeCTGvklinično praksoopažamonižjoincidenconeonatal- nihkrčevpriporodnicahzmajhnimtvega- njem,vendarjeincidencacerebralnepara- lizeinperinatalneumrljivostiostalaenaka, incidenca operativnih dokončanj poroda pasejepomembnozvišala.Trenutnoneob- stajanobenaučinkovitejšametodazanad- zorplodamedporodom,zatoCTGostaja najboljuporabljenametodazanadzorploda vvečinimodernihporodnišnic.Številnekli- ničneraziskavepreučujejonovemetodeza nadzorstanjaploda,kibiomogočalenatanč- nejšo prepoznavo ogroženosti ploda za hipoksijoterznižalestopnjonepotrebnih operativnihdokončanjporodov. 93MedRazgl.2020;59(1): mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 93 LITERaTURa 1. DaftarySN,ChakravartiS,PaiMV,etal.,eds.Holland&Brewsmanualofobstetricsex-book.4thed.Chennai: ElsevierHealthSciences;2015. 2. AlfirevicZ,DevaneD,GyteGM,etal.Continuouscardiotocography(CTG)asa formofelectronicfetalmonitoring (EFM)forfetalassessmentduringlabour.CochraneDatabaseSystRev.2017;2:CD006066. 3. MacDonaldD,GrantA,Sheridan-PereiraM,etal.TheDublinrandomizedcontrolledtrialofintrapartumfetal heartratemonitoring.AmJObstetGynecol.1985;152(5):524–39. 4. KelsoIM,ParsonsRJ,LawrenceGF,etal.Anassessmentofcontinuousfetalheartratemonitoringinlabor. A randomizedtrial.AmJObstetGynecol.1978;131(5):526–32. 5. MahomedK,NyoniR,MulamboT,etal.Randomisedcontrolledtrialofintrapartumfetalheartrate monitoring. BMJ.1994;308(6927):497–500. 6. BlairE,StanleyFJ.Intrapartumasphyxia:a rarecauseofcerebralpalsy.JPediatr.1988;112(4):515–9. 7. BadawiN,KurinczukJJ,KeoghJM,etal.Antepartumriskfactorsfornewbornencephalopathy:theWestern Australiancase-controlstudy.BMJ.1998;317(7172):1549–53. 8. GhiaC,ProzzilloL,LeguizamonG.Intrapartumcareandfetalsurveillance.In:ReeceEA,BarbieriRL,eds. ObstetricsandGynecology:TheEssentialsofClinicalCare.NewYork:Thieme;2010.p.91–8. 9. TheRoyalCollegeofMidwives.Evidencebasedguidelinesformidwifery-ledcare in labour. Intermittent Auscultation[internet].London:TheRoyalCollegeofMidwives;c2012–2018[citirano2018Aug1].Dosegljivo na:https://www.rcm.org.uk/sites/default/files/Intermittent%20Auscultation%20(IA)_0.pdf 10. NationalInstituteforHealthandCareExcellence.Intrapartumcareforhealthywomenandbabies.Clinical guideline[CG190][internet].London:NationalInstituteforHealthandCareExcellence;c2014–2017[citirano 2018Aug1].Dosegljivona:www.nice.org.uk/guidance/cg190 11. Ayres-de-CamposD,SpongCY,ChandraharanE,etal.FIGOconsensusguidelinesonintrapartumfetalmonitoring: Cardiotocography.IntJGynaecolObstet.2015;131(1):13–24. 12. RobinsonB.A reviewofNICHDstandardizednomenclatureforcardiotocography:Theimportanceofspeaking a commonlanguagewhendescribingelectronicfetalmonitoring.RevObstetGynecol.2008;1(2):56–60. 13. PanethN,BommaritoM,StrickerJ.Electronicfetalmonitoringandlateroutcome.ClinInvestMed.1993;16 (2): 159–65. 14. Ayres-de-CamposD,BernardesJ,Costa-PereiraA,etal.Inconsistenciesinclassificationbyexpertsofcardio- tocogramsandsubsequentclinicaldecision.BrJObstetGynaecol.1999;106(12):1307–10. 15. BlackwellSC,GrobmanWA,AntoniewiczL,etal.InterobserverandintraobserverreliabilityoftheNICHD3-tier fetalheartrateinterpretationsystem.AmJObstetGynecol.2011;205(4):378. 16. ReifP,SchottS,BoyonC,etal.Doesknowledgeoffetaloutcomeinfluencetheinterpretationofintrapartum cardiotocographyandsubsequentclinicalmanagement?A multicentreEuropeanstudy.BJOG.2016;123(13): 2208–17. 17. SpencerJA.Clinicaloverviewofcardiotocography.BrJObstetGynaecol.1993;100Suppl9:4–7. 18. TheINFANTCollaborativeGroup.Computerisedinterpretationoffetalheartrateduringlabour(INFANT): a randomisedcontrolledtrial. Lancet.2017;389(10080):1719–29. 19. WestgateJA,BennetL,BrabynC,etal.STwaveformchangesduringrepeatedumbilicalcordocclusionsin near-termfetalsheep.AmJObstetGynecol.2001;184(4):743–51. 20. WatanabeT,OkamuraK,TanigawaraS,etal.ChangeinelectrocardiogramT-waveamplitudeduringumbilical cordcompressionispredictiveoffetalconditioninsheep.AmJObstetGynecol.1992;166(1):246–55. 21. NeilsonJP.Fetalelectrocardiogram(ECG)forfetalmonitoringduringlabour. CochraneDatabaseSystRev.2003; 2: CD000116. 22. Amer-WĺhlinI,HellstenC,NorénH,etal.CardiotocographyonlyversuscardiotocographyplusSTanalysisof fetalelectrocardiogramforintrapartumfetalmonitoring:a Swedishrandomisedcontrolledtrial. Lancet.2001; 358(9281):534–8 23. BelfortMA,SaadeGR,ThomE,etal.A randomizedtrialofintrapartumfetalECGST-segmentanalysis.N EnglJMed.2015;373(7):632–41. 24. Castillo E, Morales DP, García A, et al. A  clustering-basedmethod for single-channel fetal heart rate monitoring.PLoSONE.2018;13(6):e0199308. 25. Taylor M, Smith M, ThomasM,t al. Non-invasive fetal electrocardiography in singleton andmultiple pregnancies. BJOG. 2003; 110(7): 668–78. 94 KatjaRažem,MihaLučovnik,BojanaPinter Nad zor plo do ve ga sta nja med po ro dom mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 94 26. MartinekR,KahankovaR,NazeranH,etal.Non-invasivefetalmonitoring:a maternalsurfaceECGelectrode placement-basednovelapproachforoptimizationofadaptivefiltercontrolparametersusingtheLMSand RLSalgorithms.Sensors(Basel).2017;17(5):1154. 27. CliffordGD,SilvaI,BeharJ,etal.Non-invasivefetalECGanalysis.PhysiolMeas.2014;35(8):1521–36. 28. Kakogawa J, Kanayama N. Application of near-infrared spectroscopy for the evaluation of placental oxygenation.TheOpenMedicalDevicesJournal.2012;4(1):22–7. 29. PeeblesDM, EdwardsAD, WyattJS,etal.Changesinhumanfetalcerebralhemoglobinconcentrationand oxygenationduringlabormeasuredbynear-infraredspectroscopy.AmJObstetGynecol. 1992;166(5):1369–73. 30. LowJA.Intrapartumfetalasphyxia:definition,diagnosis,andclassification.AmJObstetGynecol.1997;176 (5):957–9. 31. ClarkSL,GimovskyML,MillerFC.Thescalpstimulationtest:a clinicalalternativetofetalscalpbloodsampling. AmJObstetGynecol.1984;148(3):274–7. 32. MeisPJ,HobelCJ,UredaJR.Latemeconiumpassageinlabor-a signoffetaldistress?ObstetGynecol.1982; 59(3):332–5. Prispelo25. 10. 2018 95MedRazgl.2020;59(1): mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 95 96 mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 96 MetkaSluga1,SimonHawlina2,JanGrosek3 Di ver ti ku li tis sig me s fi stu lo v sečni me hur – pri kaz pri me ra in pre gled li te ra tu re Sig moid Di ver ti cu li tis with Co lo ve si cal Fi stu la – a Case Re port with Li te ra tu re Re view IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:divertikuloza,divertikulitis,kolovezikalnafistula,pnevmaturija,fekalurija Divertiklidebelegačrevesasovečinomakliničnonemi.Kadarpribolnikihnastopijotežave, seobičajnokažejozblagoinnespecifičnokliničnosliko.Vospredjusokrčevitebolečine vspodnjemdelutrebuhainnapihnjenost,lahkopridetudidospremembvodvajanjubla- taindrugihtežavsprebavo.Dodivertikulitisa,kinastanekotposledicapredrtjaposa- meznegadivertiklainvnetnereakcijevnjegoviokolici,pridepri20–30% bolnikov.Vnetni procesjenajpogostejeenostaven,zadostujezgoljkonzervativnozdravljenje.Zapletene oblikedivertikulitisapapodrugistranipogostozahtevajokirurškoukrepanje.Vprispev- kuopisujemoprimer33-letnegamoškega,kijebilbolnišničnozdravljenzaradiprisot- nostiblatainzračnihmehurčkovvseču.Postavljenajebiladiagnozakolovezikalnefistule kotzapletdivertikulitisa,temupajesledilokirurškozdravljenjevsodelovanjuabdomi- nalnihkirurgovinurologov. aBSTRaCT KEYWORDS:diverticulosis,diverticulitis,colovesicalfistula,pneumaturia,fecaluria Colondiverticulosisgenerallyremainsclinicallyasymptomatic.Whenpatientsdode- velopsymptoms,theyareusuallymildandunspecific.Themostprominentsymptoms arecolickypaininthelowerabdomenandbloating,digestiveproblemsmayalsooccur. Diverticulitisdevelopsin20–30% ofpatients,whenanindividualdiverticulumispene- tratedanditssurroundingsbecomeinflamed.Theinflammationisusuallysimpleand conservativetherapyissufficient.Ontheotherhand,thecomplicatedformsgenerally requiresurgicaltreatment.Herewepresentthecaseofa33-yearoldmale,admittedto thehospitalduetofecaluriaandpneumaturia.Thediagnosisofcolovesicalfistula was made,followedbysurgicaltreatmentincollaborationwithabdominalsurgeonsanduro- logists. 1 MetkaSluga,dr.med.,Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Vrazovtrg2,1000Ljubljana; metkasluga9@gmail.com 2 Asist.SimonHawlina,dr.med.,Kliničnioddelekzaurologijo,Kirurškaklinika,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana, Zaloškacesta7,1000Ljubljana;Katedrazakirurgijo,Medicinskafakulteta,UniverzavLjubljani,Zaloškacesta7, 1104Ljubljana;simon.hawlina@kclj.si 3 Doc.dr.JanGrosek,dr.med.,Kliničnioddelekzaabdominalnokirurgijo,Kirurškaklinika,Univerzitetnikliničnicenter Ljubljana,Zaloškacesta7,1000Ljubljana;Katedrazakirurgijo,Medicinskafakulteta,UniverzavLjubljani,Zaloška cesta7,1104Ljubljana;jan.grosek@kclj.si 97MedRazgl.2020;59(1):97–105 • Pregledni članek mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 97 UvOD Izrazdivertikulozadebelegačrevesapome- niprisotnostdivertiklovvčrevesnisteni. Pridobljene strukturne spremembe na- stanejozizbočenjemmukozneinsubmu- kozneplastičrevesaskozinjegovokrožno mišičnoplastinsopogostoposledicade- generaciječrevesnesteneterpovečanega pritiskananjo(1). Pogostostdivertikulozenaraščassta- rostjo.Karpolovicaljudi,starejšihod60let, invečkot70%,starejšihod80let,najbi imeloboljalimanjizraženodivertikulozo debelegačrevesa.Vzroktemujepredvsem starostnaoslabitevindegeneracijačreve- sne stene terpovečanpritiskvpodročju vstopakrvnihžilvanjo.Vstarostinad50 letjedivertikulozapogostejšapriženskah, primlajšihod50letpasepogostejepojav- ljaprimoških.Mnogopogostejejonajde- mopriprebivalcihzahodnihinindustria- liziranihdržav(1).Bolezenlahkoprizadene katerikolideldebelegačrevesa(zizjemo danke),vendarjevzahodnemsvetudaleč najpogostejšavpodročjusigme(1, 2). Glavnivzrokzanastanekdivertikuloze pogostopripisujejodietiznizkovsebnost- jovlakninternezdravemunačinuživljenja, kivključujedebelost,kajenjeinpremalogi- banja.Povečanotveganjepredstavljatudi jemanjedoločenihzdravil,kotsonesteroid- naprotivnetnazdravila,kortikosteroidiin opiati.Novejšeteorijevlogoprinastanku divertikulozeprisojajotudigenetskimvzro- kom,spremembamčrevesnegamikrobio- materstanjem,kipovzročajozmanjšano gibljivostčrevesa(1). Bolnikizdivertikulozopogostonimajo nobenih težav. Divertikle odkrijemo na- ključnomedkolonoskopijoalikaterodru- goslikovnodiagnostičnopreiskavotrebuha. Kadarjebolezensimptomatska,senajpo- gosteje kaže z bolečinami v trebuhu (po navadivlevemspodnjemdelu),slabostjo, bruhanjem, napihnjenostjo ter zaprtjem alidrisko.Bolezenskiznakiselahkopoja- vijozeloredko,lahkopaimabolezenpo- navljajočoseobliko,zvečepizodaminaleto (1, 2). Pri10–25% bolnikovzznanodivertiku- lozosetazapletespojavomdivertikuliti- sa,vnetjemposameznegadivertikla.Tase polegzgorajopisanekliničneslikeobičajno kažetudispovišanimikazalnikivnetjain zvišanotelesnotemperaturo.Neustrezno zdravljenemudivertikulitisulahkosledijo številnidodatnizapleti.Prido15% bolni- kovpridedokrvavitveizdivertikla,kijetudi najpogostejšivzrokkrvavitvevčrevesjepri starejšihod60let.Taobičajnonastanene- nadnoinsevvečiniprimerovtudisamo- dejnozaustavi(2–4). aKUTNI DIvERTIKULITIS Akutnidivertikulitisjevnetjedivertikla,ki galahkospremljanjegovopredrtje.Do tega pride,kadarsevdivertikluzgostiinzadrži blato,karprekinenormalnooskrbočreve- snesteneskrvjo.Temuslediševdorbakte- rij,kipovzročijonastanekvnetjainnekroze črevesnestene(2). Ločimonezapleteniin zapletenidivertikulitis.Doslednjegapride, čevnetjespremljakateriizmedzapletov,kot soabscesaliflegmona,fistula,krvavitev,za- poraoz.zožitevprebavneceviterpredrtje speritonitisom.Zakirurškorazvrstitevza- pletenegaakutnegadivertikulitisadebelega črevesa se najpogosteje uporablja Hinc- heyjevaklasifikacija,kibolezenskiproces delinaštirikategorije(5): • I:perikoličniabscesaliflegmona, • II:medeničnialiretroperitonealniabsces, • III:generaliziranignojniperitonitis(kot posledicapredrtjaognojkaizHincheyjeve kategorijeII)in • IV:sterkoralniperitonitis(prostopredrt- je črevesnestenez izlivomfekulentne vsebine). Klinična sli ka Kliničnaslikaakutnegadivertikulitisajeod- visnaodnjegoveoblike.Običajnosediver- tikulitiskažeznenadnonastalobolečino, najpogostejevspodnjemlevemkvadrantu 98 MetkaSluga,SimonHawlina,JanGrosek Di ver ti ku li tis sig me s fi stu lo v sečni me hur – pri kaz … mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 98 trebuha.Pogostisotudidriskaalizaprtje, slabost,kijolahkospremljabruhanjeterdi- zurija.Bolnikimaponavadipovišanote- lesnotemperaturo. Pri pregledu ugotovimo občutljivost trebušnestene,lahkojeprisotentudimišični odporintipnamasavpredeluvnetja.Možni sošedodatniznaki,kisoposledicarazličnih zapletovbolezni.Kadarvnetnitumorzapre lumenčrevesa,lahkoopazimoznakezapor- negaileusa(1, 2, 4–6). Vlaboratorijskihpreiskavahizstopajo povišanevrednostikazalnikovvnetja.Pri- sotnostbolečinevspodnjemlevemkvadran- tu trebuha,odsotnostbruhanjatervrednost C-reaktivne beljakovine (angl. C-reac ti ve pro tein,CRP)nad50mg/lznatnopovečajo verjetnostzaprisotnostdivertikulitisa(6). Neustreznoalinepravočasnozdravljen zapletendivertikulitispalahkovodido sep- seinkončnodoseptičnegašoka. Diag no sti ka Obsumunadivertikulitisjepotrebnakon- trolacelotnekrvneslikezocenoelektrolit- skegastanjaindelovanjaledvic.Smiselna jetudianalizasečazaizključitevokužbeuri- narnegatraktaterizključitevnosečnostipri ženskah. Potrebna jemeritev kazalnikov vnetja,kljubtemudajelevkocitozaprisot- naleprinekajvečkotpolovicivsehbolni- kovzakutnimdivertikulitisom(6).Kotže omenjeno,vrednostCRPnad50mg/lobus- treznikliničnislikimočnopovečaverjetnost diagnozedivertikulitisa.Odslikovno-diag- nostičnihmetodstavprimeruakutnegadi- vertikulitisainnjegovihzapletovnajprimer- nejšaUZinCT.UZnamsiceromogočazelo natančnodiagnostiko,vendarvnekaterih primerihznjimtežkoocenimoobsegvečjih abscesovalipanamtežavepridiagnosti- ciranju povzroča prosti zrak v trebušni votlini.Kotoptimalnadiagnostičnameto- da se priporočaCT trebuha inmedenice skontrastom.Preiskavanampokažezade- belitevčrevesnesteneinvnetjeoz.spre- membeobčrevesnegamaščevja,omogoča patudiodkrivanjeboljspecifičnihznakov, kot soabscesi, zadebelitev fascije,prosti zrak,videnvnetdivertikelaliflegmona.CT skontrastomjepomembentudipridiag- nosticiranjuzapletovdivertikulitisa.Alter- nativnadiagnostičnametodajetudiMRI, vendarsetazaradidolgotrajnostiizvedbe prikritičnobolnihbolnikihodsvetuje. Kolonoskopija je v primeru suma na akutnidivertikulitiskontraindicirana,kljub temudajesicermetodaprvegaizborapri odkrivanjusamedivertikuloze.Vprimeru divertikulitisajetapreiskavazabolnikazelo boleča,polegtegapaobstajatudimožnost predrtja črevesa. Kolonoskopija je pripo- ročljivaštiridošesttednovporazrešitviza- pletenihoblikdivertikulitisazapotrditev diagnozeterizključitevdrugihvzrokovza bolnikovetežave (3, 4, 6). Diferencialnodiagnostičnomoramoob bolečinahvtrebuhuinspremembahvod- vajanjublatapomislitinaCrohnovobolezen aliulceroznikolitis.Obpodobnihsimpto- mih,kijihspremljajoepizodehipotenzije, je treba pomisliti na ishemični kolitis. Vokviruostalihčrevesnihboleznisezdiag- nostikoizključujetudiinfekcijskigastroen- teritis,akutniapendicitis,sindromrazdraž- ljivegačrevesatermalignaobolenja.Prav takojetrebaizključitiboleznisečilingi- nekološkaobolenja. Zdrav lje nje Zdravljenjeakutnegadivertikulitisajeod- visnoodstopnjeresnostivnetjaterbolniko- vihpridruženihbolezniinsplošnegastanja. Pri nezapletenih oblikah običajno zado- stujekonzervativnozdravljenje,medtemko zapleteneoblikepogostozdravimokirurško. Prizdravljenjunezapletenihoblikjepo- trebnakombinacijadvehširokospektralnih antibiotikov,tekočadietaalipopolnapre- kinitevuživanjahrane,počitekterlokalno hlajenjenadobolelimmestom.Antibiotično zdravljenjemorabitiusmerjenoprotiaerob- niminanaerobnimgramnegativnimbak- terijam(1).Vprimerublageoblikebolezni, 99MedRazgl.2020;59(1): mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 99 kijobolnikdobroprenaša,jemožnooral- nojemanjezdravilskontrolostanjačezdva dotridni.Kadarseobolenjekaževhujšiob- likiinbolniknemoreoralnozaužitianti- biotikovoz.imaštevilnepridruženebolezni, jepotrebnobolnišničnozdravljenjespre- kinitvijouživanjahraneinpijače,nadomeš- čanjemtekočinterintravenskimdajanjem antibiotikov(6).Vdvehdotrehmesecihpo ozdravitvijepotrebnatudikontrolnakolo- noskopijazaizključitevmalignomadebe- legačrevesa(4). Pri zapletenih oblikah divertikulitisa zgoljkonzervativnozdravljenjepogosto ne zadošča. Per ku ta na dre naža Ognojke(abscese),večjeod5 cm,jetreba sčistiti.Metodaizborajeperkutanadrenaža, po navadi vodena pod kontrolo UZ ali CT (5).Vprimerudaperkutanadrenažani izvedljiva,jepotrebnalaparoskopskaalikla- sičnakirurškadrenaža. Hart man no va ope ra ci ja Zarazrešitevboleznivvišjihstadijih,obpri- sotnostiperitonitisa(HincheyIIIinIV),je potrebnaurgentnaoperacija.Kirurškame- todaizbora jeodstranitevobolelegadela črevesabreztvorbeanastomoze,t. i.Hart- mannovaoperacija.Prosti konecdescen- dentnegadeladebelegačrevesaizpeljemo skozitrepanacijovlevispodnjikvadrantkot končnokolostomo,prostikoneczgornjega deladankepaslepozapremo(4, 7).Zaradi vdorabakterijvtrebušnovotlinoječrevesna anastomozatveganainsezanjoodločimo leizjemoma. La pa ro skop ska la važa Vzadnjemčasunekateriavtorjikotmožnost zazdravljenjedivertikulitisaopisujejotudi laparoskopskolavažo.Vtemprimerusetre- bušnovotlinolaparoskopskoizperesfizio- loškoraztopino,vstaviabdominalnidrenin nadaljujeskonzervativnimzdravljenjem. Natanačinseizognemotakojšnjiodstra- nitvičrevesainselahkovnekajmesecih odločimozaizvedboodstranitvesprimar- noanastomozo(4, 8, 9).Laparoskopskala- važapridevpoštevpridivertikulitisihII. kategorijepoHincheyjeviklasifikaciji,pri katerihdrenažaabscesaspomočjoradiolo- škihmetodnimogoča,terpriHincheyjevi kategorijiIII,čejebolnikhemodinamsko stabilen.Kadarjepribolnikužeprišlodo fekalnega onesnaženja trebušne votline (HincheyIV),kadarpredrtjeabscesaniza- mejenoalivprimeruhemodinamskenesta- bilnosti,jekotkirurškozdravljenjeindici- ranaHartmannovaoperacija(7). KOLOvEZIKaLNa FISTULa KOT ZaPLET aKUTNEGa DIvERTIKULITISa Etio pa to ge ne za Kolovezikalnafistulajepatološkapoveza- vamedsvetlinodebelegačrevesainsečnim mehurjem.Najpogostejšivzrokzanjenna- stanekjepravdivertikulitissigme.Nasta- nekotposledicaperidivertikularnegavnet- ja,kinapredujevabscesinsčasomaporuši integritetostenesosednjeanatomskestruk- turetervanjoprodre(3). Incidencakolovezikalnefistulepribol- nikihzznanimdivertikulitisomznašaod2 do 23%. Je 2- do 3-krat pogostejša pri moškihkotpriženskah,domnevnozaradi širokihligamentovmaternice,kiučinkujejo kotpregradamedmehurjeminsigmo(10). Drugapogostejšavzrokazanjennastanek stamalignomdebelegačrevesaterCrohn- ovabolezen.Ostalivzrokisoprecejredkejši. Polegbolezenskegaizvorajelahkofistula posledicaposegovvtrebušnivotlini,žilnih inurološkihposegovterkemo-inradiote- rapije(11). Kli nična sli ka Kliničnaslikakolovezikalnefistuleodraža prizadetosttakogastrointestinalnegakot urinarnega trakta.Mnogopogostejepre- vladujejosimptomispodnjegaurinarnega 100 MetkaSluga,SimonHawlina,JanGrosek Di ver ti ku li tis sig me s fi stu lo v sečni me hur – pri kaz … mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 100 trakta.Največkratseprisotnostfistulekaže spnevmaturijo,fekalurijo,suprapubičnobo- lečino,urgentnimuhajanjemseča,pogostim uriniranjem terdizurijo.Pogoste so tudi ponavljajočeseokužbeurinarnegatrakta (11, 12).Zlastipnevmaturijainfekalurijasta prisotni v veliki večini primerov in sta praktičnopatognomoničnizafistuleurinar- negatrakta.Simptomisstranigastrointesti- nalnegatraktasoponavadiposledicasamega divertikulitisa.Odznakovjenajpogostejši smrdečsečzvidnimidrobnimidelciblata, prisotnapajelahkotudipovišanatelesna temperaturainsplošnaoslabelost(12). Diag no sti ka Diagnostikokolovezikalnefistulevosno- vilahkodelimonatrikorake(13): • 1.korak –potrditevobstojafistule, • 2.korak –določitevnjenelegein • 3.korak –določitevizvoranjenegana- stanka. Obprisotnostitipičnihsimptomovinzna- kovjediagnozalahkoklinična,kljubtemu pajezaopredelitevnatančneanatomske lege,načrtovanjepotekazdravljenjainiz- ključevanjemalignepodlagezanjennasta- nekpotrebnatudislikovnadiagnostika. NajboljpriporočljivajeuporabaCTtre- buhainmedeniceskontrastom.Kontrast- nosredstvojetrebadatioralnoalirektalno. Intravenskivnosniprimeren,sajsekon- trastnosredstvovtemprimeruizločaskozi ledvice,karlahkodalažnopozitivenrezul- tat(12).Najdbe,kigovorijovpriddiagnoze fistule,soprisotnostprostegazrakavme- hurju, prisotnost kontrastnega sredstva vmehurju,prisotnostdivertiklovterzade- beljenastenamehurjaobzadebeljeničre- vesnivijugi.CTlahkopotrditudietiologijo fistuleternjennatančenpotek(3, 11, 12, 14). Kolonoskopijasicerniprimernametodaza odkrivanjefistul,potrebnapajezadoločanje njeneetiologije,zlastikadargrezamaligen procesvčrevesju.Pridiagnostikijelahko vpomočtuditransabdominalniUZ,skate- rimsivnekaterihprimerihfistulodokaj enostavnoprikažemo(11).TudizMRIsilah- kozelonatančnoprikažemo potekfistule, njeno vsebino ter anatomijo sosednjih struktur.Metodesezaradinjenezamudno- stiincenevurgentnihsituacijahponava- dineposlužujemo(11, 12). Obsumunamaligniizvorfistulejesmi- selnonaredititudicistoskopijo,daseizključi vdortumorjavsečnimehur.Zadokazova- njesamefistuletametodaniprimernain pogostoprikaženespecifičnenajdbe,kotso edem,eritemalirazjedananotranjisteni mehurja(11, 12). Zaenostavnopotrditevdiagnozejeopi- santuditestzmakovimizrni.Bolnikzaužije do250gramovmakovihzrn,njihovaprisot- nostvsečuvnaslednjih48urahpadokaže obstojfistule.Metodaimapraktičnostood- stotnostopnjoodkritja,jepoceniinenostav- noizvedljiva.Kljubtemupaznjonedobimo nobenihpodatkovolegifistuleinsosednjih struktur,zatojeprimernavzačetnifazi diag- nostike,kadarželimozgoljpotrditinjenob- stoj(10–12). Zdrav lje nje Zdravljenjekolovezikalnefistulejelahko konzervativnoali,mnogopogosteje,kirurško. Konzervativnozdravljenjetemeljinapo- polniparenteralniprehrani,antibiotičnem inimunomodulatornemzdravljenju,drenaži mehurjatervzpostavitvizačasnekolosto- me.Omogočilanajbispontanozaprtjefi- stule inpreprečevalanastanekurosepse. Izkazaloseje,dajebiloštevilofistul,kibi se samostojno zaprle, prenizko, število okužburinarnegatraktapasenibistveno zmanjšalo.Prihajalojetudidoponovnihna- stankovfistul.Takosekonzervativnihme- tod danes poslužujemo le v primeru, da bolnikzaradipridruženihbolezenskihstanj niprimerenkandidatzaoperacijo,aliobpri- sotnosti večjih, kirurško neodstranljivih novotvorb(11–13, 15). Kirurškozdravljenjejeodvisnoodetio- logije fistule,njene lege terbolnikovega 101MedRazgl.2020;59(1): mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 101 splošnegastanja.Vprimerunezapletenih, benignihalimalignihfistulzadostujezgolj odstranitevdebelega črevesa sprimarno anastomozo.Vtežjihprimerihjekirurško zdravljenjevečstopenjsko.Tosoprimeri,pri katerihježeprišlodofekulentnegaizliva alinastankavečjegaabscesa,kadarbolnik prejema kortikosteroidno zdravljenje, je bilpredhodnoobsevanvpodročjumedeni- cealijehemodinamskonestabilen(12). Večstopenjskekiruršketehnikevklju- čujejo (12, 15): • odstranitevdebelegačrevesavpredelufi- stule,vzpostavitevanastomozeindiver- zijo, • Hartmannovooperacijoin • tristopenjskiposeg(odstranitevdebelega črevesaskončnokolostomo,anastomoza debelegačrevesazzaščitnostomo terza- prtjekolostome). Vliteraturisevsepogostejeomenjatudila- paroskopsko,enostopenjskotehniko,vendar setakljubnekaterimpozitivnimrezultatom raziskavšeniuveljavilakotenakovredna klasičnimpristopom. Poodstranitvifistulesestenamehur- jazaprezrazgradljivimišivi.Včasihjepo- trebna delna cistektomija zaradi vdora malignegaprocesa,nekrozealizadebelitve stenemehurja(14, 16). Postoperativno je za oskrbomehurja potrebnazgoljvstavitevurinskegakatetra. Zazacelitevzadostujesedemdnevnadre- naža(17). PRIKaZ PRIMERa 33-letnimoškijebilfebruarja2018ambu- lantnopregledanprigastroenterologuza- radi tri leta trajajočih težav s pogostim odvajanjemblata(10-do15-kratdnevno) sspremljajočimikrčiinbolečinamivtre- buhu,opazilpajetudikrivblatu.Druge, izvenčrevesnesimptomatikeobtemnina- vedel.Sicersejezdravilzaradiarterijskehi- pertenzijeinjebilkadilec.Postavljenjebil sumnakroničnovnetnočrevesnobolezen. 102 MetkaSluga,SimonHawlina,JanGrosek Di ver ti ku li tis sig me s fi stu lo v sečni me hur – pri kaz … KotzdravljenjejebiluvedenSalofalk3 g, pokateremsejestanjeizboljšalo.Bolnikje bilnapotennagastroskopijoinkolonosko- pijo.Gastroskopijanipokazalavečjihposeb- nosti,kolonoskopijapajebilazaradistenoze nadsigmoopravljenaledelno.Vtempre- delusobilividništevilnidivertikliterpri- sotnoperidivertikularnovnetje.Opravljen jebiltudiCTtrebuha,kirazendivertiklov inzadebeljenečrevesnestenevpredelusig- menipokazalvečjihposebnosti. Oktobra2018jebilbolnikbolnišnično zdravljennakliničnemoddelkuzagastroen- terologijo,saj jemeduriniranjemvseču opazilzračnemehurčke.Vzadnjihdnehje poodvajanjublatavsečuopaziltudispre- membevvelikostimakovegazrna,sumljive zablato.Obnavedenianamnezijebilpo- stavljensumnavezikointestinalnofistulo. Opravljenajebilairigografija,kipani omogočalarazločevanjafistularnegakana- lazaradiprekrivanjastruktur.CTtrebušnih organovskontrastnimsredstvomjepoka- zalpribližno10cmdolgodseksigmezzade- beljenosteno,zoženimlumnominstruk- turnospremenjenimmaščevjemvokolici (slika 1). Med spremenjenim predelom sigmeinsvodomsečnegamehurjajebila vidnavečjafistulazmanjšimabscesomob njej.Prikazanisobilitudimehurčkizraka vlumnusečnegamehurja.Vidnisobilipo- sameznidivertiklilevegadebelegačreve- sa,večmanjšihbezgavkvzdolžspodnjega mezenterialnegažilja in1 cmvelika,ne- opredeljivamehkotkivnatvorbavomentu- mu.Preostalideliprebavnecevisobilibrez posebnosti. Pokonziliarnempregledujebiloodre- jenokirurškozdravljenjefistule.Kotzdrav- ljenje sta bila do operativnega posega uvedenaciprofloksacininmetronidazol. Poustreznipredoperativnipripravije bilbolnikoperiran.Prioperacijijesodelo- valtudispecialisturolog.Gledenaobseg sprememb,vidnihpoopravljeni slikovni diagnostiki,jebilaizbranaklasična,odprta operacija.Prioperacijijebilnajdenmočno mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 102 bolezenskospremenjensigmoidnidelde- belegačrevesa,kijebilčvrstozaraščenna sprednjostenosečnegamehurja(slika2). Odslednjegajebiločrevoločenozveliko težavo,stenomehurjapajebilotrebade- lomatudiodstraniti.Makroskopskosame tvorbenibilomožnoopredelitikotbenig- noalimaligno,zaradičesarjebilobolelidel črevesaodstranjenpoonkološkihprincipih (t. i.odstranitev»en-bloc«zradikularnoli- gaturožilzaprizadetopodročje).Poodstra- nitvičrevesajebilmehurprešitstekočim 103MedRazgl.2020;59(1): Sli ka 1. CTtrebuhas kontrastomv koronarniinsagitalniravnini.Tajepokazalspremenjenostrukturosig- moidnegadeladebelegačrevesainokolnihstrukturterjasnovidnofistulomedsigmoinsvodomsečnega mehurja.S.mehur –sečnimehur. Sli ka 2.Operativnozdravljenjekolovezikalnefistule.Bolezenskospremenjensigmoidnideldebelegačrevesa (označens puščico),kijebilzraščens sprednjostenosečnegamehurja. mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 103 šivomvdvehslojih,ponovnojebilavzpo- stavljena tudi neprekinjenost prebavne cevi,insicerspomočjokrožnegaspenjal- nikakotdescendorektoanastomozakonec skoncem. Okrevanjebolnikapooperacijijepote- kalopovsembrezzapletov,takodajebilsed- mipooperativnidanodpuščennazačasni odpustzvstavljenimstalnimurinskimka- tetrom.Bolniksejenaoddelekvrnilsedem dnikasneje,kojebilnarejenšekontrolni cistogram(slika3).Tajebilbrezposebno- sti,takodajebilurinskikateterodstranjen inbolnikodpuščenvdomačooskrbo. Končnihistološkiizvidodstranjenega tkivajepokazal,dagrezagnojnidivertikuli- tisstvorbofistuleinkroničnimfibropro- duktivnimvnetjem,zobilnoprodukcijobraz- gotinskegavezivavperirektalnemmaščevju. ZaKLJUČEK Zapletidivertikulitisabolnikalahkomočno ogrožajoinvtežjihprimerihvelikokratzah- tevajokirurškozdravljenje.Priopisanem primerusmoseosredotočilinakolovezikal- nofistulo,kijeredekzapletdivertikuliti- sa,vendarjozaradinjenihpatognomoničnih znakovskupajzustreznoanamnezolahko dokajhitroodkrijemo.Kljubtemupajevpo- tekudiagnostikepomembno,dakotvzrok zanjennastanekizključimodrugopatologi- jo,zlastimalignomdebelegačrevesa.Zdrav- ljenjekolovezikalnefistulejevnekaterih primerih lahko konservativno, vendar je mnogopogostejšinujnikirurškiposeg.Po navadijepotrebenklasičen,večstopenjski pristop.Vprihodnostipabopritempovsej verjetnostipomembnejšemestodobilatudi laparoskopija. 104 MetkaSluga,SimonHawlina,JanGrosek Di ver ti ku li tis sig me s fi stu lo v sečni me hur – pri kaz … Sli ka 3. Cistogram,14dnipooperaciji.Nacistogramunividnihbolezenskihspremembnamehurju.Cca– približno(angl.circa). mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 104 LITERaTURa 1. FeuersteinJD,FalchukKR.Diverticulosisanddiverticulitis.MayoClinProc.2016;91(8):1094–104. 2. KošnikM,MrevljeF,ŠtajerD,etal.,eds.Internamedicina.4thed.Ljubljana:Litterapicta;Slovenskomedicinsko društvo;2011. 3. OnurMR,AkpinarE,KaraosmanogluAD,etal.Diverticulitis:a comprehensivereviewwithusualandunusual complications.InsightsImaging.2017;8(1):19–27. 4. GrosekJ,TomažičA,OmejcM,etal.Vlogalaparoskopijepriobravnaviakutnegadivertikulitisasigme(ADS). Gastroenterolog.2013;17:11–5. 5. BaratM,DohanA, PautratK, et al. Acute colonic diverticulitis: an update on clinical classification and managementwithMDCTcorrelation.AbdomRadiol(NY).2016;41(9):1842–50. 6. WilkinsT,EmbryK,GeorgeR.Diagnosisandmanagementofacutediverticulitis.AmFamPhysician.2013; 87(9):612–20. 7. BarbieuxJ,PlumereauF,HamyA.CurrentindicationsfortheHartmannprocedure.JViscSurg.2016;153(1): 31–8. 8. AcunaSA,WoodT,ChesneyTR,etal.OperativeStrategiesforperforateddiverticulitis:a systematicreview andmeta-analysis.DisColonRectum.2018;61(12):1442–53. 9. GentileV,FerrareseA,MarolaS,etal.Perioperativeandpostoperativeoutcomesofperforateddiverticulitis HincheyIIandIII:openHartmann’sprocedurevs.laparoscopiclavageanddrainageintheelderly.IntJSurg. 2014;12Suppl2:S86–9. 10. MelchiorS,CudovicD,JonesJ,etal.Diagnosisandsurgicalmanagementofcolovesicalfistulasduetosigmoid diverticulitis.JUrol.2009;182(3):978–82. 11. GolabekT,SzymanskaA,SzopinskiT,etal.Enterovesicalfistulae:aetiology,imaging,andmanagement. GastroenterolResPract.2013;2013:617967. 12. StricklandM,BurnsteinM,CohenZ.Colovesicalfistulas.[internet].UpToDate,inc.;2017[citirano2019Jan 2]. Dosegljivona:https://www.uptodate.com/contents/colovesical-fistulas 13. SolkarMH,ForshawMJ,SankararajahD,etal.Colovesicalfistula—isa surgicalapproachalwaysjustified?Colorectal Dis.2005;7(5):467–71. 14. BertelsonNL,AbcarianH,KalkbrennerKA,etal.Diverticularcolovesicalfistula:whatshouldwereallybedoing? TechColoproctol.2018;22(1):31–6. 15. WoodsRJ,LaveryIC,FazioVW,etal.Internalfistulasindiverticulardisease.DisColonRectum.1988;31(8): 591–6. 16. MenenakosE,HahnloserD,NassiopoulosK,etal.Laparoscopicsurgeryforfistulasthatcomplicatediverticular disease.LangenbecksArchSurg.2003;388(3):189–93. 17. FergusonGG,LeeEW,HuntSR,etal.Managementofthebladderduringsurgicaltreatmentofenterovesical fistulasfrombenignboweldisease.JAmCollSurg.2008;207(4):569–72. Prispelo9. 4. 2019 105MedRazgl.2020;59(1): mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 105 106 2/ 20 20 , S lo ve ni ja , 5 36 02 -2 02 0, M K/ M Ž. www.flebaven.si mikronizirani diosmin filmsko obložene tablete, 500 mg tablete, 1000 mg UKREPAJTE ZDAJ! Flebaven z eno tableto na dan: olajša bolečine v nogah, zmanjša občutek težkih nog in njihovo otekanje, omogoča cenovno dostopnejše zdravljenje. Naj vas bolečine v nogah ne ustavijo na vaši poti. Preprečite napredovanje kronične venske bolezni. LAHKOTEN KORAK ZA ZDRAVE VENE Pred uporabo natančno preberite navodilo! O tveganju in neželenih učinkih se posvetujte z zdravnikom ali s farmacevtom. mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 106 BarbaraKrevel1,BredaBarbič-Žagar2,NatašaUranič3 Učin ko vi tost in var nost ene ga od mer ka Fle ba ve na® (dio smin) po 1.000 mg dnev no pri bol ni kih s kro nič no ven sko bo lez ni jo The Ef fi cacy and Sa fety of a Daily 1.000 mg Dose of Fle ba ven® (Dio smin) in Pa tients with Chro nic Ve nous Di sease IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:mikronizirandiosmin,kroničnavenskabolezen,bolečinav nogah,učinkovitost,varnost IZHODIŠČA.Kroničnavenskabolezenjepogostakroničnanenalezljivabolezen,katerepre- valencapovsemsvetuznašavečkot80%.Kroničnavenskabolezenjekliničnoopredeljena kotsklopsimptomovinznakov,kinastanejozaradipovečanegatlakavpovrhnjihin/aliglo- bokihvenahspodnjihudov.Najpogostejšisimptomiinznakisobolečinevnogah,težkein oteklenoge.Zdravilaskliničnodokazanoučinkovitostjovzdravljenjukroničnevenskebo- leznisoflavonoidi,zlastimikronizirandiosmin.Ciljkliničnegapreskušanjajebilpotrditi učinkovitostinvarnostFlebavena®1.000mgobjemanjuenkratdnevnopribolnikihskro- ničnovenskoboleznijo.METODE.Vkliničnopreskušanjejebilovključenih389bolnikov sprimarnokroničnovenskoboleznijoinbolečinovnogah.Bolnikisozdravnikeraziskoval- ceobiskalitrikrat,nazačetkuzdravljenja(prviobisk),po4tednih(drugiobisk)inpo12ted- nihzdravljenja(tretjiobisk).Raziskovalcisoocenjevaliučinkovitostzdravljenja,takodaso ocenilisimptomenanumeričnilestvici(bolečinavnogah,občutektežkihnog,jakostote- kanjanog),resnostbolezniskliničnimglobalnimkazalnikomoresnostibolezniterizbolj- šanjebolezniskliničnimglobalnimkazalnikomoizboljšanjubolezni.Nazačetkuinkoncu kliničnega preskušanja so bolniki z vprašalnikom SF-20 ocenili kakovost življenja. Za spremljanjevarnostisoraziskovalcibeležilineželenedogodkenaobehkontrolnihobiskih. REZULTATI.Pri52%bolnikovpo4tednihzdravljenjater85,4%bolnikovpo12tednihzdrav- ljenjasejebolečinavnogahzmanjšalaza≥30%alipaocenabolečinenanumeričniles- tvicinipresegalaocene3.Dodatnososepo12tednihstatističnoznačilnozmanjšalijakost bolečinevnogah,občutektežkihnoginjakostotekanjanog.Rezultatisopokazali,daseje statističnoznačilnozmanjšalatudijakostbolezni(zizhodiščnevrednosti3,326na2,350po 12tednihzdravljenja;p<0,001).Gledenakliničniglobalnikazalnikoizboljšanjubolezni sejepovprečnaocenazmanjšalaz2,262po4tednihna1,766po12tednihzdravljenja.Ka- kovostživljenjabolnikovsejenakoncuzdravljenjaizboljšala,največjipozitivnivplivpase jepokazalvzmanjšanjustopnjebolečine.Bolnikisozdravljenjedobroprenašali,sajpri89% bolnikovnibilzabeležennobenneželenučinek,povezansFlebavenom®.ZAKLJUČKI.Klinično preskušanjejepotrdilo,dajeFlebaven®1.000mgobjemanjuenkratdnevno,učinkovitozdra- vilozazdravljenjekroničnevenskebolezniindagabolnikidobroprenašajo. 1 BarbaraKrevel,dr.med.,Kliničnioddelekzažilnebolezni,Internaklinika,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana, Zaloškacesta7,1000Ljubljana;barbara.krevel@kclj.si 2 BredaBarbič-Žagar,dr.med.,Krka,d. d.,Novomesto,Dunajskacesta65,1000Ljubljana 3 NatašaUranič,mag. farm.,Krka,d. d.,Novomesto,Dunajskacesta65,1000Ljubljana 107MedRazgl.2020;59(1):107–18 • Sponzoriran članek mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 107 aBSTRaCT KEYWORDS:micronizeddiosmin,chronicvenousdisease,legpain,efficacy,safety BACKGROUNDS.Chronicvenousdiseaseisacommonchronicnon-contagiousdisease withaglobalprevalenceofmorethan80%.Thediseaseisclinicallydefinedasasetof symptomsandsignscausedbytheincreasedbloodpressureinsuperficialand/ordeep veinsofthelowerlimbs.Themostcommonsymptomsandsignsincludelegpain,sen- sationofheavylegs,andlegswelling.Flavonoids,inparticularmicronizeddiosmin,are medicineswithclinicallydemonstratedefficacyinthetreatmentofchronicvenousdi- sease.ThegoaloftheclinicaltrialforthemedicinalproductFlebaven®wastoconfirm theefficacyandsafetyofonedoseofFlebaven®1.000mgperdayinpatientswithchro- nicvenousdisease.METHODS.Theclinicaltrialincluded389patientswithprimarychro- nicvenousdiseaseandlegpain.Thepatientswerescheduledforthreevisitswiththe doctor-investigators:atthestartoftreatment(Visit1),atweek4oftreatment(Visit2), andatweek12oftreatment(Visit3).Theinvestigatorsassessedtheefficacyoftreat- mentbyevaluatingthesymptoms(legpain,feelingofheavylegs,intensityoflegswel- ling)usingthenumericalscale,theseverityofthediseasebasedontheClinicalGlobal ImpressionScale –Severity,andtheimprovementofthediseasebasedontheClinical GlobalImpressionScale –Improvement.Atthestartandattheendoftheclinicaltrial, thepatientsassessedthequalityoflifeusingtheSF-20questionnaire.Tomonitorthe safetyofthemedicinalproduct,theinvestigatorsrecordedadverseeventsatbothcon- trolvisits.RESULTS.Legpainwaseitherreducedby≥ 30%ortheNumericRatingSca- lescorewasnothigherthan3in52%ofpatientsat4weeksoftreatmentandin85.4% ofpatientsat12weeksoftreatment.Inaddition,statisticallysignificantreductionsin legpainintensity,feelingofheavylegsandlegswellingwereobservedat12weeksof treatment.Theresultshavealsoshownstatisticallysignificantreductionintheseverity ofthedisease(fromtheinitialvalueof3.326to2.350atweek12oftreatment;p < 0.001). ThemeanClinicalGlobalImpressionScale –Improvementscoredecreasedfrom2.262 after4weeksoftreatmentto1.766after12weeksoftreatment.Thepatients’qualityof lifeimprovedattheendoftreatment,withthehighestpositiveeffectobservedinthere- ductionofpainintensity.ThepatientstoleratedthetreatmentwithFlebaven®welland 89%ofthemwerewithoutadverseeffectsrelatedtothetreatmentwithFlebaven®.CON- CLUSIONS.TheresultsoftheclinicaltrialhavedemonstratedthatonedoseofFlebaven® 1.000mgperdayisaneffectivemedicineforthetreatmentofchronicvenousdisease andiswelltoleratedinpatients. 108 BarbaraKrevel,BredaBarbič-Žagar,NatašaUranič Učin ko vi tost in var nost ene ga od mer ka Fle ba ve na® … mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 108 IZHODIšČa Kroničnavenskabolezen(KVB)zajemavse stopnjebolezniodtelangiektazij,varicin otekanja do kožnih sprememb z razjedo, medtemkoizrazkroničnovenskopopušča- nje(KVP)vključujenapredovalefazesstal- nimotekanjeminkožnimispremembami zrazjedo.KVBjekliničnoopredeljenakot sklopsimptomovinznakov,kinastanejoza- radipovečanegatlakavpovrhnjihin/aliglo- bokihvenahspodnjihudov.SimptomiKVB solahkotežkenoge,topebolečine,srbenje, utrujenost nog, krči ponoči in nemirne noge.ZnakiKVBsolahkometličastevene, mrežastevenealikrčnežile(varice),otekli- neinkožnespremembe,kotsotemnejša obarvanost(hiperpigmentacija),lipoderma- toskleroza,hipostatičnidermatitisinvenska razjeda(1, 2).KVBjenapredujočabolezen. Česenezdravipravočasno,lahkonapredu- jevhujšooblikobolezni(3). Razvitihjevečsistemovzarazvrstitev KVB.Najnatančnejša opredelitevKVB je razvrstitevCEAP,kivključujeklinični(angl. cli ni cal,C),etiološki(E),anatomski(A)in patofiziološki(P)vidikbolezni(1, 4).Klinični delrazvrstitvetemeljinakliničnihznakih KVBinzajemasedemrazredov(tabela 1). Česoprisotnisimptomibolezni,sezačr- koCdodašečrkas,čepajebolezenasimp- tomatska,sečrkiCdodaa.Etiologijabolezni je lahkoprirojena(angl.con ge ni tal) –Ec, 109MedRazgl.2020;59(1): primarna –Epalisekundarna –Es.Ana- tomskarazvrstitevsenanašanamestobo- lezenskegaprocesa;prizadetostpovrhnjih, globokihaliprebodnihven.Patofiziološki vidikrazvrstitveobsega:povratnitok(ref- luks) –Pr,zaporo(obstrukcijo) –Po,aliobo- je(Pro). KVBjeizrednopogostakroničnanena- lezljivabolezen,sajprevalencapovsemsve- tuznašavečkot80%.Večkot60%bolnikov imaKVB stopnje C1–C6 po CEAP, okrog 20%pajetistih,kiimajozačetnostopnjo KVBopredeljenokotC0poCEAP(5).Zdra- vila s klinično dokazano učinkovitostjo vzdravljenjuKVBsoflavonoidi,zlastimi- kronizirandiosmin(6).Zdravilnoučinko- vino mikroniziran diosmin vsebuje tudi zdraviloFlebaven® (7).Spostopkommikro- nizacijejezmanjšanavelikostdelcevdio- smina,kinepresega10μm,karpripomore kvečjiabsorpcijiučinkovinevprebavilih in posledično višji biološki uporabnosti terkliničniučinkovitosti(slika1)(8, 9).Pe- roralnabiološkauporabnostmikronizirane- gadiosminajepribližno60%(7). Mikronizirandiosminjeindiciranpri odraslihzazdravljenjeznakovinsimpto- movKVB,kotsobolečine,občutektežkih nog,utrujenenoge,nemirnenoge,nočni krči,edemiintrofičnespremembe,tertudi zdravljenjesimptomov,povezanihzakut- nohemoroidalnoboleznijo(7). Ta be la 1.RazvrstitevCEAP,kiupoštevaklinični,etiološki,anatomskiinpatofiziološkividikbolezni.CEAP – klinični,etiološki,anatomski,patofiziološki(angl.cli ni cal, etio lo gic, ana to mic, pat hophy sio lo gic). Raz red Zna čil ne spre mem be C0 nividnihalitipnihznakovvenskebolezni C1 telangiektazijealiretikularnevene C2 krčnežile(varice) C3 oteklina C4a akutnekožnespremembe(hiperpigmentacije,dermatitis) C4b kroničnekožnespremembe(belaatrofija,lipodermatoskleroza) C5 kožnespremembe,opisaneprirazreduštiri,inzaceljenavenskarazjeda C6 zgorajomenjenekožnespremembeinaktivnavenskarazjeda mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 109 Mikronizirandiosminpovečujetonus venintakozmanjšujekapacitivnost,disten- zijoveninzastajanjekrvi.Skrajšančaspraz- njenjavenpokaževenskaokluzivnaživo- srebrna pletizmografija. Deluje tudi na mikrocirkulacijo,kerzmanjšujeprepustnost kapilarinpovečujenjihovoodpornost.Ker vplivanasintezoprostaglandinov,imatudi protivnetno delovanje. Končni učinek je zmanjšanjevenskehipertenzijepribolni- kihzboleznijoven(7). Učinkovitostmikroniziranegadiosmi- najebilapreskušenaževnekaterihklinič- nihraziskavah.Ziajainsodelavcisodokazali učinkovitostzdravilapribolnikihsKVB. V odprto neprimerjalno klinično presku- šanjesovključili6.569bolnikov,kijihje spremljalo 330 zdravnikov v primarnem zdravstvu.Izkazaloseje,damikroniziran diosminučinkovito zmanjšuje simptome KVB,sajsosepribolnikihstatističnozna- čilnozmanjšalibolečinevnogah,občutek težkihinnemirnihnog,krčivnogahinob- čutek otekanja. Mikroniziran diosmin je zmanjšaltudiobsegnogevpredeluglež- njainmeč(10). Cilj kliničnegapreskušanja je bil po- trditi učinkovitost in varnostFlebavena® 1.000mgobjemanjuenkratdnevnopribol- nikihsKVB. 110 BarbaraKrevel,BredaBarbič-Žagar,NatašaUranič Učin ko vi tost in var nost ene ga od mer ka Fle ba ve na® … METODE Prospektivno,odprto,multicentričnointer- vencijskokliničnopreskušanjejepotekalo vSlovenijiodjunija2018dojulija2019. Vključeni so bili bolniki z diagnozo pri- marneKVB,stari20–70let,prikaterihje bila povprečna jakost bolečine v nogah štirialivečnanumeričnilestvici(NL),kar jeustrezalozmernioz.močnibolečini,ter sobilipoCEAPnanajboljprizadetinogiraz- vrščenivkliničnirazredC0s–C4s.Bolniki vkliničnopreskušanjenisobilivključeni, česobilipreobčutljivizazdravilnoučinko- vinoalikaterokolipomožnosnov,česobili poCEAPnaboljprizadetinogirazvrščeni vkliničnirazredC5s–C6s,česosesočasno nefarmakološko zdravili (skleroterapija, kirurško zdravljenje varikoznih ven, an- gioplastika,endovaskularnanaprava)oz.so senefarmakološkozdravilidotrehmese- cev pred vključitvijo. Prav takoniso bili vključenibolnikizlimfedemomspodnjih okončin,ledvičnoodpovedjoalidekompen- ziranim srčnim popuščanjem, jetrno od- povedjo,anamnezoodstranitvedelaga- strointestinalnepoti,nezadostneprehrane, malabsorpcije,aktivnevensketromboze inspomembnokroničnoglobokovensko zaporo,kibilahkovodiladovenskeklav- dikacije inpomembnegakompresijskega zdravljenja,shudovnetnoboleznijoali dru- gimvzrokombolečinevspodnjihokončinah. Izpreskušanjasobiliizvzetitudibolniki, kisosesočasnozdravilisprotivnetnimi zdravili(razenzacetilsalicilnokislinovan- tiagregacijskemodmerkumanjkot350mg dnevno),sistemskimikortikosteroidi,imu- nosupresivnimizdraviliinvenoaktivnimi zdravili,bolniki,kisosesočasnozdravili zopiati,uvedenimialispremenjenimi vme- secupredvključitvijo,ternosečnice,doječe materealiženske,kisonedavnorodile(šest mesecevalimanjpredvključitvijo). Bolnikom,kisopodpisaliIzjavooza- vestniinsvobodniprivolitvivsodelovanje v kliničnem preskušanju in so ustrezali vključitvenimpogojem,jebilododeljeno MIKRONIZACIJA DELCEV DIOSMINA ABSORPCIJA MIKRONIZIRANEGA DIOSMINA peroralna biološka uporabnost 60 % Mikroniziran diosminNemikroniziran diosmin Sli ka 1.Shematskiprikazabsorpcijemikroniziranega diosminav črevesju. mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 110 12-tedensko zdravljenje s Flebavenom®. BolnikisovzelienotabletozdravilaFleba- ven®1.000mgdnevno,medobrokom,kadar kolivdnevu,vendarvednoobistemčasu (± 3ure). Bolnikisozdravnikeraziskovalceobi- skali trikrat,nazačetkuzdravljenja (prvi obisk)innadvehkontrolnihobiskih,po4 tednihzdravljenja(drugiobisk)inpo12ted- nih zdravljenja (tretji obisk). Na prvem obiskusozdravnikipreveriliizpolnjevanje vključitvenihinizključitvenihmeril,insi- cerzjemanjemsplošnezdravstveneanam- neze,ocenejakostibolečinevnogahnaNL (tabela2)inkliničnegarazredapoCEAP(ta- bela1). Nakontrolnihobiskihsoraziskovalci ocenjevaliučinkovitostzdravljenatako,da soocenilisimptomeKVB(bolečinavnogah, občutektežkihnog,jakostotekanjanog)na NL,resnostbolezninalestvici1–7(1 –ni bolan,7 –zelohudobolan)skliničnimglo- balnimkazalnikomoresnostibolezni(angl. Cli ni cal Glo bal Im pres sion –Se ve rity sca le, CGI-S)terizboljšanjebolezninalestvici1–7 (1 – izrazito izboljšanje, 7 – izrazito po- slabšanjebolezni) skliničnimglobalnim kazalnikomoizboljšanjubolezni(angl.Cli - ni cal Glo bal Im pres sion –Im pro ve ment sca le, CGI-I).Nazačetkuinkoncukliničnegapre- skušanjasobolnikizvprašalnikomSF-20 (vprašalnikozzdravjempovezanikakovo- stiživljenjaz20postavkamiizkliničnega preskušanjaustanoveRAND(Researchand Development)oizidihzdravljenja) ocenili kakovostživljenja. Zaocenovarnostnegaprofilasonežele- neučinkezdravila(NUZ)spremljalivesčas kliničnegapreskušanja,nadrugemintret- jemobiskupajebilavarnostpreskušenega zdravila(PZ)ocenjenatudinapodlagipo- datkov,pridobljenihvpogovoruzbolnikom. 111MedRazgl.2020;59(1): 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Numerična lestvica (0–10) najhujša možna bolečinani bolečine srednje močna bolečina Tabela 2. Prikaznumeričnelestvicezaocenoenegaizmedsimptomovkroničnevenskebolezni –bolečine v nogah. Nu me rična les tvi ca verbalna lestvica 0 ni bo lečine 1 bla ga bo lečina 2 (nadležna,vendarne 3 motidnevnihaktivnosti) 4 zmer na bo lečina 5 (bistvenovplivana 6 dnevneaktivnosti) 7 huda bo lečina 8 (človekaonesposobi,danemore 9 opravljatidnevnihaktivnosti) 10 naj hujša možna bo lečina mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 111 112 BarbaraKrevel,BredaBarbič-Žagar,NatašaUranič Učin ko vi tost in var nost ene ga od mer ka Fle ba ve na® … Ocenjeniinanaliziraniopazovanivarnost- nidogodkisobiliskupnapogostostNUZter pogostostNUZgledenanjihovovrstoin številoaliodstotekbolnikov,kizaradiNUZ niso končali zdravljenja. Vse neželene dogodkesorazvrstiligledenapovezanost zzdravilom,jakost,resnost,časdozačetka pojava,pogostost,potrebopozdravljenjuin pričakovanost. Primarniciljkliničnegapreskušanjaje bildoločitideležbolnikov,prikaterihseje bolečinavnogahzmanjšalaza≥ 30%(oce- njenonaNL –tabela2),aliodstotekbol- nikov,prikaterihocenabolečinenaNLni presegalaocene3(časovniokvir:izhodiš- če,po4tednih,po12tednih). Sekundarniciljikliničnegapreskušanja sobilirazlikavjakostibolečinevnogah, vobčutkutežkihnogterotekanjanog(oce- njenonaNL)odzačetkadokoncakliničnega preskušanja(časovniokvir:izhodišče,po4 tednih,po12tednih), razlikavkakovosti življenja(ocenjenosSF-20)odzačetkado koncakliničnegapreskušanja(časovniok- vir:izhodišče,po12tednih), razlikavjako- stibolezni(ocenjenosCGI-S)odzačetkado koncakliničnegapreskušanja(časovniok- vir:izhodišče,po4tednih,po12tednih)ter razlika v izboljšanju bolezni (ocenjeno s CGI-I) od začetka do konca kliničnega preskušanja(časovniokvir:po4tednih,po 12tednih).Vpodskupini25bolnikovzvid- nimiznakiKVB(krčnežile,oteklina)sora- ziskovalcifotografskodokumentiralispre- membenazačetkukliničnegapreskušanja inpo12tednihzdravljenja. REZULTaTI Vkliničnopreskušanjejebilovključenih389 bolnikov,72moških(18,5%)in317žensk (81,5%).Povprečnastarostbolnikovjebila 56,3leta(prvikvartil50;tretjikvartil65).Gle- denaklasifikacijoCEAPstabilanajpogosteje zastopanarazredaC2s(36%)inC3s(30,8%). Pozahtevahnačrtapreskušanjajetozajema- loCEAP-razredeC0s–C4s.Predhodnozdrav- ljenjeKVBjeprejemalo8,2%bolnikov. Učin ko vi tost Deležbolnikov,kisoizpolniliosnovnicilj (deležbolnikov,prikaterihsejebolečina vnogahzmanjšalaza≥30%alibolečinani preseglaocene3naNL)po4tednihzdrav- ljenjagledenaizhodišče,jeznašal52%,po 12tednihzdravljenjagledenaizhodiščepa 85,4%(slika2). O d st o te k b o ln ik o v z zm a n jš a n je m b o le č in e v n o g a h z a 3 0 % a li o ce n a 3 n a N L ( ) % ≥ ≤ 0 10 20 30 50 60 70 90 100 40 80 Po 4 tednih zdravljenja Po 12 tednih zdravljenja 52 % 85,4 % Sli ka 2.Deležbolnikovz doseženimprimarnimciljempo4in12tednihzdravljenjagledenaizhodišče.NL – numeričnalestvica. mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 112 Jakostbolečinevnogah,občutektežkih noginotekanjenog(ocenjenonaNL)sose statističnoznačilnozmanjšalipo4in12ted- nihzdravljenja(p < 0,001),karjeprikazano nasliki3. Jakostbolečinevnogahjebilanaza- četkuocenjenana5,897.Po4tednihzdrav- ljenjajebilaocenajakostibolečinevnogah 3,850,po12tednihzdravljenjapa2,323.Po 4tednihzdravljenjajebilobrezbolečinali zblagobolečino(ocene0–3naNL)vnogah 167(42,9%)bolnikov,po12tednihzdrav- ljenjapa298(76,4%)bolnikov(slika4). 113MedRazgl.2020;59(1): Občutek težkih nog Jakost otekanja nogJakost bolečine v nogah ∆ 2,047 ∆ 2,219 ∆ 1,461 ∆ 1,527 ∆ 1,547 ∆ 1,065 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 O ce n a N L n a 0 1 2 3 5 6 7 9 10 4 8 izhodišče po 4 tednih zdravljenja p 12o tednih zdravljenja 5,897 5,956 4,311 3,85 3,737 2,85 2,323 2,19 1,785 Sli ka 3.Zmanjšanjeocenejakostisimptomov(bolečinav nogah,občutektežkihnogterotekanjenog)kronične venskebolezni.NL –numeričnalestvica. 0 10 20 30 50 60 70 90 100 40 80 izhodišče po 4 tednih zdravljenja p 12o tednih zdravljenja Ocena 0 0 Ocena 1 0 Ocena 2 0 Ocena 3 51 Ocena 4 Ocena 5 Ocena 6 Ocena 7 Ocena 8 Ocena 9 1 0 Ocena 10 Skupno število bolnikov: 389 67 22 1 20 79 46 88 79 64 94 9190 58 15 68 9 40 62 19 10 42 25 10 6 3 33 Š te vi lo b o ln ik o v Sli ka 4. Številobolnikovz različnimiocenamijakostibolečinepoposameznihobiskih. mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 113 Občutek težkih nog je bil na prvem obiskuocenjenna5,956.Po4tednihzdrav- ljenja je bila ocena občutka težkih nog 3,737inpo12tednihzdravljenja2,190.Po- razdelitevocenpoNL(0–10)pokaže,dase jepo4in12tednihzdravljenjavprimer- javizizhodiščempovečaldeležocen0–3(te označujejo blag občutek težkih nog) in zmanjšaldeležocen,večjihod4,karpome- ni,dasejeznižaldeležbolnikovzzmernim alihudimobčutkomtežkihnog.Po4ted- nihzdravljenjajebilobrezobčutkatežkih nogalizblagimobčutkomtežkihnog(oce- ne1–3naNL)185(47,5%)bolnikov,po12 tednihzdravljenjapa310(79,6%)bolnikov (slika5). Jakostotekanjanogjebilanaprvemobi- skuocenjenana4,311.Po4tednihzdrav- ljenjajebilaocena2,850inpo12tednih zdravljenja1,785.Po4tednihzdravljenja jebilobrezotekanjanogalizblagootekli- nonog(ocena1–3naNL)260(67%)bol- nikov, po 12 tednih zdravljenja pa 326 (84%)bolnikov(slika6). Nazačetkuinkoncukliničnegapresku- šanjasobolnikizvprašalnikomSF-20oce- nilitudikakovostživljenja.Privsehkazal- nikihkakovostiživljenja(fizičnodelovanje, sposobnostopravljanjadela,družbenode- lovanje, duševno zdravje, sedanje doje- manjezdravja,bolečina)jeprišlopo12ted- nih zdravljenja do statistično značilnega izboljšanja v primerjavi z izhodiščem (p < 0,001). Ocene šestih kazalnikov so vintervalu0–100%,pričemerje100%naj- boljšamožna,0%panajslabšamožnaoce- na(slika7). ZdravljenjesFlebavenom®jeimelo naj- večjipozitivnivplivvzmanjšanjustopnje bolečine.Ocenasejepovečalaza21,4od- stotnihtočk(intervalzaupanja =19,1–23,7; p < 0,001), s 45,7% (interval zaupanja = 43,6–47,7%)na67,1%(intervalzaupanja= 64,9–69,2%).Višjaocenanamrečpomeni, dasobolnikiobčutilimanjšobolečinooz. dajebolečinamanjvplivalanakakovost življenja.Skupnosejekakovostživljenja po 12tednihzdravljenjavprimerjaviziz- hodiščempovečalaza11,8odstotnihtočk (interval zaupanja = 10,3–13,2; p < 0,001), s 60,7%(intervalzaupanja=58,8–62,6%)na 73%(intervalzaupanja = 71,2–74,8%). 114 BarbaraKrevel,BredaBarbič-Žagar,NatašaUranič Učin ko vi tost in var nost ene ga od mer ka Fle ba ve na® … 0 10 20 30 50 60 70 90 100 40 80 izhodišče po 4 tednih zdravljenja p 12o tednih zdravljenja Ocena 0 Ocena 1 Ocena 2 Ocena 3 Ocena 4 Ocena 5 Ocena 6 Ocena 7 Ocena 8 Ocena 9 0 Ocena 10 Skupno število bolnikov: 389 80 25 4 35 97 51 84 74 49 55 6970 57 16 83 9 34 65 24 11 52 29 13 62 26 10 13 35 33 Š te vi lo b o ln ik o v Sli ka 5. Številobolnikovz različnimiocenamiobčutkatežkihnogpoposameznihobiskih. mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 114 Raziskovalcisospremljalitudirazliko v jakosti bolezni (ocenjeno s CGI-S) od začetkadokoncakliničnegapreskušanja. Jakost bolezni se je statistično značilno zmanjšalatakopo4kottudipo12tednih zdravljenja v primerjavi z izhodiščem (p < 0,001).Jakostboleznisejeizizhodišč- nevrednosti3,326po4tednihzdravljenja zmanjšalana2,784inpo12tednihzdrav- ljenjana2,350. 115MedRazgl.2020;59(1): 0 20 40 60 100 120 140 80 izhodišče po 4 tednih zdravljenja p 12o tednih zdravljenja Ocena 0 Ocena 1 Ocena 2 Ocena 3 Ocena 4 Ocena 5 Ocena 6 Ocena 7 Ocena 8 Ocena 9 0 Ocena 10 Skupno število bolnikov: 389 128 55 26 65 80 74 68 66 50 75 68 43 34 14 43 7 21 27 13 9 30 8 11 43 2 3 40 45 27 1 23 Š te vi lo b o ln ik o v Sli ka 6. Številobolnikovz različnimiocenamijakostiotekanjanogpoposameznihobiskih. P o vp re č n a o ce n a ka za ln ik o v ka ko vo st iž iv lje n ja ( % ) 0 10 20 30 50 60 70 90 100 40 80 izhodišče p 12o tednih zdravljenja Fizično delovanje 57,9% 71,0 % 72,9% 85,8% Sposobnost opravljanja dela 74,2 % 85,2 % Družbeno delovanje 63,3% 71,7% Duševno zdravje 50,4 % 55,6% Sedanje dojemanje zdravja 45,7% 67,1% Bolečina 60,7% 73,0% Skupna povprečna ocena vseh 6 kazalnikov Sli ka 7. Prikazpovprečneocenekazalnikovkakovostiživljenjanaizhodiščuinpo12tednihzdravljenja. mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 115 Razlikamedocenojakostiboleznimed zdravljenjemnapodlagiCGI-Spo12tednih, vprimerjavizizhodiščnooceno,jenajbolj izrazitapriodgovoru»nibolan«.Deležpri temodgovorusejepovečalz8%(31bol- nikov)naizhodiščuna27,1%(106bolni- kov) po 12 tednih zdravljenja (slika 8). Razlikajestatističnoznačilna(p < 0,001). Raziskovalcisoocenjevalitudirazliko vizboljšanjubolezni(ocenjenosCGI-I)po 4tednihinpo12tednih.Povprečnaocena poCGI-Isejestatističnoznačilnozmanjšala med4.in12.tednomzdravljenja(p<0,001). Nižjapovprečnaocenapomenivečjeizbolj- šanjebolezni.PovprečnaocenapoCGI-Ise jepo4tednihzdravljenjaz2,262zmanjšala 116 BarbaraKrevel,BredaBarbič-Žagar,NatašaUranič Učin ko vi tost in var nost ene ga od mer ka Fle ba ve na® … 0 20 60 120 100 40 80 izhodišče po 4 tednih zdravljenja p 12o tednih zdravljenja Skupno število bolnikov: 389 1 – ni bolan 106 62 31 2 – mejno bolan 60 101 119 3 – blago bolan 102 107 98 4 – zmerno bolan 120 101 55 5 – resno bolan 32 16 10 6 – hudo bolan 9 1 1 7 – zelo hudo bolan 1 1 0 Š te vi lo b o ln ik o v Sli ka 8. Porazdelitevocenjakosti.CGI-S –kliničniglobalnikazalniko resnostibolezni(angl.Cli ni cal Global Im pres sion –Se ve rity sca le). 0 10 20 30 50 60 70 90 100 40 80 Po 4 tednih zdravljenja Po 12 tednih zdravljenja 18,1 % 44,5 % D el ež b o ln ik o v (% ) p < 0,001 Sli ka 9. Deležbolnikovz odgovorom»izrazitoizboljšanjebolezni«medzdravljenjem. mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 116 na1,766po12tednihzdravljenja.Izrazita razlikamedocenospremembebolnikove- gastanjamedzdravljenjempo12tednih, vprimerjavizocenopo4tednih,jepred- vsempripovečanju odgovora»izrazitoiz- boljšanjebolezni«,ki sejepovečalz18,1% na44,5% vsehnavedb(slika9).Razlikaje statističnoznačilna(p < 0,001). var nost Varnostzdravljenjasoocenjevaliprivseh 389bolnikih.BolnikisoFlebaven®dobro prenašali,sajpri346(89%)bolnikihnibil zabeležen nobenNUZ, značilno povezan zzdravljenjemsPZ.Neželenidogodkiso bilizabeleženipri44(11,3%)bolnikih,pri enemjebilzabeleženneželenidogodek,ki ni bilpovezanzzdravljenjemsPZ,43(11%) bolnikovjeimelo71NUZ.54NUZjebilo zabeleženihnadrugemobiskupo4tednih zdravljenja.Večinomasobiliblagi(61,1%) insominilidotretjegaobiska.Po12ted- nihzdravljenjajebilozabeleženihleše23 NUZ.Bolnikisonavajalipredvsemgastro- intestinalnetežave,redkejepakožnespre- membe,nevrološke(glavobol,nespečnost, občuteknemirnihnog)insplošnesimpto- me(slabopočutje). RaZPRava KVBjepogostakroničnanenalezljivabo- lezen, katere najpogostejši simptomi in znakisobolečinevnogah,težkeinotekle noge.Kliničnopreskušanjejepotrdilo,da jeFlebaven® 1.000mg,objemanjuenkrat dnevno,učinkovitozdravilozazdravljenje KVB,sajsosesimptomiinznakibolezni (bolečinavnogah,občutektežkihnogin otekanjenog)statističnoznačilnozmanjšali takopo4kottudipo12tednihzdravljenja. Glede na to, da je bil učinek zdravljenja na zmanjšanjebolečineinoteklinenogter občutkatežkihnogpo12tednihzdravljenja pomembnovečjikotpo4tednih,jezdrav- ljenjesmiselnoustreznopodaljšati,pred- vsempribolnikihzizrazitejšimisimptomi inznakiKVB.Nakoncuzdravljenjasobol- nikiocenilitudi,dasejenjihovakakovost življenjabistvenoizboljšala,največjipozi- tivnivplivpasejepokazalvzmanjšanju stopnjebolečine.Raziskovalcisopotrdili tudistatističnoznačilnoizboljšanjebolez- nipo4in12tednihzdravljenjavprimer- javizizhodiščem. Bolnikisozdravljenjedobroprenašali, sajpri89%bolnikovnibilzabeleženno- benNUZ,povezansFlebavenom®.Podob- nopojavnostNUZ,medkaterimisobolniki najpogostejenavajaligastrointestinalnein nevrološketežave(npr.glavoboli,vrtogla- vica,utrujenost,nespečnost),sougotavlja- litudivdrugihraziskavah(11). Izsledkioceneučinkovitostizdravljenja z mikroniziranim diosminom so skladni zugotovitvamidosedanjihraziskavonje- govihpozitivnihučinkihnasimptomein znakeKVB.ZadnjaCochranovametaanali- zaoučinkovitostiflebotonikovizleta2016 jenakazalanjihovugodenvplivnazmanj- šanjeoteklin,pojavljanjekrčevterobčutek nemirnihnoginmravljinčenja(12).Najno- vejšapriporočilazaobravnavoKVBspod- njihokončinizleta2018paizpostavljajo pomenzdravljenjasimptomatskihbolnikov zvenoaktivnimizdravili,kijelahkosamo- stojnoalivkombinacijizdrugimioblika- mi zdravljenja, predvsem kompresijskim zdravljenjem,priboljnapredovalihstopnjah venskeboleznipatudizinvazivnimime- todamizdravljenja(3). ZaKLJUČEK Kliničnopreskušanjejeprvotovrstnopre- skušanjevslovenskemprostoru,kiomo- goča vpogled v učinkovitost zdravljenja te izjemnorazširjeneboleznizzdravilom Flebaven®.Skliničnimpreskušanjemsmo potrdiliučinkovitostinvarnostFlebavena® 1.000mg objemanjuenkratdnevnopribol- nikihsKVB. 117MedRazgl.2020;59(1): mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 117 LITERaTURa 1. KeceljLeskovecN,KozakM,SlanaA,etal.Priporočilazaodkrivanjeinzdravljenjekroničnevenskebolezni. ZdravVestn.2017;86:345–61. 2. RameletAA,PerrinM,KernP,etal.Phlebology.5thed.Paris:Elsevier;2008. 3. NicolaidesA,KakkosS,BaekgaardN,etal.Managementofchronicvenousdisordersofthelowerlimbs.Guide- linesAccordingtoScientificEvidence.PartI.IntAngiol.2018:37(3):181–254. 4. PorterJM,MonetaG,InternationalConsensusComitteeonChronicVenousDisease.Reportingstandardsin venousdisease.JVascSurg.1995;21(4):635–45. 5. RabeE,GuexJJ,PuskasA,etal.Epidemiologyofchronicvenousdisordersingeographicallydiversepopu- lations:ResultsfromtheVeinConsultProgram.IntAngiol2012;31(2):105–15. 6. ŠikovecA,Planinšek-RučigajT,KošičekM,etal.Smernicezaodkrivanjeinzdravljenjekroničnegavenskega popuščanja.ZdravVestn.2005;74:193–202. 7. PovzetekglavnihznačilnostizdravilaFlebaven®[internet].KRKA,tovarnazdravil,d.d.,Novomesto;2019 [citirano 2020 Feb 15]. Dosegljivo na: https://www.krka.biz/sl/zdravila-in-izdelki/izdelki-brez-recepta/ flebaven-1000-mg-filmsko-oblozene-tablete/12814/ 8. KumarS,SinghP.Varioustechniquesforsolubilityenhancement:Anoverview.ThePharmaInnovationJournal 2016;5(1):23–8. 9. ChaumeilJC.Micronization:A methodofimprovingthebioavailabilityofpoorlysolubledrugs.MethodsFind ExpClinPharmacol.1998;20(3):211–5. 10. ZiajaD,ChudekJ,MaruszynskiM,etal.Effectivenessofusingmicroniseddiosmininthetreatmentofchronic venousinsufficiencyinthePolishpopulation.ChirurgiaPolska.2012;14(1):14–23. 11. MeyerO.Safetyofuseofdaflon500mgconfirmedbyacquiredexperienceandnewresearch.Phlebology.1992; 7Suppl2:64–8. 12. Martinez-ZapataMJ,VernooijRW,UrionaTumaSM,etal.Phlebotonicsforvenousinsufficiency.Cochrane DatabaseSystRev.2016;4:CD003229. Prispelo14. 2. 2020 118 BarbaraKrevel,BredaBarbič-Žagar,NatašaUranič Učin ko vi tost in var nost ene ga od mer ka Fle ba ve na® … mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 118 TilenKristanc1 Mlad iz go rel po slovnež V am bu lan to in ter ni stične prve po moči je prišel 25-let ni gos pod z bo lečina mi v tre bu hu, bru - ha njem, vrto gla vi co, težkim di ha njem in malo po višano te le sno tem pe ra tu ro. Težave so se začele en dan pred pri ho dom v am bu lan to. Zad nje ga pol leta se je sla bo počutil, občutil je na pa de vročine z raz bi ja njem srca. V službi, ki je zelo na por na, je bil raz dražljiv in občasno brez vo lje. Iz gu bil je kar ne kaj ki lo gra mov te le sne teže, čeprav je imel do ber tek in je ko ličin sko je del več kot pred na sto pom težav. Zad njih 14 dni je po stal čez mer no žejen. Po pil je več kot 5 li trov te kočine na dan, ven dar je od va jal tudi veliko seča, tudi po noči, kar je bilo zelo mo teče. Ob te le snem pre gle - du je vi de ti shujšan, bled, ima hlad no znoj no kožo, sla be ga tur gor ja, krv ni tlak = 100/65 mmHg. V iz di ha nem zra ku je pri so ten re zek vonj, frek ven ca di ha nja je niz ka, ven dar di ha nje glo bo ko. Tipen go molj v le vem lo bu su ščit ni ce. Je tudi ta hi kar den. vpra ša nja 1. Kakšnabibilavašadelovnadiagnoza? 2. Kateriznakiinsimptomisovskladuzdelovnodiagnozo? 3. Alivsepodatkeizanamnezelahkopojasnimolezenodiagnozo?Katerisopodatki,ki oddelovnediagnozeodstopajo,inskakšnodiagnozobijihlahkopojasnili? 4. Katereboleznibilahkodiferencialnodiagnostičnopovzročaletakšnokliničnosliko? 5. Kakobidiagnosticiralibolezen? 6. Kakobiselotilizdravljenja? Odgovorenavprašanjanajdetenanaslednjistrani. 1 TilenKristanc,štud.med.,Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Vrazovtrg2,1000Ljubljana; tilen.kristanc@gmail.com 119MedRazgl.2020;59(1):119–22 • Diagnostični izziv mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 119 Od go vo ri 1. Diabetičnaketoacidoza.Grezaenoizmedurgentnihstanjvmedicini,zaradikaterega moramobolnikaobveznosprejetinaintenzivnibolniškioddelek,doklersenjegovo stanjeneizboljša.Diabetičnaketoacidozajeakutnizapletsladkorneboleznitipa1,ka- teretemeljnietiopatogenetskimehanizemjeabsolutnopomanjkanjepresnovnegahor- monainzulina.Obodsotnostiinzulinaperifernatkivaneprivzemajoglukoze,hkrati pasevjetrihpovečasintezaglukozevprocesuglukoneogeneze.Posledičnojebolnik vhiperglikemičnemstanju,azaradipomanjkanjadelovanjainzulinatelozačneupo- rabljatimehanizme,kisoprisotnivčasustradanja.Edenizmedtehjeprocesketogene- zeinjeodgovorenzaprodukcijoketonov,kiimajonizekpKainsozaraditegaodgovorni zanastopmetabolneacidoze(1, 2). 2. Bolniknavaja,dajevzadnjih14dnevihnadanpopilvečkot5litrovtekočinezaradi prekomernežeje –polidipsije.Polegtegapaizvemo,dasetekočinanizadrževalavnje- govemtelesu,sajjeodvajalvečjekoličineseča –poliurija.Simptomastapovezanain staposledicahiperosmolarnegastanja.Koncentracijaglukozevkrviinposledičnokon- centracijaglukozevprimarnemsečupresegatazmožnostledvic,davsemolekuleglu- koze,kisefiltrirajo,reabsorbirajo.Zatosevtakemstanjuiztelesaizločivečvodekot prizdravemposamezniku,sajsomolekuleglukozeosmotskoaktivneinprispevajokos- motskemgradientu,kivplivanato,kolikovodesezledvicamiizloči.Naslednjiznak, kipotrjujeverjetnostnašedelovnediagnozeinjezanjozeloznačilen,jerezekvonj vizdihanemzraku.Zataznakpogostouporabljamoizrazacetonskizadah.Dotegapri- dezaradivisokekoncentracijeketonovvkrvi.Tisetvorijovjetrihvprocesuketogeneze. Ta proces pretvarja proste maščobne kisline, ki se iz maščobnih zalog v telesu sproščajozaradipomanjkanjainzulina,vketonskatelesa(acetoacetat,β-hidroksibu- tiratinaceton).Prisotnostbolečinevtrebuhu,slabostinbruhanjesopravtakosimpto- mi,značilnizadiabetičnoketoacidozo,dokaterihpridezaradiacidoze(1, 2). 3. Vročinskinapadizrazbijanjemsrcaintipengomoljvlevemlobusuščitnicenistaznačilna zasklopnašedelovnediagnoze.Podatkanasusmeritavto,daimabolniktežavetudi sščitnico.Vsklopsimptomov,kijihimabolnikzaradiščitnice,bilahkoštelitudito, dajevobdobjušestihmesecevizgubilnekajkilogramovtelesneteže,insicerkljub povečanemuvnosuhraneindobremuapetitu.Simptomhujšanjabiobpomanjkanju prvihdvehlahkopripisalisladkorniboleznitipa1,katereakutnoposlabšanjejebolni- kapripeljalovambulantointernističneprvepomoči.Ščitničnetežavelahkopojasnimo zdiagnozohipertiroze.Zdravljenjehipertirozejezeloodvisnoodbolezni,kijopovzroča, zatojenadaljnjadiagnostikanujna(3, 4).Vzrokovzahipertirozojeprecej,asoprinašem bolnikunekaterivzrokiboljverjetnioddrugih.Bolnikimasladkornobolezentipa1, kijeetiološkoavtoimunskabolezen,posameznikizenoavtoimunskoboleznijopapo- gostoobolevajošezadrugimi.Avtoimunskoobolenješčitnicesepojavljapri17–30% bolnikov,kiimajosladkornobolezentipa1(5).Bolezni,kistapoetiologijiavtoimun- skiinlahkopovzročatahipertirozo,stabazedovka(Gravesovabolezen)inHashimo- tovtiroiditis.Slednjajeboljpoznanakotedenizmednajpogostejšihvzrokovhipoti- roze,asevzačetnemobdobjulahkokažeshipertirozo,kipavobdobju3–24mesecev izzveniinprehajavobdobjehipotiroze.HipertirozapriHashimotovemtiroiditisuza razlikoodbazedovkenipovzročenazaradistimulaciješčitnice,temvečzaradiuničenja foliklovinposledičnegasproščanjaskladiščenihščitničnihhormonov(3, 4). 120 TilenKristanc Diag no stič ni iz ziv mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 120 4. Diabetičnaketoacidozaimazeloznačilnosimptomatiko,kijotežkopripišemodrugim stanjem.Čezeloizstopajosimptomitrebušnebolečineinbruhanja,moramopomisli- titudinadiagnozoakutnegaabdomna(vzročnogretuzavnetježolčnika,vnetjesle- pičaidr.)(1). Vzrokezahipertirozolahkorazdelimovštiriskupine.Vzrokjelahkoprekomernospod- bujanježleze,tkivo,kiseneodzivanauravnalnemehanizme,prekomernoizplavlja- njeshranjenihhormonovzaradistrukturneprizadetostialipazunanjidejavniki.Pri prvembilahkošlozaadenomhipofize,kiprekomernosproščaščitnicostimulirajoči hormon(angl.thyroid-sti mu la ting hor mo ne,TSH).Lahkojeprisotnoavtonomnotkivo, kineodvisnoodregulacijskihhormonovizdeluješčitničnehormone.Ključnizapo- stavitevdiagnozesopoleganamnezeinstatusašeultrazvočnaocenaščitnice,scinti- grafijainlaboratorijskepreiskaveščitničnihhormonovterprotiteles(3). 5. Laboratorijskatesta,kipomagatapripostavitvidiagnozediabetičneketoacidoze,sta meritevglukozevkrviinplinskaanalizaarterijskekrvi.Prvabopokazalapovišane vrednosti,kipabodopogostonižjeod30mmol/l,pridrugipabomozaznaliznižan pH,znižanevrednostibikarbonatainpovečanoanionskovrzel(naračunnegativnona- bitihketonovvkrvi).Pomagamosilahkotudistestiranjemsečanaprisotnostketon- skihteles(1). Tudiščitničnetežaveprinašembolnikulahkonajlažjeopredelimonapodlagilabo- ratorijskihmeritevTSH,tiroksina(T4)intrijodtironina(T3).PrihipertiroziboTSHznižan, ščitničnahormonaT4 inT3 pabostapovišana.Prinadaljnjidiagnostikiizmerimopri- sotnostščitničnihavtoprotitelesvkrvi.Tasotri:protiščitničniperoksidazi(angl.anti- thyroid pe ro xi da se,antiTPO),protitiroglobulinu(antiTg)inprotireceptorjuzaTSH (antiTSH-R).OdločilnozarazlikovanjemedbazedovkoinHashimotovimtiroiditisom jeavtoprotiteloantiTSH-R,kijepriprvibolezniprisotno,pridrugipaodsotno(3, 4, 5). 6. HipertirozevsklopuHashimotovegatiroiditisanezdravimo,sajjesimptomatikapo- gostoblagainvroku24mesecevizzveni.Bolnikovemustanjupamoramoslediti,saj obnastopuhipotirotičnefazezačnemozuvajanjemlevotiroksina.Začnemozodmer- kom25μgali50μg,kigapodvehtednihpovišamoza25–50μg.Natoodmerekprilaga- jamokoncentracijiTSH.Vobdobjuhipertirozelahkouporabimoblokatorjereceptorjev βzasimptomatskozdravljenjetahikardije.Zdravljenjebazedovkezačnemostirosta- tiki(tiamazolalipropiltiouracil),tizavirajonastajanješčitničnihhormonov.Dodamo lahkoblokatorjereceptorjevβ,ponekajmesecihpašelevotiroksin,daseizognemo zzdravilipovzročenihipotirozi(3, 5, 6). Prizdravljenjudiabetičneketoacidozesoključnetristvari:nadomeščanjetekočin,poprav- ljanjekoncentracijeelektrolitovindodajanjekratkodelujočegainzulina.Popravljanje acidozezdodajanjebikarbonatazačnemošele,kojepHkrvipod6,9.Običajniodmerek inzulinaje0,1 E/kgtelesneteženauro.Prielektrolitihpamoramoposebnopozornost posvetitikaliju,kiobzačetkudelovanjainzulinainposledičnempopravljanjuacidoze začneprehajativznotrajceličniprostor.Posledicategajelahkohudahipokaliemija, kipovzročimotnjesrčnegaritma.Sladkornobolezentipa1,kijevzrokdiabetičneketo- acidoze,jetrebatrajnozdravitizinzulinom(1, 2). 121MedRazgl.2020;59(1): mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 121 LITERaTURa 1. GregoričN,UrbančičRovanV.Diabetičnaketoacidozaindiabetičniaketotičnihiperosmolarnisindrom.In:Košnik M,ŠtajerD,eds.Internamedicina.Ljubljana:Buča;2018.p.899–902. 2. UrbančičRovanV.Sladkornabolezen.In:KošnikM,ŠtajerD,eds.Internamedicina.Ljubljana:Buča;2018.p. 868–99. 3. GaberščekS.Ščitnica.In:KošnikM,ŠtajerD,eds.Internamedicina.Ljubljana:Buča;2018.p.741–53. 4. CaturegliP,DeRemigisA,RoseNR.Hashimotothyroiditis:clinicalanddiagnosticcriteria.AutoimmunRev. 2014;13(4–5):391–7. 5. BathgateG,KarraE,KhooB.Newdiagnosisofhyperthyroidisminprimarycare.BMJ.2018;362:k2880. 6. BiondiB,KhalayGJ,RobertsonRP.Thyroiddisfunctionanddiabetesmellitus:twocloselyassociateddisorders. EndocrRev.2019;40(3):789–824. 122 TilenKristanc Diag no stič ni iz ziv mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 122 123MedRazgl.2020;59(1):123–32 • Novice Zgod nje zdrav lje nje s tra nek sa mično ki sli no umest no tudi pri nez god ni poškod bi možga nov Lan cet, no vem ber 2018 Zdravljenjestraneksamičnokislinozmanj- šakrvavitevobkirurškemposeguinumr- ljivostpripoškodovancihznezgodnokr- vavitvijozunajlobanje.Izsledkiraziskave CRASH-3,objavljenivnovembrskištevil- kirevije Lancet,parazširjajospoznanjeoko- ristizdravljenjastraneksamičnokislinotudi na poškodovance z nezgodno poškodbo možganov. Raziskavajepotekalav175središčihiz 29držav,vanjopasoodjulija2012doja- nuarja2019vključili12.737odraslihpoš- kodovancev.Poškodovancisoutrpelinez- godnopoškodbomožganovnajveč3ureprej insoimeliobocenipoGlasgowskilestvi- cikome12točkalimanjznakeznotrajlo- banjskekrvavitvenaCT-posnetku.Pona- ključnostnemizborusojihrazporedilibodisi zazdravljenjestraneksamičnokislino(obre- menitveniodmerek1gv10minutah,nato iv.infuzija1 gv8urah)bodisizazdravlje- njesplacebom.Poškodovanci,zdravstveno osebjeinraziskovalci,kisovrednotiliizi- de,sobiliglederazporeditvezaslepljeni. Traneksamičnokislinooziromaplace- bojevnajveč3urahpopoškodbiprejelo 72,2% poškodovancev. Pogostost smrti, povezanespoškodboglave,jebilapriteh poškodovancih18,5% vskupini,kijepre- jelatraneksamičnokislino,in19,8% vsku- pini,kijeprejelaplacebo(razmerjetveganj 0,94;0,86–1,02).Dodatneanalizesorazkri- le,dajezdravljenjestraneksamičnokisli- nopomenljivozmanjšalospoškodboglave povezano umrljivost pri poškodovancih zblagoalisrednjetežkopoškodbo(0,78; 0,64–0,95),pripoškodovancihshudopoš- kodbopanaumrljivostniimelovpliva(0,99; 0,91–1,07).Zgodnjezdravljenjejebiloučin- kovitejše,vendarsamopripoškodovancih zblagoalisrednjetežkopoškodbo.Pogo- stost okluzivnih žilnih dogodkov je bila vobehskupinahpodobna.Skupinisetudi nistapomenljivorazlikovalivnobenemod merilstopnjetelesneoviranostipripreži- velih. mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 123 124 Novice Imu no te ra pi ja z dur va lu ma bom iz boljša izi de ke mo te ra pi je bol ni kov z drob no ce ličnim ra kom pljuč Lan cet, no vem ber 2019 Privečinibolnikovzdrobnoceličnimrakom bolezenodkrijejovnapredovalemstadiju, zato je napoved slaba. Izsledki raziskave CASPIAN,objavljenivzadnjinovembrski številkirevije Lancet,obetajoboljšerezul- tatezzdravljenjemzdurvalumabom.Gre zamonoklonskoprotitelo,kizzaviranjem učinkaPD-L1delujekotzaviraleckontrol- nihtočkimunskegasistema(angl. im mu - ne check point in hi bi tor). Odraslebolnikezdrobnoceličnimra- kompljučvnapredovalemstadiju,kipoprej nisobilizdravljeni,sovraziskavovključili v209središčihv23državah.Ponaključno- stnemizborusojihrazporedilivtriskupi- ne:enaskupinajeprejemalasamointraven- sko kemoterapijo s platino (cisplatin ali karboplatin)inetopozidom,dveskupinipa stapolegplatineinetopozidaprejemališe durvalumaboziromadurvalumabstreme- limumabom.Bolnikisoprejelištiritriteden- skekrogezdravljenja,natopasoprejemali bodisivzdrževalnozdravljenjezdurvaluma- bomvsakeštiritedneoziromadošestkro- govzdravljenjasplatinoinetopozidombrez alisprofilaktičnimobsevanjemglave. Vprotokoluraziskavenačrtovanavme- snaanalizapodatkovjepokazala,dajepri- merjavaizidovmedskupino,kijeprejemala durvalumabterplatinoinetopozid(268bol- nikov), in skupino, ki je prejemala samo platinoinetopozid(269bolnikov)dosegla vprotokoluopredeljenoravenstatistične- gapomena.Vsrednjemčasusledenja24,2 mesecajebiloskupnopreživetjevskupi- ni,kijeprejemaladurvalumab,statistično pomenljivoboljše(razmerjetveganjza smrt 0,73;95% intervalzaupanja0,59–0,91). Sred- nje preživetjejebilo13,0mesecavskupi- ni,kijeprejemaladurvalumabterplatino inetopozid,in10,3mesecavskupini,kije prejemalasamoplatinoinetopozid.Osem- najst mesecev po vključitvi v raziskavo je biloživihvečbolnikov,kisoprejemali durvalumab (34% proti25%).Pogostost škodljivihučinkovstopnje3ali4 jebila vobehskupinah62%. Raziskovalci so poudarili, da je bilo zdravljenjezdurvalumabompovezanoziz- boljšanjemskupnegapreživetja,preživetja brez napredovanja bolezni in pogostosti objektivnegaodgovoranazdravljenjevpri- merjavisskupino,obravnavanovskladu ssodobnokliničnoprakso.Prilagodljivost priizbirikemoterapijesplatinoterkombi- nacijazimunoterapijorazširjataterapevt- skemožnostipritehbolnikih. mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 124 125MedRazgl.2020;59(1): Zdrav lje nje z le vo ti rok si nom sta rejšim sta rost ni kom s sub kli ničnim hipoti roi diz mom ne pri naša ko ri sti The Jour nal of the Ame ri can Me di cal As so cia tion, no vem ber 2019 Razširjenostsubkliničnegahipotiroidizma naraščasstarostjo.Nekateribolnikistem stanjemtožijozaradisimptomov,kotsoza- prtje,mentalnaupočasnjenost,utrujenost indepresija.Dosedanjeraziskavenisopo- kazale,dabizdravljenjezlevotiroksinom prispevalo k izboljšanju teh simptomov pristarostnikih,vendarsobilivnjihmanj zastopanistarejšiod80let,kibiutegnili imetiodzdravljenjavečjokorist.Skupina raziskovalcev iz več evropskih držav je zatoopravilaanalizozdruženihpodatkoviz dvehraziskavzdravljenjazlevotiroksinom pripreiskovancih,starihvsaj80let,kiso živelivdomačemokolju. Raziskavistapotekaliodaprila2013do maja2018,vanjepajebilozajetihskupaj 251 preiskovancev, starih povprečno 85 let.Naključnostnoizbranih112preiskovan- cevjeprejemalolevotiroksin,preostalih139 preiskovancevpaplacebo.Zdravljenjejebilo dvojnozaslepljeno.Raziskavijepoproto- koluzaključilo212preiskovancev(84%). Povprečnaocenatežesimptomovhipo- tiroidizmapovprašalnikuThyPRO(angl. Thyroid-Re la ted Qua lity of Life Pa tient-Re por - ted Out co me)sejev12mesecihzmanjšala z21,7na19,3točkevskupini,kijepreje- malalevotiroksin,inz19,8na17,4točke vskupini,kijeprejemalaplacebo.Razlika medskupinamanibilastatističnoznačil- na.Ocenautrujenostisejevobehskupinah povečala glede na izhodiščno vrednost. Skupinisetudinistarazlikovaligledepo- gostostiškodljivihdogodkov.Raziskovalci zatomenijo,darutinskozdravljenjezlevo- tiroksinomtudipristarejšihstarostnikih ssubkliničnimhipotiroidizmomniumestno. Po ve za va med de pre si jo pri zdrav ni kih in po go stost jo stro kov nih na pak obo je smer na The Journal of the Ame ri can Me di cal As so cia tion, no vem ber 2019 Simptomidepresijeprizdravnikihnisore- dekpojav.Nekatere,vendarnevse, razi- skavesojihpovezovalezvečjopogostost- jostrokovnihnapak.Ameriškiinbrazilski raziskovalcisossistematičnimpregledom literatureinmetaanalizorezultatovizbra- nihraziskavskušaliboljzanesljivooprede- litivelikosttveganjazastrokovnonapako prizdravnikihssimptomidepresije.Učinko- viteukrepezaizboljšanjevarnostizdravs- tveneobravnaveinpočutjazdravnikovje mogočeutemeljitilenazanesljivihpodatkih. mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 125 126 Novice Merilomzavključitevvmetaanalizoje zadostilo11raziskav(4presečneraziska- vein7raziskavzdolgotrajnimsledenjem), kisojihodkrilispoizvedbamipoelektron- skihbibliografskihindrugihvirihzaobdob- je do konca leta 2018.Devet raziskav je potekalovZDA,poenapanaJaponskemin v Južni Koreji. Vanje je bilo vključenih skupaj21.517zdravnikov. Statističniizračunjepokazal,dajebila verjetnostzastrokovnonapako(domnev- noalipotrjeno)prizdravnikihspozitivnim rezultatompresejalnegatestazadepresijo skoraj 2-krat večja kot pri ostalih (raz- merje tveganj1,95;95% intervalzaupanja 1,63–2,33).Ocenatveganjajebilavraziska- vahzdolgotrajnimsledenjem(5.595prei- skovancev)manjšakotvpresečnihraziska- vah (15.922 preiskovancev).Metaanaliza rezultatovraziskavzdolgotrajnimslede- njempajenakazala,dautegnebitipoveza- vameddepresijoinstrokovniminapakami obojesmerna.Tveganjezapojavsimptomov depresijeprizdravnikih,kisejimjepoprej zgodilastrokovnanapaka,jebilovečjekot priostalihpreiskovancih(1,67;1,48–1,87). Dol go ročna učin ko vi tost z zdra vi li pre vlečenih ko ro nar nih žil nih opor nic pri bol ni kih z akut nim srčnim in fark tom z dvi gom ST-spoj ni ce po dob na Jour nal of the Ame ri can Col le ge of Car dio logy, no vem ber 2019 Bolniki,kijimobprimarniperkutanioskr- biakutnegasrčnegainfarktazdvigomST- spojnicevstavijozzdravilomprevlečeno koronarnožilnoopornico,dolgoročnoutr- pijo manj ponovnih srčno-žilnih dogod- kov kot bolniki, ki jim vstavijo navadno kovinskoopornico.Medposameznimivr- stamizzdravilomprevlečenihopornicpa dolgoročnonirazlikvvarnostiinučinko- vitosti.Tostanajpomembnejšazaključka metaanalizezdruženihpodatkoviz15ran- domiziranihkontroliranihraziskav,katere rezultatisobiliobjavljenivnovembrskište- vilkirevije JournaloftheAmericanCollege ofCardiology. Raziskovalcisozdružilipodatkezasku- paj10.979bolnikovzakutnimsrčnimin- farktomzdvigomST-spojnice.Povprečna starostbolnikovobakutnemdogodkujebila 60,7leta,nekajvečkottričetrtinejebilo moških.Vsrednjemčasusledenja3letaje bilaoskrbazopornico,prevlečenospakli- takselom,sirolimusom,everolimusomali biolimusom,povezanas26–35% manjšo pogostostjo opazovanih dogodkov (smrt zaradiboleznisrca,ponovnisrčniinfarktali ponovnirevaskularizacijskiposegname- stuprvotneokvarežile)kotoskrbaznavad- nokovinskoopornico.Opornica,prevleče- na z zotarolimusom,v tej analizinibila mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 126 127MedRazgl.2020;59(1): Novi po dat ki o po te ku bo lez ni pri bol ni kih z ok va ro pljuč za ra di upo ra be e-ci ga ret Lan cet, no vem ber 2019 VZDAsomarca2019zaznalipojavokva- repljuč,povezanezuporaboe-cigaretoz. vejpanjem(angl. va ping-as so cia ted lung in - jury, VALI).Dokoncaoktobrasoporočaliže oskoraj1.900primerih.Raziskovalciizveč središčvZDAsovdecembrskištevilkire- vije Lancet objaviliporočilooanaliziprime- rov,kisojihobravnavalivokviruzdravs- tvenegasistema IntermountainHealthcare vameriškizveznidržaviUtah. Vobdobjuodjunijadooktobra2019so v13bolnišnicahobravnavali60bolnikov zokvaropljuč,povezanozuporaboe-ciga- ret.Polovicabolnikovjee-cigareteuporab- ljalavsaj225dni,pogostostuporabejebila vrazponuodenkrattedenskodovečkot50- kratdnevno,nekateribolnikisonavedli,da sovejpali»vesčas«ali»vsakih5minut«. Velikavečinajihjeimelasimptomeok- varedihal(dispneja,kašelj,bolečinavpr- snemkošu,plevritičnabolečina,hemoptiza), večinatudisplošne(vročina,mrzlica,utru- jenost) in gastrointestinalne simptome (slabost, bruhanje, bolečina v trebuhu). Skorajvsibolniki(95%)soprejelisteroi- de,velikavečinatudiantibiotikeinkisik. Večkotpolovicobolnikov(55%)sospre- jelivintenzivnoenoto.Šestbolnikov(10%) sovdvehtednihpoprviobravnaviponov- nosprejelivbolnišnico,odtegadva,kista ponovnopričelazvejpanjem.Od26bolni- kov,kisoprišlinakontrolnipregledvsaj 2tednapoodpustuizbolnišnice,jezvej- panjemznovapričelsamoeden.Privseh bolnikihsougotoviliizboljšanjesimptomov inizvidovrentgenskegaslikanjaterfunk- cijskihpreiskavpljuč,vendarsokašelj,ne- pravilnosti na rentgenskih posnetkih in okrnjenodelovanjepljučvztrajaliprivečkot polovici. Umrlastadvabolnika,obazaradivzro- kov,kinisobilipovezanizokvaropljuč(več- organskaodpovedpokirurškioskrbizaradi vnetjažolčnikainzastojsrcaobperkutani zamenjavisrčnezaklopke).Vobehprime- rihsopresodili,daokvarapljučzaradivej- panjani bila vzrok smrti, bi pautegnila prispevatiktakemurazpletu. Specifičnivzrokokvarepljučobuporabi e-cigaretniznan,jezapisanovzaključkupo- ročila.Takojšnjaopustitevuporabee-ciga- retinpodobnihizdelkovpasezdinajboljši načinzapreprečevanjeprimarnealiponov- neokvaredelovanjapljučvtehokoliščinah. učinkovitejšaodnavadnekovinske.Medpo- sameznimivrstamizzdraviliprevlečenih opornicnisougotovilistatističnopomen- ljivihrazlikvizidih.Vstavitevzzdravilom prevlečenekoronarneopornicedrugegene- racijejebilapovezanaspomenljivomanj- šopogostostjoverjetnealinedvomnetrom- boze v opornici tako glede na navadne kovinskeopornice(razmerjetveganj0,61; 95% razpon zaupanja 0,42–0,89) kot na zzdravilomprevlečeneoporniceprvege- neracije(0,56;0,36–0,88). mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 127 128 Novice De fi bri la ci ja z jav no do stop no na pra vo pred pri ho dom reševal cev ko ri sti tudi, če ne vzpo sta vi spon ta ne ga krv ne ga ob to ka Lan cet, de cem ber 2019 Dosedanjeraziskavesopokazale,dajena- meščanjejavnodostopnihavtomatskihzu- nanjihdefibrilatorjevpovezanozizboljša- njempreživetjabolnikov,kidoživijozastoj srcazunajbolnišnicessrčnimritmom,pri kateremjemogočadefibrilacija.Izkušnje kažejo,dadefibrilacija,opravljenazjavno dostopnonapravopredprihodomreševal- cev,vvečkot80% tehprimerovnezago- toviobstojnevzpostavitvespontanegakrv- negaobtoka.Japonskiraziskovalciizveč akademskihsrediščsozatozanalizopros- pektivnozbranihpodatkovizpopulacijske- garegistraskušaliugotoviti,alidefibrilacija zavtomatskimzunanjimdefibrilatorjem,ki joopravijonaključnepričedogodka,kljub temuprispevakugodnejšemrazpletu. Analizajezajelapodatkezaskoraj1,3 milijonabolnikov,kisonaJaponskemutr- peli zastoj srca zunaj bolnišnice v letih 2005–2015.Mednjimijebilo28.019bol- nikov,prikaterihjeprišlodozastojasrca zritmom,kijeomogočaldefibrilacijo,pred pričami,kisopričelespostopkioživljanja. V89,5% oziroma8,0% primerovniprišlo doponovnevzpostavitvespontanegakrv- nega obtoka pred prihodom reševalcev kljubizvajanjutemeljnihpostopkovoživ- ljanjaoziromaizvajanjutemeljnihpostop- kovoživljanjaindefibrilaciji. Kotsoraziskovalcizapisalivporočilu, objavljenemvdecembrski številki revije Lancet,jebildeležtistih,kisopreživeli30 dnipodogodkuzugodnimnevrološkimizi- dom(ocenapotočkovnikuCPC1ali 2),več- jipribolnikih,prikaterihsopričedogod- kaopraviledefibrilacijo(37,% proti22,6%). Statističnaanalizajepotrdilastatističnopo- membnostrazlike (razmerjeobetov1,45; 95%intervalzaupanja1,24–1,69).Podob- nosougotovilitudivprimerjaviskupne- gapreživetja30dnipodogodku(44,0% pro- ti31,8%). Raziskovalcimenijo,darezultatipotrju- jejokoristtakojšnjegaoživljanjavkombi- nacijizuporabojavnodostopnegadefibri- latorjakljubmožnosti,dasebozaraditega podaljšaltransportvbolnišnico.Izsledkipo njihovemmnenjutudiupravičujejonadalj- njeuvajanjejavnodostopnihdefibrilatorjev. mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 128 129MedRazgl.2020;59(1): Zdrav lje nje z ir be sar ta nom za vi ra šir je nje aor te pri mlajših bol ni kih z Mar fa no vim sin dro mom Lan cet, de cem ber 2019 Zdravljenje z irbesartanom je povezano zupočasnitvijohitrostirazširjanjaaortepri otrocihinmlajšihodraslihzMarfanovim sindromom,sopokazalirezultatibritanske randomizirane,dvojnoslepeinsplacebom kontroliraneraziskaveAIMS(angl.Aor tic Ir be sar tan Mar fan Study).Rezultateraziska- vejevdecembrskištevilkiobjavilarevija Lancet. Raziskava je potekala v 22 središčih vVelikiBritaniji,vanjopasoodmarca2012 domaja2015vključili192bolnikovskli- ničnopotrjenimMarfanovimsindromom, starihod6do40let.Polovicabolnikovje bilaobvstopuvraziskavomlajšaod18let, deležženskjebil52%.Naključnostnosojih razporedilivskupino,kijednevnoprejema- lado300mgirbesartanadnevno,invsku- pino,kijeprejemalaplacebo.Zdravljenjeje bilodvojnozaslepljenoinjetrajalo5let. Obzačetkuzdravljenjajebilpremerko- rena aorte v obeh skupinah povprečno 34,4mm.Povprečnahitrostširjenjakorena aortejebilavskupini,kijeprejemalairbe- sartan,0,53mm/leto,vskupini,kijepre- jemalaplacebo,pa0,74mm/leto.Razlika 0,22mm/letovpridzdravljenjazirbesar- tanomjebilastatističnoznačilna. Rezultatiraziskave,sozaključilirazisko- valci,prispevajonovaspoznanjakrazume- vanju učinka zaviralcev angiotenzinskih receptorjevprizaviranjuširjenjaaorte.Do- sedanjidokazikažejo,dagrezaučinekraz- redazdravil,karžepreverjajovmetaanalizi podatkovzaposameznebolnikeizdoseda- njihraziskav. La pa ro skop ska ope ra ci ja po ve za na z manjšo po go stost jo za rast lin v tre bu hu Lan cet, ja nuar 2020 Zarastlinesonajpogostejšidolgoročniza- pletoperacijevtrebuhu.Retrospektivnara- ziskava,kisojoopraviliraziskovalciizveč nizozemskih in drugih evropskih aka- demskihsredišč,jepokazala,dajelaparo- skopskiposegpovezanzmanjšopojavnostjo zarastlin,pogostostponovnega sprejema vbolnišnicozaradi tegazapletapakljub temuostajaveliko.Poročiloougotovitvah jebiloobjavljenovprvijanuarskištevilki revije Lancet. Raziskovalcipreučilipodatkeobolni- kih,kisojimopravililaparoskopskialiod- prtkirurškiposegvtrebuhualimedenici mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 129 130 Novice vletih2009–2011,kisobilizajetivpodat- kovnozbirko Scot tish Na tio nal Health Ser - vi ce.Spoizvedbamipopodatkovnizbirkiso jihsledilidokoncaleta2017. Analizajezajelapodatkeza72.270bol- nikov,odkaterihsopribližno30% opravi- li laparoskopski,približno70% paodprt poseg.Vpetihletihpooperacijijebilo3,5% bolnikovvbolnišnicoponovnosprejetihza- raditežav,neposrednopovezanihzzarast- linami,17,6% bolnikovpazaraditežav,ki biutegnilebitipovezanezzarastlinami.Sta- tističnaanalizajepokazala,dajebilalapa- roskopskaoperacijapovezanaspomenlji- vomanjšopogostostjoponovnegasprejema vbolnišnicozaradizarastlin.Tveganjeza ponovensprejemvbolnišnicozaraditežav, neposrednopovezanihzzarastlinami,jebilo polaparoskopskioperacijiza32% manjše (razmerjetveganj0,68;95% razponzaupa- nja0,60–0,77),zaraditežav,kibiutegnile biti povezane z zarastlinami, pa za 11% manjše(0,89;0,85–0,94)kotpoodprtiope- raciji. Per ku ta ni po seg ume sten tudi za os kr bo ok var debla leve ko ro nar ne ar te ri je? Lan cet, ja nuar 2020 Majhnapogostostresnihzapletovpooskr- bizožitvekoronarnearterijesperkutanim posegomjespodbudilatudiraziskavepri- merljivostiizidovperkutaneinkirurškere- vaskularizacijepribolnikihzokvarodeb- lalevekoronarnearterije.RaziskavaNOBLE (angl.Nor dic–Bal tic–Bri tish Left Main Re vas - cu la ri sa tion)jebilazasnovanaznamenom potrditi,dajepritehbolnikihperkutanaos- krbakliničnoenakovrednakoronarnipre- mostitvigledeskupnepogostostipomemb- nihsrčnihinmožganskožilnihdogodkov. Poročiloougotovitvahjevjanuarskište- vilkiobjavilarevija Lancet. V devetih severnoevropskih državah, vkaterihjepotekalaraziskava,sov36bol- nišnicahvanjovključili1201bolnikazok- varodeblalevekoronarnearterije,zaradi katerejebilaumestnakoronarnarevasku- larizacija. Po naključnostnem izboru so 598razporedilivskupinozaperkutanipo- seg, 603pa za koronarno premostitveno operacijo.Posrednjemčasusledenja4,9leta sodoseglivprotokoluraziskaveopredelje- nošteviloopazovanihdogodkov(smrtza- radikateregakolivzroka,neusodnisrčni infarkt,ponovenrevaskularizacijskiposeg inmožganskakap),kijezagotavljaloustrez- nostatističnomoč. V skupini s perkutanim posegom je kateregaodopazovanihdogodkovutrpelo 28% bolnikov,vskupiniskoronarnopre- mostitvijopajebiltadelež19%.Statistič- niizračunjepokazal,daperkutaniposeg gledeteganibilkliničnoenakovreden (raz- merjetveganj1,58;1,24–2,01)oziromaje bila korist koronarne premostitve stati- stičnovečja.Umrljivostjebilavobehsku- pinah9%,krazlikipastanajvečdoprinesli večjipogostostisrčnegainfarkta(8% pro- mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 130 131MedRazgl.2020;59(1): ti3%)inponovnegarevaskularizacijskega posega(17% proti10%)poperkutanempo- segu. Obstoječidokazipomnenjuuredništva revijekažejo,dajemogočezožitevdebla levekoronarnearterijeoskrbetisperkuta- nimalikirurškimposegomobprimerljivi umrljivosti.Pristnostdrugihokvar,posebej vkombinacijissladkornoboleznijo,uteg- neolajšatiodločitevzakoronarnopremo- stitev,perkutaniposegpabiutegnilbitibolj umestenpribolnikihzakutnimkoronarnim sindromom.Bolniki,prikaterihstaumestni obevrstirevaskularizacije,morajobitido- broseznanjeniskoristmiintveganjiene- gaindrugegaposega. Kon zer va tiv na za čet na obrav na va bol ni kov s pri mar nim spon ta nim pnev mo to rak som prav tako učin ko vi ta kot in ter ven cij ska? The New En gland Jour nal of Me di ci ne, ja nuar 2020 Konzervativnaobravnavabolnikovspri- marnimspontanimpnevmotoraksom,pri kateridrenažoopravijole,čepostanepnev- motoraksfiziološkopomemben,jealterna- tiven in za bolnika manj obremenjujoč pristop.CiljrandomiziraneraziskavePSP (angl.Pri mary Spon ta ne ous Pneu mot ho rax), kijepotekalav39bolnišnicahvAvstrali- jiinnaNoviZelandiji,jebilpotrditi,daje konzervativnaobravnavaučinkovitinspre- jemljivpristopspodobnimdeležembolni- kov,prikaterihpridedopopolnegarazpetja pljuč,kotpriintervencijskempristopu. Skupaj316bolnikovsspontanimeno- stranskimpnevmotoraksom,kijezajemal vsaj32% prizadetepoloviceprsnegakoša, izračunanepoCollinsovimetodi,sonaključ- nostno razporedili za bodisi konzervati- venbodisitakojšenintervencijskipristop. Vsibolnikisoprejeliustreznaprotibolečin- skazdravilainkisikgledenarezultatpulz- neoksiometrije.Bolnikomizkonzervativno obravnavaneskupinesopovsaj4urahopa- zovanjašeenkratslikaliprsnikošinjih,če niso potrebovali kisika, odpustili domov s pisnimi navodili in protibolečinskim zdravljenjem.Bolnikom iz intervencijske skupinesotakojopravilidrenažoinjih,če sosepljučapopolnomarazpelainizdre- naskozivodnotesnilonisovečuhajalime- hurčkizraka,pravtakoodpustilidomov. Vskupiniskonzervativnoobravnavoje bilkirurškiukreppotrebenpri15,4% bol- nikov,priostalihpadodatniukrepinisobili potrebni.Statističnaanaliza,vkaterisomo- rali upoštevati nepopolne podatke za 37 bolnikov oziroma 23 bolnikov iz skupin s konzervativno oziroma intervencijsko obravnavo,jepokazala,dasobilapo8ted- nihpljučaponovnopopolnomarazpetapri 94,4% oziroma98,5% bolnikov.Razlika4,1 odstotnetočkevpridintervencijskegapri- stopaniimelastatističneznačilnostiinje bilamanjšakotvprotokoluopredeljenih9 odstotnihtočk,karjebilastatističnameja nemanjvrednostikonzervativnegapristopa. mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 131 Vanalizi,vkaterisomanjkajočepodatkepo 56dnehodzačetkaobravnaveupoštevali kotneuspehzdravljenja,pajebilarazlika 11odstotnihtočkvpridintervencijskega pristopastatističnopomenljiva.Konzerva- tivnipristop,soraziskovalcizapisali vpo- ročilu vjanuarskištevilkirevije TheNew EnglandJournalofMedicine,jebilpove- zanzmanjšopogostostjoresnihzapletov inmanjšopogostostjoponovnegapnevmo- toraksa. 132 Novice Rezultatiraziskavesozmernozanesljiv dokaz,dajemogočeskonzervativnoobrav- navov8tednihdosečiradiografskookre- vanjeposrednjemdovelikemprimarnem sponatnempnevmotoraksuspodobnous- pešnostjo kot z začetno intervencijsko obravnavo.Konzervativnipristopjeprihra- nilkirurškiukrep85% bolnikov,povezan jebiltudiskrajšimbolnišničnimzdravlje- njeminkrajšoodsotnostjozdelakotinter- vencijskipristop. Novi po dat ki o raz šir je no sti av to pro ti te les pro ti ce li cam otočkov tre bušne sli nav ke pri majh nih otro cih The Jour nal of the Ame ri can Me di cal As so cia tion, ja nuar 2020 Sladkornobolezentipa1priotrocihobičaj- noodkrijejoobpojavusimptomov.Zgodnje prepoznavanjeotrokbrezsimptomovbolez- niostajakliničniizziv.Nemškaraziskava Fr1dajebilazasnovanaznamenomoceni- tirazširjenostsladkorneboleznitipa1brez simptomovpriotrocih,starih2–5let,kiso jimobrednempediatričnempregledupo- nudili možnost testiranja za protitelesa proticelicamotočkovtrebušneslinavke.Re- zultate,kiutegnejobitivodilopriodloča- njuopopulacijskempresejanju,jeobjavila revija TheJournaloftheAmericanMedical Associationvjanuarskištevilki. Vraziskavistasodelovalipribližnodve tretjinipediatrovvosnovnizdravstveni de- javnostinaBavarskem.Vletih2015–2019 sovanjovključili90.632otrokoziromaprib- ližnopetinovsehotrokzaraziskavoprimer- nestarostinaBavarskem.Obpregledujih jebilapolovicamlajšaod3,1leta.Sladkor- nobolezentipa1brezsimptomov,karso opredelilikotprisotnostvsajdvehrazlič- nihvrstavtoprotiteles,ugotovilipri280ozi- roma0,31% otrok.Nadaljnjesledenjejepo- kazalo,dajebolezenv3letihnapredovala v stadij 3 (pojav simptomov) pri 24,9% otrok.Pridvehotrocihjeprišlodoblageali zmernediabetičneketoacidoze. mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 132 133MedRazgl.2020;59(1): Sez nam di plo man tov, ki so di plo mi rali na Me di cin ski fa kul te ti v Ljubljani od 1. novembra 2019 do 13. fe bruar ja 2020 Di plo man ti medi ci ne BrovčMonika 15.11.2019 MikužNeža 15.11.2019 KramarSara 18.11.2019 VrtačičNina 20.11.2019 KolarMatic 21.11.2019 KoseljJaka 21.11.2019 KosiUrška 21.11.2019 LazarLea 21.11.2019 LeilerŠpela 21.11.2019 LogarNina 21.11.2019 NovakTjaša 10.12.2019 MacuraŽiva 10.12.2019 MiklavčičMartina 10.12.2019 PanjanMatej 10.12.2019 JurinčičGregor 12.12.2019 PanjanMatej 12.12.2019 PšeničnyEvita 12.12.2019 LekšeAnja 13.12.2019 BaligačBarbara 16.12.2019 MacuraŽiva 16.12.2019 BerićLada 19.12.2019 HojkerMarta 19.12.2019 KotarNuša 19.12.2019 TrebšeNeža 19.12.2019 MarkežičAnka 20.12.2019 TomažičPetra 23.12.2019 VelkavrhTim 23.12.2019 ŽerjavŽiva 23.12.2019 PericMarco 14.1.2020 ŠparašMatija 20.1.2020 GoršičSara 21.1.2020 GosakMaja 23.1.2020 KrhlikarNina 4.2.2020 PredaničDrobneIza 6.2.2020 BošnjakEva 6.2.2020 PahorTina 7.2.2020 Diplomanti dentalne medicine VidovičTilen 3.12.2019 ŠkerlŠpela 13.12.2019 ArbeiterMojca 17.12.2019 KostanjšekNina 18.12.2019 LavrinPetra 18.12.2019 RojkoUrška 18.12.2019 ČukKatarina 27.1.2020 VasićMirjana 29.1.2020 DevjakBine 4.2.2020 Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru KarakatičSanja 23.12.2019 HanželičJure 12.2.2020 TimošekEva 12.2.2020 RajhMarko 6.11.2019 PeterlinEla 4.12.2019 KoštomajUrška 16.12.2019 KmetičUrška 19.12.2019 mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 133 134 mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 134 135MedRazgl.2020;59(1): Jezik besedila Zaželenoje,dasoprispevkivslovenskem jeziku,pričemerjihmoraobveznosprem- ljati prevod izvlečka (angl. abstract) in ključnihbesed(angl.key words)vangleščini. avtorstvo Pogoji za avtorstvo so natančno opisani vpriporočilihICMJE,ključnipasonaslednji kriteriji: • znatnosodelovanjeprizasnoviinobliko- vanjuprispevkaoz.prizbiranju,analizi in interpretacijipodatkov, • zasnovanjeosnutkaprispevkaoz.pregled vsebinele-tega, • pregledinstrinjanjeskončnoverzijopris- pevkain • strinjanjesprevzemomodgovornostiza prispevekinpripravljenostkrazreševanju vsehvprašanj,povezanihznatančnostjo inintegritetoprispevka. Avtorjiprispevkamorajoizpolnjevativse štirizgorajnavedenekriterije.Samozbiranje podatkovnezadostujezaavtorstvo.Kakrš- nekolispremembevavtorstvuprispevkapo oddajiprispevkauredništvumorajospod- pisompotrditivsiavtorjiprvotnooddanega prispevka. Etična načela in navzkrižje interesov Priprispevkih,kiobravnavajoraziskavena ljudehaliživalih,morabitivpoglavjume- tode navedenoustreznosoglasjepristojne komisijeoz.ustanove,dajeraziskavaetično sprejemljivainvskladuznačeliHelsinške deklaracijeoz.ostalimipomembnimidoku- menti, ki obravnavajo etičnost biomedi- cinskihraziskav.Zakliničneštudije(angl. clinical trial)jezaželenaregistracijaštudije pri enem od javnih registrov, odobrenih sstraniICMJE,vskladusstandardiSvetovne zdravstveneorganizacije.Več informacij, Navodila avtorjem Medicinskirazgledisorecenziranastrokov- na revija z več kot 50-letno tradicijo, ki izhajaštirikratletno.Vrevijisoobjavljeni raziskovalni in pregledni članki z vseh področijbiomedicinskihznanosti terkli- nični primeri. Namen revije je ciljnemu bralstvu,predvsemštudentomsplošnein dentalnemedicine terdružinskimzdrav- nikomvsplošnipraksi,vslovenskemjeziku posredovati najnovejša dognanja na po- dročjubiomedicine.Stemželimopripomoči k napredku in uveljavljenosti slovenske biomedicinskeznanosti.Ciljuredništvaje objavljatikakovostneznanstveneprispevke, negledenavrstointematiko,pričemer dajemoprednostraziskovalnimčlankomin zanimivimkliničnimprimeromizprakse. PRIPRava PRISPEvKa Prispevkimorajobitipripravljenivskladu spriporočili,kijihobjavljaInternational Committee of Medical Journal Editors (ICMJE)–RecommendationsfortheCon- duct,Reporting,EditingandPublicationof ScholarlyWorkinMedicalJournals.Pripo- ročilasodostopnanahttp://www.icmje.org/ recommendations/ Uredništvosprejemasamoprispevke,ki šenisobili innebodoobjavljenidrugje. Izjemoma lahko uredništvo presodi, da vuredniškipostopeksprejmežeobjavljen oz.podobenprispevek,zakateregajekori- stno,dadoseženajširšikrogbralstva(npr. kliničnesmerniceinpriporočila),pričemer morajoavtorjitouredništvusporočitiob oddaji prispevka in zagotoviti pristanek odgovornegaurednika revije, kjer jepri- spevek že bil objavljen. Vse oddane pri- spevkeuredništvopregledasprogramsko opremo za odkrivanje plagiatov. Dele prispevka,kisopovzetipodrugiliteraturi (predvsemslikeintabele),moraspremljati dovoljenjeavtorjainzaložnikaprispevkaza reprodukcijo. mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 135 vključno z definicijo klinične študije, je dostopnihnahttp://www.who.int/ictrp/en/ Obveznoje,daavtorjikliničnihprime- rov(angl.case report)pridobijoprivolitev bolnikov(oz.četonimogoče,bližnjihsvoj- cev)zaobjavokliničnegaprimera.Privolitev nipotrebnalevprimeru,čelahkoavtorji prispevkazanesljivozagotovijo,daistovet- nostbolnikaniugotovljiva. Avtorjisouredništvudolžniposredo- vati informacijeovseh(finančnih,osebnih, akademskihitd.)navzkrižjihinteresov(angl. conflict of interest),kibilahkovplivalana objektivnostinverodostojnostprispevka. Struktura prispevka Prispeveknajbopripravljenvprogramskem paketuMicrosoftWord®aliOpenOffice.org (datotekeskončnicama.docali.docx), pisava najboTimesNewRoman,velikostčrk12pt, razmikmedvrsticami1,5inširina robov 2,5 cm.Skupajznaslovnostranjoinlitera- turonajprispevekobseganajveč30strani. Prispevekmora obvezno imeti naslovno stran,izvlečkainključnebesedevsloven- skem in angleškem jeziku ter seznam literature. Raziskovalni članki naj bodo členjeninanaslednjapoglavja:izhodišča, metode, rezultati in razprava. Pregledni člankiinkliničniprimerisolahkozasnovani drugače,pričemernajbodelitevnapoglavja inpodpoglavjajasnorazvidna,obveznopa morajovsebovatiuvodinzaključek. Naslovna stran Obseganajnaslovprispevkavslovenskem inangleškemjeziku,imenaavtorjevzna- tančnimi akademskimi in strokovnimi naslovi,kontaktnimelektronskimnaslovom ter popoln naslov ustanove, inštituta ali klinike, kjer je prispevek nastal. Naslov naj bo kratek in natančen, opisen in ne trdilen(povedivnaslovihnisodopustne). Navedeninajbodovirifinančnihsredstev, opreme,zdravilitd.,potrebnihzaizvedbo raziskave,inizjavaavtorjevomožnihnavz- križjihinteresov. Izvleček in ključne besede Drugastrannajobsegaizvlečkavsloven- skem in angleškem jeziku. Izvlečka naj obsegata od 150 do 250 besed. Izvleček raziskovalnegačlankanajbostrukturiran (izhodišča,metode,rezultatiinzaključki), izvlečkiostalihprispevkovsonestruktu- rirani.Vizvlečkunajbopredstavljenosnov- ninamenprispevka,vsebinskonajpovzema innelenaštevabistvenevsebineprispevka. Izvlečeknesmevsebovatikraticinokrajšav. Avtorji naj navedejo do sedem ključnih besed,kinatančnejeopredeljujejovsebino prispevka. Izhodišča, uvod V izhodiščih (pri raziskovalnih člankih) oz. uvodu(pripreglednihčlankihinklinič- nih primerih) avtorji predstavijo temo prispevkavlogičnemzaporedju,odširšega kontekstaintrenutnoveljavnihdejstev, do ožjeopredeljenegaspecifičnegaproblema oz.novihspoznanj,kijihželijopredstaviti vprispevku(t. i.strukturalijaka).Prirazisko- valnihčlankihmorabitivizhodiščihjasno oblikovanahipoteza. Metode Vpoglavjumetodeavtorjiopišejoprotokol, s katerim so želeli razjasniti zastavljeni problemoz.potrditihipotezo.Opisproto- kolamorabitidovoljnatančenintemeljit, dabibiloenakoraziskavomožnoponoviti. Avtorjimorajonavestitipinproizvajalca opreme ter imena zdravilnih učinkovin, uporabljenihvraziskavi.Pravtakomorajo navestistatističnemetodeinprogramsko opremo,kijebilauporabljenazaanalizo podatkov.Obveznajeizjavaoetičniustrez- nosti raziskave (več podrobnosti najdete v poglavju Etična načela in navzkrižje interesov). Rezultati Vbesedilupoglavjarezultatiavtorjipred- stavijo glavne ugotovitve raziskave oz. odgovornaraziskovalnovprašanje,podrob- 136 Navodila avtorjem prispevkov mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 136 nepodatkepapodajovtabelahalislikah. Avtorji se morajo izogibati podvajanju podatkoviztabelalislikvbesedilu.P-vred- nosti jetrebapodatinajmanjnatrideci- malkenatančno. Razprava, zaključek Razpravaninamenjenaponovnemunava- janjurezultatov,temvečnjihoviinterpre- tacijiinprimerjavissorodnimiobjavami vliteraturi.Trebajepodatizaključek(pri preglednih člankih inkliničnihprimerih naj botosamostojnopoglavje),kjeravtorji razpravljajoouporabnostiinpomembnosti svojegaprispevkatermožnihusmeritvah zaprihodnjedelo. Tabele Tabelenajbodosmiselnovstavljenevbese- dilo prispevka. Ločeno jih oštevilčite po vrstnemredu,navsakotabelosejetreba sklicevati v besedilu. Nad tabelo sodi spremnobesedilo,kinajvsebujezaporedno številkotabeleinkrateknaslov,pojasnjene najbodotudivsekratice,okrajšaveinne- standardneenote,kisepojavljajovtabeli. Slike Slikemorajobitiprofesionalnoizdelaneali fotografirane.Slikesprejemamosamovdi- gitalnioblikiinsamovkvaliteti,primerni zatisk(300DPI).Sprejemamoslikev rastr- skihzapisih(datotekeskončnicami.jpeg, .tiff,.png,.gifitd.)alivvektorskemzapisu (datotekeskončnicami.ai, .eps, .cdritd.). Preprosteshemelahkonarišetetudispo- močjo programskega paketa Microsoft Word®.Črke,številkealisimbolinasliki morajobitijasni,enotniindovoljveliki,da soberljivitudinapomanjšanisliki.Foto- grafijam,nakaterihselahkougotoviisto- vetnost bolnika, obvezno priložite pisno dovoljenjebolnika. Na vsako sliko se je treba sklicevati vbesediluprispevka.Sliknevstavljajtele vbesediloprispevka,ampakjihposredujte tudivsamostojnihdatotekah,poimenova- nihzzaporednoštevilkoslikeinimenom prvega avtorja. Pod vsako sliko morate obvezno dodati spremnobesedilo, ki naj vsebuje zaporedno številko slike, naslov slike in potrebno razlago vsebine. Slika skupaj s spremnim besedilommora biti razumljivatudibrezbranjaostalegabesedila. Pojasnitimoratevseokrajšavenasliki.Če imatekakršnekolidvomegledekakovosti slik,sepredhodnoposvetujtezuredništvom. Merske enote Vbesediluuporabljajteenote,kisovskladu zmednarodnimsistemomenot(SI). Kratice in okrajšave Vnaslovih(pod)poglavijinizvlečkihnajne bokratic.Namestu,kjersekraticaprvič pojavivbesedilu,najbole-tapolnoizpi- sana,kraticapanajbonapisanavoklepaju. Izjema so mednarodno veljavne oznake merskihenotinsplošnouveljavljeneokraj- šave(3D,aids,AMP,ATP,cAMP,cGMP,CT, DNA, EKG, EUR, GMP, GTP, HIV, MRI, RNA,RTG,UZ,ZDA). Literatura Vsakonavajanjetrditevalidognanjdrugih moratepodpretizreferenco.Referencevbe- sedilu, slikah in tabelah navedite ležeče voklepajuzarabskimištevilkaminakoncu citirane trditve, pred piko oz. dvopičjem (t. i. Vancouvrskisistemcitiranja).Reference najbodovbesediluoštevilčenepovrstnem redu,takokotsepojavljajo.Reference,kise pojavljajosamovtabelahalislikah,najbodo oštevilčenetako,kotsebodopojavilevbe- sedilu. Seznamcitirane literaturenaj bo na koncuprispevka.Literaturocitirajtepo navodilih,kijihnavajaameriškaNational LibraryofMedicinevvodičuCitingMedicine (dosegljivonahttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK7256/),zapomočpricitiranju imenrevijpriporočamouporabospletnega portalaPubMed(dosegljivonahttp://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/).Vcitatunaveditevse avtorje,levprimeru,dasoavtorjivečkot 137MedRazgl.2020;59(1): mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 137 trije,navediteleprvetriinpripišiteetal. Istoveljazanavajanjeurednikovknjig. Vnadaljevanjunavajamonekajprime- rovpravilnegacitiranjaliterature: Članek v reviji PetekŠterM,ŠvabI.Bolnikissočasnimi boleznimivdružinskimedicini.MedRazgl. 2008;48(2):205–11. BajukStudenK,PreželjJ,KocjanT,etal. Mehanizmisrčno-žilneogroženostižensk ssindromompolicističnihovarijev.Zdrav Vestn.2009;78:129–35. PetittiDB,CrooksVC,BuckwalterJG,etal. Bloodpressurelevelsbeforedementia. Arch Neurol.2005;62(1):112–6. Članek v reviji, kjer je avtor organizacija AmericanDiabetesAssociation.Diabetes update.Nursing.2003;Suppl:19–20,24. Volumen s suplementom VeselS.SpremembenasrcupriKawasa- kijevibolezni.MedRazgl.2002;41Suppl 2: 139–43. ShenHM,ZhangQF.Riskassessmentof nickelcarcinogenicityandoccupationallung cancer.EnvironHealthPerspect.1994;102 Suppl2:275–82. Številka s suplementom PayneDK,SullivanMD,MassieMJ.Women's psychological reactions tobreast cancer. SeminOncol.1996;23(1Suppl2):89–97. Posamezni deli članka (izvlečki, pisma uredništvu ipd.) Clement J, De Bock R. Hematological complicationsofhantavirusnephropathy (HVN)[izvleček].KidneyInt.1992;42:1285. JacksonB,FlemingT.Adrugiseffectiveif betterthanaharmlesscontrol[pismoured- ništvu].Nature.2005;434(7037):1067. Knjiga AhčanU.Prvapomoč:priročnikspraktič- nimiprimeri.Ljubljana:RdečikrižSlovenije; 2007. JenkinsPF.Makingsenseofthechestx-ray: ahandsonguide.NewYork:OxfordUniver- sityPress;2005. EyreHJ,LangeDP,MorrisLB. Informed decisions: the complete book of cancer diagnosis,treatment,andrecovery.2nded. Atlanta:AmericanCancerSociety;c2002. AdvancedLifeSupportGroup.Acutemedical emergencies:thepracticalapproach.London: BMJBooks;2001. Poglavje v knjigi MožinaM,JamšekM,ŠarcL,etal.Zastru- pitve.In:KocijančičA,MrevljeF,ŠtajerD, eds. Internamedicina.Ljubljana:Litterapicta; 2005.p.1143–507. Rojko JL,HardyWD Jr. Feline leukemia virusandotherretroviruses.In:Sherding RG,ed.Thecat:diseasesandclinicalmana- gement.NewYork:ChurchillLivingstone; 1989.p.229–332. KoneBC.Metabolicbasisofsolutetransport. In:BrennerBM,RectorFC,eds.Brennerand Rector'sthekidney.8thed.Vol.1.Philadelp- hia:SaundersElsevier;c2008.p.130–55. Poročila s kongresov FerreiradeOliveiraMJ,ed.Accessibilityand qualityofhealthservices.Proceedingsof the28thMeetingoftheEuropeanWorking GrouponOperationalResearchAppliedto HealthServices(ORAHS);2002Jul28–Aug2; RiodeJaneiro,Brazil.Frankfurt(Germany): PeterLang;c2004. 10thInternationalPsoriasisSymposium; 2004Jun10–13;Toronto,ON.Chicago:Skin DiseaseEducationFoundation;2004. 138 Navodila avtorjem prispevkov mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 138 RiceAS,Farquhar-SmithWP,BridgesD,et al. Canabinoidsandpain.In:DostorovskyJO, CarrDB,KoltzenburgM,eds.Proceedings ofthe10thWorldCongressonPain;2002 Aug17–22;SanDiego,CA.Seattle(WA):IASP Press;c2003.p.437–68. Doktorska in magistrska dela, raziskovalne naloge ŠabovičM.Mehanizemfiziološkegainfarma- kološkegaraztapljanjakrvnihstrdkov[doktor- sko delo].Ljubljana:UniverzavLjubljani;1992. Liu-AmbroseTY.Studiesof fall risk and bonemorphologyinolderwomenwithlow bonemass[doktorskodelo].Vancouver (BC): Uni-versityofBritishColumbia;2004. WeisbaumLD.Humansexualityofchildren andadolescents:acomprehensivetraining guideforsocialworkprofessionals[magistr- sko delo].LongBeach(CA):CaliforniaState University,LongBeach;2005. Pravne listine in zakoni Zakonozdravniškislužbi1999.Uradnilist RSšt.98/1999. Internetna stran AMA:helpingdoctorshelppatients[internet]. Chicago:AmericanMedicalAssociation; c1995–2007[citirano2007Feb22].Doseg- ljivona:http://www.ama-assn.org/ Članek na internetu Polgreen PM,DiekemaDJ, Vandeberg J, et al.Risk factors forgroinwound infec- tion after femoral artery catheterization: a casecontrol study. Infect Control Hosp Epidemiol [internet].2006 [citirano2007 Jan 5]; 27 (1): 347. Dosegljivo na: http:// www.journals.uchicago.edu/ICHE/journal/ issues/v27n1/2004069/2004069.web.pdf Knjiga na internetu KasperDL,BraunwaldE,FauciAS,etal.,eds. Harrison'sonline[internet].16thed.Colum- bus(OH):McGraw-HillCompanies;c2006 [citirano2006Nov20].Dosegljivona:http:// www.accessmedicine.com/resourceTOC.aspx? resourceID=4 Podatkovna baza na internetu Online Archive of American FolkMedi- cine [internet].LosAngeles:Regentsofthe University ofCalifornia.1996[citirano2007 Feb1].Dosegljivona:http://www.folkmed. ucla.edu/ Članek na CD-ju, DVD-ju ipd. KauffmanCA,BonillaHF.Trendsinanti- biotic resistancewithemphasisonVRE. FPR[CD-ROM].1998;20(10). Knjiga na CD-ju, DVD-ju ipd. KacmarekRM.Advancedrespiratorycare [CD-ROM].Verzija3.0.Philadelphia:Lippin- cottWilliams&Wilkins;c2000. Računalniški program na CD-ju, DVD-ju ipd. MeaderCR,PriborHC.DiagnosisPro:the ultimate differential diagnosis assistant [CD-ROM].Verzija6.0.LosAngeles:MedTech USA;2002. Neobjavljeni prispevek LakingG,LordJ,FischerA.Theeconomics ofdiagnosis.HealthEcon.Vtisku2006. ODDaJa PRISPEvKa Prispevkeinslikepošljitepoelektronski poštinanaslovprispevki@medrazgl.si V elektronskem sporočilu, s katerim odgovornemuurednikuoddajateprispevek, nakratkopredstavitevsebinoprispevkain pomembnenoveugotovitvevnjemternave- dite korespondenčnegaavtorja (spolnim naslovom,telefonskoštevilkoinelektron- skimnaslovom),kiboskrbelzakomuni- kacijozuredništvominostalimiavtorji. Oddaniprispevekmoraobveznosprem- ljatiizjavaoavtorstvuinavtorskihpravicah, skateropotrjujete,daizpolnjujetekriterije ICMJE za avtorstvo prispevka in da se 139MedRazgl.2020;59(1): mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 139 strinjatesprenosomavtorskihpravicna DruštvoMedicinskirazgledi.Izjavomorajo lastnoročnopodpisativsiavtorjiinorigi- nalni izvod poslati po navadni pošti na naslov uredništva: Društvo Medicinski razgledi,Korytkovaulica2,1000Ljubljana. Doklerizjaveneprejmemo,prispevkane bomoobjavili.Izjavonajdetenanašispletni strani: http://www.medrazgl.si/arhiv/mr_ izjava_o_avtorstvu.pdf UREDNIšKO DELO Odgovorniurednikvsakoddaniprispevek pregledainseodločiouvrstitvivuredniški postopek.Prispevke,uvrščenevuredniški postopek,posredujeostalimčlanomured- niškegaodbora,kiposkrbijozatehničnein slogovnepopravke,terpopravljenprispevek vrnejoavtorjemvpregled.Natovsebino prispevka oceni strokovni recenzent, ki avtorjemniznan,pravtakostrokovnirecen- zentniseznanjenzidentitetoavtorjev.Pris- pevek pregledatatudilektorjazaslovenski inangleškijezik.Avtorpredobjavoprispev- kadobinavpogledkrtačneodtise(t. i.prve korekture),vendarnatejstopnjiupoštevamo samopopravketiskarskihnapak.Komen- tarjenakrtačneodtisemoratevrnitivtreh dneh,sicermenimo,danimatepripomb. Uredništvopri svojemdeluupošteva priporočilaComitteeonPublicationEthics (COPE), objavljena na http://publication- ethics.org/ Priprispevkih,kjerjeedenodavtorjev glavniurednik,odgovorniurednik,tehnični urednikaličlanuredniškegaodboraMedi- cinskih razgledov, se držimo priporočil COPEzazagotavljanjeneodvisnegainpre- glednegauredniškegapostopka. Navodilaavtorjemprispevkovsobila nazadnjeposodobljena23. 3. 2014.Navodi- lasodostopnanahttp://www.medrazgl.si/ 140 Navodila avtorjem prispevkov mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 140 ware.Ifapartofasubmittedmanuscript wastakenfromanotherpublication(e.g.fig- uresandtables),theauthorsmustobtain copyrightpermissionfromtheauthorofthe originalpublicationanditspublisher. Language ThepreferredlanguageofMedicinskiraz- gledi is Slovenian. The abstract and key wordsshouldbesubmittedinbothSlovenian andUSEnglish. authorship AsperICMJErecommendations,determi- nationofauthorshipisbasedonthefol- lowingfourcriteria: • substantialcontributionstotheconcep- tionordesignofthemanuscript;orthe acquisition,analysis,orinterpretationof data, • draftingofthemanuscriptorcritical revi- sionforimportantintellectualcontent, • finalapprovaloftheversiontobepub- lished,and • agreementtobeaccountableforallaspects ofthemanuscriptinensuringthatques- tionsrelatedtotheaccuracyorintegrity ofanypartofthemanuscriptareappro- priately investigatedandresolved. Alldesignatedauthorsofamanuscriptshould meetallaforementionedcriteriaforauthor- ship.Participationindataacquisitionalone isinsufficientformanuscriptauthorship. Anychangesintheauthorshipoftheman- uscriptaftersubmissionhavetobecon- firmedtotheeditorialboardinwritingby everyonelistedasauthorsintheoriginally submittedmanuscript. Ethical considerations and conflicts of interest Manuscriptsbasedonresearchinvolving humansoranimalsmustlistundermethods 141MedRazgl.2020;59(1): Guidelines for authors Medicinski razgledi is a quarterly peer- reviewedscientificjournal,whichhasbeen incontinuouspublicationforover50years. Itpublishesresearchandreviewarticles fromall fieldsofbiomedicalsciencesas wellasclinicalcasereports.Thescopeof Medicinski razgledi is tooffer its target readership,specificallymedicalanddental studentsaswellasfamilydoctors,infor- mationaboutthelatestbiomedicaldevel- opmentsinSlovenianlanguageandthus contributetotheadvancementandrecog- nitionofSlovenianbiomedicine.Theaimof theeditorialboardistopublishgoodsci- entificmanuscripts,regardlessoftopicand form,withaspecialemphasisonresearch articlesandinterestingclinicalcasereports. MaNUSCRIPT PREPaRaTION ManuscriptsmustconformtotheRecom- mendations for the Conduct, Reporting, EditingandPublicationofScholarlyWork in Medical Journals published by the InternationalCommitteeofMedicalJournal Editors(ICMJE).Therecommendationsare available at http://www.icmje.org/recom- mendations/ Onlymanuscriptsthathavenotalready beensubmittedandwillnotbesubmitted elsewhereareaccepted.Itisattheeditor- ial board's discretion to decide whether aduplicateoranoverlappingpublication mightbejustifiableduetothenatureofthe manuscript (e.g. clinical guidelines and recommendations, published with the intentofreachingthebroadestaudience possible).Ifsuchanexceptionistobemade, the authors have to notify the editorial boardofapossibleduplicateoranover- lappingpublicationinadvanceandobtain thepermissionoftheeditorofthejournal towhichthemanuscriptwasoriginallysub- mitted.Allsubmittedmanuscriptswillbe analyzedwithplagiarismdetection soft- mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 141 the approval of an appropriate ethical reviewboardwhichstatesthattheresearch was carried out in accordancewith the DeclarationofHelsinkiandotherimportant documentspertainingtotheethicsofbio- medicalresearch.Clinicaltrialsshouldbe registeredinoneofICMJE-approvedpub- lictrialsregistriesinaccordancewiththe WorldHealthOrganizationstandards;more informationregardingclinicaltrialregis- trationisavailableathttp://www.who.int/ ictrp/en/ Itismandatoryfortheauthorsofcase reports to obtain permission from the patient(or,ifthatisnotpossible,closerel- atives)beforesubmittingthecasereport. Permission is not required only if the authorscanguaranteethatthecasecannot beidentified. Authorsshoulddiscloseinformationon anypossibleconflictofinterest(financial, personal,academicetc.)thatcouldinfluence theobjectivityandvalidityofthemanu- script. Organization of the manuscript ManuscriptsshouldbeeditedusingMicro- softWord®orOpenOffice.orgsoftwareand submittedas .docor .docxfiles.Thefont shouldbeTimesNewRoman,size12 pt, with line spacing of 1.5 andmargins of 2.5cm.Thelengthofthemanuscriptshould not exceed 30 pages, including the first (title)pageandreferences.Themanuscript mustcontainafirstpage,abstractsandkey wordsinSlovenianandEnglishaswellas alistofreferences.Researcharticlesshould havethefollowingstructure:introduction, methods, results and discussion.Review articlesandcasereportscanbestructured differently,buthaveto includean intro- ductionandconclusions. First (title) page Thefirstpageshouldcarrythearticletitle inbothSlovenianandEnglish,fullnames oftheauthors(includingtheiracademicand professional titles), contact e-mail and addressoftheinstitution,instituteorclin- ictowhichtheworkshouldbeattributed. Thetitleshouldbeconcise,descriptive and notaffirmative(nosentences).Sourcesof financial support, equipment, drugs etc. shouldbestatedalongwiththedisclosure ofconflictsofinterest. Abstract and key words Thesecondpageshouldcontaintheabstracts in Slovenian and English. The abstracts shouldbebetween150and250wordsin length.Researcharticleabstractsshould havethefollowingstructure:backgrounds, methods,resultsandconclusions.Review articleabstractsandcasereportabstracts shouldbeunstructured.Thepurposeofthe abstractistopresenttheaimoftheman- uscriptwhile recapitulating the content. Theabstractshouldnotcontainabbrevia- tions.Authorsmust listuptosevenkey words,whichsummarizethecontentofthe manuscript. Introduction Theauthorsshouldpresenttheproblemin abrief,yetstructuredway,proceeding from the general, broad context and already knownfacts,totheproblemitselfandits solutionswithin themanuscript (theso- calledfunnelstructure).Inresearcharticles, the introduction should contain a clear hypothesis. Methods Themethodschaptershoulddescribethe protocolauthorsusedtofindananswerto aproblemortotestthehypothesis.Protocol description should be precise enough to allowfortherepeatabilityoftheresearch. Authorshavetostatethetypeandmanu- facturer of the scientific equipment and chemicalsusedintheresearch.Methods andsoftwareusedforstatisticalanalysis havetobeclearlydescribed.Theapproval ofrelevantethicalcommitteesmustalsobe 142 Guidelines for authors mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 142 stated(formoreinformationseechapter Ethical considerations and conflicts of interest). Results Thetextoftheresultschaptershouldclear- ly statethemainfindings,withadditional details provided in tables and figures. Authorsshouldavoid repeating thedata fromthetablesandfiguresinthetext.They should provide exact P-values (at least threedecimalplaces). Discussion, conclusions Thepurposeofthediscussionisnottoreca- pitulateresults,buttointerpretthemand comparethemwithrelevantexistingpub- lications.Conclusions(inreviewarticlesor inclinicalcasereportstheyshouldform a separate chapter), are intended for the authorstodiscusstheimplicationsoftheir findings and possible considerations for futureresearch. Tables Tablesshouldbelogicallyinsertedintothe textandsequentiallynumbered.Eachtable hastobereferencedinthetextoftheman- uscript.Tablesshouldcontainatitlewith thesequentialnumberandanexplanation ofalltheabbreviationsandnon-standard unitsusedinthetable. Figures Figuresshouldbeprofessionallydesigned orphotographedandsubmittedindigital formandinprintquality(300DPI).Figures canbesubmittedasrastergraphics(.jpeg, .tiff,.png,.gifetc.)orasvectorgraphics(.ai, .eps,.cdretc.)Simpleschemescanbecre- atedusingMicrosoftWord®software.Letters, numbersorsymbolsshowninthefigures shouldbeclear,uniform,andlargeenough tobereadableoncethefigureisminimized. Figuresfromwhichtheidentityofthepatient canbedeterminedmustbeaccompaniedby writtenconsentofthepatient. Inthetext,everyfigurehastoberef- erenced.Aswellasbeinginsertedintothe appropriateplaceinthemanuscript,figures shouldbealsosubmittedasseparatefiles, withfilenamescontainingthesequential numberofthefigureandthenameofthe first author of the manuscript. Legends underthefiguresshouldcontainthesequen- tial number,figuretitleandtheinforma- tion necessary for the understanding of figurecontent.Figurestogetherwithaccom- panyinglegendsshouldbeunderstandable withoutreadingthebodytext.Allabbre- viationsinthefiguresmustbeexplained. Ifyouhaveanydoubtsaboutthetechnical adequacyoffigures,pleaseconsulttheedi- torial boardbeforesubmission. Units of measurement Allunitsofmeasurementusedintheman- uscriptshouldbestatedusingtheInter- nationalSystemofUnits(SI). Abbreviations Thechapterheadingsandabstractsshould notcontainabbreviations.Allnon-standard abbreviationsshouldbeexplainedinthefol- lowingway:thetermshouldbewrittenin fullthefirsttimeitappearsinthetext,fol- lowedbytheabbreviationinparentheses. Theexceptiontothisrulearestandardunits of measurement and abbreviations (3D, aids,AMP,ATP,cAMP,cGMP,CT,DNA,EKG, EUR,GMP,GTP,HIV,MRI,RNA,RTG,US, USA). References Everycitationorfactstatedinthetext,fig- uresortablesmustbesupportedwitharef- erence.References shouldbe listedwith sequentialArabicnumbersinparentheses beforethefullstoporcolon,writteninital- ic formatting (so-called Vancouver cita- tionstyle).Thereferencenumbersincluded onlyinthefiguresandtablesshouldfol- lowthesamesequenceasinthetext.The sectionlistingallthereferencesappearing 143MedRazgl.2020;59(1): mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 143 inthemanuscriptshouldbeincludedat the end of the manuscript. Reference formatting described in the National Library of Medicine's Citing Medicine guide(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK7256/)shouldbeused.Journalnames should be abbreviated as on PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/).The namesofthefirstthreereferencedauthors ofthemanuscriptshouldbestated,followed byetal. Examplesofcorrectreferenceformatting: Journal article PetekŠterM,ŠvabI.Bolnikissočasnimi boleznimivdružinskimedicini.MedRazgl. 2008;48(2):205–11. BajukStudenK,PreželjJ,KocjanT,etal. Mehanizmisrčno-žilneogroženostižensk ssindromompolicističnihovarijev.Zdrav Vestn.2009;78:129–35. PetittiDB,CrooksVC,BuckwalterJG,etal. Blood pressure levels before dementia. ArchNeurol.2005;62(1):112–6. Journal article with organization as author AmericanDiabetesAssociation.Diabetes update.Nursing.2003;Suppl:19–20,24. Journal article volume with supplement VeselS.SpremembenasrcupriKawasa- kijevibolezni.MedRazgl.2002;41Suppl 2: 139–43. ShenHM,ZhangQF.Riskassessmentof nickel carcinogenicity and occupational lungcancer.EnvironHealthPerspect.1994; 102Suppl2:275–82. Journal article issue with supplement PayneDK,SullivanMD,MassieMJ.Women's psychological reactions tobreast cancer. SeminOncol.1996;23(1Suppl2):89–97. Journal article with type of article indicated ClementJ,DeBockR.Hematologicalcom- plicationsofhantavirusnephropathy(HVN) [izvleček].KidneyInt.1992;42:1285. JacksonB,FlemingT.Adrugiseffectiveif betterthanaharmlesscontrol[pismoured- ništvu].Nature.2005;434(7037):1067. Book AhčanU.Prvapomoč:priročnikspraktičnimi primeri.Ljubljana:RdečikrižSlovenije;2007. JenkinsPF.Makingsenseofthechestx-ray: ahands-onguide.NewYork:OxfordUniver- sityPress;2005. EyreHJ,LangeDP,MorrisLB. Informed decisions:thecompletebookofcancerdiag- nosis, treatment,andrecovery.2nded.Atlanta: AmericanCancerSociety;c2002. AdvancedLifeSupportGroup.Acutemedical emergencies:thepracticalapproach.London: BMJBooks;2001. Chapter in a book MožinaM,JamšekM,ŠarcL,etal.Zastrupi- tve.In:KocijančičA,MrevljeF,ŠtajerD,eds. Internamedicina.Ljubljana:Litterapicta; 2005.p.1143–507. Rojko JL,HardyWD Jr. Feline leukemia virusandotherretroviruses.In:Sherding RG,ed.Thecat:diseasesandclinicalman- agement.NewYork:ChurchillLivingstone; 1989.p.229–332. KoneBC.Metabolicbasisofsolutetrans- port.In:BrennerBM,RectorFC,eds.Brenner and Rector's the kidney. 8th ed. Vol. 1. Philadelphia: Saunders Elsevier; c2008. p. 130–55. Conference proceedings FerreiradeOliveiraMJ,ed.Accessibility andqualityofhealthservices.Proceedings 144 Guidelines for authors mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 144 ofthe28thMeetingoftheEuropeanWorking GrouponOperationalResearchAppliedto HealthServices(ORAHS);2002Jul28–Aug2; RiodeJaneiro,Brazil.Frankfurt(Germany): PeterLang;c2004. 10thInternationalPsoriasisSymposium; 2004Jun10–13;Toronto,ON.Chicago:Skin DiseaseEducationFoundation;2004. RiceAS,Farquhar-SmithWP,BridgesD,etal. Canabinoidsandpain.In:DostorovskyJO, CarrDB,KoltzenburgM,eds.Proceedings ofthe10thWorldCongressonPain;2002 Aug17–22;SanDiego,CA.Seattle(WA): IASPPress;c2003.p.437–68. Dissertations and theses, scientific reports ŠabovičM.Mehanizemfiziološkegainfar- makološkega raztapljanja krvnih strd- kov [doktorsko delo]. Ljubljana: Univerza vLjubljani;1992. Liu-AmbroseTY.Studiesof fall risk and bonemorphologyinolderwomenwithlow bonemass[doktorskodelo].Vancouver(BC): UniversityofBritishColumbia;2004. WeisbaumLD.Humansexualityofchildren andadolescents:acomprehensivetraining guideforsocialworkprofessionals[magi- strskodelo].LongBeach(CA):CaliforniaState University,LongBeach;2005. Legal documents Zakonozdravniškislužbi1999.Uradnilist RSšt.98/1999. Web sites AMA:helpingdoctorshelppatients[inter- net].Chicago:AmericanMedicalAssociation; c1995–2007[citirano2007Feb22].Dose- gljivona:http://www.ama-assn.org/ Journal articles on the internet PolgreenPM,DiekemaDJ,VandebergJ,et al. Riskfactorsforgroinwoundinfectionafter femoralarterycatheterization:acase-con- trolstudy.InfectControlHospEpidemiol [internet].2006[citirano2007Jan5];27(1): 34–7.Dosegljivona:http://www.journals.uc- hicago.edu/ICHE/journal/issues/v27n1/2004 069/2004069.web.pdf Books on the internet KasperDL,BraunwaldE,FauciAS,etal., eds.Harrison'sonline[internet].16thed. Columbus(OH):McGraw-HillCompanies; c2006[citirano2006Nov20].Dosegljivona: http://www.accessmedicine.com/resourceTO C.aspx?resourceID=4 Databases on the internet OnlineArchiveofAmericanFolkMedicine [internet]. Los Angeles: Regents of the University of California. 1996 [citirano 2007Feb1].Dosegljivona:http://www.folk- med.ucla.edu/ Journal articles on CD-ROM, DVD, or Disk KauffmanCA,BonillaHF.Trendsinantibi- oticresistancewithemphasisonVRE.FPR [CD-ROM].1998;20(10). Books on CD-ROM, DVD, or Disk KacmarekRM.Advancedrespiratorycare [CD-ROM].Verzija3.0.Philadelphia:Lip- pincottWilliams&Wilkins;c2000. Computer programs on CD-ROM, DVD, or Disk MeaderCR,PriborHC.DiagnosisPro:the ultimate differential diagnosis assistant [CD-ROM].Verzija6.0.LosAngeles:Med- TechUSA;2002. Forthcoming journal articles LakingG,LordJ,FischerA.Theeconomics ofdiagnosis.HealthEcon.Vtisku2006. SUBMISSION OF MaNUSCRIPTS Manuscripts and figures should be sub- mittedviae-mailtoprispevki@medrazgl.si Thesubmissionshouldbeaccompanied byaLettertotheEditorstatingthetopic 145MedRazgl.2020;59(1): mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 145 andmajorfindingsofthemanuscriptalong withcorrespondingauthor'sinformation(full name,phonenumberande-mailaddress). All submitted manuscripts must be accompaniedbytheAuthorshipandCopy- right Statement Form, with which the authorsconfirmthattheyfulfilltheICMJE criteria for manuscript authorship and that thecopyrightofallmaterialpublished is vestedinDruštvoMedicinskirazgledi. All authorsmustsignthestatementform and send the original to the following address: Društvo Medicinski razgledi, Korytkovaulica2,1000Ljubljana,Slovenia. Accepted manuscripts will not be pub- lished until signed statements from all authorshavebeenreceived.TheAuthorship andCopyrightStatementFormisavail- able at http://www.medrazgl.si/arhiv/ mr_statement_of_authorship.pdf EDITORIaL WORK Theeditorreviewseverysubmittedman- uscript.Acceptedmanuscriptsareforwarded toeditorialboardmembersfor technical editing.Themanuscriptsarethenreturned totheauthorsandsubsequentlyforward- edtopeerreviewers.Thepeerreviewprocess isconfidentialwithneithertheauthorsnor the peerreviewers being aware of each other'sidentity.Manuscriptsarealsoproof- readbyreadersforSlovenianandEnglish. Beforepublication, authors receivepage proofs.Theauthorsmustnotifytheedito- rialboardofanyprinterrorsinthepage proofsinthreeworkingdays,asnofurther correctionsarepossibleafterwards. Theeditorialboardconductsitsworkin accordancewiththeCommitteeonPubli- cationEthics(COPE)guidelines,whichare availableathttp://publicationethics.org/ Manuscriptswhichareco-authoredby theeditor-in-chief,editor,productionedi- torsormembersoftheeditorialboardare subjecttoCOPErecommendationsforan independentandunbiasedediting. Guidelinesformanuscriptauthorswere lastupdatedon23.3.2014andareavailable athttp://www.medrazgl.si 146 Guidelines for authors mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 146 ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedicinski raziskovalni, strokovni in pregledni članki uRED NIš TvO Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenija POR: 02014-0050652588 T (01) 524 23 56 F (01) 543 70 11 E info@me drazgl.si S www.me drazgl.si GLAv NI uRED NIK Tilen Kristanc ODGOvORNI uREDNIK Anžej Hladnik TEHNIČNI uREDNIKI Anamarija Hribar, Jurij Martinčič, Anita Meglič, Samo Roškar, Gašper Tonin uRED NIš KI ODbOR Tjaša Gortnar, Lucija Kobal, Nina Kobal, Vanesa Koračin, Katja Kores, Filip Korošec, Ana Karin Kozjek, Naneta Legan, Gaja Markovič, Jure Puc, Zala Roš, Uroš Tršan, Lana Vodnik, Nika Vrabič, Ines Žabkar, Nika Žagar, Sandra Žunič LEKTORJA Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin LEKTORICA ZA ANGLEšKI JEZIK Lea Turner PRELOM SYNCOMP d. o. o. TISK Nonparel d. o. o. FOTOGRAFIJA NA NASLOvNICI Anžej Hladnik PODPORNIKI Medicinska fakulteta UL Javna agencija za raziskovalno dejavnost RS Revija izhaja štirikrat letno v 1.800 izvodih. Cena izvoda je 6€, za študente 4€, za ustanove 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2020 Vse pravice pridržane. Razmnoževanje ali razširjanje posameznih delov ali celotne publikacije s katerim- koli sredstvom brez pisnega privoljenja založbe je prepovedano. ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedical research, professional and review articles EDITORIAL OFFICE Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenia POR: 02014-0050652588 T +386 1 524 23 56 F +386 1 543 70 11 E info@me drazgl.si W www.me drazgl.si EDITOR-IN-CHIEF Tilen Kristanc MANAGING EDITOR Anžej Hladnik PRODuCTION EDITORS Anamarija Hribar, Jurij Martinčič, Anita Meglič, Samo Roškar, Gašper Tonin EDITORIAL bOARD Tjaša Gortnar, Lucija Kobal, Nina Kobal, Vanesa Koračin, Katja Kores, Filip Korošec, Ana Karin Kozjek, Naneta Legan, Gaja Markovič, Jure Puc, Zala Roš, Uroš Tršan, Lana Vodnik, Nika Vrabič, Ines Žabkar, Nika Žagar, Sandra Žunič READERS FOR SLOvENIAN Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin READER FOR ENGLISH Lea Turner DTP SYNCOMP d. o. o. PRINTING PRESS Nonparel d. o. o. FRONT COvER Anžej Hladnik SuPPORTED bY Faculty of Medicine, university of Ljubljana Slovenian Research Agency Medicinski razgledi is published in four issues a year, 1,800 copies per issue. Regular price per copy is 6€, for students 4€, for institutions 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2020 All rights reserved. No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means without written permission from the publisher. mr20_1-naslov_naslov.qxd 23.3.2020 9:37 Page 2 LETNIK 59  šTEvILKA 1  MAREC 2020 M ED ICIN S K I R A Z G LED I    LETN IK  59  š TEv ILK A  1  M A R EC 20 20 ISSN 0025-8121 • UDK 61:371.18(061.1) = 863 3 Editorial 5 In Situ VaccinationbyGeneElectrotransferforCancerTreatment –Urška Ka menšek, Gre gor Serša 23 ConductionoftheActionPotentialAlongtheNerveFiber –Ma ša Ske lin Kle men 39 Leprosy –He le na Bia siz zo, Pe tra Gr bec 53 NewerTherapeuticGroupsfortheTreatmentofDiabetesType2 –Ja sna Klen 71 FulminantMyocarditiswithMultipleOrganFailureDuetoTypeA InfluenzaInfection: A CaseReport –Nina Ko bal, Bo ja na Beo vi ć, Mi li ca Luki ć, Voj ka Gor jup 87 IntrapartumFetalSurveillance –Kat ja Ra žem, Miha Lu čov nik, Bo ja na Pin ter 97 SigmoidDiverticulitiswithColovesicalFistula –a CaseReportwithLiterature Review –Met ka Slu ga, Si mon Haw li na, Jan Gro sek 107 TheEfficacyandSafetyofa Daily1.000mgDoseofFlebaven®(Diosmin)in PatientswithChronicVenousDisease –Bar ba ra Kre vel, Bre da Bar bič-Ža gar, Na ta ša Ura nič 119 Diagnosticchallenge 123 News 133 ListofGraduatedStudents 141 GuidelinesforAuthors 3 Uvodnik 5 Cepljenje in situ z genskimelektroprenosomzazdravljenjeraka –Urška Ka menšek, Gre gor Serša 23 Prevajanjeakcijskegapotencialapoživčnemvlaknu –Maša Ske lin Kle men 39 Lepra(gobavost) –He le na Bia siz zo, Pe tra Gr bec 53 Novejšeterapevtskeskupinezazdravljenjesladkorneboleznitipa2 –Ja sna Klen 71 Fulminantnimiokarditisz večorganskoodpovedjozaradiokužbez virusominfluence A:prikazprimera –Nina Ko bal, Bo ja na Beo vi ć, Mi li ca Luki ć, Voj ka Gor jup 87 Nadzorplodovegastanjamedporodom –Katja Ražem, Miha Lučov nik, Bo ja na Pin ter 97 Divertikulitissigmes fistulov sečnimehur –prikazprimerainpregledliterature – Met ka Slu ga, Si mon Haw li na, Jan Gro sek 107 UčinkovitostinvarnostenegaodmerkaFlebavena®(diosmin)po1.000mgdnevno pribolnikihs kroničnovenskoboleznijo –Bar ba ra Kre vel, Bre da Bar bič-Žagar, Na taša Ura nič 119 Diagnostičniizziv 123 Novice 133 Seznamdiplomantov 135 Navodilaavtorjem 141 GuidelinesforAuthors mr20_1-naslov_naslov.qxd 23.3.2020 9:37 Page 1