Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 35 Uvod Približno 70 % vseh primerov raka materničnega vratu (RMV) povzročata HPV-16 in HPV-18 (1). Za- radi tega dejstva se je delna genotipizacija, ki te- melji na ločevanju okužb s HPV-16 in/ali HPV-18 od okužb z drugimi bolj nevarnimi genotipi HPV, uve- ljavila kot ena izmed najbolj enostavnih in praktič- Triaža žensk s pozitivnim izvidom presejalnega testa HPV z delno genotipizacijo Mario Poljak Inštitut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška 4, Ljubljana Povzetek V zadnjih nekaj letih se je na podlagi številnih raziskav uveljavil algoritem primarnega presejalnega testiranja za zgodnje odkrivanje raka materničnega vratu z uporabo testov HPV, ki omogočajo hkra- tno genotipizacijo za HPV-16 in HPV-18. Algoritem je odobrila tudi ameriška FDA. Ker imata okužbi s HPV-31 in HPV-33 višjo ali vsaj enako pozitivno napovedno vrednost za CIN2+ in CIN3+ kot okužba s HPV-18, nekateri strokovnjaki predlagajo dopolnitev algoritma s posameznim ločevanjem štirih najpomembnejših genotipov HPV (HPV-16, HPV-18, HPV-31 in HPV-33), skupnim določanjem ostalih bolj nevarnih genotipov HPV (HPV-35, HPV-45, HPV-51, HPV-52 in HPV-58) ter skupnim določanjem genotipov HPV s srednje velikim tveganjem (HPV-39, HPV-56, HPV-59 in HPV-68). Delna ali razširjena genotipizacija HPV je lahko ena izmed možnosti za triažo žensk s pozitivnim izvidom presejalnega testa HPV, s katero zanesljivo odkrijemo ženske, ki imajo največje tveganje za nastanek predraka- vih sprememb in raka materničnega vratu. Raziskava, izvedena na populaciji več kot 4.000 žensk iz Slovenije, je pokazala, da bi podobna strategija presejanja in triaže lahko delovala tudi v našem prostoru. Ključne besede: človeški papilomavirusi, HPV, HPV-testiranje, genotipizacija HPV, delna genotipi- zacija HPV nih možnosti za triažo žensk s pozitivnim izvidom presejalnega testa HPV. Vloga genotipizacije v presejanju Ključna raziskava, na kateri temelji princip triaže z delno genotipizacijo za HPV-16 in HPV-18, je bila objavljena leta 2005 (2). Ta ameriška raziskava, Slika 1. Algoritem za triažo žensk po presejalnem HPV-testiranju z delno genotipizacijo za HPV-16 in HPV- 18, ki ga uporabljajo v ZDA (8). Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 36 opravljena na 20.810 žensk iz Portlanda, je prva pokazala, da je kumulativna incidenčna stopnja (CIR) za nastanek predrakavih sprememb, cervikal- ne intraepitelijske neoplazije visoke stopnje (CIN2+ in CIN3+) pri okužbi s HPV-16 in HPV-18 statistično značilno višja kot pri okužbi z ostalimi bolj nevar- nimi genotipi HPV (2). 10-letni CIR za CIN3+ je bil tako 17,2 % (95 % interval zaupanja (IZ) = 11,5–22,5 %) za HPV-16 pozitivne ženske na začetku študije, 13,6 % (95 % IZ = 3,6−23,7 %) za HPV-18 pozitivne ženske ter 3,0 % (95 % IZ = 1,9−4,2 %) za ženske, ki so bile na začetku študije okužene z ostalimi bolj nevarnimi genotipi HPV. 10-letni CIR za CIN3+ za ženske, ki so bile na začetku študije HPV-negativne, je bil 0,8 % (95 % IZ = 0,6−1,1 %) (2). Na podlagi te raziskave in številnih drugih, ki so potrdile prvotne izsledke, se je predvsem v ZDA v zadnjih nekaj letih uveljavil algoritem primarnega presejalnega HPV-testiranja za zgodnje odkrivanje raka materničnega vratu z uporabo testov HPV, ki omogočajo hkratno genotipizacijo za HPV-16 in HPV-18, kar je prikazano na Sliki 1 (3–8). Po tem, trenutno edinem algoritmu za presejanje s testom HPV, ki ga je odobrila ameriška FDA, se ženske, ki imajo dokazano okužbo s HPV-16 in/ali HPV-18 nemudoma napoti na kolposkopijo, ženske z dokazano okužbo z ostalimi bolj nevarnimi geno- tipi HPV pa se obravnava glede na citološki izvid, in sicer se jih v primeru normalne citologije pokliče na kontrolni pregled čez eno leto, v primeru patološke citologije pa se jih takoj pokliče na kolposkopijo (8). Podoben način presajanja in triaže se bo od ju- lija 2017 uporabljal tudi v avstralskem presejalnem programu. Nedavno dokončana raziskava na popu- laciji več kot 4.000 žensk iz Slovenije, v kateri smo ženske dvakrat v treh letih hkrati presejali s testom HPV in citologijo, je pokazala, da bi podobna stra- tegija presejanja in triaže lahko delovala tudi v na- šem prostoru (9). V prvem krogu raziskave smo tako ugotovili CIN2+ pri 20,4 % (95 % IZ = 14,6−27,7 %) HPV-16/HPV-18 pozitivnih žensk in le v 7,0 % (95 % IZ = 4,6−10,2 %) žensk, okuženih z ostalimi bolj ne- varnimi genotipi HPV. Skupno (v prvem in drugem krogu presejanja) smo ugotovili CIN2+ pri 30,5 % (95 % IZ = 23,1−39,5 %) HPV-16/HPV-18 pozitivnih žensk in pri 13,2 % (95 % IZ = 9,5−17,7 %) žensk, okuženih z ostalimi bolj nevarnimi genotipi HPV. Podobno razliko smo ugotovili tudi pri CIN3+. Nekatere novejše raziskave nakazujejo, da bi lahko nekoliko širša genotipizacija doprinesla k še boljši oceni tveganja za CIN2+ in CIN3+. V nedavno ob- javljenem preglednem članku so tako pokazali, da ima okužba s HPV-33 višjo pozitivno napovedno vrednost za CIN2+ in CIN3+ kot okužba s HPV-18 v vseh do sedaj objavljenih raziskavah z izjemo ene, ki je bila izvedena v ZDA, kjer pa je bilo tve- ganje skoraj enako (10). Okužba s HPV-31 ima prav tako višje tveganje kot okužba s HPV-18 in ima v vseh raziskavah višje tveganje za CIN2+ v primer- javi z ostalimi bolj nevarnimi genotipi HPV, razen HPV-16. Glede na izsledke tega pregleda literatu- re so avtorji predlagali dopolnjen algoritem delne genotipizacije, in sicer posamezno ločevanje štirih najpomembnejših genotipov: HPV-16, HPV-18, HPV-31 in HPV-33, skupno določanje ostalih bolj nevarnih genotipov HPV: HPV-35, HPV-45, HPV-51, HPV-52 in HPV-58 ter skupno določanje genotipov HPV s srednje velikim tveganjem: HPV-39, HPV-56, HPV-59 in HPV-68 (10). Zaključek Izsledki dosedanjih raziskav in praktičnih izkušenj v nekaterih državah kažejo, da je delna ali razširje- na genotipizacija HPV lahko ena izmed možnosti za triažo žensk s pozitivnim izvidom presejalnega testa HPV, s katero zanesljivo odkrijemo ženske, ki imajo največje tveganje za nastanek predrakavih sprememb in raka materničnega vratu in potrebu- jejo takojšnjo diagnostično obravnavo in v veliki večini primerov tudi takojšnje zdravljenje. Literatura 1. Bouvard V, Baan R, Straif K, Grosse Y, Secretan B, El Ghissassi F, et al. A review of human carcinogens – Part B: biological agents. Lancet Oncol. 2009;10:321– 2. 2. Khan MJ, Castle PE, Lorincz AT, Wacholder S, Sherman M, Scott DR, et al. The elevated 10-year risk of cervical precancer and cancer in women with human papil- lomavirus (HPV) type 16 or 18 and the possible utility of type-specific HPV testing in clinical practice. J Natl Cancer Inst. 2005;97(14):1072-9. 3. Wright TC, Stoler MH, Behrens CM, Sharma A, Zhang G, Wright TL. Primary cervical cancer screening with human papillomavirus: end of study results from the ATHENA study using HPV as the first-line screening test. Gynecol Oncol. 2015;136(2):189-97. 4. Uijterwaal MH, Polman NJ, Van Kemenade FJ, Van Den Haselkamp S, Witte BI, Rijkaart D, et al. Five-Year Cervical (Pre)Cancer Risk of Women Screened by HPV and Cytology Testing. Cancer Prev Res (Phila). 2015;8(6):502-8. 5. Smelov V, Elfström KM, Johansson AL, Eklund C, Naucler P , Arnheim-Dahlström L, et al. Long-term HPV type-specific risks of high-grade cervical in- traepithelial lesions: a 14-year follow-up of a ran- domized primary HPV screening trial. Int J Cancer. 2015;136(5):1171-80. 6. Thomsen LT, Frederiksen K, Munk C, Junge J, Iftner T, Kjaer SK. Long-term risk of cervical intraepithelial ne- oplasia grade 3 or worse according to high-risk hu- man papillomavirus genotype and semi-quantitative viral load among 33,288 women with normal cervical cytology. Int J Cancer. 2015;137(1):193-203. Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 37 7. Wright TC Jr, Stoler MH, Sharma A, Zhang G, Behrens C, Wright TL, et al. Evaluation of HPV-16 and HPV-18 genotyping for the triage of women with high-risk HPV+ cytology-negative results. Am J Clin Pathol. 2011;136(4):578-86. 8. Huh WK, Ault KA, Chelmow D, Davey DD, Goulart RA, Garcia FA, et al. Use of primary high-risk hu- man papillomavirus testing for cervical cancer screening: interim clinical guidance. Gynecol Oncol. 2015;136(2):178-82. 9. Poljak M, Oštrbenk A, Seme K, Šterbenc A, Jančar N, Vrtačnik Bokal E. Three-year longitudinal data on the clinical performance of the Abbott RealTime High Risk HPV test in a cervical cancer screening setting. J Clin Virol. 2016;76:(Suppl 1):S29-S9. 10. Cuzick J, Wheeler C. Need for expanded HPV geno- typing for cervical screening. Papillomavirus Re- search. 2016;2:112-5.