SLOVENSKO ZDRAVNIŠKO DRUŠTVO Sckcija incernisttčnc onkologije ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA Sektor internistične onkologije KATEDRA ZA ONKOLOGIJO DVANAJSTA ŠOLA O MELANOMU1 Organizator: Slovensko zdravniško društvo, Sekcija internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana, Sektor internistične onkologije ter Katedra za onkologijo. Naslov: Dvanajsta šola melanoma Organizator: Sekcija internistične onkologije pri SZD, Onkološki inštitut Ljubljana in Katedra za onkologijo LJUBLJANA, Onkološki inštitut, Predavalnica, stavba C, Zaloška 2, Ljubljana Organizacijski in Strokovni odbor: Janja Ocvirk, Primož Strojan, Marko Hočevar |\aa v DVANAJSTA ŠOLA O MELANOMU dne 4. marca 2016 Organizator: Sekcija internistične onkologije pri SZD, Onkološki inštitut Ljubljana in Katedra za onkologijo LJUBLJANA, Onkološki inštitut, Predavalnica, stavba C, Zaloška 2, Ljubljana Organizacijski in Strokovni odbor: Janja Ocvirk, Primož Strojan, Marko Hočevar PROGRAM 7.00 - 8.30 8.30 - 8.45 8.45-9.15 9.15-9.45 9.45- 10.15 10.15- 10.45 10.45- 11.00 11.00- 11.15 11.15- 11.45 11.45- 12.05 12.05 - 12.25 12.20 - 12.45 Registracija udeležencev Uvod prof. dr. Marko Snoj dr. med. Praktični pristop k pregledu pacienta s številnimi pigmentnimi spremembami na koži Aleksandra Dugonik, dr. med. Kriteriji za nujnost napotitve k dermatologu zaradi kožnega tumorja asist. Tanja Ručigaj Planinšek, dr. med. Slikovne preiskave pri bolnikih z melanomom dr. Maja Marolt Mušič, dr. med. Vloga patologa v diagnostiki malignega melanoma prof. dr. Boštjan Luzar, dr. med. Razprava Odmor Kirurško zdravljenje melanoma prof. dr. Marko Hočevar, dr. med. Mesto radioterapije v zdravljenju melanoma *-- I- .——-—-——----i-.-.-.-Ji ~M 1r M prof. dr. Primož Strojan, dr. med. Sistemsko adjuvantno zdravljenje melanoma izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med. Razprava 12.45 - 13.30 Kosilo 13.30 - 13.50 Sistemsko zdravljenje napredovalega melanoma - imunoterapija izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med. 13.50-14.10 Sistemsko zdravljenje napredovalega melanoma - tarč na terapija Marko Boc, dr. med. 14.10-14.25 Sistemsko zdravljenje napredovalega melanoma - kemoterapija dr. Martina Reberšek, dr. med 14.25 - 14.40 Klinična pot obravnave bolnika z melanomom in multidisciplinarni pristop k zdravljenju prof. dr. Marko Hočevar, dr. med. izr. prof, dr. Janja Ocvirk, dr. med 14.40 - 15.00 Razprava 15.00-15.15 Odmor 15.15-17.30 Predstavitev kliničnih primerov bolnikov - Z vidika dermatologa (30 min): Primer 1: Aleksandra Dugonik, dr. med. Primer 2: Katarina Šmuc Berger, dr. med. ~ Z vidika kirurga (30 min): Primer 3: dr. Nebojša Glumac, dr. med. Primer 4: dr. Barbara Perič, dr. med. ~ Z vidika internista onkologa (45 min): Primer 5: Marija Ignjatovič, dr. med., Matej Pernek, dr. med., izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med. Primer 6: Nežka Hribernik, dr. med., dr. Martina Reberšek, dr. med., Primer 7: Nina Fokter Dovnik, dr. med., mag. Zvezdana Hlebanja, dr. med. ~ Z vidika radioterapevta (15 mini: Primer 8: prof. dr. Primož Strojan, dr. med., mag. Uroš Smrdel, dr. med. ~ Primer elektrokemoterapije (15 min); Primer 9: dr. Nebojša Glumac, dr. med., prof. dr. Gregor Serša 17.30 - 18.00 Razprava in zaključki f t 9 ♦ Praktični pristop k pregledu pacienta s pigmentnimi spremembami na koži ALEKSANDRA DUGONIK Oddelek za kožne In spolne bolezni UKC Maribor odkrivanje melanoma v zgodnjem stadiju diagnostične in terapevtske odločitve na osnovi: Fir. sodobnih epidemioloških spoznanj sodobne diagnostike in organizacije dela primarne in sekundarne preventive diagnostične in terapevtske odločitve na osnovi sodobnih epidemioloških spoznanj E • 55,— G* « if Fenotip kot napovedni dejavnik za razvoj KM fc • številne epidemiološke raziskave kažejo, da so določene fenotipske značilnosti kože in las povezane z večjo incidenco KM in jih zato uvrščamo med dejavnike tveganja za razvoj KM povedano lu-edno povedno Fenotip kot napovedni dejavnik za razvoj KM: * faktor tveeania za razvoi KM * linearno naiftiča s Itewilom melanocitnih nevusov • delitev števila nevusov na skupine do 10,50,100 in več kot 100: v vsaki nadaljnji skupini se relativno tveganje podvoji Melanocitni nevusi Gube C, Buttner P, Weiss J, Soyer HP, S tocher U, KrugerS el il Bisk Factors tor developing cutaneous m el a nom a a nd criteria for Identifying persons a I risk: mullinenler case-con tol study of Ihe central malignant melanoma Registry of German Delmatologlcal Society J Invest Dermatol 1994; 102(5): 69S 9 Fenotip kot na poved ni dejavnik za razvoj KM: • relativno tvega nje je nekoliko večje (1,6) že pri manjšem številu(l-4) atipičnih nevusov na koži • Dri večjem številu (>5) se poveča na 6,1 (zmerno tveganje] in se nato ne veča z večanjem števila atipičnih nevusov • določanje kriterijev za AMS* zgolj na podlagi kliničnih znakov in ne histološke slike Atipični melanocitni 4 sindrom atipičnih nevusov nevusi Garbe C, Buttner P, Weiss J, Soyer HP, Stocker U, Kruger S et al. Risk factors for developing Cutaneous mela noma and criteria for Identifying persons a I risk: multicenler case contol study of Oie central malignant melanoma Registry of German Deimalologleal Society J Invest Dermatol 1994; 102(5): 695 9 Fenotip kot na povedni dejavnik za razvoj KM : Maligna transformacija melanocitnih nevusov (N + melanomi) redek pojav Ji 200.000 nevusov na leto pri ljudeh mlaJSih od 40. let 1:33.000 za moike nad 60 letom starosti le 20 - 30 % KM razvije iz melanocitnega nevusa ■bo staro 20 let: 0,03 % (1 na 3.164) za moške in 0,009 % (1 na 10.800) za ženske za N+ melanome značilen fenotip z velikim številom nevusov značilna za mlajše bolnike trup povriinsko rastoči tip KM (SSM) FinjW KM Fenotip kot napovedni dejavnik za razvoj KM: • dejavnik tveganja za razvoj KM pri svetlih tipih kofe je 1,4, ki pa se razviie oh dodatnem vplivu runanilh dejavnikov o t. liooitavlienoiti kctf e • Relativno tveganie za rdeče lase : 3.5 (zmerno) Barva kože in las forfer r, fcrtlo»» P, Vir«« i, Vrrt Mf, U. U*j|+r S ti »i, MA t* um tomwh^muunwin «u W*3tt nd tii» MriUhHl«I 1 l»X ^ iwM u^vl «■«nI malignanl melanoma Registry of German Derma tological Society J Invest Dermatol 1994; 102{S): 695-9 Dejavnik tveganja za razvoj KM: večje pri posamezniku, ki ima vsaj dvai«jftrfnH KM v Pfvem kolenu ali več bali oddaljenih sotodnikov. ki so prav tako oboleli za KM v povprečju 10-20 let prej kot pri sporadičnih primerih sorodniki z multiplimi KM Družinska obremenjenost s KM Stopnja tveganja za razvoj KM > 100, pri manjšem številu sorodnikov s KM se zmanjša na 8-10 Robe rts Dil, Ansley A V, Bartow RI, O« NH on behali of the British Association of dermatologist and Newton Bishop JA,Cfiirie PG, Evans J, Gore M E,Hall PN,KirkhamN on behalf of the Melanoma Sludy Group U.K. Guidelines for the managmenl of cutaneous melanoma .Br J Dermatol 2002;t46:7- Dejavnik tveganja za razvoj KM: Kongenitalni nevusi (KMN) pri bolnikih s KMN pojavlja KM v 0,05 % do 10,7 % tveganje za razvoj KM pri posameznikih, ki Imajo KMN, 465-krat večle v ofrjobm ptr^ttv^ m EfofcKin« tveganje 2a razvoj KM v KMN KMN s 0 >20 cm im ajo tf pfffry KMi a W ni uporabnih raziskav, ki bi opredelile tveganje za pojav KM v srednje velikih KMN [0 1,5 do 20cm) tveganje za pojav KM vJpMJhjjMMIjSi LigBlflfllliCflJ težko razločevanje od navadnih melanocitnih nevusov Krengel 5. HauEchlV) A. Shaefer T Melano review. Br J Dermald 2006; 155:18 CarllP, SalvlnlC MclarocyDc nevl ln:Wil Blackwell PublllNng. Oxford 2003; 339 in congenital metanocylk nevl: a syste ed Evidence t»«ed dermatology 2"' i Dejavnik ♦ relativno tveganje za razvoj sekundarnega KM je > 10 tveganja • največje v prvih dveh letih po primarnem KM za razvoj KM: * nemelanomske oblike raka: tveganje zmerno povečano, cca 4 KM in druge oblike kožnega raka Dejavnik tveganja za razvoj KM: Pri znakih, značilnih za aktinično okvaro kože, npr, aktinični oziroma solarni lentigo, že manjše število sprememb tega tipa na koži posameznika zveča relativno tveganje za 2.1, veliko število pa za 3.4 ,Soyer HP, Stocfcer U, Kruger Set al Risk [aclore for developing riteria for identifying persons al risk; mulb'nentercase-contol study of the central malignant melanoma Registry of German Derma tological Society. J Invest Oermatol 1994; 102(5): 695-9 diagnostične in terapevtske odločitve ob sodobni organizaciji dela r • P.» n » • r , Strukture v koži Unna (1885): " vzorec v pigmentni leziji na koži je josledica disperzije svetlobe na keratinocitih v cpidermisu in področnih akumulacij pigmenta (posebej melanina) dermatoskopija C * NI NADOMESTEK HISTOLOGIJE • ne da vedno odgovora ali Je lezija MM • pomoč pri odločitvi, ali naj bo suspektna lezija ekscidirana in histološko opredeljena primarna in sekundarna preventiva 1- Primarna preventiva * izobraževalni program "Varno s soncem" * popularizacija postopka samopregledovanja in prepoznavanja suspektnih lezij na koži • priporočila za zakonsko direktivo MZo nevarnostih solarijev EE preventiva na primarni ravni • lastno izobraževanje .............- * načrtno vzpodbujanje samopregledovanja kože * poznavanje strokovnih smernic za obravnavo bolnika s suspektno ležijo na koži oz,po KM • presejalni pregledi? EK»n|«?SIID!U? sekundarna preventiva s strani ♦ diagnostika suspektnih lezij na koži terapij* dermatologov ■ presejalni pregledi ? • pregledovanje bolnikov po primarnem melanomu dfgfuliM dermoskoplls * pregledovanje bolnikov s povečanim tveganjem za razvoj KM Slikovne preiskave pri bolnikih z malignim melanomom asist dr. Maja Mušič, spec. radiologije Ana Milič, dr. med Oddelek za radiologijo, OI NVfltM Slikovne preiskave pri MM 1. Pregled slikovnih preiskav 2.Novejše metode pri zamejitvi bolezni 3. Slikovne metode pri sumu na progres Slikovne preiskave Morfološke: Funkcionalne: . uz , PET/CT ♦ Rtg ♦ CT perfuzlja . CT . MR . MR . Specifična KS o Difuzija * Spektoskopija PET/CT <■ uporaba FDG (fluor - deoksi glukoza) . oddaja pozitrone , detekcija in pretvorba v signal <■ povišan metabolizem glukoze v malignih tumorjih tu celica Z dovoljenjem (k. Vidergar PET/CT <■ kombinacija anatomske In flziolške metode 4 superloma glede na PET ■> najbolj zanesljiva metoda za oceno razširjenosti bolezni PET/CT- lažno pozitivno kopičenje po punkciji ali oper. posegu (celjenje rane) ♦ fiziološko ■:• rastni faktorji (kopičenje v kostnem mozgu in vranici) ■:• benlgne lezije (priželjc, paratroid adenom, ginekomastija, polipi, miomi) <• po radio In/ali kemoterapiji •:• artefakti PET/CT- lažno negativno kopičenje * Ni kopičenja zaradi začasne blokade •> Mig lezlje < 5-7 mm •> Počasi rastoči in dobro diferencirani tumorji neuroendokrini tumorji, •> bronhoalveolarni ca, •> lobularni karcinom dojke, ❖ mucinozni karcinom, » low grade sarcoma Perfuzija EU» Sfti'W&S Britta vB H^1 M ' 1 Visok BV pred 1 th Znižan BV po RT In KT (clsplatin in 40 Gy) WA 1 CpjJ Spektroskopija Normalen _ . . spekter Ca prostate Napovedni dejavniki -MM • Status regionalnih bezgavk ° ° 5 • i» llH 1 mm, ali •> s 1 mm + Clark IVA/, ali * £1 mm + ulceraclja Pomen UZ preiskave ❖ Zamejitev bolezni ob odkritju UZ preiskava primarne lezije UZ preiskava regionalne bezgavčne lože •:• Follow - up •:• Ponovitev bolezni Hwfand C. C. ef a JI Br J DamHiot, 2000. a4jKU.1V« 'ti' UZ - primarni MM 4 mm 0.4 mm UZ izgled MM UZ- primarni MM » UZ-preiskava primarne pigmentne lezije ne more nadomestiti kliničnega pregleda. o Na UZ-preiskavo naj bodo napoteni le bolniki, ki imajo po demnoskopskem pregledu PKL, sumljivo za MM <■ UZ-Izmera debeline primarnega MM je objektivna metoda z visoko ponovljivostjo med različnimi preiskovalci. <■ Dermoskoplja In UZ nista metodi, s katerima lahko vedno razlikujemo benlgne pigmentne lezije od MM. Biopsija varovalne bezgavke(SNB) *je minimalno invazivna •:• zanesljivo pokaže prizadetost regionalnih bezgavk ❖ opredeli bolnike z okultnimi metastazami, pri katerih nato napravimo terapevtsko disekcljo celotne bezgavčne lože UZ bezgavčne lože •:• Neinvazlvna metoda •> Relativno poceni ❖ Dostopna *:• Izmerimo največji premer bezgavke * Odvisna od izvajalca Reaktivna bezgavka «.«,rwjsv M» primary follicte Oenninal cenite gF secondBfv foilicle •Mere nt haric f»rartCX medulla f efferem ¡ympta(k; artsry inedullary conte subcepsulat (marginal) collageoous capsulc eottc* Spremembe v bezgavkah UZ- Benigna bezgavka * Razmerje dolžina/ širina > 2 ❖ Hiperehogen hilus •:• Hilusni tip prekrvavitve Maligna bezgavka spremenjeno razmerje D/ä periferna preKivavtlev UZ- bezgavčna loža ObtmljtvcrSl UZ preiskava. da prsoo^rio iasovka v VB je 24% ■ ObtutUrvüst IJZ-TIAS davUZ Specrflinosi 68% spreinanjeni uazgavki prBpoma is&avok]ti58% Pozllrvnanapcvadna v— ^^ ^ ____napovsans vfpdnost Po/mvna riapovadna vrednost IM** - Nagaltvrta nopovedna vrednost 78% UZ- bezgavčna loža * 10-15% bolnikov z MM ima zasevke v bezgavkah •>5-10% bolnikov lahko prihranimo en operativni poseg * Metastaze <2-4 mm UZ niso vidne (teh je večina) ■:• Različni rezultati med študijami Rossi el at. Jom Surg Oncol 2003 Sllaril E An Slug Oncol 2005 Slikovne preiskave za zamejitev MM STADIJ Preiskave za zamejitev bolezni stadij 0, IA zamejilvene preiskave niso potrebne IB, HA, IIB rtg, UZ ( bezgavtne lože, trebuha), c p opravimo samo ob simptomih IIC (MM >4mm, NO) UZ bezgavčne lože in trebuha, rtg p.c. IIIA{ N1_) lig p.c.. UZ/CT trebuha HIB, C CT prsnega koša + trebuha ali PET/CT IV (brez možganskih zasevkov) CT prsnega koša + trebuha ali PET/CT Ho4«v»r M, In »od : Smernic« In kln pot , 2010 Progres pljuča S, XF ?l —- UZ preiskava trebuha - MM UZ - jetrne metastaze UZ region, bezgavčne lože- follow up •:• UZ preiskava regionalne bezgavčne lože je visoko občutljiva Bolj občutljiva od palpacije •:• + TIAB : dokončna dg * Podaljšuje preživetje •:• Različna senzltivnost, specifičnost Razsoj MM « pljuča • jetra . cžs . skelet . Gl trakt Ponovitev bolezni- CT MM najpogosteje zaseva v pljuča CT- pljučna metastaza Razsoj mediastinum mediastinalne bezgavke in posledična obstrukcija MM- progres v CŽŠ MM- možganske metastaze MM - ponovitev bolezni Dinamični MRI 20s, 50s 20min Sindrom zgornje vene cave Zakaj potrebujemo kriterije ¿a oceno odgovora (response evaluation) Occra učinka zdravljenja v klinični praksi < Odgovor na zdravljenje -> Obdobje brez bolezni » Čas do progresa « ...drugo ? Ocena učinkovitosti zdravljenja Faza II. in III. Kliničnih študij - Posamezen bolnlk( zanesljivost, standardizacija) ^ Primerjava prellvetja RECIST - response evaluation criteria in solid tumors : Za evaluacijo vedno ista slikovna preiskava ■> Najbolj primeren CT (debelina reza > 5 mm) * U|oraba i.v KS (portalna faza), razen HCC in Meritve v aksialni ravnini, opis lege > MR > UZ ni primeren ♦ Tu markerji (v pomoč) RECIST- osnovna preiskava • 5 lezij (vsota največiih premerov) • največ 2 /organ • reproducibilnost • opišemo v izvidu Ocena odgovora na zdravljenje RECIST KRITERIJI POPOLN ODGOVOR (oomptete mpoiiM) - CR I« vaota malolmaHh prematov > 30 * AbaoMno povedan)* > 6 mm Spremembe na udoMaJo kriterijem za progrw aH regres Tarčne lezije Ocena odgovora na terapijo Odgovor na zdravljenje -biološko zdravilo HVALA ZA POZORNOST RECIST - regres Odgovor na zdravljenje -dvojen učinek, 67- letni moški J^jt 16mm ff^F'2 ^JF 12mm 9Hr Jw avgust 2011 oktober 2011 VLOGA PATOLOGA V DIAGNOSTIKI MELANOMA Boštjan Luzar Inštitut za patologijo Medicinska fakulteta Ljubljnana Slovenija VLOGA PATOLOGA V DIAGNOSTIKI MELANOMA - PREGLED PREDAVANJA- ZAKAJ Jt HISTOLOSKA ANALIZA MLLANOCITNIH L Í-: ZIJ LAHKO PROBLEMATIČNA HISTOLOŠKI KRITI: RIJI ZA MELANOM HISTOLOSKL RAZLICICI M L LANOM A STANDARDIZIRANI HISTOLOSKI IZVID Nekaj dejstev o melanocitnih lezijah Nekaj dejstev o melanocitnih lezijah 15% vseh medicinsko-pravnih zahtevkov Napačna diagnoza patologa Maligna lezija, opredeljena kot benigna Benigna lezija, opredeljena kot maligna Dezmopiastični/nevrotropni melanom Nevoidni melanom Splzoidni melanom Rekurentni melanocltni nevus Pagetoidni Spitz nevus Spitz nevus (izven obdobja adolescence) Melanocitni nevus Atipični Spitz tumor Melanocitna lezija nejasnega malignega potenciala Melanom Atipični blue nevus SPITZ NEVUS ATIPIČNI SPITZ TUMOR SPITZOIDNI MELANOM SPEKTER SPITZOIDNIH LEZIJ Histomorphologic Assessment and Interobserver Diagnostic Reproducibility of Atypical Spitzoid Melanocytic Neoplasms With Long-term Follow-up Pedrain GeramL MD.'* Klaus Buxom. MDJ AliHair Cochran, MD,§ Martin C Cook, MD.g Lyn M. Duncan MD.? David E. Ehkr, MB. fhB, FRCPAM Dowlas R Fallen MD."tt Joan Guilarl, MD.'t Philip E. LcHoil. MD.it Mania C. Mihm. Jr. MD.f ViaarG. Prim MD. PhD&gl Michael S Rahkin. MD. Ml." Richard A Scolyer. MD.Mt X'laomi Ah. MD. PhD.lt Sook Jung Ym MD, PhD."" Roxana Ohregm. BA.' Pctlrnm Yazdan. MD.' Chcbea fnvper. BA.' Billg Bing Wciuter, MS.fff Alfred Rtuhmaker, PhD.ttfand Raymond L. BanihiH MD} tMnri: Violiaing di™cal behavior of atypical SpiU tumors remains prnbtannlic In (his duly. ML- usssscd interobscrver agreement of diagnosis by IJ cxpen derma ^pathologists for atypical Spitz tumors (n — 73> We determined which histo-niorpholagk feature wctc mcJ hdvily weighted for lhar dia gnostic sigmAcuKe by lis experts and also which hiaainoipholo^ic features had a statistical agreiicuni wrrtt-laiion wiiti cinical outcome There »as a low interotiairver agreement among the experts in allegorizing bsons as malignant \efjus niniiinlipmiu (k-0 30) The liistomorphologic fejLurc; that wen given the most diagnostic signilkaax- by the »mi* "Ikrunrmc* trf gy tKefc.n tl I«, lina etpols were: tunsumplidi of the cpiknniK, □ Ly jkhI mioKS, high-grade cytologic atypix, aivl mitotic nice. Cm tersely, (he hfcttuinrptologic features. thai most correlated with disease progression were: frequent mitoses, ifcep mitoses, asymmetry, h^h-gnde cytologic atypia. and liceration The presence sadAtf patle/n of pagetoid spread, consinipiion of ihc cpklamis, and lympticid aggregates demondrated no assoaation with dioical behavior The results suniort the assertion that there is a lack of consensus in U>e asassment of atypkaJ SpiU tumois by espeft dennalopathologisu; ImjKvuotly. many tea lure« used to dis-tbgui&h conventional melanrma (ran ncvi were nrt iRcfii in predicting die tehavior i^Btypkal Sjitz tumors. This sandy may provide some guidance regarding histologic asBsnoi rftbe* ic lumore It r¿FW. fori*''» ii--»« W KmiI»iwih Uimin Ctiicnga, (t. <4tV Uc moral Kamm Chw töu K «T. Yod:. NY; tl |ww« ti f,«**f> ud t iK'äi »o Hrtny. Ihnuifiirii» M«) 1*1 A öiiw. Los irlAi nOfWHIl of Key Worin: ntdanona. atypical Spitz tiaiinr. Spitz tumor. Spitz nevus, SpiUoid melanonsi. inteiobaerver (Am J Surg Pathol 20M:3ft!M4-9ta> ATYPICAL SPITZ TUMOR - Konceptualni problem - r ^ r ^ 75 r i MELANOM/ 13 'ATIPIČNIH' NI EKSPERTOV SPITZ ^ J TUMORJEV L____ MELANOM t PAGETOIDNA PROLIFERACIJA PORABA EPIDERMISA MATU RACIJA LIMFATIČNI AGREGATI v NIMAJO NAPOVEDNE VREDNOSTI FANTEK, STAR' 2 LETI, 1 MESEC ^^r ™S^^^r V-.,m f^Sšl T^Pf f!* r ^ 7 ' } < "Vf i". * i* ' • / -; - f ,• J- - „o. > j\ .. - t a .V. i '"* mm ■ •»-' i"» - i-* ' v * ^viiR^ru/ o-. JSfe-VV r * , .V-''1 -■'*" * . i '*' '■> -i- .. .. HSkj i '■^'^V^ji^secc asa* fcjtfito--®«* ■ ¿i v» Enhanced Detection of Spitzoid Melanomas Using ' * * Fluorescence In Situ Hybridization With 9p21 as an - - ">' t - ' Adjunctive Probe "i V . , flrjwi Gaimnott, MD. Belli Bril/uss, BS, Joati Guitarl, A1D, am! Peiiratn Gemini AID ' .'»*• ■ ".fj. . . i - ' N * " / • • % ■ . ' ■ , j /utvran: me use m mocuiur uiapuMiL nanuis suta as ihis 9udy. »e vJUaloJ Ihe effiOKy cf 9j»2lir«ffl as a «B»gn wirjfcwiu/t i ' j ' , * f cjlK niirbsms k hecvnii^ ricre ^ktsprmd III ighl of lhe dJ^ri w stiajani nSlI assay 9p2l ina> be [oiticulariy Wplu] ^t* , diagnostic AfliciA) dry rme, ^L-oid ni£far*cylic ntoipfcraiLS ¡n ksoos wilh SfMaiii HKirohotgy. , _ ' I I . iT v CiTiiliJiilc im tnt <4 pa\al rctenii J idiWjiliML lil iki rfkkh K Ci>m]iloiiai[rii>- lo Ihcslwidard nietonoioa PlSlf assay Mince. in AMrari: The use of rociecuLir diapittlic mated* sudi as ,p,s audy vaWalflJ ihe effioKy of as a diapiosUe ■ ' * . • * ' > nSJIproh:a«ay magneti i . - ■■ . * ji •<,., i : I, *' . *■ ' , . - • i : ' ' . j- ■ i I 1 «isled 10 o^hiMt UK «mailt) of Ibt miTir^ used mdancina Kt) W«*« spuoid nicfanoina. FISH, !)p21 (/fm J Sum Poll»1! 20l2:3fi:»l-HH) ni Mk ItLW ol ccaipuativi: ^cucinic f^hklujbnt dtf*. Cffij numk-r losses ai chrauosiunt ') have Long ban raXftiixif as a HETEROZIGOTNA HOMOZIGOTNA DELECIJA 9p21 DELECIJA9p21 (N=16) (N=22) HOMOZIGOTNA DELECIJA 9p21 OMOGOČA RAZLIKOVANJE MED SPITZOIDNIM MELANOMOM IN SPITZOIDNIMI PROLIFERACIJAMI Z BENIGNIM POTEKOM BREZ BOLEZNI BREZ BOLEZNI & NEG SENTINEL BEZG. BREZ BOLEZNI & POZ SENTINEL BEZG. PREKO SENTINEL BEZG. ODDALJENI ZASEVKI 75% 6% 19% O O 23% 27% 9% 22% 9% SMRT 9% Yazdan et ai. Am j Surg Patnoi 2014; 38: 638-645. WIESNERJEV MELANOCITNI NEVUS DVE NEODVISNI DRUŽINI i. MULTIPLE KOŽNE SPREMEMBE 2. EPITELIOIDNA SPITZOIDNA MORFOLOGIJA 3. DRUGA DEKADA ŽIVLJENJA POVEČANO TVEGANJE ZA MELANOM: KOŽA, OČESNO OZADJE Wiesner T et al. Nat Genet 2011; 43:1018-1021. i ' i ^PICTURE COURTESY OF ZLATKO MARUŠIČ, MD_ i PICTURE COURTESY OF ZLATKO MARUŠIČ, MD M, 22 LET SKALP m!m ■ ;... tpp (rffjii'/i. rj ' lJI vÄ;^ svi. ¿Jč ^ ' s- •% fer ' ■J * V » ¿V CfÎLil j/ <9 * W'i»! «r , fr ; ~ , / c , >. L ^____-il * - -a » 7« - 1 O « Ki-67 WIESNERJEV MELANOCITNI NEVUS • • .* P » a BRAF WIESNERJEV MELAOCITNI NEVUS - Molekularna genetika - • Mutacija BAP1 gena - izguba ekspresije BAP1 proteina " <> i- ' M» 'M Mutacija BRAF gena - BRAF V600E ■ v. . vrv. WIESNERJEV MELANOCITNI NEVUS MELANOCITNI IN OSTALI TUMORJI Z MUTACIJO 8AP1 MELANOM OČESNEGA OZADJA 50% MEZOTELIOM (PERITONEJ>PLEVRA) 20% KUTANI MELANOM 5% KARCINOM LEDVICE, SVETLOCELIČNI 8% MENINGIOM ADENOKARCINOM PLJUČ r DELECIJA 9p21 ATIPIČNI SPITZ TUMOR WIESNERJEV NEVUS "i 7 Wiesrer T et at, J Clin Oncol 2012; 30: 337-340. DELECUA 9p21 ??? ATIPIČNI SPITZ TUMOR / \ WIESNERJEV NEVUS ALK FUZUA NRAS MUTACUE NAJPOGOSTEJŠI VZROKI NEUSTREZNIH DIAGNOZ Najpogostejši vzroki neustreznih diagnoz -t ■Jfi ''m 1 m 4 Neustrezen vzorec za histološko pieiskavo Neustrezni klinični podatki Pomanjkanje izkušenj patologa Subjektivnost histoloških parametrov za oceno melanocitnih sprememb NEUSTREZEN VZOREC DELNE EKSCIZIJ A/BIOPSIJ A « fie omogočijo nRt9»&«•ccene.eetotfte lezije In tvt!ti]«jo moinost nspaitt« intarpretadjalil A KLINIČNI PODATKI KLINIČNI PODATKI Spitz nevus / Spitzoidni melanom • LOKALIZACIJA • STAROST • ANAMNEZA • koliko časa • kako hitro • predhodni posegi ZAKAJ JE POMEMBNA STAROST BOLNIKA? ZAKAJ JE POMEMBEN PODATEK O PREDHODNEM POSEGU? 55 let 15 let Melanom Rekurentni nevus 68 let ZAKAJ JE POMEMBEN PODATEK O LOKALIZACIJI? 21-letna nosečnica KI. dg: melanom! Melanocitni nevusi na posebnih mestih MELANOCITNI NEVUS VULVE Arhitekturne in citološke posebnosti, ki na običajnih mestih niso prisotne! Klinični podatki so KIJ'JUvl za ustrezno vrednotenje histoških vzorcev # DB-05105 09 Melanom praviloma vznikne znotraj epidermisa. Histološki kriteriji za melanom V/, t ■ ■(' Primarni intradermalni melanomi so izjemno redki Arhitekturni Citološki ; Histološke različice melanoma Histološke različice melanoma Desmoplastični melanom Starejši (60 let in več) M:Ž=2:1 Soncu izpostavljena koža predela glave in vratu Ulceriran erltematozen plak, vozlič Pogosto amelanotičen Klinična diagnoza pogosto neznačilna! DESMOPLASTIC MALIGNANT MELANOMA (A RARE VARIANT OF SPINDLE CELL MELANOMA) John Conlev, md, Raffaele Lattes, md, and William Orh, md Thii it a detailed report ol stven ow ptwniing a pccuKar »e< frv r of events which, starting from inotntptiuoj; luj'rrp.;i«I melanotic batons, , erally lo ruled in (he head and neck regions leads to the production of bulky subcutaneous tumefac4loni. These have the and histologic appearance of locally l°rf'lf Wraia niomra. However. the elangaled neoplastic cells are cytologl call* ilifTcTcnl ftom libi-Ham nrjd ibdc tumoti behave as highly malignant smbboraly gfftmring and olicn mciii'JM: Jinn anplMful Some ol Ok tmnildnrWBnWrirac metatla*«. Arc hbiojogkally acceptable u malignant mrlavmu of Ibe Dorr ifWifl'l^, Kill appear* IP be a hiihr-ito uodnortbed dfokopaibologlc cniliy, for vhkb Wr tu^m Ihf term "danto-plastic malignant melanoma." Cancer 1971; 28: 914-936 Velik delež dezmoplastlčnih melanomov nima epidermalne melanocitne komponente Uporabni histološki parameter: Llmfatični agregati oziroma folikli so pogosto prisotni na obrobju lezije Richard J. Reed, M D. Donald D. Léonard, M.U. Neurotropic melanoma A variant of desmoplastic melanoma ABSTRACT Wc t |M«p <*f WWWI lumnn (hi| lit uniaUy luti l»!ld WIN, v ffftofcit liy 7ti« ncHXilrofit * iillfUIKH*. luallifh itCMJi I«n- and t.JnmKHTlj trj trie la 11 i se», tit iMcnwopk pttv« it tMMtriftd b> peal "neurami-likt" ¡Httint, b* difiwd iti*f*iiu, in»l K »prt 9 IMIUURM tHhtl toWknls Ityk tfuntlcrUlWi tmnrnillloiu:»!* r»H*M>. A Ifclfll Il|«j ii nut pr«oM bj ■ i«cof ih*l»hi («lie nil •ti* ct*tt yean fiW. foralui hoil Am J Smn rt itot 3: Mt-3 II, 197V. INTRODUCTION Prlttuiy ipindtc «It tamwicTllK Um and mucous iMmWiw «ft MacciH!^ litwe®M«flui;. They «mpiUi «jjroble roialcgofy which tnitotfri tjirttdle «11 c< rcJHoisu»i,i!Jid m Id ihc Kobltm ¿ncKwy."If melajwjcrwiki » not ■ • lute trf a problem ipWle-eeM ttiei»(W«B*. the chin« between a iiwtoflocyic r.r-d a SctwAnn «11. •i a till «¡fin, it oricn atbilraiy l>e«fiKmkitk mctanotru» ait uncommo« fib***» llfWaft wIhi»c llrtftvtiiiml «f-imllc M) t* *\#iwl «I uwi«**u. which may he cowUtd with mamictanocvlic benign of malignant spindle cell prall renrtnxB Ttie histologic h.iHin.irk of DM is the pres-enre oi fiisifotm metaitwyies dispersed in a promnwni collagenous stroma Phcuoi>f)K' tiek'ntgciietlyot DM i> mulcm'cojau/cJ De^nw-plasia may he pmmiivill ll>fiHJjilH«n [lie entire Im nor ( pure" DM I it ivttrjittl j (hxtioti of jli ofhfnilu ifchhtemttpptnlh mdmmu Ccnnhiiisf DM) We revetted roeWxwmas «ilh dcsini^iUsia I'toni 92 paiierns see» a I a single? institution between I9S0 and >002 Fifty-live ul Hi..- tumors «ft pure DM Ttiiny-seien ucre classified 3$ combined Mean follow-upofpaticnis »as 40 mouths forthose alive al the lost foMow-iij» I'nivariate analysis ni iIiihwI and |wtlK>logic IHKiiiieliis revealed tour signitleant variables for disease-five sur-V is al: C tail levd <1V vs. V; P = 0 OOS). DM subtype I pure \s combined; P - 0,011- tumor mitotic miei - 1,1-4. niittwes'mnr; P - 0 011, and i in nur ihkkiKss C I....... I -A mm. >4 run: P = 0.02I Only histologic subl)|ie if - 0 02» and < tart; level (P - 005» were independent!} significant b) Co* regressionanalysis.Our resultsindicate thai •»Ifanrit-r ififihiJ iTT|-irt frirni rfjnu rfim ih relrt mit fa pnwK^Ti ijnrc fan»» heft* ««viiinl HiQiliv«a ifo- aise-specific slm ival) Failure lo make (his distinction may account for conflicting reports in the Ilten aire on Hie biotojric behavior and prognosis of DM. Kej u dnm^nlkr. iiirtaniu. (fruuitt IkWi 1 Am J Surg Ptiihol 2(KM;J8:I5I8 15251 ■fibrous tumors ivItoseittdivHiual spindle cells are isolated in a ilen,« fibrous inalriK."24 They lenued a related variant of spindle cell melanoma with "neuroma-like' features "neurotropic melanoma "::o DM may be confused with a \ariety of benign or malignant nomnelaiiocylic spindle cell proliferations such as iler-mal scar, dermatofibroma. sarcomas. especially fibrosarcoma, atypical fibroxanthoma, nerve sheath iwuors, and wen sarco-niatoid carcinomas 2 ,,jajs Hie misdiagnosis of DM is a recurring issue of malpractice claims related lo melanoma 21 The various types of misdiagnoses suggest a bran I range in lite histologic appearances of DM Heterogeneity among tumors classified as DM is appar-cnl in the literature. which describes a spectrum of spindle cell neoplasm from fibrous to neural,''Schwann Ian features Some DMs display a uniform appearance, wliile otliers are reported to have arisen in association with a "conventional "melanoma Our review of futnori from patients referred lo our institution u'illi a dtagttosis of DM is farther testament lo this heterogeneity Sonic pathologists use the lentt "desmoplastic melanoma quite liberally for any spindle ccli melanoma with or without neurotropism. even if desmoplasia is only a focal and minor feature Others reserve the term for melanomas with prominent fibrosis throughout the entire invasive tumor component In this review, ue describe our experience willi 12 Desmoplastic melanoma: čisti vs. mešani čisti • >90% dezmoplazije mešani • 10-90% dezmoplazije FIGURE 5. Association ol histologic subtype (pure vs. combined DM) with disease-free survival lor Indivldluk with DM. .. CaUaM» htkobgy ffift Continuing Medical Educalion Article Subclassification of desmoplastic melanoma: pure and mixed variants have significantly different capacities for lymph node metastasis lUfll.r.1. . •rtiuT>m..*rnii ,i tM^ii) in-* int. whr-uw lAHftti i»SI wl >1^. f -i i\|; M««*-4i VW ro^rnl Bl' MI Al ■ —it- hwotngV ,ind ltwi|.AH«rftlUI><.. »i MltnMc - TIC^.'ji'I null'"!,."« «TS "^irt ........W.ftTK' t JIV f »Al «nu» iW% KT,' mmt h«t J I—T c«*tf»u«»t4 i u« — Mint .v DM tHr aiul mju«t irf«tp> <****» ■ iuiinivM t« mU A......»=„ ,.ll iU-.., i •• % I.M irndvrtwm Li MTOI ¡5 «injuraUf in ihn if CM (^-nrp- F. MrCliin SE. Mm^.iirc.l.. n>lisMr \L PSHrrsun JW. .Suhrtsjuifirilinii ci drniKf)Unir n k Lj» tal» ■» !.., h d VA* »ü M Lft (n.'it Wo M, LU iMtw TaUs 5, Compiled regional LN surgical söglnu dab lor cinlcaly rtodB-nägalwo POM and MOM patients Author Hmtwr ol TOM patents Number aid percentage of POM Pölerts vrflh +RLN Number of M)M patenta Nunter and parcertatp of MDM paliarts with i HLN IMn et M. tf'mkkriä tUOV11 jCwiQttlK ^AlflMtshiM 92 46 17 155 1(1*1 1(2%) 0 211.4%) 39 19 23 61 7(16») 3(16%) 5(22%) 15(16.5%) MM. u D. Orttr, MOM. (Wild (»arciiwSc nwlnwic MSK. New York Mi man si Stoan Kdtatig Or Mr Ortir, POM, pira mrtimiwi. »fi kjkj&m Vt^fi inj« tenth* tor m»uftWt mefanoma al tie time e*irt» »to wn sayJ EwSlH U^tw biw fr**^* h Ail AuOf mn iba«3 ty SI" IM pOSnrft ti RWi rtu}|i nn t»w *3tf St H ff jSH ticttr w*i V« rM uqCai tlivnp pracslrn n wtltr lUn i0* of atrgcally staged palioils. George et al. J Cutan Pathol 2009; 36: 425-432. PIGMENT SINTETIZIRAJOCI MELANOM < > T r> t r>rsr* d I-f\ VPl PICTURE COURTESY OF GIOVANNI FALCONIERI, MD Koža, lokacija: Melanom Nivo in globina invazije - Clark - Breslow Radialna rast Vertikalna rast Mitoze Ulceracija Pigmentacija Limfocitna infiltracija Regresija Spremljajoč melanocitni nevus Vaskularna invazija Satelitski infiltrati Kirurški robovi Koža zunaj tumorja U KOŽA - KZBEKCUA ZAKADI MILANOMA Uit h ■*'*■'»« MU p ■"■<1 w H^inl^ K Lilft^j do S http://www.nadIs.org.uk/butletlns/melanomas-ln- hor5esfl5px as-ln- I Onkološki inililut NEODVISNI HISTOLOŠKI NAPOVEDNI DEJAVNIKI •DEBELINA INVAZIJE (BRESLOW) • ULCERACIJA • fvlIT02E V l&VASVNI KOMPOiJtNI'1 Najpomembnejši neodvisni naoovedni dejavnik Osnova ;a d o I o t anje stadija T Debelina melanoma (Breslow) MJRVTVAL bwi) Azzola MFet al, 2003 • od zgornjega dela granularnega sloja do naglobje ležečega malignega melanoclta • od dna ulceraclje do najglobje ležečega malignega melanocita Število mitoz (za melanome v vertikalni fazi rasti) • Število na 1 mm2 • Zelo pomemben neodvisni napovedni dejavnik ULCERACIJA •ODSOTNOST tPIDEFtMISA NAD TUMORJEM Melanomas SI D mm m INckness <1 timč SKLEPI Nujnost usklajenega delovanja Referenčni centri Pomen patologa Postavitev pravilne diagnoze Opredeliti napovedne dejavnike Maligni melanom - kirurško zdravljenje Marko Hočevar, Barbara Peric Onkološki inštitut Ljubljana Smo odvečni? Melanom - kirurgija • regionalne bezgavke • in transit zasevki • oddaljeni zasevki Primarna lezija Primarna lezija - histologija ekscizijska biopsija - vai nostni rob 2-5 mm incizijska biopsija/punch biopsija - celotna debelina najbolj suspektnega dela benigno in situ melanom invazivni melanom 2-5 mm >1 cm ablacija nohta (subungualni melanom) Primarna lezija - radikalna ekscizija \feronei» U M tnyi i Merl 1-988 ..US; LS! • • j ¡mir cm i L Balch (M Ann Sorg ¿00'. .Si,V, UU-g • 1-lffHn Mint ftlhgfoorg C. il^nref yj)c)>;14!, • (ijii J funl " 15 'im" . ■ Thomas J M Im ; 'vled g.öqif .350(8) ]?5?"6ci • - Ž mii' i i t,m H algi t Pl vdi" 5urg ne; 46(6', /il« 7-ilelli AJ Am A ca c j ¡Vin'iMrt) ¿99? ¿7(.i) ¿2!-9 • VoAfUi iini» - »mtniR'i*» Melanom - kirurgija primarna lezija in transit zasevki oddaljeni zasevki Melanom - regionalni zasevki • najpomembnejši prognostični dejavnik • \i 5-letno za 40"/.' • 65% bolnikov -> sistemski iazsoj - jinoiuy • zgolj Breslow in ulceiaclja !!! 0.0 -I---r----------------- - - ---------.-----------------1 o 1 i C ■■ r. V e 'i *C ! 1 13 M 15 SURVIVAL (yearsi Melanoma TNM Classification 4 or more metastatic nodes or matted nodes, or in transit metisi/satellitelsj wth metastatic nodes a:micromelastasis b macrometastasis a micrometastasis b macrometastasis c in transit met15 LN) aksila (>10 LN) ingvine (>5 LN) Vratna limfadenektomija Kompletna RND mRND - : 'Xi nerve - i 'X1 nerve ' M - <11 IX, nerve SCM, uguia ^Hm-n < ) .d i11v[■■ , , <) lmm ^H • primarna lezija IH • regionalne bezgavke Breslow < 1 mm iti ^^H • oddaljeni zasevki In transit zasevki In transit zasevki r"število inajhnih'in-tra'nsit zasevkov'¡""b^" kirurška eKsnzna : iunimainim negativnim 'onoir multifokalne kožne ali podkožne metastaze, ki -Žirijo po limfaticnem sistemu med mestom primarnega tumorja in regionalno bezgavcno ložo Mevlliir.' in/rili veliko in 1 i.i ii s i t 11 h udih m'jih I PO Ni i ii i i )mi i i iMrji fllPj • fj,oer[i5rmii;.' [41 ij i. ' ^ejiitiifii ■ i i n'' i v i')T'iri rnijii,rnu - Tlvjf • £KC nei'n»'o' Oi^i^eniiiOi i ■ {ranifijjijii ISOiai'1-jO 'itlH ' illilision 11 • hinei ier rini'' J C • M^^nJil" -U.llllONll! • • rite i vpnini i?ni'OiOC ■ n'' vuiiismi/1]" Melanom - kirurgija * primarna lezija * regionalne bezgavke * in transit zasevki Zaključki • kirurgija je osnovno in najpomembnejše zdravljenje melanoma • edini kurativen način zdravljenja • omogoči uporabo specifičnih zdravil, ki so sistemsko preveč toksična za klinično uporabo o MESTO RADIOTERAPIJE V ZDRAVLJENJU MELANOMA Primož Strojan Sektor radioterapije Onkološki inštitut Ljubljana 4.3.2016 UVOD PRVE IZKUŠNJE: - Primitivne obsevalne naprave - Nepoznavanje radiobioloških značilnosti - Napredovali tumoijl RT = neučinkovita paliacija UVOD 70 Ista - OBNOVLJENO ZANIMANJE ZA RT: • Modeme (MV) radloterapevtske naprave In računalniški sistemi za načrtovanje obsevanj kontrolo kakovoatl - Nova spoznanja o radiobioloških značilnostih melanoma • Klinične Izkušnje UVOD RT DANES: - Najbolj učinkovit ne-kiruržkl način zdravljenja - Loko regionalno zdravljenje INTEGRALNI DEL MULTIDISCIPLINARNE OBRAVNAVE BOLNIKOV Z MELANOMOM RADIOBIOLOGIJA > Volumen tumorja > RT doza > Variabilnost v občutljivosti tumorjev na RT RADIOBIOLOGIJA INTRINZIČNA RADIOSENZIBILNOST - Visoka zmožnost popravila subletalnih okvar DNA - Vloga: glutationa imunski odgovor oksigenacija nagnjenost k apoptozi RADIOBIOLOGIJA PRAKCIONACIJA INDIKACIJE ZA RT So visoke doze/fr res učinkovitejše??? >le ena randomizirana raziskava: RTOG 83-05 (Smiseetal, Int J Radia! Odco) Blol I'h\« 1991; 20:429-32) - RT režim (126 bol.): 50 Gy/20 fr vs. 32 Cy/4 fr - brez razlike v deležu odgovorov na RT (PO+DO s 60%) - ni podatkov o trajanju odgovorov 1) RT KOT PRIMARNO ZDRAVLJENJE 2) ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT 3) RT KOT DEL PALI ATI VN EGA ZDRAVLJENJA INDIKACIJE RT KOT PRIMARNO ZDRAVLJENJE REDKO: - bolniki v slabem splošnem stanju - bolniki ki so odklonili predlagano operacijo - obsežen lentigo maligna melanom kože obraza LENTIGO MALIGNA MELANOM HarwoodAR. lot JRadlal OncolBlolPhye 1983; 9: 1019-21. Schmid-Wendtaer MH et «L JAmAcad Dermatol 2000; 43: f 477-02. . Fanhad A etal. Br J Dermatol 2002; 146:1042-6. NT LMM JE UČINKOVIT NAČIN ZDRAVLJENJA S KURATIVNIM POTENCIALOM ALTERNATIVA KIRURGIJI, KADAR BI TA POVZROČILA POMEMBNO FUNKCIONALNO IN/ALI KOZMETIČNO OKVARO INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT Po operaciji primernega tumorlei visoko tveganja za lokalno ponovitev po sami KDO Po operaciji: > primarnega tumorja > področnih metastaz bllžnjl/pozltlv« rcsokcljskl rob (ro-oparaclla nI moina) zgodnji ali multlpll lokalni racIdM ' obsežna satelltoza Johinun CR ri iL Qiktt I9U; 31: 216-31. Kelly JWrtil Ann Surg 1984;l#t: 3S9-41, >~ UcnPrtiL AixhSur^ IWI; 11«: J46J-I StcvnuGtliL CincirlHO; 18: H 94 C»pcrJSrial Cancrr Jl«II;7:4H-502 desmoplastlčnf p rimami Tu G&V (kadar nI mogoč« doMftl ustmzmgn Mrurtk*ga robu) Smllhen BM «I al World J Surg 1992; 16:186-90. Qultin MJ el Bi Canttr 1998; «J: 1128 JS. - mukoxni m o lanom G&V MUKOZNI MELANOM <0.5% vseh primerov melanoma =50% se Jih nahaja v področju G&V Terapija izbora: KIRURGIJA -•> LRR =50% RT: ^verjetno izboljaša LK še posebej po neradikalni resekciji + - veliki primarni Tu - perinevralna invazija - primarni Tu v nosni votlini/obnosnih sinusih >vloga elektivne RT bezgavčnih regij •■ >brez vpliva na preživetje Ballo M, Ang KK. Surg CIId N Am 2003: 323-42. Mcndcnhall WM ti al. Am J Clln Oncol 2005; 58: 626-30. Krengll M el el. CrltRev Oncol Hemalol 2008; 6S: 121-8. INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT Po operaciji področnih zasevkovv bezgavkah Neradlkalna operacija Ekstrakapaularno šlijenj« Tu RR Premer prizadete bezgavke ž3->4 cm 1<6Q% Multlple prizadete bezgavke >1->3 Recldlv po predhodni operaciji pti> i >*-<»Po BVB+ (Bonneii el al, Cancer 2004; Ballo el al, Head Neck 2005) >Po tehnično neustrezni operaciji (eksclzlja klinično avldentne bezgnčm metastaze) potrebna Jo dodatna, bolj obsežna operacija, ki pa nI Izvedljiva ali nanjo bolnik ne pristane (Ballo et al, Head Neck 2005) INDIKACIJE RT KOT PEL PALIATIVNEOA ZDRAVLJENJA__ KDAJT > kirurgija: - nI možna (naoparabllnl zasavkl, 1U0 sploino stanjo bolnika) - nI smiselna (multlpll I*«tvki, multJoiy«n»k(» ptaMMt) KAJT >vse vrste zasevkov (kožni, bugminl, kostni, vlača mini...) ZAKAJT L Zmanjiatl znaka & simptome, I ki j Iti povzroča bolezen INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT > KOŽNI - LIMFATIČNI ZASEVKI - Čili —> >88% PO OvergRRrd J et .I, R&O 1986;5:183-92. Bentzen SMetaL R&O 1989:16:169412. - >8 cm <30% PO > MOŽGANSKI ZASEVKI - multiplia RT možgan + kortlkostaroldl Urlat M el aL Caimr 108J;51:215I-6 -> podaljšanju srednjega proilvstja za 1-2 m** merljivo t stani« zmogljivo «t I prt 60-70% bolnikih -1-3 sasevtd, 2r <3 emi Btoroo taktična RT + RT moigan ->• lokalna kontrola ž»0% -> glavni vzrok smrti: zasavkl Izvan CŽS -> »poradlčni pilmail dalj* »a* preilvstjii Gaudy-MarqDeste C et nI. IJROBP 2006;65:809-16. INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT_ > KOSTNI ZASEVKI ■ odprava bolečino pri 60% ChtmEef.l.JCIInOiicol2007:25:1423-36. - pooperatlvna RT (jao kjrurftkl flksacljl zlomljene > ZASEVKI KI POVZROČAJO KOMPRESIJO HRBTENJAČE - samo RT + kortlkostaroldl - pooperatlvna RT (po lamlnektomljl) -> zadrti lokalno razrast tumorja -> podaljša Interval brez simptomov KAKO OBSEVAMO > tele kobalt / linearni pospeševalnlk / RTG fotoni / elektroni > RT režimi: A/ KURATIVEN HAMEN - 4- tv ADJUVANTNO zdravljenje 3) RT = učinkovita (kurativna, pallatlvna) & varna NEPOGREŠLJIV DEL MULTIDISCIPLINARNE OBRAVNAVE BOLNIKOV Z MELANOMOM Adjuvantno sistemsko zdravljenje melanoma 1 )< ii J¡ I .iiii.i I >c\ irk. Ji mi-il li-LHTNO PRIiXIVIi [ III Gl.l'iDI- NA di i m uno in i lckracijo 15-LETNO PREŽIVETJE PO H., 1 2 C, 1 STADIJIH t I/K if; i' in»íi7;i»)r Milili; m (ii>iftüll) Slürti| IV ín= 1158 1 2 : 4 S í 7 C ■"-< 10 '1 11 13 U 15 Preživel je Jt'li' BOLNIKI / \ ISO KIM WHGANJEM /A PONOVITEV BOLEZNI PO AJCC l> i ; ; * » t ' I MQIMHl U l! PRLZ'VLTi! i LIITA. adjuvantno ZDRAVLJENJE ■ K Ji Iti. i i 111 ) /lil ,¡\ i It'll K III I 1 ispv šli! >Pl r.k'1 |J / ii.imein >ni. il.i i»! p» >\ .ill mi i/.in ki .i/iir.i\HM I pnr.ililimno ¿.i. ki > <>l>si i|.i \ i-hkt • :\c-j.idk /.i II K ! .1.-.I .llskl ' ¡ II lil./v 11. \ till I. II 11 IV/ I \ kil 11 lililí /ll.lki>\ Illi'l.lM.l/ \ii|l!\ .lllllli > /tir. I\ lil ! 1K I l.lllkl k I'I 11 ( 111 I pil,!. ! .11 lil I k 1 I p 11.1. 1II I m II >11 ! ni 1 HI ili isk. ii i,ipii.i ■ Pii 1 ii il i ii kil i / un ¡.mi mu un i ipi h ,il )i i,inn > 1 in ili isUt - lil ,ipii< i in r.kiii ik r.ipiii PREIZKUŠAN1 NAČINI AD IVV ANINEGA XDRAVL) ENJ A ■ \ r - pri 11 u 111 11 lili ni i- 1111111 i.i 11.1 hi 1 i I pn\i|Mi < l|\ -IÍ2) ■ K. nil III 1 ipil I Ml k I' 1111 >111 11 II 11 Ik 1 ipil. ■ i.....11, I. lili m , III ikin: 11 \ ii ; i » m i N| ■ \ iki in. ii i i-i in m lr.ll i- l.'i il p....... k - i , 1. kn.kk I , , in-, ADJl YANTNO ZDRAVLJENJE REZULTATI KLINIČNIH RAZISKAV Il \ o. 21) \ viMikih i itlnurkih k oJmj i/k.i/.il učinki >vil< >M \ .id|u\ .minem /di\i\ lieniu bolmkm / mckummi un / viMikih l\^;iiiiiii] /.i poni>vilc\ l>ok/ni I < >\ r^itn i /di'.i\ l|cnic pod.ilh.i celi ikupm i p veži \ cIc- K m pn_vi\ clic tin p< un 'Vii\ l I» >k/m E1684: ZASNOVA KLINIČNE RAZISKAVE Surgery >4 mm or node • (ELND) followed by randomization (n = 287) Observation Maintenance Induclion 20 MIU-m: IV 5* weekly x 4 weeks Maintenance 10 MlU-'m SC TIW x 48 weeks REZULTATI E1684 Vpli\ visokoclozneija IFN-a2b pri 6.9 letnem sledenju: ■ /.n.ltlllK I l/l)iHlvl MvdllR pi'c/IWlR luv/ pi nu >vir\ c Ik>k/ni i k m \ - ■1 ''N i,M !- • 1/1)1 llh.l M'C'dllK CC1I iklipill i prc/i\ CI |t ■ ? s: k m xv : -h k u i or • i km.. I'BB : n 5 k un i ( ;i>: 4(i1 ,• \ ^ 3~" .. PREŽIVETJE BREZ PONOVITVE BOLEZNI CELOKUPNO PREŽIVETJE roka Srednje PBB IFNu2b 1.72 let konl 0 98 lel IFN-aZb (n=143) konlrole(n = 137) 0,9 0 8 0 7 06 Û 05 J 04 03 0 2 0 1 ROKA Srednje prez IFN(i2b 3 82 lela Konl 2 78 leta . IFN-«2b (n=143| Kontrolna sk '. ,.>iv,i.„in. tick /n f? 11 iii 11( ir..:: il; m h'l /n » !•, :rn. .ioiiiiiK.il. • K '.,1 H M 1 U ' M M' /1). ■ I\iii:.;lnùi, v. .nu. ■ -i.ii»» n.ui/iinn.in, >...iii,. m:.- .*»■<./•• n. \ /n; ,|\ ¡M , u ■;, 1\ ..111, ill IK ; « Vile umiini ! » ill /in n ai i ' o G c n i si ni /1 : i. ; n i t riNKI ZD RA Vf J I -Nj A . ll'N Ci/'b Siniplomi Xn.iki Wralglj« c x. .t.. .1 ■ iinij» 'm ■ \:r • m i v > il |i , i. ; m . Obvlsidovanje neieienih m; mko\ ■ Upornnu niinicdtaiivwi, fturicuietiKov ■ 1 li t.l.irii :iidi .K*ij.h ■ \i'-i, "1 iKil 1 ;nlll\ \ in.lllK fil! '..|V ■ lit' 'il.. 111 mw'yiit ■ i'limui pivl i:\int- ni pivliv.imtx ani.i ■ /;.'.( Kin/ u il,: '/.cplYMK ■ ! ' : i \ l'i J1 ' 1 Mini' Ivi/ a l Icjukoviio '¿dravljenje je m<>jLC le ■ 'H'/ll L !-. .. - Il 11 11 M 11. ■ 1 ■ . j 11 H i j1 < 1 !"( I 11 ( 1 M U 11! 1 rn nil .•. LUI. H liuiki ••, ci':. ,i( li H-' .1 11 i ■'«.i:'.r. i>. 'n. ■ /.Il 111.111 K EORTC18071/CA184-029: Study Design eompItWy rttoci* d m«lwwm» Stratification factors: • Stage (IIIA vs IIIB vs IIIC 1-3 positive lymph nodes vs IIIC ¿4 positive lymph nodes) ♦ Regions (North America, European countries and Australia) Aeqrtc 'X' ItJutY r/r.il!,■/•/ tfvr.yc/t Primary Endpoint: Recurrence-free Survival (IRC) 0 12 24 PrfHrtf i ■» Rlih Months 0 N Ipilimumeb 234 4 T5 2 TO 205 Placebo 29J 4fG 250 193 EORTC Tis/»/»* rf.'Mw/hr.yi, Zdravila \ kliničnem preizkušanju v adjnvaninem zdravljenju * \ 111: I'D I '¡"Vil ll II 1 ill/l Milili 1 ni\ t >!lin i.ii' Subgroup Analyses of RFS: Microscopic (Nl) vs Clinically Palpable (N2) Lymph Nodes - 1 j w' interferon -HH/:lp*niiniMl. mil:Pt*cWw -IHIi:PUttl>o £ 1 t+- I-( « 1 •■>■ \ --- i 50' J £ ]:; i r* 1 t 4 * t J i # 0 ifumtnii 6lPi»«Aisarfai 0 W\mi h« fMtlinK il fU4. J5* Vi Mil iU 2i - Mi III Hi 19 1 1H 1« II - 11« III U t •- Stage tt'H-M 1: MB 0.7» (99*. CI: 0 61-0 99) SUgftmU: HftOfl {99% (I:* 74-1 12» S3 iLO ion 2 - 103 1«! 9S J-- It) «S 97 1 - IK2CJ 95 1 — SijfvlilUi H HO 4S¡99^(1:0 17-0 99i S lige mi l: H R 0 61 (99)» Cl:063-l)0) ■(«•ixtnM << Jl £I- JCdKtI ^FORTr ZAKLJUČKI ■ Ahflviinm- in itiuki >v / mel.iinJiiKiiii / visokim iu £ irt 11: rii/.i p' >ii( >i iti-v Ixijj/iii / 1I;\ «21) i mm ikih ■ iJnurkih pc i i|i(. v.iL ni pi>tl.iii*< ikiiiio Hjv/ivctic iii prtv in.- i!t> potitivihi- Inilivm ■ Crk-Jf ll;l iv/uli,llf 11 i f)!S-l [(.■ ^lif.ivljiiliu / ll-'N raJ!!i Iul<< rc-giHtrintiv. v ZD \ in v I vropi. • U:N tx^lf \ vi>i 'kili i nlmiikili n tivmitno 1'ilnni priporočani .■ .Rliuv.mino mlt'iivljeic■. ZAKLJ UČKT is Ki/m:.;i kin mini t../i*Lf\ / :pihnmm.ii«»m it'i)^'.iii- pi i.'.i]..ii: 11 > i it! mi .iiiK.m^iu /iiii.iK i» .. ii nin u lU-r ni i. .n i m \ ' :in >1 k - > \ : .i/i Uhik mi: ;m'l/Mi-.nr Iy [MUNOTERAP! JA v ZD AR VI,,) E NJ U MELANOMA I I'lxif.tlr Otrvlrfc, i:r.i:u'il. » ^^ IPILIMUMAB o Protitelo proti CTLA- 4 o Klinična raziskava faze III: o Ipilimumab+ gp 100 vs. Ipilimumab vs. Gp 100 o Dobrobit na preživetje (44% vs 46% vs 25%)., odgovor na zdravljenje, kontrolo bolezni (20,1% vs. 28,5% vs. 11%) • • KAPLAN-MEIER ANALIZA PREŽIVETJA Survival Rate ipi' upi M Ismo; 1 year 44% 46% 25% 1 2 year 22% 24% 14% Neželeni uCinki ipilimumaba Večinoma nastajajo zaradi imunskega odgovora: o Gastrointestinalni- driska, kolitis o Kožni — srbečica, urtika o Endokrini - hipotiroidizem, hipopituitarizem • The Austrian Skinman ScrauniAO r.', |0 PK-T*-^«» fu».—J WWtmxx*. ¿T " T vJ L , >- 1 M lnfu>w up Mfl v\ii«> i ti rupondtno ;v tmiihhm» M r^T11 ^^^ im imiL »1 ) i m tjiMiflrf mth lOtno* n

j Vj. inyq 5 pi| Ü <54> Mtiiu M r.f «HJ-5I I JJI:<-.| upll iKY< tuk jj psq H»l ip» 1 v..i,, »iui $ e fc^M»" jiljlr?) c- niinj •5 » ßUj ii 1) v.nftitj if jtij) t) pjd| 5m) ntf'tlini 0 sji ' if e 0 J i p U ■ 1) v a i\ ofixam«* SililHU»«»« An •>•« «{Hi} 4i|X-)| il(MOJ mcil; :wnh iiMwit »{»¿j upl| llj»«t r>»w»-ni'i(«l ilcn «•»! ■• w I»»« i!% ** In ^«««i« b nut) CheckMate 067 Study design Randomized, double-blind, phase III study to compare oivolumab ipilimumab or nivolumab alone to ipilimumab alone: untreated 945 pHlicnlE KUMjyVj • PO LI 1 BRAF «tut i AJCCM ^ I Untuwli 1 Ktit * Vlll.r.k^J.1 ITHAFSV" ¿«is cc>Jd have brtn treated bflfrxxj progres IPI-T defined as uneqtrfvocal PD wilhin 6 mo of first IPi d BRAF ¡nhiWorfim fttui-f-tfof flW^f-wKimn r locally advanced unroscclablo Key Inclusion Criteria ° Measurable it * Previously treated CN6 molustosoa a table Tor 22 months «lluwcd " ECOC performance status 0 or I 8 Adequate organ function B Prior melanoma trcatinont — Ipi oaivo<2 prior systemic tree linen trogimens; including BRAF inhibitor - Ifl>vo*t*riiti» awteinifc trHtmotlwgiNwiw. ' ' " I tHKAfuihiUm_ IPI-R - confirmed PD within 34 ft* of last IPI dose; 22 IPI doses reqwred BRAF Inhibitor tcipii icd HtVl-l^ but nollPI-N, R ' melanoma PN001 Part Bi: Drug-Related Adverse Events (N = 135)1 Any 107(79) 17 (18) Fatigue 41 (30) 2(1) Rash 28 (21) 8(2) Pruritus 28(21) Id) Diarrhea 27 (20) 1(1) Myalgia 10 (12) 0 Headaoh« 14 (10) 0 Inoreaaed ast 13 (10) 2(1) Asthenia 13 (10) 0 Nausea 18 (10) 0 Vitiligo 12(9) • Hypothyro idlsm IX (8) MX) Increased ALT 11(8) 0 Cough 11(6) 0 Pyrexia 10(7) D Chilli 9(7) 0 Abdominal pain I mirUOitU NCfifflJU*t 7(6) 30i3vX&m-M4 UH Kaplan-Meier Estimates of OS Based on Response per RECIST vl.l and irRCa Summary of Exposure and Treatment-Related Pembrolleumab JO QBW ii = 179 QSW n-178 Chemotherapy n= 171 KKpoiuro, diiya Median {rAn(«) 112.5 (1-489) 14Mi-b0A> 61 <15ft) L Mrtin (SI)) 144.3 (107.7) 1ft 7.0 (ll&.IJ 76.6 (CÖ.4J Any grAdri AK 111 4GK**) 115 <74*0 138(81**) Ui-Mdo AK «(MM 4 b (16%) Serious AE 14 (8'/.) 20 (11%) 17 (10%) AE leading to death 1 (<1H) 0 (0%) 0 (0%) AE leading to discontinuation 6 (3%) 12 (7*/.) 10 (0%) K Time to First 5JJ Treatment-Related Grade 3-5 AE |j « r_rr—Ttnr liUJ . u M-m-*II i* .....^ » m «a W M ü) «¿0 *» 4M ^R "tt-.-.f.-rn.naauri ™ m m • ; : KEYNOTE-002 (NCT01704287): International, Randoauzed, Pivotal Study T-VEC - an HSV-1-derived oncolytic immunotherapy designed to produce local and systemic effects vims-induced tumour-cell lysis Systemic effect: _ tumour-specific immune response Systemic tumour-specific immune response4 6 Prvr^MTT A T APTTHM WYrMTQ rm T.ATTTIP. Tn T?\1UAMPT? CLINICALLY MEANINGFUL IMPROVEMENT IN FINAL OVERALL SURVIVAL ANALYSIS WITH T-VEC VS GM-CSF Median (95% CI), T-VEC 190/295 (64) 23 3 (19 5-29 6) GM-CSF 101/141(72) 10 9(16 0-23 7) HR, 0,70 (95% CI, 0.62-1.00) Log-rank P (descriptive) = 0 0494 Median follow-up = 49 months (range 37-63) Exploratory subgroup analysis of OS by disease stage Stage IIIB/C, IVM1a HR. 0.57 (95% CI, 0 40- 0.80) Log rank: P < 0 001 (descriptive) no»»» xi » -w «Ï w tv WS Time (months) Everts/n, % Median (S5°A CI). morV 80/163 (49) 411 (30 6-NE) WJ&l 4 al JOkiM mniMlMrftfl«'! Exploratory subgroup analysis of OS by treatment line First-line therapy I ic Time (months) £ second-line therapy HR, 1 13 (95%CI, 0 82-1 57) Log rank: P = 0 46 (descriptive) * 10 i'j » a 4» ^ so 5$ oo Time (months) ivic ik» in» it* rt n I Everfte/n, % Medan (95% Cl) m Orths - *'VEC - O.V CW 73/138 (53) 48«5 (74) 331 (259-NE) 17 0 (12 8-20 9) - T-vtr. - OU CV Event s/n, % Median (95% CI), monlt 116/157(74) 171 (143-223) Wfl» (ttq 23 2(162-324) Rill el al JCI oAnti CTLA- 4 terapija je bolj učinkovita od KT oAnti PD-1 terapija je bolj učinkovita od KT oAnti PD-1 terapija je bolj učinkovita od anti CTLA-4 terapija PRIHODNOST: TARČNA ZDRAVILA IN IMUNOMODULATORJI - OPTIMALNO ZAPOREDJE, OPTMiALNE KOMBINACIJE? Tar^na zdravila "V .............---------- tarčno zdnvu METASTATSKEGA MEIANOMA ki: JJO,;» IA FifoiBfliMfc. Wf.iS. Ol^OtC*-•- -¿'ttfji'it JENJE , MALIGNEGA »TSKt MAl K,NI mHANOM USjibtA - -«^--'lO zimah ;iw/E 1 » lireiid.il InOfiV: llfciJjJjICnJil uVciliJ iHoTljV^e ► "iiinvlliui» MfKil - .. ► -ABC rATSKf MALIGNI MELANOM U^tflM - T AR'-*. Ni .'Ofr^V. ifcN/F SftAf-MAPK «Slina pol MAf"» KJ£TSK< MALIGNI MELANOM ((»Ap 1 ■ ~ TAPČNC ¿l>RAV>J[Nj\ Offlfo-rt-TK' 1 K»moj,to|no id-ovljenje tHllHil.ijV f • cill inH.n■■.VI.IMI>N,iBRAF' ?-"-'t ^mulcicljet VEMU^AFENIF- '.M q f .VI l\'fJ> Bb1.MA.HGNI MELANOM fejAPijn - 7ARČNO ZDKAVLA ni; QTc doba Mim ■ MAllGNI MELANOM Bft-TAtfČNO ZDHAVLjtNI: fl.JJ ^p'.''.....itotoiKA> ■ ■ ' ■ i ..mAlN» msflonbMI ;u melonama ;■■ l.th: mutacijo NR-AS irmfUifTC1^. •« -'i hi i. celic je -7ibilna in od odmerka odvisna I.DRAVItO VEMURAFENIB JE POTREBNO UPORABLJATI S PREVIDNOSTJO PRI ŠOLNIKIH, KI SO IMELI ALI IMAJO RAKA f OVE-Z A NEGA ; MUTACIJO NR AS V5KI MALIGNI MELANOM ■fflW -Mf NO >BW.l!*>t ■HfOJ'M tOXStinOS' í - t PI,iiW|(vy(M uutrkù BRAPI (u k'IûlkC- t- 7 Mifciöitv; iff 5ÇL f o o • O Ö .. iaiÄL t KRIM/ IB iviniSy rinili"1 .i) i mi -cobimelinibflflKllMWMMBH COMBI-d (III; • COMBI-» ■III ULim .'lltniú: I r i r 11 11 rr I 111111 W*. II jlhiU I Gfl 1 METASTATSKi MALIGN! MELANOM I Sr'i'- • if;'J P jL- JOUv ;.£•-; KOMRINAÇlit (iftAF IN VlfK «WÜtrÉMjiFV METASTATSK' MALIGN MELANOM SIS1ÍMSH./. rf, / PI/A -Í.R îr!© ZÜHAVt METASTATSKI MALIGNI MELANOM, sisriMW j TMČUC' JV'AVtJtNK * v u i » mb «lit MM MMtUHKNl » 11) S(S| 9(H) «(70) '—i—i—t,—n—ji——s—}. Mecfjtna PfS je falU w skupirri bolnikov, ki p redhodno niso prevrniti BRAF uvfrefea, 1M metecev (95W IZ; 10,1 - 20,6),1J METASTATSK! maligni mElanOm i SISifMSi-TfSflP-'« ŽOVAVI It* - metastatski ■ MALIGNj H MELANOfV- kliiftf, /S/J//?/7?//// tHK«tn»MW Pil nd domenili |>*4» rtj| m (M« iM(ii(Mn> lIlt^Mapnia. iipnaai. lltbesli Mbmhtnp Ik*»U™ In Wv)«oUl). u hMj idrn*** < lm4i«n<»uiw|D. >«WiMl< i»i#(t»f«v«nl i»K>w>K^ikv irpii™»)« > HDIM7 i-i ¡i t ;oBWfyl 'liti 1 - I>~*I lioli ...II COMBI-J III] dcibfOIrtiiTüV-rn ■ .i «L i .'...in ■ m.i..... I, 1'j'Vi «Ti ' >'[»] METASTATSKI MALIGNI MELANOM ,<\ ![',■'' ^ TCHAP'J/ 'AR -J. ■ rititv" if.v;l IK ."IE/i INIiiiuiai; u-:v METASTATSKI MALIGNI MELANOM <5.9-9.}) (8.0-119) (43.6-5S.4) (61.5-75,3) (48.3-80.2) (BI.S-T43) Mt IjMI 7j im (6,6.7.8) 61 •4 1*8.1 ÄÄJ (58.149A) fam METASTATSKI MALIGNI TtHOiC n\VH>tiM r iti F I1" iM-i, t II -.. t IM« tili combi-O3 (Linc«4 201C) • miij rt Hi fn-212) dsb'aWxb (n»2M) m m HÄMO) P" MC* 0,71 p^, 011 tUUfßti P49.0W ga 17,4 (WÄ-118) 2X1 (20J-(«i 16.7 (1S.Z-23.7» 25.1 119.2-Nfl) 1W (16,6-20.71 29.6 (22.8-Nfl 43 « 33 38 12 34 F3"! M* (»70) 75% (W-80) 68% («1-74) 74« (67 79) 64« (6MS) R« (»77) OT P1-4S) 48« (41-55) 42* (»49) 51« (44-88) 38« 02-44» 61« ( juborturwous Survival by site of metastatic disease S a S it 1 Time Since Sugs IV D ¡»growtfanl Balch CM, el alj Clin Oncol 2009;27:6199-6206. ZDRAVLJENJE METASTATSKE BOLEZNI ► Sistemska kemoterapija ► Imunoterapija ► Tarčna zdravila IMUNOTERAPIJA in TARČNA ZDRAVILA Antl CTLA 4 monoklonalna protitelesa (IPILIMUMAB, TREMELIMUMAB) BRAF Inhibitorji (VEMURAFENIB, DABRAFENIB) MEK Inhibitorji (TRAMETINIB, KOBIMETINIB) Antl- PD- 1 monoklonalna protitelesa (PEMBROLIZUMAB, NIVOl.UMAS) Antl PD- L1 monoklonalna protitelesa SISTEMSKA MONOKEMOTERAPUA (1) Dakarbazln, temozolomld Analogi platine Analogi nitrozaureje Vinka alkaloidi Taksani NCCN smernice za sistemsko kemoterapijo in imunoterapijo napredovalega in metastatskega melanoma - 2016 ft. ndtHpMnor «rtiiiitin «m or HMwM vMtattkw of itfmowoo, ond U Old MutKon iU tcHogoiy 3B) DAKARBAZIN (DTIC) ► objektivni odgovor na zdravljenje v 8- 20 % ► ~ 5% popolnih odgovorov ► srednje trajanje odgovorov 4-6 mesecev ► < 2% bolnikov preživi 6 let ► nobena klinična raziskava faze III ni pokazala pomembno daljšega preživetja z zdravljenjem z DTIC vs BSC ► dolgoletno edini odobren citostatik za zdravljenje metastatskega melanoma ► obvladljivi neželeni učinki TEMOZOLOMID ► analog dakarbazina ► v obliki tbl ► prehaja skozi krvno- možgansko bariero ► podobno učinkovit kot DTIC ► manj ponovitev bolezni z napredovanjem v CŽS ► ne izboljša pomembno preživetja in odgovora na zdravljenje v primerjavi z DTIC SISTEMSKA MONOKEMOTERAPIJA (2) ► Analogi platine: - cisplatin, karboplatill učinkovita v 1 5- 20%, nekajmesečno trajanje odgovora - oksaliplatin neučinkovit ► Analogi nitrozaureje: karmustin, lomustin, semustin, fotemustin fotemustln: najučinkovitejši.odgovor v 20-25%, popolni odgovor v 1 5 % ► Vinka alkaloidi: odgovor v 1 4% ► Taksani: odgovor v 16-17% ( nab-paklitaksel v 22-26%) KOMBINIRANA SISTEMSKA KEMOTERAPIJA IN IMUNOTERAPIJA v MikemeleHGiia Imvumtsranli META- ANALIZA 6 randomiziranih kliničnih raziskav • kemoterapija v$ kemoterapija z imunoterapijo s ali brez Umok*trcna — brez razlike v preživetju in učinkovitosti zdravljenja med skupinami Sistemska kemoterapija DTIC/temozolomid CCV(cisplatin, CCNU, vinblastin) Paklitaxel/karboplatin Odgovor na Srednje trajanje zdravljenje (%) odgovora (meseci) 8-20 -20 -20 4-6 -3 Tarmito ODGOVOR 00 popolni__ monokemoterapija < 5 Imunotcrapija ir.2w <5 kombinirana kemoterapija ~ 5 kemoimunoterapija iil-2 ifn air» ?b> 10- 20 ZAKLJUČKI O SISTEMSKI KEMOTERAPIJI METASTATSKECA MELANOMA k Sistemsko zdravljenje s kemoterapijo je malo učinkovito ► Sistemsko kombinirano zdravljenje s kemoterapijo ne podaljša pomembno preživetja v primerjavi s kemoterapijo v monoterapiji, večje neželenih učinkov > Paliativno sistemsko zdravljenje v 2. ali 3.redu I ncklciuM B.iibant I Vrit Melanom klinična pot Mith ■ I 1 -I . ' H . I tll|, 1 '■ ' lil . l'rnn».>Mi. «Mil. ! '■">. \1>- nI J .1111,' KIJI'ItoruK /:.iv,L . Jt,-7S.lEto do 75. k . D(*>) M °J (Mit ure^ntiu fcp^i rj tCOOO M 5.3 5,2 SLaou» UMtvtkMmt i*spo>i (SSSjru lOOOCO (W) 16 M 2,9 43 2.9 M Oavtrr**** »rtr* ******t* SSS ia Ut f%) n o.; Lt rUvU£MCA (M ŠB SI. IS- »131 SttvUo K«ai osri» * tftagnaio raka ob tancu let* 2012 (prevafcna) 2.119 1036 4.955 Sterfo OKb i ife^ioro rdu n> 100.000 (p acpr*) 208,3 2234 2414 Hetna prenfenc« 251 2SS 506 756 641 1.597 Suspektna pigmentna lezija V 4 tadnlli 'lr.it nthuu:. Diagnostična ekscizija ............»I (2-5 mm) .......'"i Iv 3 Odrtih Standardiziran histopatološki izvid • j ¡ _[ j ift' : • «itr- •■imí.i » 1 t. rr*. rt* i 1 i >v 04i «ci»* - G■ ' iw-mr/ • rji,- • '.••■ir, (tniti üuwaljgg »pea** i*"»' ;. ♦tr-5p'.»> •. nt-. ir í »: . - i '< » - f j "••v. r • \S 1 • • • - ! - • XchitkctiMt uplikucijc n >kí iüi'i.i - |k'"iimvi.im . ' civ» -ll|li • is . muí, kí.ilí.1 > 1 11') -!>.[•. '!(' • - i i • íWi«. U.«- •!> I M V ti. !,il ,\p!ita|ri¡i ■ l . --1. . | ■ ■ ii i-,.|Ci |ij"» 11 ■ r 11 -i i< 11 ■ I 111 -.. 1)11111 I > i. >r • Uln/llM^i. tl,iví:'l'..víl l|. 'I < i • 11 U,,íM|r ■ -. . i. I'. I ; |¡,. |i i!!' . ni: ifii,i í m/.i 'vníi' i 1 < i/IK i-;: \/\ 11/ i p' -u.ihxi n ■ Klinični primeri bolnikov: z vidika dermatologa ALEKSANDRA DUGONIK F • ODDELEK ZA KOŽNE IN SPOLNE BOLEZNI,UKC MARIBOR *_i-I_ VPRAŠANJE 1: Kako pogosto se v ambulanti srečate z diagnostiko malignih lezij na koži ? a/ pogosto/dnevno b/ občasno c/ zelo redko VPRAŠANJE 2 : Kako poteka pregled bolnika s suspektno (mi) ležijo (Jami) na koži? a/ pregledam zgolj suspektno ležijo, ki ml Jo pokaže bolnik b/pregledam suspektno ležijo, hkrati opravim pregled celotne kože (ev. druge suspektne lezlje) VPRAŠANJE 3 Ali pri svojih bolnikih ocenjujete dejavnike tveganja za razvoj malignega melanoma? a/ da, v kolikor gre za rizičnega bolnika mu Izdam na potnico za dermatologa b/ da, v kolikor Izrazi željo bolnik c/ ne, v kolikor Izrazi željo bolnik ga napotim k dermatologu d/ ne, dejavnikov tveganja za razvoj MM ne poznam in jih ne ocenjujem Klinični primer 1 potreba po pregledovanju kože celotnega telesa scboroKra ker»tora lentigo m Pri obravnavi bolnika s suspektno ležijo za MM preglejte kožo celotnega telesa! Klinični primer 2 melanomi nespecifične oblike in lokalizacije primeri primer 2 primer3 Katera lezlja v laslšču je melanom? a/primer 1 b/ primer 2 c/ primer 3 d/ nobena senilni hemanglom BCC melanom Pri iskanju suspektnlh lezlj pregljejte tudi lasišče zlasti pri bolnikih po primarnem melanomu I 1. pregled: 46 -letni pacient Je pred 1 letom opazil nastanek rjave pasaste lise na nohtu. Zanika mehansko bttadfo, lr«vi»vo,Oroj5Jif* zdrav, ne jemlje zdravil. Za zdravljenje prejel sistemski inMmlfcotik » obdobje S, tedne*, fcUnSčna tlita w nI ipnflKflb. Famillarna anamneza: oče Je Imel melanom Fenotlp: svetlolas, sive oči, brez aktiničnlh okvar kože Z. pregled (čez 3 mesece): ima občutek da se obarvana linija širi in potuje proti sredini, zaskrbljen 2 pregled |čez 3 mesece) I Klinični primer 3 potreba po rednem (samo)pregledovanju oseb z večjim tveganjem za razvoj melanoma Melanonlhlje zahtevajo spremljanje in obravnavo pri dermatologu I Ob koncu Primer 1 GA. . 67 let • Hipostatski dermatitis onihomikoza • Lokalna terapija9 Anamneza -Znamenje že od miadosti -Spreminja se zadnje leto -Upala da Do kdo opazil/ sama ni opozorila Obravnava : • Ekscizija • Maligni melanom Clark III Breslovv 1 6. 2 mitozi/mm;: v melanocitnem nevusu • Dodatne lab in slikovne preiskave • Napotitev na Ol BVB neg • Kontrole na Ol in v dermatološki ambulanti S.V.; . 32 let • Eno leto spremenjeno znamenje • V otroštvu sončne opekline • Številna znamenja • Družinska anamneza negativna ■ Dobila info material o melanomu1 Obravnava : • Ekscizija • Maligni melanom in situ v preeksistenčnem melanocitnem nevusu • Reekscizija • Observacija. zaščita pred UV žarki P.A., ,65 let • Pribl 1 mesec krvaveča tvorba na hrbtu • Poškodba? • v preteklosti dosti izpostavljen UV žarkom delal na prostem, večkrat opečen • Družinska anamneza negativna Obravnava: • Ekscizija • Maligni melanom. nodularni tip. Clark III Breslovv 5 mm. do 8 mitoz/mm2, blago pigmentiran • Lab in slikovne preiskave • Napotitev na O I • Kontrole onkolog, dermatovenerolog M.B . .44 .let • Ob avskultaciji opažena sprememba na hrbtu • Sam ne ve nič • Dosti izpostavljen UV žarkom • Številni nevusi • Družinska anamneza negativna Obravnava: * Ekscizija * Maligni melanom pretežno in situ fokalno invaziven do Breslow 0 25 mm Clark II ni ostankov nevusa * Reekscizija « Kontrole v dermatološki ambulanti * Samoopazovanje zaščita pred UV žarki • Bolnike spodbujajmo k samoopazovanju1 • Poglejmo kozo ! Zaključek-vprašanja Katerega bolnika napotimo k dermatologu7 1 S spremembo sumljivo za 0% melanom 2 Po odstranitvi meianoma 0"<: 3 S številnimi meianocitnini 0% pigmentnimi nevusi 4 Vse zgoraj našteto 0% Pravilni odgovori: vsi (A+B+C+D) A maligni melanom Breslow 25 min B maligni melanom Breslovv 8 mm C maligni melanom in situ D maligni melanom Melanom'? 1 B m C 0%. 2. A B in C 0% l M B C m D 0% / C 0% h Pravilni odgovor: 3: A+B+C+D Nodulofil S tt Oarh iy u-ccaoja Povr&irrftkc ftfsioti Bieslo-A Z V iilcofflcijB W 0JWlllW. (J^ Clark II ffištttii 1 4 Glttkll rw£igrnonltra«H Melanom? Pravilni odgovor: 3: A+B fclntsa/U n>fM I --', Jjrm GUm IR n'e? : notacij« a-optni i.: -!"j. ""uj' mi-uli>i>[. 4i7-kuni bolnik z melanomom ŠOLA MCLANOMA prikaz pnmcrn Onkološki inštiliif I ,jubl]Ym 5 ■V premajhno, ingvine > 15 0 piv majhno, ingvine > 10 Sledenje po RT witonftOtiif:jpi;t!yli'it po 8 mesecih: /.a tipa I 10 mm mtnllino na vratu levo j ril c¡klinika punkcija: /asev.ek melanoma S PHI-C1: povišano kopičenje \ predelu brazgotine ingvinalno, drugje \1 patoloških kopičenj Nadaljevanje zdravljenja? a) .sledenje z UZ vratu Vratna limadenektomija ii histntrškiiiviik zasevek v 1/20 bezgavk vratu, 6 mm, ne prerašča kapsule bezgavke a) kirurško zdravljenje - vratna limfa denek toni tja z d r a v i j s nje ii)" sistemska terapij«, oddaljen zasevek ^ obseva njr č) kirurško zdravi jen je - ekscizija sledenja Ekscizija m^d: /.»scvck inclitnoniA v potUkoZjii, ki se širi \ i-pldctmi« 1 ¡nm, UrurSki robovi h.p. (.'!-(. I 2 niii! \vlik.i sprememba piiikn/.p tri;'|>iili s C ^ , 1™ bezgavk m m ■I % Lokalno (ThS): papilomatozna tvorba asimetrično - rdeče/čma ■ 13 x 10 mm s ■/ m JR (â, 1945): OPERATIVNI POSEG Diagnostična ekscizija (2 mm varnostni rob) HP: MM ' nodularni - Ciark IV Brestov13 2 mm - št mitoz na 1mm2: 2 brez ulce racije ne sega v ekscizijske robove Stadij primarnega tumorja pT3a I? Ali je s tem posegom kirurška obravnava zaključena? a) Da, melanom je bil Izrezan v zdravo b) Ne, potreben je varnostni rob velikosti 0,5 cm c) Ne, potreben je varnostni rob velikosti 2 cm d) Ne, potreben je varnostni rob velikosti 5 cm JR0, 1945): Reekscizija T DEBELINA VARNOSTNI ROB pTis Melanoma in situ 0 5 cm pTi/pT2 < 2 mm 1 cm f>r-¡i(,r. »Imm 2 cm HP: brazgotina brez rezidualnega melanoma Ali je s tem diagnostična obravnava zaključena? a) Da b) Ne, potrebno je opraviti UZ lokalnih bezgavk in biopsijo varovalne bezgavke c) Ne, potrebno je opraviti PET CT pT1 Brez drugih zamejltvenih preiskav pT1 b - pT3a UZ bezgavk + SLNB pTCa - pT4 PETCT JR (c?, 1945): Biopsija varovalnih bezgavk (30.9.2010) Predopertaivna timfoscinitgrafija - D as na pazduha: 2 vroči bezgavki ■ Proti nadlahti: 1 vroča bezgavka Odstranjene bezgavke - 1 reda 2 reda (1 - modra in slabo aktivna) H P: mikrozasevki MM ■ PET CT: brez jasnih patoloških kopičenj J R (1945, cf>s Stadij Tu - i 11C •November2010 T3a N3 MO • Aksilarna disekcija desno • N (0/25) Adjuvantno zdravljenje I Interferon JR fcf, 1945): Interferon • December 2010 - december 2011 • 20 MIE/mz(20x, iv, 5xT) 10 MlE/m^sc, 3xT) SU: • Suha usta, kovinski okus, slabši apelit, izguba TT ' Občasni glavobol ■ Prehodna subfebrilnosl ■ Utrujenost JR (1945,(7): Redne kontrole ■ December 2011 - maj 2014 (kirurgi) ■ 12S2 ■ LABORATORIJ ■ LDH v mejah normale ■ S-100 (0,114) ■ CITOLOŠKA PUNKCIJA ■ Metastaze MM i PET CT • Metastaze v bezgavkah L supraklavikulamo, L aksilarno, L subpektoralno JR (1945, S, 1945): Razsoj bolezni v bezgavke, B-raf mutlran tumor (V600E) • BRAF INHIBITOR: Vemurafenib 240 mg Ibl • Kototoksičnost, srbečica kože, hiperkeratoza pel, cornu culaneum ■ 4 tbl /12h ~> 3 Ibl /12h 2 tbl./12h ■ PETCT ■ September 2014: regres bolezni - brez patološkega kopičenja v bezgavkah ■ 18,6.2014-30.1.2015 • JR (S, 1945): Progres bolezni (+7.5 mesecev po uvedbi vemurafeniba) ■ L aksila: tlpni 2 bezgavki (cca. 2 cm) ■ Laboratorij: ■ LDH&S-100-»n ■ PET CT (januar 2015): patološko kopičenje v bezgavkah ■> L supraklavikularno • Laksilarno II ijniia mramie f5.2.2D15) Ipllimumab (3mg/kgTT/3T) I 4 cikluse - Lsubpektoralno JR (1945, c?): Ocena zdravljenja z Ipilimumabom ■ L aksila: tlpni 2 bezgavki (velikost 3 cm oz. 2 cm) • Laboratorij: bp ■ PET CT (junij 2015): nadaljni progres metastaz v bezgavkah . L supraklavikularno ■ Laksilarno ■ Lsubpektoralno Kako naprej? Bolezen je na imunoterapiji napredovala, specifična onkološka terapija je Izčrpana Ponovno uvedemo zdravljenje z B-RAF Inhibitorjem Na voljo imamo tudi druge oblike imunoterapije Odločimo se za uvedbo kemoterapije ? 9 JR (4 rtim al 1-4 ho?g\ sadila rairn}6 m Racija = 287) Roka B - IFN-a2b Uvedba Vzdrževalno zdravljenje 4 tedni 48 tednov Uvedba: 20 MIU/m2 ¡.v. 5x tedensko x 4 tedni Vzdrževalno zdravljenje: 10 MIU/m2 s.c. 3x tedensko x 48 tednov 1. E1684: REZULTATI Vpliv visokodoznega IFN-a2b pri 6.9 letnem sledenju: Značilno izboljša srednje preživetje brez ponovitve bolezni (PBB) 1.72 leta proti 0.98 leta (P=0.0023) Izboljša srednje celokupno preživetje (CP) 3.82 leta proti 2.78 leta (P=0.0237) 5-letno PBB : 37% proti 26% 5-letno CP: 46% proti 37% 1____ ^ 1. El684: PREŽIVETJE BREZ PONOVITVE BOLEZNI ž 1.0 skupina Srednje PBB J 0.9 \ IFNa2b 1.72 let t D 0.8 |o.7 \ kont 0.9B let S 0.6 L P=0 0023 /%<>■* v / f 0.4 / ^ 0.3 l / is0-2 \\ / « 0.1 \\ / o * -- IFN-o2b (n=143) kontrole(n=137) \\l 012345671 Vi leta JCinOlKDl 1DH1I 7 17 1.E1684: CELOKUPNO PREŽIVETJE 2. SHEMA PREJEMANJA IFN-a2b UVEDBA 20 milijonov IE/m2 na dan, i,v., 20 min infuzija 5 x na teden, 4 tedni kontrola enkrat na teden (KKS, DKS, hepatogram) VZDRŽEVALNO ZDRAVLJENJE 10 milijonov IE/m2 na dan, s.c. 3 x na teden (vsak drugI dan), 48 tednov konlrola dvakral mesečno, izmenično osebni zdravnik (KKS, DKS, hepatogram) in internist onkolog (tudi ostalo) 3. RELATIVNE KONTRAINDIKACIJE Srčnožilne in pljučne bolezni (KOPB) Huda ledvična in jeterna insuficienca Metabolne bolezni Psihiatrične bolezni, epilepsija ^fleurejenci sladkorna bolezen A Bolezni ščitnice / » Avtoimune bolezni 1 / » Imunosupresija po \\ j transplantaciji W » Starost > 70 let ? 4. NEŽELENI UČINKI ZDRAVLJENJA (1) Splošni simptomi: zvišana telesna temperatura, gripozni sindrom, utrujenost, mialgija, artralgije, splošno slabše počutje Presnovne in prehianske motnje: anorekslja, ' ujšanje. dehidraci]a, žeja, |Co, |urat, hlpertrigliceridemija Zavora kostnega mozga: levkopenija, trombocitopenija,... Motnje delovanja jeter:tAST/ALT, hepatomegalija Bolezni živčevja: omotica, glavobol, zmanjšana koncentracija, tremor,.,. Večja dojemljivost za Infekcijske bolezni: virusne okužbe,... 4. NEŽELENI UČINKI ZDRAVLJENJA (2) Psihiatrične molrtje: čustvena labilnost, raidražljlvosl, nespečnost, depresija, agresivnost, samomorilne misli... Psihiatrična obravnava, simptomi tudi 6 mes po koncu terapije Pojav avloprolileles (oTG, ANA, ACLJ in avtolmunskih bolezni: sarkoidoKa oz. poslabšanje sarkoidoze, SLE, vaskulitisl, pojav RA oz. poslabšanje RA Hiper/hipotiroidizem Akutne preobčutljivostne reakcije Redko, zaradi prehodnega izpuščaja ni potrebna prekinitev SB oz. poslabšanje SB 4. NEŽELENI UČINKI ZDRAVLJENJA (3) » Koža: alopecija, srbei, suha koža, potenje, pojav psoriaze oz. poslabšanje, eritematoznl aH makulopapuloznl izpuščaj,... • GIT: navzea, bruhanje, driska, stomatHis, (flspeptlja. abdomlnalne bolečine, inprtje/vodeno blato Pljučne bolezni: suh kašelj, pljučni infiltratl, pnevmonitis, pljučnice Ob simptomih RTG pc in meritve pljučne funkcije Očesne bolezni: zamegljen vid, konjunktivitis, bolečine CŽS: otopelost, koma, encefalopatija (starostniki) KVS: palpitacije, tahikardija, hipertenzija, obstoječe motnje ritma 4. NEŽELENI UČINKI ZDRAVLJENJA (4) Delež neželenih učinkov glede na stopnjo 4. NEŽELENI UČINKI ZDRAVLJENJA (5) Citokini v povezavi s toksičnostjo IFN > Citokini vplivajo na hipotalamusno - hipofizno - ščitnično/adrenalno/gonadalno os Vpliv na nivo dopamina in serotonina v CŽS 5. OBVLADOVANJE NEŽELENIH UČINKOV i.v. aplikacije » Paracetamol (30 minut pred in 2-4 ure po infuziji) ^Anliemetiki M Dobra hidracija (do 31/dan) / » NSAID pri glavobolu in bolečinah v mišicah in V / sklepih ft j m Pomen zdravega načina prehranievania \\f » Pravilna nega suhe kože \\ m Zgodnja detekcija depresije liV 5. OBVLADOVANJE NEŽELENIH UČINKOV s.c. aplikacije (1) Podkožna aplikacija zvečer pred spanjem Paracetamol 1 uro pred aplikacijo ' NSAID ob bolečinah v mišicah in sklepih Glavobol kot posledica dehidracije ali s histaminom pogojen odgovor: hidracija nesedativni antlhistaminik (loratadin) Depresija: zgodnje odkrivanje, antidepresivi (SSRI's) 5. OBVLADOVANJE NEŽELENIH UČINKOV s.c. aplikacije (2) m Utrujenost ("fatlgue") - Prepoznava /Drijgi vzroki: dehidracija, anemija, depresija, ' nazadostna prehrana, hormonske motnje, druga zdravila, motnje spanja, stres, nezadostna fizična aktivnost, izguba telesne teže Telesna aktivnost 20 - 30 min dnevno, 3x tedensko Medikamentozna terapija Sprostltvene tehnike 6. PRILAGAJANJE ODMERKA IFN-a2b • Hudi neželeni učinki - 3. stopnja toksičnosti Ns 500/mms, ALT/AST naraste na s 5xzg. mejo normale Začasna prekinitev IFN-ra2b , ponovna ' uvedba v 50% odmerku Trdovratna intoleranca po prilagoditvi odmerka, Nfi250/mm3, ALT/AST naraste na ž 10x zg. mejo normo le Motnje ičilnlce, hipofize, depresija, samomorltnost Trajna prekinitev terapije IFN-a2b 8. KLINIČNA PRAKSA, PRIMER 1 45 - letna bolnica, st. po op. melanoma kože lumbalno desno, primarno stadij IIB 17.2.2013 operacija, 10.4.2013 reeksclzija in biopsija varovalne bezgavke 27.5.2013 začetek aplikacij IFN-a2b v visokih odmerkih 25.11.2013 znižanje odmerka s.c. aplikacij IFN-a2b 23.12.2013 prehodna prekinitev zaradi | AST/ALT 17.1.2014 kontrola v ambulatniza nadaljevanje zdravljenja, pojav izpuščajev obeh goleni (pordelo, boleče, srbeče, trdo) 8. KLINIČNA PRAKSA, PRIMER 1 J I Rdeče, trdo na otip, blago srbeče KAKO UKREPATI? 1. Bolnico napotimo v urgentno dermatološko ambulanto, saj gre za življenje ogrožajoče stanje 2. Bolnico pod nujno napotimo k pulologu na Kliniko Golnik, saj gre klinično za jasen nodozni eritem v sklopu sarkoidoze 3. Predpišemo Advantan mazilo 4. Dokončno prekinemo z IFN-a2b, saj je bolnica verjetno alergična na IFN-a2b 5. Zaenkrat ni razloga za prekinitev zdravljonja z IFN a2b, saj gre za eritematozni izpuščaj, ki se lahko pojavi med zdravljenjem IFN-a2b 8. KLINIČNA PRAKSA, PRIMER 1 ERITEMATOZNI IZPUŠČAJ NI razlog za prekinitev Ob simptomih s strani pljuč RTG p/c in meritve pljučne funkcije • 24.2.20 H ponovna kontrola v ambulatni, spontan regres kožnih intiltratov ob terapiji z IFN-a2b 8. KLINIČNA PRAKSA, PRIMER 2 50 - letni bolnik, st. po op. kožnega melanoma desno ledveno, primarno st. IMA (pT2oN1aM0) 16.9. - 21.10.2013: i.v. aplikacije IFN-a2b v visokih odmerkih 110. - 22.12.2013: s.c. aplikacije IFN-a2b '23,12.2013; tSH 0.01,13 10,0, T4 7JA, ot> lom tae; kliničnih znakov In simplamov hlpertfraze: prekinitev lerap^e 6.1.2014: klinični znaki in simptomi hiperliroze TSH <0.005, T3 29.3, T4 65.6, S-100 in LDH v me|ah normale Napotitev k Urologu, nujno: bazedovka, uveden liamazol (Athyrazol ®) 20.1.2014: na kontroli klinično izboljšanje, TSH <0.005, T3 19.1, T4 42.4, LDH v mejah normale 8. KLINIČNA PRAKSA, PRIMER 2 HIPERTIROZA - KAKO UKREPATI? Vseeno nadaljujemo z zdravljenjem z IFN-a2b, saj so študije pokazale, da enoletno zdravljenje podaljša celokupno preživetje in čas do ponovitve bolezni 2. Zaključimo z adjuvantno terapijo z IFN-a2b, saj gre za resen neželeni učinek zdravljenja 8. KLINIČNA PRAKSA, PRIMER 3 30 - letna bolnica z melanomom kože desne nadlahti, primarno st. IIIA (pT4aNlaM0), porod septembra 2013 1,9.7.2013 operacija, 7.10.2013 reeksclzlja 2.12.-24.12.2013: 18x i.v. aplikacija IFN-a2b 30.12.2013: utrujenost, oslabelost, obstipacija - prekinitev IFN-a2b 6.1.2014: v zadnjem tednu nespečnost, jokavost, zaskrbljenost, tiščanje v prsnem košu, jemala anksiolltik (Helex®) KAKO UKREPATI? / Ne uvedemo s.c. IFN-u2b, bolnico pod nujno napotimo na pregled pri psihiatrinji na oddelek za psiho-onkologljo, uvedemo antidepresiv Bolnica najverjetneje ne spi zaradi dojenčka, zato svetujemo pregled pri pediatru, gospa pa naj nadaljuje z zdravljenjem z IFN-a2b Bolnico potolažimo, da so njene težave povsem običajne ob tem zdravljenju. S časom se bo ona in njena okolica navadila in sprejela, da je slabše razpoložena. 8. KLINIČNA PRAKSA, PRIMER 3 PSIHOZA, MOTNJA RAZPOLOŽENJA, SAMOMORILNOST ' 27.1.2014: hosplloliziiana v PB v Vojniku zaradi psihoze s halucinacijami samomorilnimi nagnjenji, uvedena več lir rita psihiatrična terapija 10.2.2014: še vedno v PB v Vojniku, psihično izboljšanje, zaključeno adjuvantno zdravljenje z IFN-a2b, sledenje ZAKLJUČKI O ADJUVANTNEM ZDRAVLJENJU ZdiavUenje bolnikov z melanomom z visokim lveg«njem za ponovitev bolezni z IFN-a2b v visokih odmerkih po opeiaciji podaljša celokupno preživetje in čas do ponovitve bolezni Glede na rezultate E1684 je bilo zdravljenje z IFN-a2b registrirano v ZDA In v Evropi. 1 IFN-a2b v visokih odmerkih je zaenkrat edino priporočeno adjuvantno zdravljeje. • Številni neželeni učinki so obvladljivi z dobrim sodelovanjem. JCfeOnl ZMO Tarčno zdravljenje napredovalega melanoma z vemurafenibom in kobimetinibom Klinični primer Nina Fokter Dovnik, dr. med. Mag. Zvezdana Hlebanja, dr. med. Bolnik J.Bv 56 let • Prvi pregled na Ol 10. 3. 2005 • Anamneza: - od rojstva znamenje na hrbtu - v zadnjem času spremenilo - dvakrat zakrvavelo • Klinični pregled: - odličen performans - evidenten melanom na hrbtu - regionalne bezgavke niso tipno povečane • LDH in S-100 v mejah normale Zamejitve ne preiskave • UZ pigmentnega znamenja: globina 1,6 mm • UZ vratu, SCL regije in desne aksile: brez prepričljivo patoloških bezgavk • RTG p.c.: brez znakov za zasevke • UZ trebuha: brez znakov za zasevke Operacija • 16.3.2005 • Biopsija varovalne bezgavke iz obeh pazduh • Radikalna ekscizija melanoma z robom 2 cm Histološki izvid • Breslow 2,03 mm, Clark IV • Brez ulceracije • Radialna rast površinsko rastočega tipa, brez vertikalne rasti • Blaga limfoidna infiltracija, brez vaskularne invazije, brez satelitskih mikroinfiltratov • Kirurški robovi prosti • Negativne varovalne bezgavke (0/4) Stadij IIA (T3a NO M0) Vprašanje 1 Kako ravnamo glede na histološki izvid? 1. Potrebna je dodatna operacija. 2. Bolniku ponudimo dopolnilno zdravljenje z interferonom. 3. Indicirano je sledenje. Ponovitev bolezni • Junija 2014 pregledan zaradi 3 tedne trajajočih bolečin pod DRL, hujšanja • CTtoraksa in abdomna: spremembe obojestransko na pljučih velikosti do 20 mm, številne hipodenzne lezije v jetrih do 20 mm, sprememba v desni nadledvičnici 10 mm, sklerotično-litične lezije skeleta • Status b.p. • LDH 3,72; S-100 0,274 Vprašanje 2 Ali je potrebna verifikacija zasevkov? 1. Da. 2. Ne. UZ vodena punkcija zasevka v jetrih • Citološki izvid: metastaza malignega melanoma • Konzilij za maligne melanome • Indicirano sistemsko zdravljenje Vprašanje 3 So pred začetkom sistemskega zdravljenja potrebne dodatne preiskave? 1. Ne. 2. Potreben je PET/CT. 3. Potrebno je določiti BRAF genotip. 4. Potrebna sta PET/CT in določitev BRAF genotipa. Dodatne preiskave BRAF mutant (V600E) * PET/CT: - zasevkl v jetrih - pljučih desno ff — bezgavkah v toraksu M* % — obeh nadledvlčnlcah * t — difuzno po skeletu - v paravertebralni muskulaturi Uvedba sistemskega zdravljenja • 25.7.2014 • Edina težava bolečine v desnem hemitoraksu • PSpoVVHOl • LDH 4,58; S-100 0,410 • Vemurafenib 960 mg/12 h • Bisfosfonat Neželeni učinki zdravljenja • Blag srbeč kožni Izpuščaj • Pojav 3 kožnih sprememb 7 tednov po začetku zdravljenja - videz bradavic, pokritih s krusto ekscizija Vprašanje 4 Katera tumorska sprememba na koži se najpogosteje pojavlja kot neželeni učinek zdravljenja z vemurafenibom? 1. Bazalnocelični karcinom. 2. Ploščatocelični karcinom. 3. Nov primarni melanom. 4. Navadna bradavica. Neželeni učinki zdravljenja * Blag srbeč kožni izpuščaj ♦ Pojav 3 kožnih sprememb 1,3 meseca po začetku zdravljenja ~ videz bradavic, pokritih s krusto • 2 ploščatocelična karcinoma in situ in invazivni ploščatocelični karcinom, izrezani v zdravo Učinek zdravljenja y r 3 Nadaljevanje zdravljenja • Občasen pojav rdečice po obrazu po izpostavitvi soncu • Keratoakantomi • Blage parestezije po prstih rok in nog • Nepojasnjena blaga ledvična insuficienca • PET/CT po 10 in 14 mesecih: stagnacija bolezni Dodatek kobimetiniba • November 2015 (po 16 mesecih zdravljenja) • Vključitev v program sočutne uporabe • Priključen kobimetinib 60 mg dnevno (3 tedne, 1 teden pavze) • Terapijo dobro prenaša • Kontrolni PET/CT 29.1. 2016: stagnacija v bezgavkah in dodaten regres v jetrih in pljučih Zaključek • Srednji PFS v raziskavi BRIM-3: 5,3 meseca • Srednji PFS v raziskavi coBRIM: 9,9 meseca • Bolnik J.B. se zdravi 20. mesec (16 mesecev monoteraplje z vemurafenibom, 4 mesece kombinacija s kobimetinibom) Chapman PB et al N Engl J Med 2011; 3«: 2507-16 Larkln I et al. N Engl 1 Med 2014; 371:1B67-76, w o STEREOTK 1ICNA RM)IOKIRURGIJA PRj MELANOMU I uro» Sni um-1 3 2016 STEREOTAKTIČNA RADIOKIRURGIJA (SRS) • Stereotaksija - iz grščine cttepeo? in tgktiki^, kar pomeni prostorska dispozicija • Radiokirurgija - obsevanje z enim samim visokim odmerkom • Lars Leksel 1951,1962 Gamma knife, 1982 linearni pospeševalnik • Prostorsko načrtovanje in obsevanje • Hiter padec odmerka izven obsevanega volumna • Metastaze, nekateri primarni tumorji, žilne malformacije, nekatera funkcionalna stanja O SRS pri možganskih metastazah • Pogosto dojka, pljuča, ledvica, maligni melanom • Omejeno število dobro omejenih lezli • Rekurzivna particijska analiza (RPA) za oceno primernosti bolnika za postopek • Občasno hipofrakcionirana stereotaktična radioterapija (velikost in lokalizacija lezij) • Uporaba stereotaktičnega okvirja ali pa slikovno vodena O GRADED PROGNOSTIC ASSESSMENT O Sperdulo et al J Clln Oncol 2012 A - dojka 8 - nedroboooolttni pfjuiru rak C - drobnocellčni pljučni rak D - melanom E - ledvica F - gastrolntestlnalnl tumorji SRS v Sloveniji • Od sredine 2007 ■ Do konca leta 2010 s stereotaktičnim okvirjem, od sredine 2011 samo še slikovno vodena • 142 stereotaktičnih procedur do konca 2012, 63 SRS, ostalo frakcionirano • 7 bolnikov z malignim melanomom, vsi SRS O SRS pri možganskih metastazah malignega melanoma • Srednja starost 56,5 let (47 -62) • 4-m, 3-ž • Število metastaz 4-1,2-2,1-3 • RPA razred 6-2, 1-1 • WBRT 30 Gy pred SRS- 3, ne- 2, pred več meseci po op 2 • 2 bolnika operacija pred časom, 1 metastaza v meduli oblongati, O Rezultati • Srednje preživetje 6,85 mesecev (SD 2,89) • Učinek 2 x CR, 3 x SD, 2x ni evaluacije • Progres v CŽS 1x - medula oblongata, 1 x izven področja SRS, 1x progres lezije po 1 letu O Primer 1 • 47 letni bolnik • Neznana primarna lezija • Disekcija ingvinalnih bezgavk, brez pooperatlvnega zdravljenja (2008) • 5 cm zasevek okcipitalno, 3 mm sumljiva lezija d temporalno • Operacija okcipitalno, WBRT 30 Gy #10 frakcij (10/2010) • Temozolomid • Progres lezije d temporalno (03/2011) O Primer 1 • 3.5.2011 SRS, 25 Gy # 1 frakcija • 10.8.2011 MRI CR • 16.11.2011 MRI progres Izven obsevanega področja, infiltracija mening • 12/2011 paliativna RT 24 Gy # 8 frakcij • Asimptomatski, KT FOLFIRI, bevacizumab 3 ciklusi • Bolnik spomladi 2012 umrl O S). Primer 2 • 55 letni bolnik • 2005 znamenje v predelu d. rame, mm- Clark IV, Breslovv 1,9; rob 6 mm od tumorja; varovalna bezgavka: mikrozasevek pod desno ključnico, aksila, vrat negativno • pazdušna in vratna disekcija bezgavk • reekscizija prim brazgotine - histološko ni bezgavke 0/50 - brazgotina ni rezidualnega tumorskega tkiva O Primer 2 stadij III A; Interferon 40000000 I.E. 5x tedensko, Interferon 20000000 I.E. 3x tedensko 09/2006: recidivd. Infraklavikularno, 10/2006 resekcija recidiva; metastatski mm; 6 bezgavk, mikroskopske metastaze v podkožnem maščevju pooperativna radioterapija 52,5 Gy #21fr, do 09/2006 04/2008 zasevki v vranici; splenektomija; spremljanje O Primer 2 • 01/2009 metastaza temporoparietalno desno 3x2 cm, manjša v levi polovici ponsa • PET-CT: meta. tik za levim m. rectus abdominis, L3, d temporoparietalno • operacija zasevka d temporoparietalno; WBRT TD 30 Gy #10 frakcij • Načrtovana SRS: MRI za načrtovanje: T1, KS, 0,8 mm - poleg odstranjene metastaze in metastaze v ponsu še 2 metastazi, 6 mm I frontalno, 7 mm medialno v I cerebelarni hemisferi Primer 2 • SRS vseh treh rezidualnih lezij - I. frontalno 20 Gy; I. cerebralni pedunkel 18 Gy; I. cerebelarna hemisfera 18 Gy • 06/2009; MRI:tumorske formacije v področju operativniga področja skoraj ni več videti, vidni le še ostanji. Tudi metastaze ob 4. ventriklu cerebelarno levo kot tudi ob levem cerebralnem pedunklu so manjše. Novih lezij intrakranialno ni videti. O Primer 3 Bolnica 55 let 2010 operacija tumorja v pinealnl regiji makroskopsko v zdravo v enem kosu ni drugih lezij na koži ali povečanih bezgavk PET-CT hipermetabolne bezgavke na vratu reaktivne I konzilij: spremljanje pri operaterju 2013 adnoca pljuč pT3N0M0 lobektomija q adjuvantna terapija Primer 3 11.3.2015MRsumna ponovitev melanoma v CŽS nevrokirurg: spremembe niso operabilne Primer 3 možgansko deblo v neposredni bližini tumorja SRS omejitev možgansko deblo: m iT .v ' Ml <1ccm 12 Gy /d i O Primer 3 obsevanje ventrikularnega sistema 36 Gy # 12 frakcij po 3 Gy CT 11.11. 2015 regres še stereotaktični boost O Primer 3 omejitve za radiokirurgijo presežene, možna SRT O -— -mm««! : i : ■ L- ; / r ■■ ■ --...... ( Û •':•• . 'J SRS ■ SRS je lahko učinkovita kot reševalna terapija po operaciji ■ SRS ne more odpraviti učinka mase, ki ga povzroča tumor • SRS ne zmanjša edema • Večinoma so progresi izven obsevanega področja (lokalna terapija) * Možno je frakcionirano obsevanje (npr. Možgansko deblo) * Ob uporabi maske je udobje bolnika večje ■ Bolniki, ki so RPA ra;red 3 niso kandidati za O SRS, saj le ta ne doda k preživetju Zaključki Stereotaktična radiokirurgija je učinkovito orodje za paliacijo omejenega števila možganskih zasevkov - postopek je enakovreden operativnemu zdravljenju - ni invaziven - ambulanten O ZAKLJUČKI • zaenkrat postopek izvajamo pri zasevkih v centralnem živčevju • Pripravlja se protokol za stereotaktično zdravljenje zasevkov drugod po telesu (področje ORL, skelet,...) O ZAKLJUČKI (leto 2011) • v letu 2010 na Ol pričel obratovati NovalisTX • v načrtu pričetek ekstrakranialne stereotaksije - solitarne lezije v hrbtenici - pljuča - jetra - prostata O ZAKLJUČKI • v letu 2010 na Ol pričel obratovati NovalisTX ■ v načrtu pričetek ekstrakranialne stereotaksije - solitarne lezije v hrbtenici (prve izkušnje v pripravi protokol) - pljuča - jetra - prostata O