Izdajatelj Univerzitetna klinika za pljucne bolezni in alergijo Golnik Urednik zbornika Kristina Ziherl Predsednik simpozija Aleš Rozman Organizacija simpozija Izidor Kern Bled, 11 - 12 oktober 2019 CIP - Kataložni zapis o publikaciji Narodna in univerzitetna knjižnica, Ljubljana 616.24(082)(0.034.2) GOLNIŠKI simpozij (2019 ; Golnik) Zbornik predavanj [Elektronski vir] / Golniški simpozij 2019, [Bled,11.-12. oktober 2019] ; [urednik zbornika Kristina Ziherl]. - Golnik : Univerzitetna klinika za pljucne bolezni in alergijo, 2019 ISBN 978-961-6633-52-9 1. Ziherl, Kristina COBISS.SI-ID 302091776 Prispevki niso recenzirani in lektorirani. Za strokovne navedbe in jezikovne napake odgovarjajo avtorji. Organizacijski odbor: Predsednik Izidor Kern Irena Šarc Aleš Rozman Kristina Ziherl Katja Adamic Jana Bogdanovski Lea Ulcnik Tina Peklenik Strokovni odbor: Predsednik Aleš Rozman Sabina Škrgat Irena Šarc Mateja Marc Malovrh Katja Mohorcic Peter Kopac Katarina Osolnik 1. Sanja Grm Zupan, Barbara Bitežnik, Petra Lorber, Petra Svetina Izkušnje z zdravljenjem bolnikov z gripo v UKPA Golnik v sezoni 2018/19……………..6 2. Katarina Osolnik Umrli za gripo v UKPA Golnik v sezoni 2018/19…….……………..………………….....9 3. Irena Šarc Akutno poslabšanje KOPB – kaj je novega?.....……………………………………..….....11 4. Katarina Osolnik Akutno poslabšanje idiopatske pljucne fibroze …………………………………………..15 5. Maja Gašperic, Katarina Osolnik Analiza bolnikov z akutnim poslabšanjem idiopatske pljucne fibroze …………………..19 6. Tina Jeric Akutno poslabšanje EABA..…………………………………………………………..…..22 7. Mojca Bizjak Ko srbi koža, pa ni alergija...………………………………………………………..……..25 8. Nika Lalek Alergija za hrano – kaj pa, ce je vse res?........…………………………….…………..…..29 9. Renato Eržen Kaj vse se skriva pod napotnico anafilaksija?………….…..…………………….….…….32 10. Urška Bidovec Stojkovic, Peter Korošec Diagnosticna uporabnost laboratorijskih testov v alergologiji………………….………..35 11. Tanja Cufer Urgentna stanja v onkologiji…………………………………..……………………….….43 12. Katja Mohorcic Obravnava bolnika na sistemski terapiji raka pljuc v urgentni ambulanti…………….…...50 13. Urška Janžic, Lea Knez Neželeni ucinki sistemskega zdravljenja raka pljuc, ki zahtevajo urgentno obdelavo........54 14. Aleš Rozman Interventni posegi pri reševanju hitro nastale dispneje…………………….......................58 15. Mateja Marc Malovrh, Igor Požek Hemoptoe – interventna pulmologija ali interventna radiologija?……………………...…62 16. Martina Vrankar Indikacije za urgentno radioterapijo ………………………...………………..…………..66 17. Katja Adamic Priprava komorbidnega bolnika z visokim tveganjem za bronhoskopijo…………….......70 18. Irena Šarc Hipoventilacijski sindrom – diagnosticni postopek in zdravljenje..……………..………..74 19. Saša Anžej Doma Eritrocitoza – pristop hematologa………………………….………………………..…….78 20. Anja Žargaj, Irena Šarc Eritrocitoza – pristop pulmologa………………………………………………………….81 21. Kristina Ziherl Kaj mora vsak pulmolog vedeti o terapiji s pozitivnim zracnim tlakom?…....……………84 22. Matjaž Fležar Telemedicina pri vodenju in preprecevanju poslabšanj KOPB…………………………...88 23. Matvež Harlander Presaditev pljuc pri bolniku z obstruktivno boleznijo pljuc – prve slovenske izkušnje…..90 24. Sabina Škrgat Strokovni in organizacijski izzivi pri vodenju in zdravljenju poslabšanj hude astme...…..93 25. Seznam posterjev……………………………………………………………………...96 IZKUŠNJE Z ZDRAVLJENJEM BOLNIKOV Z GRIPO V UKPA GOLNIK V SEZONI 2018/19 Sanja Grm Zupan, dr. med., spec. pnevmologije Barbara Bitežnik, dr.med., spec. infektologije Petra Lorber, dr.med, spec. interne medicine Petra Svetina, dr.med, spec. interne medicine Univerzitetna klinika za pljucne bolezni in alergijo Golnik IZVLECEK Gripa je akutna respiratorna bolezen, povzrocena z virusi influence. V casu epidemije je pomemben vzrok obolevnosti v splošni populaciji in pomemben vzrok smrtnosti v rizicnih skupinah, zlasti zaradi pljucnih zapletov. V sezoni 2018/2019 smo na Kliniki Golnik obravnavali 289 bolnikov, pri katerih smo potrdili okužbo z virusom influence. Naredili smo retrospektivno analizo njihovih znacilnosti in poteka obravnave. Kljucne besede: gripa, hospitalna obravnava, dejavniki tveganja UVOD Gripa je akutna respiratorna bolezen, povzrocena z virusi influence. V casu epidemije je pomemben vzrok obolevnosti v splošni populaciji in pomemben vzrok smrtnosti v rizicnih skupinah, zlasti zaradi pljucnih zapletov. Naredili smo retrospektivno analizo njihovih znacilnosti in poteka obravnave. METODE V sezoni 2018/2019 smo na Kliniki Golnik obravnavali 289 bolnikov, pri katerih smo potrdili okužbo z virusom influence. Naredili smo retrospektivno analizo. Pregledana je bila dostopna bolnišnicna dokumentacija. 289 bolnikov smo obravnavali pod diagnozami J10 (J10.0 Gripa s pljucnico, virus dokazan in J10.1 Gripa z drugimi manifestacijami na dihalih, virus dokazan). REZULTATI Med obravnavanimi bolniki je bilo 53% moških. Povprecna starost je bila 66,5 let. Pri vecini bolnikov smo dokazali okužbo z virusom influence A, le pri dveh bolnikih z blago klinicno sliko okužbo z virusom influence B. V klinicni sliki smo opazovali povišano telesno temperaturo (76%), kašelj (60%), obcutek težke sape (39%), slabo pocutje/ kolaps (17%), bolecine v mišicah (14%), bolecine v žrelu (6%), glavobol (5%) in GIT simptomatiko (3%). Dobra cetrtina bolnikov (26,4%) je bila obravnavana le v urgentni ambulanti naše bolnišnice in z navodili odpušcena v domace okolje. Pri 89% le-teh na rentgenogramu nismo beležili svežih vnetnih infiltratov. Pri 7,9% smo se odlocili za predpis oseltamivira ter pri 27,6% za predpis antibiotika, najpogostejša izbira je bil azitromicin (62%). 213 bolnikov smo obravnavali hospitalno. V casu epidemije gripe smo izvajali kohortno izolacijo na oddelku 700. Vzrok sprejema je bila pri 68% bolnikov potreba po dodanem kisiku, v 11,7% nejasno febrilno stanje. Nekaj bolnikov smo sprejeli zaradi poslabšanja osnovne bolezni (KOPB, astma, srcno popušcanje). Pri 22% bolnikov je šlo za hospitalni prenos bolezni (zboleli vec kot 72 ur po sprejemu ali v 72 urah po odpustu). Hospitalno obravnavani bolniki so bili starejši od ambulantno obravnavanih (69,8 let vs 57,3 let), pogosteje s pridruženimi boleznimi (pljucne bolezni 56% vs 29%, KV obolenja 59% vs 31%). Povprecen cas hospitalizacije je bil 9,2 dni. Pri 40% bolnikov smo na rentgenogramu opisovali sveže vnetne infiltrate, približno enako pogosto enostranske in obojestranske. Pri 60% smo se odlocali za dodaten odvzem kužnin (HK, Ag v urinu, bris na atipicne povzrocitelje pljucnic, izmecek). Pri 32% teh bolnikov smo dokazali dodatnega povzrocitelja okužbe, najpogosteje povzrocitelje pljucnic domacega okolja (pnevmokok, H.influenzae, S.aureus, G neg.bacili). 41% bolnikom smo predpisali oseltamivir in 58,7% antibiotik. Med antibitiki smo najpogosteje posegali po amoksicilinu s klavulansko kislino (49%), z dodanim azitromicinom (13,6%). 16,8% smo zdravili s piperacilin/tazobactamom, 8% z moksifloksacinom. Zabeležili smo kar nekaj zapletov: najpogosteje bakterijsko superinfekcijo v obliki pridružene pljucnice, pljucnice s plevralnim izlivom/empiemom, sepse s septicnim šokom. Beležili smo nekaj primerov hitro napredujoce respiracijske insuficience ob obojestranski, najverjetneje primarni, virusni pljucnici s potrebo po mehanski ventilaciji. Bolnica z astmo je bila sprejeta zaradi spontanega levostranskega pnevmotoraksa. Opazovali smo tudi poslabšanja osnovnih bolezni, najpogosteje KOPB, astme, srcnega popušcanja. Pri dveh starejših bolnikih z znano ishemicno boleznijo srca smo beležili NSTEMI tip 2 ob okužbi z gripo. Smrtnost med hospitaliziranimi bolniki je bila 7%. ZAKLJUCEK Glede na rezultate analize smo se odlocali dobro. Velja pa razmislek o naslednjih dejstvih: 1. Glede na podatke v literaturi pri primarni virusni pljucnici v približno 30% lahko pricakujemo dodatno bakterijsko okužbo, zato bi se ob patološkem rentgenogramu pljuc verjetno morali pogosteje odlocati za odvzem dodatnih kužnin. 2. Naši bolniki pogosto sodijo med bolnike, za katere je tveganje za zaplete gripe veliko. Zanje je svetovan predpis zdravila oseltamivir znotraj 48 ur po zacetku okužbe. Pri hospitaliziranih bolnikih z vecjim tveganjem za zaplete je svetovana uvedba zdravila tudi zunaj idealnega terapevtskega okna, saj prispeva k manjši umrljivosti hospitaliziranih bolnikov. 3. Podatkov o precepljenosti bolnikov, sprejetih zaradi gripe, nimamo. Glede na dostopne podatke je bilo cepljenih le nekaj bolnikov, ceprav je med njimi visok delež rizicnih bolnikov s pridruženimi boleznimi. V prihodnje je smiselno dodatno spodbujanje bolnikov in zdravstvenih delavcev k cepljenju. 4. Glede na dostopne podatke drugih slovenskih bolnišnic ima Klinika Golnik relativno visoko precepljenost zdravstvenih delavcev, poudariti pa je potrebno tudi dobro prakso bolnišnice pri izvajanju kohortne izolacije bolnikov z gripo na oddelku 700. LITERATURA 1. Bolnišnicna dokumentacije Klinike Golnik 2. R.Riquelme et all. Influenza pneumonia: a comparison between sesonal infuenza virus and the H1N1 pandemics. Eur Respir J 2011:38:106-111. 3. Jordi Rello, Aurora Pop-Vicas. Clinical review. Primary influenza pneumonia. Critical Care. 2009, 13:235. 4. Raphael Dolin. Clinical manifestation of seasonal infulenza in adults. Uptodate. 5. A.Thorner. Clinical manifestation and diagnosis of pandemic H1N1 influenza. Uptodate. 6. H.von Baum at all. How deadly is sesonal influenza-associated pneumonia? The German Competence Network for Ommunity-Acguired Pneumonia. Eur Resp J 2011: 37: 1151-1157. UMRLI ZA GRIPO V UKPA GOLNIK V SEZONI 2018/19 Prim. Katarina Osolnik, dr. med, spec. interne medicine in pnevmologije Univerzitetna klinika za pljucne bolezni in alergijo Golnik IZVLECEK Bolniki s kronicnimi pljucnimi boleznimi: kronicno obstruktivno pljucno boleznijo (KOPB), astmo, bronhiektazijami in kronicnimi intersticijskimi pljucnimi boleznimi so posebej obcutljiva populacija bolnikov za virusne in bakterijske okužbe, ki so glavni vzrok akutnih poslabšanj njihovih osnovnih bolezni, ki so pogost vzrok za hospitalizacije, napredovanje osnovnih bolezni in celo smrt. Pregledala sem umrle v UKPA Golnik v sezoni 2018/19, ki so prebolevali tudi akutno okužbo z virusom influence. V tem casu so v UKPA Golnik zdravili 298 bolnikov z gripo, 20 (6,7%) jih je umrlo. Bolniki s kronicnimi pljucnimi boleznimi imajo zmanjšano lokalno in sistemsko imunsko odpornost. V veliki meri so bolniki s kronicnimi pljucnimi boleznimi starejši z vec pridruženimi boleznimi: kardiovaskularne bolezni, sladkorna bolezen, metabolni sindrom, osteoporoza, kronicna anemija, rakave bolezni. To vodi v veliko vecjo ogroženost tako od okužbe z virusom influence kot od okužbe s pnevmokoki. Glede na navedene podatke je potrebno posebno pozornost nameniti bolnikom s kronicnimi pljucnimi boleznimi, ki so zdravljeni s sistemskimi glukokortikoidi; pred uvedbo posebej opozoriti in priporociti cepljenje, tako proti gripi kot proti pnevmokoku. Kljucne besede: gripa, umrljivost, komorbidnost UVOD Bolniki s kronicnimi pljucnimi boleznimi: kronicno obstruktivno pljucno boleznijo (KOPB), astmo, bronhiektazijami in kronicnimi intersticijskimi pljucnimi boleznimi (idiopatsko pljucno fibrozo, ekstrinzicnim alergijskim bronhoalveolitisom, sarkoidozo) so posebej obcutljiva populacija bolnikov za virusne in bakterijske okužbe, ki so glavni vzrok akutnih poslabšanj njihovih osnovnih bolezni, ki so pogost vzrok za hospitalizacije, napredovanje osnovnih bolezni in celo smrt. METODE IN REZULTATI Pregledala sem umrle v UKPA Golnik v sezoni 2018/19, ki so prebolevali tudi akutno okužbo z virusom influence. V tem casu smo v UKPA Golnik zdravili 298 bolnikov z gripo, 20 (6,7%) jih je umrlo. Med njimi je bilo 12 moških in 8 žensk. Njihova povprecna starost je bila 75,1 let (60 let najmlajša, 89 let najstarejši). 9 bolnikov je bilo nekadilcev, 9 bivših kadilcev, 1 aktivni kadilec, za 1 bolnika ni bilo podatka o kajenju. 1 bolnica, najmlajša, ni imela nobene pridružene bolezni. 12 bolnikov je imelo pridruženo eno ali vec pljucnih bolezni ( 5 KOPB, 3 intersticijsko pljucno bolezen, 2 astmo, 2 OSAS, 2 parezo prepone, 1 pljucno embolijo, 1 pljucno hipertenzijo, 1 bronhiektazije in imunsko pomanjkljivost, 1 malignom pljuc). 8 bolnikov je bilo v casu, ko so zboleli z gripo, zdravljenih s sistemskimi glukokortikoidi, vsi zaradi pridružene ene od pljucnih bolezni. Vsi bolniki, razen 1 bolnice, so imeli pridružene eno ali vec nepljucnih bolezni: 15 arterijsko hipertenzijo, 9 sladkorno bolezen, 7 srcno popušcanje, 4 ishemicno bolezen srca, 4 cerebrovaskularni inzult, 3 nevrološke bolezni (epilepsija, Parkinsonova bolezen in Guillain-Barre sindrom), 2 hipotirozo, 1 limfom s posledicno hipogamaglobulinemijo in kaheksijo. Vsi bolniki so bili v casu hospitalizacije v respiracijski insuficienci. 7 bolnikov je bilo intubiranih in mehansko ventiliranih do smrti, 4 so bili neinvazivno ventilirani. 15 bolnikov je bilo zdravljenih zaradi bakterijske pljucnice, ki je sledila okužbi z virusom gripe, samo pri dveh bolnikih je bil vzrok pnevmokok. Pnevmokokna okužba je okužbi z virusom gripe sledila le pri dveh bolnikih: pri najmlajši bolnici brez pridruženih bolezni je bila vzrok smrti pnevmokokna pljucnica. Pnevmokokna sepsa in pljucnica je bila vzrok smrti tudi pri bolniku, ki ni imel nobene pridružene pljucne bolezni, ob sicer pomembnih drugih komorbidnostih (arterijska hipertenzija, benigna hipertrofija prostate, ishemicna bolezen srca, vstavljena biološka srcna zaklopka). Pri preostalih 12 bolnikih je bila vzrok smrti respiratorna odpoved, pri 5 odpoved srca, pri 1 bolniku ishemicna okvara centralnega živcnega sistema, ki je bila posledica oživljanja. Za nobenega od bolnikov ni bilo podatka, da bi bil cepljen; ne proti gripi, ne proti pnevmokoku. ZAKLJUCEK Bolniki s kronicnimi pljucnimi boleznimi imajo zmanjšano lokalno in sistemsko imunsko odpornost. V veliki meri so bolniki s kronicnimi pljucnimi boleznimi starejši z vec pridruženimi boleznimi: kardiovaskularne bolezni, sladkorna bolezen, metabolicni sindrom, osteoporoza, kronicna anemija, rakave bolezni. Vse to skupaj vodi v veliko vecjo ogroženost tako od okužbe z virusom influence kot od okužbe s pnevmokoki. Glede na navedene podatke je potrebno posebno pozornost nameniti bolnikom s kronicnimi pljucnimi boleznimi, ki so zdravljeni s sistemskimi glukokortikoidi: pred uvedbo posebej opozoriti in priporociti cepljenje, tako proti gripi kot proti pnevmokoku. LITERATURA 1. Sanei F, Wilkinson T: Influenza vaccination for patients with chronic obstructive pulmonary disease: understanding immunogenicity, efficacy and effectiveness:Ther Adv Respir Dis 2016, Vol. 10(4) 349–367. 2. Bekkat-Berkani et al.; Seasonal influenza vaccination in patients with COPD: a systematic literature review BMC Pulmonary Medicine (2017) 17:79. 3. Berical A, Harris D et al: Pneumococcal Vaccination Strategies:An Update and Perspective: Ann Am Thorac Soc Vol 13, No 6, pp 933–944, Jun 2016. 4. Filipe Froes, Nicolas Roche, Francesco Blasi: Pneumococcal vaccination and chronic respiratory diseases: International Journal of COPD 2017:12 3457–3468. AKUTNO POSLABŠANJE KOPB – KAJ JE NOVEGA? Asist.mag Irena Šarc, dr. med., spec. pnevmologije Univerzitetna klinika za pljucne bolezni in alergijo Golnik IZVLECEK Poslabšanja KOPB so sestavni del bolezni. Med poslabšanji se ojacajo simptomi, okrevanje je postopno, vplivajo na napredovanje bolezni. Najpogostejši vzrok za hudo poslabšanje KOPB so virusne okužbe. Cilji zdravljenja poslabšanj KOPB so zmanjšanje negativnega vpliva trenutnega poslabšanja in zmanjšati tveganje bodocih poslabšanj. Sistemski glukokortikoidi so svetovani za vsa poslabšanja, ceprav so verjetno ucinkoviti predvsem v podskupini skupini poslabšanj s prevladujocim eozinofilnim vnetjem. Antibioticno zdravljenje se v praksi uporablja preširoko, vloga prokalcitonina v identifikaciji bolnikov, ki bodo imeli najvecjo korist, ni jasna. Ucinkoviti pri preprecevanju hujših poslabšanj so med drugim akcijski nacrti za samozdravljenje in predpis neinvazivne ventilacije na domu za kronicno hiperkapnicne bolnike. Anti-IL5 biološko zdravljenje ni primerljivo ucinkovito za preprecevanje poslabšanj pri eozinofilni KOPB v primerjavi z ucinkovitostjo pri težki astmi. V sestavku so predstavljene predvsem novejše raziskave in priporocila. Kljucne besede: KOPB, poslabšanja, virusne okužbe UVOD Poslabšanja KOPB so opredeljena kot akutna poslabšanja respiratornih simptomov, ki zahtevajo dodatno zdravljenje. Med poslabšanji kronicne obstruktivne bolezni (KOPB) pride do poslabšanja respiratorne funkcije, zmanjša se denimo najvecji pretok med izdihom (PEF), ki se potem pocasi vraca na stanje pred poslabšanjem. Pocasnejše kot je to okrevanje po poslabšanju, vecji vpliv ima poslabšanje na napredovanje bolezni. Blago poslabšanje KOPB je tisto, zaradi katerega je potrebno le dodatek oziroma pogostejša aplikacija kratkodelujocih bronhodilatatorjev. Zmerno poslabšanje je tisto, zaradi katerega je treba bolniku predpisati antibiotik ali sistemski steroid. Huda poslabšanja KOPB so definirana kot tista, ki zahtevajo pregled v urgentni ambulanti ali hospitalizacijo. Poslabšanja KOPB so glede na fenotip lahko virusno, bakterijsko ali eozinofilno predominantna. Najpogostejši vzrok za hudo poslabšanje KOPB so virusne okužbe, kar lahko potrdimo s hitro virusno diagnostiko. Virusno sprožena poslabšanja so povezana z daljšimi hospitalizacijami: v eni od raziskav so ugotavljali, da v povprecju trajajo trinajst dni, nevirusno sprožena poslabšanja pa šest dni. Ucinkoviti ukrepi med poslabšanjem KOPB so odvisni tudi od fenotipa poslabšanja. Cilji zdravljenja poslabšanj KOPB so zmanjšanje negativnega vpliva trenutnega poslabšanja in zmanjšanje tveganja bodocih poslabšanj. ZDRAVLJENJE POSLABŠANJ Aktualne GOLD smernice iz letošnjega leta (1) priporocajo kratkotrajno uporabo (ne vec kot 5 do 7 dni) sistemskih glukokortikoidov med poslabšanji KOPB. Podatki iz raziskav kažejo, da sistemski glukokortikoidi pri poslabšanjih KOPB skrajšajo cas okrevanja in izboljšajo FEV1. Izboljšajo tudi oksigenacijo, znižajo tveganje zgodnjih ponovitev, neuspeh zdravljenja in dolžino hospitalizacije. Vendar so odzivi na zdravljenje s sistemskimi glukokortikoidi raznoliki, ucinkovitost zdravljenja je v povprecju rel. majhna, zdravljenje pa ni brez tveganj in škode. Eozinofilija dihalnih poti je povezana z odzivnostjo na kortikosteroide, število eozinofilcev v periferni krvi pa je obcutljiv in specificen biomarker za eozinofilijo dihalnih poti med poslabšanji KOPB. Ena od raziskav (2) je pokazala, da kjer ob poslabšanju ni bilo prisotne povišane vrednosti eozinofilcev v periferni krvi (nad 2%), je zdravljenje s sistemskim kortikosteroidom celo podaljšalo okrevanje po poslabšanju. Smernice GOLD priporocajo uporabo antibiotikov v primeru klinicnih znakov bakterijske okužbe, tj. vecje kolicine bolj gnojavega sputuma. V takih primerih raziskave kažejo, da uporaba antibiotikov skrajša cas okrevanja, zmanjša tveganje zgodne ponovitve, neuspeh zdravljenja in trajanje hospitalizacije, trajanje antibioticnega zdravljenja na traja 5 do 7 dni. Izzivi razlikovati etiologijo poslabšanj KOPB so povzrocili znatno prekomerno uporabo antibiotikov. Serumski prokalcitonin, ki se sprošca kot odgovor na bakterijsko okužbo, bi lahko pomagal pri boljši identifikaciji bolnikov, ki bodo imeli korist od zdravljenja z antibiotiki. Metaanaliza iz leta 2017 je ocenila klinicno ucinkovitost protokolov z uporabo prokalcitonina za zacetek ali ukinitev antibiotikov pri bolnikih, ki se zdravijo zaradi poslabšanja KOPB. Ugotovila je, da protokoli na osnovi prokalcitonina zmanjšajo predpisovanje in skupno izpostavljenost antibiotikom, ne da bi to vplivalo na klinicne izide, kot je stopnja neuspeha zdravljenja, dolžino hospitalizacije, ponovitev poslabšanja ali umrljivost. Vendar so avtorji ocenili kakovost dokazov kot nizko do zmerno zaradi metodoloških omejitev in majhnosti celotne raziskave (3). Nedavna velika raziskava (4), ki je vkljucevala 31% bolnikov s KOPB, je ugotovila, da uporaba prokalcitonina na urgentnih enotah in v bolnišnicah ni dosegla manjšo uporabo antibiotikov v primerjavi z obicajno obravnavo pri bolnikih s sumom na okužbo spodnjih dihal. V nedavno posodobljeni Cochranovi analizi (5) so ugotovili, da je uporaba akcijskih nacrtov za poslabšanje KOPB z eno samo kratko izobraževalno komponento in stalno podporo zmanjšala potrebo po hospitalizaciji, vendar se je z uporabo akcijskih nacrtov za poslabšanja povecala poraba sistemskih glukokortikoidov in antibiotikov. V letos objavljeni multicentricni raziskavi (6) se je izkazalo, da samozdravljenje ni bistveno zmanjšalo število dni poslabšanja KOPB v primerjavi z obicajnim zdravljenjem pri bolnikih s KOPB s socasnimi boleznimi. Kljub temu je bilo samozdravljenje povezano s skrajšanjem trajanja poslabšanj KOPB in z zmanjšanim tveganjem za hospitalizacijo. PREPRECEVANJE POSLABŠANJ V nedavni randomizirani raziskavi (7), ki je vkljucevala 450 bolnikov s KOPB, ki so že prejemali nizek vzdrževalni odmerek IGK/LABA, so ob zacetku simptomov prehladnega obolenja intenzivirali zdravljenje z IGK/LABA. Niso ugotavljali bistvenega zmanjšanja pogostosti vseh poslabšanj KOPB, vendar se je znatno zmanjšalo tveganje hudih poslabšanj. Poleg tega je ta pristop pomembno zmanjšal tveganje vsakega poslabšanja pri bolnikih: (a) s hujšo obstrukcijo, spirometricno GOLD stopnji 3 in 4; (b) z vecjim tveganjem, tj. GOLD skupini C in D; (c) z BODE = 2 tocki in (d) z višjo vrednostjo eNO. Zanimivo je, da je dodatna longitudinalna analiza iz te raziskave pokazala, da pri bolnikih s KOPB v stabilnem stanju noben virus, odkrit ob virusnem prehladnem obolenju, razen Parainfluence 3, ni bil sam po sebi povezan s povecanim tveganjem za poslabšanje. Prisotnost virusov pri bolnikih s stabilno KOPB je redka. Virusi, odkriti pri virusnem prehladnem obolenju, niso bili povezani samo s povecanim tveganjem za poslabšanje. Virusno prehladno obolenju je povezano s poslabšanjem kakovosti življenja in dispneje, neodvisno od poslabšanja (8). Osnovni mehanizmi, ki prispevajo k vecji dovzetnosti za pogosta poslabšanja pri nekaterih bolnikih s KOPB ostajajo pomembno raziskovalno vprašanje KOPB. Letos objavljena raziskava je preucevala dovzetnost za virusna poslabšanja v povezavi s poslabšano sposobnosti imunskega odziva na virusne okužbe v skupini pogostih poslabševalcev (9). Raziskava je potrdila zmanjšan imunski odziv ex vivo na okužbo z RSV v epitelijskih celicah primarnih dihalnih poti, kar kaže na disfunkcijo protivirusnega imunskega odziva. Te nepravilnosti lahko takšne bolnike naredijo bolj dovzetne za pridobitev patogenih virusov in bakterij ter povecajo verjetnost, da se po okužbi razvije poslabšanje KOPB. Potencialni pomen tega mehanizma potrjujejo tudi klinicne raziskave, ki porocajo, da so pogosti poslabševalci bolj nagnjeni k prehladnim obolenjem kot bolniki s KOPB, ki nimajo pogostih poslabšanj. V zadnjem obdobju so raziskave osredotocene na skupino bolnikov s KOPB s prisotno eozinofilijo v periferni krvi in dihalnih poteh, ki jo najdemo pri do 40% bolnikih s KOPB, tudi brez anamneze astme. Pri takih bolnikih je povišano tveganje za poslabšanja v primerjavi z bolniki brez eozinofilije. Glede na velik uspeh anti-IL5 terapij pri zdravljenju težke astme se je v zadnjih letih vec bioloških zdravil usmerjenih proti eozinofilcem preskusilo tudi v skupini bolnikov s KOPB predvsem z namenom znižati njihovo tveganje za poslabšanja. V dveh raziskavah mepolizumaba pri KOPB (METREX in METREO) je prišlo do majhnih zmanjšanj zmernih ali hudih poslabšanj eozinofilne podskupine (=150 celic/µL), kar je bilo statisticno znacilno v METREX (18-odstotno zmanjšanje), vendar ne v METREO raziskavi (10). V post-hoc analizah so ugotovili, da mepolizumab ni vplival na zmanjšanje poslabšanj, ki se jih je zdravilo samo z antibiotiki. Prišlo pa je do zmanjšanja za 35% pri poslabšanjih, ki so jih zdravili s peroralnimi kortikosteroidi z ali brez antibiotikov, pri bolnikih z > 300 eozinofilov/µL v krvi. Tudi raziskavi TERRANOVA in GALATHEA, ki sta preskušali ucinek benralizumaba na poslabšanja KOPB pri bolnikih s >220 /µL v periferni krvi, nista uspeli dokazati pozitivnega ucinka na tveganja za poslabšanja (11). Podpopulacija bolnikov s KOPB, ki se odzovejo na zdravljenje z anti-IL-5, ostaja nejasna, ceprav gre najverjetneje za tiste z vecjim bremenom bolezni in vecjo stopnjo eozinofilnega vnetja. Pomembno je tudi, da so v skupini z nizkim številom eozinofilcev v krvi zaznali možnost slabših izhodov po zdravljenju z ant-IL5, cesar pri astmi niso opazili. Letos so izšla tudi priporocila za uporabo neinvazivne ventilacije na domu za bolnike s KOPB (12). Obvladovanje hiperkapnije je lahko pomemben ukrep za izboljšanje zdravstvenega stanja bolnikov s KOPB s kronicno respiratorno odpovedjo, posebej za zmanjšanje tveganja za poslabšanja. Avtorji priporocil poudarjajo, da so pozitivni ucinki ventilacije vezani na ucinkovito znižanje stopnje hiperkapnije in da naj kronicno ventilacijo uvajajo zdravniki, ki rutinsko skrbijo za kronicne bolnike s hiperkapnicno KOPB. LITERATURA 1. GOLD 2019 report: https://goldcopd.org/gold-reports/ 2. Bafadhel M, McKenna S, Terry S, et al. Blood eosinophils to direct corticosteroid treatment of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med. 2012;186(1):48-55. 3. Mathioudakis AG, Chatzimavridou-Grigoriadou V, Corlateanu A, et al. Procalcitonin to guide antibiotic administration in COPD exacerbations: a meta-analysis. Eur Respir Rev 2017; 26: 160073. 4. Huang DT, Yealy DM, Filbin MR, et al; ProACT Investigators. Procalcitonin-Guided Use of Antibiotics for Lower Respiratory Tract Infection. N Engl J Med. 2018;379(3):236-249. 5. Howcroft M, Walters EH, Wood-Baker R, Walters JA. Action plans with brief patient education for exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2016. 6. Lenferink A, van der Palen J, van der Valk PDLPM, et al. Exacerbation action plans for patients with COPD and comorbidities: a randomised controlled trial. Eur Respir J 2019; in press. 7. Stolz D, Hirsch HH, Schilter D, et al. Intensified Therapy with Inhaled Corticosteroids and Long-Acting ß(2)-Agonists at the Onset of Upper Respiratory Tract Infection to Prevent Chronic Obstructive Pulmonary Disease Exacerbations. A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-controlled Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2018;197(9):1136-1146. 8. Stolz D, Papakonstantinou E, Grize L, Schilter D, Strobel W, Louis R, Schindler C, Hirsch HH, Tamm M. Time-course of upper respiratory tract viral infection and COPD exacerbation. Eur Respir J. 2019 Aug 7. pii: 1900407. doi: 10.1183/13993003.00407-2019. 9. Singanayagam A, Loo SL, Calderazzo MA, et al. Anti-viral immunity is impaired in COPD patients with frequent exacerbations. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2019. doi: 0.1152/ajplung.00253.2019. 10. Pavord ID, Chanez P, Criner GJ, et al. Mepolizumab for eosinophilic chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2017;377:1613–1629. 11. Criner GJ, Celli BR, Brightling CE, et al; GALATHEA Study Investigators; TERRANOVA Study Investigators. Benralizumab for the Prevention of COPD Exacerbations. N Engl J Med. 2019;381(11):1023-1034. 12. Ergan B, Oczkowski S, Rochwerg B. et al. European Respiratory Society guidelines on long-term home non-invasive ventilation for management of COPD. Eur Respir J. 2019;54(3). AKUTNO POSLABŠANJE IDIOPATSKE PLJUCNE FIBROZE Prim. Katarina Osolnik, dr. med, spec. interne medicine in pnevmologije Univerzitetna klinika za pljucne bolezni in alergijo Golnik IZVLECEK Idiopatska pljucna fibroza (IPF) je napredujoca bolezen neznanega vzroka, ki povzroca brazgotinjenje pljuc. Naravni potek bolezni se med posameznimi bolniki lahko precej razlikuje in je zelo nepredvidljiv. Majhen delež bolnikov ima izrazito hiter upad pljucne funkcije. K temu upadu najvec doprinesejo akutna poslabšanja (AP) IPF. AP IPF je vsako akutno, klinicno pomembno, respiratorno poslabšanje z novimi bilateralnimi zgostitvami mlecnega stekla, ki jim ni vzrok srcno popušcanje, volumska preobremenitev, okužba ali pljucna embolija. Predpostavlja se prej postavljena diagnoza IPF, možno je, da je ob AP diagnoza IPF postavljena prvic. Med diagnosticne kriterije štejemo: akutno poslabšanje ali pojav dispneje, ki traja manj kot 1 mesec, na HRCT nov pojav bilateralnih zgostitev po tipu mlecnega stekla in/ali konsolidacij na že prej prisotne spremembe po tipu UIP (usual interstitial pneumonia). Priporocila ne zahtevajo invazivne diagnostike – bronhoskopije, za potrjevanje diagnoze AP. Pravilna in zgodnja diagnoza IPF je kljucna za optimalno obravnavo bolnikov z AP IPF. Okužbe so lahko sprožilci akutnih poslabšanj, niso pa same po sebi neposreden vzrok smrti. Podatki o umrljivosti ob akutnih poslabšanjih se ne spreminjajo: smrtnost je 50-odstotna. Kljucne besede: idiopatska pljucna fibroza, akutno poslabšanje, umrljivost UVOD Idiopatska pljucna fibroza (IPF) je napredujoca bolezen neznanega vzroka, ki povzroca brazgotinjenje pljuc. Naravni potek bolezni se med posameznimi bolniki lahko precej razlikuje, predvsem pa je zelo nepredvidljiv. IPF ima slabo prognozo in zelo omejene možnosti zdravljenja z zdravili. Težko predvidljivo napredovanje bolezni vodi v prezgodnjo invalidnost in smrt. Za naraven potek bolezni je znacilen progresiven upad pljucne funkcije, ki je vzrok za slabšanje splošnega stanja in vodi v smrt (1). Kako hitro bo napredovanje bolezni ob postavitvi diagnoze ni mogoce predvidevati. Majhen delež bolnikov ima izrazito hiter upad pljucne funkcije. K temu upadu najvec doprinesejo prav akutna poslabšanja (AP) IPF. Pravilna in zgodnja diagnoza IPF je kljucna za optimalno obravnavo bolnikov z AP IPF. Okužbe so lahko sprožilci akutnih poslabšanj, niso pa same po sebi neposreden vzrok smrti. Podatki o umrljivosti ob akutnih poslabšanjih se ne spreminjajo: smrtnost je 50-odstotna. Ugotovljeno je bilo, da verjetnost pojava akutnega poslabšanja zmanjša zdravljenje s protifibroticno terapijo. DEFINICIJA IN DIAGNOSTICNI KRITERIJI ZA AP IPF AP IPF je vsako akutno, klinicno pomembno, respiratorno poslabšanje z novimi bilateralnimi zgostitvami mlecnega stekla, ki jim ni vzrok srcno popušcanje, volumska preobremenitev, okužba ali pljucna embolija. Predpostavlja se prej postavljena diagnoza IPF, možno pa je, da je ob AP diagnoza IPF postavljena prvic. Med diagnosticne kriterije štejemo: akutno poslabšanje ali pojav dispneje, ki traja manj kot 1 mesec, na HRCT nov pojav bilateralnih zgostitev po tipu mlecnega stekla in/ali konsolidacij na že prej prisotne spremembe po tipu UIP (usual interstitial pneumonia) (2). Priporocila ne zahtevajo invazivne diagnostike – bronhoskopije za potrjevanje diagnoze AP. RIZICNI DEJAVNIKI AP IPF je pogostejše pri bolnikih v napredovalih stadijih bolezni. Kot možen rizicni dejavnik za AP se omenja tudi nižja starost, pridružena koronarna bolezen in višji indeks telesne mase. Za kajenje in socasno pridružen emfizem kot rizicna dejavnika ni povsem trdnih podatkov. V literaturi obstajajo podatki, da so k AP bolj nagnjeni bolniki, ki imajo pridružene kardiovaskularne bolezni, višji GAP (gender – age - physiology) stadij in vecji delež eozinofilcev v BAL (bronhoalaveolarni lavat) (3). VPLIV AP NA PROGNOZO IPF IPF je v skupini idiopatskih intersticijskih pljucnic najpogostejša in ima med njimi najslabšo prognozo z mediano preživetja manj od 3 let (4). Vpliv AP na prognozo bolezni je nedvomen. AP IPF so glavni vzrok obolevnosti in umrljivosti med bolniki z IPF. Najvecji problem AP IPF predstavlja njihova nepredvidljivost. Preživetje bolnikov z IPF je med dvema in štirimi leti po postavitvi diagnoze. AP IPF je prisotna pri 46% umrlih bolnikov z IPF. Mediana preživetja pri bolnikih, ki so preboleli AP 3-4 mesece. Dihalna odpoved med AP IPF je povezana z visoko umrljivostjo že v casu hospitalizacije, po podatkih iz nekaterih študij vec kot 50% (2). POMEN AKUTNIH HOSPITALIZACIJ Akutne hospitalizacije bolnikov z IPF so zelo pomembne zaradi vpliva na prognozo bolezni. Bistveno slabšo prognozo imajo bolniki, ki so bili v bolnišnico sprejeti zaradi AP IPF od tistih, ki so sprejeti zaradi poslabšanja drugih vzrokov, ki se prav tako lahko kažejo s potrebo po kisiku, antibiotiku. To je pomembno dejstvo, ki ga moramo upoštevati kot vodilo za vztrajanje pri diagnosticnih postopkih, ki jih za postavitev diagnoze potrebujemo (4). PREVENTIVNI UKREPI Preventivni ukrepi so ucinkovitejši od zdravljenja. Ker so okužbe možen sprožilec AP IPF je preventiva pred respiratornimi okužbami na prvem mestu: - cepljenje proti gripi in pnevmokoku - razkuževanje in umivanje rok, - izogibanje kontaktov z bolnimi ljudmi. Upoštevanje farmakoloških in nefarmakoloških ukrepov za gastroezofagealni refluks je priporoceno po presoji od bolnika do bolnika, ker razpolagamo s podatki, da je lahko zdravljenje z antacidi povezano z vec AP, predvsem na racun vec infekcij respiratornega trakta pri bolnikih v napredovali fazi IPF. Umaknitev umazanemu okolju in onesnaženemu zraku, vkljucno z opustitvijo kajenja, je zaradi možnosti povzrocanja AP priporocena vsem bolnikom z IPF. Pri fibroticno spremenjenih in nekompliantnih pljucih je vedno visok riziko ventilatorne poškodbe. Riziko neinvazivne ventilacije je manjši, od nje še ugodnejša pa je ventilacija z visoko pretocno nosno kanilo pri bolnikih z akutno hipoksemicno respiratorno odpovedjo. Za bolnike z IPF so vsi nenujni kirurški posegi v splošni anesteziji odsvetovani, saj je z vsakim raztezanjem pljucnega tkiva ob mehanski ventilaciji velika verjetnost, da se sprošcajo rastni faktorji, ki vodijo v dodatno fibrozacijo tkiva. Znano je, da je akutno poslabšanje, do tedaj neprepoznane IPF glavni vzrok umrljivosti v prvem mesecu po resekciji pljuc zaradi pljucnih tumorjev (5). To je pomembno vedeti, kadar v resektatih pljuc opazimo znake IPF, saj je take bolnike treba skrbno spremljati in zaceti zdraviti. Priporocena je strategija za zmanjšanje rizika ventilatorne poškodbe: zmnjšanje parcialnega tlaka kisika, ventilacija z nižjim dihalnim volumnom in uporaba manj invazivnih kirurških tehnik. Zdravljenje IPF s protifibroticnima zdraviloma (nintedanib in pirfenidon) se je v vec študijah izkazalo za koristno tudi v zmanjševanju števila AP IPF med bolniki, ki so ju prejemali. ZDRAVLJENJE Za zdravljenje AP IPF ni dokazane ucinkovite terapije. Glede na razlicne možne vzroke AP IPF so tudi priporocila za zdravljenje, ki temeljijo bolj na porocilih o bolnikih v majhnih serijah in upoštevajo izrazito slabo prognozo, temu primerna. Velika vecina bolnikov je zdravljenih z visokimi odmerki sistemskih glukokortikoidov, ni pa jasnih navodil za trajanje zdravljenja, niti za odmerek. Glede na to, da je klinicna slika pri vseh bolnikih v zacetku precej podobna akutni okužbi spodnjih dihal, prakticno vsi bolniki prejmejo empiricno izbran antibiotik, nekaj porocil omenja prednost azitromicina. Nedvomno je pri vseh bolnikih zelo pomembno podporno zdravljenje: kisik, mehanska ventilacija z nizkimi dihalnimi volumni, neinvazivna ventilacija ali zdravljenje s kisikom preko visoko pretocne nazalne kanile; vecinoma pri bolnikih, ki so kandidati za transplantacijo pljuc in le-to predstavlja premostitev do posega. Potrebno pa se je zavedati, da je pri bolnikih z AP, v veliki vecini primerov prepozno za urejanje vseh potrebnih postopkov zanjo. Priporocila so jasna, da je bolnike, ki so kandidati za transplantacijo pljuc potrebno predstaviti prej, še v stabilni fazi bolezni (4). ZAKLJUCEK Pravilna in zgodnja diagnoza IPF je kljucna za optimalno obravnavo bolnikov z IPF (6). Bolniki z IPF, ki utrpijo AP imajo zelo slabo prognozo: še v casu hospitalizacije zaradi AP je umrljivost med 55 in 80%. S poznavanjem bolezni, zgodnjo diagnostiko tako same IPF kot njene AP, zdravljenjem s protifibroticno terapijo in izogibanjem možnim sprožilcem AE se lahko nadejamo izboljšanja prognoze. Dolgorocno imajo bolniki, ki preživijo AP, vecji riziko umrljivosti. Podatki o bolnikih, ki jih z diagnozo IPF in AP IPF obravnavamo v Univerzitetni kliniki za pljucne bolezni in alergijo Golnik so v veliki meri skladni s podatki v literaturi in so predstavljeni v tekstu, ki sledi. LITERATURA: 1. Ley B, Collard HR, King Jr. TE. Clinical Course and Prediction of Survival in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med Vol 183. pp 431–440, 2011. 2. Collard HR, Ryerson CJ, Corte TJ, et al. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis. An international working group report. Am J Respir Crit Care Med 2016; 194: 265–275. 3. Kakugawa et al: Risk factors for an acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: Respiratory Research (2016) 17:79. 4. Kondoh Y, Cottin V, Brown KK. Recent lessons learned in the management of acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir Rev 2017; 26:170050. 5. Sato T, et al.: A simple risk scoring system for predicting acute exacerbation of interstitial pneumonia after pulmonary resection in lung cancer patients: J Thorac Cardiovasc Surg 2014;147;1604-11. 6. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 788–824. ANALIZA BOLNIKOV Z AKUTNIM POSLABŠANJEM IDIOPATSKE PLJUCNE FIBROZE Maja Gašperic, dr. med. Prim. Katarina Osolnik, dr. med, spec. interne medicine in pnevmologije Univerzitetna klinika za pljucne bolezni in alergijo Golnik IZVLECEK Namen analize je bil ugotoviti pogostnost, klinicne znacilnosti, delež umrlih in vpliv akutnega poslabšanja (AP) na klinicno stanje bolnikov po prebolelem AP IPF. Od leta 2015 do 2018 je bilo na Univerzitetni kliniki za pljucne bolezni in alergijo Golnik diagnosticiranih 195 bolnikov z IPF. 19 bolnikov med njimi je utrpelo AP IPF. Ugotavljamo, da je približno 10 % naših bolnikov v casu 6 in pol letnega spremljanja utrpelo AP IPF. Med bolniki z AP IPF je pomembno vecji delež moških (89%) v primerjavi z deležem moških med celotno skupino bolnikov z IPF. 37 % bolnikov je ob AP IPF prejemalo protifibroticno terapijo, 21 % bolnikov je bilo že pred AP IPF na terapiji s TZKD. V 53 % smo prepoznali sprožilni vzrok. Pri 26 % bolnikov je bilo AP prva manifestacija do takrat neprepoznane IPF. 42 % bolnikov je ob AP IPF umrlo, 30 % od preživelih je na novo potrebovalo TZKD. Od trenutno še 26 % preživelih bolnikov z AP IPF v preteklosti, jih je 60% imelo opravljeno transplantacijo pljuc. Kljucne besede: idiopatska pljucna fibroza, akutno poslabšanje, prognoza UVOD Akutno poslabšanje idiopatske pljucne fibroze (AP IPF) je akutno, obicajno manj kot 30 dni trajajoce, klinicno pomembno respiratorno poslabšanje, katerega glavni vzrok ni pljucna embolija, srcno popušcanje ali volumska preobremenitev. Spremlja ga pojav novih alveolarnih sprememb mlecnega stekla in/ali konsolidacij na visokolocljivostnem CT (HRCT) pljuc, ob že prej obstojecih spremembah po tipu obicajne intersticijske pljucnice. V literaturi opisana incidenca znaša 5-10% na leto. Zelo pomembno vpliva na celotno preživetje bolnikov z idiopatsko pljucno fibrozo (IPF), saj je smrtnost ob akutnem poslabšanju 20-50%. NAMEN Namen analize je bil ugotoviti pogostnost, klinicne znacilnosti, delež umrlih in vpliv akutnega poslabšanja na klinicno stanje bolnikov po preboleli AE IPF. METODE Retrospektivno smo pregledali bolnišnicno dokumentacijo 19 bolnikov, ki so bili od leta 2015 do 2018 na Univerzitetni kliniki za pljucne bolezni in alergijo Golnik obravnavani zaradi akutnega poslabšanja idiopatske pljucne fibroze. REZULTATI Od leta 2015 do 2018 je bilo na Univerzitetni kliniki za pljucne bolezni in alergijo Golnik diagnosticiranih 195 bolnikov z IPF. 19 bolnikov med njimi je utrpelo AP IPF, od teh 17 moških. Njihova povprecna starost je bila 69 let (najmlajši 42 let, najstarejši 83 let). 4 bolniki so bili nekadilci, 2 kadilca, za 2 pacienta ni bilo podatkov, ostali so bili bivši kadilci. Povprecni cas pojava AP IPF od postavitve diagnoze je bil 2,5 let, pri 5 pacientih je bilo akutno poslabšanje prva manifestacija IPF. 7 bolnikov je pred poslabšanjem prejemalo protifibroticno terapijo, pri 4 bolnikih je prišlo do poslabšanju kljub terapiji AP IPF s sistemskim glukokortikoidom. 4 bolniki so bili pred poslabšanjem zdravljeni s trajnim zdravljenjem s kisikom na domu. Pri 10 pacientih je bil prepoznan sprožilni vzrok ( 4 po operaciji z v splošni anesteziji, 4 ob virusni okužbi, 1 bakterijska okužba, 1 ob mikroaspiraciji). V klinicni sliki je prevladovalo akutno poslabšanje, ki je trajalo v povprecju v 6 dni (min.1 dan, maks. 30 dni), s klinicno sliko napredujoce dispneje, suhega kašlja, splošno oslabelostjo, 3 so imeli hemoptize. Ob pregledu so bili vsi tahidispnoicni, potrebovali so visoke koncentracije kisika. Pri vseh so bile na HRCT spremembe skladne z diagnozo AP IPF. Zdravljeni so bili z visokimi odmerki sistemskega glukokortikoida, kisikom, vecina z empiricno uvedenim antibiotikom, 4 bolniki so bili intubirani in mehansko ventilirani. Pri 3 bolnikih je prišlo do vec kot enega akutnega poslabšanja, pri 1 bolniku kar 4-krat. 8 bolnikov je umrlo. 3 bolniki so po izboljšanju klinicne slike na novo potrebovali trajno zdravljenje s kisikom na domu. Od 19 bolnikov je še 5 živih, pri 3 od njih je bila uspešno opravljena transplantacija pljuc. 90% 10% Incidenca IPF brez AE AE IPF 58% 42% Smrtnost preživeli AE IPF umrli ob AE IPF Slika 1 Slika 2 ZAKLJUCEK Ugotavljamo, da je približno 10 % naših bolnikov v casu 6 in pol letnega spremljanja utrpelo AP IPF. Med bolniki z AP IPF je pomembno vecji delež moških (89%) v primerjavi z deležem moških med celotno skupino bolnikov z IPF. 37 % bolnikov je ob AP IPF prejemalo protifibroticno terapijo, 21 % bolnikov je bilo že pred AP IPF na terapiji s TZKD. V 53 % smo prepoznali sprožilni vzrok. Pri 26 % bolnikov je bila akutno poslabšanje prva manifestacija do takrat neprepoznane IPF. 42 % bolnikov je ob AP IPF umrlo, 30 % od preživelih je na novo potrebovalo TZKD. Od trenutno še 26 % preživelih bolnikov z AP IPF v preteklosti, jih je 60% imelo opravljeno transplantacijo pljuc. AKUTNO POSLABŠANJE EABA Tina Jeric, dr.med., spec pnevmologije Univerzitetna klinika za pljucne bolezni in alergijo Golnik IZVLECEK Preobcutljivostni pnevmonitis je kompleksen sindrom, posredovan z imunskim sistemom. Diagnoza temelji na anamnezi, klinicnih, slikovnih, funkcionalnih, imunoloških in histopatoloških znacilnostih, od katerih pa nobena ni zares specificna za to bolezen. Prognoza je odvisna od vrste antigena, casa izpostavljenosti, kolicine vdihanega antigena. Kljub izogibanju in ustreznemu zdravljenju bolezen lahko napreduje. Vse vec je dokazov, da – podobno kot pri bolnikih z idiopatsko pljucno fibrozo (IPF) – tudi pri bolnikih s preobcutljivostnim pnevmonitisom lahko pride do akutnega poslabšanja bolezni. Prognoza je podobno slaba kot pri akutnem zagonu IPF. Kljucne besede: preobcutljivostni pnevmonitis, akutno poslabšanje UVOD Preobcutljivostni pnevmonitis (EABA . ekstrinzicni alergijski bronhoalveolitis; HP . hipersenzitivnostni pnevmonitis) je kompleksen sindrom, posredovan z imunskim sistemom. (1) Prizadene pljucni parenhim, alveole, terminalne bronhiole in alveolarni intersticij. Je posledica ponavljajoce izpostavljenosti oz. inhalacije enega ali vec razlicnih antigenov, za katere se je posameznik predhodno senzibiliziral (2). Klinicna slika in potek bolezni sta odvisni od intenzivnosti in trajanja izpostavljenosti antigenu. Kljub temu zboli le manjšina izpostavljenih, kar kaže na obstoj genetske predispozicije za preobcutljivostni pnevmonitis (1). Do sedaj je bilo identificiranih že vec kot 200 antigenov, ki jih lahko razdelimo v 6 vecjih skupin: bakterije, glive, mikobakterije, živalski in rastlinski proteini, kemikalije, kovine (3). Incidenco in prevalenco bolezni je težko oceniti, predvsem zaradi ohlapnih diagnosticnih kriterijev, glede na podatke iz evropskih registrov pa preobcutljivostni pnevmonitis predstavlja 4-15% vseh intersticijskih bolezni (1). DIAGNOSTIKA Diagnoza temelji na anamnezi, klinicnih, slikovnih, funkcionalnih, imunoloških in histopatoloških znacilnostih, od katerih pa nobena ni zares specificna za to bolezen (4). V diagnosticnem postopku lahko dolocamo precipitine, to so IgG protitelesa proti antigenom, vendar sama prisotnost precipitinov ne potrdi diagnoze, niti je njihova odsotnost ne izkljucuje (1). Tudi normalen RTG pljuc ne izkljuci bolezni, zato se poslužujemo visokolocljivostnega CT pljuc, kjer radiologi opisujejo zgostitve mlecnega stekla, ujetje zraka, centrilobularne nodule, pri kronicnih oblikah pa tudi trakcijske bronhiektazije, zadebeljene interlobularne septe, pri napredovali obliki tudi satasta pljuca (2). Citohistološke vzorce pridobimo z bronhoskopijo (s transbronhialno ali kriobiopsijo) ali kirurško pljucno biopsijo; slika je zelo raznolika; od peribronhiolarnih intersticijskih vnetnih infiltratov, ki jih sestavljajo limfociti, eozinofilci, mastociti, do kronicnega bronhiolitisa in nekazeoznih granulomov iz limfocitov in epiteloidnih histiocitov. Pri kronicni obliki bolezni lahko najdemo tudi emfizem, nespecificno intersticijsko pljucnico, obicajno intersticijsko pljucnico ali organizirajoco pljucnico. Bronhoalveolarni izpirek je dragoceno in senzitivno diagnosticno orodje, vendar sta število in sestava celic odvisni od faze bolezni, v kateri je izpirek narejen. Najpogosteje najdemo limfocitozo, tudi prek 30%, razmerje CD4/CD8 je obicajno (ne pa nujno) znižano (4). KLINICNI POTEK Preobcutljivostni pnevmonitis lahko razdelimo v akutno, subakutno in kronicno obliko. Za akutno obliko so znacilni simptomi: vrocina, mrzlica, kašelj, bolecine v mišicah in sklepih. Pojavijo se v 4-8 urah od izpostavljenosti antigenu in trajajo najvec nekaj dni. Pri subakutni obliki se simptomi (kašelj in dispneja) pojavijo v nekaj dneh ali tednih od izpostavljenosti, lahko se stopnjujejo in vodijo tudi v dihalno odpoved. Pri kronicni obliki simptomi kot so kašelj, dispneja, utrujenost, hujšanje trajajo nekaj mesecev ali celo let (4). ZDRAVLJENJE Najpomembnejši ukrep pri zdravljenju je izogibanje osumljenemu ali potrjenemu antigenu. Pri akutni simptomatiki in progresivni obliki je indicirano zdravljenje s sistemskimi glukokortikoidi. Še vedno ne obstaja splošno sprejet režim zdravljenja (1). Prognoza je odvisna od vrste antigena, casa izpostavljenosti, kolicine vdihanega antigena. Kljub izogibanju in ustreznemu zdravljenju bolezen lahko napreduje. AKUTNO POSLABŠANJE KRONICNEGA PREOBCUTLJIVOSTNEGA PNEVMONITISA Vse vec je dokazov, da – podobno kot pri bolnikih z idiopatsko pljucno fibrozo (IPF) – tudi pri bolnikih s preobcutljivostnim pnevmonitisom lahko pride do akutnega poslabšanja bolezni. Tudi kriteriji so podobni kot pri IPF: akutno poslabšanje simptomov (predvsem napredujoca dispneja) znotraj 30 dni; nove obojestranske spremembe na RTG/HRCT; odsotnost okužbe in drugih razlogov za poslabšanje. Slikovno gre za nova podrocja zgostitev mlecnega stekla ali konsolidacij v že predhodno prisotni fibrozi. Histopatološko gre za difuzno alveolarno okvaro ali organizirajoco pljucnico v že predhodno prisotni fibrozi (6). Izkljuciti je treba pljucno embolijo, srcno popušcanje, okužbo. Dejavniki tveganja za poslabšanje so: znižana difuzijska kapaciteta za CO, histološki vzorec obicajne intersticijske pljucnice ter povišani nevtrofilci ter znižani limfociti v bronhoalveolarnem izpirku. Prognoza je podobno slaba kot pri akutnem zagonu IPF (7). LITERATURA 1. Spagnolo P, Rossi G, Cavazza A, Bonifazi M, Paladini I, Bonella F, Sverzellati N, Costabel U. Hypersensitivity Pneumonitis: A Comprehensive Review. J Investig Allergol Clin Immunol 2015; Vol. 25(4): 237-50. 2. Sforza GGR, Marinou A. Hypersensitivity pneumonitis: a complex lung disease. Clin Mol Allergy (2017) 15:6. 3. Nogueira R, Melo N, Novais E. Bastos H, Martins N, Delgado L, Morais A, Mota P.C. Hypersensitivity pneumonitis: Antigen diversity and disease implications. Pulmonol. 2018. https://doi.org/10.1016/j.pulmoe.2018.07.003 4. Soumagne T, Dalphin JC (2018): Current and emerging techniques for the diagnosis of hypersensitivity pneumonitis. Expert Review of Respiratory Medicine, DOI: 10.1080/17476348.2018.1473036. 5. Pereira CAC, Gimenez A, Kuranishi L, Storrer K. Chronic hypersensitivity pneumonitis. Journal of Asthma and Allergy 2016:9 171–81. 6. Elicker BM, Jones, KD, Henry TS, Collard, HR. Multidisciplinary Approach to Hypersensitivity Pneumonitis. J Thorac Imaging _ Volume 31, Number 2, March 2016. 7. Wuyts W, Sterclova M, Vasakova M. Pitfalls in diagnosis and management of hypersensitivity pneumonitis. Curr Opin Pulm Med 2015, 21:490–8. KO SRBI KOŽA, PA NI ALERGIJA asist. Mojca Bizjak, dr. med., spec. dermatovenerologije Univerzitetna klinika za pljucne bolezni in alergijo Golnik IZVLECEK Vzrok za srbež je lahko kjerkoli na nevrofiziološki poti od živcnih koncicev do možganov. Pojavi se lahko pri kožnih, internisticnih, nevroloških, psihiatricnih in drugih boleznih. Pomembno je pridobiti natancne anamnesticne podatke ter opraviti natancen klinicni status kože, vidnih sluznic in nohtov. Kljucne besede: pruritus, anamneza, klinicni status UVOD Srbež je neprijeten obcutek na koži, ki sproži željo po praskanju ali drgnjenju. Lokaliziran srbež najpogosteje povzrocajo dermatološke bolezni, zato je potrebno natancno pregledati kožo in iskati primarne kožne spremembe. V prispevku so predstavljene nekatere izmed srbecih dermatoz. Sekundarne kožne spremembe so posledica praskanja oz. drgnjenja kože in so lahko prisotne tudi pri nedermatoloških vzrokih srbeža. Lokaliziran srbež brez primarnih (diagnosticnih) kožnih sprememb je vecinoma nevropatski oz. posledica utesnitve živcnih korenin (na primer brahioradialni srbež) ali psihogeni. Generaliziran srbež brez primarnih kožnih sprememb lahko povzrocijo internisticne bolezni (kronicna ledvicna bolezen, hematološke bolezni, endokrine bolezni idr.), napredovali malignomi, nevrološke bolezni (npr. multipla skleroza), psihološki dejavniki, psihiatricne in druge bolezni. Zdravila so lahko vzrok za srbeco vnetno reakcijo kože. Srbež na nespremenjeni koži zaradi vpliva zdravil pa je eden najredkejših neželenih ucinkov zdravil. ANAMNEZA IN KLINICNI STATUS Naprej moramo pridobiti natancne anamnesticne podatke. Ali je bolnik opazil srbece kožne spremembe? Kako dolgo traja srbež? Ali je lokaliziran oz. generaliziran? Ali je simetricen oz. nesimetricen? Kako izrazit je? Kaj ga poslabša? Ali je prisoten tudi pri bližnjih osebah (sum na parazitozo)? Ali je bolnik uporabljal kozmetiko z dodatkom zelišc (pogosto vzrok za alergijski kontaktni dermatitis) ali lokalne glukokortikoide (zabrisana klinicna slika)? Ali se je bolniku zaradi srbeža spremenilo razpoloženje? Ali je srbež izrazitejši ponoci ali po umivanju z vroco vodo (sum na krvne bolezni)? Vecino bolezni kože se diagnosticira na podlagi izgleda primarnih (nerazpraskanih) kožnih sprememb ter njihove razporeditve, zato je pomembno pregledati vso kožo. Sekundarne oziroma reaktivne kožne spremembe (erozije, kraste, razpraskane papule, ekskoriacije, petehije, lihen simpleks, brazgotine, hiperpigmentacije idr.) pa nastanejo zaradi praskanja oziroma drgnjenja. ALERGIJA Med pogostejše alergijske bolezni kože (posredujejo jih specificni imunski mehanizmi) spadajo predvsem alergijski kontaktni dermatitis, alergijska akutna urtikarija, makulopapulozni medikamentozni eksantem ter atopijski dermatitis (kontroverzno, v kolikšnem deležu gre za alergijsko vnetje kože). ZDRAVILA Zdravila lahko povzrocijo srbec eksantem ali pa srbež na nespremenjeni koži. Slednji je eden najredkejših neželenih ucinkov zdravil (npr. opioidov) in predstavlja diagnosticni problem, saj mehanizem vecinoma ni poznan. Anamnesticni podatki o pricetku jemanja zdravila tudi niso zanesljivi, saj je latentna doba lahko dolga. Ce je možno, je smiselno ukiniti zdravila, ki lahko povzrocijo srbež kot neželeni ucinek (diagnosticen ukrep). Najprej pa je treba izkljuciti dermatološke in druge vzroke za srbež. AKUTNA URTIKARIJA Najpogostejša vzroka za akutno urtikarijo sta akutna virusna ali bakterijska okužba. Pojav urtik lahko sproži tudi nealergijska preobcutljivost za zdravilo (na primer za nesteroidne antirevmatike, opioide, rentgenska kontrastna sredstva, vankomicin) ali z IgE posredovana alergija za zdravilo, hrano, pike kožekrilcev, lateks ali druge alergene (akutna alergijska urtikarija). Vzroka akutne urtikarije pogosto ne odkrijemo. KRONICNA SPONTANA URTIKARIJA Pri kronicni spontani urtikariji (KSU) gre za spontan pojav urtik in/ali angioedema dnevno ali epizodicno dlje kot 6 tednov. Za postavitev diagnoze so kljucni predvsem anamnesticni podatki. V osnovi gre za avtoimunsko bolezen s kronicno aktivacijo mastocitov in bazofilcev. Tocen patofiziološki mehanizem ni poznan, obstajajo pa dokazi, da gre v nekaterih primerih za »avtoalergijo«. Leta 2016 je Kolkhir s sodelavci predlagal nov koncept poimenovanja dveh tipov avtoimunosti pri KSU glede na že uveljavljene Gell in Coombs mehanizme preobcutljivostnih reakcij. Pri avtoimunosti tipa I so protitelesa razreda IgE vpletena v aktivacijo in degranulacijo kožnih mastocitov podobno kot pri alergiji, le da niso usmerjena proti zunanjim antigenom, ampak proti avtoalergenom. Avtoimunost tipa IIb posredujejo funkcionalna IgG avtoprotitelesa, ki jih ima 30% do 50% bolnikov s KSU in aktivirajo kožne mastocite ter bazofilce s precno povezavo protiteles razreda IgE ali s precno povezavo mocno afinitetnih receptorjev za IgE (FceRIa) na njihovi površini. ATOPIJSKI DERMATITIS Etiopatogeneza atopijskega dermatitisa (AD) je zapletena in ni dokoncno pojasnjena. Vecina primerov je najverjetneje posledica kompleksnega prepleta genetskih dejavnikov ter nespecificnih poslabševalnih dejavnikov iz okolja in ni posledica interakcije z alergeni. Prehranski, inhalacijski in mikrobni alergeni lahko izzovejo specificne imunske odzive ter sprožijo poslabšanja AD (»alergijsko vnetje« pri AD), vendar njihova natancna vloga pri tem ni pojasnjena in je kontroverzna. Pri starosti <2 let prevladuje senzibilizacija s prehranskimi alergeni, ki vecinoma izzveni do zgodnjih šolskih let. Pri vecjih otrocih in odraslih pa prevladuje senzibilizacija z inhalacijskimi alergeni. Diagnoza temelji na anamnezi (srbež, kronicen intermitenten potek, pridružena astma in/ali alergijski rinitis) ter klinicni sliki (od starosti odvisna izgled in razporeditev vnetnih žarišc, suha koža). SEBOROICNI DERMATITIS Seboroicni dermatitis je kronicna ponavljajoca se vnetna bolezen kože. V osnovi gre za vnetno reakcijo kože na lipofilne Malassezia kvasovke, ki sprožijo nespecificno vnetje v epidermisu. Diagnoza je klinicna. Na predelih telesa z vecjim številom žlez lojnic (doloceni deli obraza, lasišce, zgornji del trupa, intertriginozno) se pojavijo srbeca podrocja pordele in lušcece kože. GLIVICNA OKUŽBA KOŽE Pri okužbi kože z dermatofiti se obicajno razvijejo ostro omejena podrocja pordele kože, ki se širijo navzven s poudarjenim robom, centralno pa bledijo (tinea). Za potrditev diagnoze je treba opraviti preiskavo na glive. Intertrigo je vnetna dermatoza, ki se pojavi na stikajocih se površinah kožnih gub in se kaže z rdecino, srbenjem ter s »satelitskimi papulami« na periferiji. Najpogostejši povzrocitelj je rod kvasovk Candida. Diagnoza intertriga je vecinoma klinicna. LICHEN PLANUS Lichen planus je vnetna bolezen, ki lahko prizadene kožo, vidne sluznice ali nohte. Najverjetneje gre za avtoimunsko etiologijo z vpletenostjo CD8+ T celic. Na koži se pojavijo plošcate, razlicno oblikovane, nekoliko lividne, ostro omejene papule ali plaki. Obstaja vec morfoloških oblik (hipertroficni, bulozni ipd.). Diagnoza je obicajno klinicna, potrdi pa se jo lahko s histopatološko preiskavo. LICHEN SIMPLEX CHRONICUS Lichen simplex chronicus predstavlja odziv kože na kronicno drgnjenje. Sprva se pojavijo gosto razporejene plošcate papule, pozneje pa cvrsti, hiperpigmentirani plaki s poudarjenimi kožnimi linijami. PITYRIASIS ROSEA Pityriasis rosea je akutna eksantemska bolezen kože neznane etiologije. Obicajno se najprej pojavi najvecja solitarna svetlo rožnata kožna sprememba, cez nekaj dni pa se pricnejo pojavljati znacilne svetlo rožnate kožne spremembe s specificno distribucijo na trupu in proksimalnih delih okoncin. Na nekaterih kožnih spremembah je pogosto vidno lušcenje tik ob notranjih robovih (t.i. »kolaretno« lušcenje). Srbež je obicajno le blag. PITYRIASIS VERSICOLOR Pityriasis versicolor je površinska okužba kože, ki jo povzroca rod kvasovk Malassezia. Le-te v dolocenih pogojih preidejo iz nebolezenske v bolezensko micelijsko obliko. Pojavijo se hipopigmentirane, rožnate ali rjavkaste makule, ki se v casu aktivne bolezni ob drgnjenju vecinoma drobno lušcijo. Pityriasis versicolor se najpogosteje pojavi na predelih telesa z veliko gostoto žlez lojnic (ramenih in trupu). ASTEATOTICNI DERMATITIS Dermatitis suhe kože je pogost vzrok za srbež. Klinicni znaki vnetja kože so lahko odsotni, lahko pa se pojavijo predvsem na golenih kot podrocja srbece, lušcece in »razpokane« kože. GARJE Pri garjah je srbež pogosto izrazit. Zaradi pozne preobcutljivostne reakcije na izlocke pršic se pojavijo eritematozne papule razlicnih velikosti, ki si jih bolniki pogosto hitro razpraskajo. Ob pregledu je lahko klinicna slika diskretna. Pri odraslih se srbece kožne spremembe pojavijo predvsem v medprstnih prostorih, na upogibnih površinah zapestij, genitalijah, pazdušnih gubah, ob areolah dojk ter na stopalih. Pri otrocih so srbece kožne spremembe pogosto generalizirane. Diagnozo se postavi na podlagi klinicne slike ter identifikacije pršice, njenih jajcec ali iztrebkov s svetlobnim mikroskopom. ZAKLJUCEK V alergološki ambulanti se pogosto srecamo z bolniki s srbežem. Alergija je le eden izmed možnih vzrokov. Ce specificno dermatološko, internisticno, nevrološko, psihiatricno ali kirurško zdravljenje in/ali ukinitev osumljenega zdravila ni uspešno, je zdravljenje pogosto težavno. LITERATURA 1. Kolkhir P, Church MK, Weller K, Metz M, Schmetzer O, Maurer M. Autoimmune chronic spontaneous urticaria: What we know and what we do not know. J Allergy Clin Immunol 2017;139:1772-1781. 2. Grattan CEH, Francis DM, Hide M, Greaves MW. Detection of circulating histamine releasing autoantibodies with functional properties of anti-IgE in chronic urticaria. 1991;21:695–704. 3. K. onstantinou GN, Asero R, Ferrer M, Knol EF, Maurer M, Raap U, et al. EAACI taskforce position paper.: evidence for autoimmune urticaria and proposal for defining diagnostic criteria. 2013;68(1):27–36. 4. Kansky, Aleksej, Miljkovic, Jovan, Dolenc-Voljc, Mateja. Kožne in spolne bolezni. 3., dopolnjena izd. Maribor: Medicinska fakulteta; Ljubljana: Medicinska fakulteta: Združenje slovenskih dermatovenerologov, 2017. 5. Burns T et al. Rook's Textbook of Dermatology, 8th edition, Wiley-Blackwell, 2010: 24.1-34. ALERGIJA ZA HRANO – KAJ PA, CE JE VSE RES? Dr. Nika Lalek, dr. med, spec. pnevmologije Univerzitetna klinika za pljucne bolezni in alergijo Golnik IZVLECEK V zadnjem desetletju se je v alegološki ambulanti skokovito povecalo število napotenih bolnikov z bolj ali manj verjetno diagnozo alergije za hrano. Veliko napotenih bolnikov ima izrazito zmanjšano kvaliteto življenja na racun gastrointestinalnih simptomov in znakov. Dispepticnim težavam se lahko obcasno pridruži koprivnica z ali brez lokalne otekline kože oz. sluznice. Pogosto se izkaže, da imajo nezdravljeno refluksno bolezen požiralnika oz. vnetje želodcne sluznice. Nekateri imajo vec težav z napihnjenim trebuhom, vetrovi, ki so lahko tudi boleci. Dietni prekrški rezultirajo v pogostejšem, bolecem odvajanju blata ali pa jim sledi obdobje zaprtosti. Pogosto defekacija omili trebušne simptome. Vse vec teh bolnikov po multidisciplinarni zdravniški obdelavi dobi diagnozo sindroma razdražljivega crevesja (SRC). Spet, ne tako redko, se izkaže, da gre za eno od imunsko pogojenih bolezni prebavil (eozinofilni ezofagitis, eozinofilni gastroenteritis, celiakija, Crohnova bolezen, ulcerozni kolitis, ipd.). Prevalenca primarne alergije za hrano pri odraslih sicer ostaja med 2 – 4 %. Kljucne besede: alergija za hrano, GERB, gastritis, celiakija, KVCB, SRC UVOD Letošnja tema alergološkega sklopa golniškega simpozija obsega diferencialno diagnozo alergijskih bolezni po organskih sklopih. Ta prispevek bo govoril o gastrointestinalnih boleznih, ki se najpogosteje zamenjujejo za alergijo za hrano. Vecinoma gre za bolezni spodnjega gastrointestinalnega trakta, obcasno pa se lahko tudi pri bolniku, ki ima (obicajno) hujšo obliko refluksnega ezofagitisa ali/in pa gastritis, pojavi koprivnica ali angioedem kar tako bolnika kot zdravnika zavede v smer primarnega alergijskega dogajanja. Ne bomo opisovali laktozne intolerance, ki je bila v preteklosti pojmovana kot alergija za mleko, saj se je v zadnjih letih izkristaliziralo, da ne gre za alergijo za mleko, temvec nezmožnost presnove laktoze, ki je prisotna pri vecini odrasle cloveške populacije. GERB IN GASTRITIS Glede na prevalenco obeh bolezni, je tudi bolnikov s socasno koprivnico in/ali lokalno oteklino nekaj. Verjetno ste imeli v urgentni ambulantni kdaj bolnika z generalizirano koprivnico oz. angioedemom, brez jasnih sprožilcev. Nemalokrat se v nadaljnji alergološki obdelavi izkaže, da gre pri takem bolniku za refluksni ezofagitis oz. eno od oblik vnetja želodcne sluznice. Še posebej pogosto HP pozitivni gastritis. Po zdravljenju s PPI in eradikaciji, se tudi domnevna alergijska simptomatika pozdravi. Zanimivo pri takih primerih je, da sta lahko edina ocitna klinicna znaka GERBa in gastritisa koprivnica in oteklina. V ospredju bolnikove simptomatike prednjaci srbež, lahko bolecine na mestih lokalnih oteklin. Zamenjava za alergijo za hrano niti ni zato tako bizarna kot se na prvi pogled morda zdi. EOZINOFILNE GASTROINTESTINALNE BOLEZNI (EGIB) Gre za skupino imunsko pogojenih bolezni z izrazitim eozinofilnim vnetjem. Sprožilci naj bi bili antigeni v hrani, kar sklepajo zaradi terapevtskih ucinkov izkljucevalnih diet. Z izjemo eozinofilnega ezofagitisa (EoE) gre za redke bolezni, ki obicajno prizadenejo posamezen organ, izjemno redko je vnetje prisotno vzdolž celotne prebavne cevi. Bolniki imajo pogosto izrazito periferno eozinofilijo (absolutno število Eo presega 1500 x 106/L), zaradi socasne prisotnosti atopije, pa so te vrste bolezni dolgo smatrali kot primarne alergije za hrano. Del bolnikov ima pridruženo nealergijsko astmo in rinitis. Klinicna slika se vendarle razlikuje od klasicne alergije za hrano. Pri EoE sprva izstopajo simptomi in znaki GERB, navkljub terapiji z IPP, se težave slabšajo, vse bolj je v ospredju bolecina pri požiranju, za prsnico, pri otrocih zavracanje hrane, bruhanje. Eozinofilno vnetje distalno v prebavni cevi se kaže s trebušnimi krci, bruhanjem, napenjanjem, drisko ali zaprtjem. Pri otrocih se malabsorpcija hitro zaplete z zastojem rasti. Sistemski znaki alergijske reakcije, ki jih obicajno povzroca primarna alergija za hrano, niso prisotni (1,2). CELIAKIJA Pšenica, rž, jecmen vsebujejo gluten. Ti proteini so sestavljeni iz enakih delov gluteninov in gliadinov ter so izjemno rezistentni za prebavo. Delno razgrajeni epitopi so imunogeni in vodijo vnetje v tankem crevesu. Nezdravljena enteropatija vodi v malabsorpcijo in druge zaplete celiakije. Prevalenca je med 1 – 2 %. Mnogi bolezen imenujejo »alergija na gluten«. KRONICNA VNETNA CREVESNA BOLEZEN Obcasno se zgodi, da v alergološko ambulantno gastroenterologi napotijo bolnika, ki ga zdravijo za Crohnovo boleznijo, zadovoljiv ucinek ob predpisani terapiji pa izostane, za nadaljnjo diagnostiko morebitne alergije za hrano. Mnogo bolnikov je prepricanih o škodljivosti dolocenih hranil, vzrok pa naj bi bila ravno alergija. Vbodni testi s prehrambnimi alergeni in pogovor z alergologom naceloma zadostuje, da misel alergije za hrano opustijo. Ce pa ne, v bolnišnicnem okolju opravimo odprto provokacijo s hrano. SINDROM RAZDRAŽLJIVEGA CREVESA Zagotovo je med to skupino bolnikov najvec takih, ki menijo, da imajo alergijo za hrano. V osnovi gre za izredno pogosto funkcionalno bolezen crevesa, ki jo zaznamujejo kronicna, ponavljajoca bolecina v trebuhu in motnje v odvajanju blata. Prevalenco po svetu ocenjujejo med 10 -15 %. Glede na prevladujoc vzorec odvajanja delijo bolezen na: SRC z zaprtjem, SRC z drisko, SRC z mešanim vzorcem odvajanja in neklasificirano SRC. Diagnozo postavijo po Roma IV kriterijih in sicer pri bolniku, ki ima najmanj 1x tedensko bolecine v trebuhu, ki jih bodisi olajša defekacija ali pa se ob tem spremeni konsistenca blata oz. pogostost odvajanja blata. Pomembno vlogo pri nastanku bolezni ima poleg genetske in epigenetske predispozicije, stres, deregulacija imunskega sistema in endokrinološka možgansko crevesna zanka. Ce pri KVCB predominira izrazito moška populacija, za SRC velja ravno obratno. V tej skupini bolnikov je najvec takih, ki jim tocno dolocen tip hrane oz. skupina hrane sproža oz. poslabša zgoraj omenjene težave. Najpogosteje gre za hrano, ki vsebuje bodisi gluten bodisi FODMAPi (Fermentable Oligo-, Di-, Mono-saccharides And Polyols). Slednji so kratkoverižni ogljikovi hidrati, ki se slabo absorbirajo, crevesne bakterije pa jih hitro fermentirajo, pri cemer se sprošca H2 in metan. Stranski produkt fermentacije FODMAPov so tudi kratkoverižne mašcobne kisline. Plini in slabo absorbilni stranski produkti fermentacije (so pa osmotsko aktivni) povzrocajo distenzijo crevesne stene, ki rezultiran v patološki motiliteti crevesa. Del bolnikov s SRC ima najverjetneje neceliakalno glutensko preobcutljivost (NCGP). Gluten poleg težke prebavljivosti povzroca težave zaradi povecane prepustnosti sluznice crevesa in posledicno aktivacijo avtonomnega entericnega živcnega sistema. SRC predstavlja torej stanje zmanjšanega bolecinskega praga na fizikalne stimuluse, ki ga imenujemo visceralna hipersenzitivnost. Pomembno vlogo v patofiziologiji SRC igra tudi mikrobiom crevesa. Poleg bakterij ga predstavljajo virusi, glive in arheobakterije. Odstotek zdravih z dizbiozo je cca 16 %, pri bolnikih s SRC pa dizbiozo zasledimo kar v 73 %. Trenutno je terapevtska korekcija mikrobioma eden od glavnih pristopov zdravljenja SRC ter predmet številnih raziskav za odpravo debelosti, zdravljenja drugih bolezni crevesa, duševnih motenj. Bolniki s SRC imajo v veliki vecini pridruženo eno od mentalnih motenj, najpogosteje anksioznost ter depresijo. V luci najnovejših raziskav poteka boj kaj nastane prej. Ali najprej zboli crevesje in potem možgani ali gre v osnovi za mentalno motnjo, ki se odraža v crevesni patologiji. Stres kot induktor hipotalamus-hipofizno-adrenalne osi (preko IL-6 in 8) povzroca sprošcanje CRF, ACTH in koncno kortizola, ki ureja crevesno homeostazo (3). ZAKLJUCEK V alergološki ambulanti se vcasih vznejevoljimo že, ko samo preberemo napotnico in kratek opis težav bolnika napotenega z domnevno alergijo za hrano. Vecinoma se izkaže, da sicer res ne gre za primarno alergijo za hrano, temvec za bolnika, ki ima izrazite težave po uživanju hrane, v smislu bolecin, napihnjenosti, bruhanja in motnjami odvajanja blata, ki so še posebej neprijetne ter mocno zmanjšujejo kvaliteto življenja. Zaradi dolgotrajnih težav išcejo vse mogoce razlage in rešitve, ponavadi brez ucinka, zato jih ima vecina, ko pride k nam, pridruženo neko duševno motnjo. Glede na ogromno število teh bolnikov, bi morali tudi pri nas zanje oblikovati interdisciplinarni zdravniški tim oz. pristop, ki bo omenjenim bolnikom koncno nekoliko olajšal življenje oz. nekatere celo pozdravil. LITERATURA 1. Furuta TG, Katzka DA. Eosinophilic Esophagitis. NEJM 2015, 373(17), p. 1640-48 2. Prussin, Calman. Eosinophillic gastroenteritis and related eosinophillic disorders. Gastroenterol Clin North Am. 2014 June; 43(2) p. 317-27 3. Chong PP et. al. The Microbiome and Irritable Bowel Syndrome – A review on the Pathophysiology, Current Researchand Future Therapy. Frontiers in Microbiology 2019. 10:1136. KAJ VSE SE SKRIVA NA NAPOTNICI ANAFILAKSIJA? Doc. dr. Renato Eržen, dr.med., spec.interne medicine in pnevmologije Univerzitetna klinika za pljucne bolezni in alergijo Golnik IZVLECEK Klinicna slika anafilaksije je raznolika. Prizadeti so organski sistemi, v katerih se nahajajo mastociti in na katere delujejo mediatorji, ki se med anafilaksijo sprostijo iz mastocitov/bazofilcev. Raznolika je tudi diferencialna diagnoza anafilaksije. Klinicna slika številnih bolezni spominja na anafilaksijo. Nekatere med njimi so pogoste, druge redke. Pogosta stanja so akutna generalizirana urtikarija, akutni angioedem, poslabšanje astme, vazovagalna sinkopa in hiperventilacijski sindrom. Na anafilaksijo spominjajo nekatere bolezni respiratornega in kardiovaskularnega sistema, nevrološka, hematološka in endokrinološka obolenja. Kljucne besede: anafilaksija, klinicna slika, diferencialna diagnoza Anafilaksija je klinicni sindrom. Gre za akutno življenje ogrožajoco sistemsko preobcutljivostno reakcijo, ki se pri predhodno senzibiliziranem bolniku pojavi ob ponovni izpostavitvi alergenu. Gre za takojšnjo preobcutljivostno reakcijo tipa 1. Je posledica ucinkov sprošcenih mediatorjev. Klinicna slika je raznolika, vsota simptomov prizadetosti tarcnih organov. Tarcni organi so tisti, ki vsebujejo najvec bazofilcev/mastocitov (koža, dihala, srcno-žilni sistem, prebavila). Kadar pride do sprošcanja mediatorjev iz bazofilcev/mastocitov z neimunskimi mehanizmi, govorimo o psevdoanafilaksiji, ki se po klinicni sliki ne razlikuje od anafilaksije. Prepoznava anafilaksije je enostavna, kadar se pri bolniku z jasno anamnezo o izpostavitvi alergenu, na katerega je senzibiliziran, kmalu po izpostavitvi pojavijo znacilni simptomi. Znaki in simptomi anafilaksije se lahko prekrivajo s številnimi obolenji, nekatera od njih so pogosta, druga redka. Pogosta stanja so: akutna generalizirana urtikarija, akutni angioedem, poslabšanje astme, vazovagalna sinkopa in hiperventilacijski sindrom. Akutna generalizirana urtikarija je lahko simptom anafilaksije ali samostojna bolezen. Urtikarija ostane omejena na kožo in podkožje, medtem ko anafilaksija prizadane tudi druge organske sisteme. Urtike izginejo v nekaj minutah, na istem mestu izpušcaj nikoli ne vztraja dlje kot 24 ur. Akutna urtikarija je lahko alergijska. Najveckrat je akutna urtikarija posledica bakterijske ali virusne okužbe. Pogosto vzroka za akutno urtikarijo ne odkrijemo. Kadar se simptomi urtikarije pojavljajo dlje kot 6 tednov, gre za kronicno urtikarijo. Akutni angioedem je po mehanizmu nastanka histaminski ali bradikininski. Pri angioedemu je poleg kože ali sluznice prizadeto tudi podkožje oziroma submukoza. Bradikininski AE je lahko prirojen (hereditarni angiedem zaradi pomanjkanja C1 inhibitorja) ali pridobljen (angioedem ob zdravljenju z zaviralci ACE). AE poteka v intermitentnih epizodah, obicajno brez rdecine in srbenja. Otekline se pojavijo na obrazu, okoncinah, genitalijah, jeziku, oteklina sluznice grla lahko povzroci zadušitev. Oteklina sluznice crevesja je vzrok neprijetnim, zelo bolecim krcem, ki jih lahko spremljata tudi bruhanje in diareja. Mehanizem nastanka angioedema je v diagnosticnem postopku potrebno razjasniti, ker razlicne vrste angioedema razlicno zdravimo. Bradikininski AE se ne odziva na antihistaminike in adrenalin. Nenadno piskanje, kašelj ali dispneja se lahko pojavijo med epizodo anafilaksije, in po klinicni sliki povsem spominjajo na poslabšanje astme. Na anafilaksijo posumimo, kadar so pridruženi simptomi srbenje, navali vrocine, hripavost, stiskanje v grlu, bolecina v trebuhu, bruhanje, diareja, omotica ali hipotenzija. Na anafilaksijo moramo posumiti tudi v primeru, ko se simptomi prizadetosti dihal pojavijo nekaj minut ali ur po izpostavitvi alergenu (zdravila, hrana, pik kožekrilca). Vazovagalna sinkopa je pogosta diferencialno diagnosticna dilema: bolniki z vazovagalno sinkopo so bledi, znojni in bradikardni, pri anafilaksiji pa rdeci in tahikardni. Anafilaksija redko lahko poteka z bradikardijo. Simptomi vazovagalne sinkope v ležecem položaju hitro izzvenijo. Panicni napad in hiperventilacijski sindrom spremlja obcutek groze, dispneja, palpitacije, navali vrocine, znojenje, tresenje, cmok v grlu, omotica, parestezije. Za razliko od anafilaksije pri hiperventilaciji ni srbenja, hripavosti, piskanja, kašlja, hipotenzije ali kolapsa. Parestezije je vcasih težko razlikovati od srbenja. Disfunkcija glasilk je redka motnja, pri kateri nastane nehotena, paradoksna addukcija glasilk v inspiriju. Povzroca dispnejo, kašelj, inspiratorni stridor, ekspiratorno piskanje. Laringoskopija je diagnosticna. Na anafilaksijo lahko spominjajo aspiracija tujka, epiglotitis, pljucna trombembolija in pnevmotoraks. Tudi nekatere bolezni kardiovaskularnega sistema je potrebno upoštevati v diferencialni diagnozi anafilaksije: vazovagalna sinkopa, pljucna embolija, miokardni infarkt, motnje ritma, hipertenzivna kriza, kardiogeni šok in druge vrste šoka. Težave v diagnostiki povzroca predvsem oblika anafilaksije, ki poteka s kolapsom brez kožne simptomatike. Pri bolnikih z miokardnim infarktom vcasih najdemo povecano koncentracijo triptaze. Kounisov sindrom je akutni koronarni sindrom, ki je posledica vazospazma koronarnih arterij zaradi delovanja mediatorjev ob anafilaksiji. Tudi kolaps zaradi cerebrovaskularnega inzulta ali epilepsije lahko spominja na anafilaksijo. Med endokrinološkimi obolenji na anafilaksijo lahko spominjata hipoglikemija in tirotoksicna kriza. Pri hipoglikemiji se pojavi tesnoba, palpitacije, mravljincenje, tresenje, krci, motnje zavesti, koma. Tudi nekateri hormonsko aktivni tumorji prebavil s svojo klinicno sliko lahko spominjajo na anafilaksijo. Simptomi so posledica delovanja serotonina, substance P in drugih vazoaktivnih substanc, ki jih izlocajo tumorji. Karcinoidni sindrom zajema navale vrocine v glavo, z rdece vijolicno kožo v predelu glave, vratu in zgornjega dela prsnega koša. Koža ne srbi, lahko je rahlo pekoca. Pridružen je bronhospazem z dispnejo in piskanjem v prsnem košu in diarejo. Tudi klinicna slika feokromocitoma lahko vkljucuje navale vrocine v glavo, pridruženi so palpitacije, diareja, hipertenzija. Navali vrocine se pojavljajo tudi perimenopavzalno, jih pa za razliko od anafilaksije ne spremlja srbenje. Nekatere reakcije po zaužitju hrane spominjajo na anafilaksijo. Skombroidoza se pojavi 15 do 90 minut po zaužitju pokvarjenega ribjega mesa. Pojavi se naval vrocine v glavo, glavobol, slabost, bruhanje, bolecine v trebuhu, diareja, palpitacije, omotica, lahko celo hipotenzija. Reakcija je posledica velike vsebnosti histamina, ki nastane v ribjem mesu zaradi nepravilnega skladišcenja. Z alergološko diagnostiko nam ne uspe dokazati senzibilizacije z ribjim mesom. Podobno klinicno sliko najdemo pri bolnikih s histaminsko intoleranco, kjer so simptomi ravno tako posledica eksogenega zaužitja histamina s hrano. Bolniki imajo v serumu znižano koncentracijo encima diaminooksidaze, katerega funkcija je razgradnja histamina. Sindrom oralne alergije je lokalna alergijska reakcija v ustni votlini ali orofarinksu po zaužitju surovega sadja ali zelenjave. Je posledica navzkrižne reaktivnosti med nekaterimi alergeni sadja, zelenjave in zacimb z alergenom breze, s katerim je bolnik senzibiliziran. Pojavi se srbenje, mravljincenje ustnic, jezika, neba, žrela ali sluhovodov. Zdravila so pogost vzrok psevdoanafilaksije. Tudi sindrom rdecega moža po Vankomicinu je psevdoanafilaksija, ki nastane zaradi direktne aktivacije mastocitov. Hoignejev sindrom oznacuje nevropsihiatricna simptomatika po aplikaciji prokain ali benzatin-penicilina in nastane zaradi mikroembolizacije žil v centralnem živcevju s kristali penicilina. Pri bolnikih z anafilaksijo moramo vedno pomisliti na možnost pridružene mastocitoze in sindroma aktivacije mastocitov. Za mastocitozo je znacilno prekomerno kopicenje nenormalno oblikovanih mastocitov z motenim delovanjem. Povecano število mastocitov prekomerno proizvaja in nekontrolirano sprošca mediatorje, ki so odgovorni za simptome. Mastociti se lahko kopicijo samo v koži (kožna mastocitoza) ali pa je koža samo eden od prizadetih organov (sistemska mastocitoza). Bolniki z mastocitozo imajo lahko razlicne težave, ki so odvisne od mesta in kolicine sprošcenih mediatorjev. Na koži so prisotne netipicne, nesrbece nekaj milimetrov velike rdece rjave spremembe (urticaria pigmentosa). Zaradi prizadetosti prebavil se pojavijo slabost, bruhanje, napenjanje, driska. Nenadna sprostitev velike kolicine aktivnih snovi lahko vodi do hudega sistemskega življenje ogrožujocega odziva, ki se kaže kot nenadna hipotenzija s kolapsom in izgubo zavesti. Sprožilni dejavniki, ki privedejo do sprošcanja mediatorjev iz mastocitov so razlicni: telesna aktivnost, sprememba temperature okolja, stres, dolocene vrste hrane, zdravila, pik kožekrilcev. Pik kožekrilca lahko sproži težko sistemsko preobcutljivostno reakcijo tudi pri bolnikih, ki v krvi nimajo sIgE proti strupu kožekrilca. Bolniki z mastocitozo imajo povecano koncentracijo bazalne triptaze. Za postavitev diagnoze je potrebna obravnava pri hematologu in odvzem vzorca kostnega mozga. Bolniki morajo biti pouceni o naravi bolezni in izogibanju morebitnih sprožilnih dejavnikov. Opremljeni morajo biti z adrenalinom v avtoinjektorju. Sindrom aktivacije mastocitov je bolezen odraslih in se kaže s simptomi obcasne in ponavljajoce aktivacije mastocitov. Bolniki imajo epizodne navale vrocine, trebušne krce ali hipotenzijo, podobno kot bolniki s sistemsko mastocitozo. Bolniki nimajo znacilnih kožnih sprememb, manjkajo tudi znacilni agregati mastocitev v kostnem mozgu. LITERATURA 1. Muraro A et al. Anaphylaxis: guidelines fro European Academy of allergy and Clinical Immunilogy. Allergy 2014 Aug;69(8):1026-45. 2. Simons FE et al. World Allergy Organization Anaphylaxis Guidelines: 2013 update of the evidence base. Int Arch Allergy Immunol. (2013) 3. Schuch A, Brockow K. Mastocytosis and anaphylaxis. Immunol Allergy Clin North Am 2017 Feb;37(1):153-164. 4. Bilo MB et al. Idiopathic anaphylaxis. Clin Exp Allergy 2019;00:1-11. DIAGNOSTICNA UPORABNOST LABORATORIJSKIH TESTOV V ALERGOLOGIJI dr. Urška Bidovec Stojkovic, univ. dipl. biol. izr. prof. dr. Peter Korošec, univ. dipl. biol., spec. lab. med. genetike Univerzitetna klinika za pljucne bolezni in alergijo Golnik IZVLECEK V zadnjih desetletjih je pogostost alergijskih obolenj nenehno v porastu. V Evropi naj bi imelo 35 % populacije vsaj obcasno simptome alergijskih bolezni. V preteklih letih se je povecevala predvsem pojavnost (incidenca) astme in alergijskega rinitisa, sedanje raziskave nakazujejo na povecanje prehranskih alergij. Sodobna tehnologija je prinesla izjemen razvoj, tako na nivoju poznavanja alergenov, kot tudi na nivoju razumevanja imunoloških mehanizmov, povezanih z alergijskimi reakcijami. Tako v laboratorijski diagnostiki za dokazovanje IgE senzibilizacije uporabljamo ekstrakte in/ali komponente/rekombinante številnih alergenov, klinicno pomembnost senzibilizcije pa dokazujemo s testom aktivacije bazofilcev, ki predstavlja uporabno orodje za detekcijo takojšnjih preobcutljivostnih reakcij, vkljucno z alergijami na zdravila. Merjenje bazalne in akutne serumske triptaze nam omogoca lažjo interpretacijo anafilakticnih reakcij, novi testi kot je merjenje serumske vrednosti kemokina CCL2 in test aktivacije mastocitov pa nakazujejo velik potencial za napoved teže alergijskih reakcij. Kljucne besede: IgE senzibilizacija, anafilaksija, biološki markerji UVOD Alergija je ena najpogostejših kronicnih bolezni 21. stoletja in njeno breme v družbi še naprej narašca. Strokovnjaki ocenjujejo, da ima alergijo skoraj cetrtina odraslih in vec kot tretjina otrok v razvitih državah, kjer so alergije pogostejše. Sodoben nacin življenja, urbanizacija, industrializacija, onesnaževanje, podnebne spremembe ter številni novi viri alergenov vplivajo na porast alergij v družbi, zato strokovnjaki napovedujejo, da bo do leta 2025 z alergijami obremenjena že polovica Evropejcev. Sodobna medicina se zato preusmerja na posameznika, kjer personalizira diagnostiko in zdravljenje alergij, odkriva nove poti in mehanizme le teh, skuša z pan-evropskimi biobankami in registri podatkov o bolnikih spremljati trende alergij v Evropi in aktivno raziskovati nove možnosti zdravljenja alergijskih bolezni (razvoj imunoterapije) (1). DIAGNOSTIKA V ALERGOLOGIJI Imunski odziv Naš imunski sistem vcasih že ob prvem stiku reagira na snovi, ki so povsem nenevarne. Te snovi imenujemo alergeni. Ob tem se tvorijo protitelesa, organizem se senzibilizira. Naloga le teh je, da telesu tuje snovi naredijo neškodljive. Protitelesa se vecinoma pritrdijo na celice mastocite v tkivih, nekaj jih ostane v telesnih tekocinah. Ko telo ponovno pride v stik z alergenom, se ta veže na že pripravljena protitelesa in to lahko povzroci reakcijo. Iz mastocitov se sprostijo velike kolicine histamina in drugih snovi, ki povzrocijo razlicne alergijske težave - srbenje, pordecitev, otekanje sluznic, solzenje, kihanje, lahko pa tudi drisko, bruhanje, omoticnost in celo dušenje. Slika 1: Prikaz razlicnih tipov preobcutljivosti in z njimi povezanih pogostejših bolezenskih stanj, glede na oblike antigenov in imunske reaktante, ki sodelujejo v patoloških imunskih mehanizmih. Specificni IgE Osnova za diagnostiko alergij je klinicna slika, ki je povezana z natancnimi anamnesticnimi podatki in opredelitvijo, ali gre pri bolniku za alergijo oz. zgolj senzibilizacijo z dolocenim alergenom. IgE senzibilizacijo za vzrocni alergen se najprej poskuša potrditi s kožnim vbodnim testiranjem v alergološki ambulanti. V nadaljevanju se diagnostika senzibilizacije potrjuje z in vitro laboratorijskimi testi, kjer v serumu bolnika merimo specificna protitelesa IgE (sIgE). Le te je možno izmeriti kot posamezen alergen (ekstrakt, rekombinantni alergen/posamezna komponenta alergena) oz. na nivoju mikromreže (ISAC "alergo cip"), kjer se socasno ugotavlja senzibilizacija za 112 komponent. Alergeni na plošcici mikromreže so nativni ali rekombinantni ter vrstno specificni ali navzkrižno reaktivni. Vrstno specificne alergenske komponente (hrane, pelodov trav, pelodov dreves, pelodov plevelov, živali, plesni, pršic, šcurka, strupov, parazitov in lateksa) nakazujejo pravo senzibilizacijo in s tem primaren vzrok klinicnih simptomov. Navzkrižno reaktivne komponente (serumski albumini, tropomiozin, LTP proteini, PR-10 proteini, profilini, polkalcini in CCDji) predstavljajo homologne strukture med razlicnimi viri alergenov ter pogosto nakazujejo klinicno nepomembno senzibilizacijo. ISAC je uporabna diagnosticna metoda v primerih, ki so kompleksni in imajo nejasno anamnezo, pri polisenzibilizaciji ali pri bolnikih, ki se ne odzivajo na zdravljenje s specificno imunoterapijo. Pred kratkim je bil predstavljen novejši pristop mikromreže, s katerim je mogoce hkrati dolocati sIgE iz 157 ekstraktov in 125 posameznih (vrstno specificnih oz navzkrižnih) komponent številnih alergenov. To je sistem ALEX, ki je precej nov na tržišcu in pri katerem je zaenkrat še vedno vprašljiva obcutljivost in specificnost dolocanja sIgE. Naši prvi preliminarni rezultati na 20 bolnikih kažejo 96% ujemanje s sistemom ISAC (2). V Laboratoriju za klinicno imunologijo in molekularno genetiko klinike Golnik imamo v dnevni rutinski diagnostiki na voljo skoraj 150 alergenov za dolocanje posameznih sIgE od katerih je cetrtina rekombinantnih oz. posameznih komponent alergena, preostali del predstavljajo ekstrakti. Letno dolocimo preko 3.600 sIgE od katerih so najpogostejši alergeni za kožekrilce (cebela, osa, sršen) sledijo pršice, trave, plesni… (slika 2). Slika 2: Delež specificnih IgE alergenov dolocenih v rutinski diagnostiki Laboratorija za klinicno imunologijo in molekularno genetiko v letu 2018. Poimensko so oznaceni najpogostejši alergeni. Vecina alergenov je proteinskih vendar obstajajo izjeme. Primeri neproteinskih alergenov so zdravila, kot so penicilin, klorheksidin in druge farmakološke spojine kot je rocuronium. Na splošno velja, da je alergogenost teh spojin odvisna od jakosti njihove kovalentne vezi z beljakovinskimi prenašalci. Zelo pomemben neproteinski alergen je tako imenovan alpha-Gal (Gal-a1-3Gal-ß1-3GlcNAc epitop) najpogosteje povezan z alergijo na rdece meso. Senzibilizacija z omenjenim alergenom nastane preko ugriza klopov, kjer je alpha-Gal preko sline prenešen v gostitelja, zato je prevalenca veliko vecja pri gozdarjih in v obmocjih z veliko gozdnih površin, kot je Slovenija. Ocenjuje se, da je nekje med 10 in 20% populacije senzibilizirane z alpha-Gal od katerih ima klinicno dokazano težave povezane z rdecim mesom vsaj tretjina. Apha-Gal je spojina, ki je tudi del krvne skupine B, prav tako ga lahko najdemo v biološkem zdravilu Cetuksimab, iz skupine himernih monoklonskih protiteles, ki usmerjeno deluje proti receptorjem za epidermalni rastni faktor in je odobreno za zdravljenje kolorektalnega raka. V povezavi s tem je možnost alergijskih reakcij povezanih s senzibilizacijo z alpha-Gal še toliko vecja (3). Med neproteinske alergene uvršcamo tudi zdravila (penicilin, amoksicilin, ampicilin) za katera velja, da imajo izmerjeni sIgE relativno nizko senzitivnost in dokaj dobro specificnost. Pomembno je tudi s katerim sistem jih merimo. Dokazano je namrec, da z novejšo imuno kemiluminiscencno metodo (ECLIA) ne zaznamo senzibilizacije za zdravila, zato se v diagnostiki še vedno uporablja fluorescentno encimsko imunska metoda (FEIA), torej ImmunoCAP, sistem druge generacije (3). Shranjevalni proteini so proteini odporni na toplotno obdelavo in izjemno stabilne komponente alergenov v orešckih, semenih ter strocnicah zato so odgovorni za težje alergijske reakcije na ta živila. Komponente, ki nam nakazujejo na senzibilizacijo in s tem najverjetneje povezano težko alergijsko reakcijo so v arašidih (rAra h 2) (Slika 3), lešniku (rCor a 14), cashew orešcku (rAna o 2), brazilskih orešckih (rBer e 1), orehih (rJug r 1) in soji (nGly m5) (3). \\dat-srv\users\ubidovec\Desktop\gol predavanje_slike\arašid .jpg Slika 3: Vrstno specificne in navzkrižno reaktivne komponente arašidov. Ara h 1, Ara h 2 in Ara h 3 so shranjevalni proteini v arašidih. Komponenta Ara h 2 je ena izmed vrstno specificnih komponent in hkrati shranjevalni protein povezan s težko alergijsko reakcijo na arašide Lipidni prenašalni proteini (LTP) so pogosto povezani z alergijo na rastlinsko hrano v J Evropi. Senzibilizacija z LTPji lahko povzroca hude sistemske reakcije. rPru p3 je glavni alergen te skupine in hkrati glavni alergen breskve in najpogosteje povzroca senzibilizacijo in alergijske reakcije v Mediteranskem obmocju. Ima prekurzorsko vlogo pri preobcutljivosti na druge alergene iz te skupine. Najpomembnejše LTPje najdemo v hrani, ki izvira iz skupine Rosaceae (rPru p 3 – breskev, rMal d 3 – jabolko, rPru av 3 – cešnja), sledijo jim predstavniki iz skupine orešckov (arašidi, lešnik, oreh), žit (pšenica, koruza, riž), paradižnik, pomarance, grozdje, pelod ambrozije, pelina, platane, oljke…(3). Poklicni alergeni so vecinoma velikomolekularni, imajo proteinsko osnovo in pogosto niso povezani samo z poklicnimi preobcutljivostnimi boleznimi, kot je primer lateksa, kjer se je testiranje razširilo tudi na rekombinantne alergene, saj se je pokazalo klinicno uporabno. Ti rekombinantni alergeni so zato že vkljuceni v diagnosticni algoritem. Kljucni v tem algoritmu so Hev b 1, Hev b 3, Hev b 5 in Hev b 6. Pomembni so lahko tudi razlicni živalski alergeni (npr. perje kokoši in gosi, konjska, kravja ali ovcja dlaka ali epitelij, sviloprejka), razlicne moke, hrana in semena (pšenicna, ržena in ajdova moka, mleko v prahu, koruza, soja in bombažna semena), plesni (Aspergillus in Penicillium, lahko tudi Alternaria), raki ter ribe (slanik) in rastlinski produkti (lesni prah, kana..). V vecini primerov je dolocanje sIgE za velikomolekularne alergene visoko senzitivno, a ima omejeno specificnost, saj je IgE senzibilzacija brez klinicne simptomatike relativno pogosta. V nasprotju z lateksom pa se rekombinantni alergeni niso izkazali na modelu pekovske astme. Bolniki s pekovsko astmo imajo namrec zelo razlicne profile IgE senzibilizacije za razlicne rekombinantne alergene moke in noben od njih se ni pokazal za poglavitnega. Tako je dolocanje sIgE proti celotnem alergenu npr. pšenicne moke še vedno najboljša diagnosticna možnost, ki ima visoko senzitivnost, a nizko specificnost. V primeru pekovske astme je možna uporaba rekombinantnih alergenov predvsem za locevanje navzkrižne senzibilizacije s pelodom trav oziroma v primeru suma alergije za hrano rastlinskega izvora (3, 4). Nizkomolekularni alergeni sami po sebi nimajo lastnosti alergenov. To so hapteni, ki se v telesu bolnika združijo z albumini in šele nato pridobijo lastnosti alergena, ki lahko sproži IgE odziv. Taki primeri so izocianat TDI, MDI in HDI, etilen oksid, ftalicni, trimeliticni metiltetrahidroftalicni in heksahidroftalicni anhidrid, formaldehid in kloramin T. Dolocanje specificnih IgE za nizkomolekularne alergene ima nižjo senzitivnost kot v primeru velikomolekularnih alergenov, a nekoliko vecjo specificnost. Formaldehid je kemicna snov, ki jo najdemo v razlicnih aplikacijah. Deluje kot hapten in se lahko pojavlja v visokih koncentracijah v delovnih okoljih. Poleg posebnih poklicnih izpostavljenosti so najpogostejši viri izpostavljenosti izdelki za nego kože in las, kozmetika, dolocena cistila, zdravila, tekstil in razkužila. Uporablja se tudi med zdravljenjem zob, zlasti pri dezinfekciji koreninskih kanalov. Obicajno povzroci kontaktni dermatitis, posredovan s preobcutljivostjo zapoznelega tipa (tip IV) (slika 1), vendar med zdravljenjem zob formaldehid pogosto povzroci alergijo takojšnjega tipa (tip I) (slika 1). Pripravek s katerim v laboratoriju preverjamo senzibilizacijo je cloveški serumski albumin, tretiran s formaldehidom (HSA). V zadnjih dvajsetih letih je bilo na Kliniki Golnik obravnavanih 300 bolnikov s sumom na preobcutljivost za formaldehid. Prve analize so pokazale, da je le 20% teh dejansko senzibiliziranih za formaldehid, od katerih pa jih je vec kot 80% doživelo alergijsko reakcijo v obliki generalizirane urtikarije oz. edema po izpostavitvi formaldehidu med zobozdravstvenim zdravljenjem. Glavni vzrok pri vecini je bilo zdravilo Toxavit, ki se uporablja za devitalizacijo zobne pulpe, kadar endodontski kirurški ukrepi niso mogoci. IgG Specificni IgG se v diagnostiki najpogosteje uporabljajo za ugotavljanje antigena, ki povzroca preobcutljivostni pnevmonitis. Le ti lahko sprožijo limfocitno vnetje v perifernih dihalnih poteh in okolnem pljucnem parenhimu. Vdihovani antigeni se vežejo z IgG protitelesi (precipitini) v imunske komplekse, ki sprožijo kaskado komplementa. Za diagnostiko je pomembna limfocitna imunofenotipizacija v BALu, za katero je znacilen znižan CD4/CD8 indeks in povecan nivo NKT celic (>10%) v BALu. Vzrocni antigen pa se dokazuje z ugotavljanjem nivoja specificnih IgG protiteles. Pri tem testiranju je kljucna validacija referencnih vrednosti, saj le-te postavi laboratorij. V osnovi so antigeni lahko termofilne in netermofilne bakterije, plesni, živalski proteini in kemikalije. V imunološkem laboratoriju klinike Golnik testiramo specificne IgG protitelesa za Aspergillus fumigatus, Micropolyspora faeni, Thermoactynomices vulgaris, Candida albicans, perje kokoši, perje kanarcka, mešanico perja, iztrebkov in seruma goloba, mešanico perja, iztrebkov in seruma papige, izocianat TDI mešanico plesni (Penicillium chrysogenum, Cladosporium herbarum, Mucor racemosus, Aletrnaria alternata), mešanico poklicnih alergenov (MDI, HDI, TDI, anhidrid ftalne kisline) ter mešanico perja (racje, pišcancje, gosje, puranje). Referencne vrednosti so za vsak antigen razlicne, povezane z validacijo, njihova napovedna vrednost pa za negativen rezultat znaša med 80 in 100% za pozitiven rezultat pa se giblje med 60 in 70% (5). Merjenje bazalne in akutne serumske triptaze Anafilaksija je sistemska alergijska reakcija, ki se v primeru dihalne ali kardiovaskularne prizadetosti lahko konca s smrtjo. Simptomi se pojavijo le nekaj minut po stiku z alergenom (najpogosteje pik ose ali cebele, hrana ali zdravila). Merjenje akutne serumske triptaze, ki jo ob aktivaciji/anafilakticni reakciji izlocajo mastociti, je trenutno eden izmed poglavitnih diagnosticnih testov za potrditev anafilakticne reakcije. Kljub vsemu se lahko v do 30% med reakcijo triptaza ne poviša, še posebej nizka (50%) je senzitivnost merjenja akutne serumske triptaze v primeru sistemskih reakcij za hrano in za dolocena zdravila zato se nadaljujejo obsežne študije iskanja dobrega biomarkerja povezanega z bazofilci in mastociti za napovedovanje anafilakticnih reakcij. Referencna vrednost za merjenje akutne serumske triptaze, je 11,4 µg/L. Izmerjena vrednost akutne serumske triptaze je lahko nekoliko nižja oz. rahlo povišana glede na referencno mejo, to je t.i sivo obmocje izmerjene vrednosti. V takšnih primerih priporocamo odvzem parnega vzorca po najmanj 24h in s tem dobimo poleg akutne vrednosti triptaze tudi njeno bazalno vrednost. Za lažje vrednotenje obeh triptaz si lahko pomagamo s sledeco formulo »bazalna triptaza + 20% +2«. Seveda pa nas formula ne sme zavesti. V primeru, da je akutna serumska triptaza nizka (npr. <4 µg/L) tovrsten nacin preracunavanja ni ustrezen. Torej nam vrednost akutne serumske triptaze napove kako visoka je triptaza med anafilakticno reakcijo med tem ko nam vrednost bazalne triptaze napove težo anafilakticne reakcije (6,7,8). V iskanju boljšega biomarkerja za napoved anafilaksije se je zelo izkazal kemokin CCL2 (slika 4), saj študije nakazujejo, da ima merjenje serumskega CLL2 najvišjo specificnost in senzitivnost za potrditev anafilaksije v primerjavi z dosedanjimi metodami (triptaza, BAT..) (slika 5). Zelo pomembna je bila tudi ugotovitev, da na vrednosti CCL2 ne vpliva terapija, ki se izvaja ob anafilaksiji. Trenutno so v fazi objave rezultati velike mednarodne multicentricne študije, kjer želimo pokazati klinicno in laboratorijsko vrednost rutinskega merjenja CCL2 za diagnostiko anafilaksije. Preliminarni rezultati nakazujejo tudi na povezavo med težo reakcije in nivojem povišanja CCL2. V nadaljevanju naših raziskav želimo razviti tudi test aktivacije mastocitov (MAT), ki nakazuje velik potencial za napoved teže reakcije (9,10). Slika 4: Hipoteticni model vloge bazofilcev pri anafilaksiji. Kljucna je migracija bazofilcev iz periferne krvi v tarcna tkiva. Ta migracija je povezana s kemotakticnim faktorjem za bazofilce CCL2. V tarcnih tkivih verjetno pride do aktivacije in degranulacije bazofilcev (6). Slika 5: Primerjava razlicnih novih laboratorijskih testov za potrditev klinicne diagnoze anafilaksije. Najvišjo specificnost in senzitivnost (ROC=0,99) ima merjenje serumskega bazofilnega biomarkerja kemokina CCL2 (9). Test aktivacije bazofilcev (BAT) V primeru anafilakticnih reakcij na zdravila in pike kožekrilcev imajo trenutno najvecjo uporabnost celicni testi. Glavno omejitev pri detekciji sIgE proti zdravilom predstavljata dejstvi, da je zdravilo zelo težko vezati na trdni nosilec ter da mnoga zdravila in vivo delujejo kot hapteni. Posledicno je senzitivnost teh testov nizka, komercialno dostopni testi pa so na voljo le za dolocene betalaktamske antibiotike. Test aktivacije bazofilcev je zato naslednja stopnja v procesu diagnostike alergije in je metoda, pri kateri s pretocnim citometrom v periferni krvi merimo izražanje oznacevalcev na površini bazofilcev. Z njim ugotavljamo alergogeno reaktivnost na specificni alergen. BAT predstavlja uporabno orodje za detekcijo takojšnjih preobcutljivostnih reakcij, vkljucno z alergijami na zdravila. Dodatna prednost metode je, da lahko testiramo vec alergenov hkrati, testiramo lahko prakticno katerikoli alergen v tekoci obliki, zato je zelo primerna metoda tudi za eksperimentalna testiranja. V nasprotju s dolocanjem sIgE, kjer dolocamo senzibilizacijo z alergenom, pri testu BAT in vitro simuliramo alergijsko reakcijo in s tem dobimo podatek o klinicni pomembnosti senzibilizacije. Test aktivacije bazofilcev je tako uporabna metoda za ugotavljanje sprožilca anafilakticne reakcije kot tudi orodje za spremljanje desenzibilizacije. Primeren je tudi za testiranje novih ucinkovin, pri katerih standardne diagnosticne metode niso na voljo ali pa predstavljajo previsoko tveganje za bolnika (6). LITERATURA: 1. Muraro A, et.al. The European Academy of Allergy and Clinical Immunology ( EAACI ) Advocacy Manifesto Tackling the Allergy Crisis in Europe - Concerted Policy Action Needed. 2015;June:6. 2. Sastre J. Molecular diagnosis in allergy. Clin Exp Allergy [Internet]. 2010 Oct [cited 2019 Sep 18];40(10):1442–60. Available from: http://doi.wiley.com/10.1111/j.1365-2222.2010.03585.x 3. Guide US, Matricardi PM, Kleine-tebbe J, Hoffmann J, Valenta R, Ollert M, et al. E A ACI MOLECULAR ALLERGOLOGY. 2016. 4. Gómez-Casado C, Garrido-Arandia M, Pereira C, Catarino M, Parro V, Armentia A, et al. Component-resolved diagnosis of wheat flour allergy in baker’s asthma. J Allergy Clin Immunol [Internet]. 2014 Aug [cited 2019 Sep 18];134(2):480–3. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0091674914004370 5. Sterclovaa M, Vasakovab M, Metlickab M. Significance of specific IgG against sensitizing antigens in extrinsic allergic alveolitis: Serological methods in EAA. Rev Port Pneumol [Internet]. 2011;17(6):253–9. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.rppneu.2011.07.001 6. Korošec P, Gibbs BF, Rijavec M, Custovic A, Turner PJ. Important and specific role for basophils in acute allergic reactions. Clin Exp Allergy [Internet]. 2018 May [cited 2019 Sep 18];48(5):502–12. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29431885 7. Converting A, Inhibitor E, Departments E, Anaphylaxis E, Anaphylaxis E, Drugs NA, et al. EAACI Anaphylaxis Guideline Anaphylaxis: Guidelines from the European Academy of Allergy and Clinical Immunology Short title: EAACI Anaphylaxis Guidelines. 2013; 8. Vitte J, Amadei L, Gouitaa M, Mezouar S, Zieleskiewicz L, Albanese J, et al. Paired acute-baseline serum tryptase levels in perioperative anaphylaxis: An observational study. Allergy [Internet]. 2019 Mar 21 [cited 2019 Sep 18];74(6):all.13752. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30793322 9. Korosec P, Turner PJ, Silar M, Kopac P, Kosnik M, Gibbs BF, et al. Basophils, high-affinity IgE receptors, and CCL2 in human anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol [Internet]. 2017 Sep [cited 2019 Sep 18];140(3):750-758.e15. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28342911 10. Bahri R, Custovic A, Korosec P, Tsoumani M, Barron M, Wu J, et al. Mast cell activation test in the diagnosis of allergic disease and anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol [Internet]. 2018 Aug [cited 2019 Sep 18];142(2):485-496.e16. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29518421 URGENTNA STANJA V ONKOLOGIJI Prof. dr. Tanja Cufer, dr. med., spec. int. onko. Univerzitetna klinika za pljucne bolezni in alergijo Golnik IZVLECEK Rakava bolezen sama po sebi ni urgentno stanje. Obstajajo pa v onkologiji stanja, ki zahtevajo hitro, urgentno ukrepanje. Urgentna stanja v onkologiji so lahko posledica rasti rakave bolezni ali pa neželenih ucinkov zdravljenja raka. V nasprotju z drugimi strokami lahko številna urgentna stanja v onkologiji predvidimo in jih s preventivnimi ukrepi preprecimo ali vsaj omilimo. Ustrezen nadzor bolnika s strani onkologa lahko ob dobrem sodelovanju z družinskim zdravnikom ter ob sodelovanju ozavešcenega bolnika prepreci razvoj marsikaterega urgentnega stanja v onkologiji. V primeru že razvitega urgentnega stanja zaradi rakave bolezni same, je potrebno nemudoma uvesti simptomatsko zdravljenje. Temu pa mora hitro slediti specificno protirakavo zdravljenje, ki prepreci ponovitev urgentnega stanja in edino omogoca dolgorocno obvladovanje posameznega stanja. V primeru razvoja hudega neželenega ucinka zdravljenja, ki bolnika življenjsko ogroža, je ponovno potrebna takojšnja uvedba simptomatskega zdravljenja in tesno sodelovanje med zdravnikom na terenu, družinskim ali zdravnikom v urgentni ambulanti ter lececim onkologom. Še zlasti to velja za hude neželene ucinke novega, imunskega zdravljenja raka. Pomembno je, da z zdravljenjem urgentnih stanj ne ogrozimo nadaljnjega specificnega zdravljenja, kadar to zdravljenje nudi bolniku možnosti zazdravitve ali celo ozdravitve rakave bolezni. Enako pomembno pa je tudi zavedanje, da urgentna stanja pri terminalnem rakavem bolniku niso vec urgentna stanja. Takemu bolniku z blažilnimi ukrepi samo lajšamo težave. Za dobro obvladovanje urgentnih stanj v onkologiji, je potrebno ustrezno znanje onkologije in tesno sodelovanje vseh zdravnikov in zdravstvenih sodelavcev. Ne nazadnje pa sta tako za preprecevanje, kot za zdravljenje teh stanj izrednega pomena ozavešcen bolnik in njegova okolica Kljucne besede: rak, urgentna stanja, multidisciplinarna obravnava ALI JE RAK URGENCA? Rakava bolezen sama po sebi ni urgentno stanje. Kljub temu, da rak vecinoma hitro raste, rakava bolezen ni urgentno stanje, ki bi zahtevalo takojšnjo zdravljenje. Izjema so visoko maligni limfomi, kot je npr. Burkittov limfom in posamezni biološko zelo agresivni solidni raki kot je npr. ALK-pozitiven rak pljuc. Sicer pa velja, da sta pri sumu na rakavo bolezen potrebna hitra diagnostika in uvedba zdravljenja v 3-4 tednih od postavitve diagnoze raka. Cas je potreben zato, da se doloci ne samo patohistološki tip ampak tudi vse molekularne oznacevalce, za katere so na voljo tarcna zdravila in anatomski obseg bolezni (TNM stadij) ter da se bolnika predstavi na multidisciplinarnem konziliju, ki predlaga za posameznega bolnika najoptimalnejše prvo zdravljenje (1). Potreben je tudi cas, da se bolnik in njegovi bližnji soocijo z boleznijo in ce je le mogoce pridobijo dodatno, drugo mnenje. Pravica rakavega bolnika do drugega mnenja, je tudi eno od priporocil Evropske unije. Natancno dolocen anatomski stadij bolezni, skupaj s patološkimi in molekularnimi znacilkami raka ter premišljen izbor prvega zdravljenja raka, sta kljucna dejavnika, ki dolocata uspešnost zdravljenja in preživetje pri vsakem posameznem bolniku. Obstajajo pa v onkologiji urgentna stanja, ki zahtevajo zelo hitro, urgentno ukrepanje. URGENTNA STANJA V ONKOLOGIJI Z izrazom urgentna stanja v onkologiji oznacujemo dogajanja, ki so povezana z rakom ali zdravljenjem raka in zahtevajo takojšnje ukrepanje (2, 3). Rak lahko s svojo rastjo ali pa z izlocanjem substanc, ki so podobne hormonom ali drugim aktivnim snovem povzroci kar nekaj urgentnih stanj v razlicnih organskih sistemih (Tabela1). Med najpogostejša urgentna stanja zaradi rasti rakave bolezni sodijo sindrom zgornje vene kave, perikardialni izliv s tamponado srca, plevralni izliv, obstrukcija dihalnih poti, obstrukcija crevesja, zapora secil, krvavitve in trombembolicni zapleti. Sindrom vene kave, ki nastane zaradi pritiska tumorskih mas na veno kavo, predstavlja eno najpogostejših urgentnih stanj pri rakavih bolnikih in zahteva takojšnjo razpoznavo ter ukrepanje. Najpogosteje se razvije pri raku pljuc, zlasti drobnocelicnem in pri tumorskih masah v mediastinumu, ki so pogoste pri limfomih, timomih in germinalnih rakih. Krvavite in venska tromboza, sta pogost spremljevalec rakave bolezni in sta lahko posledica tako pritiska in lokalne rasti tumorskih mas, kot tudi ob rakavi bolezni motene hemostaze. Urgentno stanje, ki sicer življenjsko ne ogroža bolnika, spregledano pa lahko že v nekaj urah vodi v nepopravljive okvare hrbtenjace, s posledicno trajno paralizo, je kompresija hrbtenjace. Kompresija hrbtenjace nastane zaradi neposredne rasti tumorja v spinalni kanal ali pa zaradi posedanja z zasevki zajetih vretenc. Življenje ogrožajoc pa je zvišan intrakranialni tlak, kot posledica rasti tumorja ali zasevkov v možganih, z edemom in utesnitvijo možganskih struktur v rigidnem prostoru lobanje. Zlasti pri napredovali rakavi bolezni, pride pogosto do metabolnih motenj, ki lahko predstavljajo tudi življenje ogrožajoce urgentno stanje. Najpogostejša metabolna motnja, ki pomeni urgentno stanje je hiperkalcemija, ki je lahko posledica ali lokalne rasti rakavih celic v kostnini ali pa izlocanja paratiroidnemu hormonu podobnega peptida ali pa kombinacije obojega. Ceprav je blaga hiperkalcemija nenevarno in neurgentno stanje pa se spregledana lahko razvije v urgentno stanje z odpovedjo ledvic, komo in tudi smrtjo. Tabela 1. Pogosta urgentna stanja kot posledica rasti rakave bolezni Kardiovaskularna • Sindrom vene kave • Perikardialni izliv in tamponada srca Respiratorna • Obilen plevralni izliv • Obstrukcija dihalnih poti • Krvavitev iz dihal Gastrointestinalna • Zapora crevesa • Perforacija crevesa • Gastrointestinalna krvavitev Urogenitalna • Zapora secil • Hematurija Centralni živcni sistem • Kompresija hrbtenjace • Povišan intrakranialni tlak Hematološka • Venska tromboza in pljucna embolija • Diseminirana intravaskularna koagulacija Metabolna • Hiperkalcemija • Sindrom neustreznega izlocanja ADH • Hiperkaliemija Drugi razlog urgentnih stanj v onkologiji pa so hudi neželeni ucinki zdravljenja raka, ki življenjsko ogrožajo bolnika (Tabela 2). Specificno zdravljenje raka je diferentno zdravljenje, ki je pogosto povezano z neželenimi ucinki. Neželeni ucinki so lahko posledica kateregakoli zdravljenja raka, a najpogostejši so neželeni ucinki sistemskega zdravljenja, zlasti kemoterapije. Vecinoma gre za blage do zmerne neželene ucinke, ki pa so obcasno lahko življenje ogrožajoci in predstavljajo urgentno stanje. Bolnik s temi stanji pogosto poišce pomoc v urgentni ambulanti. Med hude življenje ogrožajoce neželene ucinke, ki jih uvršcamo med urgentna stanja, sodita febrilna nevtropenija in sindrom hitrega razpada tumorskih celic. Oba se razvijeta predvsem po zdravljenju s kemoterapijo, zadnji pri zdravljenju hitro rastocih in na kemoterapijo zelo obcutljivih rakov, kot so visoko maligni limfomi. O febrilni nevtropeniji govorimo kadar pride do febrilnega stanja pri rakavem bolniku, ki je v hudi nevtropeniji kot posledici zdravljenja s sistemsko terapijo ali obsevanjem. Zvišana telesna temperaturo je pri takem bolniku znak vdora bakteriji v krvni sistem, to je septikemije. Febrilna nevtropenija je redka, razvije se pri okoli 10% zdravljenih s kemoterapijo. Odvisna je od uporabljene kemoterapevtske sheme, pogosteje se razvije pri bolnikih v slabem stanju zmogljivosti, starejših in bolnikih s spremljajocimi obolenji ter stanji in jo je mogoce s skrbnim nacrtovanjem odmerka posameznih citostatikov in podpornim zdravljenjem v vecji meri prepreciti ali vsaj omiliti. Predhodno ali socasno obsevalno zdravljenje ob kemoterapiji poveca tveganje febrilne nevtropenije. Pri febrilni nevtopeniji je bistveno hitro ukrepanje, kajti bolniku grozita septicen šok in posledicna kardiovaskularna odpoved. Tudi ostali neželeni ucinki protirakavega zdravljenja se lahko razvijejo do hude stopnje in predstavljajo urgentno stanje. Tudi zdravljenje z najnovejšo sistemsko terapijo raka imunoterapijo, je lahko povezano z hudimi neželenimi ucinki in urgentnimi stanji, ki so posledica z imunoterapijo pogojenih avtoimunih okvar in odpovedi kateregakoli od notranjih organov. Pri bolnikih, ki prejemajo imunoterapijo z zaviralci kontrolnih tock imunskega odziva (angl. Checkpoint Inhibitors, CPI) lahko pride do miokarditisa, hipofizitisa, pneumonitisa ali kolitisa, ki so pri okoli 1% bolnikov zelo hudi in predstavljajo urgentno stanje, ki zahteva takojšnje ukrepanje (4). Tabela 2. Urgentna stanja kot posledica neželenih hudih ucinkov protirakavega zdravljenja in njihov najpogostejši vzrok Urgentno stanje Najpogostejši vzrok Kardiovaskularna • Miokarditis Imunoterapija • Motnje ritma Tarcno zdravljenje, Imunoterapija Respiratorna • Pnevmonitis Imunoterapija, Tarcno zdravljenje Gastrointestinalna • Huda driska Tarcno zdravljenje, Imunoterapija • Kolitis Imunoterapija • Hepatitis Imunoterapija Urogenitalna • Hemoragicni cistitis Kemoterapija • Nefritis Imunoterapija Koža • Epidermalna nekroliza Imunoterapija Hematološka • Febrilna nevtropenija Kemoterapija • Krvavitev zaradi trombocitopenije Kemoterapija Metabolna • Sindrom hitrega razpada tumorja Kemoterapija Endokrina • Hipofizitis Imunoterapija • Hud diabetes Imunoterapija OBVLADOVANJE URGENTNIH STANJ V ONKOLOGIJI V nasprotju z drugimi strokami lahko številna urgentna stanja v onkologiji predvidimo in jih s preventivnimi ukrepi in skrbnim spremljanjem bolnika celo preprecimo ali vsaj omilimo. To velja tako za urgentna stanja, ki so posledica rasti rakave bolezni, še bolj pa za urgentna stanja, ki so posledica neželenih ucinkov specificnega protirakavega zdravljenja (2, 3). Ustrezen nadzor bolnika s strani onkologa lahko, ob dobrem sodelovanju z družinskim zdravnikom ter ob sodelovanju ozavešcenega bolnika, prepreci razvoj marsikaterega urgentnega stanja v onkologiji. V primeru že razvitega urgentnega stanja zaradi rakave bolezni same, je potrebno takoj uvesti simptomatsko zdravljenje. Za hitro in ustrezno urgentno ukrepanje je pomembno dobro poznavanje urgentnih stanj v onkologiji in algoritmov zdravljenja s strani vseh zdravnikov, ne samo onkologov. Pri tem so nam lahko v pomoc javno dostopne in sproti posodobljene smernice obvladovanja teh težav, pripravljene s strani mednarodnih strokovnih združenj, kot je ESMO (angl. European Society for Medical Oncology) (5). Nikakor pa ni dostop do teh smernice nadomestilo za ustrezno znanje onkologije kot obvladovanja urgentnih onkoloških stanj s strani zdravnikov specialistov ali ostalega zdravstvenega kadra. Še zlasti morajo biti sposobni ta stanja razpoznati in uvesti ustrezno takojšnje simptomatsko zdravljenje zdravniki, ki delujejo na terenu in v urgentnih ambulantah, kamor sodijo zdravniki splošne in družinske prakse, specialisti razlicnih strok interne medicine in še zlasti specialisti urgentne medicine (6). Takojšnje ustrezno ukrepanje je za bolnika življenjskega pomena. Ob tem pa je potrebno vedeti, da je za dobro in ucinkovito dolgotrajno obvladovanje teh stanj nujno potrebno specificno protirakavo zdravljenje, kot sta obsevanje in sistemska terapija. Ce ne uspemo ozdraviti ali vsaj zazdraviti rakave bolezni je ucinkovitost simptomatskega zdravljenja urgentnih stanj v onkologiji slaba in kratkotrajna. Za urgentna stanja, ki so posledica neželenih ucinkov zdravljenja še toliko bolj velja, da jih lahko z ustreznim prilagajanjem odmerka zdravil ter skrbnim spremljanjem bolnika in podpornim zdravljenjem v veliki meri preprecimo ali vsaj omilimo (2, 3). Ponovno je zato potrebno poglobljeno poznavanje teh stanj in smernic za njihovo obvladovanje (5) ter tesno sodelovanje onkologa z zdravniki na terenu. Pomembna je tudi ozavešcenost bolnika in njegovo sodelovanje pri prepoznavanju teh stanj in izvajanju ukrepov za njihovo preprecevanje in lajšanje. Vecina neželenih ucinkov zdravljenja se pojavi nekaj dni po aplikaciji citostatikov ali bioloških intravenoznih zdravil, ko je bolnik v domaci oskrbi. Tarcna zdravila, kot so male molekule pa bolnik prejema doma in do neželenih ucinkov lahko pride kadarkoli tekom zdravljenja. Bolniki pri katerih se ob imunoterapiji razvije huda, življenjsko ogrožajoca odpoved katerega od notranjih organov ali žlez z notranjim izlocanjem, potrebujejo takojšnje simptomatsko zdravljenje, prekinitev zdravljenja z CPI ter uvedbo kortikosteroidov. Zdravnik v urgentni ambulanti mora poznati neželene ucinke imunskega zdravljenja raka in algoritme ukrepanja (7,8). Zaradi pogosto težke diferencialne diagnoze med napredovanjem rakave bolezni in odpovedjo organa zaradi neželenega avtoimunega delovanja CPI je pri teh bolnikih še toliko pomembnejše tesno sodelovanje med onkologi in ostalimi specialisti Priporoca se, da se zdravnik na terenu ali v urgentni ambulanti pred uvedbo kortikosteroidov posvetuje z lececim onkologom. Uvedba kortikosteroidov je velikokrat nujna in bolniku reši življenje, po drugi strani pa pomeni tveganje okužb in kompromitira nadaljnje zdravljenje z imunoterapijo. Zapleti in urgentna stanja pri rakavih bolnikih na imunoterapiji so tista, ki pogosto terjajo ne samo konzultacijo zdravnika na terenu ali v urgentni ambulanti z onkologom, ampak tudi od onkologa zahtevajo konzultacijo s številnimi specialisti drugih strok od endokrinologa, gastroenterologa, pulmologa, kardiologa in drugih. Pomembno pa je vedeti, da urgentna stanja pri terminalnem rakavem bolniku niso vec urgentna stanja. Takemu bolniku lajšamo težave samo s paliativnimi ukrepi za blaženje težav. RAKAV BOLNIK V URGENTNI AMBULANTI Tudi pri rakavem bolniku lahko pride do urgentnih stanj, ki nimajo neposredne povezave z rakavo boleznijo, kot so npr. poškodbe. Predpostavka, najprej bomo zdravili spremljajoco bolezen, potem pa bomo razmišljali o rakavi bolezni, je zgrešen pristop. Bolnik z rakavo boleznijo vedno potrebuje celosten pristop in zdravnik na terenu ali v urgentni ambulanti ne sme nikoli spregledati ali pozabiti, da ima pred sabo rakavega bolnika pri katerem nobena bolezen, pa naj gre za okužbo, možgansko krvavitev, miokardni infarkt ali preprost glavobol ni samo to. Sama rakave bolezen je lahko vzrok teh stanj, kar je treba potrditi oziroma izkljuciti. Zatem pa sledi težka odlocitev kako urgentno bolezensko stanje najbolje oskrbeti pri individualnem rakavem bolniku in ali je zato potrebno prekiniti specificno protirakavo zdravljenje ali ne. Pogosto se rakavi bolniki zatecejo v urgentno ambulanto zaradi stanj, ki niso urgentna vendar bolniku povzrocajo hude subjektivne težave (9). Ponovno gre lahko za težave zaradi napredovale rakave bolezni, kot so bolecine ali pa težave zaradi neželenih ucinkov protirakavega zdravljenja, kot sta slabost in bruhanje. Kljub nasvetom za obvladovanje teh težav na domu in dejstvu, da ta stanja najbolje obvlada lececi onkolog, je vcasih potrebno ukrepanje zdravnika v urgentni ambulanti in uvedba dodatnih ukrepov ali zdravil. Vedno pa velja bolnika pouciti naj cimprej ponovno poišce svojega lececega onkologa in se z njih pogovori o boljšem obvladovanju teh težav. Ponovno je tudi v tem primeru potrebno ustrezno znanje onkologije in tesno sodelovanje z lececim onkologom. Rakav bolnik je krhek bolnik, ki zahteva zelo premišljeno pa ce tudi hitro ukrepanje. ZAKLJUCEK Rakava bolezen sama po sebi ni urgentno stanje. Obstajajo pa urgentna stanja v onkologiji, ki zahtevajo takojšnje ukrepanje. Za hitro in ustrezno urgentno ukrepanje je pomembno dobro poznavanje urgentnih stanj v onkologiji in algoritmov zdravljenja s strani vseh zdravnikov, ne samo onkologov. Še zlasti morajo biti sposobni ta stanja razpoznati in uvesti ustrezno takojšnje simptomatsko zdravljenje zdravniki, ki delujejo na terenu in v urgentnih ambulantah. Urgentno stanje je potrebno vedno postaviti v kontekst obsega rakave bolezni, možnega zdravljenja in pricakovanega dometa tega zdravljenja kot tudi psihosocialnega stanja in želja bolnika ter bližnjih. Urgentna ambulanta praviloma ni mesto za oskrbo rakavega bolnika. Onkologi bolnike in svojce vnaprej opozorimo in jih poucimo o preprecevanju nujnih stanj in ustreznem ukrepanju, kadar do njih pride. Na voljo imajo kontaktno številko, da lahko tekom dneva poišcejo pomoc in nasvet s strani onkološkega tima. Pouceni so tudi, da morajo ob iskanju pomoci v urgentni ambulanti zdravniku vedno povedati, da imajo rakavo bolezen in mu pokazati zadnji zapis onkologa. Vendar pa se mnogi rakavi bolniki tekom svoje bolezni nikoli ne uspejo soociti z rakavo boleznijo in o njej odkrito govoriti. Zato je pomembno, da zdravnik v urgentni ambulanti vedno in natancno povpraša bolnika o morebitni rakavi bolezni in zdravljenju. Samo celostna oskrba, ki temelji na zavedanju, da gre za rakavega bolnika, namrec nudi bolniku dobro in ustrezno oskrbo v primeru urgentnih stanj. LITERATURA 1. El Saghir NS, Keating NL, Carlson RW, Khoury KE, Fallowfield L. Tumor boards: optimizing the structure and improving efficiency of multidisciplinary management of patients with cancer worldwide. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2014:461-6. 2. Oblak I, Grašic Kuhar C. Urgentna stanja v onkologiji. In: Strojan P, Hocevar M, ur. Onkologija: Ucbenik za študente medicine. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana; 2018. p.369-385. 3. Rimmer A, Yaholom J. Oncological emergencies. In: DeVitta VT, Lawrence TS, Rosenberg SA, ur. Cancer. Principles and practice of oncology. 10. izdaja. Philadelphia: Wolters Kluwer, Lippincot Williams & Wilkins; 2015. p. 1804–1831. 4. Wang DY, Salem JE, Cohen JV, Chandra S, Menzer C, Ye F, et al. Fatal toxic effects associated with immune checkpoint inhibitors: A systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol. 2018;4(12):1721-1728. 5. European Society of Medical Oncology. Clinical practice guidelines. https://oncologypro.esmo.org/Guidelines/Clinical-Practice-Guidelines/Supportive-and-Palliative-Care (31 August 2019, date last accessed) 6. Caterino JM, Adler D, Durham DD, Yeung SJ, Bastani A, Bernstein SL, et al. Analysis of diagnoses, symptoms, medications and admissions among patients with cancer presenting to emergency departments. JAMA Netw Open. 2019; 2(3): e190979. 7. Haanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, Kerr KM, Peters S, Larkin J, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. ESMO Guidelines Committee. Ann Oncol. 2018; 29(Suppl 4):iv264-iv266. 8. Hryniewicki AT, Wang C, Shatsky RA, Coyne CJ. Management of immune checkpoint inhibitor toxicities: A review and clinical guideline for emergency physicians. J Emerg Med. 2018; 55(4):489-502. 9. Pi J, Kang Y, Smith HM, Earl M, Norigian Z, McBride A. A review of Treatment of oncologic emergencies. J Oncol Pharm Pract. 2016;22(4):626-38. OBRAVNAVA BOLNIKA NA SISTEMSKI TERAPIJI RAKA PLJUC V URGENTNI AMBULANTI Katja Mohorcic, dr. med., spec. pnevmologije Univerzitetna klinika za pljucne bolezni in alergijo Golnik IZVLECEK V Sloveniji letno odkrijemo okrog 1500 novih bolnikov z rakom pljuc. Približno tretjina bolnikov v procesu zdravljenja prejme tudi sistemsko onkološko terapijo. Tekom zdravljenja s sistemsko terapijo bolnik lahko obišce urgentno ambulanto zaradi zelo razlicnih težav. Zdravniki moramo zato znati prepoznati in zdraviti razlicna onkološka urgentna stanja, katerih vzrok so lahko tako poslabšanje osnovne bolezni kot tudi neželeni ucinki zdravljenja sistemske terapije ali druge vrste urgentnih stanj pri onkoloških bolnikih. Locevanje med vsemi temi stanji je vcasih zelo težko. Kljucne besede: rak pljuc, sistemska terapija, urgentna stanja UVOD Rak pljuc je eden najpogostejših rakov in je najpogostejši vzrok umrljivosti zaradi raka v svetu. V Sloveniji letno odkrijemo okrog 1500 novih bolnikov z rakom pljuc, od tega jih približno 500 prejme v procesu zdravljenja tudi sistemsko onkološko terapijo (ST). V primerjavi z drugimi bolniki s solidnimi raki bolniki z rakom pljuc obišcejo urgenco pogosteje, njihove težave so obicajno bolj zapletene in so zaradi njih veckrat sprejeti v bolnišnico kot bolniki z drugimi raki. Bolniki, ki prejemajo ST zaradi raka pljuc, so si med seboj zelo razlicni. ST lahko prejemajo ob razlicnih stadijih bolezni, prav od stadija bolezni pa je najbolj odvisna prognoza bolezni. Pri omejeni bolezni bolniki prejemajo dopolnilno sistemsko terapijo ob operaciji (neoadjuvantno ali adjuvantno), pri lokoregionalni bolezni jo prejemajo socasno z obsevanjem. Namen zdravljenja pri zgodnjih oblikah raka je ozdravitev bolnika. Pri metastatski obliki bolezni pa je namen zdravljenja s ST podaljšanje življenja bolnika. Zato je pred zacetkom obravnave na urgenci naša naloga, da poizvemo, v katero od teh skupino bolnik spada. Pri potencialno ozdravljivi bolezni bodo naši ukrepi veliko bolj agresivni. Poleg stadija bolezni je v nadaljnji obravnavi bolnika potrebno pridobiti še informacije, ki nam pomagajo lociti morebitno poslabšanja osnovne rakave bolezni od možnih neželenih ucinkov zdravljenja s ST ali drugih urgentnih stanj pri onkološkemu bolniku. Glavni podatki, ki jih moramo dobiti, so: - zelo natancna anamneza poslabšanja stanja, zaradi katere je bolnik prišel na urgenco, - vrsta sistemske terapije, ki jo bolnik prejema, - cas zdravljenja s sistemsko terapijo, - ali je bolnik morebiti do sedaj že imel kakšne sopojave zdravljenja, - spremljajoce bolezni ter - vsa zdravila, ki jih prejema POSLABŠANJE BOLNIKOVEGA STANJA ZARADI OSNOVNE BOLEZNI Bolniki z omejeno obliko pljucnega raka redkeje zaidejo v urgenco zaradi razsoja bolezni. Prvi progres je obicajno asimptomatski in ga obicajno odkrijemo ob rednem spremljanju bolnika s slikovnimi preiskavami. Izjemo predstavljajo bolniki z razsojem v centralni živcni sistem (CŽS), kjer nastopijo simptomi obicajno zelo hitro. Bolniki z razsejano boleznijo pa zaradi simptomov progresa bolezni pridejo na urgenco pogosteje. Pri bolniku se obicajno okrepijo že dalj casa prisotni simptomi, zato so nam izvidi dosedanjih obravnav v veliko pomoc. Zelo so nam v pomoc tudi starejše slikovne preiskave, ki nam služijo za primerjavo. Tekom obravnave na urgenci poskušamo razrešiti reverzibilen vzrok poslabšanja in hkrati simptomatsko zdravimo motece simptome bolezni. 1. Kardiovaskularni in pljucni zapleti: - Pri nabiranju plevralnega izliva napravimo razbremenilno plevralno punkcijo ali se odlocimo za plevrodezo/ plevrX kateter - Pri hemodinamsko pomembnem perikardnem izlivu napravimo perikardiocentezo - V primeru hemoptiz/hemoptoe so naši ukrepi odvisni od kolicine izkašljane krvi. Pri manjših hemoptizah ukrepamo lokalno (radioterapija, bronhoskopija- aplikacija adrenalina, mrzle FR, tamponada krvavece žile z balonskim katetrom), pri hemoptoi (bolnik izkašlja > 500ml krvi v 24h ali je stopnja krvavitve > 100ml/h) pa je obicajno potrebna embolizacija pljucne arterije. - Sindrom zgornje votle vene se lahko pojavi zaradi kompresije vene ali tromboze. Rak pljuc (še posebej drobnocelicni tip) je najpogostejši vzrok tega sindroma med vsemi raki. Terapija izbora je obsevanje oz. sistemska terapija pri kemosenzitivnih boleznih ali vstavitev stenta v veno kavo pri radio in kemo nesenzitivnih boleznih Ostala simptomatska terapija obsega kortikosteroide, diuretike, antikoagulante, anksiolitike, morfinske preparate. 2. Nevrološki zapleti: - V primeru simptomatskih možganskih metastaz je cim prej potrebno uvesti terapijo s korikosteroidii, glede na simptomatiko morda tudi antiepileptike. Po opravljeni radiološki diagnostiki je potrebna predstavitev bolnika na ustreznem konziliju zaradi nadaljnjih ukrepov. - V primeru kompresije hrbtenjace je potrebno ukrepati cim prej, saj zgodnja dekompresija zmanjša možnost ireverzibilnih okvar – casovni okvir, v katerem je še mogoce racunati na reverzibilnost procesa, je 48 ur. Terapija izbora so kortikosteroidi, obsevanje in vcasih tudi kirurški poseg ter ob vsem tem ustrezna analgezija. 3. Bolecina: - V primeru pojava ali ojacanja bolecine je potrebno poiskati vzrok in ukrepati vzrocno, v kolikor se le da (npr. obsevanje kostnih zasevkov, vrašcanja tumorja v prsno steno..) in pa obenem tudi simptomatsko s protibolecinskimi zdravili. Ob tem je zelo pomembna tudi ustrezna titracija analgeticne terapije in velja zapomniti, da je vecina pacientov morfinsko naivnih in jim s prevelikim odmerkom opioidnih analgetikov lahko naredimo vec težave kot koristi. Po obravnavi na urgenci bolnika s sumom na progres bolezni napotimo na predcasen pregled k lececemu onkologu, ki se bo odlocil glede nadaljnjega zdravljenja s sistemsko terapijo. POSLABŠANJE BOLNIKOVEGA STANJA ZARADI NEŽELENIH UCINKOV ZDRAVLJENJA S ST V okviru zdravljenja s ST raka pljuc so trenutno na voljo kemoterapija, tarcna terapija in imunoterapija. Gre za tri zelo razlicno delujoce terapije in iz samega mehanizma delovanja zdravil lahko pojasnimo tudi neželene ucinke, ki jih bolniki utrpijo. Zelo pomembno je, da se natancno pozanimamo, katero vrsto sistemske terapije bolnik prejema. Najpogostejši neželeni ucinki, ki zahtevajo urgentno obravnavo, so: - pri bolnikih zdravljenih s kemoterapijo: febrilna nevtropenija, infuzijske reakcije, ekstravazacija citostatika - pri bolnikih zdravljenih s tarcno terapijo: spremembe na koži, driska, mukozitis/stomatitis - pri bolnikih zdravljenih z imunoterapijo: sopojavi na koži (izpušcaj), v pljuch (pnevmonitis), v gastrointestinalnem traktu (driska, kolitis) , v jetrih (hepatitis), v endokrinih žlezah (hipo-/hipertiroza, sladkorna bolezen, hipofizitis). Obravnava zapletov je podrobneje opisani v prispevku Urške Janžic in Leje Knez v tem zborniku. POSLABŠANJE BOLNIKOVEGA STANJA ZARADI DRUGIH URGENTNIH STANJ 1. Kardiovaskularni zapleti - Globoka venska tromboza in/ali pljucna embolija: rizik za pojav pri bolnikih z rakom je 20%, taki bolniki imajo pravilom slabšo prognozo. Rutinsko se tromboprofilaksa ne uporablja, svetuje se le za hospitalizirane bolnike z rakom, ki so vezani na posteljo in pa za bolnike z rakom v posebnih situacijah, npr. pred in pooperativno. Terapija izbora zaenkrat je nizkomolekularni heparin. - Komplikacije vstavljenega centralnega venskega dostopa kot so npr okužbe, tromboze - Ishemija miokarda se lahko tudi v povezavi z nekaterimi kemoterapevtiki - taksani, 5-fluorouracil, ki povzroci nenadno konstrikcijo koronark ali npr. z bevacizumabom - Aritmije se lahko se pojavijo v povezavi s kemoterapevtiki - paklitaxel in tudi tarcnimi zdravili kot npr. ALK inhibitorji - krizotinib (bradikardije) 2. Metabolni zapleti - Hiperkalciemija - klinicna slika je lahko zelo dramaticna, tako s krci v trebuhu kot tudi s kognitivnim upadom. Pri bolniku z rakom pljuc je najveckrat posledica osteoliticnih metastaz in paraneoplasticnega sindroma zaradi izlocanja PTHrP (parathyroid hormon related protein). Ukrepamo tako, da povecamo izlocanje kalcija (obilna hidracija in vzpostavitev diurez +/- furosemid), zmanjšamo resorbcijo kosti (bisfosfonati, denosumab, kalcitonin:.) - Sindrom neustreznega izlocanja ADH- SIADH: je pogost paraneoplastricni pojav pri bolnikih z drobnocelcnim rakom pljuc. Bolniki so klinicno euvolemici, brez edemov. Najbolj uspešno pozdravimo sindrom z ucinkovitim zdravljenjem rakave bolezni. Sicer ukrepamo le v primeru simptomov (nevroloških)- omejimo vnos tekocine, povecamo vnos soli, apliciramo hipertonicno NaCl. 3. Razlicne okužbe, septicni šok: posebna pozornost je potrebna pri obravnavi nevtropenicnih bolnikov (zdravljenih s kemoterapijo). Nenazadnje so bolniki z rakom pljuc praviloma starejši in imajo tudi druge komorbidnosti - predvsem kronicne bolezni povezane s kajenjem (KOPB, ishemicna bolezen srca..). Tekom zdravljenja s ST lahko pride tudi do poslabšanja preeksistentnih kronicnih bolezni. ZAKLJUCEK V zadnjem desetletju razvoj ST raka pljuc doživlja neverjetno hiter napredek. Nova zdravila, predvsem tarcna terapija in tudi imunoterapija, omogocajo bolnikom veliko daljše in tudi bolj kvalitetno preživetje in pocasi, a vztrajno, spreminjajo to težko bolezen v kronicno. Obenem zaradi razlicnega mehanizma delovanja in ozkega terapevtskega okna ta zdravila povzrocajo zelo razlicne sopojave. Prav zato je možnost, da bo bolnik kdaj tekom zdravljenja potreboval urgentno oskrbo, toliko vecja in je naša naloga, da bolnika dobro in pravilno oskrbimo, toliko bolj pomembna, a tudi težja. LITERAURA: 1. Rak v Sloveniji 2015. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana, Epidemiologija in register raka, Register raka Republike Slovenije, 2018. 2. Gorospe-Sarasúa L, Arrieta P, Muńoz-Molina GM, Almeida-Aróstegui NA. Oncologic thoracic emergencies of patients with lung cancer. Rev Clin Esp. 2019 Jan -Feb;219(1):44-50. 3. Provencio Pulla, M et al. ESMO Handbook of oncological emergencies. 2nd edition. 2016. European society for medical oncology. https://oncologypro.esmo.org/Education-Library/Handbooks/Oncological-Emergencies NEŽELENI UCINKI SISTEMSKEGA ZDRAVLJENJA RAKA PLJUC, KI ZAHTEVAJO URGENTNO OBDELAVO Urška Janžic, dr.med., spec. int. onko. Asist. dr. Lea Knez, mag. farm. Univerzitetna klinika za pljucne bolezni in alergijo Golnik IZVLECEK Vecina neželenih ucinkov (NU) sistemske terapije raka je, v kolikor so prepoznani dovolj hitro in ustrezno zdravljeni, dobro obvladljiva. Onkološka zdravila so sicer zelo diferentna zdravila z ozkim terapevtskim oknom, veliko verjetnostjo interakcij z drugimi zdravili ali prehranskimi dopolnili in specificnim nacinom obvladovanja NU. Ustrezno obvladovanje NU sistemskega zdravljenja raka je kljucno za zagotavljanje varnosti zdravljenja in omejevanju negativnega vpliva na bolnikovo kakovost življenja. Pri oceni, ali bolnikove težave predstavljajo neželeni ucinek sistemske terapije raka in ali zahtevajo urgentno obdelavo, moramo izhajati iz pricakovanih neželenih ucinkov tistega sistemskega zdravljenja raka, ki ga bolnik prejema. Kljub podobni težavi, npr. driski, se bodo naši ukrepi tako bistveno razlikovali pri razlicnih vrstah sistemskega zdravljenja raka. V sistemskem zdravljenju raka pljuc trenutno uporabljamo kemoterapijo, tarcno terapijo in imunoterapijo. Gre za tri zelo razlicne principe zdravljenj in na podlagi samega mehanizma delovanja zdravil lahko pojasnimo vecino NU. Zato v nadaljevanju opisujemo osnovni mehanizem delovanja teh terapij in ukrepanje ob tistih NU, zaradi katerih bolniki najpogosteje obišcejo urgentno službo. Kljucne besede: rak pljuc, sistemska terapija, neželeni ucinki KEMOTERAPIJA Kemoterapevtsko zdravljenje je navadno direktno citotoksicno na vse hitro delece celice. Ker citostatiki niso specificni za rakave celice, najpogosteje povzrocajo neželene ucinke zaradi zaustavitve rasti še ostalih hitro delecih se celic v telesu. Neželeni ucinki kemoterapije, zaradi katerega pacienti najpogosteje potrebujejo urgentno obdelavo, so: - Vrocina, mrzlica, okužba oz. febrilna nevtropenija – zaradi zavore delovanja kostnega mozga je 7-14 dni po aplikaciji kemoterapije pomembno zmanjšano število levkocitov in nevtrofilcev v krvnem obtoku. Zato so bolniki na zdravljenju s kemoterapijo imunokomprimitirani in bolj ogroženi za okužbo predvsem s strani lastne flore in oportunisticnih bakterij. Pri bolniku, ki je prejel kemoterapijo in prezentira z vrocino nad 38°C ali mrzlico, je urgentna obdelava nujna. Ti bolniki pogosto prejemajo tudi analgetike, ki znižujejo telesno temperaturo, kar je potrebno upoštevati pri vrednotenju vrocine. Potreben je odvzem krvi za kontrolo KKS, DKS, CRP – ob laboratorijskem dokazu nevtropenije s povišanimi vnetnimi parametri je potreben predpis antibioticne terapije, vecinoma ambulantno, v kolikor pa je bolnik hemodinamsko nestabilen, pa hospitalno. Ni dokazov, da bi aplikacija rastnih dejavnikov za nevtrofilce v primeru že izražene nevtropenije skrajšala trajanje nevtropenije ali omogocila boljši izid zdravljenja. - Slabost in bruhanje – sta posledica delovanja citostatikov tako na periferna tkiva v prebavilih kot tudi na centre v centralnem živcevju. Danes razpoložljivi antiemetiki, ki jih uporabljamo vedno že preventivno ob in obicajno še nekaj dni po aplikaciji kemoterapije, so zelo ucinkoviti. V kolikor pa do slabosti in bruhanja vseeno pride, je treba pacienta oceniti za znake dehidracije in nadomešcati tekocino, ob tem pa parenteralno aplicirati zdravila za preprecevanje slabosti (npr. glukokortikoidi) - Poškodbe sluznic (mukozitis, stomatitis, driska) – zaradi citostaticnega delovanja na celice so lahko prizadeta tudi tkiva prebavnega trakta kjerkoli, od ustne votline do rektuma. Zelo pomembni so preventivni ukrepi, kot so ustrezna ustna higiena, spiranje ustne sluznice po vsakem obroku, najbolje z blago antisepticnimi preparati brez vsebnosti alkohola (žajbljev caj, raztopina Panthol ipd). Ob že razvitem mukozitisu je priporocljiva tudi uporaba lokalnega anestetika z dodatkom antibiotika, v primeru hudih bolecin pa tudi ustrezna analgeticna terapija. V primeru driske je potrebno oceniti stopnjo prizadetosti in dehidracije ter, ce potrebno, nadomešcati tekocine. Uvesti je potrebno ustrezno dietno prehrano, po izkljucitvi infekcijskih vzrokov, pa predpis antidiaroikov (loperamid). - Infuzijske reakcije – lahko se pojavijo že med aplikacijo citostatikov ali do 12 ur po aplikaciji. Najpogostejše so pri zdravljenju s taksani (paklitaksel, docetaksel) in spojinami na osnovi platine (cisplatin, karboplatin). Znaki preobcutljivostne reakcije na citostatike se ne razlikujejo bistveno od preobcutljivostnih reakcij na druge snovi. Terapija je podobna kot pri drugih preobcutljivostnih reakcijah – glukokortikoidi, antihistaminiki in v primeru anafilakticnega šoka tudi adrenalin in nadomešcanje tekocin. TARCNA TERPIJA Napredek pri tarcnem zdravljenju raka pljuc je v zadnjih letih ogromen, poleg že rutinsko dostopnih ucinkovitih zdravilom, usmerjenih proti beljakovinam EGFR, ALK in ROS-1, se pridružujejo tudi terapije, usmerjene proti beljakovinam BRAF, MET, NTRK, RET, HER-2 idr. Tarcna terapija je, kot že ime pove, uperjena proti tocno doloceni tarci. To je navadno molekula ali receptor na površini ali v notranjosti rakave celice, ki omogoca le-tej prenašanje signala za nenadzorovano rast in proliferacijo. Ker tarcna terapija deluje neposredno na tarco, znacilno za rakavo celico, imajo tudi tarcna zdravila veliko manj neželenih ucinkov kot kemoterapija. Seveda pa so te tarce, obicajno v veliko manjši meri, prisotne tudi v nekaterih nerakavih celicah in s tem lahko razložimo vecino neželenih ucinkov tarcnih zdravil. Veliko teh neželenih ucinkov lahko preprecimo ali omilimo, ce bolnik redno izvaja predpisane preventivne ukrepe. To je pomembno, saj neželeni ucinki lahko poslabšajo kakovost bolnikovega življenja in lahko zahtevajo prekinitve zdravljenja Ker tarcna zdravila praviloma jemljemo vsak dan, lahko ob hudih neželenih ucinkih, terapijo prekinemo za nekaj dni, kar ob uvedbi ostalih podpornih ukrepov obicajno hitro privede do izboljšanja neželenega ucinka. Tarcnega zdravljenja nikoli ne prekinjamo za vec dni brez posveta z onkologom. Daljše prekinitve so nevarne, saj lahko pride do t.i. “flare-up” fenomena, ko pricne rakavo obolenje nenadzorovano rasti in je potem neobcutljivo na tarcno terapijo. Neželeni ucinki se med razlicnimi tarcnimi zdravili razlikujejo. Tu podajamo najpogostejše neželene ucinke, ki zahtevajo urgentno obdelavo: - Driska – se pojavi kot posledica prizadetosti crevesne sluznice. V kolikor je odvajanje tekocega blata zelo pogosto (in ob odsotnosti znakov okužbe), se lahko s tarcno terapijo v tistem trenutku prekine in se v roku enega dneva kontaktira lececega onkologa za nasvet glede nadaljevanja zdravljenja. Vedno je potrebno preveriti, ali bolnik upošteva priporoceno dieto, ustrezno nadomešcati tekocine ter predpisati loperamid. Ostala zdravila, ki jih uporabljamo ob driski (aktivno oglje) in probiotiki niso ucinkoviti pri preprecevanju in lajšanju driske in jih zato ne priporocamo. - Spremembe na koži in nohtih – za EGFR inhibitorje je zelo znacilen makulopapulozni izpušcaj, zaradi preprecevanja katerega morajo bolniki kožo redno negovati s preparati na bazi uree in olivnega olja, ob poslabšanjih tudi z mazili z dodatkom steroidov in/ali antibiotika. Obcasno pa vseeno pride do superinfekcije izpušcajev, ob cemer se spremembe vnamejo in gnojno izcejajo. V tem primeru je priporocljivo za nekaj dni prekiniti s tarcno terapijo po predhodnem nasvetu internista onkologa; kožo pa socasno zdraviti s kremo z dodatkom antibiotika in kortikosteroida. Vcasih je potreben tudi sistemski antibiotik doksiciklin. - Mukozitis/stomatitis – podobno kot pri kemoterapiji lahko pride do vnetja ustne sluznice s pojavom ran ali aft. Zelo pomembna je preventiva, ce pa je vnetje vseeno prisotno, pa je pomembno pogosto izpiranje ustne sluznice, mazanje sprememb s kremo z dodatkom lokalnega anestetika in antibiotika ter ustrezna analgezija in prehrana. IMUNOTERAPIJA Onkologija se je že od nekdaj spogledoval tudi z imunoterapijo oz. terapijo, ki bi uspešno aktivirala imunski sistem z namenom unicevanja rakavih celic. Odkritje nadzornih tock, ki v normalnih okolišcinah preprecujejo pretiran imunski odziv lastnih limfocitov T in v normalnih okolišcinah ustavijo nastanek avtoimunskih bolezni, t.i. receptor na limfocitih CTLA-4 (angl. cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) in PD-1 (angl. programmed death-1) ter njegovega liganda na tumorski celici PDL-1 (angl. programmed death ligand-1) sta v letu 2018 zaslužnima znanstvenikoma prinesla celo Nobelovo nagrado. Tumorska celica je sposobna zavore delovanja limfocitov T, ki je ne prepoznajo in unicijo, kar povzroci nenadzorovano rast in širjenje rakavih celic. Protitelesa,– t. i. zaviralci imunskih nadzornih tock (angl. immune checkpoint inhibitors) – pa delujejo na nivoju zavore inhibitornih signalov in tako sprostijo zavoro imunskega sistema, uperjenega proti raku. Pricakovano ima zdravljenje z zaviralci imunskih nadzornih tock vecinoma neželene ucinke, ki posnemajo avtoimunska dogajanja in so najverjetneje povezana s pretirano aktiviranimi limfociti. Ti neželeni ucinki se lahko pojavijo kadarkoli - od nekaj dni do nekaj mesecev po pricetku zdravljenja, opisani pa so celo primeri, ko je do njih prišlo celo nekaj mesecev po zakljucku imunoterapije. Prav tako ni jasnega predilekcijskega mesta, prizadeto je lahko katerokoli tkivo kjerkoli v telesu. Najpogosteje se imunsko pogojeni neželeni ucinki pojavijo: - Na koži (izpušcaj) - V pljucih (pnevmonitis) - V gastrointestinalnem traktu (driska, kolitis) - V jetrih (hepatitis) - V endokrinih žlezah (hipo-/hipertiroza, sladkorna bolezen, hipofizitis). Pomembno je razumeti, da pacienti ob zdravljenju z zaviralci imunskih kontrolnih tock niso imunokompromitirani, ampak je njihov imunski sistem celo nekoliko pretirano aktiven. Ce se imunsko pogojeni neželeni ucinki pojavijo, je seveda pomembna predvsem hitra prepoznava NU in ukrepanje. Postavitev diagnoze je pogosto zahtevna in zato terja aktivno sodelovanje onkologa s specialisti drugih strok. Ce je le mogoce, je potrebno odvzeti tudi vzorec prizadetega tkiva za patohistološko preiskavo in potrditi imunsko pogojen neželen ucinek. V blažjih oblikah NU imunoterapije zdravimo s simptomatsko podporno terapijo, v hujših primerih pa z visokimi odmerki glukokortikoidov (GKK) in dodatnimi imunosupresivi, ce GKK niso ucinkoviti. Za predpis imunosupresivne terapije je nujen posvet z onkologom, saj poleg že znanih neželenih ucinkov GKK ti tudi negativno vplivajo na ucinkovitost imunoterapije in, kot že zapisano, pri nekaterih NU imunoterapije niso potrebni. ZAKLJUCEK Vecina NU sistemskega zdravljenja raka izhaja iz mehanizma delovanja zdravila. Zato je prvi predpogoj za ustrezno obravnavo bolnika s sumom na neželene ucinke sistemskega zdravljenja raka, poznavanje principov uporabljenega zdravljenja. V kolikor ima zdravnik, ki obravnava pacienta v urgentni ambulanti, dvome ali vprašanja, je najboljši zacetek reševanja težav zagotovo posvet z onkologom. Zapleti so namrec veliko uspešneje rešeni, ce se k reševanju pristopi na ustrezen vzrocni nacin in ne po sistemu “en pristop za vse rakave bolnike”. Dnevi, ko so vsi pacienti z rakom prejemali zgolj kemoterapijo, so nedvomno mimo in s širitvijo panela sistemske terapije se srecujemo tudi z vedno širšo množico neželenih ucinkov, ki od nas zahtevajo individualiziran pristop. LITERATURA 1. Arko, D., & Strojan, P. (2018). Onkologija.: ucbenik za študente medicine. (M. Hocevar, Ur.). Ljubljana: Onkološki inštitut. http://doi.org/10.25670/oi2018-001m 2. F. Roila, A. Molassiotis, J. Herrstedt, M. Aapro, R. J. Gralla, E. Bruera, et al. On behalf of the participants of the MASCC/ESMO Consensus Conference Copenhagen 2015. MASCC and ESMO Consensus Guidelines for the Prevention of Chemotherapy and Radiotherapy-Induced Nausea and Vomiting: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2016; 27(suppl 5):v119-v133, 2016. 3. Klastersky J, de Naurois J, Rolston K, Rapoport B, Maschmeyer G, Aapro M, Herrstedt J; ESMO Guidelines Committee. Management of febrile neutropaenia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2016 Sep;27(suppl 5):v111-v118. 4. Peterson DE, Boers-Doets CB, Bensadoun RJ, Herrstedt J; ESMO Guidelines Committee. Management of oral and gastrointestinal mucosal injury: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment, and follow-up. Ann Oncol. 2015 Sep;26 Suppl 5:v139-51. doi: 10.1093/annonc/mdv202. Epub 2015 Jul 4. 5. Bossi P, Antonuzzo A, Cherny NI, Rosengarten O, Pernot S, Trippa F, Schuler U, Snegovoy A, Jordan K, Ripamonti CI; ESMO Guidelines Committee. Diarrhoea in adult cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(Suppl 4):iv126-iv142. doi: 10.1093/annonc/mdy145. 6. Provencio Pulla, M et al. ESMO Handbook of oncological emergencies. 2nd edition. 2016. European society for medical oncology. https://oncologypro.esmo.org/Education-Library/Handbooks/Oncological-Emergencies 7. Haanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, Kerr KM, Peters S, Larkin J, Jordan K; ESMO Guidelines Committee. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(Suppl 4):iv264-iv266. INTERVENTNI POSEGI PRI REŠEVANJU HITRO NASTALE DISPNEJE Doc. dr. Aleš Rozman, dr.med., spec. pnevmologije Univerzitetna klinika za pljucne bolezni in alergijo Golnik IZVLECEK Interventni posegi v pulmologiji so pogosto najucinkovitejša metoda olajšanja bolnikovih simptomov, predvsem pri dispneji, ki se pojavi zaradi mehanskega razloga. Vecji ali celo tenzijski pnevmotoraks in plevralni izliv obvladujemo s pomocjo plevralnih drenažnih tehnik. Posege v centralnih dihalih zaradi tujka, vecje krvavitve ali stenoze opravljamo s pomocjo rigidne bronhoskopije v splošni anesteziji z izurjeno ekipo, saj so takšni posegi zaradi slabega splošnega stanja bolnika vedno tvegani. Na ta nacin imamo boljši nadzor nad dihalnimi potmi pri izvajanju terapevtskih ukrepov in pri obvladovanju morebitnih zapletov. Kljucne besede: centralna zapora dihal, rigidna bronhoskopija UVOD Hitro nastala dispneja je simptom številnih bolezni, poškodb ali stanj v medicini. Diferencialna diagnoza je izredno obsežna, osnovni razlogi pa so: - Akutna zapora dihalnih poti (tujek, angioedem, poškodba, anafilaksa itd.) - Bolezni in poškodbe pljuc (pljucna embolija, poslabšanje KOPB ali astme, pnevmotoraks, pljucni infekt, krvavitev v pljuca zaradi poškodbe ali bolezni itd.) - Kardiovaskularni vzroki (AKS, dekompenzacija, pljucni edem, tamponada, aritmija itd.) - Živcno – mišicne bolezni - Metabolni vzroki in zastrupitve (diabeticna ketoacidoza, ekstremna debelost, razlicni strupi, zdravja itd.) - Anemija - Plevralni izliv - Pljucni rak Med vzroki, ki jih bomo obravnavali v tem pregledu so predvsem tisti, ki so posledica mehanske motnje, ki jo lahko obvladujemo z enim od interventnih posegov, zraven pa po podan kratek opis in namen posega. Ob tem je treba poudariti, da dihalno stisko poleg akutnega razloga pogosto povzroci tudi nenadno poslabšanje pocasi potekajocega bolezenskega procesa npr.: tumorska stenoza dihalnih poti, ki jo akutno poslabša krvavitev, infekt ali gost sekret, ki se ujame v poteku stenoze. PNEVMOTORAKS Primarni spontani pnevmotoraks (PSP) nastane iz ne povsem jasnega razloga pri mlajših odraslih, ki imajo sicer zdrava pljuca. Dejavniki tveganja so kajenje, družinska obremenjenost in Marfanov sindrom. PSP je obicajno delen in ni nevaren, zato bolnike pogosto zgolj opazujemo ali opravimo eksuflacijo. V primeru simptomov ali vecjega pnevmotoraksa se odlocimo za drenažo, vendar s tankim drenom, ki ga povežemo s Heimlichovo valvulo. V primeru ponavljanja je najbolj ucinkovit poseg plevrodeza, ki jo pri rizicnih poklicih (piloti, potapljaci) lahko opravimo že po prvem PSP. Sekundarni spontani pnevmotoraks (SSP) je povezan z nekaterimi pljucnimi boleznimi (emfizem, cisticna fibroza, pnevmocisticna pljucnica itd.). Tu je zaradi predhodno prizadete pljucne funkcije klinicna slika pogosteje težja, tako da se hitreje odlocamo za drenažo in plevrodezo. Še vedno imajo prednost tanjši dreni. Praviloma pred vstavitvijo drena SSP potrdimo z rentgensko sliko, izjemoma z ultrazvokom, ce je bolnik prizadet in je pljuca potrebno razpeti takoj, oziroma gre celo za tenzijski pnevmotoraks. PLEVRALNI IZLIV Klinicna slika plevralnega izliva je pogosto dokaj tipicna, ena od znacilnosti pa je tudi narašajoca dispneja, ki se lahko akutno poslabša v primeru masivnega izliva, ko tekocina pritisne na mediastinum in ga pomakne proti zdravi strani. Glavna cilja plevralnega posega sta v prvem koraku olajšanje bolnikovih simptomov in postavitev diagnoze. V nujnih primerih odstranimo dobršen del izliva in pošljemo vzorec v laboratorij. V primeru empiema vstavimo torakalno drenažo, da odstranimo okuženo tekocino iz prsnega koša v celoti. Ce diagnoza ni jasna se izogibamo drenaži, saj ta pogosto pripomore k zlepljenju visceralne in parietalne plevre, kar v nadaljevanju bistveno oteži diagnosticen postopek. Torakoskopski vstop v plevralni prostor je otežen, tako da ne moremo odvzeti kvalitetnega vzorca v primeru karcinoze ali mezotelioma oziroma tuberkuloze. TUJEK Glede na velikost in naravo tujka so simptomi aspiracije tujka raznoliki. Zadušitev s tujkom se najpogosteje zgodi zaradi tujka, ki obtici nad oziroma med glasilkama, tako da ima velik pomen pri prvi pomoci natancen pregled ust in žrela pri bolniku, ki mu grozi asfiksija (Magilova prijemalka, s prsti). Namen Heimlichovega manevra je, da izvrže v podrocju glasilk zagozden tujek. Traheja ima namrec vecji lumen, kot je odprtina med glasilkama, tako da tujek, ki se nahaja nižje od glasilk obicajno ne grozi s takojšnjo zadušitvijo, saj je del lumna traheje prehoden. Aspiraciji tujka v spodnja dihala sledi faza akutnega kašlja in distresa, ki pa se pocasi umiri. Distalno od tujka se v naslednjih dneh pogosto razvije pljucnica, ob dolgotrajnejši zapori bronha pa pride do nastanka bronhiektazij in destrukcije pljucnega parenhima. Cilj interventnega posega je odstranitev tujka in olajšanje bolnikovega distresa ter preprecitev poznih zapletov. Najbolj priporocen poseg za odstranjevanje tujka je rigidna bronhoskopija, ki omogoca boljšo dostopnost ter varnejšo odstranitev predvsem ostrih tujkov. Pri tem je mogoce uporabiti razlicna orodja od razlicnih upoglivih ali rigidnih bronhoskopskih klešic, prek raznih zank in kriosonde, ce tujek vsebuje zadosten delež vode. KRVAVITEV V PLJUCIH Krvavitev iz spodnjih dihal je pogosto manjša po obsegu in se kaže kot krvavo obarvan izmecek ali kot koaguli krvi. V redkih primer je krvavitev masivna in grozi z zadušitvijo, saj je dovolj, da napolni centralna dihala in koagulira (približno 200 – 300 ml), kar je še dalec od volumna, ki bi povzrocil izkrvavitev. Vecja krvavitev je pogosto iatrogena in nastopi med biopsijo ali ob odstranjevanju tumorja iz centralnih dihal. V zadnjih letih veliko ljudi prejema terapijo, ki upocasni spontano koagulacijo krvi (antitrombotiki, antikoagulanti). V tem primeru že manjše, a vztrajno, mezenje krvi privede do pocasne formacije vecjega koagula, ki lahko obliterira pomemben del dihalnih poti. Cilj posega pri manjši a vztrajni krvavitvi (metastaza, tumor v dihalnih poteh) je zaustaviti krvavitve, kar je obicajno možno bronhoskopsko, z uporabo elektrokavterja ali argon-plazma koagulatorja. Ob masivni krvavitvi te metode praviloma niso ucinkovite in je mesto krvavitve potrebno zacasno tamponirati ali izolirati od drugega pljucnega krila s selektivno intubacijo. Glede na izvor krvavitve nato izvedemo embolizacijo ustrezne bronhialne arterije, ce pa je izvor krvavitve vecja žila v pljucnem obtoku pa je potreben kirurški poseg. Ce strdek v centralnih dihalnih poteh nastaja pocasi ali ce je od krvavitve minilo vec ur, je navadno dovolj cvrst, da ga je mogoce izvleci s pomocjo bronhoskopa, vendar je tu potrebna skrajna previdnost, da krvavitve ne izzovemo znova. Sveže koagulirana kri pa te cvrstosti nima, zato je hitro odstranjevanje svežega koagula pri bolniku v respiratornem distresu skrajno težavno in zamudno. Obsežni krvavitvi v dihala z zamikom nekaj dni pogosto sledi pljucnica tega predela. BENIGNA STENOZA VECJIH DIHALNIH POTI Benigne stenoze se praviloma razvijajo relativno pocasi, s pocasi napredujocimi simptomi, bolnike pa sprva pogosto pomotoma zdravimo kot astmo. Bolniki praviloma nimajo sistemskih znakov bolezni, ki so znacilni za maligne stenoze. Ko stenoza doseže neko kriticno tocko, lahko pride do hitrega poslabšanja npr. ob nastopu pljucnice, spremembi konzistence izmecka ali ob naporu, ko je stenoza omejujoc dejavnik pri povecevanju ventilacije. Postintubacijske stenoze so na sreco redke, delimo pa jih na enostavne in kompleksne. Zdravljenje kompleksnih stenoz (raztezajo se prek vecih hrustancnih obrockov) je v domeni kirurgov, ce je to mogoce, endoskopsko pa jih vcasih skušamo dilatirati z visokotlacnim dilatacijskim balonom in stabilizirati z vstavitvijo endobronhialne opornice (stenta). Enostavno postintubacijsko stenozo ucinkovito razrešimo s pomocjo bronhoskopa in elektrokavterskega noža. Poseben izziv so benigni tumorji v centralnih dihalih. Strukturno so cvrsti, saj vsebujejo velik delež normalno formiranega vezivnega tkiva. Odstranjevanje je bistveno težje, kot pri strukturno krhkih malignih tumorjih. MALIGNA STENOZA VECJIH DIHALNIH POTI Najpogostejši vzrok stenoze vecjih dihalnih poti so maligni tumorji pljuc. Sapnik in glavna bronha skušamo obdržati odprta, da bolnikom olajšamo simptome. Tako imenovano rekanalizacijo izjemoma opravimo tudi na nivoju lobarnih bronhov, ce bolnik ni operabilen v izogib postobstrukcijski pljucnici in v prid boljšim možnostim pri sistemskem zdravljenju. Rekanalizacija bronha je smiselna, ce je stenoza relativno kratka in segmentna, ce ji sledi odprta dihalna pot in ce je žilje, ki perfundira omenjen del pljuc funkcionalno (ni tromboticno ali preraslo s tumorjem). Ce je le možno, poseg nacrtujemo elektivno, ko bolnik še ni v distresu. V primeru, da tumor v dihalno pot raste eksofiticno, ga odstranjujemo s pomocjo rigidne bronhoskopije s kombinacijo vrocih (elektrokavter, argon-plazma koagulator, laser) in hladnih metod (kriosonda). Rigidna bronhoskopija je pomembna, ker omogoca boljši nadzor nad dihalnimi potmi v primeru hujše krvavitve in pri odstranjevanju vecjih kosov tumorja. Ce tumor ne raste v lumen, pac pa s pritiskom na steno dihalne poti stiska dihalno pot, uporabimo balonsko dilatacijo, nato pa vstavimo endobronhialno opornico (stent). Stent uporabimo, ce drugih možnosti nimamo, saj predstavlja tujek v dihalih in ga spremljajo sekundarni zapleti (rast granulacijskega tkiva, slabše izkašljevanje, izpad ali migracija stenta, itd.). V primeru, da je terapija proti tumorju, ki sledi posegu, ucinkovita, lahko stent kasneje tudi odstranimo. ZAKLJUCEK Pri reševanju hitro nastale dispneje, katere posledica je mehanski razlog, imamo v interventni pulmologiji dober nabor ucinkovitih metod, namenjenih tako lajšanju bolnikovega stanja, premostitvi do definitivnega posega, kot tudi z namenom ozdravitve bolnika. Zaradi slabega funkcionalnega stanja bolnika, ki je pogost spremljevalec, so takšni posegi vedno tvegani, zato se jih lotevamo skrbno, z ustrezno izkušeno ekipo in primerno opremo. Zlati standard je pogosto rigidna bronhoskopija v splošni anesteziji, ki nam omogoca dober nadzor nad dihalnimi potmi in ucinkovito ukrepanje v primeru vecjega zapleta. LITERATURA 1. Schnell J, Beer M, Eggeling S, Gesierich W, Gottlieb J, Herth FJF, Hofmann HS, Jany B, Kreuter M, Ley-Zaporozhan J, Scheubel R, Walles T, Wiesemann S, Worth H, Stoelben E. Management of Spontaneous Pneumothorax and Post-Interventional Pneumothorax: German S3 Guideline. Respiration. 2019;97:370-402. 2. Shen KR, Bribriesco A, Crabtree T, Denlinger C, Eby J, Eiken P, Jones DR, Keshavjee S, Maldonado F, Paul S, Kozower B. he American Association for Thoracic Surgery consensus guidelines for the management of empyema. J Thorac Cardiovasc Surg. 2017;153:e129-e146 3. ller-Kopman DJ, Reddy CB, DeCamp MM, Diekemper RL, Gould MK, Henry T, Iyer NP, Lee YCG, Lewis SZ, Maskell NA, Rahman NM, Sterman DH, Wahidi MM, Balekian AA. Management of Malignant Pleural Effusions. An Official ATS/STS/STR Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2018;198:839-849. 4. Davidson K, Shojaee S. Managing Massive Hemoptysis. Chest. 2019 Jul 30. pii: S0012-3692(19)31386-8. doi: 10.1016/j.chest.2019.07.012. [Epub ahead of print 5. Murgu SD, Egressy K, Laxmanan B, Doblare G, Ortiz-Comino R, Hogarth DK. Central Airway Obstruction: Benign Strictures, Tracheobronchomalacia, and Malignancy-related Obstruction. Chest. 2016;150:426-41. 6. Guibert N, Mazieres J, Marquette CH, Rouviere D, Didier A, Hermant C. Integration of interventional bronchoscopy in the management of lung cancer. Eur Respir Rev. 2015;24:378-91. 7. Sehgal IS, Dhooria S, Ram B, Singh N, Aggarwal AN, Gupta D, Behera D, Agarwal R. Foreign Body Inhalation in the Adult Population: Experience of 25,998 Bronchoscopies and Systematic Review of the Literature. Respir Care. 2015;60:1438-48. HEMOPTOE – INTERVENTNA PULMOLOGIJA IN INTERVENTNA RADIOLOGIJA Doc.dr. Mateja Marc Malovrh, dr.med. spec. pnevmologije Mag. Igor Požek, dr.med., spec. radiologije Univerzitetna klinika za pljucne bolezni in alergijo Golnik IZVLECEK: Hemoptoe predstavlja urgentno stanje, ki zahteva pravilen in hiter multidisciplinaren pristop. Zacetna obravnava - stabilizacija bolnika, mora potekati na oddelku za intenzivno zdravljenje. Vkljucuje ob-posteljno bronhoskopijo z razlicnimi terapevtskimi pristopi, ki pomagajo pri zaustavljanju krvavitve ali izolaciji krvavecega mesta in s tem vzdržujejo proste dihalne poti ostalih delov pljuc. Po stabilizaciji bolnika, vcasih pa že socasno z zacetnimi terapevtskimi ukrepi, je potrebno izvesti diagnosticni postopek, ki nam bo pomagal odkriti in odpraviti vzrok krvavitve. Vzpostavljen mora biti hiter dostop do interventnega pulmologa (pomoc pri stabilizaciji dihalnih poti in diagnostiki), takojšnji dostop do CT, hitra povezava z interventnim radiologom (za bronhialno arterijsko embolizacijo) in torakalnim kirurgom (za morebiten kirurški poseg). Uspešnost izhoda povecuje uporaba standardiziranih algoritmov, ki jih je zaradi redkega pojava hemoptoe v praksi priporocljivo redno vaditi na simulacijah. Kljucne besede: masivna krvavitev, bronhoskopija, bronhialna arterijska embolizacija UVOD Izraz hemoptoe pomeni obsežno kolicino izkašljane krvi. Meja kolicine krvi, ki doloca hemoptoe, ni splošno sprejeta in se v literaturi giblje med 100 in 1000ml v 24 urah, oziroma 100ml v 1 uri. Bolj sprejet je izraz »življenje ogrožujoce hemoptize«, ki se nanaša na hemoptize, ki povzrocijo zaporo dihalnih poti, pomembne motnje v izmenjavi plinov ali hemodinamsko nestabilnost bolnika. Najpogostejši vzroki masivnih hemoptiz so bronhiektazije, tuberkuloza, micetom in pljucni rak. Iatrogene hemoptize po invazivnih posegih so pri ustrezno pripravljenih bolnikih le redko masivne. Življenje ogrožujoce hemoptize se pojavljajo redko, zahtevajo pa hitro, pravilno in koordinirano ukrepanje visoko usposobljene multidisciplinarne ekipe. Smrtnost se je v zadnjih 50 letih z razvojem fiberopticne tehnologije, bronhialne atrerijske embolizacije (BAE) in zgodnjega kirurškega zdravljenja zmanjšala iz >75% na 13-17.8%. ZACETNA OBRAVNAVA – STABILIZACIJA BOLNIKA Bolnika z življenje ogrožajocimi hemoptizami je potrebno takoj sprejeti v enoto intenzivne terapije. Bolnik obicajno ni ogrožen zaradi izgube krvi, veliko vecino ogroža zadušitev, oz. dihalna odpoved (volumen dihalnih poti 150ml). Hitro dostopna mora biti oprema za lokalno zdravljenje - set za intubacijo s tubusom >8.5mm, upogljivi bronhoskop z velikim delovnim kanalom, pripomocki za zaporo bronha, ledeno mrzla fiziološka raztopina. Sistemsko zdravljenje vkljucuje intravenozno volumsko podporo, antifibrinolitik (traneksemska kislina), nadomešcanje krvnih pripravkov glede na koagulacijske parametre in ustrezno vzrocno zdravljenje glede na vzrok krvavitve. Stabilizacijo dihalnih poti pri aktivni krvavitvi dosežemo z izolacijo krvavecega mesta ter odstranitvijo krvi in morebitnih koagulov iz dihalnih poti. Ce je znana krvaveca stran, je prvi ukrep namestitev bolnika v položaj s krvaveco stranjo navzdol, kar otežuje vdor krvi v kontralateralno stran. Pri masivnih krvavitvah je nujna intubacija s tubusom širine vsaj 8.5mm, ki omogoca nadaljnje endobronhialne manevre z upogljivim bronhoskopom. Krvaveco stran lahko izoliramo z vstavitvijo tubusa v glavni bronh nekrvavece strani, z intubacijo z dvolumenskim tubusom (manj ugodno zaradi ožjih lumnov), z vstavitvijo bronhialnih zapor (napihljivi balon). Pri prepoznavanju lokacije, iz katere bolnik krvavi, sta se kot enako uspešni izkazali bronhoskopija in CT (prbl.70%), rentgenska slika ima pri tem zelo omejeno uspešnost (46%). DIAGNOSTIKA IN ZDRAVLJENJE Po stabilizaciji bolnika, vcasih pa že socasno z zacetnimi terapevtskimi ukrepi, je potrebno izvesti diagnosticni postopek, ki nam bo pomagal odkriti in odpraviti vzrok krvavitve. Med posameznimi preiskavami ima najvecjo diagnosticno vrednost CT, ki je v obravnavi bolnikov s hemoptizami nepogrešljiva preiskava, diagnosticni izplen se dodatno poveca ob uporabi kombinacije CT in bronhoskopije. V vecini primerov, ko krvavitve ne obvladamo s konzervativnimi ukrepi ali zaradi odkrite patologije pricakujemo ponovitve, je po stabilizaciji bolnika potrebno dodatno zdravljenje, najpogosteje BAE, v posameznih primerih bronhoskopsko ali kirurško. Bolnika je potrebno pravocasno predstaviti interventnemu radiologu in torakalnemu kirurgu in ga ustrezno pripravljenega za nadaljnje zdravljenje premestiti v ustrezno enoto. VLOGA BRONHOSKOPIJE V DIAGNOSTIKI IN ZDRAVLJENJU Prednost bronhoskopije z upogljivim bronhoskopom je, da se jo lahko izvaja ob bolnikovi postelji na intenzivnem oddelku. Pri obravnavi nestabilnih bolnikov z življenje ogrožajocimi hemoptizami je bronhoskopija ena prvih diagnosticnih in terapevtskih metod, saj omogoca razkritje mesta krvavitve, izolacijo krvavecega segmenta, režnja ali pljucnega krila (z usmerjanjem selektivne intubacije, zagozditvijo inštrumenta v krvaveci segment ali vstavitvijo bronhialne zapore – napihljivega balona, ki ga odstranimo po zaustavitvi krvavitve z drugimi ukrepi ali po 24-48 urah), odstranjevanje krvi in koagulov iz dihalnih poti ter pri do 46% bolnikov odkrije vzrok krvavitve. Bronhoskopija omogoca tudi izvajanje ukrepov, ki lahko krvavitev ustavijo. Vbrizgavanje raztopin na krvavece mesto ali v krvaveci segment (ledeno mrzla fiziološka raztopina ali adrenalin, ki mora biti mocno razredcen – vprašljiva ucinkovitost pri perifernih krvavitvah, možnost stranskih ucinkov!) lahko pripomore k hitrejši zaustavitvi krvavitve s povzroceno lokalno vazokonstrikcijo. Porocali so o uspehih z lokalnim zdravljenjem z rekombinantnim aktiviranim faktorjem VII, ni pa še dovolj dokazov za njegovo uvrstitev v priporocila. V primerih, ko je vzrok krvavitve v centralnih dihalnih poteh (najpogosteje tumor), je metoda izbora zdravljenja krvavitve bronhoskopsko termo-ablacijsko zdravljenje (elektrokavter, argon plazma, YAG laser). Bronhoskopija s togim bronhoskopom ima v primerjavi z upogljivim prednost, saj nudi možnost socasnega umetnega predihavanja, vecji delovni kanal pa omogoca hitrejše, lažje in bolj varno rokovanje. Slabost je, da zahteva dodatno opremo, prisotnost anestezista in posebej izurjeno interventno ekipo, cesar pogosto nimamo na razpolago. VLOGA RADIOLOGIJE V DIAGNOSTIKI IN ZDRAVLJENJU Rentgenogram prsnih organov ima pomembno mesto v zacetni obravnavi bolnikov z masivnimi hemoptizami, saj je preiskava hitra, ob postelji in lahko odkrije mesto (stran) krvavitve in s tem usmerja nadaljnje ukrepe (bocna lega pacienta s prizadeto stranjo spodaj), vendar je njegova senzitivnost pri tem omejena (približno 46% v skupini 80 pacientov z masivnimi hemoptizami), vzrok krvavitve pa odkrije le v približno 35 %, neredko je slika normalna (do 1/4 pacientov s hemoptizami zaradi pljucnega raka). Racunalniška tomografija (CT) je bolj natancna kot rentgenogram in podobno natancna kot bronhoskopija pri odkrivanju mesta krvavitve, ki ga odkrije v 63-100% in veliko bolj natancna kot bronhoskopija pri odkrivanju vzroka hemoptiz (77% vs 48%). Pogosto odkrije tudi endobronhialne spremembe, ki so vcasih zaradi krvavitve v bronhih prikrite. CT angiografija (CTA) prsnega koša omogoca natancen prikaz žil v prsnem košu. Celo bolj natancno od klasicne digitalne subtrakcijske angiografije (DSA) prikaže bronhialne in ne-bronhialne (tudi ekstratorakalne) sistemske arterije ter omogoca socasen prikaz pljucnih arterij. Prikaz morebitnih kolateralnih sistemskih arterij (ki jih klasicna DSA lahko zgreši) je pomemben pred nacrtovanjem endovaskularnega zdravljenja hemoptiz, saj skrajša cas terapevtske embolizacije, poveca uspeh embolizacije, zmanjša ponovitve ter potrebo po kirurškem zdravljenju. Embolizacija bronhialnih arterij (BAE). Bronhialne arterije so glavni izvor hemoptiz (približno 90%). V približno 5% so hemoptize posledica krvavitve iz aorte ali ne-bronhialnih sistemskih arterij (interkostalne, subklavije, frenicne arterije), v 5% so vzrok pljucne arterije. Po stabilizaciji dihalnih poti in zacetni hemostazi vecina bolnikov z masivnimi hemoptizami potrebuje definitivno zdravljenje v obliki perkutane BAE. Ta je bila prvic preizkušena l. 1972 in je danes široko sprejeta kot minimalno invazivna in zelo uspešna metoda zdravljenja masivnih hemoptiz. S perkutanim pristopom preko femoralne arterije se prikažejo bronhialne arterije, ki obicajno izhajajo iz aorte na višini Th5-Th6, pogosta so tudi ektopicna izsopišca (iz arkusa aorte, a. subklavije, interkostalih arterij, koronarnih, frenicnih arterij,…). Aktivna ekstravazacija kontrasta je vidna le v manjšini primerov (cca 10-15%). Druge patološke spremembe, ki kažejo na mesto krvavitve so: hipertrofija in zvijuganost bronhialnih arterij, arterijo-venske malformacije, anevrizme, dilatacije, hiparvaskularnost. V približno 20% so bronhialne arterije lahko normalne. Embolizacijska sredstva so razlicna npr. mikrodelci polivinil alkohola, tekoca embolicna sredstva (N-butyl cyanoakrirat), želatinske gobice, kovinske spirale,…Embolizacija zmanjša pritisk v krhkih hipertroficnih, oz. patoloških arterijah. Takojšen uspeh embolizacije je glede na številne študije, ki so zajele skupno vec kot 3000 pacientov od 70%-99%. Pogostost ponovne krvavitve po embolizaciji je visoka in znaša do 58% v prvih 30 dneh, takrat embolizacijo lahko ponavljamo. Rizicni dejavniki za ponovitev krvavitve po BAE so: krvavitev zaradi aspergiloma, tuberkuloze, bronhiektazije, pljucni karcinom, ne-bronhialne sistemske kolaterale in bronho-pulmonalni šanti. Vzroki za ponovitev krvavitve so: rekanalizacija emboliziranih arterij, nepopolna embolizacija vidnih arterij in razvoj novih kolateralnih arterij. Najbolj nevarna komplikacija BAE je ishemija hrbtenjace, zaradi embolizacije anteriornih spinalnih arterij (od 1,4-6,5%), ki pa je danes ob dobri predoperativni slikovni diagnostiki in visoko selektivni embolizaciji redka. Možne komplikacije so še ishemija požiralnika, bronhialna stenoza, subintimalna disekcija aorte, … Najpogostejše so prehodne bolecine v prsnem košu. ZAKLJUCEK Obravnava urgentnega stanja življenje ogrožajocih hemoptiz vkljucuje zacetno stabilizacijo bolnika na oddelku intenzivne terapije, ki ji sledi multidisciplinaren pristop za vodenje zdravljenja, v katerega morajo biti že zgodaj vkljuceni interventni pulmolog, interventni radiolog in torakalni kirurg. Pred definitivnim zdravljenjem mora bolnik opraviti CT s kontrastom. Zdravljenje vkljucuje BAE, terapevtsko bronhoskopijo in kirurški pristop, vcasih kombinacijo naštetih pristopov. Glede na to, da so to redka stanja, je za uspešen izhod potrebna vpeljava jasnih protokolov in kontaktov multidisciplinarne ekipe ter rednih simulacijskih vaj. LITERATURA 1. Davidson K, Shojaee S. Managing Massive Hemoptysis.Chest. 2019: S0012-3692(19)31386-8. 2. Radchenko C, Alraiyes AH, Shojaee S. A systematic approach to the management of massive hemoptysis. J Thorac Dis. 2017:S1069-S1086. 3. Ittrich H, Bockhorn M, Klose H, Simon M. The Diagnosis and Treatment of Hemoptysis. Dtsch Arztebl Int. 2017;114(21):371-381. 4. Gershman E, Guthrie R, Swiatek K, Shojaee S. Management of hemoptysis in patients with lung cancer. Ann Transl Med. 2019 (15):358. 5. Larici AR et al. Diagnosis and management of hemoptysis. Diagn Interv Radiol. 2014 Jul-Aug;20(4):299-309. 6. Panda A1 et al. Bronchial artery embolization in hemoptysis: a systematic review. Diagn Interv Radiol. 2017 Jul-Aug;23(4):307-317. INDIKACIJE ZA URGENTNO RADIOTERAPIJO Doc. dr. Martina Vrankar, dr.med., spec. onkologije in radioterapije Onkološki inštitut Ljubljana IZVLECEK Bolniki s pljucnim rakom imajo visoko tveganje za urgentno stanje, saj so med vsemi onkološkimi bolniki najpogosteje napoteni v urgentno ambulanto. Pravih urgentnih stanj (ang. emergency), pri katerih je potrebno urgentno obsevanje, je manj kot 5 odstotkov. Tako urgentno stanje je kompresija hrbtenjace; vec pa je stanj, ki lahko vodijo v življenjsko ogroženost (ang. urgency) in jih lahko preprecimo z obsevanjem. Med te sodijo sindrom zgornje vene kave, obstrukcija glavnih bronhov, krvavitev in zvišan intrakranialni pritisk zaradi možganskih zasevkov. Kompresija hrbtenjace s posledicno parezo ali plegijo zahteva takojšnje ukrepanje, ki se pricne z usmerjeno diagnostiko in obicajno vkljucuje magnetno resonancno preiskavo prizadetega dela hrbtenjace. Uspešnost zdravljenja je odvisna od hitrega ukrepanja. Zdravljenje v 48 urah po pojavu prvih simptomov, bodisi kirurška razbremenitev/stabilizacija bodisi obsevanje, lahko prepreci trajno invalidnost bolnikov s pljucnim rakom. Pri drugih stanjih, ki lahko vodijo v življenjsko ogroženost, je pomembno hitro prepoznavanje, medikamentozno zdravljenje in/ali urgentni lokalni posegi in po stabilizaciji bolnika cim hitrejše obsevanje. Kljucne besede: onkološko urgentno stanje UVOD Bolniki s pljucnim rakom imajo visoko tveganje za urgentno stanje, saj so med vsemi onkološkimi bolniki najpogosteje napoteni v urgentno ambulanto. Najpogostejše težave, zaradi katerih bolniki s pljucnim rakom obišcejo urgentno ambulanto so bolecina, težko dihanje in poslabšanje splošnega stanja. Pravih urgentnih stanj (ang. emergency), pri katerih je potrebno urgentno obsevanje, je manj kot 5 odstotkov. Tako urgentno stanje je kompresija hrbtenjace; vec pa je stanj, ki lahko vodijo v življenjsko ogroženost (ang. urgency) in jih lahko preprecimo z obsevanjem. Med te sodijo sindrom zgornje vene kave, obstrukcija glavnih bronhov, krvavitev in zvišan intrakranialni pritisk zaradi možganskih zasevkov. Glede na izraženosti teh stanj in od uspeha podporne terapije se odlocamo za urgentno radioterapijo. Ostra meja med temi stanji namrec ni jasno podana, lahko pa dolocena manj urgentna stanja že v nekaj urah preidejo v ogrožajoca. Urgentno stanje lahko nastopi kot prvi znak raka pljuc, lahko pa se pojavi kadarkoli med onkološkim zdravljenjem ali v casu spremljanja po zdravljenju. Vsa urgentna stanja v onkologiji so navedena v Tabeli 1, le zgoraj navedena pa zdravimo z obsevanjem. Pomembno je zgodnje prepoznavanje teh stanj, saj lahko s pravocasnim ukrepanjem preprecimo nepopravljivo škodo ali celo smrt. Tabela 1. Vsa urgentna stanja v onkologiji glede na nujnost ukrepov Urgentno stanje (ang. Nujno stanje (ang. Kompresija hrbtenjace Sindrom zgornje vene kave Tamponada srca Obstrukcija dihalnih poti Herniacija unkusa Možganski zasevki Elektrolitske motnje Karcinoza mening Hiperkalcemija Globoka venska tromboza Hiponatremija Krvavitev iz tumorja Febrilna nevtropenija Pljucna embolija Sindrom hitrega razpada tumorskih celic Bolecina Epilepticni status Anemija in dehidracija KOMPRESIJA HRBTENJACE Kompresija hrbtenjace je onkološko urgentno stanje, pri katerem lahko z zgodnjo prepoznavo in ukrepanjem preprecimo trajne nevrološke posledice, lahko pa vodi v hudo invalidnost s plegijo in inkontinenco. Kompresija hrbtenjace je drugi najpogostejši nevrološki zaplet po možganskih zasevkih pri bolnikih z rakom in prizadene približno 5 odstotkov bolnikov z rakom. Od vseh rakov je najpogostejša pri bolnikih s pljucnim rakom in je lahko prvi znak bolezni. Kompresijo hrbtenjace najpogosteje predhodno napoveduje bolecina v hrbtu, ki lahko traja vec mesecev. Locirana je lahko v osrednjem delu hrbta, lahko pa se širi radikularno ali celo v noge. Od nevroloških izpadov se najpogosteje pojavijo motoricni izpadi, nekoliko redkeje motnje senzibilitete, lahko je prisotno mravljincenje in parestezije. Retenca urina in blata ter ataksija se pojavijo v kasni fazi kompresije. Zasevki povzrocajo vtiskovanje hrbtenjace na vec nacinov, najpogosteje gre za mehko tkivno maso, ki iz vretenca raste v spinalni kanal ali pa zasevek povzroci sesedanje vretenca in kostni fragmenti vtiskajo hrbtenjaco. Pri sumu na maligno kompresijo je potrebno cim hitreje opraviti diagnostiko. Bolniku cim prej predpišemo kortikosteroid v visokih odmerkih in analgeticno terapijo. Bolnika naj pregleda nevrolog, ki doloci nivo okvare hrbtenjace. Za oceno možnosti zdravljenja se opravi magnetno resonanco (MRI) hrbtenice in konzultira kirurga za dekompresijo/stabilizacijo prizadetega dela, cemur sledi obsevanje. V kolikor operativen poseg ni indiciran, bolnika urgentno obsevamo. Uspešnost zdravljenja je odvisna od hitrega ukrepanja. Ce zacnemo obsevati v 48 urah po pojavu prvih simptomov, lahko povrnemo zmožnost hoje pri vec kot polovici bolnikov. ZAPLETI MOŽGANSKIH ZASEVKOV Možganski zasevki so najpogostejši znotraj lobanjski tumorji pri odraslih. Med vsemi raki so najpogostejši ravno pri pljucnem raku. Pojavnost se je povecala v zadnjih letih zaradi boljše diagnostike in boljšega nadzora primarnega raka. Možganski zasevki so povezani s slabo prognozo in zmanjšujejo kvaliteto življenja. Glavni diagnosticni preiskavi sta CT in bolj natancna MRI glave, ki je nujna predvsem, ko gre za en zasevek in nacrtujemo zdravljenje z resekcijo ali stereotakticnim obsevanjem. Pri vecjem številu zasevkom zdravimo z obsevanjem cele glave. Obsevanje se pri bolnikih izvaja, ko znake zasevkov umirimo z zdravili. Obsevanje dodatno povzroci oteklino možganov, kar prehodno lahko poslabša simptome. Glede na oceno splošnega stanja, kontrolo osnovne bolezni in dobrobiti obsevanja, se vcasih odlocimo le za medikamentozno podporno zdravljenje. Zapleti možganskih zasevkov so povišanje intrakranilnega pritiska in epilepticni napadi. Možganski zasevki obicajno vodijo do povecanega intrakranialnega pritiska, ki se kaže z glavobolom, slabostjo, bruhanjem in žarišcnimi nevrološkimi znaki. Na slikovnih preiskavah je poleg tumorja opaziti možganski edem, ki ga obicajno zdravimo z deksametazonom v kombinaciji z osmotskimi zdravili kot je manitol. Bolniki z obstruktivnim hidrocefalusom potrebujejo kirurško razbremenitev. Epilepticni napad tekom bolezni doživi do 70 odstotkov bolnikov z možganskimi zasevki. Bolnike zdravimo z enim od antiepileptikov, pri slabo odzivnih oblikah pa je pod nadzorom nevrologa potrebna kombinacija vec antiepileptikov. Zapleti možganskih zasevkov niso onkološko urgentno stanje, ki bi zahtevalo takojšnje obsevanje, pac pa urgentne medikamentozne ukrepe in obsevanje po umiritvi simptomov. SINDROM ZGORNJE VENE KAVE Sindrom zgornje vene kave zajema vrsto znakov in simptomov, ki so posledica zunanje kompresije ali notranje ovire zgornje vene kave. Rak pljuc, pogosteje drobnocelicni kot nedrobnocelicni, je najpogostejši vzrocni dejavnik sindroma zgornje vene kave. Sindrom obicajno ni onkološko urgentno stanje, ce ni pridružena še zapora dihalnih poti, vendar pa imajo ti bolniki slabšo prognozo maligne bolezni. Lahko nastane akutno ali subakutno. Izraženost simptomov je odvisna od hitrosti nastanka in stopnje zožitve zgornje vene kave. Pri akutnem nastanku povecan pritisk v venskem sistemu povzroci intersticijski edem, ki vodi v oteklino larinksa in težave z dihanjem, lahko v oteklino možganov z ishemijo, lahko celo herniacijo in smrt. Obicajno nastane subakutno in se simptomi pojavijo postopno. Bolniki navajajo težko dihanje, glavobol, kašelj, motnje vida, hripavost. Klinicno je prisotno otekanje v obraz, vrat, nadkljucnicne kotanje, roke, vidne so napolnjene vene na vratu in prsnem košu. Diagnozo postavimo s CT preiskavo. Ce je sindrom prvi znak bolezni, je pred zdravljenjem potrebna citološka ali histološka opredelitev raka. Simptomatsko zdravljenje pricnemo takoj s kortikosteroidom, diuretiki in nizkomolekularnim heparinom. Po postavljeni diagnozi pricnemo bolnike z drobnocelicnim rakom pljuc zdraviti s kemoterapijo ali obsevanjem, bolnike z nedrobnocelicnim rakom pa obsevamo. OBSTRUKCIJA GLAVNIH BRONHOV Obstrukcija glavnih bronhov pri bolnikih s pljucnim rakom nastane zaradi eksofiticne tumorske rašce z zaporo centralnega bronha, ali pa zaradi zunanjega stiskanja bronhov zaradi tumorja oz. povecanih bezgavk. Kaže se z dispnejo že v mirovanju, dušenjem, pojavi se stridor. Bolnikom akutno olajšamo težave s kortikosteroidi, dodatkom kisika in bronhodilatatorji. Rentgenogram pljuc je zelo okvirna preiskava, obicajno je za ustrezno ukrepanje potrebno opraviti CT prsnega koša in bronhoskopijo. Bronhoskopija je lahko obenem terapevtska, mehanska odstranitev tumorskega tkiva (s klešcicami, elektrokavterjem, kriosondo) namrec lahko razreši zaporo, pri vtiskovanju od zunaj pa se lahko vstavi endobronhialno opornico. Ker gre za paliativni poseg, pri katerem tumor ni, ali pa je le delno odstranjen, je v nadaljevanju potrebno specificno onkološko zdravljenje, bodisi s kemoterapijo, najveckrat pa z obsevanjem. To prihaja v poštev tudi, kadar mehanska rekanalizacija ni možna. Z urgentnim obsevanjem dosežemo zmanjšanje težav pri 70 odstotkih bolnikov. KRVAVITEV ( HEMOPTIZE IN HEMOPTOE) Hemoptiza je izkašljevanje krvi, pri cemer je kolicina krvi lahko majhna ali pa gre za masivno hemoptizo oziroma hemoptoe. Hemoptize so pri bolnikih s pljucnim rakom pogoste in neredko izzvenijo brez terapevtskih ukrepov. Krvavitev lahko nastane zaradi fragilnosti nenormalnega žilja v tumorju, lahko pa tumor vrašca v žile. Ce je prerašcena vecja arterija, je krvavitev lahko obilna in v nekaj minutah vodi v smrt, kar pa opažamo pri manj kot 5 odstotkih bolnikov s pljucnim rakom. Hemoptoe so opredeljene kot izguba = 500 ml krvi v 24 urah ali krvavitev z izgubo = 100 ml krvi na uro in so življenjsko ogrožajoce. Bolniki so vznemirjeni, klinicno pa so tahikardni in hipotenzivni. Bolnika namestimo v pol sedec položaj, damo kisik, sediramo in hemodinamsko stabiliziramo. Za dolocanje mesta krvavitve bolnik opravi bronhoskopijo, pri kateri je lahko opravljena tudi hemostaza, ali pa arteriografijo in embolizacijo. Kirurški poseg je redko izvedljiv in indiciran. Po stabilizaciji akutne obsežne krvavitve bolnika urgentno obsevamo. Manj obsežne hemoptize obicajno zdravimo z urgentnim obsevanjem, s katerim dosežemo hemostazo pri vec kot 90 odstotkih bolnikov. ZAKLJUCKI Bolniki s pljucnim rakom so pogosto obravnavani v urgentni ambulanti, neredko je urgentno stanje prvi znak pljucnega raka. Locimo prava urgentna stanja (emergency), pri katerih so potrebni takojšnji ukrepi, in stanja (urgency), pri katerih je treba ukrepati v nekaj dneh. Malo je pravih urgentnih stanj, ki zahtevajo takojšnje obsevanje. LITERATURA 1. Pulla MP. ESMO handbook series 2nd edition ESMO handbook of oncological emergencies; ESMO handbook of oncological emergencies. 2. Pieters RS, Rosenfeld J, Chen A, et al. Oncologic emergencies and urgencies. In: Pieters RS, Liebman J, eds. A guidebook for the non-oncologist, Worchester, MA: University of Massachusetts Medical School; 2015. 3. Pi J, Kang Y, Smith M, et al. A review in the treatment of oncologic emergencies. J Oncol Pharm Practice 2015; 0: 1–14. 4. Krishnan MS, Racsa M, Yu H-HM, et al. Chapter 14 – Site-Specific Symptom Management: Palliative Radiotherapy for Advanced and Metastatic Lung Cancer. In: Handbook of Supportive and Palliative Radiation Oncology.; 2017: 211–230. PRIPRAVA KOMORBIDNEGA BOLNIKA Z VISOKIM TVEGANJEM ZA BRONHOSKOPIJO Katja Adamic, dr.med., spec. pnevmologije Univerzitetna klinika za pljucne bolezni in alergijo Golnik IZVLECEK Bronhoskopija je v vecini primerov planiran poseg za diagnostiko in zdravljenje pljucnih bolezni ali bolezenskih stanj, zato imamo cas, da bolnika na preiskavo ustrezno pripravimo. Tveganje za zaplete je odvisno od trenutne bolnikove oksigenacije arterijske krvi, pljucne funkcije, pridruženih bolezni, sedacije in vrste posega. Starost kot izoliran dejavnik tveganja ni kontraindikacija za bronhoskopijo, pri starejših je potrebna predvsem pazljivost pri uporabi benzodiazepinov ob sedaciji. Zapleti so redki in prehodni, med njimi jih je vecina takojšnjih med samim posegom (hipoksemija, bronhospazem, srcne aritmije, krvavitve, pnevmotoraks) in kasnejši po posegu (vrocina, okužbe). V primeru nujnega posega se individualno odlocimo glede potrebe po bronhoskopskem posegu in tveganja za zaplete, poseg naj izvaja najbolj izkušen bronhoskopist. Kljucne besede: bronhoskopija, zapleti, komorbidnost UVOD Bronhoskopija, tako diagnosticna kot terapevtska, je varen poseg z redkimi zapleti. Vecino zapletov opazimo med samim posegom in so prehodni, redke opazimo po posegu. Najpogostejši zapleti so tahikardija, bronhospazem, hipoksemija in krvavitev.(1) Med samim posegom se pri bolniku ves cas spremlja srcni ritem, frekvenca dihanja, saturacija in krvni pritisk.(2) Absolutna kontraindikacija je nesodelovanje bolnika in nepodpisan privolitveni obrazec. Relativna kontraindikacija je nestabilna vratna hrbtenica in omejena gibljivost celjustnega sklepa.(1) ZAPLETI POVEZANI Z BRONHOSKOPIJO Veliko tveganje za zaplete med bronhoskopijo s strani dihal in srca imajo: hudo hipoksemicni bolniki, bolniki po akutnem miokardnem infarktu, bolniki s slabo urejenim srcnim popušcanjem, pomembno arterijsko hipertenzijo, hipotenzijo, poslabšanjem astme in KOPB, bradikardijo, tahikardijo in življenje ogrožujocimi aritmijami ter nosecnice.(1) Hipoksemija Hipoksemija med bronhoskopijo je vecinoma prehodna. Sedacija in delna zapora dihalnih poti, ki je posledica vstavljenjega bronhoskopa, lahko povzroci hipoksemijo tudi pri zdravih osebah. Dodatek kisika potrebujejo bolniki s padcem saturacije za vec kot 4% ali pod 90%, da se izognemo zapletom, ki so posledica hipoksemije. Tveganje za zaplete je odvisno od bolnikove oksigenacije arterijske krvi pred posegom, pljucne funkcije, pridruženih bolezni, sedacije in vrste posega. Pri 30% bolnikov ostaja saturacija po posegu nižja kot pred posegom v trajanju do 3 ur po posegu.(2) Elektivne bronhoskopije ne delamo pri PaO2 . 60 mmHg ali pri SpO2. 90% ob .60% kisiku v vdihanem zraku. Obseže mase bezgavk ali tumorji v sprednjem mediastinumu lahko med sedacijo zožijo dihalne poti. Pri teh bolnikih se svetuje bronhoskopija v sedecem položaju in lokalni anesteziji. (1) Enako velja za bolnike z ekstremno debelostjo. Bronhospazem Pri zdravih prostovoljcih je opisan padec FEV1 po bronhoskopiji od 9 do17%, pri bolnikih z astmo pa za 10 do 26%, predvsem po bronhoalveolarni lavaži (BAL). Do 10% bolnikov z astmo ima respiratorne težave po bronhoskopiji, predvsem bolniki s težko astmo. Povecano tveganje za zaplete med bronhoskopijo imajo bolniki z napredovalo KOPB (FEV1 pod 50% pricakovanega ali pod 1000ml). Astma in KOPB naj bosta pred bronhoskopijo optimalno urejeni. Premedikacija z inhalacijami bronhodilatatoja zmanjša tveganje za bronhospazem. Pri bolnikih s hiperkapnicno respiratorno odpovedjo je potrebna previdnost pri sedaciji in dodatku kisika med bronhoskopijo. Elektivno bronhoskopijo odložimo za 6 tednov po akutnem poslabšanju astme in KOPB. (1,2) Srcni zapleti Hipoksemija vodi v povecano srcno delo s povecano srcno frekvenco (za 40%), povišanim krvnim pritiskom (za 30%) in povišanim srcnim indeksom (za 17-32%). Predvsem pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo lahko ob tem pride do neme srcne ishemije. Prehodno med posegom v EKG lahko opazimo spremembe ST veznice (4%) in desnokracni blok (3%). Od aritmij je najpogostejša sinusna tahikardija (55-58%), sinusna bradikardija (5-8%), ventrikularne ekstrasistole (8%) in supraventrikularne ekstrasistole (3-5%). Akutni miokardni infarkt (AMI) je kontraindikacija za bronhoskopijo znotraj 4-6 tednov po dogodku. (2) Pri nestabilni angini pektoris uredimo ustrezno zdravljenje in poseg preložimo za 6 tednov. Bronhoskopije ne delamo pri bolnikih z neurejeno arterijsko hipertenzijo, hipotenzivnih bolnikih, bolnikih z bradikardijo, tahikardijo in življenje ogrožujocimi aritmijami.(1) Krvavitve Tveganje za krvavitev je odvisna od postopka, ki ga med bronhoskopijo izvajamo, od prejemanja antikoagulantne / antiagregacijske terapije, trombocitopenije, uremije, jeterne bolezni in pljucne hipertenzije. Vecina krvavitev je blagih in se spontano ustavijo. Stopnja krvavitve v bronhoskopiji ni standardizirana. Najveckrat se ocenjuje glede na endoskopsko intervencijo, ki je bila potrebna za njeno zaustavitev (blaga-brez intervencij, zmerna-ustavitev krvavitve v 3 minute po intervenciji, huda-krvavitev, ki jo endoskopsko ni možno kontrolirati). BAL, krtacenje bonhov in EBUS-TBNA (endobronhialni ultrazvok s transbronhialno igelno aspiracijo) so povezani z nizko stopnjo tveganja za krvavitev (0.12 - 0.15%). Transbronhialna biopsija (TBB) z zmernim tveganjem (6-15%). Transbronhialna kriobiopsija (TBKB) je povezana z visokim tveganjem za krvavitev (17-21%). Prav tako je z visokim tveganjem za krvavitev povezana interventna terapevtska bronhoskopija (0-30%). Antiagregacijsko terapijo je potrebno pred posegom v ustreznem casovnem intervalu prekiniti, dovoljena je le acetilsalicilna kislina v odmerku 100mg dnevno. Prav tako je potrebno pred posegom ukiniti antikoagulantno terapijo. Pri bolnikih, ki prejemajo varfarin je pred posegom potrebno urediti INR pod 1.3 (oziroma pod 1.5 po dogovoru z bronhoskopistom). Pri novih antikoagulantnih zdravilih (dabigatran, rivaroksaban, apiksaban) je potrebno zdravilo ukiniti v casovnem razmaku po priporocilu glede na ledvicno funkcijo in tveganje posega za krvavitev. V kolikor je visoko tveganje za trombembolicne zaplete, bolnik potrebuje premostitveno terapijo z nizkomolekularnim ali nefrakcioniranim heparinom. Pri bolnikih s trombocitopenijo pod 50 x 10(9)/L pred bronhoskopijo nadomešcamo koncentrirane trombocite. (3,4) Bolniki z uremijo imajo disfunkcionalne trombocite in zato vecje tveganje za krvavitev (8%). Pri bolnikih s serumsko secnino nad 30mg/dL ali kreatininom nad 2mg/dL lahko aplikacija dezmopresina 30 minut pred posegom zmanjša tveganje za krvavitev.(1) Vecje tveganje za krvavitev med posegom imajo tudi bolniki s presajenimi pljuci.(2) Bolniki s sindromom vene kave, ki ga povzroca pritisk lezije v prsnem košu, imajo pogosto razvite žilne kolaterale in med biopsijo lahko bolj krvavijo. Visoko tveganje za krvavitev imajo bolniki s pljucno hipertenzijo (mPAP > 25mmHg). Med BUB se poviša intrakranialni pritisk, zato bronhoskopijo pri bolnikih s povišanim znotrajlobanjskim pritiskom delamo v globoki sedaciji ali splošni anesteziji.(1) Pnevmotoraks Tveganje za pnevmotoraks je odvisno od posega (TBB 2.9%, TBKB 28%, endoskopsko zmanjševanje volumna z valvulami 15%, spiralami 6% in vroco paro 2.2%) in bolezni pljuc (emfizem, ciste, bule). Lahko se pojavi do 2 uri po posegu. Tveganje za pnevmotoraks je vecje pri bolnikih na mehanski ventilaciji.(1,5) Vrocina in okužbe Vrocina se obicajno pojavi okoli 8 ur po posegu, predvsem pri bolnikih, ki so imeli BAL in je posledica neinfektivnega akutnega vnetnega odziva. Antibioticna profilaksa ne prepreci vrocine ali pljucnice po bronhoskopiji.(2) Antibioticna profilaksa pred posegom se svetuje za bolnike brez vranice, z mehansko srcno zaklopko ali s stanjem po endokarditisu.(1) STAROSTNIKI Študije, ki so primerjale starostnike in mlajše bolnike med bronhoskopijo so pokazale, da starost sama ni kontraindikacija za invazivni poseg. Najpogostejši vzroki za bronhoskopijo so bili diagnostika in omejitev pljucnega raka, diagnostika okužb, odstranitev vdihanega tujka, atelektaza in hemoptize. Pljucni rak in odstranitev endobronhialnih tujkov sta bili pogostejši pri starejših bolnikih. Vse bronhoskopske tehnike so bile uporabljene pri starejših bolnikih in ni bilo razlike med diagnosticnim in terapevtskim uspehom ter zapleti glede na starost. Starejši so bili bolj dovzetni za sedativni ucinek pomirjeval, ki lahko vodijo v slabšanje pljucne funkcije. Pri starejših je zato potrebna predvsem pazljivost pri uporabi benzodiazepinov ob sedaciji.(7) NOSECNOST Med nosecnostjo pride do znižanega rezidualnega volumna in rezervnega ekspiratornega volumna s povecano potrebo po kisiku s strani ploda in placente. Med bronhoskopijo tako lahko pride do hitrejše hipoksemije. Elektivno bronhoskopijo prestavimo po porodu. Urgentno pa delamo po 28.tednu v anesteziji ob prisotnosti ginekologa, ki nadzoruje funkcije ploda. Nosecnica naj leži na levem boku. (1) ZAKLJUCEK Bolnika, ki ga pripravljamo na bronhoskopski poseg, moramo s posegom in možnimi zapleti seznaniti in pridobiti podpisano soglasje. Ocenimo tveganje za možne zaplete, ki so seštevek bolnikovih pridruženih bolezni in posegov, ki jih predvidevamo med bronhoskopijo opraviti. V skladu s strokovnimi priporocili bolnika na poseg najbolj optimalno pripravimo. LITERATURA 1. Islam S, Colt HG: Flexibile bronchoscopy in adults: Indications and contraindications, 2018, UpToDate 2. Du Rand IA at al: British Thoracic Society guideline for diagnostic flexible bronchoscopy in adults, Thorax 2013;68:i1-i44 3. Youness HA at al: Management of oral antiplatelet agents and anticoagulation therapy before bronchoscopy, J Thorac Dis. 2017 Sep;9(Suppl 10):S1022-S1033 4. Abuqayyas S at al: Management of antithrombotic agents in patients undergoing flexible bronchoscopy, European Respiratory Review Sep 2017, 26 (145) 5. Schnell J at al: Management of Spontaneous Pneumothorax and Post-Interventional Pneumothorax: German S3 Guideline, 2018 Respiration 6. Rivera MP at al: Diagnosis and Management of Lung Cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines, CHEST 2013; 143(5)(Suppl):e142S–e165S 7. Mondon M et al: Interventional pulmonology techniques in elderly patients with comorbidities, European Journal of Internal Medicine, Volume 59, 14 - 20 HIPOVENTILACIJSKI SINDROM – DIAGNOSTICNI POSTOPEK IN ZDRAVLJENJE asist. Mag. Irena Šarc, dr.med., spec. pnevmologije Univerzitetna klinika za pljucne bolezni in alergijo Golnik IZVLECEK Hipoventilacijski sindrom nastane zaradi obolenj na razlicnih ravneh dihalne crpalke, ki jo oslabijo in povzrocajo alveolno hipoventilacijo. Znacilne so hiperkapnija v arterijski krvi ter številne klinicne in prognosticne posledice. Širok spekter mehanizmov lahko povzroca hipoventilacijo, od motenj centralnega nadzora dihanja do mehanskih vzrokov razpenjanja dihalnega meha. Z diagnosticnim postopkom opredelimo, kaj je vzrok hiperkapnije in v primeru hipoventilacijskega sindroma zacnemo z zdravljenjem z neinvazivno mehansko ventilacijo (NIMV). Ce je to možno, zacnemo tudi z vzrocnim zdravljenjem. Zdravljenje z NIMV na domu pri bolnikih s hipoventilacijskim sindromom vpliva na kvaliteto življenja z odpravo simptomov, zmanjša pogostnost poslabšanj s potrebo po bolnišnicnem zdravljenju, pri nekaterih skupinah bolnikov tudi pomembno podaljša dolžino življenja. Kljucne besede: kronicna dihalna odpoved, hipoventilacijski sindrom OPREDELITEV IN EPIDEMIOLOGIJA O hipoventilacijskem sindromu govorimo, ko se zaradi obolenj na razlicnih ravneh dihalne crpalke razvije kronicna alveolna hipoventilacija, za katero je znacilna povišana vrednost parcialnega tlaka ogljikovega dioksida v arterijski krvi (PaCO2) - hiperkapija. Prirojene bolezni, ki povzrocajo hipoventilacijski sindrom, so zelo redke. V zadnjih desetletjih zaradi epidemije debelosti izjemno narašca število bolnikov s sindromom hipoventilacije zaradi debelosti. PATOFIZOLOGIJA Hiperkapnija se razvije, ko respiratorni sistem ne more izlociti med presnovo nastalega ogljikovega dioksida. Delni tlak ogljikovega dioksida v arteriiski krvi je obratno sorazmeren z alveolno ventilacijo. Do alveolne hipoventilacije lahko pride zaradi znižanja ventilacije (kot posledica hipoventilacijskega sindroma pri zdravih pljucih) ali na racun neujemanja ventilacije s perfuzijo, kar je znacilno za parenhimske bolezni pljuc. Alveolna hipoventilacija vodi v povišanje alveolnega delnega tlaka CO2 in hiperkapnijo ter posledicno znižanja alveolnega delnega tlaka O2 in hipoksemijo. Med spanjem je hipoventilacija s posledicno hiperkapnijo in hipoksemijo zaradi fiziološkega znižanja ventilacije pri vseh skupinah bolezni še izrazitejša, še posebej med REM fazo spanja. Dodatno lahko hipoventilacijo poslabšujejo pridružene motnje dihanja v spanju. V tabeli 1 so navedene bolezni, ki lahko povzrocijo kronicno alveolno hipoventilacijo. Pri hipoventilacijskih sindromih ob zdravih pljucih gre za okvaro enega od elementov dihalne crpalke, od dihalnega centra, centralnih in perifernih živcev, dihalnih mišic in kostnega ogrodja prsnega koša. Pri nekaterih boleznih so mehanizmi, ki povzocajo hipoventilacijo enostavni, denimo sindrom prirojene centralne alveolne hipoventilacije oz. »Ondinino prekletstvo«, kjer je zaradi genske mutacije okvarjen kemoreceptorski odziv dihalnega centra. Pri številnih bolezni je hipoventilacija posledica vecih dejavnikov, predvsem povecanega bremena dihalnih mišic in otopelega ventilatornega odziva dihalnega centra, na kar vpliva kronicno prisotna hiperkapnija. Znacilen tak primer je hipoventilacija zaradi debelosti. Pri živcnomišicnih boleznih je prizadeto delovanje dihalnih mišic neposredno zaradi okvare mišic ali posredno zaradi okvare živcev. KLINICNA SLIKA Znacilna klinicna slika bolnika s kronicno hiperkapnijo je cezmerna dnevna zaspanost, spremenjen ritem spanja, utrujenost, težko dihanje, ortopneja in jutranji glavoboli. S telesnim pregledom ugotavljamo znake osnovne bolezni, ki je povzrocil hipoventilacijski sindrom (debelost, nevrološke okvare, deformacija prsnega koša, itd.). Vecina bolnikov z necentralnim vzrokom hipoventilacije diha nekoliko pospešeno in plitko. Ko se zaradi hipoksemije razvije sekundarna policitemija, ugotavljamo cianozo in pletoricno obarvanost kože. Neredko ugotavljamo tudi otekle in lividne ocesne veznice. Ce hipoventilacijski sindrom dalj casa ostaja nezdravljen, se lahko razvije sekundarna pljucna hipertenzija, znaki odpovedovanja desnega srca, periferne otekline, golenske razjede in ascites. DIAGNOZA Osnovna preiskava je dolocitev plinov v arterijski krvi – PAAK, kjer je povišana vrednost pCO2 in bikarbonata, prisotna je hipoksemija. Pri razjasnitvi etiologije hiperkapnije nam pomaga alveoloarterijski gradient za kisik (P(A-a)O2). Ko je normalen, kaže na okvaro dihalne crpalke in ne na pljucno parenhimsko bolezen. Testi pljucne funkcije obicajno kažejo na restriktivno motnjo ventilacije z znižanimi dinamicnimi in staticnimi volumni (razen rezidualnega volumna). Pri sumu na oslabelost dihalnih mišic dodatno opravimo teste funkcije dihalnega mišicja, ki so lahko invazivni ali neinvazivni ter hotni in nehotni. V osnovnem diagnosticnem naboru so maksimalni inspiratatorni in ekspiratorni tlaki na ustih (MIP in MEP), nosni inspiratorni tlaki (SNIP – sniff nasal inspiratory pressure), jakost kašlja opredelimo z merilcem PCF (peak cough flow). Ob sumu na disfunkcijo trebušnih prepon opravimo ultrazvocno preiskavo prepon in elektromiografske preiskave. Pri vseh bolnikih opredelimo pridružene motnje dihanja v spanju s poli(somno)grafijo. Nocno hipoventilacijo opredelimo s transkutano kapnografijo. V specializiranih centrih lahko s testi ventilatornega nadzora in odziva ugotovimo znižan hiperkapnicni ventilatorni odziv, po uvedbi zdravljenja pa lahko izmerimo pojacanje hiperkapnicnega odziva dihalnega centra. Z laboratorijskimi preiskavami lahko ugotovimo sekundarno policitemijo; pomembno je, da izkljucimo motnjo v delovanju šcitnice. Z usmerjeno ultrazvocno preiskavo srca opredelimo tudi funkcijo desnega srca, ker lahko dlje casa trajajoci nezdravljen hipoventilacijski sindrom vodi v razvoj sekundarne pljucne hipertenzije. TABELA A. Motnje ventilatornega nadzora in odziva: B. Bolezni struktur prsnega koša: C. Bolezni pljucnega parenhima: D. ZDRAVLJENJE Vzrocno zdravljenje bolezni, ki je hipoventilacijski sindrom povzrocila, pogosto ni mogoce. Osnovno zdravljenje dihalne odpovedi v sklopu hipoventilacijskih sindromov je kronicna neinvazivna mehanska ventilacija (NIMV) z ali brez dodatka kisika. Izvajamo jo s pomocjo specializiranih aparatov za neinvazivno ventilacijo na domu. Nacin predihavanja je ponavadi dvotlacen (BIPAP – ang. bilevel positive airway pressure). Tlak med vdihom (IPAP – ang. inspiratory positive airway pressure) zagotavlja ustrezno tlacno ventilacijo, tlak med izdihom (EPAP – ang. expiratory positive airway pressure ) drži odprte zgornje dihalne poti pri bolnikih s prekinitvami dihanja med spanjem; ucinek je izboljšana ventilacija in oksigenacija ter stabilizacija dihanja (slika 1). Kot vmesnik uporabljamo nosne ali še pogosteje nosnoustne maske. NIMV ponavadi uvajamo v bolnišnicnem okolju, bolnike lahko ob ugodnem poteku spremljamo ambulantno. Pri vecini bolezni zadošca uporaba NIMV ponoci, ko je sicer hipoventilacija najizrazitejša. Ko z mehansko ventilacijo zmanjšamo stopnjo hiperkapnije ali ponovno vzpostavimo normokapnijo, se poveca ventilatorni odziv dihalnega centra in omogoca nekaterim bolnikom, da cez dan sami vzdržujejo stabilno vrednost pCO2 ali normokapnijo. Slika 1. Nocna oksimetrija pri bolniku z OHS/OSAS pri spontanem dihanju (levo) in pri uporabi NIMV (desno) V primeru napredujocih živcnomišicnih obolenj je v kasnejših fazah bolezni potrebno predihavanje tudi cez dan. Pri izbranih bolnikih se ob odpovedi NIMV odlocimo tudi za prehod na invazivno predihavanje preko traheostome. Bolniki z živcnomišicnimi obolenji imajo zaradi oslabelosti dihalnih mišic poleg hipoventilacije tudi oslabljen kašelj, zaradi cesar so nagnjeni k ponavljajocim okužbam dihal in potrebujejo pomoc pri izkašljevanju, ponavadi s pomocjo rocnih tehnik ali preko izkašljevalnika. Zdravljenje z NIMV na domu pri bolnikih s hipoventilacijskim sindromom vpliva na kvaliteto življenja z odpravo simptomov, zmanjša pogostnost poslabšanj s potrebo po bolnišnicnem zdravljenju, pri nekaterih skupinah bolnikov tudi pomembno podaljša dolžino življenja. Pri bolnikih s kifoskoliozo je zdravljenje z NIMV v primerjavi z zdravljenjem samo s kisikom (TZKD) pomembno podaljšalo življenje. Graf 1. Primerjava preživetja med bolniki s kifoskoliozo zdravljenimi s TZKD in NIV (analiza lastnih podatkov) LITERATURA: 1. Brown LK. Hypoventilation syndromes. Clin Chest Med. 2010 Jun;31(2):249-70. 2. Randerath W, Verbraecken J, Andreas S, et al. Definition, discrimination, diagnosis and treatment of central breathing disturbances during sleep. Eur Respir J. 2017;49(1). 3. Šarc, Irena. Hipoventilacijski sindrom. V: KOŠNIK, Mitja (ur.), et al. Interna medicina. 5. izd. Ljubljana: Medicinska fakulteta: Slovensko zdravniško društvo: Buca. 2018, str. 499-501. 4. Zelic, Ajda, Ziherl, Kristina, Šarc, Irena. Zdravljenje s kifoskoliozo povzrocene kronicne dihalne odpovedi s kisikom ali z neinvazivnim predihavanjem na domu - primerjava preživetja. V: FRAS, Zlatko (ur.), POREDOŠ, Pavel (ur.). Zbornik prispevkov. V Ljubljani: Medicinska fakulteta, Katedra za interno medicino. 2018, str. 129-130. 5. Laveneziana P, Albuquerque A, Aliverti A, et al. ERS statement on respiratory muscle testing at rest and during exercise. Eur Respir J. 2019;53(6). ERITROCITOZA – POGLED HEMATOLOGA dr. Saša Anžej Doma, dr.med, spec. interne medicine KO za hematologijo, Univerzitetni klinicni center Ljubljana IZVLECEK Eritrocitoza pomeni povecano maso eritrocitov v telesu. Kaže se s povecanim hematokritom, povecano koncentracijo hemoglobina in povecanim številom eritrocitov v krvi. Policitemija se napacno uporablja kot sinonim za eritrocitozo; izraz namrec pomeni povecano število vseh treh vrst krvnih celic. Vecina eritrocitoz je sekundarnih, povezanih bodisi s tkivno hipoksemijo bodisi s povišanim eritropoetinom. Najpogostejši, pridobljen razlog sekundarne eritrocitoze so bolezni srca in pljuc, ki vodijo v hipoksijo/hipoksemijo. Opredelitev eritrocitoze je v vecini primerov potrebna pri persistentni (vec kot 2 meseca trajajoci) absolutni eritrocitozi s hematokritom višjim od 0,52 pri moških oz. 0,48 pri ženskah. Pri sumu na policitemijo vero, ki bolnika ogroža zaradi tromboz, pa je diagnostika potrebna že pri nižjih vrednostih hematokrita (0,49 pri moških oz. 0,48 pri ženskah). Zdravljenje le-te je tudi jasno opredeljeno (citoredukcija in antiagregacija). Pri sekundarnih eritrocitozah, ki so posledica hipoksemije, pa gre za kompenzatorni mehanizem in je bistveno zdravljenje osnovne bolezni, ki povzroca eritrocitozo. Kljucne besede: primarna eritrocitoza, sekundarna eritrocitoza, hipoksemija UVOD Nastajanje eritrocitov v našem telesu (eritropoeza) je zelo natancno uravnavan proces vzdrževanja normalne mase eritrocitov, potrebne za zadovoljitev potreb tkiv po kisiku. Eritropoezo regulirajo ledvice, ki proizvajajo eritropoetin (EPO) kot odgovor na nizko raven kisika (hipoksija), ta pa stimulira eritropoezo. Razlicne motnje lahko pripeljejo do eritrocitoze, ki se odrazi s povecanim hematokritom (Ht), povecano koncentracijo hemoglobina (Hb) in povecanim številom eritrocitov v krvi (1). O primarni eritrocitozi govorimo, ce gre za avtonomno proliferacijo prekurzorjev za rdeco vrsto v kostnem mozgu, do cesar pride zaradi prirojene ali pridobljene mutacije v genih, ki regulirajo eritropoezo. Najpogostejša primarna eritrocitoza je policitemija vera (PV), ki je pridobljena bolezen. Pri primarnih eritrocitozah je raven EPO znižana, ker je to fiziološki odgovor na prekomerno produkcijo rdece vrste. O sekundarni eritrocitozi govorimo, kadar dejavnik izven kostnega mozga (npr. neustrezno visok EPO) stimulira eritropoezo; koncentracija EPO v krvi je normalna ali zvecana. Prirojene motnje, ki vodijo v sekundarno eritrocitozo, so posledica mutacij v genih za proteine, ki sodelujejo pri zaznavanju ravni kisika v krvi ter v genih za proteine, ki vplivajo na afiniteto hemoglobina za kisik. Najpogostejši, pridobljen razlog sekundarne eritrocitoze so bolezni srca in pljuc, ki vodijo v hipoksijo. Eritrocitoza je fiziološki odgovor na kronicno ali intermitentno hipoksemijo, ki jo povzrocajo bolezni z desno-levim šantom in kronicne bolezni pljuc. Hipoksija lahko nastane tudi zaradi hipoventilacijskih sindromov (npr. debelost, obstruktivna spalna apnea, nevrološke bolezni), kajenja, kronicne izpostavitve ogljikovemu monoksidu ali življenja na visoki nadmorski višini. Bolezen ledvic z neustreznim izlocanjem EPO (stenoza ledvicne arterije, ciste) prav tako vodi v eritrocitozo. EPO lahko nastaja tudi patološko v nekaterih tumorjih (tumor ledvic, hepatocelularni karcinom, leiomiom maternice, cerebelarni hemangiom/meningeom, feokromocitom/paragangliom) ali pa je eksogenega izvora (zloraba EPO v športu). Tudi jemanje androgenov povzroca eritrocitozo. Do prehodne eritrocitoze lahko pride po transplantaciji ledvice, redkeje drugih organov. Vcasih ne najdemo pravega vzroka eritrocitoze in govorimo o idiopatski eritrocitozi (2). KLINICNA SLIKA Bolniki z eritrocitozo so obicajno pletoricnega videza. Lahko imajo znake hiperviskoznosti (glavobol, omotice, krvavitve iz nosu, zamegljen vid, dispneja ob naporu, splošna utrujenost, parestezije, bolecine v prsih in trebuhu, mialgije in šibkost) ali pa so asimptomatski. Ob anamnezi srbecice, posebej po kopanju, eritromelalgije, protina, arterijskih ali venskih tromboz, krvavitev in napetosti v trebuhu zaradi povecane vranice posumimo na PV (3). Zaspanost preko dneva in glasno smrcanje ponoci sta znacilnosti obstruktivne spalne apneje, pogoste pri debelih osebah z BMI>30 kg/m2. Ce je eritrocitoza posledica pljucne bolezni, so v ospredju težave s strani dihal (kratka sapa, dispneja ob naporu, kronicni kašelj, sodcast prsni koš, cianoza, beticasti prsti) (1,3). Za prirojene oblike eritrocitoze je pomembna pozitivna družinska anamneza ali ugotovitev eritrocitoze v mladosti. Klinicna slika je zelo razlicna; od popolnoma asimptomatske, do znakov in simptomov hiperviskoznosti (glavoboli, omotice, epistakse, dispneja ob naporu, pruritus). Možni so tromboticni in hemoragicni zapleti (4). DIAGNOSTIKA V prvem koraku moramo vedno lociti absolutno oziroma pravo eritrocitozo od relativne oziroma lažne in prehodne eritrocitoze. Za absolutno eritrocitozo je znacilna povecana skupna masa eritrocitov za vec kot 25 % od pricakovane za spol in težo. Pri relativni eritrocitozi pa je skupna masa eritrocitov normalna, Ht in Hb pa sta povecana na racun zmanjšanja prostornine plazme (npr. pri dehidraciji). Vecina avtorjev je mnenja, da je opredelitev eritrocitoze potrebna pri persistentni (vec kot 2 meseca trajajoci) absolutni eritrocitozi s Ht višjim od 0,52 pri moških oz. 0,48 pri ženskah (3). Po novi klasifikaciji mieloproliferativnih novotvorb Svetovne zdravstvene organizacije iz leta 2016 moramo izkljuciti možnost PV že pri koncentraciji Hb >165 g/L (Ht > 0,49) za moške oz. Hb >160 g/L (Ht > 0,48) za ženske, ce so pridruženi eden ali vec simptomov in znakov PV. Za potrditev PV poleg eritrocitoze v krvni sliki potrebujemo še dokazano prisotnost pridobljene (somatske) mutacije v genu JAK2, znižano serumsko koncentracijo EPO in/ali znacilen histološki izvid kostnega mozga (2, 5). Obratno pa je pri bolnikih s sekundarno eritrocitozo kot posledico srcnih ali pljucnih bolezni ter tumorjev, ki izlocajo EPO, serumska koncentracija EPO visoka. Pulzna oksimetrija (SaO2) nam služi za oceno nasicenosti arterijske krvi s kisikom.; pri SaO2 < 92 % pride do kompenzatorne eritrocitoze, ki nas usmeri v iskanje srcne in pljucne bolezni (1). S plinsko analizo arterijske krvi in oksimetrijo lahko izkljucimo kronicno zastrupitev z ogljikovim monoksidom. Kompenzatorno eritrocitozo povzroca delež karboksihemoglobina (COHb) 5% ali vec. Vecina pulznih oksimetrov COHb ne zazna. Na methemoglobinemijo posumimo, kadar cianozo spremlja nizka saturacija na pulznem oksimetru in normalen PaO2. Znižan p50, ki ga lahko izmerimo iz vzorca venske ali arterijske krvi, je znacilen za pomik disociacijske krivulje kisika v levo, torej kaže na povecano afiniteto hemoglobina za kisik. Le-ta je lahko posledica povišanega COHb, redkeje gre za prirojene hemoglobinopatije (1, 6). S proteinsko analizo hemoglobinov (kapilarna elektroforeza hemoglobinov) lahko izkljucimo prisotnost dednih hemoglobinopatij, vendar je metoda slabo senzitivna. Izkljuciti je treba tudi uživanje/zlorabo anabolnih hormonov oziroma z ustreznimi slikovnimi preiskavami izkljuciti tumor, ki izloca androgene hormone ali EPO. Smiselno je izvesti splošne biokemijske preiskave krvi, ker nam dajo splošni vpogled v zdravstveno stanje bolnika. Sum na dedno eritrocitozo (anamneza eritrocitoze od otroštva dalje in pri vec družinskih clanih) zahteva nadaljnje genetsko testiranje, ki pa v Sloveniji rutinsko še ni na voljo (6). ZDRAVLJENJE Samo za PV je zdravljenje jasno opredeljeno: ker bolnika ogrožajo tromboze, so potrebne venepunkcije (“pušcanje krvi”), ki normalizirajo maso eritrocitov v krvnem obtoku in viskoznost krvi. V poštev prihaja tudi citoredukcija z zdravili. Ciljni Ht je pod 0,45. Bolniki praviloma prejemajo acetilsalicilno kislino v nizkih odmerkih (2, 5). Pri bolnikih s sekundarnimi pridobljenimi eritrocitozami je zlasti pomembno obvladovanje osnovne bolezni ter preprecevanje škodljivih razvad. Za zdravljenje z venepunkcijami se odlocimo, ko imajo bolniki izražene simptome in znake hiperviskoznosti, ki obremenjuje srcno mišico in lahko prispeva k pojavu ogrožajocih zapletov. V nasprotju s PV pri ostalih eritrocitozah ciljni Ht ni tako jasno definiran (6). LITERATURA 1. Patnaik MM, Tefferi A. The complete evaluation of erythrocytosis: congenital and acquired. Leukemia. 2009;23(5):834-44. 2. McMullin MF. Investigation and Management of Erythrocytosis. Curr Hematol Malig Rep. 2016;11(5):342-7. 3. Lee G, Arcasoy MO. The clinical and laboratory evaluation of the patient with erythrocytosis. Eur J Intern Med. 2015;26(5):297-302. 4. Bento C. Genetic basis of congenital erythrocytosis. Int J Lab Hem 2018; 40: 62-67. 5. Tefferi A, Vannucchi AM, Barbui T. Polycytemia vera treatment algorithm 2018. Blood cancer Journal 2018: 1-7. 6. Debeljak N, Lazarevic J, Miskic D, Vermiglio L, Kopitar A., Solarovic A, et al. Opredelitev eritrocitoz in predlog diagnosticnega algoritma v Sloveniji = Characterization of erythrocytosis and a proposed diagnostic algorithm in Slovenia. Zdrav Vestn 2019; 88(5-6): 263-275 ERITROCITOZA – POGLED PULMOLOGA Anja Žargaj, dr. med. Asist.mag. Irena Šarc, dr.med, spec. pnevmologije Univerzitetna klinika za pljucne bolezni in alergijo Golnik IZVLECEK Pulmolog se mora pri bolniku z eritrocitozo, ko je hematolog že izkljucil možnost primarnih vzrokov, opredeliti do možnosti, da je eritrocitoza sekundarna kot posledica kompenzatornega mehanizma zaradi kronicne intermitentne ali stalne hipoksemije. Najpogostejši vzroki sekundarne eritrocitoze zaradi prilagoditve na hipoksemijo so pljucne in kongenitalne srcne bolezni ter hudo kajenje. S preiskavami se moramo opredeliti do stalne ali intermitentne hipoksemije, diagnosticni postopek vkljucuje plinsko analizo arterijske krvi, diagnosticne teste za opredelitev morebitne pljucne bolezni, ultrazvocno preiskavo srca ter nocno diagnostiko za opredelitev motenj dihanja v spanju in hipoventilacijskega sindroma. Zdravljenje je vzrocno, torej odpravljanje vzrokov hipoksemije ali dodajanje kisika za doseganje normoksemije. Kljucne besede: sekundarna eritrocitoza, hipoksemija, karboksi hemoglobin UVOD Eritrocitoza pomeni obstojno, vec kot dva meseca trajajoce povecanje mase eritrocitov. Opredelitev je potrebna, ko je pri moškem hematokrit > 52% oz. hemoglobin >185 g/L, pri ženski pa hematokrit > 48% oz. hemoglobin > 165 g/L. Locimo primarno (prava policitemija, cista primarna policitemija) in sekundarno, kjer je vzrok zunaj kostnega mozga, najpogostejši vzrok so bolezni srca in pljuc, poleg njih pa pri dolocenih boleznih ledvic, tumorjih, ki izlocajo eritropoetin ali jemanje androgenov. Pri pljucnih in srcnih boleznih ter kajenju je eritrocitoza kompenzacijski mehanizem kot odziv na hipoksijo. Izziv pri teh bolnikih je najti ravnovesje med škodljivimi ucinki povecane viskoznosti krvi in koristno povecano kapaciteto krvi za transport kisika do perifernih tkiv, kar je oboje posledica povecane mase eritrocitov. KLINICNA SLIKA Anamneza nam bo razkrila težave s težko sapo, kašljem, dispnejo ob naporu, prekinitvami dihanja ponoci, prekomerno dnevno zaspanostjo, glavoboli, lahko tudi bolecine v prsih, motnje vida in utrujenost kot posledica hipervisiskoznosti. Pomemben je podatek o kajenju in kronicni izpostavljenosti ogljikovemu monoksidu. Pacienti so lahko pletoricnega videza ali s periferno cianozo, prekomerno prehranjeni. DIAGNOSTICNI POSTOPEK Poleg celotne krvne slike je potrebno pogledati funkcijo jeter in ledvic, kolicino železa in vitamina B12 (zaradi pomanjkanja železa do eritrocitoze lahko ne pride) ter plinsko analizo arterijske krvi, kjer nas poleg parcialnega tlaka kisika in saturacije s kisikom zanima tudi vrednost karboksihemoglobina (COHb). Vrednosti COHb nad 5%, ki se kronicno pojavljajo pri kadilcih, lahko povzrocajo kompenzatorno eritrocitozo. Dolocimo lahko tudi P50, ki je delni tlak kisika v krvi, pri katerem je nasicenega 50% hemoglobina s kisikom. Vrednost P50 je mogoce neposredno izmeriti ali izracunati na venskem vzorcu z normalno vrednostjo med 3.3 in 3.9 kPa. Nizka vrednost P50 pod 2.7 kPa odraža premik disociacijske krivulje na levo, kar kaže na povecano afiniteto hemoglobina do kisika in posledicno zmanjšano sprošcanje kisika v tkivih. Najpogostejši vzrok nizke vrednosti P50 je povišan karboksihemoglobin, kar srecamo pri hudih kadilcih. Z rentgenskim slikanjem pljuc izkljucimo morebitno patologijo, s preiskavo pljucne funkcije pa eventuelno pridruženo obstruktivno motnjo ventilacije. Pacient opravi tudi 6-minutni test hoje za morebitno prisotnost desaturacij ob naporu. Pri bolnikih s kronicno obstruktivno pljucno boleznijo (KOPB) je saturacija s kisikom pod 92% povezana s kompenzatorno eritrocitozo. Pogosto imajo pridružen še hipoventilacijski sindrom. Bolniki s KOPB imajo velikokrat anemijo zaradi kronicnega vnetja, izkazalo pa se je, da je pri tistih z eritrocitozo ob akutnem poslabšanju vecja verjetnost za pljucno embolijo. Pri obstruktivni spalni apneji (OSAS) so tuje raziskave pokazale, da je eritrocitoza neodvisna od teže bolezni glede na število prekinitev ponoci (AHI – apneja hipopneja indeks) in je posledica intermitentne hipoksije. Glede na raziskave imajo redki pacienti z OSAS eritrocitozo, jo je pa kot vzrok potrebno izkljuciti. V naši raziskavi cez 1000 bolnikov napotenih v Laboratorij za motnje dihanja v spanju v UKPA Golnik je imelo vec bolnikov anemijo kot eritrocitozo; v skupini bolnikov s hipoventilacijskim sindromom zaradi debelosti je bilo bolnikov z eritrocitozo 6.5%, v skupini z blago OSA-o pa 1%. Hipoventilacijski sindrom je najpogostejši pri debelosti (OHS), pojavlja pa se še pri boleznih prsnega koša (kifoskolioza, udrt prsni koš), živcno-mišicnih boleznih itd. Eritrocitoza je lahko tudi posledica kajenja (zaradi karboksihemoglobina) ali življenja na višji nadmorski višini. Pri sumu na OSAS posnamemo poligrafijo/polisomnografijo, pri sumu na hipoventilacijski sindrom pa dodatno opravimo še transkutano kapnografijo. Obcasno se za opredelitev oksigenacije cez dan poslužujemo tudi 24-urnega merjenja oksimetrije. Eritrocitoza pri kronicni hipoksiji poveca tveganje za razvoj cor pulmonale, zato opravimo UZ srca. ZDRAVLJENJE Zdravljenje je vzrocno. Pri kadilcih je potrebna popolna opustitev kajenja. Pri bolnikih s hipoksemijo zaradi pljucne bolezni je pojav eritrocitoze povezan s povecanim tveganjem za razvoj pljucnega srca (cor pulmonale) in slabšim preživetjem. V primeru hipoksemije je indicirano zdravljenje s kisikom. Trajno zdravljenje s kisikom na domu (TZKD) izboljša preživetje bolnikov s kronicno hipoksijo, prav tako kronicno zdravljenje s pozitivnim tlakom (CPAP) ali neinvazivno mehansko ventilacijo (NIMV) pri bolnikih z OSAS oziroma nocno hipoventilacijo, saj izboljšajo oksigenacijo in zmanjšajo vrednosti hematokrita. Med spremljanjem takih bolnikov ugotavljamo upad oz. normalizacijo vrednosti hemoglobina, ce aparat redno uporabljajo. Zdravljenje z venepunkcijami do hematokrita 50-52% izboljša telesno zmogljivost, medtem ko znižanje na 45% ni prineslo izboljšanja, ustrezno zdravljeni pacienti jih ne potrebujejo. LITERATURA 1. McMullin et al, A guideline fort he management of specific situations in polycythaemia vera and secondary erythrocytosis, BJH, 2018 2. McMullin et al, Guidelines for the diagnosis, investigation and management of polycythaemia/erythrocytosis, BJH, 2005 3. McMullin, Secondary erythrocytosis, Hematology, 2014 4. Dal Negro et al, Changes in blood hemoglobin and blood gases PaO2 and PaCO2 in severe COPD over a three-year telemonitored program long-term oxygen treatment, Multidisciplinary Respiratory Medicine, 2012 5. Lee, The clinical and laboratory evaluation of the patient with erythrocytosis, EJINME, 2015 6. Ekstrom et al, Which patients with moderate hypoxemia benefit from long-term oxygen therapy? Ways forward, Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2018 7. Nguyen et al, Does untreated obstructive sleep apnea cause secondary erythrocytosis? Respiratory medicine, 2017 8. Solmaz et al, Is obstructive sleep apnoea syndrome really one of the causes of secondary polycythaemia? Hematology, 2014. 9. Guo et al, Relationship between polycythemia and in-hospital mortality in chronic obstructive pulmonary disease patients with low-risk pulmonary embolism. J Thorac Dis, 2016 10. Keohane et al, The diagnosis and management od erythrocytosis, BMJ, 2013. KAJ MORA VSAK PULMOLOG VEDETI O TERAPIJI S POZITIVNIM ZRACNIM TLAKOM? Kristina Ziherl, dr.med, E.S., spec pnevmologije Univerzitetna klinika za pljucne bolezni in alergijo Golnik IZVLECEK Terapijo s pozitivnim zracnim tlakom dan danes uporabljamo tako v stabilizaciji motenj dihanja v spanju kot v terapiji akutne in kronicne respiratorne odpovedi. Tip podpore dihanju je odvisen od bolezni dihalnega sistema, teže bolezni in tolerance do terapije. Funkcionalno s CPAP ali EPAP vplivamo predvsem na stabilnost zgornje dihalne poti, zmanjšujemo dihalno delo in izboljšujemo oksigenacijo. Z PS ali IPAP dodatno podpiramo minutno ventilacijo. Ventilatorna podpora se pri razlicnih ventilatorjih razlikuje tudi po tem do kakšne stopnje je nadzorovan dihalni cikel. Obstajajo tudi naprednejši nacini ventilacije – ASV ter hibridni (volume assured pressure support) ventilatorji, ki zagotavljajo doloceno stopnjo ventilacije in s tem preprecujejo hiperventilacijo (ASV) ali zagotavljajo minimalno minutno ventilacijo (hibridni ventilatorji). Poleg ustrezne izbire ventilatorja in bolniku primernih nastavitev, pa je kljucna tudi optimalna izbira vmesnika ali maske, saj je slednje kljucno za sprejemanje PAP terapije. Vsak predpisovalec PAP terapije mora poznati možne stranske ucinke PAP terapije in jih znati ustrezno razreševati. Kljucne besede: CPAP, neinvazivna mehanska tlacna ventilacija, BIPAP, ASV UVOD Dandanašnji v terapiji motenj dihanja v spanju in terapiji hipoventilacijskih sindromov uporabljamo praviloma terapijo s pozitivnim zracnim tlakom (angl. positive airway pressure – kratica PAP). Odvisno od tipa in teže motnje dihanja lahko izbiramo med razlicnimi nacini podpore dihanju med spanjem in v budnosti. CPAP Terapija s stalnim pozitivnim zracnim tlakom (angl. kratica CPAP) je najpogostejši nacin podpore dihanju med spanjem. Pri tem nacinu je tlak med vdihom približno enak tlaku med izdihom, s tem nacinom neposredno ne vplivamo na ventilacijo bolnika, zato tega nacina ne štejemo med nacine predihavanja oz. med ventilatorno podporo. Najpogosteje CPAP terapijo predpišemo v zdravljenju obstruktivne spalne apneje (OSA). CPAP terapija ima poleg odpiranja zgornje dihalne poti, kar izkorišcamo v terapiji OSA, še druge ucinke, ki jih lahko uporabljamo v terapiji drugih stanj. CPAP poveca funkcionalno rezidualno kapaciteto, s tem se poveca kisikova rezerva, kar izboljša oksigenacijo in zmanjša hipoksemijo. V terapiji akutnega srcnega popušcanja CPAP potisne tekocino iz pljucnih mešickov, poveca volumen pljuc in izboljša oksigenacijo, zmanjša venski priliv in upor proti iztisu, s cemer se zmanjša obremenitev srca (1); ucinek dosežemo že z relativno nizkimi tlaki, ucinek nastopi v nekaj minutah. Preko podobnega mehanizma lahko v polovici bolnikov s centralno spalno apnejo po tipu Cheyne Stokesovega dihanja (angl. kratica CSR-CSA) stabiliziramo dihanje med spanjem, vendar moramo na stabilizacijo dihanja pocakati vsaj nekaj tednov (2). Pri bolnikih, ki imajo sindrom alveolne hipoventilacije zaradi debelosti (angl. kratica OHS), kjer je obstrukcija zgornje dihalne poti pomembna v patofiziologiji OHS, lahko s CPAP v velikem odstotku stabiliziramo dihanje med spanjem, potrebni pa so praviloma višji pritiski (3). Malo manj poznan, vendar v urgentni medicini pogosto uporabljan je t.i. Venturikit CPAP (podobno deluje tudi Boussignac CPAP), kjer za ustvarjanje pozitivnega zracnega tlaka uporabljamo visoke pretoke plina – praviloma kisika. Ta nacin podpore dihanju ima mesto v terapiji kardialnega pljucnega edema ter pri hipoksemicni respiratorni odpovedi ob ohranjeni ventilaciji (4). Zaradi visokih pretokov kisika je potrebna posebna previdnost uporabe pri pljucnih bolnikih, kjer obstaja nevarnost iatrogene hiperkapnije (KOPB, OHS, kifoskolioza, pareza diafragme). NEINVAZIVNA MEHANSKA TLACNA VENTILACIJA Neinvazivno mehansko podporo dihanju dandanes nudimo pretežno z dvonivojsko tlacno ventilacijo. V širšem pomenu ta pomeni vsak tip tlacne podpore dihanju, kjer bolnika predihavamo na dveh nivojih – sem štejemo BIPAP S/ST/T, ASV ter tudi bolj nadzorovane tipe ventilacije (PC/PACV). V klinicni praksi je zelo pomembno, da poznamo specificno terminologijo vezano na posamezne parametre ventilacije, saj bomo le tako lahko izbrali ustrezne nastavitve in nacin ventilacije za posameznega bolnika. - IPAP (angl. inspiratory positive airway pressure) je tlak, ki ga generira ventilator ob vdihu. Ustvarja tlacno podporo (angl. pressure support (PS) = IPAP - EPAP), ki daje podporo vdihu, zmanjšuje dihalno delo, zvišuje dihalni volumen (Vt), povecuje minutno ventilacijo in izboljšuje izmenjavo plinov. - EPAP (angl. expiratory positive airway pressure) je tlak ob izdihu. EPAP vzdržuje odprto zgornjo dihalno pot, odpira dihalne poti, alveole ter s tem povecuje prostornino pljuc in izboljšuje oksigenacijo. Pri boleznih, kjer imajo bolniki intrinzicni PEEP (npr KOPB) zmanjšuje dihalno delo. EPAP omogoca izplavljanje CO2 iz mrtvega prostora ventilatorja. - Zagotovljena frekvenca dihanja (ang. Back up rate (BUR)) – s tem zagotovimo doloceno minimalno minutno ventilacijo. To je pomembno pri boleznih, kjer je centralno proženje dihanja šibko. - Inspiratorni cas (Ti) – pri dolocenih ventilatorjih lahko dolocimo Ti, s tem zagotavljamo, da je dolocen cas dihalnega cikla bolnik predihavan z dolocenim IPAP - Dvižni cas (RT) – je cas, ki ga potrebuje ventilator, da doseže želeni IPAP po zacetku inspiratorne faze cikla. Pri bolnikih z KOPB je tipicno RT krajši, pri bolniki, ki imajo znižano podajnost prsnega koša pa je zaželen daljši RT. - Proženje (angl. triggering) – sprememba v pretoku zraka, ki jo sproži bolnikov vdih, praviloma sproži ventilator. Proženje je lahko bolj (odreagira na nizke pretoke zraka) ali manj (ventilator proži šele ob visokih pretokih zraka) obcutljivo. - Kroženje (angl. cycling) – je parameter s katerim dolocamo kdaj se vdih konca in ventilator preide na EPAP, praviloma je dolocen s % upada pretoka zraka. (5) Pressure support ventilation (PSV) Predstavlja najosnovnejši nacin dvonivojske ventilacije, kjer definiramo EPAP in IPAP. Pri majhnih prenosnih ventilatorjih ta nacin poimenujemo tudi Bilevel ali BIPAP. V kolikor uporabljamo BIPAP v spontanem nacinu (S), pomeni BIPAP le tlacno podporo bolnikovim vdihom in se uporablja pretežno v terapiji OSA, ki je s CPAP ne uspemo stabilizirati. Pogosteje uporabljamo t.i. BIPAP ST nacin, kjer ventilator poleg podpore spontanim vdihom nudi tudi doloceno kolicino zagotovljenih vdihov (BUR). BIPAP ST nacin najveckrat uporabljamo v terapiji centralnih apnej v spanju in hipoventilacijskih sindromov. BIPAP T (Timed) nacin uporabljamo redko, saj slednji ne dovoljuje spontane ventilacije in ga nesedirani bolniki težko prenašajo. Pressure assist/controled ventilation (P A/C V) Pri teh nacinih ventilacije dodatno definiramo tudi Ti, dvižni cas, proženje in kroženje. Ti parametri ventilacije so pomembni v prilagoditvi NIMV aparata bolniku in bolnikovi bolezni, ki je privedla do respiratorne odpovedi. Praviloma se za bolj kontrolirano ventilacijo odlocimo pri bolnikih, kjer to zahteva specificna mehanika dihanja (npr. KOPB, živcno-mišicna obolenja, itd..) (5). Volume - assured pressure support Na nekaterih ventilatorjih lahko izberemo hibridni (tlacni in volumski – VtPS – volume-targeted PS) nacin predihavanja, kjer nastavimo interval vrednosti inspiratornih tlakov in želen dihalni volumen – Vt, ki ga s prilagajanjem tlakov aparat v povprecju dosega. Na ta nacin med drugim zmanjšamo možnost doseganja premajhnih ali prevelikih dihalnih volumnov. Proizvajalci jih imenujejo razlicno (denimo AVAPS (average volume assured pressure support) ali iVAPS (intelligent Volume-Assured Pressure Support). (6) ASV Adaptive servo ventilation ali tudi auto servo ventilation (ASV) je nacin predihavanja, ki je bil razvit za terapijo centralnih spalnih apnej (CSA), pretežno kadar gre za normo ali hipokapnicno CSA (npr. Cheyne Stokesovo dihanje, medikamentozna CSA, z zdravljenjem povzrocena CSA). Princip ASV terapije sloni na zagotavljanju 90% pretoka ali dihalnega volumna. S tem ASV povzroca relativno hipoventilacijo. Posledicno je ta nacin neprimeren pri bolnikih, ki imajo hipoventilacijski sindrom, saj ga lahko poslabša. Potrebna je tudi previdnost pri predpisovanju ASV terapije bolnikom s CSA po tipu Cheyne Stokesove periodike, saj je študija SERVE HF pokazala vecjo umrljivost pri bolnikih z znižano ejekcijsko frakcijo levega prekata pod 45% (7). IZBIRA MASKE IN CEVNEGA SISTEMA Maske in drugi vmesniki med aparatom za neinvazivno mehanicno ventilacijo (NIMV) in bolnikom so kljucne za dobro adherenco bolnika za aparat. Obicajno je možno najti masko, ki ustreza posamezniku. Le izjemoma je treba masko izdelati po meri. Nosne maske imajo manjši mrtvi prostor, omogocajo govor, hranjenje, izkašljevanje, povzrocajo manj klavstrofobij, vendar so neprimerne ob akutni respiratorni odpovedi, še najveckrat jo uporabljamo pri zdravljenju motenj dihanja v spanju. Ustno-nosna maska je maska izbora ob akutni respiratorni odpovedi, saj dispnoicni bolniki pogosto dihajo na usta, poleg tega kvaliteta zdravljenja ni tako odvisna od bolnikovega sodelovanja. Celoobrazna maska je odlicna rešitev kadar pride do preležanin, saj ne pritiska na nosni koren. Bolniki ob njej bolje prenašajo višje pritiske na ventilatorju. Ko izberemo masko moramo biti posebej pozorni tudi na cevni sistem – ali izberemo takega z ventilom ali brez. Ventilni cevni sistem moramo izbrati vedno, kadar ventil ni prisoten na maski (moder nastavek). Poleg mask imamo na voljo tudi helmet oz celado, kjer je komplikacij vezanih na vmesnik manj, bolniki ga dobro prenašajo, problem pa predstavlja .CO2 reabreathing. in neujemanje (dissinhronija) bolnika z ventilatorjem, zaradi cesar ga odsvetujemo pri akutni hiperkapnicni respiratorni odpovedi (8). TEŽAVE Z PAP TERAPIJO Težave s PAP terapijo lahko razdelimo na tiste, ki so vezane na delovanje aparata in na tiste, ki so vezne na vmesnik med aparatom in bolnikom (najveckrat maska). V naši analizi bolnikov, ki uporabljajo CPAP aparat, so imeli adherentni bolniki manj težav s prenašanjem pritiskov (12% vs 32%, p=0.013) in manj težav z masko (19% vs. 54%) (9). Težave s prenašanjem tlacnih nastavitev se najveckrat nanašajo na previsoke ali prenizke tlake, na neujemanje bolnika z ventilatorjem (neustrezen Ti, proženje, dvižni cas ali premalo casa za izdih). Ob rabi maske se pojavljajo razlicni problemi: neprijetnost ob rabi maske, rdecina kože in preležanina nosnega korena, klavstrofobija, kongestija nosne sluznice, suha usta, draženje oci, bolecina v ušesih in sinusih, pušcanje zraka mimo maske. V izjemnih primerih tudi aspiracijska pljucnica, hipotenzija ali pneumotoraks. Rešitev je, poleg uporabe razlicnih blazinic in vlažilca, tudi v poizkušanju razlicnih mask (8). LITERATURA 1. Antonescu-Turcu A, Parthasarathy S. CPAP and Bi-level PAP therapy:new and established roles. Respir Care 2010;55(9):1216–1228 2. Naughton MT, Kee K. Sleep apnoea in heart failure: To treat or not to treat? Respirology. 2017 Feb;22(2):217-229. 3. Piper A, Grunstein RR. Obesity hypoventilation syndrome: mechanism and management. Am J Respir Crit Care Med Vol 183. pp 292–298, 2011 4. Brusasco C, Corradi F, De Ferrari A, Ball L, Kacmarek RM, Pelosi P. CPAP Devices for Emergency Prehospital Use: A Bench Study. Respir Care. 2015 Dec;60(12):1777-85. 5. Hare A, Chatwin M. basic priciples of ventilators. V: Nonivasive ventilation handbook.Simonds AK. European Respiratory Society 2015, 10-17. 6. TRINKAUS, Darinka, ZIHERL, Kristina, ŠARC, Irena. Posebnosti predihavanja debelih bolnikov. V: KNAFELJ, Rihard. Nadzorovano predihavanje. Ljubljana: Društvo Iatros, društvo za napredek v medicini. 2018, str. 331-343 7. Piper AJ. Advances in non-invasive positive airway pressure technology. Respirology. 2019 Jul 5. doi: 10.1111/resp.13631. 8. Ziherl K. Maska pri neinvazivni mehanicni ventilaciji je kljucna za uspešno ventilacijo. V: KADIVEC, Saša (ur.). Izzivi zdravstvene nege na podrocju zdravstvene oskrbe bolnika z boleznijo pljuc: zbornik predavanj : program za zdravstveno nego. Golnik: Univerzitetna klinika za pljucne bolezni in alergijo. 2017, str. 83-86 9. Ziherl K, Sarc I, Gramc I, Flezar M. Adherence to cpap treatment in slovenia. Sleep and breathing. Barcelona. April 2015. TELEMEDICINA PRI VODENJU IN PREPRECEVANJU POSLABŠANJ BOLNIKOV S KOPB Prof.dr. Matjaž Fležar, dr. med. spec. interne medicine in pnevmologije Univerzitetna klinika za pljucne bolezni in alergijo Golnik IZVLECEK Telemedicinsko vodenje bolnikov izven okolja zdravstvenih ustanov dviguje kakovost obravnave, ceprav ne vedno tudi ekonomsko ucinkovitost. Kontakt z bolnikom, ki ne potrebuje preiskav ali telesnega pregleda (telemedicinska ambulanta) v interni medicini pomeni zmanjševanje cakalnih vrst in bolniku ter svojcem prijaznejšo obravnavo. Projekt Ekosmart, ki na modelu štirih kronicnih internisticnih bolezni formalizira to, kar v praksi nekateri že izvajamo, je lahko vzorec za organizacijo te dejavnosti v vseh javnih zavodih v državi. Kljucne besede: telemedicina, kronicne internisticne bolezni, projekt Ekosmart UVOD Približno cetrtina bolnikov s KOPB je takoimenovanih »exacerbatorjev«, kar pomeni, da so v preteklih 12 mesecih imeli poslabšanje bolezni, ki je vodilo v hospitalizacijo ali zdravljenje z kortikosteroidom oziroma antibiotikom. Ti bolniki so še posebej »ranljiva« populacija bolnikov s KOPB, saj traja vec tednov, da se jim kakovost življenja popravi, najvec »rehospitalizacij« se zgodi v tem casu in najvec smrti se pojavi v tem obdobju. Bolnika moramo torej slediti. Poleg redne kontrole v ambulanti (klasicen nacin vodenja bolnika) pa lahko z bolnikom vzpostavimo stik tudi na drugacne nacine: 1. Ga opolnomocimo in izobrazimo za uporabo biosenzorjev na domu (saturacijski meter, PEF meter, merilec korakov, …) 2. Mu omogocimo stik z zdravstvenim osebjem (medicinsko sestr, zdravnikom, socialnim delavcem, …) preko telemedicinskih kanalov (telefon, racunalnik -spletna aplikacija, tablicni racunalnik, …) PROJEKTI TELEMEDICINE NA PODROCJU PLJUCNIH BOLEZNI V Sloveniji je bilo na podrocju telemedicine kronicnih pljucnih bolnikov v zadnjih dveh desetletjih kar nekaj projektov: iHUB, E-Astma, Ekosmart financiranih s strani ministrstev. Pri bolnikih s KOPB je glavna vsebina teh projektov: - Hitra detekcija poslabšanja bolezni na domu in hitro ukrepanje (prava oseba ob pravem casu na prav nacin) - Nadzor nad bolnikom na daljavo v ranljivih obdobjih bolezni - Telemedicinsko spodbujanje telesne aktivnosti, telerehabilitacija Študije pri nas kot tudi v svetu so pokazale, da tak nacin spremljanje bolnikov sicer ni stroškovno ucinkovit, da pa pri najtežjih bolnikih lahko spremni potek njihove bolezni. Smernice GOLD telemedicine za vse bolnike ne priporocajo. Pomembno je, da bolnika na ta nacin vodi zdravnik, ki bolnika in njegovo bolezen najbolje pozna, saj se mu je lažje na daljavo odlocati o ukrepih. ZAKLJUCEK Bolniki s KOPB potrebujejo veliko nadzora. Pri tem radi sodelujejo, tudi placebo ucinek stalnega vodenja na daljavo ni zanemarljiv. Potrebno pa je najti prave bolnike, predvsem bolnike s pogostimi poslabšanji in take na meji respiracijske insuficience ali celo z njo. LITERATURA 1. Hong Y, Lee SH. Effectiveness of tele-monitoring by patient severity and intervention type in chronic obstructive pulmonary disease patients: A systematic review and meta-analysis. Int J Nurs Stud. 2019 Apr;92:1-15. 2. Bertoncello C, Colucci M, Baldovin T, Buja A, Baldo V. How does it work? Factors involved in telemedicine home-interventions effectiveness: A review of reviews. PLoS One. 2018 Nov 15;13(11) 3. Blakey JD, Bender BG, Dima AL, Weinman J, Safioti G, Costello RW. Digitaltechnologies and adherence in respiratory diseases: the road ahead. Eur Respir J.2018 Nov 22;52(5). 4. Criner RN, Han MK. COPD Care in the 21st Century: A Public Health Priority.Respir Care. 2018 May;63(5):591-600. doi: 10.4187/respcare.06276. Epub 2018 Apr24. Review. 5. Vitacca M, Montini A, Comini L. How will telemedicine change clinical practice in chronic obstructive pulmonary disease? Ther Adv Respir Dis. 2018 Jan-Dec 6. Garvey C, Singer JP, Bruun AM, Soong A, Rigler J, Hays S. Moving PulmonaryRehabilitation Into the Home: A CLINICAL REVIEW. J Cardiopulm Rehabil Prev. 2018 Jan;38(1):8-16. PRESADITEV PLJUC PRI BOLNIKU Z OBSTRUKTIVNO BOLEZNIJO PLJUC: PRVE SLOVENSKE IZKUŠNJE Doc. Dr. Matevž Harkander, dr.med., spce.pnevmologije KO za pljucne bolezni, Univerzitetni klinicni center Ljubljana IZVLECEK Obstruktivne bolezni pljuc so najbolj pogosta indikacija za presaditev pljuc. Bolniki, ki so kandidati za zdravljenje s presaditvijo pljuc, morajo imeti napredovalo bolezen s slabo 2-letno prognozo in morajo biti v zadovoljivem splošnem klinicnem stanju, ki omogoca zahtevno kirurško in medicinsko zdravljenje. Do leta 2018 smo na presaditev pljuc napotili skupno 20 bolnikov z obstruktivno boleznijo pljuc (10 žensk, povprecna starost 54,3±7,7 let). Od 15.9.2018 dalje pa je presaditev pljuc za te bolnike na voljo v UKC Ljubljana. V letu dni je imelo presaditev 6 bolnikov z obstruktivno pljucno boleznijo (2 ženski, povprecna starost 54,5±10,6 let). Dostopnost zdravljenja s presaditvijo pljuc za to skupino bolnikov se tako povecuje. Kljucne besede: KOPB, presaditev pljuc, indikacije UVOD Presaditev pljuc je danes uveljavljena metoda zdravljenja izbranih bolnikov z napredovalo pljucno boleznijo. Skupina obstruktivnih bolezni pljuc v širšem smislu (KOPB, bronhiektazije, pomanjkanje alfa-1 antitripsina, bronhiolitis..) predstavlja najpogostejšo indikacijo za presaditev pljuc (1). Bolnike smo do leta 2018 pošiljali za presaditev pljuc na AKH Dunaj, z izjemo ene bolnice, ki je imela presaditev v UKC Ljubljana leta 2003. 15.9.2018 je bila presaditev pljuc pri bolnici s KOPB ponovno opravljena v UKC Ljubljana in od takrat naprej velja, da so bolniki z obstruktivno pljucno boleznijo kandidati za presaditev pljuc pri nas. INDIKACIJE ZA PRESADITEV PLJUC Pri izbiri primernega bolnika ocenjujemo prognozo bolezni in splošno stanje bolnika (2). Pri oceni prognoze si pomagamo z razlicnimi kriteriji za posamezne bolezni in poskušamo ujeti bolnika takrat, ko je verjetnost za 2-letno preživetje manj kot 50%. Pomembno je tudi preveriti ali so bili izvedeni vsi ostali ukrepi. Najbolj izdelane kriterije imamo za KOPB, ki jih pogosto razširjamo tudi na druge oblike obstruktivnih pljucnih bolezni (tabela 1). Tabela 1: Kriteriji za presaditev pljuc pri bolnikih s KOPB (2). Kriteriji za napotitev v transplantacijski center • Progresivna bolezen kljub vsem ukrepom Kriteriji za uvrstitev na listo za presaditev • BODE = 7 Pri oceni splošnega stanja ocenjujemo ali je bolnik sposoben prenesti sam kirurški poseg in imunosupresivno terapijo in ali pridružene bolezni ne zmanjšujejo pricakovanega srednjerocnega preživetja (npr. 5 let). Upoštevati moramo tudi prisotnost kontraindikacij, ki so naštete v tabeli 2. Tabela 2: Absolutne in relativne kontraindikacije za presaditev pljuc (2). Absolutne kontraindikacije • Maligna bolezen, manj kot 5 let od zdravljenja Relativne kontraindikacije • SLOVENSKI BOLNIKI S PRESADITVIJO PLJUC Do leta 2018 smo na presaditev pljuc napotili 20 bolnikov z obstruktivno boleznijo pljuc (19 AKH, 1 UKC Ljubljana) - 11 s KOPB, 5 s pomanjkanjem alfa-1 antitripsina in 4 z bronhiektazijami. 10 je bilo žensk, povprecna starost je bila 54,3±7,7 let. V 18 primerih je bila opravljena bilateralna presaditev. V nobenem primeru ni šlo za nujno presaditev (bolnik na invazivni ventilaciji ali ECMO). Preživetje teh bolnikov je bilo primerljivo z ostalimi indikacijami (Log Rank test, p = 0,507). Od 15.9.2018 do 15.9.2019 smo v UKC Ljubljana opravili skupno 8 presaditev, od tega 6 pri bolnikih s obstruktivno pljucno boleznijo (2 ženski, povprecna starost 54,5±10,6 let). Pri vseh smo napravili bilateralno presaditev. Pri drugem bolniku smo napravili nujno presaditev, ker je bil odvisen od invazivne ventilacije. Pregled bolnikov je opisan v tabeli 3. Na cakalni listi UKC Ljubljana je bilo na dan 15.9.2019 8 bolnikov, od tega 3 s KOPB. Tabela 3: klinicne lastnosti bolnikov ob uvrstitvi na listo za presaditev. Bolezen FEV1 BODE TZKD PaCO2 Poslabšanja v zadnjem Ž, 60 let KOPB 22 % 4 2L O2/min 8,4 kPa 1x – NIV M, 60 let KOPB 14 % 7 Brez 7,9 kPa 3x – ambulantno, 3x hospitalizacija, 1x IV M, 33 let Swyer-James-Macleod sindrom 14 % 7 1L O2/min 7,4 kPa 1x hospitalizacija M, 58 let Bronhiolitis 22 % 7 1L O2/min + NIV 6,5 kPa 1x – NIV M, 57 let KOPB 17 % 7 1L O2/min 6,2 kPa 2x - hospitalizacija Ž, 59 let KOPB 20 % 4 Brez 6,0 kPa 1x ambulantno, 1x - IV *NIV = neinvazivna ventilacija, IV = invazivna ventilacija. ZAKLJUCEK V UKC Ljubljana smo uspešno vzpostavili program presaditve pljuc, v katerem prav obstruktivne bolezni pljuc predstavljajo najpogostejšo indikacijo. Z lastnim slovenskim programom bomo tem bolnikov povecali dostopnost do zdravljenja s presaditvijo pljuc. LITERATURA 1. Chambers DC, Cherikh WS, Goldfarb SB, Hayes D, Kucheryavaya AY, Toll AE, et al. The International Thoracic Organ Transplant Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirty-fifth adult lung and heart-lung transplant report—2018; Focus theme: Multiorgan Transplantation. J Hear Lung Transplant. 2018 Oct;37(10):1169–83. 2. Weill D, Chairs C, Benden C, Corris P a, Members C, Dark JH, et al. ISHLT CONSENSUS A consensus document for the selection of lung transplant candidates.: 2014 — An update from the Pulmonary Transplantation Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Hear Lung Transplant. 2015;34(1):1–15. STROKOVNI IN ORGANIZACIJSKI PRISTOPI ZA ZMANJŠEVANJE POSLABŠANJ HUDE ASTME Doc. dr. Sabina Škrgat, dr. med., spec. interne medicine in pnevmologije Univerzitetna klinika za pljucne bolezni in alergijo Golnik IZVLECEK Cilj obravnave bolnika s problematicnim potekom astme je ureditev njegove bolezni. Za doseganje tega cilja je potrebno zadostiti dvema kriterijema: strokovnemu in organizacijskemu, v katerega je stroka vpeta. Prepoznani model uspešne obravnave teh bolnikov je multidisciplinarni tim (MDT), ki poleg zdravnika vkljucuje še diplomirano medicinsko sestro, respiratornega fizioterapevta, dietetika, klinicnega farmacevta in psihologa. Tak nacin obravnave bolnika vodi v zmanjšano število poslabšanj bolezni, bolnišnicnih obravnav in izboljšuje kvaliteto življenja teh bolnikov. Kljucne besede: težka astma, personalizirano zdravljenje, multidisciplinarni tim ORGANIZACIJSKI VIDIK OBRAVNAVE ASTME S PROBLEMATICNIM POTEKOM Že leta 2015 so porocali, da je obstoj Centra za hudo astmo povezan z zmanjšanjem obiskov urgence (66.4% vs 87.8%, P < .0001) in hospitalizacij zaradi poslabšanja astme (38% vs 48%, P = .0004) izboljšanjem kvalitete življenja teh bolnikov, vkljucno z manjšo porabo sistemskih glukokortikoidov (10 mg [8-20 mg] vs 15 mg [10-20 mg], P = .003) (1). Leto kasneje je Kurukularatchy iz Univerzitetne bolnišnice v Southmaptonu,UK vzpostavil multidisciplinarni tim za obravnavo bolnikov z astmo. Klinicni vpliv te reorganizacije se je pokazal v padanju števila hospitalizacij (za 33%) in števila bolnišnicnih dni (za 52%) zaradi poslabšanja astme (2). Rezultati so delno prikazani v spodnjem grafu. Želeli bi vpeljati model multidisciplinarni model obravnave tako bolnikov z astmo, kot tudi KOPB in bronhiektazij s problematicnim potekom. Smiselno bi bilo, da se obravnava bolnika s problematicnim potekom bolezni dihalni poti pri vecini bolnikov konca v enem dnevu. Predlog organizacijske sheme obravnave bolnikov s problematicnim potekom dihalne poti Ta organizacijska shema klinicno deluje tudi na sekundarni ravni, kjer je v tim obcasno, vendar redno prihajal zdravnik iz terciarnega centra za hudo astmo. Rezultati so se kazali v zmanjšanju nenacrtovanih obiskov zdravnika zaradi astme, zmanjšalo se je število obiskov urgenc, hospitalizacij in število dni na intenzivnem oddelku zaradi poslabšanja astme. Gre za center kjer niso uvajali bioloških zdravil, šlo je za delovanje tima v celoti, veliko so delali na adherenci za zdravljenje (2). Specializirani centri bi tako preko multidisciplinarnega tima prevzeli obravnavo najtežjih bolnikov z obstruktivnimi boleznimi pljuc. STROKOVNI VIDIK OBRAVNAVE BOLNIKOV S HUDO ASTMO Smer obravnave bolnikov je v personaliziranem zdravljenju bolezni. Literatura govori o »treatable traits«; torej znacilnosti bolezni, na katere lahko ciljano vplivamo, ce se potrudimo, da jih prepoznamo. Primer takega ravnanja prikazuje tabela 2 (3). Tabela 2: Biološka terapija, usmerjena v usmerjene mehanizme hude astme (3). Prikazuje biomarkerje hude astme in ucinke delovanja na prepoznane mehanizme bolezni. Bronhialna termoplastika je možna invazivna metoda zdravljenja težke astme. Predstavljamo si lahko, da so možni najprimernejši kandidati bolniki, ki imajo pomembno reverzibilnost pri spirometriji oz tisti, kjer kontrakcija gladkih mišic pomembno sodeluje pri aktivnosti bolezni. Zdi se, da metoda odlicno sovpada z idejo o personaliziranem zdravljenju astme. V resnici, pa so podatki o povezavi med klinicnim odgovorom glede na vnetni fenotip bolezni še precej neraziskani. Ker je metoda perspektivna in ima ugodne klinicne izzide (4), je prav da se bolniki vodijo v registrih oz študijskih okoljih. Le tako se bo lahko preucil in našel tocen mehanizem, ki bo potencialna in/ali odlicna »tarca« za postopek bronhialne termoplastike. LITERATURA 1. Gibeon D, Heaney LG, Brightling CE et al. Dedicated severe asthma services improve healthcare utilisation and quality of life. Chest 2015;148:870-886. 2. Burke H, Davis J, Evans S et al. A multidisciplinary team case management approach reduces the burden of frequent asthma admissions. ERJ Open Res 2016. 00039-2016 I DOI:10.1183/23120541.00039-2016 3. Chung KF, Adock IM. Precision Medicine for discovery of treatable mechanisms in severe asthma. Allergy 2019; 1-11. 4. DombretCM, Khuder Alagha , Louis Philippe Boulet LP. Bronchial thermoplasty: a new therapeutic option for the treatment of severe, uncontrolled asthma in adults. Eur Respir Rev 2014; 23: 510–518. Pregled rednosti dvigov zdravil z IGK pri pacientih, ki se zdravijo zaradi težke astme Tina Morgan, Veronika Pelicon PD-L1 testing and clinical benefit in patients treated with CPI Mile Kovacevic Patient-reported benefit and burden of home noninvasive ventilation Irena Šarc, Anja Žargaj, Ditka Benedicic Katona, Kristina Ziherl Side effects and associated symptoms predictadherence to chronic noninvasive ventilation Kristina Ziherl, Anja Žargaj, Ditka Benedicic Katona, Irena Šarc Safety and efficacy of indwelling pleural catheter for malignant pleural effusions Tiva Nemanic, Katja Adamic, Aleš Rozman, Mateja Marc Malovrh Thoracoscopic talc pleurodesis in selected patients with malignant pleural effusion – MPE Mateja Marc Malovrh, Rok Lombar, Katja Adamic, Aleš Rozman Immunotherapy-induced pneumonitis in patient with malignant melanoma Vladimir Dimitric, Mateja Marc Malovrh, Katja Adamic, Aleš Rozman Formaldehyde IgE sensitization in Slovenian patients Urška Bidovec Stojkovic, Renato Eržen, Peter Korošec Detection and evaluation of peanut specific IgE by immunoblotting and fluorescence enzyme assay Urška Bidovec Stojkovic, Maja SkerbinjekKavalar, Ana Koren, Julij Šelb, Peter Korošec Multicenter study of clinical relevance of recombinant allergen Apim 1 and Vesv 5 determined by IgEmultiplex test ImmunoCAPISAC Urška Bidovec-Stojkovic, Martina Vachova, Mira Šilar, Žiga Košnik, Mitja Košnik, Petr Panzner, Jasna Volfand, Matjaž Homšak, Vojko Berce, Peter Korošec Basophil CC chemokine receptor 2 (CCR2) expression in Hymenoptera venom anaphylaxis Ana Koren, Romana Vantur, Peter Kopac, Mihaela Zidarn, Renato Eržen, Peter Korošec Comparison of component resolved Ara h2 diagnostics and basophil activation test in children with peanut allergy Ana Koren, Maja Skerbinjek Kavalar, Julij Šelb, Urška Bidovec Stojkovic, Peter Korošec Hereditary angioedema due to C1-inhibitor deficiency in south-eastern Europe: SERPING1 mutations and genetic factors modifying the clinical phenotype Matija Rijavec, Mitja Košnik, Mihaela Zidarn, Sladana Andrejevic, Ljerka Karadža-Lapic, Draško Cikojevic, Marko Barešic, Vesna Grivceva-Panovska, Peter Korošec The impactof serum anaphylactic factors andCCL2 on basophil migration in vitro Maruša Rihar, Ana Koren, Peter Kopac, Peter Korošec Large effect of rare variants with large effect sizes in (sporadic) IPF Julij Šelb, Matija Rijavec, Katarina Osolnik, Peter Korošec Diagnostic value of serum CCL2 in anaphylaxis Romana Vantur, Ana Koren, Renato Erzen, Mitja Kosnik, Peter Korosec Comparison between endurance shuttle walk test and cycle endurance test in pulmonary rehabilitation program Živa Zdolšek Sluga, Anja Grošelj, Irena Šarc,Tomaž Hafner Slika, ki vsebuje besede posnetek zaslona Opis je samodejno ustvarjen