LETNIK 62 šTEvILKA 2 JUNIJ 2023 MEDICINSKI RAZGLEDI LETNIK 62 šTEvILKA 2 JUNIJ 2023 ISSN 0025-8121 • UDK 61:371.18(061.1) = 863 111 Challenges with Overweight and Obesity among Children and Adolescents in the Gorenjska Region in the 2010–2019 Period – Darja Zupan, Alenka Hafner, Marjetka Hovnik Keršmanc, Kristina Zadravec 125 Optimus Study Results: Observation of Treatment Efficacy of a Single-pill Combination of Rosuvastatin, Perindopril and Indapamide in the Simultaneous Treatment of Arterial Hypertension and Hyperlipidemia in Clinical Practice – Andrej Kravos, Breda Barbič-Žagar 139 Differential Diagnosis of Red Eye in a Family Medicine Office – Neža Sofija Pristov, Andrej Pangerc 151 Adenomyosis – a Review Article – Nika Troha, Eda Bokal Vrtačnik, Bojana Pinter 171 Nonspecific Low Back Pain – Tajda Doupona, Jasmina Markovič Božič, Gorazd Požlep, Alenka Spindler Vesel 189 Porphyria Cutanea Tarda: An Analysis of Patients Treated at the Novo Mesto General Hospital in the Years 1992–2022 – Patricija Tomše, Valerija Balkovec 201 Oral Causes of Bad Breath – Tomi Ujčič Samec 209 Chronic Postoperative Pain – Matija Krajnc, Ines Žabkar, Vita Stražišar, Kristjan Dekleva, Jasmina Markovič Božič 217 Malignant Spinal Cord Compression: A Case Report – Ana Šešek, Barbara Šegedin 231 Diagnostic challenge 237 List of Graduated Students 245 Guidelines for Authors 111 Izzivi na področju prekomerne prehranjenosti otrok in mladostnikov na Gorenjskem v obdobju 2010–2019 – Darja Zupan, Alenka Hafner, Marjetka Hovnik Keršmanc, Kristina Zadravec 125 Rezultati raziskave Optimus: Spremljanje učinkovitosti zdravljenja s kombiniranim zdravilom z rosuvastatinom, perindoprilom in indapamidom pri sočasnem zdravljenju arterijske hipertenzije in hiperlipidemije v klinični praksi – Andrej Kravos, Breda Barbič-Žagar 139 Diferencialna diagnoza rdečega očesa v ambulanti družinske medicine – Neža Sofija Pristov, Andrej Pangerc 151 Adenomioza – pregledni znanstveni članek – Nika Troha, Eda Bokal Vrtačnik, Bojana Pinter 171 Nespecifična bolečina v križu – Tajda Doupona, Jasmina Markovič Božič, Gorazd Požlep, Alenka Spindler Vesel 189 Porfirija kutanea tarda: analiza bolnikov, zdravljenih v Splošni bolnišnici Novo mesto v letih 1992–2022 – Patricija Tomše, Valerija Balkovec 201 Ustni vzroki slabega zadaha – Tomi Ujčič Samec 209 Kronična pooperativna bolečina – Matija Krajnc, Ines Žabkar, Vita Stražišar, Kristjan Dekleva, Jasmina Markovič Božič 217 Maligna utesnitev hrbtenjače s prikazom primera – Ana Šešek, Barbara Šegedin 231 Diagnostični izziv 237 Seznam diplomantov 239 Navodila avtorjem 245 Guidelines for Authors mr23_2-naslov_naslov.qxd 21.6.2023 6:39 Page 1 ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedicinski raziskovalni, strokovni in pregledni članki URED NIš TvO Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenija POR: 02014-0050652588 T (01) 524 23 56 F (01) 543 70 11 E info@me drazgl.si S www.me drazgl.si GLAv NI URED NIK Gašper Tonin ODGOvORNA UREDNICA Gaja Markovič TEHNIČNI UREDNIKI Taja Bedene, Niko Farič, Alen Hadžić, Julija Kalcher, Gaj Kušar, Hana Rakuša, Živa Šubic URED NIš KI ODbOR Manca Bregar, Pina Držan, Anja Horvat, Tamara Jarm, Lucija Kobal, Naneta Legan Kokol, Nastja Medle, Eva Pušnik, Zala Roš, Uroš Tršan, David Vidmar, Nina Zimič, Ines Žabkar, Larisa Žerovnik LEKTORJA Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin LEKTORICA ZA ANGLEšKI JEZIK Lea Turner PRELOM SYNCOMP d. o. o. TISK TISK ŽNIDARIČ d. o. o. FOTOGRAFIJA NA NASLOvNICI Marko Šubic PODPORNIKI Medicinska fakulteta UL Javna agencija za raziskovalno dejavnost RS Revija izhaja štirikrat letno v 1.350 izvodih. Cena izvoda je 6€, za študente 4€, za ustanove 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2023 Vse pravice pridržane. Razmnoževanje ali razširjanje posameznih delov ali celotne publikacije s katerim- koli sredstvom brez pisnega privoljenja založbe je prepovedano. ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedical research, professional and review articles EDITORIAL OFFICE Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenia POR: 02014-0050652588 T +386 1 524 23 56 F +386 1 543 70 11 E info@me drazgl.si W www.me drazgl.si EDITOR-IN-CHIEF Gašper Tonin MANAGING EDITOR Gaja Markovič PRODUCTION EDITORS Taja Bedene, Niko Farič, Alen Hadžić, Julija Kalcher, Gaj Kušar, Hana Rakuša, Živa Šubic EDITORIAL bOARD Manca Bregar, Pina Držan, Anja Horvat, Tamara Jarm, Lucija Kobal, Naneta Legan Kokol, Nastja Medle, Eva Pušnik, Zala Roš, Uroš Tršan, David Vidmar, Nina Zimič, Ines Žabkar, Larisa Žerovnik READERS FOR SLOvENIAN Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin READER FOR ENGLISH Lea Turner DTP SYNCOMP d. o. o. PRINTING PRESS TISK ŽNIDARIČ d. o. o. FRONT COvER Marko Šubic SUPPORTED bY Faculty of Medicine, University of Ljubljana Slovenian Research Agency Medicinski razgledi is published in four issues a year, 1.350 copies per issue. Regular price per copy is 6€, for students 4€, for institutions 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2023 All rights reserved. No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means without written permission from the publisher. mr23_2-naslov_naslov.qxd 21.6.2023 6:39 Page 2 LETNIK 62 šTEvILKa 2 JUNIJ 2023 111 Izzivi na področju prekomerne prehranjenosti otrok in mladostnikov na Gorenjskem v obdobju 2010–2019 – Darja Zupan, Alenka Hafner, Marjetka Hovnik Keršmanc, Kristina Zadravec 125 Rezultati raziskave Optimus: Spremljanje učinkovitosti zdravljenja s kombiniranim zdravilom z rosuvastatinom, perindoprilom in indapamidom pri sočasnem zdravljenju arterijske hipertenzije in hiperlipidemije v klinični praksi – Andrej Kravos, Breda Barbič-Žagar 139 Diferencialna diagnoza rdečega očesa v ambulanti družinske medicine – Neža Sofija Pristov, Andrej Pangerc 151 Adenomioza – pregledni znanstveni članek – Nika Troha, Eda Bokal Vrtačnik, Bojana Pinter 171 Nespecifična bolečina v križu – Tajda Doupona, Jasmina Markovič Božič, Gorazd Požlep, Alenka Spindler Vesel 189 Porfirija kutanea tarda: analiza bolnikov, zdravljenih v Splošni bolnišnici Novo mesto v letih 1992–2022 – Patricija Tomše, Valerija Balkovec 201 Ustni vzroki slabega zadaha – Tomi Ujčič Samec 209 Kronična pooperativna bolečina – Matija Krajnc, Ines Žabkar, Vita Stražišar, Kristjan Dekleva, Jasmina Markovič Božič 217 Maligna utesnitev hrbtenjače s prikazom primera – Ana Šešek, Barbara Šegedin 231 Diagnostični izziv 237 Seznam diplomantov 239 Navodila avtorjem 245 Guidelines for Authors mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 109 110 mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 110 Darja Zupan 1 , Alenka Hafner 2 , Marjetka Hovnik Keršmanc 3 , Kristina Zadravec 4 Izzivi na področju prekomerne prehranjenosti otrok in mladostnikov na Gorenjskem v obdobju 2010–2019 Challenges with Overweight and Obesity among Children and Adolescents in the Gorenjska Region in the 2010–2019 Period IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: prekomerna prehranjenost, otroci, mladostniki, Gorenjska, občine IZHODIŠČA. Prekomerna prehranjenost otrok in mladostnikov spada med velike svetov- ne javnozdravstvene izzive. Vodilni vzrok za njen nastanek je neravnovesje med ener- gijskim vnosom in porabo. Namen prispevka je prepoznati gorenjske občine, ki potrebujejo dodatne aktivnosti na področju preprečevanja in zmanjševanj a prekomerne prehranjenosti otrok in mladostnikov, ter proučiti povezave med prekomerno prehranjenostjo in dejav- niki tveganja na Gorenjskem. METODE. Podatki o prekomerni prehranjenosti otrok in mla- dostnikov med letoma 2010 in 2019 so pridobljeni iz podatkovnih zbirk SLOfit, SiStat in Zdravje v občini. Analiza povezanosti kazalnikov prekomerne prehranjenosti in dejav- nikov tveganja je izvedena s Pearsonovim korelacijskim koeficientom z upoštevanjem inter- vala zaupanja 5 %. REZULTATI. V obdobju od 2010 do 2019 med otroki in mladostniki gorenjskih občin so obstajajale pomembne razlike v prekomerni prehranjenosti. Leta 2019 je bil najvišji delež prekomerno prehranjenih otrok in mladostnikov zaznan v občinah Jesenice, Kranjska Gora in Naklo, najnižji pa v občinah Žiri, Žirovnica in Preddvor. V osmih občinah je bil ugotovljen trend zmanjševanja indeksa telesne mase ob istočasnem pove- čevanju kožne gube. Potrjena je bila statistično značilna povezanost prekomerne prehra- njenosti otrok in mladostnikov s prekomerno prehranjenostjo odraslih, nizkim indeksom gibalne učinkovitosti otrok in mladostnikov, nizko stopnjo izobrazbe odraslih ter majh- no povprečno stanovanjsko površino. RAZPRAVA. Razlike v prekomerni prehranjenosti otrok in mladostnikov med gorenjskimi občinami pred epidemijo koronavirusne bolez- ni 2019 (angl. coronavirus disease 19, COVID-19), ki so povezane z družbeno-ekonomskimi razlikami ter z razlikami v življenjskem slogu in okolju, v katerem živijo, so vir neenakosti v zdravju, ki jih je treba v krajevnih okoljih ustrezno naslavljati. 111 Med Razgl. 2023; 62(2): 111–23 • Raziskovalni članek 1 Mag. Darja Zupan, univ. dipl. org. dela, Nacionalni inštitut za javno zdravje, Območna enota Kranj, Gosposvetska ulica 12, 4000 Kranj; darja.zupan@nijz.si 2 Prim. Alenka Hafner, dr. med., Nacionalni inštitut za javno zdravje, Območna enota Kranj, Gosposvetska ulica 12, 4000 Kranj 3 Mag. Marjetka Hovnik Keršmanc, dr. med., Nacionalni inštitut za javno zdravje, Območna enota Kranj, Gosposvetska ulica 12, 4000 Kranj 4 Kristina Zadravec, dr. med., Nacionalni inštitut za javno zdravje, Območna enota Kranj, Gosposvetska ulica 12, 4000 Kranj mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 111 V evropskem prostoru v zadnjih deset- letjih prevalenca debelosti najhitreje naraš- ča v skupini prebivalcev z nižjim družbeno- -ekonomskim položajem, ki ga najpogosteje opredeljujemo z nizko izobrazbo in šibkim gmotnim stanjem. Neenakostim, povezanim z različno stopnjo izobrazbe, v državah Evropske unije pripisujemo 26 % debelosti pri moških in 50 % debelosti pri ženskah. Več debelosti je v državah z večjo dohod- kovno neenakostjo. Povezava med debe- lostjo in nizkim družbeno-ekonomskim položajem je močna, izražena predvsem pri ženskah (2). V Sloveniji se je po zadnjih razpolo- žljivih podatkih med letoma 2007 in 2016 naraščanje prekomerne prehranjenosti otrok in mladostnikov zaustavilo v neka- terih starostnih skupinah, različno glede na spol, ter najverjetneje tudi pri otrocih in 112 Darja Zupan, Alenka Hafner, Marjetka Hovnik Keršmanc, Kristina Zadravec Izzivi na področju … aBSTRaCT KEY WORDS: overweight, children, adolescents, Gorenjska region, municipalities BACKGROUNDS. The overweight of children and adolescents is one of the major global public health challenges. The leading cause is the disproportion between energy intake and consumption. The purpose of this article is to identify municipalities in the Gorenjska region that need additional activities for the prevention and reduction of overweight of children and adolescents, and to study the connection between overweight and risk fac- tors in Gorenjska. METHODS. The data were obtained from the SLOfit, SiStat and Health in the Municipality databases. Pearson’s correlation coefficient with a confidence level of 5% was used to analyse the association. RESULTS. In the years between 2010 and 2019, there have been important differences in overweight among children and adolescents in Gorenjska municipalities. In 2019, the highest share of overweight children and adolescents was detected in the municipalities of Jesenice, Kranjska Gora and Naklo, and the lowest in the municipalities of Žiri, Žirovnica and Preddvor. In eight municipalities, a trend of decreasing body mass index with simultaneously increasing skinfold thickness values has been found. Results have confirmed a statistically significant association between overweight of children and adolescents and adult overweight, a low index of physical effi- ciency in children and adolescents, a low level of adult education, and a small average living area. DISCUSSION. Differences in the overweight of children and adolescents between municipalities in the Gorenjska region before the coronavirus disease 19 (COVID-19) epidemic, which are related to socio-economic differences and differences in lifestyle and the environment in which they live, are a source of health inequalities that need to be addressed in local environments. IZHODIšČa Prekomerna prehranjenost otrok in mla- dostnikov spada med velike svetovne javnozdravstvene izzive 21. stoletja (1). Prekomerna prehranjenost obsega preko- merno telesno maso in že razvito debelost. Neuravnotežena prehrana, slabe prehranske navade in telesna nedejavnost so pomemb- ne determinante slabega prehranskega sta- tusa, zlasti prekomerne telesne mase in debelosti ter najpogostejših kroničnih ne- nalezljivih bolezni, zmanjšujejo kakovost življenja in lahko vodijo tudi v prezgodnje smrti (2, 3). Svetovna zdravstvena organi- zacija (World Health Organization, WHO) je leta 1997 debelost uvrstila med kronične presnovne bolezni. Debelost obravnavamo tudi kot bolezen odvisnosti ali psihosomat- sko bolezen in potrebuje kakor druge kro- nične bolezni dolgoročno obravnavo (4). mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 112 mladostnikih iz družin z višjim družbeno- -ekonomskim položajem, ne pa tudi tistih iz družin z nižjim družbeno-ekonomski polo- žajem (5). Po podatkih mednarodne raziskave Z zdravjem povezano vedenje v šolskem oko- lju (Health Behaviour in School-aged Children, HBSC) je bilo v Sloveniji leta 2018 prekomerno prehranjenih 17,6 % otrok in mladostnikov (22,7 % fantov in 13,9 % deklet). V primerjavi z letom 2010, ko je bil zaznan najvišji delež prekomerno pre- hranjenih otrok in mladostnikov, se je ta zni- žal za 0,7%, pri fantih bolj kot pri dekletih (6). Prehranjenost v otroški dobi je povezana z razvojem debelosti pri odrasli osebi (7, 8). Pri otroku z debelostjo v starosti od pete- ga do desetega leta z vsaj enim staršem z debelostjo se bo debelost napredujoče raz- vijala tudi v odraslo dobo (7). Raziskava, izvedena med slovenskimi otroki in mla- dostniki, je pokazala, da je imelo 40 % fan- tov in 49 % deklet, ki so imeli debelost pri 18 letih, debelost že pri 7 letih (8). Namen prispevka je prepoznati gorenj- ske občine, ki potrebujejo dodatne aktivnosti na področju zmanjševanja in preprečevanja prekomerne prehranjenosti otrok in mla- dostnikov, ter proučiti povezave med preko- merno prehranjenostjo otrok in mladost- nikov in izbranimi determinantami zdravja. METODE Opazovano populacijo za raziskavo razšir- jenosti prekomerne prehranjenosti otrok in mladostnikov v gorenjskih občinah med letoma 2010 in 2019 so predstavljali osnovnošolski otroci in mladostniki med 6. in 15. letom starosti. Ocenjevanje prekomerne prehranje- nosti otrok in mladostnikov je potekalo na podlagi mednarodnih rastnih krivulj Mednarodne delovne skupine za debelost (International Obesity Task Force, IOTF). Indeks telesne mase (ITM) je groba mera za populacijsko oceno stanja prehranjeno- sti in predstavlja razmerje med telesno maso in kvadratom telesne višine. Indeks prekomerne prehranjenosti (IPP) prikazu- je delež otrok in mladostnikov z ITM nad mejno vrednostjo za ustrezno prehranjenost za določeno starost in zajame vse s preko- merno telesno maso in z debelostjo (9). Pri otrocih in mladostnikih se uporabljajo s starostjo povezane mejne vrednosti (pod- hranjenost pod 5. centilom, prekomerna telesna masa med 85. in 95. centilom in debelost nad 95. centilom) (6, 9). Ker ITM ne meri neposredno vrednosti maščob v telesu, smo v analizi uporabili še antropo- metrični kazalnik porazdelitve perifernega maščevja, tj. debelino kožne gube nadlak- ti (antropometrična debelina kožne gube nadlakti (AKG)), ki je tudi boljše merilo sta- nja prehranjenosti od ITM (10). Podatki o stanju prehranjenosti so bili pridobljeni iz sistema SLOfit, ki je nad- gradnja uveljavljenega narodnega sistema spremljanja telesnega in gibalnega razvo- ja otrok in mladine, t. i. športnovzgojnega kartona (10). Vanj je vsako leto vključenih okoli 96 % vseh osnovnošolskih otrok in mladostnikov (9, 10). Podružnične šole so upoštevane v občini matične šole. Občinam, v katerih ni sedeža osnovne šole, sta bila pri- pisana ITM in indeks gibalne učinkovito- sti otrok in mladostnikov občine sedeža šole (9, 10). Ker ima občina Jezersko na svojem območju le podružnično šolo, so podatki otrok te podružnične šole upoštevani v obči- ni matične šole, tj. v občini Preddvor. Viri podatkov za determinante zdravja za leto 2016 so bile podatkovne zbirke Zdravje v občini, SLOfit in Slovenske regi- je in občine v številkah ter podatkovne zbir- ke Nacionalnega inštituta za javno zdravje, Univerze v Ljubljani, Fakultete za šport in Statističnega urada Republike Slovenije (9–11). Povezava prekomerne prehranjenosti otrok in mladostnikov z izbranimi deter- minantami zdravja (AKG in indeks gibal- ne učinkovitosti otrok in mladostnikov, prekomerna prehranjenost in stopnja izobraz- be odraslih, povprečna mesečna neto plača, 113 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 113 stopnja prijavljene brezposelnosti, povpreč- na površina stanovanja, razvitost občine, gostota prebivalstva) v letu 2016 v gorenj- skih občinah je bila ocenjena s Pearsonovim korelacijskim koeficientom z upošteva- njem intervala zaupanja (IZ) 5 %. REZULTaTI Ocena prekomerne prehranjenosti otrok in mladostnikov na Gorenjskem med letoma 2010 in 2019 Indeks prekomerne prehranjenosti IPP se je v opazovanem obdobju od 2010 do 2019 na Gorenjskem znižal tako pri dekletih kot fantih, so pa bili fantje s preko- merno prehranjenostjo vsa leta bolj obre- menjeni. V primerjavi s Slovenijo je bila Gorenjska pri obeh spolih v ugodnejšem položaju (slika 1). Do upada deleža IPP je na Gorenjskem prišlo le pri fantih in dekletih s prekomerno telesno maso, IPP pri debelih obeh spolov pa se ni pomembno spreminjal. V Sloveniji 114 Darja Zupan, Alenka Hafner, Marjetka Hovnik Keršmanc, Kristina Zadravec Izzivi na področju … je do upada IPP prišlo pri obeh spolih, tako pri tistih s prekomerno telesno maso kot tistih z debelostjo (slika 2). V nadaljevanju je prikazan IPP deklet in fantov v letu 2019 za vseh 18 gorenjskih občin. Pri fantih je bil najvišji IPP zabele- žen v občini Jesenice, pri dekletih v obči- ni Kranjska Gora. Slovensko povprečje sta pri dekletih presegali še občini Jesenice in Bohinj. Najmanj prekomerno prehranje- nih fantov in deklet je bilo v občini Žiri (slika 3). Razmerje med občinama z najmanj in z največ prekomerno prehranjenimi otro- ki in mladostniki je znašalo pri fantih več kot 2,5, pri dekletih pa več kot 2,6. Delež posameznikov z debelostjo je bil pri fantih najvišji v občini Jesenice, slo- vensko povprečje pa je presegala še obči- na Bled. Pri dekletih je bil najvišji delež posameznic z debelostjo v občini Bohinj, delež posameznikov z debelostjo je prese- gal slovensko povprečje še v občinah Jesenice in Kranjska Gora. Najmanjši delež 19 17 21 23 25 27 29 15 24,2 22,4 28,1 25,2 21,7 20,8 25,3 23,1 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 IPP (%) Leto GOR fantje SLO fantje GOR dekleta SLO dekleta Slika 1. Spreminjanje deleža prekomerno prehranjenih fantov in deklet na Gorenjskem in v Sloveniji med letoma 2010 in 2019 (12–14). IPP – indeks prekomerne prehranjenosti, GOR – Gorenjska, SLO – Slovenija. mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 114 115 Med Razgl. 2023; 62 (2): 4 6 2 8 10 12 14 16 18 20 22 0 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 Leto (%) 18,2 16,3 19,9 17,7 16,8 15,8 18,6 17,0 6,0 8,2 7,5 4,9 5,0 6,7 6,1 Posamezniki z debelostjo Posamezniki s prekomerno telesno maso prekomerna telesna masa GOR fantje prekomerna telesna masa SLO fantje prekomerna telesna masa GOR dekleta prekomerna telesna masa SLO dekleta debelost GOR fantje debelost SLO fantje debelost GOR dekleta debelost SLO dekleta Slika 2. Spreminjanje indeksa prekomerne prehranjenosti (IPP) fantov in deklet na Gorenjskem in v Sloveniji med letoma 2010 in 2019 (12–14). GOR – Gorenjska, SLO – Slovenija. 11,8 15,5 16,1 20,5 20,6 20,7 21,3 21,4 21,5 21,7 21,9 22,2 22,4 22,6 22,9 22,9 23,6 25,2 30,1 0 10 20 30 40 Žiri Žirovnica Bohinj Preddvor Škofja Loka Gorje Cerklje na Gorenjskem Železniki Šenčur Radovljica Kranj Bled GORENJSKA Tržič Gorenja vas-Poljane Kranjska Gora Naklo SLOVENIJA Jesenice IPP (%) Fantje Debelost 30,4 30,6 11,6 14,7 15,6 17,1 18,1 18,2 18,5 18,7 18,8 18,9 19,4 20,2 20,8 21,3 23,1 23,1 24,8 Žiri Žirovnica Preddvor Škofja Loka Bled Tržič Šenčur Cerklje na Gorenjskem Železniki Gorenja vas-Poljane Radovljica Kranj GORENJSKA Naklo Gorje SLOVENIJA Bohinj Jesenice Kranjska Gora Dekleta 0 10 20 30 40 IPP (%) Prekomerna telesna masa Slika 3. Indeks prekomerne prehranjenosti (IPP) po spolu po gorenjskih občinah, na Gorenjskem in v Sloveniji leta 2019 (12–14). IPP – indeks prekomerne prehranjenosti. mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 115 fantov z debelostjo je bil v občini Žiri, deklet pa v občinah Žiri in Žirovnica (slika 4). Razmerje med občinama z najnižjim in najvišjim deležem otrok in mladostnikov z debelostjo je bilo pri fantih več kot 5,8, pri dekletih pa več kot 7,4. Neugoden trend večanja deleža fantov z debelostjo na Gorenjskem je bil med leto- ma 2010 in 2019 zaznan v šestih občinah (Jesenice, Bled, Cerklje na Gorenjskem, Preddvor, Kranjska Gora in Gorenja vas- -Poljane), najbolj izrazit pa je bil v občinah 116 Darja Zupan, Alenka Hafner, Marjetka Hovnik Keršmanc, Kristina Zadravec Izzivi na področju … 4 6 2 8 10 12 14 16 0 Jesenice Bled SLOVENIJA Cerklje na Gorenjskem Preddvor GORENJSKA Kranj Šenčur Kranjska Gora Škofja Loka Radovljica Tržič Gorenja vas- Poljane Železniki Naklo Žirovnica Bohinj Gorje Žiri Debelost (%) Fantje A B 2019 2010 10,5 8,0 7,5 6,9 6,7 6,1 5,9 5,4 5,4 5,2 5,2 5,2 4,9 4,9 4,8 3,9 3,9 3,9 1,8 4 6 2 8 10 12 14 16 0 Debelost (%) 2019 2010 Bohinj Jesenice Kranjska Gora SLOVENIJA Tržič Bled Naklo GORENJSKA Šenčur Gorje Kranj Radovljica Škofja Loka Gorenja vas- Poljane Železniki Preddvor Cerklje na Gorenjskem Žirovnica Žiri Dekleta 11,1 9,4 8,2 6,1 5,3 5,2 5,1 5,0 4,7 4,6 4,1 3,9 3,8 3,7 3,6 3,3 3,2 1,5 1,5 Slika 4. Delež fantov (A) in deklet (B) z debelostjo v gorenjskih občinah, na Gorenjskem in v Sloveniji v letih 2010 in 2019 (12–14). mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 116 Cerklje na Gorenjskem in Gorenja vas (slika 4A). Med dekleti se je delež deklet z debelostjo povečal v petih občinah (Bohinj, Kranjska Gora, Tržič, Bled in Šenčur), naj- bolj v občinah Bohinj, Kranjska Gora in Tržič (slika 4B). Debelina kožne gube nadlakti V opazovanem obdobju med letoma 2010 in 2019 se AKG pri gorenjskih dekletih ni pomembno spreminjala, pri fantih se je povečala, medtem ko je v Sloveniji upadla pri obeh spolih. Kljub temu pa so bili gorenj- ski fantje in dekleta vse opazovano obdob- je v ugodnejšem položaju. Večino opazovanega obdobja je bil AKG gorenjskih fantov nižji od AKG deklet, česar za Slovenijo ne moremo trditi (slika 5). Med gorenjskimi občinami so v letu 2019 najvišje vrednosti AKG dosegali fan- tje in dekleta v občinah Tržič, Jesenice in Naklo, najnižje pa fantje in dekleta iz občin 117 Med Razgl. 2023; 62 (2): Gorje, Bohinj in Žiri. Največja razlika med AKG in ITM je bila med fanti in dekleti iz občin Tržič in Gorje (slika 6). V primerjavi z letom 2010 se je leta 2019 AKG fantov povišal v polovici občin, tj. v devetih, v osmih ob istočasnem zmanj- šanju ITM, največje povišanje AKG pa je bilo zaznano v občinah Naklo, Radovljica in Kranjska Gora (slika 7A). Pri dekletih se je v opazovanem obdobju AKG povišal v šestih občinah, od tega v petih občinah ob isto- časnem znižanju ITM. Največ se je AKG povišal v občinah Bohinj, Radovljica in Kranj (slika 7B). Povezanost prekomerne prehranjenosti otrok in mladostnikov z izbranimi determinantami zdravja Tabela 1 prikazuje povezanost IPP otrok in mladostnikov z izbranimi kazalniki s področja determinant zdravja. V letu 2016 50 49 51 52 53 54 55 56 48 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 Leto GOR fantje SLO fantje GOR dekleta SLO dekleta AKG– C 51,2 55,1 54,4 52,1 53,2 54,8 53,8 Slika 5. Spreminjanje debeline kožne gube nadlakti fantov in deklet na Gorenjskem in v Sloveniji med letoma 2010 in 2019 (12–14). AKG – antropometrična debelina kožne gube nadlakti, C – centil, GOR – Gorenjska, SLO – Slovenija. mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 117 118 Darja Zupan, Alenka Hafner, Marjetka Hovnik Keršmanc, Kristina Zadravec Izzivi na področju … Tabela 1. Povezanost med prekomerno prehranjenostjo otrok in mladostnikov ter izbranimi kazalniki deter- minant zdravja po podatkih za Gorenjsko v letu 2016 (9, 11–14). Statistično značilni so rezultati, ki imajo p-vrednost manjšo od 0,05. r – Pearsonov korelacijski koeficient, OŠ – osnovna šola, AKG – antropometri- čna debelina kožne gube nadlakti, preb. – število prebivalcev, SURS – Statistični urad Republike Slovenije. Kazalnik Moč povezanosti r p-vrednost Mera Prekomerna prehranjenost odraslih a močna 0,741 0,000 indeks Indeks gibalne učinkovitosti b –0,629 0,007 indeks Osnovno izobraženi odrasli – 0,532 0,023 % dokončana OŠ ali manj (25–64 let) a Povprečna površina stanovanj c –0,521 0,027 m 2 AKG b 0,459 0,064 centil Stopnja prijavljene brezposelnosti c 0,389 0,111 % Gostota prebivalstva c šibka 0,269 0,281 preb./km 2 Povprečna mesečna neto plača c neznatna –0,053 0,835 indeks Razvitost občine a –0,044 0,861 indeks a Zdravje v občini b SLOfit c SURS zmerna Gorje Bohinj Žiri Žirovnica Kranj GORENJSKA Šenčur Bled Kranjska Gora Preddvor Radovljica Naklo Jesenice Tržič Gorje Žiri Bohinj Žirovnica Preddvor GORENJSKA Radovljica Šenčur Bled Naklo Jesenice Tržič 0 20 40 60 80 Škofja Loka Cerklje na Gorenjskem Železniki Gorenja vas-Poljane SLOVENIJA Fantje AKG ITM Škofja Loka Cerklje na Gorenjskem Železniki Gorenja vas-Poljane Kranj SLOVENIJA Kranjska Gora Dekleta 0 20 40 60 80 AKG, ITM – C AKG, ITM – C 33,1 39,7 43,8 45,3 49,2 49,4 50,0 50,4 53,2 54,0 54,3 54,4 55,4 55,8 57,1 58,0 61,3 61,6 65,6 34,1 42,6 44,7 45,6 47,7 50,2 50,7 51,1 51,3 53,2 53,8 54,7 55,4 55,9 56,2 57,2 57,6 63,0 68,6 Slika 6. Debelina kožne gube nadlakti in indeks telesne mase (ITM) med fanti in dekleti v gorenjskih občinah, na Gorenjskem in v Sloveniji, 2019 (12–14). AKG – antropometrična debelina kožne gube nadlakti, ITM – indeks telesne mase, C – centil. mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 118 119 Med Razgl. 2023; 62 (2): 5 10 15 –15 –10 –5 0 Fantje A ITM AKG Dekleta AKG, ITM ( C) – ∆ Naklo Radovljica Kranjska Gora Cerklje na Gorenjskem Bohinj Kranj Škofja Loka Železniki GORENJSKA Jesenice Preddvor SLOVENIJA Šenčur Gorenja vas -Poljane Bled Žiri Gorje Tržič Žirovnica 7,8 7,7 5,5 4,9 3,2 3,1 3,1 2,5 1,9 0,3 5 10 15 –15 –10 –5 0 B ITM AKG AKG, ITM ( C) – ∆ Bohinj Radovljica Kranj Kranjska Gora Naklo Cerklje na Gorenjskem GORENJSKA Železniki Jesenice SLOVENIJA Preddvor Škofja Loka Tržič Šenčur Gorje Bled Gorenja vas P - oljane Žiri Žirovnica 9,0 6,5 5,7 5,6 3,6 1,7 1,0 Slika 7. Sprememba debeline kožne gube nadlakti in indeksa telesne mase (ITM) pri fantih (A) in dekle- tih (B) v gorenjskih občinah, na Gorenjskem in v Sloveniji v letu 2019 v primerjavi z letom 2010 (12–14). AKG – antropometrična debelina kožne gube nadlakti, ITM – indeks telesne mase, ∆C – sprememba v centilih. je bila na Gorenjskem povezanost IPP otrok in mladostnikov s prekomerno prehranje- nostjo odraslih močna, pozitivna in stati- stično značilna. Povezanost IPP otrok in mladostnikov z indeksom gibalne učinko- vitosti in s povprečno površino stanovanj je bila zmerna, negativna in statistično značilna, z nizko izobrazbo (osnovnošolsko ali manj) pri odraslih pa zmerna, pozitivna in prav tako statistično značilna. Nadalje je mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 119 bila ugotovljena tudi zmerna in pozitivna povezanost IPP z AKG ter s stopnjo prijav- ljene brezposelnosti, vendar povezavi nista bili statistično značilni. Povezava IPP z gostoto prebivalstva je bila šibka in pozi- tivna ter prav tako ni bila statistično zna- čilna. Povezavi med IPP in povprečno mesečno neto plačo ter razvitostjo občine sta bili neznatni, negativni in statistično neznačilni. RaZPRava V obdobju odraščanja sta uravnotežena prehrana in zadostna telesna dejavnost pomembna varovalna dejavnika za zdravje, ki omogočata zdravo rast in razvoj ter pre- prečujeta prekomerno prehranjenost. Otroci in mladostniki, ki oblikujejo zdrav življenj- ski slog, lažje varujejo in ohranjajo svoje zdravje skozi vsa življenjska obdobja (2). Na spremembe v prehranskih vzorcih in tele- sni dejavnosti posameznikov pogosto vpli- vajo družbeni in okoljski dejavniki, povezani s politikami na področju zdravja, ozavešča- nja in izobraževanja, kmetijstva, predelave, porazdelitvein trženja hrane ter načrtovanja mestnega okolja in prevoza (4, 7). V obdobju med letoma 2010 in 2019 (pred epidemijo koronavirusne bolezni 2019 (angl. coronavirus disease 19, COVID-19)) se je na Gorenjskem in v večini njenih občin delež prekomerno prehranjenih fantov in deklet zmanjševal, kar je bilo posledica zni- ževanja deleža posameznikov s prekomerno telesno maso, ostal pa je izziv zaustavitve naraščanja deleža otrok in mladostnikov z debelostjo. V letu 2019 je bilo na Gorenjskem 6,1 % fantov in 5,0 % deklet z debelostjo, kar je sicer nižje od sloven- skega povprečja. Kljub temu je podrobnej- ša analiza IPP pokazala manjše znižanje deleža prekomerno prehranjenih med letoma 2010 in 2019 na Gorenjskem kot v Sloveniji ob tem, da se delež otrok in mladostnikov z debelostjo na Gorenjskem ni statistično značilno spreminjal, medtem ko se je v Slo- veniji zniževal. Prekomerna prehranjenost je bolj ogrožala fante kot dekleta, kar je veljalo za večino gorenjskih občin, gorenj- sko regijo in Slovenijo. Ugotovitve na pod- lagi podatkov, pridobljenih med letoma 2010 in 2019, nakazujejo potrebo po poglo- bljenem delu s populacijo otrok in mla- dostnikov z debelostjo na Gorenjskem, zato je zelo pomembno podrobneje raziskati dogajanje po posameznih občinah. Kot kažejo podatki za leto 2019 za gorenjske občine, je delež fantov z debe- lostjo na Jesenicah in Bledu presegal slo- vensko povprečje ter skupaj s Cerkljami na Gorenjskem in Preddvorom tudi regijsko povprečje. Istega leta pa je bilo stanje pri dekletih še slabše: delež deklet z debelost- jo je bil višji od slovenskega povprečja kar v treh občinah (Bohinj, Jesenice in Kranjska Gora), od regijskega pa še dodatno v obči- nah Tržič in Bled. Med gorenjskimi obči- nami so bile na tem področju velike razlike, saj je bilo razmerje med občino z najnižjim in občino z najvišjim deležem otrok in mladostnikov z debelostjo pri fantih več kot 5,8, pri dekletih pa celo več kot 7,4. Poleg občin, ki so bile najbolj obreme- njene z debelostjo pri otrocih in mladost- nikih, je treba izpostaviti še občine z nega- tivnim trendom v obdobju med 2010 in 2019. Pri fantih so to Cerklje na Gorenjskem, Gorenja vas-Poljane, Bled, Jesenice, Kranjska Gora in Preddvor. Med dekleti se je delež posameznic z debelostjo povečal v petih občinah (Bohinj, Kranjska Gora, Tržič, Bled in Šenčur). Na Jesenicah delež deklet z debe- lostjo ni več rasel, so pa bile pri dekletih, kar se tiče debelosti, druga najbolj obre- menjena občina na Gorenjskem. V raziskavo je bila vključena tudi ocena AKG pri otrocih in mladostnikih. Razvrščanje otrok in mladostnikov v kategorije pre- hranjenosti samo na podlagi ITM ni zane- sljivo, saj je odvisno od stopnje biološke zre- losti in sestave telesa. Ker se ITM otrok in mladostnikov z rastjo stalno spreminja, je težko določiti enotno mejo prekomerne telesne mase in debelosti. Na osnovi ITM, 120 Darja Zupan, Alenka Hafner, Marjetka Hovnik Keršmanc, Kristina Zadravec Izzivi na področju … mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 120 ki je zelo groba ocena prehranjenosti, so lahko nekateri posamezniki z več mišične mase uvrščeni v kategorijo prekomerno prehranjenih, čeprav to niso, zato je te rezultate treba obravnavati z zadržkom. Posamezniki z visokim ITM in nizkimi vrednostmi AKG so najverjetneje v območ- ju normalne prehranjenosti, pri posamez- nikih z izrazitim naraščanjem ali upadanjem AKG v primerjavi z ITM pa lahko sklepa- mo na spremembo sestave telesa (12–14). V obdobju med letoma 2010 in 2019 se vrednost AKG pri gorenjskih dekletih ni pomembno spreminjala, pri fantih se je povečala, medtem ko je v Sloveniji upadla pri obeh spolih. Gorenjski fantje in dekle- ta so bili kljub temu vseeno vse opazova- no obdobje v ugodnejšem položaju. Med gorenjskimi občinami so v letu 2019 naj- višje vrednosti AKG dosegali fantje in dekleta v občinah Tržič, Jesenice in Naklo, najnižje pa fantje in dekleta iz občin Gorje, Bohinj in Žiri. V nekaterih gorenjskih obči- nah je bila zaznana precejšnja razlika v uje- manju obeh kazalnikov. Največje neuje- manje smo zaznali pri obeh spolih v občinah Tržič in Gorje. Pri fantih je bilo v primerjavi z letom 2010 leta 2019 zaznano naraščanje AKG v devetih občinah, najbolj v občinah Naklo in Radovljica, pri dekletih pa v šestih obči- nah, najbolj v občinah Bohinj in Radovljica. V vseh teh občinah, z izjemo Bohinja pri dekletih, je bilo zaznano povečanje deleža maščobne mase ob istočasnem znižanju ITM. To kaže na težavo prikrite debelosti. Vzroki za ta pojav so lahko različni, pomem- bno vlogo pa igrata sedeč življenjski slog in pomanjkanje telesne dejavnosti. Prekomerna prehranjenost je posledica dolgotrajnega energijskega neravnovesja med energijskim vnosom in porabo ter delovanja različnih dejavnikov, npr. genet- skih, vedenjskih, okoljskih in drugih. Prekomerna telesna masa ima negativne učinke na gibalno učinkovitost, kar je potr- dila tudi naša analiza povezanosti preko- merne prehranjenosti gorenjskih otrok in mladostnikov z indeksom gibalne učinko- vitosti (5, 12–14). Strokovnjaki ugotavljajo, da se prekomerna prehranjenost pogosto pojavlja v družinah, najpogosteje zaradi enakega življenjskega sloga vseh družinskih članov. Tudi v naši raziskavi smo potrdili močno statistično značilno pozitivno pove- zanost prekomerne prehranjenosti gorenj- skih otrok in mladostnikov s prekomerno prehranjenostjo odraslih. Otroci in mla- dostniki, ki imajo povečano telesno maso, jo težko zmanjšajo, če se jim v teh priza- devanjih ne pridružijo vsi družinski člani s spremembo življenjskega sloga celotne družine (16). Ker otroci in mladostniki pogosto v tem obdobju dokončno oblikujejo svoje prehranske navade, so pomembni ustrezna podpora domačega in šolskega okolja, zgodnje odkrivanje ogroženih otrok in mladostnikov ter izvajanje ukrepov za pre- prečevanje prekomerne prehranjenosti (17). Družbeno-ekonomski položaj je eden od dejavnikov, ki vpliva na življenjski slog posameznika. Za merjenje družbeno-eko- nomskega položaja otrok in mladostnikov običajno uporabljamo družbeno-ekonomski položaj njihovih staršev, ki se meri z do- hodkom, izobrazbo, poklicem in zemljepis- nim območjem kraja bivanja (18). Naši rezultati so potrdili povezanost med pre- komerno prehranjenostjo gorenjskih otrok in mladostnikov in med nizko izobrazbo staršev ter tudi med manjšo povprečno površino stanovanja, medtem ko za druge spremljane družbeno-ekonomske kazalni- ke povezave niso bile statistično značilne. Vsekakor pa je stanje na področju preko- merne prehranjenosti otrok in mladostnikov na Gorenjskem in v njenih občinah pokazalo večanje neenakosti v zdravju, ki so posle- dica družbenega razslojevanja in so nepra- vične ter jih lahko preprečimo. Skrb za zdravo prehranjevanje ter za- dostno in redno telesno dejavnost otrok in mladostnikov ter vzgoja na teh področjih je primarno domena staršev. Družina ima 121 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 121 pomembno vlogo pri oblikovanju pozitiv- nega ali negativnega odnosa do zdravega življenjskega sloga, ki se ohranja in krepi skozi vsa leta odraščanja vse do samostoj- nosti posameznika (19). Pri tem so pomem- bna ustrezna podporna okolja, ki spodbujajo aktivni življenjski slog in zdravo prehrano. Posebno pozornost je treba nameniti ustvar- janju okolij, ki zagotavljajo enake možno- sti za vse, ne glede na družbeno-ekonomski položaj in druge ranljivosti. Pretežno sedeč način življenja s pomanj- kanjem telesne dejavnosti in nezdrave pre- hranske navade povečujejo tveganje za nastanek prekomerne prehranjenosti med otroki in mladostniki. V obdobju pred epi- demijo COVID-19 sta posebno skrb na Gorenjskem zbujali občini Jesenice in Kranjska Gora, kjer je delež prekomerno pre- hranjenih fantov in deklet presegal tretji- no osnovnošolske populacije, ter tudi občine, kjer je delež otrok in mladostnikov z debelostjo naraščal. Ob tem ne smemo spregledati tudi velikih neenakosti v zdrav- ju v gorenjskih občinah, ki so posledica razlik v življenjskem slogu, povezanih z druž- beno-ekonomskimi razlikami ter dejavniki okolja, v katerih otroci in mladostniki živi- jo. Krajevne skupnosti imajo ključno vlogo pri omogočanju in spodbujanju zdravega življenjskega sloga in telesne dejavnosti za varovanje in krepitev zdravja z ustreznim načrtovanjem in izgradnjo transportne, rekreacijske in športne infrastrukture (izgradnja pločnikov, igralnih, vadbenih in rekreacijskih površin, parkov, športno- -rekreacijskih prostorov, kolesarskih, spre- hajalnih in pohodniških poti), kot tudi z omogočanjem in financiranjem ali so- financiranjem programov, ki spodbujajo zdrav življenjski slog, vključno s programi telesne dejavnosti za krepitev zdravja (športno-rekreacijski in vadbeni programi). Skrb za zdravje ne sme biti prepuščena le posamezniku, njegovi družini in zdrav- stvu, ampak mora biti vključena v vse poli- tike v občinah in v regiji. Zmanjševanje neenakosti v zdravju mora vključevati vse- stranske in ciljane ukrepe, s katerimi se ustvarja okolje, v katerem bodo otroci in mladostniki imeli možnost razviti zdrav življenjski slog z dobrimi prehranjevalnimi in gibalnimi navadami ne glede na druž- beno-ekonomski položaj, spol ali starost. 122 Darja Zupan, Alenka Hafner, Marjetka Hovnik Keršmanc, Kristina Zadravec Izzivi na področju … mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 122 LITERaTURa 1. Spinelli A, Buoncristiano M, Kovacs VA, et al. Prevalence of severe obesity among primary school children in 21 European countries. Obes Facts. 2019; 12 (2): 244–58. 2. Lesnik T, Gabrijelčič Blenkuš M, Hočevar Grom A, et al., eds. Neenakosti v  zdravju v  Sloveniji v  času ekonomske krize: Debelost – socialno-ekonomsko obarvan most med dejavniki tveganja ter boleznimi srca in ožilja [internet]. Ljubljana: Nacionalni inštitut za javno zdravje; 2018 [citirano 2020 Jul 28]. Dosegljivo na: https:/ /www.nijz.si/sites/www.nijz.si/files/publikacije-datoteke/neenakosti_v_zdravju_2018.pdf 3. Vinko M, Kofol Bric T, Korošec A, et al., eds. Kako skrbimo za zdravje? Z zdravjem povezan vedenjski slog pre- bivalcev Slovenije 2016 [internet]. Ljubljana: Nacionalni inštitut za javno zdravje; 2018 [citirano 2020 Sep 25]. Dosegljivo na: https:/ /www.nijz.si/sites/www.nijz.si/files/publikacije-datoteke/kako_skrbimo_za_zdravje_ splet_3007_koncna.pdf 4. WHO: Obesity and overweight [internet]. Geneva: World Health Organization; 2021 [citirano 2020 Sep 25]. Dosegljivo na: https:/ /www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight 5. Gabrijelčič Blenkuš M, Robnik M, eds. Prekomerna prehranjenost in debelost pri otrocih in mladostnikih v Sloveniji II [internet]. Ljubljana: Nacionalni inštitut za javno zdravje; 2016 [citirano 2020 Jun 11]. Dosegljivo na: https:/ /www.nijz.si/sites/www.nijz.si/files/uploaded/debelost_pri_o-m_daljsa_spletna_avg2016_final_01082016.pdf 6. Zaletel M, Vardič D, Hladnik M, et. al., eds. Zdravstveno statistični letopis 2018 [internet]. Ljubljana: Nacionalni inštitut za javno zdravje; 2020 [citirano 2020 Jun 6]. Dosegljivo na: https:/ /www.nijz.si/sites/www.nijz.si/ files/uploaded/publikacije/letopisi/2018/3.2_cezmerna_hranjenost_in_debelost_2018.pdf 7. Bilban M. Debelost – javnozdravstveni problem delovne populacije: Zdravstvena priloga. Delo in varnost [inter- net]. 2018 [citirano 2020 Jun 11]; 2018 (3): 28–41. Dosegljivo na: http:/ /www.zvd.si/media/medialibrary/ 2019/06/Zavod_za_varstvo_pri_delu_RDV_3_2018_Debelost.pdf 8. Starc G, Strel J. Tracking excess weight and obesity from childhood to young adulthood: A 12-year prospective cohort study in Slovenia. Public Health Nutr. 2011; 14 (1): 49–55. 9. NIJZ: Zdravje v občini 2016 [internet]. Ljubljana: Nacionalni inštitut za javno zdravje; 2016 [citirano 2020 Jul 29]. Dosegljivo na: http:/ /obcine.nijz.si 10. SLOfit: O SLOfit [internet]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani, Fakulteta za šport; 2016 [citirano 2020 Jul 29]. Dosegljivo na: http:/ /www.slofit.org/o-slofit 11. Skupnost občin Slovenije: REGIJE V ŠTEVILKAH – Statistični portret slovenskih regij 2018 [internet]. Ljubljana: Statistični urad Republike Slovenije; 2018 [citirano 2020 Jun 10]. Dosegljivo na: https:/ /skupnostobcin.si/ publikacija/regije-v-stevilkah-statisticni-portret-slovenskih-regij-2018/ 12. Starc G, Strel J, Kovač J, et al., eds. SLOfit 2015 – Analiza telesnega in gibalnega razvoja otrok in mladine slovenskih osnovnih in srednjih šol v šolskem letu 2014/2015 [internet]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani, Fakulteta za šport; 2015 [citirano 2020 Jun 10]. Dosegljivo na: http:/ /www.slofit.org/Portals/0/Letna-porocila/Porocilo_SLOfit_14-15.pdf 13. Starc G, Strel J, Kovač M et al., eds. SLOfit 2016 – Letno poročilo o telesnem in gibalnem razvoju otrok in mladine slovenskih osnovnih in srednjih šol v šolskem letu 2015/2016. [internet]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani, Fakulteta za šport; 2016 [citirano 2020 Jun 10]. Dosegljivo na: http:/ /www.slofit.org/Portals/0/SLOfit_2016.pdf 14. Starc G, Strel J, Kovač M, et al., eds. SLOfit 2017 – Letno poročilo o telesnem in gibalnem razvoju otrok in mladine slovenskih osnovnih in srednjih šol v šolskem letu 2016/2017 [internet]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani, Fakulteta za šport; 2017 [citirano 2020 Jun 12]. Dosegljivo na: http:/ /www.slofit.org/Portals/0/Porocilo_SVK_2017_in_priloga.pdf 15. Černetič A, Dobrinja D, Treer D, et al., eds. Debelost pri otrocih in mladostnikih: Zbornik predavanj. Ljubljana: Zveza društev medicinskih sester, babic, in zdravstvenih tehnikov Slovenije – Sekcija medicinskih sester in zdravstvenih tehnikov v pediatriji; 2009. 16. Korošec A, Gabrijelčič Blenkuš M, et al., eds. Otroška debelost v Sloveniji – strokovna izhodišča za stroškovno oceno [internet]. Ljubljana: Nacionalni inštitut za javno zdravje; 2018 [citirano 2020 Avg 13]. Dosegljivo na: https:/ /nijz.si/sites/www.nijz.si/files/publikacije-datoteke/stroski_otroske_debelosti_0.pdf 17. Resolucija o nacionalnem programu o prehrani in telesni dejavnosti za zdravje 2015–2025. 2015. Uradni list RS št. 58/15. 18. Jeriček Klanšček H, Roškar S, Koprivnikar H, et al., eds. Neenakosti v zdravju in z zdravjem povezanih vedenjih slovenskih mladostnikov [internet]. Ljubljana: Nacionalni inštitut za javno zdravje; 2011 [citirano 2020 Jan 3]. Dosegljivo na: https:/ /www.nijz.si/sites/www.nijz.si/files/publikacije-datoteke/hbsc_2010.pdf 19. Bratina N, Hadžić V, Battelino T, et al. Slovenske smernice za telesno udejstvovanje otrok in mladostnikov v starostni skupini od 2 do 18 let. Zdrav Vestn. 2011; 80 (12): 885–96. Prispelo 4. 1. 2022 123 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 123 mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 124 Andrej Kravos 1 , Breda Barbič-Žagar 2 Rezultati raziskave Optimus: Spremljanje učinkovitosti zdravljenja s kombiniranim zdravilom z rosuvastatinom, perindoprilom in indapamidom pri sočasnem zdravljenju arterijske hipertenzije in hiperlipidemije v klinični praksi Optimus Study Results: Observation of Treatment Efficacy of a Single-pill Combination of Rosuvastatin, Perindopril and Indapamide in the Simultaneous Treatment of Arterial Hypertension and Hyperlipidemia in Clinical Practice IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: arterijska hipertenzija, hiperlipidemija, sočasno zdravljenje, kombinirano zdravilo, adherenca, krvni tlak, holesterol, ciljne vrednosti IZHODIŠČA. Pogostost komorbidnosti se je v zadnjih desetletjih povečala; delež tistih, ki imajo pet ali več sočasnih bolezni, se je v letih od 2000 do 2014 povečal za štirikrat. Zaradi tega se povečuje tudi potreba po sočasnem zdravljenju več bolezni, kar za bolni- ke pomeni zahtevnejši režim zdravljenja. METODE. V prospektivni neintervencijski opa- zovalni raziskavi smo pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo in hiperlipidemijo štiri mesece spremljali klinično učinkovitost in varnost zdravljenja s kombiniranim zdravi- lom z rosuvastatinom, perindoprilom in indapamidom. Vključili smo 530 polnoletnih bol- nikov z arterijsko hipertenzijo in hiperlipidemijo. Statistično značilnost smo določili pri p<0,05. Uporabili smo 95-% intervale zaupanja. REZULTATI. V raziskavi Optimus smo ugotovili, da je uvedba kombiniranega zdravila z rosuvastatinom, perindoprilom in inda- pamidom znižala krvni tlak in holesterol pri bolnikih, ki so se sočasno zdravili zaradi arterijske hipertenzije in hiperlipidemije. V štirih mesecih se je povprečni krvni tlak s 155,3±1 8,4/89,5 ± 11,1 mmHg znižal na 135,6 ± 12,8/80,9 ± 8,2 mmHg, kar je bilo sta- tistično značilno in klinično pomembno. Ciljni krvni tlak je doseglo približno 60 % bol- nikov. To pomeni izboljšanje urejenosti krvnega tlaka pri več kot 40 % bolnikov, saj je bilo ob vključitvi takih z urejenim krvnim tlakom samo 17,8 %. Tudi znižanja povprečnih vred- nosti skupnega holesterola za 1,4 mmol/l (20,3 %), holesterola v lipoproteinih nizke gosto- te za 1,21 mmol/l (25,4 %) in trigliceridov za 0,44 mmol/l (13,6 %) so bila statistično značilna 1 Doc. dr. Andrej Kravos, dr. med., Klaros, Zdravstvo, Izobraževanje, Svetovanje, d. o. o., Dobrna 34 A, 3204 Dobrna; kravos.andrej@gmail.com 2 Breda Barbič-Žagar, dr. med., Krka d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8000 Novo mesto; breda.zagar@krka.biz 125 Med Razgl. 2023; 62 (2): 125–37 • Raziskovalni članek mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 125 in klinično pomembna. Delež bolnikov, ki so zdravila za arterijsko hipertenzijo in hiper- lipidemijo vsak dan redno jemali, je bil pri predhodnih zdravljenih le 36,8 %, po uvedbi kombiniranega zdravila z rosuvastatinom, perindoprilom in indapamidom pa se je pomembno povečal na 67,1 %. RAZPRAVA. Poenostavitev zdravljenja je priložnost za izboljšanje urejenosti krvnega tlaka in holesterola pri bolnikih v Sloveniji, saj je ne- davna raziskava pokazala, da skoraj polovica bolnikov kljub sočasnemu zdravljenju arte- rijske hipertenzije in hiperlipidemije pri nobenem ne dosega ciljne vrednosti. aBSTRaCT KEY WORDS: arterial hypertension, hyperlipidemia, concomitant treatment, single-pill combination, adherence, blood pressure, cholesterol, target values BACKGROUNDS. In recent decades, we have been faced with a rapid increase in comor- bidities. From 2000 to 2014, the percentage of cardiovascular patients with five or more comorbidities increased fourfold. As a result, the need for the simultaneous treatment of several diseases also increases, which means a more complex treatment regimen for patients. METHODS. In this prospective non-interventional observational study, we focus- ed on the clinical efficacy and safety of a single pill, combined treatment with rosuva- statin, perindopril and indapamide in patients with arterial hypertension and hyperlipidemia for four months. We included 530 adult patients with hyperlipidemia and arterial hyper- tension. We interpreted our results as statistically significant at p-value < 0.05. RESULTS. In the Optimus study, we found that the introduction of a single-pill combination of rosuva- statin, perindopril and indapamide significantly lowered blood pressure and cholesterol levels in patients who were simultaneously treated for arterial hypertension and hyper- lipidemia. In four months, mean blood pressure decreased from 155.3 ± 18.4/89.5 ± 11.1 mmHg to 135.6 ± 12.8/80.9 ± 8.2 mmHg, which was statistically and clinically significant. About 60% of patients reached the target blood pressure. This means an improvement in blood pressure control in more than 40% of patients, since only 17.8% of patients had controlled blood pressure at inclusion. Reductions in mean values of total cholesterol by 1.4 mmol/l (20.3%), low-density lipoprotein cholesterol by 1.21 mmol/l (25.4%), and triglycerides by 0.44 mmol/l (13.6%) were statistically and clinically relevant. The proportion of patients who regularly took medicines for hypertension and hyperlipidemia every day, which was only 36.8% with previous treatments, increased significantly to 67.1% after the intro- duction of the single-pill combination of rosuvastatin, perindopril and indapamide. DISCUSSION. This is an opportunity to improve blood pressure and cholesterol control in patients in Slovenia, since a recent study showed that almost half of them fail to reach either target value despite the concomitant treatment of hypertension and hyperlipidemia. 126 Andrej Kravos, Breda Barbič-Žagar Rezultati raziskave Optimus: Spremljanje učinkovitosti … mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 126 IZHODIšČa V zadnjih desetletjih se soočamo z izrazito rastjo komorbidnosti. Od leta 2000 do leta 2014 se je med bolniki s srčno-žilnimi boleznimi delež tistih, ki imajo pet ali več sočasnih bolezni, povečal za štirikrat (1). S tako komorbidnostjo je obremenjen že vsak četrti bolnik s srčno-žilnimi bolezni- mi (24,3 %). Med sočasnimi boleznimi je najpogostejša arterijska hipertenzija, ki jo ima skoraj tretjina bolnikov (28,9 %), veli- ka sta tudi deleža hiperlipidemije (11,3 %) in sladkorne bolezni (11,2 %) (1). Zaradi tega se povečuje tudi potreba po sočasnem zdrav- ljenju več bolezni, kar za bolnike pomeni zahtevnejši režim zdravljenja. Bolniki, ki jemljejo večje število zdravil, namreč slab- še sodelujejo pri zdravljenju. Če jemljejo eno tableto na dan, je neadherenca običajno manjša od 10 %. Pri dveh tabletah se pove- ča približno na 20 %, pri treh tabletah že pri- bližno na 40 %, pri petih ali več tabletah pa je še večja (2). Pri sočasnem zdravljenju arte- rijske hipertenzije in hiperlipidemije je adhe- renca na splošno precej slaba (3). Podatki iz raziskave Euroaspire V kažejo, da manj kot polovica zdravljenih bolnikov dosega ciljni krvni tlak (KT) (nižji od 140 mmHg) in manj kot tretjina ciljne vrednosti holestero la v lipo- proteinih nizke gostote (angl. low-density lipoproteins, LDL) (4). S podobnimi izzivi se soočamo tudi v Sloveniji. Epidemiološka raziskava Presek je pokazala, da ciljne vrednosti KT dosega le 42,9 %, ciljne vrednosti holesterola LDL pa 32,5 % zdravljenih bolnikov. Skoraj polovica bolnikov s sočasno arterijsko hipertenzijo in hiperlipidemijo (45,9 %) kljub zdravljenju ne dosega nobene ciljne vrednosti (5). Eden od razlogov je verjetno adherenca, ki jo je mogoče bistveno izboljšati, če zdravila v loče- nih tabletah nadomestimo s kombiniranim zdravilom, ki vsebuje statin in antihiperten- zive (6). Evropske smernice za zdravljenje arterijske hipertenzije iz leta 2018 kot glavno strategijo zdravljenja za izboljšanje adherence in doseganja ciljnih vrednosti pri večini bol- nikov priporočajo poenostavljene algoritme zdravljenja in kombinirana zdravila (7). Z raziskavo Optimus, v kateri smo sprem- ljali učinkovitost zdravljenja s kombinirano tableto z rosuvastatinom, perindoprilom in indapamidom pri sočasnem zdravljenju arte- rijske hipertenzije in hiperlipidemije v kli- nični praksi, smo želeli ugotoviti, kolikšno izboljšanje adherence in urejenosti KT in holesterola lahko dosežemo z uvedbo kom- binirane tablete z rosuvastatinom, perindo- prilom in indapamidom pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo zaradi arterijske hipertenzije in hiperlipidemije. METODE Zasnova raziskave V prospektivni neintervencijski opazoval- ni raziskavi smo pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo in hiperlipidemijo štiri mese- ce spremljali klinično učinkovitost in var- nost zdravljenja s kombiniranim zdravilom z rosuvastatinom, perindoprilom in inda- pamidom ter vpliv tovrstnega zdravljenja na adherenco. Sodelovalo je 80 raziskoval- cev iz vse Slovenije. Raziskava je trajala od 2. 11. 2020, ko je bil vanjo vključen prvi bol- nik, do 16. 12. 2021, ko je raziskavo zaklju- čil zadnji bolnik. Preiskovanci Vključili smo 530 polnoletnih bolnikov z arterijsko hipertenzijo in hiperlipidemi- jo, za katere je bilo po presoji raziskovalcev primerno zdravljenje s kombiniranim zdra- vilom z rosuvastatinom, perindoprilom in indapamidom v skladu s terapevtskimi indikacijami tega zdravila. Potek raziskave Za vsakega bolnika sta bila predvidena dva zajema podatkov: • začetni zajem ob vključitvi bolnika v razi- skavo, ki je bil opravljen v ambulanti, in • kontrolni zajem 16 tednov po vključitvi, ki je bil opravljen v ambulanti, v telefonskem pogovoru ali po elektronskem mediju. 127 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 127 Zbirali smo demografske podatke o bolni- ku in podatke o njegovih dejavnikih tve- ganja, adherenci pri predhodnem zdrav- ljenju, razlogih za spremembo predhodnega zdravljenja, začetnih ter nadaljevalnih odmer- kih kombinacije rosuvastatina, perindo- prila in indapamida, adherenci po spreme- njenem (poenostavljenem) zdravljenju, vrednostih KT in lipidov v krvnem serumu ter sočasnem zdravljenju. Ocenili smo tudi klinično učinkovitost in varnost kombini- ranega zdravila ter spremljali pojavnost in resnost neželenih učinkov (NU). Statistična analiza podatkov Za številske spremenljivke smo izbrali numeruse (bolnikov s podatki), največjo vrednost, najmanjšo vrednost, povprečje, vzorčni standardni odklon in kvartile. Za kategorični spremenljivki smo izbrali šte- vilo in delež kategorične spremenljivke po posameznih kategorijah. Pri navedbi dele- žev po kategorijah je zaradi zaokroževanja mogoče, da vsota deležev ni enaka 100 %. Vsota nezaokroženih deležev znaša 100 %. Sistolični krvni tlak (SKT) in diastolični krvni tlak (DKT) ter ravni lipidov v krvnem serumu smo šteli za razmernostne slučajne spremenljivke, pri katerih smo določili inter- vale zaupanja (IZ), ki temeljijo na asimpto- tični porazdelitvi (standardiziranega) vzor- čnega povprečja. Za sekundarne cilje, ki ustrezajo oceni deleža, smo določili vzorčni delež in Clopper-Pearsonov IZ zanj. Rezultate preizkusov smo razumeli kot statistično značilne pri p < 0,05. Uporabili smo 95-% IZ. Manjkajočih vrednosti nismo nado- meščali z nobeno metodo. Obravnavali smo vse bolnike, in sicer pri vsaki spremenljivki z numerusom, ki je ustrezal številu bolnikov s konkretnim podatkom. Izračune smo opra- vili s programom Microsoft Office® Excel® 2019. Etična odobritev raziskave Raziskavo je odobrila Komisija Republike Slovenije za medicinsko etiko (soglasje številka 0120-168/2020/9 z dne 29. 6. 2020). Javna agencija za zdravila in medicinske pri- pomočke je pozitivno mnenje za začetek raziskave dala 8. 7. 2020. REZULTaTI Demografske in klinične značilnosti bolnikov V statistično analizo je bilo vključenih 522 bolnikov, katerih povprečna starost je bila 64,6 ± 10,4 leta. Med njimi je bilo 226 žensk (43,3 %) in 296 moških (56,7 %). Za 505 bolnikov so bili zabeleženi podatki o vrednostih skupnega holesterola in holesterola LDL. Povprečna vrednost skupnega holesterola je bila 5,8±1,5mmol/l, povprečna vrednost holesterola LDL pa 3,6 ± 1,3 mmol/l. Povprečna vrednost hole- sterola v lipoproteinih visoke gostote (angl. high density lipoproteins, HDL) je bila 1,4 ± 0,5 mmol/l (506 bolnikov), povprečna vrednost trigliceridov pa 2,0 ± 1,2 mmol/l (503 bolniki). Vrednosti KT so bile zabeležene za vseh 522 bolnikov. Povprečni SKT je bil 154,0 ± 18,5 mmHg in povprečni DKT 88,8 ± 11,3 mmHg. Ob vključitvi je imelo 93 bolnikov (17,8 %) KT pod 140/90 mmHg. Pri večini bolnikov so bili prisotni še drugi dejavniki tveganja za nastanek srčno-žilnih bolezni (436 bolnikov; 83,5 %). Po pogostosti so si sledili debelost (212 bolnikov; 48,6 %), srčno-žilne bolezni v dru- žinski anamnezi (185 bolnikov; 42,4 %), sladkorna bolezen (140 bolnikov; 32,1 %), kajenje (122 bolnikov; 28,0 %) in kronična ledvična bolezen (26 bolnikov; 6,0 %). Pri istem bolniku je bilo lahko prisotnih več dejavnikov tveganja. Večina bolnikov (412 bolnikov; 78,9 %) je spadala v okvire primarne preventive. 110 bolnikov (21,1 %) je bilo vključenih v sekun- darno preventivo, najpogosteje zaradi ponov- ne vzpostavitve krvnega obtoka, možganske in srčne kapi (tabela 1). Pri istem bolniku je bilo lahko več razlogov za sekundarno pre- ventivo. 128 Andrej Kravos, Breda Barbič-Žagar Rezultati raziskave Optimus: Spremljanje učinkovitosti … mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 128 in v odmerku po 10 mg/8 mg/2,5 mg 82 bolnikom (15,7 %). Za enega bolnika (0,2 %) odmerek zdravila ni bil naveden. Razlog za spremembo predhodnega zdravljenja je bil pri 327 bolnikih (62,6 %) poenostavitev zdravljenja, pri 105 bolnikih (20,1 %) slabo sodelovanje bolnika pri zdrav- ljenju, pri 89 bolnikih (17,0 %) pa drugi razlogi. Za enega bolnika (0,2 %) podatek ni bil naveden (slika 1). 129 Med Razgl. 2023; 62 (2): Zdravljenje Ob vključitvenem obisku je bil za vseh 522 bolnikov opravljen prvi zajem podatkov in uvedeno zdravljenje s kombiniranim zdra- vilom z rosuvastatinom, perindoprilom in indapamidom. Zdravniki so se najpogoste- je, pri 195 bolnikih (37,4 %), odločili za zdra- vilo v odmerku po 10 mg/4 mg/1,25 mg. Zdravilo v odmerku po 20 mg/4 mg/1,25 mg so uvedli 141 bolnikom (27,0 %), v odmerku po 20mg/8mg/2,5mg 103 bolnikom (19,7%) Tabela 1. Razlogi za sekundarno preventivo. Pri enem bolniku je bil lahko naveden več kot en razlog za sekun- darno preventivo, zato je vsota lahko več kot 100 %. N – število bolnikov s posameznim razlogom, N 0 – velikost vzorca, PCI – perkutana koronarna intervencija (angl. percutaneous coronary intervention), CAGB – kirurška obvodna presaditev koronarnih arterij (angl. coronary artery bypass graft), TIA – prehodni ishemični napad (angl. transient ischemic attack). N% (N 0 = 110) Angina pektoris 16 14,5 Možganska kap 22 20,0 Periferna arterijska bolezen 19 17,3 Bolnik po ponovni vzpostavitvi krvnega obtoka (PCI, CAGB) 28 25,5 Srčna kap 21 19,1 TIA 14 12,7 Drugo 11 10,0 62,6 % 20,1 % 17,0 % 0,2 % poenostavitev predhodnega zdravljenja slabo sodelovanje bolnika pri zdravljenju drugo ni podatka Slika 1. Razlogi za spremembo predhodnega zdravljenja. mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 129 Pri 510 bolnikih (97,7 %) smo 16 tednov po uvedbi zdravljenja s kombiniranim zdra- vilom opravili drugi zajem podatkov. 342 bolnikov (67,1 %) je prišlo na kontrolni obisk v ambulanto, v telefonskem pogovoru smo zbrali podatke za 155 bolnikov (30,4 %), po elektronskem mediju pa za 13 bolnikov (2,5 %). Za nadaljevanje zdravljenja so zdrav- niki najpogosteje predpisali zdravilo v odmerku po 10 mg/4 mg/1,25 mg, in sicer 167 bolnikom (32,7 %), sledilo je zdravilo v odmerku po 20 mg/4 mg/1,25 mg pri 145 bolnikih (28,4 %), nato v odmerku po 20 mg/8 mg/2,5 mg pri 118 bolnikih (23,1 %) in v odmerku po 10 mg/8 mg/2,5 mg pri 76 bolnikih (14,9 %). Za 4 bolnike (0,8 %) poda- tek ni naveden. 130 Andrej Kravos, Breda Barbič-Žagar Rezultati raziskave Optimus: Spremljanje učinkovitosti … adherenca Predhodno predpisane antihipertenzive in statine je 192 bolnikov (36,8 %) redno jema- lo vsak dan. Manj kot enkrat na teden je ta zdravila pozabilo vzeti 150 bolnikov (28,7%), enkrat do dvakrat na teden 70 bolnikov (13,4 %), 56 bolnikov (10,7 %) pa jih je poza- bilo vzeti več kot dvakrat na teden. Pri 54 bol- nikih (10,3 %) podatki niso navedeni. Po poenostavitvi zdravljenja je novo uvedeno kombinirano zdravilo z rosuvastatinom, perindoprilom in indapamidom do drugega zajema podatkov 342 bolnikov (67,1%) redno jemalo vsak dan. Manj kot enkrat na teden je nanj pozabilo 119 bolnikov (23,3%), enkrat do dvakrat na teden 19 bolnikov (3,7 %), 7 bolnikov (1,4 %) pa je to zdravilo pozabilo vzeti več kot dvakrat na teden. Za 23 bolni- kov (4,5 %) podatki niso navedeni (slika 2). 20 10 30 70 40 80 50 60 0 ločeni antihipertenzivi in statini kombinirano zdravilo z rosuvastatinom, perindoprilom in indapamidom pozabil več kot dvakrat na teden pozabil enkrat do dvakrat na teden pozabil manj kot enkrat na teden zdravilo jemal vsak dan ni podatka 10,7 % 1,4 % 13,4 % 3,7 % 28,7 % 23,3 % 36,8 % 67,1 % 10,3 % 4,5 % Bolniki (%) Slika 2. Pogostost pozabljanja jemanja predhodno predpisanih antihipertenzivov in statinov (prvi zajem podatkov) in novo uvedenega kombiniranega zdravila z rosuvastatinom, perindoprilom in indapamidom (drugi zajem podatkov). mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 130 Po uvedbi kombiniranega zdravila se je adherenca statistično značilno povečala (p < 0,001). Drugo sočasno zdravljenje Ob vključitvenem obisku se je z drugimi zdravili sočasno zdravilo 345 bolnikov (66,1 %). Najpogostejše skupine drugih zdravil so bili antitrombotiki (138 bolnikov; 26,4 %), zaviralci adrenergičnih receptorjev β (127 bolnikov; 24,3 %), zdravila za slad- korno bolezen (97 bolnikov; 18,6 %) in zavi- ralci kalcijevih kanalčkov (59 bolnikov; 11,3 %). Zdravila iz ostalih skupin je jema- lo manj kot 10 % bolnikov. Nekateri so so- časno jemali več zdravil za zdravljenje drugih bolezni. Med antitrombotiki sta bili najpogo- stejši učinkovini acetilsalicilna kislina (118 bolnikov; 22,6 %) in rivaroksaban (12 bol- nikov; 2,3 %), med zaviralci adrenergičnih receptorjev β bisoprolol (97 bolnikov; 18,6%) in nebivolol (8 bolnikov; 1,5 %), med zdra- vili za sladkorno bolezen metformin (68 bol- nikov; 13 %), gliklazid (27 bolnikov; 5,2 %) in inzulin (24 bolnikov; 4,6 %), med zaviralci kalcijevih kanalčkov pa lacidipin (24 bol- nikov; 4,6 %), amlodipin (15 bolnikov; 2,9 %) in lerkanidipin (15 bolnikov; 2,9 %). Ob kontrolnem obisku je sočasno zdrav- ljenje nadaljevalo 317 bolnikov (62,2 %). Bistvenih sprememb zdravljenja ni bilo. vrednosti krvnega tlaka in lipidov ter doseganje ciljnih vrednosti Krvni tlak Ob vključitvi je bil KT izmerjen pri vseh 522 bolnikih. Povprečni SKT je znašal 154 ± 18,5 mmHg, povprečni DKT pa 88,8 ± 11,3 mmHg. Ob drugem zajemu so bile meritve KT zabeležene za 456 bolnikov. Povprečni SKT se je v 16 tednih znižal na 135,6 ± 12,8 mmHg, povprečni DKT pa na 80,9 ± 8,2 mmHg. Obe znižanji sta bili sta- tistično značilni (p < 0,001). V nadaljevanju so prikazani podatki za 456 bolnikov, ki so imeli zabeležene vred- nosti KT ob obeh zajemih. Pri tej skupini bolnikov je bila povprečna vrednost SKT ob vključitvi (prvi zajem) 155,3±18,4mmHg, po 16 tednih (drugi zajem) pa 135,6±12,8mmHg (absolutno znižanje za 19,7 mmHg; 95-% IZ [–21,3; –18,0]). Povprečna vrednost DKT ob vključitvi je bila 89,5 ± 11,1 mmHg, po 16 tednih pa 80,9 ± 8,2 mmHg (absolutno znižanje za 8,6 mmHg; 95-% IZ [–9,6; –7,6]). Spremembi sta bili statistično značilni (p < 0,001) (slika 3). Med prvim in drugim zajemom se je SKT v povprečju znižal za 19,7 mmHg (rela- tivno znižanje za 11,8 %; 95-% IZ [–10,8; –12,8]), DKT pa za 8,6 mmHg (relativno znižanje za 8,6 %; 95-% IZ [–9,7; –7,6]). Ob drugem zajemu podatkov je ciljni KT (nižji od 140/90 mmHg) doseglo 273 bolnikov (59,9 %). Lipidi Ob vključitvi so bili lipidi izmerjeni pri 505 bolnikih. Ob prvem zajemu je bil povpre- čni skupni holesterol 5,82 ± 1,47 mmol/l, povprečni holesterol LDL 3,57±1,29mmol/l, povprečni holesterol HDL 1,40±0,53mmol/l in povprečna vrednost trigliceridov 1,98 ± 1,17 mmol/l. Ob drugem zajemu podatkov so bile vrednosti lipidov zabeležene za 324 bolnikov. Povprečni skupni holesterol se je znižal na 4,52 ± 0,88 mmol/l, povprečni holesterol LDL na 2,47 ± 0,77 mmol/l, pov- prečni holesterol HDL na 1,37±0,40mmol/l, povprečna vrednost trigliceridov pa na 1,52 ± 0,66 mmol/l. Ob obeh zajemih so bile za 315 bolnikov zabeležene vrednosti skupnega holestero- la, za 313 bolnikov pa vrednosti holesterola LDL, HDL in trigliceridov. V nadaljevanju so prikazani podatki za to skupino bolnikov. Med prvim in drugim zajemom se je povprečni skupni holesterol znižal za 1,4m mol/l (relativno znižanje za 20,25 %; 95-% IZ [–22,42; –18,07]), povprečni hole- sterol LDL za 1,21 mmol/l (relativno zni- žanje za 25,43 %; 95-% IZ [–29,00; –21,87]), povprečni holesterol HDL za 0,03 mmol/l 131 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 131 132 Andrej Kravos, Breda Barbič-Žagar Rezultati raziskave Optimus: Spremljanje učinkovitosti … –20 –40 –60 –80 –100 0 –1,4 –1,2 –1 –0,8 –0,6 –0,4 –0,2 0 R ( elativno znižanje %) Absolutno znižanje (mmol/l) relativna razlika absolutna razlika –20,25 % –25,43 % –2,69 % –13,56 % –1,4 –1,21 –0,03 –0,44 LDL TCH HDL TRI Slika 4. Absolutne in relativne spremembe vrednosti lipidov med prvim in drugim zajemom podatkov (število bolnikov = 315 za skupni holesterol (angl. total cholesterol, TCH) in 313 za vse druge parametre). TCH – skupni holesterol (angl. total cholesterol), LDL – lipoproteini nizke gostote (angl. low-density lipo- proteins), HDL – lipoproteini visoke gostote (angl. high-density lipoproteins), TRI – trigliceridi. SKT DKT 100 80 120 140 160 180 60 1. zajem podatkov 2. zajem podatkov 155,3 135,6 89,5 80,9 Krvni tlak (mmHg) Slika 3. Povprečne vrednosti krvnega tlaka ob prvem in drugem zajemu podatkov (N = 456). SKT – sistolični krvni tlak, DKT – diastolični krvni tlak. mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 132 (relativno znižanje za 2,69 %; 95-% IZ [−0,38; 5,75]) in povprečna vrednost trigliceridov za 0,44mmol/l (relativno znižanje za 13,56%; 95-% IZ [–17,54 %; –9,58 %]) (slika 4). Znižanje povprečnih vrednosti skupnega holesterola, holesterola LDL in trigliceridov je bilo statistično značilno (p < 0,001), spre- memba holesterola HDL pa ne (p = 0,183). Ocena klinične učinkovitosti in varnosti kombiniranega zdravila z rosuvastatinom, perindoprilom in indapamidom Klinično učinkovitost in varnost kombini- ranega zdravila smo ocenili na podlagi zni- žanja SKT in prenašanja zdravila pri skupini bolnikov, ki so imeli zabeležene vrednosti ob obeh zajemih podatkov (456 bolnikov). 196 bolnikov (43,0 %) je imelo SKT v območju vrednosti, ki jih Evropske smer- nice za zdravljenje arterijske hipertenzije priporočajo za bolnike, ki zdravljenje dobro prenašajo (od 120 do 129 mmHg pri bol- nikih, starih od 18 do 65 let, oz. od 130 do 139 mmHg pri bolnikih, starih 65 let in več). 96 bolnikov (21,1 %), starih manj kot 65 let, je imelo SKT pod 140 mmHg (ciljno območ- je za vse bolnike), vendar niso dosegli niž- jih priporočenih vrednosti. Nižji SKT kot pri prejšnjem zdravljenju, vendar zunaj ciljnega območja KT, je imelo 140 bolnikov (30,7 %). 4 bolniki (0,9 %) so imeli enak SKT kot pri prejšnjem zdravljenju, 20 bolnikov (4,4 %) pa je imelo višji SKT (slika 5). Pri 442 bolnikih (96,9 %) ni bilo nobe- nega NU, pri 8 bolnikih (1,8 %) so bili NU blagi, 1 bolnik (0,2 %) je doživel zmeren do hud NU; 5 bolnikov je zaradi NU prekini- lo zdravljenje. 133 Med Razgl. 2023; 62 (2): 20 10 30 40 50 0 SKT v priporočenem območju (< 130 mmHg) SKT v območju ciljnih vrednosti (< 140 mmHg) SKT nižji kot pri prejšnjem zdravljenju, vendar zunaj ciljnega območja SKT enak kot pri prejšnjem zdravljenju SKT višji kot pri prejšnjem zdravljenju 43 % 21 % 31 % 1 % 4 % Bolniki (%) Slika 5. Deleži bolnikov glede na vrednosti sistoličnega krvnega tlaka (SKT) ob drugem zajemu podatkov. SKT – sistolični krvni tlak. mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 133 Pri 285 bolnikih (62,5 %) je bila klini- čna učinkovitost odlična, pri 5 bolnikih (1,1 %) zelo dobra, pri 139 bolnikih (30,5 %) dobra, pri 4 bolnikih (0,9 %) zadovoljiva in pri 23 bolnikih (5,0 %) nezadovoljiva (slika 6). varnost kombiniranega zdravila z rosuvastatinom, perindoprilom in indapamidom Med 522 bolniki, ki so bili vključeni v sta- tistično analizo, je bil med štirimesečnim spremljanjem 501 bolnik (96 %) brez zabe- leženih NU. NU so se pojavili pri 21 bol- nikih (4 %) – pri 20 bolnikih (3,8 %) so bili vzročno povezani s kombiniranim zdravi- lom z rosuvastatinom, perindoprilom in indapamidom, pri enem bolniku (0,2 %) pa ni bilo vzročne povezave (tabela 2). Najpogostejši vzročno povezani NU so bili omotica pri osmih bolnikih (1,5 %), glavobol pri treh bolnikih (0,6 %) in miši- čne bolečine pri treh bolnikih (0,6 %). Vsi NU so bili v skladu s podatki o glavnih zna- čilnostih preizkušanega zdravila. Večinoma so bili zmerni ali blagi. V celotni raziska- vi je bil zabeležen en bolnik z resnimi NU, verjetno povezanimi s preizkušanim zdra- 134 Andrej Kravos, Breda Barbič-Žagar Rezultati raziskave Optimus: Spremljanje učinkovitosti … Tabela 2. Bolniki z neželenimi učinki (NU) brez vzročne povezave, z vzročno povezanimi NU in brez njih. N – število bolnikov, N 0 – vsi bolniki, NU – neželeni učinki. N% (N 0 = 522) Bolniki brez NU 501 96,0 Bolniki z NU 21 4,0 Bolniki z vzročno povezanimi NU 20 3,8 Bolniki z NU brez vzročne povezave 1 0,2 Vsota 522 100,0 63 % 1 % 30 % 1 % 5 % dobra zadovoljiva nezadovoljiva odlična zelo dobra Slika 6. Ocena klinične učinkovitosti in varnosti kombiniranega zdravila z rosuvastatinom, perindoprilom in indapamidom. mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 134 vilom, in sicer z akutno jetrno boleznijo s hudo hipokaliemijo in hiponatriemijo ter s prehodno bolečino v prsih, pri kateri je bila povezava z zdravilom manj verjetna. Bolnik je bil kadilec z diagnozo debelosti in z 19 let višjo ocenjeno starostjo žil od biološke starosti. Vključen je bil v primarno pre- ventivo in sočasno zdravljen z nebivololom. Podatek o pridruženih boleznih ni bil nave- den. Po prekinitvi zdravljenja je NU minil. V celoti je zaradi NU prekinilo zdravljenje deset bolnikov (1,9 %). V drugi zajem je bilo vključenih 510 bolnikov. Za štiri ni podat- ka o nadaljnjem zdravljenju. 506 bolnikov (96,9 %) je nadaljevalo zdravljenje s kom- biniranim zdravilom z rosuvastatinom, perindoprilom in indapamidom. RaZPRava Z raziskavo Optimus smo ugotovili, da sta se pri bolnikih, ki so se sočasno zdravili zaradi arterijske hipertenzije in hiper- lipidemije, po uvedbi kombiniranega zdra- vila z rosuvastatinom, perindoprilom in indapamidom klinično pomembno in sta- tistično značilno znižala KT in holesterol. V štirih mesecih se je povprečni KT (pri 456 bolnikih, ki so imeli zabeležene vrednosti KT ob obeh zajemih podatkov) s 155,3 ± 18,4/89,5 ± 11,1 mmHg znižal na 135,6 ± 12,8/80,9 ± 8,2 mmHg. Razlika je bila statistično značilna in klinično pomembna. Ciljni KT je doseglo približno 60 % bolnikov. To pomeni izboljšanje ure- jenosti KT pri več kot 40 % bolnikov, saj je bilo ob vključitvi takih z urejenim KT samo 17,8 %. Tudi znižanja povprečnih vrednosti skupnega holesterola (pri 315 bolnikih z zabeleženimi vrednostmi skupnega hole- sterola ob obeh zajemih podatkov oz. pri 313 bolnikih z zabeleženimi vrednostmi hole- sterola LDL in HDL ter trigliceridov) za 1,4 mmol/l (20,3 %), holesterola LDL za 1,21 mmol/l (25,4 %) in trigliceridov za 0,44 mmol/l (13,6 %) so bila statistično značilna in klinično pomembna. Doseganja ciljnih vrednosti nismo analizirali, ker pri bolnikih niso bile zabeležene ocene njiho- vega srčno-žilnega tveganja. Znižanja obeh preiskovanih parametrov v naši raziskavi so bila veliko večja kot v metaanalizi treh velikih raziskav s kombiniranim zdravilom, ki je vsebovalo statin in vsaj dva anti- hipertenziva (Mednarodna raziskava tablete Polycap 3 (The International Polycap Study 3, TIPS-3), Ocena preventive srčnih izidov ((Heart Outcomes Prevention Evaluation- 3, HOPE-3), PolyIran), v kateri so bili pri- kazani podatki za 18.162 bolnikov (8). Po dveh letih je bil SKT pri bolnikih, zdra- vljenih s kombiniranimi zdravili v pri- merjavi s kontrolno skupino, ki je prejemala placebo, v povprečju za 5,4 mmHg nižji, holesterol LDL pa za 0,58 mmol/l nižji. V metaanalizo so bili vključeni bolniki pri- marne preventive, ki ob začetku raziskav niso imeli visokih vrednosti preiskovanih parametrov: povprečni KT ob vključitvi je bil 137,7/81,5 mmHg, povprečni skupni holesterol 5,2 mmol/l in povprečni hole- sterol LDL 3,1 mmol/l (8). V naši raziskavi so bile vrednosti ob vključitvi veliko višje, zato ni nepričako- vano, da so bila tudi znižanja večja. Poleg tega je bilo opazovano obdobje v naši razi- skavi krajše in v tem času je bila adherenca zelo dobra. Opazovano obdobje v meta- analizi je bilo daljše, adherenca je v tem času verjetno upadala, vendar ti podatki niso na voljo. Kljub majhnemu znižanju KT in holesterola pri bolnikih v metaanalizi pa je dolgotrajno zdravljenje s kombiniranimi zdravili v primerjavi s kontrolno skupino v petletnem obdobju tveganje za razvoj srčno-žilne bolezni zmanjšalo za 32 %. Tveganje za srčno kap se je zmanjšalo za 41 %, tveganje za možgansko kap za 38 %, za ponovno vzpostavitev krvnega obtoka za 45 % in za smrt zaradi srčno-žilnih vzrokov za 27 %. Koristi zdravljenja s kombinirani- mi zdravili so se pokazale že v prvem letu in so se pozneje povečevale (8). Ob vključitvenem obisku so zdravniki najpogosteje uvedli kombinirano zdravilo 135 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 135 z rosuvastatinom, perindoprilom in inda- pamidom v odmerku po 10mg/4mg/1,25mg (37 % bolnikov). Ob kontrolnem zajemu se je ta delež na račun blagega porasta pred- pisovanja večjih odmerkov zmanjšal na 33 %. Drugi najpogosteje predpisani odme- rek je ostal 20 mg/4 mg/1,25 mg, s katerim je zdravljenje nadaljevalo 28 % bolnikov. Zdravniki so se pogosteje odločali za manj- še odmerke obeh antihipertenzivnih zdra- vil, kar pomeni, da ostaja prostor za inten- zivnejše zdravljenje in s tem za izboljšanje uravnanosti KT pri več bolnikih. Podobno je tudi pri zdravljenju zvišanega holesterola, a s to razliko, da so zdravniki pogosteje predpisovali večje odmerke statina. Z izbi- ro večjih odmerkov bi lahko klinično učin- kovitost zdravljenja s kombiniranim zdra- vilom še izboljšali, zlasti pri skupini bolnikov, ki se jim je KT znižal, vendar cilj- ne vrednosti še niso bile dosežene (30 % bol- nikov). Poleg tega bi se z intenziviranjem antihipertenzivnega zdravljenja približali usmeritvam v Evropskih smernicah za zdravljenje arterijske hipertenzije iz leta 2018, ki priporočajo nižje ciljne vrednosti KT (7): • prvi cilj je KT pod 140/90 mmHg pri vseh bolnikih. Večina bolnikov, ki zdravljenje dobro prenaša, pa naj bi dosegla nižji KT: • za večino bolnikov, mlajših od 65 let, je ciljni SKT od 120 do 129 mmHg, • za starejše bolnike (nad 65 let) je ciljni SKT še vedno od 130 do 140 mmHg in • za vse bolnike je ciljni DKT pod 80mmHg. V raziskavo so bili sicer vključeni bolniki z arterijsko hipertenzijo in hiperlipidemi- jo, a jih je kar 83,5 % imelo še druge dejav- nike tveganja za nastanek srčno-žilnih bolezni (debelost, srčno-žilne bolezni v dru- žinski anamnezi, sladkorna bolezen, kaje- nje, kronična ledvična bolezen). Dve tretjini bolnikov sta potrebovali dodatno sočasno zdravljenje. Zato je za izboljšanje adheren- ce nujna poenostavitev zdravljenja, kadar je le mogoče. Poenostavitev je bila tudi naj- pogostejši razlog za izbiro preiskovanega zdravila. Delež bolnikov, ki so zdravila za arterijsko hipertenzijo in hiperlipidemijo jemali vsak dan, je bil pri predhodnem zdravljenju le 36,8 %, po uvedbi kombini- ranega zdravila z rosuvastatinom, perin- doprilom in indapamidom pa se je pomemb- no povečal na 67,1 %. To kaže, da so ta zdravila priložnost za izboljšanje urejeno- sti KT in holesterola, saj je nedavna razi- skava v Sloveniji pokazala, da skoraj polo- vica bolnikov (45,9 %) kljub sočasnemu zdravljenju arterijske hipertenzije in hiper- lipidemije ne dosega ne ene ne druge cilj- ne vrednosti (5). Vzročno povezani NU so bili zabeleže- ni pri 3,8 % bolnikov in so bili v skladu s podatki o glavnih značilnostih preizku- šanega zdravila. Večinoma so bili zmerni ali blagi. Zaključek Poenostavitev zdravljenja s kombiniranim zdravilom, ki združuje statin in dva antihi- pertenziva, je priložnost za izboljšanje zdra- vljenja pri bolnikih s sočasno arterijsko hipertenzijo in hiperlipidemijo v Sloveniji, saj je nedavna raziskava pokazala, da jih sko- raj polovica (45,9 %) kljub zdravljenju ne dosega ne ene ne druge ciljne vrednosti (5). Spremljanje zdravljenja s kombiniranim zdravilom z rosuvastatinom, perindoprilom in indapamidom je pokazalo pomembno izboljšanje urejenosti KT in holesterola. Potrjen je bil dober varnostni profil zdra- vila. Močno se je izboljšala tudi adheren- ca. Primerno zdravilo je podlaga za dobre izide zdravljenja. Na nas je, da izberemo naj- boljšo možnost za bolnike, še posebno tiste, ki se soočajo z več sočasnimi boleznimi in imajo zapletene sheme zdravljenja. 136 Andrej Kravos, Breda Barbič-Žagar Rezultati raziskave Optimus: Spremljanje učinkovitosti … mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 136 LITERaTURa 1. Tran J, Norton R, Conrad N, et al. Patterns and temporal trends of comorbidity among adult patients with incident cardiovascular disease in the UK between 2000 and 2014: A population-based cohort study. PLoS Med. 2018; 15 (3): e1002513. 2. Gupta P, Patel P, Štrauch B, et al. Risk factors for nonadherence to antihypertensive treatment. Hypertension. 2017; 69 (6): 1113–20. 3. Catapano AL, Graham I, De Backer G, et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2016; 37 (39): 2999–3058. 4. Kotseva K, De Backer G, De Bacquer D, et al. Lifestyle and impact on cardiovascular risk factor control in coro- nary patients across 27 countries: Results from the European Society of Cardiology ESC-EORP EUROASPIRE V registry. Eur J Prev Cardiol. 2019; 26 (8): 824–35. 5. Šiljeg G. PRESEK trenutnega stanja urejenosti krvnega tlaka in holesterola LDL pri že zdravljenih bolnikih v Sloveniji. Med Razgl. 2022; 61 (2): 259–69. 6. Chapman RH, Benner JS, Petrilla AA, et al. Predictors of adherence with antihypertensive and lipid-lowering therapy. Arch Intern Med. 2005; 165 (10): 1147–52. 7. Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. ESC scientific document group; 2018 ESC/ESH guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018; 39 (33): 3021–104. 8. Joseph P, Roshandel G, Gao P, et al. Fixed-dose combination therapies with and without aspirin for primary prevention of cardiovascular disease: An individual participant data meta-analysis. Lancet. 2021; 398 (10306): 1133–46. Prispelo 4. 4. 2023 137 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 137 138 mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 138 Neža Sofija Pristov 1 , Andrej Pangerc 2 Diferencialna diagnoza rdečega očesa v ambulanti družinske medicine Differential Diagnosis of Red Eye in a Family Medicine Office IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: urgentno stanje, konjunktivitis, keratitis, akutni glavkomski napad, uveitis, skleritis, endoftalmitis Rdeče oko je pogosta težava, s katero se srečujejo specialisti družinske medicine. Najpogostejši vzrok rdečega očesa, v kar 75 %, je konjunktivitis, vendar pa so lahko v nekaterih primerih vzroki resnejši in zahtevajo takojšnjo zdravniško pomoč. Nevarna stanja so redka; 1,2 % bo l- nikov ima akutni glavkomski napad, medtem ko uveitis predstavlja 0,6 % primerov bolni- kov z rdečim očesom. Pri bolnikih s hudo očesno bolečino, visoko izraženo fotofobijo, zmanjšano ostrino vida, zmanjšanim vidnim poljem in preteklo očesno poškodbo moramo biti še pose- bej pozorni, saj so lahko to opozorilni simptomi in znaki resnejših stanj, kot so keratitis, ero- zija ali ulceracija kornee, skleri tis, anteriorni uveitis, endoftalmitis in akutni glavkomski napad. V takih primerih je pomembno, da bolnika napotimo na nujni oftalmološki pregled, saj lahko nezdravljena stanja vodijo do nepovratne slepote. Pri obravnavi vsakega bolnika je torej nujno potrebna temeljita anamneza (trajanje simptomov, sočasni simptomi, kronična obolenja in morebitne operacije) in ciljani oftalmološki pregled bolnika te r status. aBSTRaCT KEY WORDS: ophthalmic emergency, conjunctivitis, keratitis, acute glaucoma, uveitis, scleritis, endophthalmitis Red eye is a common problem encountered by family medicine specialists. The most com- mon cause of red eye is conjunctivitis, which is diagnosed in 75% of cases, but in some cases the causes are more serious and require immediate medical attention. Dangerous conditions are rare, for example, 1.2% of patients have an acute glaucoma attack and 0.6% of patients with red eye have uveitis. Patients with severe eye pain, severe photophobia, reduced visual acuity, reduced visual field, and previous eye trauma should be particu- larly vigilant as these may be warning symptoms and signs of more serious conditions such as keratitis, corneal erosion or ulceration, scleritis, anterior uveitis, endophthalmitis, and acute glaucoma. In such cases, it is important to refer the patient for an urgent oph- thalmological examination, as these conditions can lead to irreversible blindness if left untreated. A thorough medical history (duration of symptoms, accompanying symptoms, chronic diseases, and possible operations) and a focused ophthalmological examination of the patient are therefore essential in the management of each patient. 1 Neža Sofija Pristov, dr. med., Kantonsspital Schaffhausen, Geissbergstrasse 81, 8208 Schaffhausen, Švica; nezka.pristov@gmail.com 2 Asist. Andrej Pangerc, dr. med., Osnovno zdravstvo Gorenjske, Zdravstveni dom Bled, Mladinska cesta 1, 4260 Bled 139 Med Razgl. 2023; 62 (2): 139–50 • Pregledni članek mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 139 UvOD Izraz rdeče oko se uporablja kot splošen izraz za opis razdraženih ali prekomerno prekrvavljenih oči (1). Je poglavitni znak očesnega vnetja, ki je lahko posledica šte- vilnih različnih očesnih in sistemskih bole- zni. Zdravnik, ki ga bolnik najpogosteje naj- prej obišče, je specialist družinske medicine in ne oftalmolog. Pravilna ocena nujnosti stanja je ključnega pomena za načrtovanje nadaljnjega diagnostičnega postopka in zdravljenja (2–4). V večini primerov gre pri rdečem očesu za nenevarna stanja, ki ne ogrožajo zdravja oči ali življenja. Kljub temu pa je pomembno prepoznati nujna stanja, ki zahtevajo specialistično obravnavo (3, 5). V ambulanto družinske medicine bol- niki pogosto pridejo zaradi težav z rdečim očesom, pri čemer najpogostejši vzroki (v 75 % vseh primerov rdečih oči) vključu- jejo konjunktivitis, kornealno abrazijo ali tujek v očesu. Nevarna stanja so redka; 1,2 % bolnikov ima akutni glavkomski napad, uveitis pa predstavlja 0,6 % primerov (3, 5). V članku se osredotočamo na najpogo- stejša in urgentna stanja, ki povzročijo rdeče oko. Bolezni so opisane s stališča zdravnika 140 Neža Sofija Pristov, Andrej Pangerc Diferencialna diagnoza rdečega očesa v ambulanti družinske … specialista družinske medicine s poudarkom na simptomih in znakih, ki so vidni s pro- stim očesom, ter možnostih zdravljenja, ki so mu dostopne. Pozorni smo bili na stanja, ki zahtevajo nujno specialistično obravna- vo pri oftalmologu. aNaMNESTIČNa vPRašaNJa IN NaJPOMEMBNEJšI SIMPTOMI IN ZNaKI V normalnem očesu konjunktiva prikazu- je mrežo zelo finih krvnih žil, pod njo pa leži bleda sklera. Anatomski prikaz očesa je prikazan na sliki 1. Hiperemija, sub- konjunktivalne krvavitve in razširjene žile so patološke najdbe in zahtevajo dodatno diagnostiko. Med njimi lahko opredelimo tudi različne vrste injekcij oz. razporeditve hiperemičnih žilic: • Konjunktivalna injekcija opisuje po celi konjunktivi dobro vidne povrhnje konjun- ktivalne žilice, ki so dobro polnjene. • Perikornealna injekcija opisuje predvsem okrog limbusa kornee vidne povrhnje konjunktivalne žilice. • Ciliarna injekcija opisuje močno obarvane, nepremakljive žilice blizu limbusa kornee. sklera steklovina retina fovea optični disk ciliarno telo iris leča zenica sprednji očesni prekat kornea kot optičniživec Slika 1. Anatomski prikaz očesa. mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 140 • Mešana injekcija vključuje lastnosti več zgoraj opisanih vrst. Rdeče oko se lahko kaže z različnimi kli- ničnimi znaki in simptomi, ki so podrobneje predstavljeni v tabelah 1 in 2. Huda očesna bolečina, močno izražena fotofobija, zmanj- šana ostrina vida, zmanjšano vidno polje ali očesna poškodba v preteklosti so opozoril- ni simptomi in znaki, ki zahtevajo takojšen posvet z oftalmologom (2). Bolečina Pri manj nevarnih diagnozah, npr. konjun- ktivitisu ali episkleritisu, je lahko prisoten občutek tujka, medtem ko bolečine običaj- no niso hude. Zgodnji virusni keratitis lahko povzroči zgolj manjšo bolečino. Huda bolečina in fotofobija nakazujeta na resnejšo diagnozo, kot je npr. akutni glavkom z zapr- tim zakotjem, bakterijski keratitis, epi- skleritis, skleritis, anteriorni uveitis in endoftalmitis. Abrazija kornee se lahko pojavi z zelo močno bolečino, vendar sled- nja običajno v 24 do 48 urah popusti (6–9). Ostra bolečina je značilna za keratitis in kornealno ulceracijo ali abrazijo, medtem ko je topa pogosteje prisotna pri episkleri- tisu, skleritisu, uveitisu in akutnem glav- komskem napadu. Pri stanjih na površini kornee se bolečina po nanosu topikalnih 141 Med Razgl. 2023; 62 (2): Tabela 1. Klinični znaki, ki podpirajo diagnozo rdečega očesa (3–6). Klinični znak Podroben opis vzročni dejavnik, ki vodi do znaka Izcedek iz očesa sestava izcedka (npr. bakterijski, virusni ali alergijski mukopurulenten, serozen itd.) konjunktivitis Rdečina opredelitev vrste injekcije konjunktivalna: konjunktivitis ciliarna: episkleritis, skleritis, keratitis, uveitis perikornealna: očesna rozacea, tujek, herpetični keratitis mešana: ulceracija kornee Hemoza kvalitativen opis konjunktivitis Sprememba ostrine vida resnično ali lažno zmanjšana keratitis, uveitis, akutni glavkomski (anamnestično spremembo (izcedek ob konjunktivitisu) napad, endoftalmitis, redko skleritis ostrine vida lahko tudi klinično opredelimo) Tabela 2. Simptomi, ki podpirajo diagnozo rdečega očesa (3–6). Simptom Podroben opis vzročni dejavnik, ki privede do pojava simptoma Bolečina stopnja, obseg, kvaliteta keratitis, episkleritis, skleritis, uveitis, (ostra, topa) akutni glavkomski napad, endoftalmitis Fotofobija opredelitev vrste (neposredna, keratitis, skleritis, uveitis, tujek, abrazija posredna, oboje) kornee Srbenje kvalitativen opis alergijski, virusni konjunktivitis Spremljajoči simptomi bruhanje, slabost, bleščanje in akutni glavkomski napad odsev okoli luči (angl. halo effect) Spremljajoči simptomi prehladni znaki virusni konjunktivitis, akutni glavkomski napad mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 141 anestetikov izboljša, medtem ko ostaja nespremenjena pri akutnem glavkomskem napadu, skleritisu in anteriornem uveitisu (5). Fotofobija Fotofobija pomeni večjo občutljivost na svetlobo. Lahko je neposredna, posredna ali oboje. Neposredna fotofobija se nanaša na bolečino ob svetlobi, ki sveti na prizadeto oko, medtem ko se posredna fotofobija nanaša na bolečino ob svetlobi, ki sveti na neprizadeto oko. Fotofobija je prisotna pri uveitisu, konjunktivitisu, boleznih in ulce- racijah kornee, suhem keratokonjunktivitisu (lat. keratoconjunctivitis sicca) in še pri mno- gih drugih oftalmoloških obolenjih, ki ne povzročajo rdečega očesa. Fotofobija je lahko prisotna tudi pri nevroloških in psi- hiatričnih obolenjih, kot so: • migrena, • encefalitis, • meningitis, • subarahnoidna krvavitev, • avtizem in • odtegnitveni sindrom. S podrobnejšo anamnezo, v sklopu katere nas zanimajo predvsem glavobol, slabost, bruhanje in motnje zavesti, in nevrološkim pregledom lahko stanja med seboj ločimo (6, 10). Spremljajoči simptomi Glavobol in bruhanje lahko med drugim nakazujeta tudi na akutni glavkomski napad (6). Pri virusnem konjunktivitisu lahko opazimo pridružene prehladne simptome: • povišano telesno temperaturo, • simptome okužbe zgornjih dihal (bolečina v grlu, izcedek iz nosu itd.) in • tipno povečane bezgavke. Ob uveitisu, episkleritisu, skleritisu in suhem keratokonjunktivitisu lahko oče- sno obolenje spremljajo revmatološki simp- tomi in znaki, npr. (6, 10): • otekanje sklepov, • povišana telesna temperatura, • utrujenost in • prizadetost srčno-žilnega sistema ter dihal. Pretekle poškodbe ali operacije Pretekla manjša poškodba očesa vzbuja sum na abrazijo kornee ali infekcijski kera- titis. Zaradi zmernih do večjih poškodb lahko pride do pretrganja globusa ali hife- me oz. krvavitve v sprednji prekat. Pri bol- nikih z rdečim očesom in s spremljajočo hudo bolečino, fotofobijo in zmanjšano vidno ostrino ter po očesni operaciji pred dvema do sedmimi dnevi moramo pomisliti na endoftalmitis (6, 10–14). Očesni tlak Notranji očesni tlak lahko do neke mere ocenimo z ročno palpacijo, pri čemer pri- merjamo obe očesi. Ročna palpacija je izra- zito subjektivna in omogoči zaznavo le velikih sprememb tlaka, zato lahko z njo postavimo zgolj sum na povišan znotraj- -očesni tlak (4). Trajanje simptomov Pri jemanju anamneze je treba povprašati, kako dolgo simptomi že trajajo – akuten potek traja manj kot sedem dni, kronični pa dlje. Suhi keratokonjunktivitis ima kroni- čen potek. Uveitis, episkleritis in skleritis so stanja, ki se v večini primerov večkrat ponavljajo, odvisno od poteka osnovne rev- matološke bolezni, za katero trpijo. Ponovitve se razlikujejo med posameznimi bolniki, odvisne so predvsem od sodelovanja bol- nikov pri zdravljenju in zdravil, ki jih pre- jemajo. Pri alergijskem konjunktivitisu je ponavljanje sezonsko (3, 5). Odzivnost, oblika in velikost zenice Pri hudem uveitisu lahko pride do nepra- vilno oblikovane, močno zožene zenice, medtem ko je pri akutnem glavkomskem napadu zenica neodzivna, srednje razširje- na in nesimetrična. Za endoftalmitis je zna- čilno prisoten relativni aferentni pupilarni 142 Neža Sofija Pristov, Andrej Pangerc Diferencialna diagnoza rdečega očesa v ambulanti družinske … mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 142 defekt (RAPD). RAPD je medicinski znak, ki ga opazimo med preizkusom z nihajočo sve- tilko, pri čemer se bolnikove zenice razši- rijo, ko prestavimo močno luč od zdravega očesa k prizadetemu (3, 5). Dejavniki tveganja Bolniki s kontaktnimi lečami imajo večjo možnost nastanka infekcijskega keratitisa. Antikoagulacijsko zdravljenje in arterijska hipertenzija sta povezani s subkonjunkti- valno krvavitvijo, medtem ko zdravila, kot so topiramid, glukokortikosteroidi v prši- lu in triciklični antidepresivi, pripomore- jo k nastanku zaprtja zakotja in posledično sprožitve akutnega glavkomskega napada (5). S podrobno anamnezo pri bolniku ugo- tovimo možnost atopije, ki povzroča aler- gijski konjunktivitis (6, 15). V primeru prisotnosti revmatološke bolezni je pomem- bno pomisliti na možnost uveitisa ali skle- ritisa (3–6). OČESNa BOLEZENSKa STaNJa V nadaljevanju so podrobno opisana razli- čna bolezenska stanja, ki lahko povzročijo rdeče oko, na sliki 2 pa je predstavljen pov- zetek celotnega podpoglavja. Subkonjunktivalna krvavitev Subkonjunktivalna krvavitev je pogosta benigna bolezen očesa, ki nastane zaradi pretrganja konjunktivalnih žilic. Pride do pozornost vzbujajočega nebolečega akut- nega videza ostro omejene krvavitve brez izcedka, ob tem pa ne pričakujemo zmanj- šane ostrine vida (5, 12, 16). Krvavitev se večinoma nahaja spodaj in na zunanji stra- ni, če pa jo je povzročila poškodba, se naha- ja tam, kamor je le-ta s silo delovala (16). Incidenca krvavitve je 2,9 %, povečuje se s starostjo in je pogostejša po 50. letu sta- rosti (17). Dejavniki tveganja so (3, 5, 12): • poškodbe, • napenjanje: kašljanje, kihanje, bruhanje, izvajanje Valsalvinega manevra, • konjunktivitis, • kronične bolezni: sladkorna bolezen, arte- rijska hipertenzija, ateroskleroza, • koagulopatije, • konjunktivalni tumorji, • očesna amiloidoza, • karotidno-kavernozna fistula in • nedavne očesne operacije. Priporočljivo je izmeriti arterijski tlak, narediti celotno krvno sliko z lipidogramom, 143 Med Razgl. 2023; 62 (2): rdeče oko boleče neboleče boleče neboleče boleče neboleče boleče neboleče • tujek in perforacija • keratitis • akutni glavkomski napad • uveitis • • episkleritis subkonjun ktivalna krvavitev - • • • fotokeratitis skleritis virusni konjunkti vitis - • alergijski konjunkti- vitis • lagoftalmus entropij • • ektropij trihiaza • • suhi kerato- konjunkti- vitis • endokrina orbitopatija enostransko obojestransko enostransko obojestransko kronično ( ) > 7 dni akutno ( ) < 7 dni Slika 2. Shematična razdelitev vzrokov za rdeče oko. mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 143 pri pregledu izključimo prisotnost purpu- re, krvavitve ali drugih sistemskih bolezni (18). V odsotnosti sistemskih bolezni zdrav- ljenje ni potrebno – bolnika zgolj pomiri- mo in mu razložimo, da za pospešitev razgradnje in vsrkanja subkonjunktivalne krvavitve ni nobenega zdravila ter da se krvavitev vsrka sama v dveh do štirih ted- nih (3, 5). Konjunktivitis Konjunktivitis je opredeljen kot nalezljivo ali nenalezljivo vnetje bulbarne in palpe- bralne konjunktive (19–22). Gre za vnetni proces na očesni površi- ni, natančneje v konjunktivi, s širjenjem krvnih žil, kar imenujemo konjunktivalna injekcija. Zanj je značilen izcedek, ki je lahko voden, sluzast ali gnojen. Glavni simptomi so: • občutek tujka v očesu, • občutek pritiska, • fotofobija, • prekomerno solzenje (epifora), • zatekanje vek in/ali hemoza, • srbenje (pri virusnem in alergijskem vnetju) in • blage bolečine (lahko jih sploh ni). Infekcijski konjunktivitis Virusi in bakterije so najpogostejši pov- zročitelji infekcijskega vnetja, med 15 in 70 % vseh infekcijskih vnetij povzročijo adenovirusi (19–22). Ostrina vida ni spre- menjena, lahko pa je zaradi solzenja vid zamegljen. V anamnezi izstopa podatek, da se bolnik zbudi z zalepljenimi očmi. Kljub temu da je enostranski purulenten/muko- purulenten izcedek značilnejši za bakterij- sko vnetje, serozni izcedek pa za virusno obolenje, ta delitev ni popolnoma zanesljiva. Virusni konjunktivitis se večinoma začne na enem od očes in se nato razširi na drugo oko (2, 5, 7, 23). Zdravljenje virusnega konjunktivitisa je podporno, z umetnimi solzami. Teden ali dva po začetku simptomov je zelo nalezljiv, zato je priporočena previdnost ob stiku z drugimi, pri souporabi brisač in postelj- nine ter pri dotikanju oči, saj se okužba lahko razširi na zdravo oko. Bakterijski konjunktivitis je večinoma samoomejujoč, z antibiotiki pa skrajšamo trajanje bolezni in preprečimo nadaljnje širjenje okužbe v korneo ter posledično nastanek keratiti- sa. Za izkustveno zdravljenje pogosto upo- rabljamo lokalne antibiotike azitromicin, tobramicin ali kloramfenikol (5, 7, 23). Pri bolnikih z dolgotrajnimi simptomi, slabim odzivom na začetno izkustveno zdravljenje (po petdnevnem antibiotičnem zdravljenju ne pride do izboljšanja stanja bolnika) ali s prisotnimi znaki hudega pote- ka bolezni, se priporoča napotitev k oftalmo- logu. O zgodnji napotitvi k oftalmologu je smiselno razmišljati tudi pri uporabnikih kontaktnih leč za izključitev zgodnjega bakterijskega keratitisa. Korneo pa lahko pregledamo tudi sami s fluorosceinom, če nam je ta na voljo (7). Neinfekcijski konjunktivitis Neinfekcijski konjunktivitis vključuje (5, 7, 23): • alergijski, • toksični, • cikatricialni konjunktivitis in • vnetja, ki so posledica imunsko posre- dovanih bolezni ter neoplastičnih pro- cesov. Alergijski konjunktivitis se pojavlja sezon- sko in je prav tako obojestranski, do diagno ze pridemo s podrobno anamnezo. Večinoma je akuten, redkeje pa pride do kronične obli- ke alergijskega konjunktivitisa (3, 21). Glavni ukrep za preprečevanje ponovi- tve neinfekcijskega konjunktivitisa je izo- gibanje sprožilnim dejavnikom. Pri aler- gijskem vzroku lahko predpišemo še lokalne (za očesno ali nosno aplikacijo) ali sistem- ske antihistaminike. Lokalno se običajno uporablja kapljice Opatanol® ali Zaditen®. V hudih primerih lahko oftalmolog predpiše 144 Neža Sofija Pristov, Andrej Pangerc Diferencialna diagnoza rdečega očesa v ambulanti družinske … mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 144 glukokortikosteroide in imunosupresivno zdravljenje (3, 5). Suhi keratokonjunktivitis Eden pogostejših razlogov rdečega očesa, čeprav pogosto spregledan, je suhi kerato- konjunktivitis ali sindrom suhega očesa. Čeprav je navidezno benigen, lahko nakazuje na več sistemskih bolezni, kot so sistemska skleroza in Sjögrenov sindrom. Zdravljenje je simptomatsko z umetnimi solzami (24). Keratitis Keratitis je lahko nalezljiv ali nenalezljiv, možno je medsebojno prekrivanje med oblikama – nenalezljivi lahko postane nalez- ljivi. Nalezljivi keratitis je lahko supurativni (bakterijski ali mikotični) ali nesupurativni (virusni, spirohetalni ali parazitski) (25). Virusni keratitis je opredeljen kot vne- tje kornee, ki ga povzročajo virus herpesa simpleksa (angl. herpes simplex virus, HSV) 1, virus noric (angl. varicella zoster virus, VZV) ali adenovirusi. Značilni simptomi in znaki so: • huda bolečina, • solzenje, • fotofobija, • lahko slabša ostrina vida in • okvare kornee. Klinična slika je podobna konjunktivitisu, le da je prizadetost večinoma enostranska, bolečina pa izrazitejša. Bolniki, okuženi s HSV-1, imajo običajno značilen veziku- laren izpuščaj v področju oživčenja oftal- mične veje trigeminalnega živca. Na tem predelu je zmanjšana površinska občutlji- vost ob sočasni hudi bolečini (5, 19, 25, 26). Bakterijski (Staphilococcus spp., Pseudo- monas spp.) ali mikotični keratitis se po dveh do petih dneh večinoma pokaže kot epitelijska poškodba kornee s stromalno meglico. Predstavlja 90 % vseh keratiti- sov. Dejavniki tveganja vključujejo: • uporabo kontaktnih leč (dnevnih in mesečnih), • kmetijska dela, • poškodbe oči, vključno z odrgnino kornee, •u porabo glukokortikosteroidov, • imunokompromitiranost, predvsem pri mikotičnih okužbah, • sistemske bolezni, npr. sladkorno bolezen, • predhodno očesno operacijo in • kronične bolezni očesne površine. Keratitis se redko razvije brez pridruženih dejavnikov tveganja (5, 27, 28). Poleg rde- čega očesa s ciliarno injekcijo bolniki trpi- jo tudi za: • hudo bolečino (razen pri okužbi z Moraxello catarrhalis), •e piforo, • gnojnim izcedkom, • fotofobijo ali • zamegljenim vidom, če je okvara na vidni osi. Pogosto je prisotna zožitev zenice. Keratitis se lahko kaže z obširno okvaro kornee, 40 % bolnikov pa ima epitelijsko poškodbo kornee, ki je manjša od 5 mm 2 (27). Zaradi možne nepovratne izgube vida ob nepravilnem zdravljenju je keratitis nujno stanje v oftalmologiji, ki zahteva speciali- stično obravnavo in pregled s špranjsko svetilko. Prav tako se izogibamo predpiso- vanju glukokortikosteroidov, ki so kontra- indicirani pri zdravljenju dendritičnega epitelijskega virusnega keratitisa, katere- ga diagnozo lahko postavimo šele s špranj- sko svetilko. Ob sumu na keratitis bolniku, če še vedno nosi kontaktne leče, svetujemo, da jih takoj odstrani (29). Fotokeratitis Pri fotokeratitisu ali snežni slepoti keratitis povzročajo ultravijolični žarki. Posledice pre- komerne izpostavljenosti so lahko akutne, akutne po latentnem obdobju ali pa se poja- vijo postopoma. Značilne situacije, ki pri- peljejo do fotokeratitisa, vključujejo varjenje brez zaščitnih očal ali z nepravilno nošeni- mi zaščitnimi očali, pohod v gore (zlasti 145 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 145 pozimi) brez uporabe zaščite pred ultra- vijoličnimi žarki in neposredno nezaščiteno gledanje v sončni mrk. Večina simptomov se pojavi približno šest do osem ur po dogod- ku, skoraj vedno so prisotne zmerne oboje- stranske bolečine, ki se lahko stopnjujejo in postanejo nevzdržne. Pogosto so prisotni še občutek tujka, fotofobija in epifora. Proti bole- čini lahko bolniku predpišemo analgetike, ki se jemljejo skozi usta, in lokalne obkladke za hlajenje. Svetujemo mu, naj si ne drgne oči. Izogibamo se uporabi lokalnih anestetikov, saj bi ob odsotnosti bolečine bolnik oko lahko še dodatno drgnil in ga s tem dodat- no poškodoval. Za obnovo se lahko priporoči uporabo očesnega mazila z vitaminom A, ki se ga občasno predpiše v obliki magistral- nega zdravila. Stanje je samoomejujoče in se pozdravi v roku 24 do 48 ur (3, 30). Kornealna erozija in ulceracija Erozija kornee predstavlja površinsko poškod- bo dela epitelija kornee, medtem ko ulcera- cija sega globlje v stromo ali celo skoznjo in lahko povzroči hudo brazgotinjenje ter pre- drtje kornee. Večinoma bolniki razložijo, kako je poškodba nastala. Ulceracija lahko nastane tudi kot zaplet infekcijskega keratitisa. Kadar do poškodbe pride med žaganjem, razbijanjem, vrtanjem, brušenjem itd., gre verjetno za tujek v očesu (3). Z everzijo veke iščemo tujek. Že po nekaj urah na kovin- skem tujku začne nastajati rja, zato je potrebna napotnica za oftalmologa za čim- prejšnjo odstranitev. Majhne tujke lahko odstrani z lanceto tudi specialist družinske medicine (3, 5). Večje poškodbe vidimo že s prostim očesom. Tudi kadar v anamnezi in statusu ni podatka o tujku ali poškodbi, bolečina pa vztraja 24 ur oz. kadar bolnik nosi kontaktne leče, je potrebna napotitev k oftalmologu (4, 5, 9, 10). Episkleritis in anteriorni skleritis Episkleritis Episkleritis je vnetje vezivnega tkiva med sklero in konjunktivo in je večinoma idio- patsko (3, 5, 8, 31, 32). Bolečina je pri epi- skleritisu zmerna, pordelost očesa je lahko omejena le na del očesa ali pa je pordelost razpršena. Vid je v obeh primerih popol- noma ohranjen. Od konjunktivitisa se loči predvsem po ciliarni injekciji in omejenosti rdečine le na en del sklere (3, 5). Episkleritis je benigen in samoomejujoč, traja nekaj ted- nov, pogosto se ponavlja. Za zdravljenje lahko predpišemo nesteroidne antirevma- tike (NSAR) (8, 33). Skleritis Skleritis je vnetje sklere in je v 50% primerov znak sistemske bolezni, npr. revmatoidnega arteritisa ali granulomatoznega poliangiitisa. V 10 do 15 % je vzrok skleritisa okužba. Do skleritisa pride pogosteje pri ženskah, in sicer v 70 % (3, 5, 8, 31, 32). Za skleritis je značil- no izrazito boleče zrklo, ki ga pogosto sprem- lja poslabšanje vida. Prizadetost je lahko omejena na določen odsek ali razpršena. Bolečina je hujša ponoči ali pri premikanju zrkla in lahko seva v obraz. Lahko je prisot- na tudi fotofobija. Sklera ima lahko značilen videz temne rdečine na dnevni svetlobi. Uvealno tkivo proseva skozi stanjšano in vneto sklero tako, da je le-ta videti modri- kaste barve (3, 5). Pri sumu na skleritis ali pri nejasnosti v diagnozi je bolnika treba nujno napotiti na specialističen pregled k oftalmo- logu, saj je zdravljenje z NSAR, imuno- supresivnimi zdravili ali biološkimi zdravili nujno (8, 33). anteriorni uveitis Anteriorni uveitis je idiopatsko vnetje uvee (irisa, horoidee in/ali ciliarnega telesca) in je najpogostejši od vseh uveitisov (34). Dejavniki tveganja zanj so (5): • sistemske bolezni (spondiloartropatije), • okužbe s Treponemo pallidum, Mycobacterium tuberculosis, Borrelio spp., Toxoplasmo gondii, HSV-1, HSV-2, citomegalovirusom (CMV) in • nekatera zdravila (rifabutin, cidofovir, moksifloksacin). 146 Neža Sofija Pristov, Andrej Pangerc Diferencialna diagnoza rdečega očesa v ambulanti družinske … mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 146 Značilne so zelo močna enostranska bole- čina, rdečina po celem očesu, ki je najizra- zitejša ob limbusu, epifora in fotofobija, ki se razvijejo v enem do dveh dneh, vidna ostrina je spremenjena v najmanjši možni meri oz. nespremenjena. Pri hudem vnetju lahko pride do asimetrično zožene zenice. Stanje je nevarno, saj lahko neprimerna oskrba in zdravljenje vodita do nepovrat- ne škode, natančneje slabšanja ostrine vida, zato je potrebna takojšnja napotitev k oftalmologu (34, 35). Zdravljenje poteka z lokalnimi in v določenih primerih tudi sistemskimi glukokortikosteroidi, analge- tiki in midriatičnimi kapljicami (5). akutni glavkomski napad Akutni glavkomski napad oz. glavkom z zaprtim zakotjem je opredeljen kot zapr- tje ali zožitev iridokornealnega kota, kar povzroči nenadno povišan očesni tlak (nad 30 mmHg, lahko seže tudi do 60 mmHg) in posledično poškoduje optični živec (5, 36, 37). V 90 % je enostranski (37). Velikokrat nastane sekundarno zaradi zeničnega bloka, ki je lahko posledica operacije katarakte in vstavitve znotrajočesne leče v sprednji prekat (3, 5, 37). Dejavniki tveganja zanj so (36, 37): • ženski spol, • višja starost, • plitev sprednji prekat, • daljnovidnost in • razširjena zenica, ki je lahko sprožena z zdravili, npr. antiholinergiki, temo ali stresom. Simptomi nastanejo nenadoma. Oko je na eni strani rdeče, močno boleče in trdo ob palpaciji, bolniki opisujejo zamegljen vid, ob pogledu v svetlobo okoli luči vidijo kroge. Kornea je zamegljena in zenica ne- odzivna, srednje razširjena ter asimetrična. Prisotni so lahko glavobol frontalno isto- stransko, slabost in bruhanje ter trebušne bolečine. Zaradi ishemije in atrofije vlaken vidnega živca lahko kmalu pride do trajne izgube vida, zato je akutni glavkomski napad nujno stanje, ki narekuje oftalmološko obravnavo. Ogroženo je tudi drugo oko (37). Bolnik ne sme pokrivati očesa ali se zadrževati v temnem prostoru. Ohranimo ga v pokončnem položaju, saj ležeči polo- žaj še dodatno poveča znotrajočesni tlak. Lahko mu damo analgetike in antiemetike ter ga napotimo v urgentno oftalmološko ambulanto. V urgentni oftalmološki ambu- lanti lahko prejme zaviralce adrenergičnih receptorjev β in/ali agoniste adrenergičnih receptorjev α2 v obliki kapljic ali zaviralec karbonske anhidraze skozi usta ali intra- venozno. Z omenjenimi zdravili se ponov- no vzpostavi pretok prekatne vodke iz zadnjega v sprednji prekat. Zdravila se večinoma uporabljajo v kombinacijah (3, 5, 37). Endoftalmitis Endoftalmitis je bakterijska, glivična ali parazitska okužba v očesu, ki vključuje sprednji del očesa in/ali steklovino. Večina primerov endoftalmitisa je eksogenih, organizmi se v oko vnesejo s poškodbo, ope- racijo ali prek okužene kornee. Pri endo- genem endoftalmitisu, ki je redek, stanje nastane zaradi sepse (14). Bolečina, ki je lahko zelo huda, je vedno prisotna, spremljajo jo fotofobija, zmanjšana ostrina vida, pogosto tudi RAPD. Pri ekso- genem endoftalmitisu je prisoten hipo- pion – vnetne celice v sprednjem prekatu (5, 14). Zaradi možne nepovratne izgube vida v nekaj urah je nujna napotitev k oftalmo- logu (5). Endokrina orbitopatija Ščitnična bolezen oči je pogost sistemski izraz Gravesove bolezni. Glavni znak je pomik zrkla navzpred, ki je lahko eno- ali obojestranski, večinoma je asimetričen. Prihaja do težav pri premikanju očesnih zrkel, kar vodi v dvojni vid zaradi motene- ga delovanja zunanjih očesnih mišic (bino- kularno diplopijo) in slabo konvergenco. 147 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 147 Prihaja do retrakcije vek, hemoze, konjun- ktivalne injekcije in bolečine. V ambulan- ti družinske medicine lahko odvzamemo kri za določanje ravni ščitničnih hormonov. Bolnika napotimo k tirologu in oftalmo- logu, za blaženje simptomov mu predpiše- mo umetne solze in očesno mazilo (38). ZaKLJUČEK Izraz rdeče oko se uporablja za opis raz- draženih ali prekomerno prekrvavljenih oči (1). Pomeni očesno vnetje, ki se lahko pojavi kot izraz različnih oftalmoloških in sistemskih bolezni (2, 4, 5). Specialist družinske medicine mora biti pozoren na naslednja nujna stanja, ki ne smejo biti spregledana (3, 5, 8, 14, 22, 25–29, 31–38): • Nezdravljen keratitis vodi v treh do petih dneh v epitelijsko poškodbo kornee. Značilne so huda bolečina, fotofobija, zožena zenica, spremenjena je lahko tudi ostrina vida. Bolnikom predlagamo takoj- šnje prenehanje uporabe kontaktnih leč. V primeru, da gre za stromalni dendri- tični keratitis, so glukokortikosteroidi kontraindicirani. • Skleritis je v 50 % posledica revmato- loškega obolenja, lahko je vnetje posa- meznega odseka ali razpršeno vnetje sklere (rdeč, modrikast videz), ki ga spremljajo huda bolečina, ki seva v glavo in proti vratu, fotofobija in izguba vida. • Anteriorni uveitis je najpogostejši med uveitisi. Injekcija je prisotna po celotnem očesu, najintenzivnejša je pri limbusu, pri- sotni so še bolečina, fotofobija in izguba vida. •A kutni glavkomski napad ali glavkom z zaprtim zakotjem nastane zaradi zapr- tja ali zožitev iridokornealnega kota, kar vodi v nenadno povišanje tlaka v očesu (nad 30 mmHg). Prisotni so ciliarna injekcija, plitev sprednji prekat, močna bolečina v očesu in istostranski glavobol ter huda izguba vida. Zaradi ishemije in atrofije vlaken vidnega živca lahko kmalu pride do trajne izgube vida. V nevarno- sti je tudi drugo oko. • Endoftalmitis je bakterijska, glivična ali parazitna okužba sprednjega dela očesa in/ali steklovine in je velikokrat posledica operacije ali poškodbe. Vsem nosilcem kontaktnih leč z rdečim oče- som svetujemo, da jih čimprej odstranijo in jih ne uporabljajo do ozdravitve. Poleg zdravljenja bolezni, zaradi katere bolnik pri- haja v ambulanto, lahko bolniku vedno priporočamo nakup umetnih solz in nev- tralna mazila za vlaženje oči. Rdeče oko predstavlja večinoma benigna stanja, ki se lahko obravnavajo samo v ambu- lanti družinske medicine. Pomembna pa je pravočasna prepoznava stanj, ki zahtevajo specialistično obravnavo (3, 5). Huda oče- sna bolečina, močno izražena fotofobija, zmanjšana ostrina vida, zmanjšano vidno polje ali pretekle očesne poškodbe so opo- zorilni znaki, ki zahtevajo takojšnje posve- tovanje z oftalmologom (2). 148 Neža Sofija Pristov, Andrej Pangerc Diferencialna diagnoza rdečega očesa v ambulanti družinske … mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 148 LITERaTURa 1. Bertolini J, Pelucio M. The red eye. Emerg Med Clin North Am. 1995; 13 (3): 561–79. 2. Tarff A, Behrens A. Ocular emergencies: Red eye. Med Clin North Am. 2017; 101 (3): 615–39. 3. Cronau H, Kankanala RR, Mauger T. Diagnosis and management of red eye in primary care. Am Fam Physician. 2010; 81 (2): 137–44. 4. Frings A, Geerling G, Schargus M. Red eye: A guide for non-specialists. Dtsch Arztebl Int. 2017; 114 (17): 302–12. 5. Gilani CJ, Yang A, Yonkers M, et al. Differentiating urgent and emergent causes of acute red eye for the emergency physician. West J Emerg Med. 2017; 18 (3): 509–17. 6. Bal SK, Hollingworth GR. Red eye. BMJ. 2005; 331 (7514): 438. 7. Alfonso SA, Fawley JD, Alexa LX. Conjunctivitis. Prim Care. 2015; 42 (3): 325–45. 8. Diaz JD, Sobol EK, Gritz DC. Treatment and management of scleral disorders. Surv Ophthalmol. 2016; 61 (6): 702–17. 9. Ahmed F, House RJ, Feldman BH. Corneal abrasions and corneal foreign bodies. Prim Care. 2015; 42 (3): 363–75. 10. Au YK, Henkind P. Pain elicited by consensual pupillary reflex: A diagnostic test for acute iritis. Lancet. 1981; 2 (8258): 1254–5. 11. Keay L, Edwards K, Naduvilath T, et al. Microbial keratitis predisposing factors and morbidity. O phthalmology. 2006; 113 (1): 109–16. 12. Mimura T, Usui T, Yamagami S, et al. Recent causes of subconjunctival hemorrhage. Ophthalmologica. 2010; 224 (3): 133–7. 13. Dunlop AL, Wells JR. Approach to red eye for primary care practitioners. Prim Care. 2015; 42 (3): 267–84. 14. Durand ML. Endophthalmitis. Clin Microbiol Infect. 2013; 19 (3): 227–34. 15. Thomas PA, Geraldine P. Infectious keratitis. Curr Opin Infect Dis. 2007; 20 (2): 129–41. 16. Tarlan B, Kiratli H. Subconjunctival hemorrhage: Risk factors and potential indicators. Clin Ophthalmol. 2013; 7: 1163–70. 17. Fukuyama J, Hayasaka S, Yamada K, et al. Causes of subconjunctival hemorrhage. Ophthalmologica. 1990; 200 (2): 63–7. 18. Wang TJ, Keller JJ, Sheu JJ, et al. A 3-year follow-up study on the risk of stroke among patients with conjunctival haemorrhage. Acta Ophthalmol. 2013; 91 (3): 226–30. 19. Pihos AM. Epidemic keratoconjunctivitis: A review of current concepts in management. J Optom. 2013; 6 (2): 69–74. 20. Sambursky R, Tauber S, Schirra F, et al. The RPS adeno detector for diagnosing adenoviral conjunctivitis. Ophthalmology. 2006; 113 (10): 1758–64. 21. La Rosa M, Lionetti E, Reibaldi M, et al. Allergic conjunctivitis: A comprehensive review of the literature. Ital J Pediatr. 2013; 39 (1): 18. 22. Azari AA, Barney NP. Conjunctivitis: A systematic review of diagnosis and treatment. JAMA. 2013; 310 (16): 1721–9. 23. Sambursky RP, Fram N, Cohen EJ. The prevalence of adenoviral conjunctivitis at the Wills Eye Hospital emergency room. Optometry. 2007; 78 (5): 236–9. 24. Michelson PE. Red eye unresponsive to treatment. West J Med. 1997; 166 (2): 145–7. 25. Srinivasan M, Mascarenhas J, Prashanth CN. Distinguishing infective versus noninfective keratitis. Indian J Ophthalmol. 2008; 56 (3): 203–7. 26. Adam RS, Vale N, Bona MD, et al. Triaging herpes zoster ophthalmicus patients in the emergency depart- ment: Do all patients require referral? Acad Emerg Med. 2010; 17 (11): 1183–8. 27. Bourcier T, Thomas F, Borderie V, et al. Bacterial keratitis: Predisposing factors, clinical and microbiological review of 300 cases. Br J Ophthalmol. 2003; 87 (7): 834–8. 28. Thomas PA, Geraldine P. Infectious keratitis. Curr Opin Infect Dis. 2007; 20 (2): 129–41. 29. Nguyen V, Lee GA. Management of microbial keratitis in general practice. Aust J Gen Pract. 2019; 48 (8): 516–9. 30. Cullen AP. Photokeratitis and other phototoxic effects on the cornea and conjunctiva. Int J Toxicol. 2002; 21 (6): 455–64. 31. Guerrero-Wooley RL, Peacock JE Jr. Infectious scleritis: What the ID clinician should know. Open Forum Infect Dis. 2018; 5 (6): ofy140. 149 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 149 32. Bielefeld P, Saadoun D, Héron E, et al. Sclérites et maladies systémiques: que doit savoir l’interniste? [Scleritis and systemic diseases: What should know the internist?]. Rev Med Interne. 2018; 39 (9): 711–20. 33. Tappeiner C, Walscheid K, Heiligenhaus A. Diagnose und Therapie der Episkleritis und Skleritis [Diagnosis and treatment of episcleritis and scleritis]. Ophthalmologe. 2016; 113 (9): 797–810. 34. Gutteridge IF, Hall AJ. Acute anterior uveitis in primary care. Clin Exp Optom. 2007; 90 (2): 70–82. 35. McCannel CA, Holland GN, Helm CJ, et al. Causes of uveitis in the general practice of ophthalmology. UCLA community-based uveitis study group. Am J Ophthalmol. 1996; 121 (1): 35–46. 36. Prum BE Jr, Herndon LW Jr, Moroi SE, et al. Primary Angle Closure Preferred Practice Pattern® guidelines. Ophthalmology. 2016; 123 (1): P1–40. 37. Seah SK, Foster PJ, Chew PT, et al. Incidence of acute primary angle-closure glaucoma in Singapore. An island- -wide survey. Arch Ophthalmol. 1997; 115 (11): 1436–40. 38. Kamboj A, Lause M, Kumar P. Ophthalmic manifestations of endocrine disorders – Endocrinology and the eye. Transl Pediatr. 2017; 6 (4): 286–99. Prispelo 9. 3. 2021 150 Neža Sofija Pristov, Andrej Pangerc Diferencialna diagnoza rdečega očesa v ambulanti družinske … mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 150 Nika Troha 1 , Eda Bokal Vrtačnik 2 , Bojana Pinter 3 adenomioza – pregledni znanstveni članek Adenomyosis – a Review Article IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: endometrioza, epidemiologija, patogeneza, klinična slika, diagnostika, neplodnost, zdravljenje Adenomioza je kronična ginekološka bolezen, za katero je značilna prisotnost endo- metrijskih žlez in/ali strome v miometriju, njen vzrok in razvoj še nista bila povsem pojas- njena. Pojavlja se pri 20 do 35 % žensk v reproduktivni dobi, s starostjo pa naj bi njena incidenca še naraščala. Povezana je z nepravilnimi krvavitvami iz maternice, bolečimi menstruacijami (dismenoreja), bolečimi spolnimi odnosi (disparevnija), neplodnostjo in zapleti v nosečnosti, v tretjini primerov pa naj bi bila asimptomatska. Kljub napredku pri slikovnih preiskavah ob uporabi transvaginalnega UZ in MR do danes še ni uveljavlje- nega standardiziranega sistema diagnostike in razdelitve adenomioze. Dokončno zdra- vljenje adenomioze je odstranitev maternice, kar glede na pogostost bolezni v populaciji mladih žensk pogosto ni primeren način zdravljenja. Kljub naraščujočemu raziskovalnemu in kliničnemu zanimanju za adenomiozo zaradi slabe odzivnosti na simptomatsko zdrav- ljenje in slabše uspehe postopkov oploditve z biomedicinsko pomočjo ostajata diagnoza in zdravljenje te bolezni velika težava. aBSTRaCT KEY WORDS: endometriosis, epidemiology, pathogenesis, clinical presentation, diagnosis, infertility, treatment Adenomyosis is a chronic gynecological condition characterized by the presence of endo- metrial glands and/or stroma in the myometrium. Its etiopathogenesis remains unknown. Adenomyosis is present in 20 to 35% of women of reproductive age, whereas its incidence increases with age. The condition is clinically presented as abnormal uterine bleeding, dysmenorrhea, dyspareunia, infertility, and obstetric complications, while about a third of women with adenomyosis seem to be asymptomatic. Despite the advances in imaging modalities with the use of transvaginal US and MR, a standard diagnostic and classifi- cation system has not yet been established. The definitive treatment for adenomyosis is hysterectomy which is often not an appropriate treatment given the high prevalence of the condition in the young population. Despite increasing research and clinical interest in adenomyosis, the condition remains a diagnostic and therapeutic problem due to poor response to symptom relief treatment and poor success in infertility treatment. 1 Nika Troha, dr. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; nika0troha@gmail.com 2 Prof. dr. Eda Bokal Vrtačnik, dr. med., Klinični oddelek za reprodukcijo, Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Šlajmerjeva ulica 3, 1000 Ljubljana; Katedra za ginekologijo in porodništvo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 3 Prof. dr. Bojana Pinter, dr. med., Klinični oddelek za reprodukcijo, Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Šlajmerjeva ulica 3, 1000 Ljubljana; Katedra za ginekologijo in porodništvo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 151 Med Razgl. 2023; 62 (2): 151–69 • Pregledni članek mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 151 UvOD Adenomioza je kronična benigna bolezen, pri kateri se endometrijske žleze in stroma nahajajo v miometriju, kar vodi v njegovo hipertrofijo, hiperplazijo in fibrozo (1). Prvi opis adenomioze se je pojavil leta 1860, ko je nemški patolog Carl von Rokitansky opi- sal endometrijske žleze v miometriju in jih tedaj poimenoval z besedo adenomiomi. Prvi sistematični opis invazije endometrija v miometrij je opravil kanadski ginekolog Thomas Cullen leta 1896 in s tem postavil temelje za dela nadaljnjih raziskovalcev (2). Predpostavljenih je več hipotez vzrokov in nastanka ter razvoja adenomioze, ki jim je skupna pomembnost hiperestrogenega lokal- nega okolja in tkivne poškodbe. Adenomioza se klinično kaže s povečano maternico, nepravilnimi krvavitvami iz maternice, bole- čimi menstruacijami (dismenoreja) in bole- čimi spolnimi odnosi (disparevnija), tretjina žensk z adenomiozo pa je asimptomatskih (3). Diagnozo dokončno postavimo s histo- patološkim pregledom maternice. V prete- klosti je prevladovalo mišljenje, da je adeno- mioza bolezen starejših mnogorodnic z dejavniki tveganja, kot so predhodni ope- rativni posegi na maternici, carski rez in z zdravili povzročene ter operativne preki- nitve nosečnosti (3–5). Z napredkom slikov- nih preiskav obstaja vedno več dokazov, da se adenomioza pojavlja pri velikem dele- žu žensk v reproduktivni dobi, v povezavi z neplodnostjo in slabšimi perinatalnimi izidi, tudi pri ženskah brez omenjenih dejav- nikov tveganja (6). Do danes še nimamo stan- dardiziranega sistema patohistološke opre- delitve, slikovnih preiskav in razdelitve adenomioze. Zdravljenje z zdravili in ope- rativno zdravljenje bolezni je usmerjeno k laj- šanju simptomov, izboljšanju kakovosti življe- nja in zdravljenju neplodnosti. Obravnava, diagnostika in zdravljenje adenomioze osta- jajo težavne, predvsem pri mladih bolnicah, ki želijo ohraniti reproduktivno sposobnost, pri katerih odstranitev maternice ni prime- ren način zdravljenja. EPIDEMIOLOGIJa IN DEJavNIKI TvEGaNJa Za aDENOMIOZO Epidemiološke značilnosti adenomioze je zaradi njenih neznačilnih in pogosto asimp- tomatskih kliničnih slik težko oceniti. Epidemiološki podatki o adenomiozi so bili pridobljeni predvsem s histopatološko po- trditvijo bolezni pri bolnicah po odstranitvi maternice, zaradi česar je bila bolezen v preteklosti povezana z višjo starostjo (7). Prevalenca bolezni je v literaturi različna, sega med 5 in 70 %, njen širok razpon pa je posledica pomanjkanja standardiziranih meril slikovnih preiskav (4−6, 8). Glede na sodobnejše podatke, kjer je bila adenomioza klinično diagnosticirana z naprednejšimi slikovnimi metodami, naj bi se bolezen pojavljala pri 20 do 35 % žensk v reproduk- tivni dobi, z najpogostejšo diagnozo pri bol- nicah v starosti od 32 do 38 let (5, 7, 9). Nedavna prospektivna opazovalna razi- skava, opravljena v populaciji žensk s simp- tomi dismenoreje ob izključitvi sočasne endometrioze, starih od 18 do 30 let, je pokazala UZ-značilnosti adenomioze pri 34 % preiskovank (10). V populacijski razi- skavi bolnic, starih 42 let, pa so z MR ade- nomiozo odkrili pri kar 59,9 % bolnic (11). V literaturi najdemo tudi nekaj prikazov o najdbi adenomioze v mladostništvu (12). Omenjeni izsledki raziskav dokazujejo, da se adenomioza neredko pojavlja v popula- ciji žensk tudi na začetku njihovega repro- duktivnega obdobja, njena prevalenca pa s starostjo narašča. V skupini bolnic, ki se zara- di neplodnosti zdravijo s postopki oploditve z biomedicinsko pomočjo (OBMP), naj bi bila prevalenca adenomioze 20 do 25% (3, 13). Dejavnika tveganja, ki sta povezana s pojavnostjo adenomioze, sta mnogorod- nost in anamneza predhodnih operativnih posegov na maternici, vključno s carskim rezom, abrazijo, operativnimi in z zdravili povzročenimi prekinitvami nosečnosti (4, 14−16). Nosečnost naj bi pospešila nastanek žarišč adenomioze zaradi invazivne nara- ve trofoblasta ob raztezanju miometrija ob 152 Nika Troha, Eda Bokal Vrtačnik, Bojana Pinter adenomioza – pregledni znanstveni članek mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 152 sočasnem delovanju visokih koncentracij estrogenov (17–19). Operativni posegi na maternici naj bi povečali tveganje za nasta- nek adenomioze zaradi porušenja endo- metrijsko-miometrijske meje in s posledi- čno invazijo endometrijskega tkiva, a so dokazi omenjenih pojavov v literaturi ne- dosledni (4, 20, 21). Danes je namreč znano, da se bolezen pojavlja tudi pri mlajših žen- skah, ki so pogosto brez zgoraj omenjenih dejavnikov tveganja (10, 14). Adenomioza se pogosto pojavlja sočasno z drugimi boleznimi maternice, najpogosteje z leiomiomi maternice in endometriozo, kar otežuje njeno prepoznavo in obravnavo. Pri obeh obolenjih se prevalenca adenomioze v literaturi močno razlikuje. Med bolnicami z leiomiomi naj bi se pojavljala v 16 do 62 %, pri bolnicah z endometriozo pa v 20 do 80 % (3, 16, 22, 23). Najpogosteje se pojavlja so- časno z globoko infiltrativno endometriozo, predvsem v obliki žariščne (fokalne) adeno- mioze v zunanjem miometriju (11). S trans- vaginalnim UZ adenomiozo z endometriozo sočasno odkrijemo v 22 do 89 % in v raz- ponu 27 do 65 % pri bolnicah, diagnostici- ranih z MR (11, 24). Pogostejša je pri bol- nicah, ki se zdravijo zaradi neplodnosti in endometrioze (35 do 79 %) ter endometrioze s sočasno medenično bolečino ali bolečimi menstruacijami (38 do 87 %) (3, 25, 26). Zaradi sorodne prisotnosti ektopičnega endo- metrijskega tkiva in njegove hormonske odzivnosti je bila adenomioza v preteklosti imenovana notranja endometrioza (lat.endo- metriosis interna), a patogenetske povezave obeh bolezni do danes še niso dokazane (13). Med drugimi dejavniki tveganja za pojav adenomioze so tudi zdravila in sred- stva, ki povzročajo hiperestrogeno stanje, npr. uporaba tamoksifena, kombiniranih hormonskih kontraceptivov ali uporaba antidepresivov, ki prek delovanja pro- laktinskih receptorjev spodbujajo mitozo gladkih mišic v maternici, vendar bo treba slednje dejavnike natančneje raziskati v pri- hodnjih raziskavah (3, 27). PaTOGENEZa Filogenetski in ontogenetski razvoj mater- nice je osnova za razumevanje patogenet- skega ozadja adenomioze, ki ga kljub mno- gim predpostavljenim teorijam do danes še ne poznamo. V miometriju, ki leži med endometrijem in serozno plastjo materni- ce, ločimo zunanjo vzdolžno plast in notra- njo krožno plast gladkomišičnih celic, obdanih s stromalnimi celicami in žiljem. Endometrijsko-miometrijski stik (angl. endometrial-myometrial interface) je sluzni- čno-mišična plast maternice brez bazalne membrane, zaradi česar je bazalna plast endometrija v neposrednem stiku z mio- metrijem (28). Notranji miometrij ali področje spoja, junkcijska cona (JC), je hor- monsko odzivno subendometrijsko področ- je miometrija, ki ga z UZ vidimo kot hipo- ehogeno črto ali manj intenziven signal na MR (29). JC tako kot endometrij vznikne iz Müllerjevih vodov, zunanji miometrij pa je mezenhimskega izvora (30). Od zunanjega miometrija se razlikuje v razporeditvi estro- genskih in progesteronskih receptorjev in jo obravnavamo kot ločeno enoto delova- nja maternice (31). Od tod namreč v ne- noseči maternici izvirajo nizkoamplitudna krčenja, ki se spreminjajo glede na stopnjo menstruacijskega ciklusa. Med folikularno stopnjo ciklusa v nasprotni smeri poteka- joče (retrogradno) krčenje spodbuja prenos semenčic, med menstruacijo pa naprej potekajoče (anterogradno) krčenje spod- buja luščenje endometrija. Frekvenca in amplituda skrčitev se znatno znižata v lutealni stopnji (30, 32). Prostornina JC se spreminja med menstruacijskim ciklusom, največji naj bi bil v zgodnji proliferativni do pozni sekretorni stopnji, medtem ko je debelina JC največja v menstruacijski stop- nji (31, 33). Patogeneza adenomioze je najverjet- neje posledica več dejavnikov, pri čemer je pomembnih več mehanizmov: poškodba endometrijsko-miometrijskega stika, pove- čana invazija endometrija v miometrij, 153 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 153 metaplazija zarodnih celic v miometrij, vdor endometrijskih celic v nasprotni smeri s serozne strani, sprožitev adenomiotičnih žarišč zaradi sprememb lokalnih steroidnih in hipofiznih hormonov ter nenormalni razvoj maternice kot posledica genetskih in epigenetskih sprememb (30). Dosedanjim raziskavam je skupna ugotovitev, da je v patogenezi adenomioze pomemben vpliv steroidnih hormonov estrogena in proge- sterona. Za adenomiozo je značilno lokal- no hiperestrogeno stanje, ki je ključno za razvoj bolezni. V menstruacijski krvi, ne pa tudi v sistemskem krvnem obtoku, je bila namreč ugotovljena višja koncentracija estradiola v primerjavi z bolnicami brez adenomioze (34). Aromataza citokroma P450 je ključni encim v sintezi estradiola, ki je prekomerno izražena v ektopičnem endo- metrijskem tkivu bolnic z adenomiozo (35). Za adenomiozo je značilna zvišana lokalna koncentracija estradiola in estrogenskih receptorjev znotraj celotnega menstrua- cijskega ciklusa v evtopičnem in ektopi- čnem endometrijskem tkivu ter znižano izražanje progesteronskih receptorjev v miometriju, kar je značilno za odpornost na progesteron (36). Hiperestrogenizem in odpornost na progesteron pospešujeta pro- liferacijo evtopičnih endometrijskh celic, proliferacijo gladkomišičnih celic v JC in miometriju, hkrati pa estradiol pospešuje vsaditev ektopičnega endometrija (37). Nedavne raziskave so pri bolnicah z adeno- miozo pokazale tudi povišane koncentracije prolaktina in prolaktinskih receptorjev, katerih vlogo bo treba pojasniti z nadalj- njimi raziskavami (27, 30). Predpostavljenih je bilo več različnih teorij razvoja adenomioze. Med najbolj uveljavljenimi so teorija invaginacije, ki sloni na teoriji tkivne poškodbe in repa- racije (angl. tissue injury and repair, TIAR), teorija metaplazije in teorija o invaziji endometrijskih celic z zunanje strani mater- nice zaradi v nasprotni smeri potekajoče menstruacije (30, 38−40). Teorija invaginacije pojasnjuje, da je za razvoj adenomioze potreben neposreden vdor endometrija v miometrij prek spre- menjene ali odsotne JC (41). To hipotezo podpirajo že omenjene povezave adeno- mioze s ponavljajočimi se abrazijami mater- nične votline, carskim rezom in drugimi ginekološkimi operacijami (3, 39). Prekinitev na mestu endometrijsko-miometrijskega stika pospeši vdor, vsaditev, vključitev in vzpostavitev endometrijskih kolonij v mio- metriju (42). Invaginacija bazalnega endo- metrija v miometrij je lahko tudi posledica spremenjenega imunološkega delovanja na endometrijsko-miometrijskem stiku. Makrofagi z aktivacijo celic T in B spod- bujajo nastanek protiteles in citokinov, ki spremenijo JC (43). Kot že omenjeno, je tu pomemben tudi učinek estrogenov, ki pospešuje invaginacijo in rast endometrij- skega tkiva v miometriju (37). Teorija TIAR predpostavlja, da je za razvoj adenomioze potrebna poškodba na stiku endometrija in miometrija, ki je posle- dica ponavljajočih se cikličnih peristaltičnih dejavnosti maternice tekom reproduktiv- nega obdobja bolnic. Maternično peristal- tiko sproža oksitocin prek oksitocinskih receptorjev, ki so uravnavani prek estro- genskih receptorjev. Pri adenomiozi je bilo ugotovljeno prekomerno izražanje oksi- tocinskih receptorjev v miometriju, kar pri- speva k patološkemu vzorcu krčenja in poškodbi endometrijsko-miometrijskega stika (30, 44). Povečano krčenje maternice in povišan znotrajmaternični pritisk lahko vodita v selitev delov bazalnega endo- metrija v miometrij (45, 46). Tkivna poškod- ba maternice povzroča sproščanje interlevkina (IL) 1, ki sproži encim ciklooksigenazo 2 (angl. cyclooxigenase-2, COX-2), ob tem nastajajo prostaglandini, npr. prostaglandin E2 (PGE2), ki v poškodovanem tkivu spro- žijo akutno steroidogeno uravnalno belja- kovino (angl. steroidogenic acute regulatory protein, StAR) in aromatazo citokroma P450. Ta proces povzroči nastajanje in aromati- 154 Nika Troha, Eda Bokal Vrtačnik, Bojana Pinter adenomioza – pregledni znanstveni članek mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 154 zacijo testosterona, kar povzroči dodatno tvorjenje estrogenov in tako hiperestroge- no stanje prizadetega tkiva (42). V zdravem tkivu estradiol spodbuja obnavljanje tkiva po poškodbi po poti TIAR (39). Povišana koncentracija lokalnega estradiola, kot je to dokazano tako v evtopičnem kot tudi ekto- pičnem endometrijskem tkivu bolnic z adeno- miozo, pa spodbuja peristaltiko maternice iz JC prek estrogenskih in oksitocinskih receptorjev, kar ob kroničnih poškodbah JC zaustavlja z estrogeni posredovan proces celjenja tkiva in povzroči dodatno poškod- bo endometrijsko-miometrijskega stika (30, 47). S ponavljajočim se postopkom samo- poškodbe ob povečani peristaltiki maternice in porušenju endometrijsko-miometrijske- ga stika se vzpostavi pozitivna povratna zanka, ki pospešuje invaginacijo bazalnega endometrija v miometrij in nastanek adeno- miotičnih žarišč. K temu prispevajo tudi iatrogene poškodbe tkiva, kot so že ome- njeni invazivni posegi ali porod (39, 40). Zaradi dokaza adenomiotičnih žarišč pri bolnici brez ustrezno delujočega endometrija z Mayer–Rokitansky–Kuster–Hauserjevim sindromom se je pojavila teorija o meta- plastičnem izvoru adenomioze (48). Teorija metaplazije razlaga de novo tvorbo adeno- miotičnih žarišč z metaplazijo premaknje- nih embrionalnih pluripotentnih progeni- tornih celic oz. ostankov Müllerjevih vodov ali iz diferenciacije odraslih endometrij- skih zarodnih celic (38, 49). Med razvojem Müllerjevih vodov naj bi iz zarodnega tkiva, ki zastane v miometriju, prek metaplastičnih sprememb prišlo do razvoja adeno-mioze v odraslem miometriju (38). V bazalnem sloju endometrija je bila sicer dokazana pri- sotnost matičnih celic, ki naj bi bila klju- čna za obnovo in reparacijo celic (38). Endometrijske epitelijske progenitorne in mezenhimske zarodne celice, katerih ozna- čevalci so bili najdeni tudi v adenomioti- čnih žariščih, se lahko tako diferencirajo v endometrijske mezenhimske in epitelij- ske celice oz. v ustrezno delujoči endome- trij (50, 51). Opisanih je bilo tudi več dom- nevnih mehanizmov premika endometrijskih odraslih zarodnih celic v miometrij, ki so prek njihove aktivacije ob tkivni poškodbi, poškod- bi ob povečani peristaltiki in hiperestro- genizmu sposobne prehoda JC (52). Dokazano je bilo tudi, da patološka diferenciacija endometrijskih mezenhimskih zarodnih celic povzroča hiperplazijo gladkomišičnih celic miometrija, enega od posebej značil- nih znakov adenomioze (30, 53). Poleg neposrednega ali posrednega vdora zarodnih celic v miometrij iz bazal- nega endometrija se v literaturi pojavlja teo- rija o odlaganju zarodnih celic v miometrij iz serozne plasti maternice ob v nasprotni smeri potekajoči menstruaciji ali prisotnosti globoke infiltrativne endometrioze (54). Chapron in sodelavci so predpostavili teo- rijo, pri kateri lahko odrasle endometrijske ali zarodne celice vdrejo v serozno plast maternice in tako prodrejo v zunanji mio- metrij. To teorijo podpirajo pogoste so- časne najdbe žariščne adenomioze v zuna- njem miometriju z globoko infiltrativno endometriozo (11). Redkeje omenjene teo- rije so tudi teorija znotrajmiometrijskega limfnega razsoja endometrija ali izvor endo- metrijskih celic iz premaknjenih celic kost- nega mozga, ki kot preostali opisani mehan- izmi nastanka in razvoja adenomioze potrebujejo nadaljnjo obravnavo in natan- čnejše raziskovanje (49). KLINIČNa SLIKa Adenomioza se klinično kaže z nepravilni- mi krvavitvami iz maternice, v obliki podalj- šanih, močnih in bolečih menstruacij, s kronično medenično bolečino, bolečimi spolnimi odnosi ter občutkom napihnjenosti ob povečani maternici (3, 16, 55). Novejše raziskave so s pomočjo UZ pokazale tudi povezavo adenomioze s simptomi preko- merno aktivnega sečnega mehurja (56). Adenomioza je ena od opredeljenih bolezni v razdelitvi vzrokov nepravilnih krvavitev iz maternice pri bolnicah v reproduktiv- 155 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 155 nem obdobju, ki jo je podprlo Mednarodno združenje ginekologov in porodničarjev (Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique, FIGO) (57). Vzroki za nepravilnosti menstruacijskega ciklusa pri adenomiozi naj bi bili povečana prostorni- na maternice s povečano ožiljenostjo endo- metrija, povečano peristaltiko maternice ob povečanem izražanju oksitocinskih recep- torjev in povečani tvorbi estrogenov ter pro- staglandinov (49, 58). Sum na adenomiozo je kljub napredku slikovnih metod zaradi zgoraj naštetih nespecifičnih simptomov preredko postavljen, tretjina bolnic pa je lahko celo asimptomatskih (3). Ker je bil slednji podatek v preteklosti pridobljen predvsem iz populacije starejših žensk pred opravljeno odstranitvijo maternice, je dejan- ski delež asimptomatskih žensk z adeno- miozo najverjetneje nižji (3, 6, 59). Ker se adenomioza pogosto pojavlja sočasno z drugimi obolenji maternice, kot so leiomiomi in endometrioza, je breme same adenomioze za omenjene simptome težko opredeliti. V nasprotju z leiomiomi maternice za bolnice z adenomiozo danes še ne obstaja uveljavljen in ovrednoten vprašalnik o za adenomiozo značilnih simp- tomih (55). Glede na nedavne raziskave se med bolnicami z adenomiozo in leiomiomi maternice simptomi bolečih menstruacij vendarle razlikujejo od simptomov bolnic, ki imajo osamljene leiomiome. V svoji razi- skavi so Tarana in sodelavci namreč v sku- pini bolnic z dokazanima obema obolenje- ma ugotovili izrazitejše boleče menstruacije, pogostejši so bili boleči spolni odnosi in medenična bolečina v primerjavi z bolni- cami z osamljenimi leiomiomi. Ugotovljeno je bilo tudi, da so leiomiomi pri bolnicah s sočasno adenomiozo manjši, manj šte- vilčni in maternice lažje, kar nam priča o dopolnjujočem simptomatskem delovanju adenomioze (60). Dokazi povezanosti med UZ-sliko bolezni in izraženostjo simptomov so si v literaturi pogosto nasprotujoči (46). Nekateri raziskovalci pa so ocenili stati- stično značilno povezavo med globino adeno- miotičnih žarišč in obsežnostjo krvavitev iz maternice; obsežnost bolezni, opredeljene z UZ, je v eni od raziskav sovpadala z izra- ženostjo simptomov, v drugi pa se je števi- lo UZ-značilnosti adenomioze ujemalo z oceno bolečine pri bolnicah (11, 61). Te ugotovitve pričajo o pomembnosti natančne opredelitve tipa bolezni in njene obsežno- sti z vedno dostopnejšimi naprednimi sli- kovnimi prei-skavami. aDENOMIOZa IN NEPLODNOST V zadnjih letih se pojavlja več dokazov o povezavi adenomioze z neplodnostjo in zapleti v nosečnosti. V nedavnih raziska- vah se pojavljajo podatki, da je prevalenca adenomioze v populaciji bolnic, ki se zdra- vijo zaradi neplodnosti, v starostni skupini nad 40 let ocenjena na 24,4 % in na 22 % pri bolnicah, starih manj kot 40 let (62). Pogosto se pojavlja sočasno z endometriozo, kar dodatno poslabša reproduktivni izid (11). Vzroki za zmanjšano plodnost, neplod- nost in slabši uspeh postopkov OBMP pri bolnicah z adenomiozo še niso bili povsem pojasnjeni. Glede na dosedanje raziskave lahko vzroke za neplodnost pri adenomiozi delimo na dve skupini; na motnje prenosa oplojene jajčne celice iz jajcevoda do mater- nice (uterotubarni prenos) in na endo- metrijske vzroke (63). Ti vzroki izvirajo iz za adenomiozo značilne spremenjenosti endometrijsko-miometrijske meje in slab- še dovzetnosti (receptivnosti) endometrija za ugnezditev zarodka. Pri okvari JC namreč prihaja do motenj maternične peristaltike in okvare uterotubarnega prenosa, hkrati pa adenomioza vpliva na slabšo dovzetnost endometrija (63, 64). Med pomembnimi vzroki za neplodnost je torej sama anatomska sprememba mater- nice zaradi njene velikosti in prisotnosti adenomiomov. Ti lahko vplivajo na ugnez- ditev, kot se je to izkazalo tudi ob drugih spremembah maternične votline (npr. v primeru leiomiomov maternice) (64–66). 156 Nika Troha, Eda Bokal Vrtačnik, Bojana Pinter adenomioza – pregledni znanstveni članek mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 156 Mesto adenomiomov v maternici bi lahko vplivalo tudi na prehodnost jajcevodov in prenos zarodka. Pri bolnicah z adenomiozo je normalna zgradba JC porušena zaradi invaginacije endometrijskega tkiva, v oko- lici ektopičnega tkiva pa se razrašča hiper- plastično mišično tkivo, ki povzroča nepra- vilno delovanje maternične peristaltike s povišanim znotrajmaterničnim pritiskom (67). Pri tem pride do motenj krčljivosti maternice, ki izvirajo iz okvarjene JC, kar pa je poglavitni proces pri prenosu semenčic proti dominantnemu foliklu jajčnika (68). Povišana aktivnost JC, ugotovljena pred pre- nosom zarodkov v postopku zunajtelesne oploditve (angl. in vitro fertilisation, IVF), je bila namreč povezana z znižano stopnjo zanositve (69). Za uspešno ugnezditev zarodka je potrebno primerno medsebojno delovanje zarodka in endometrija. Raziskovalci so pri bolnicah z adenomiozo dokazali več molekularnih kazalcev slabše endometrij- ske dovzetnost in spremenjen endometrij- ski profil izražanja genov (64, 70). Opisano je bilo zmanjšano izražanje pokazateljev ugnezditvenega okna v endometriju, kot je levkemični zaviralni dejavnik (angl. leuke- mia inhibitory factor, LIF) (71, 72). V sekre- torni stopnji endometrijskega ciklusa je pri adenomiozi tudi zmanjšano izražanje gena Hox-10 (angl. homeobox protein 10), ki je poleg vloge v endometrijski dovzetnosti ključen tudi za razvoj zarodka in obnovo endometrija v menstruacijskem ciklusu (73). Ugotovljena je bila tudi okvara deciduali- zacije endometrijskih stromalnih vezivnih celic, pri čemer je pomemben dejavnik tega procesa, sproženje gena FOX10A (angl. fork- head box 10A) prek jedrnih receptorjev 4A (angl. nuclear receptors 4A, NR4A), pri bolnicah z adenomiozo manj izražen. Pri ugnezditvi zarodka so pomembne številne celične adhezijske molekule, kot so integrin, selektin in kadherin (74). Kot pomembni kazalci endometrijske receptivnosti so naj- bolje raziskani integrini (63). Pri bolnicah z neuspelimi prenosi zarodka (ob dokazani primerni kakovosti zarodka) je bilo ugoto- vljeno spremenjeno izražanje integrina podtipov α-5 in β-3 (75). V času endo- metrijske receptivnosti pričakovano višje vrednosti integrina β-3 in liganda, ki ga veže, osteoponina, so pri bolnicah z ade- nomiozo zmanjšane (74). K negativnemu vplivu na plodnost bolnic pri adenomio- zi naj bi prispeval tudi ne-normalni vnet- ni odziv oz. lokalno vnetno stanje z višjo koncentracijo stromalnih tkivnih makro- fagov, naravnih celic ubijalk ter IL-6 in IL-10 (63, 74, 76). V endometriju bolnic z adenomiozo je bila ugotovljena tudi pove- čana tvorba oksidativnih spojin, ki lahko delujejo toksično na plod in okvarjajo endo- metrijsko prekrvavljenost (77). Pri adenomiozi je v endometriju spre- menjena tudi presnova steroidnih hormo- nov (35). V ektopičnem tkivu adenomiotičnih žarišč in endometriju bolnic z adenomiozo je bila namreč dokazana povišana izraženost aromataze citokroma P450, ki omogoča pretvorbo androgenov v estrogene (78). V primeru povišanega izražanja aromata- ze citokroma P450 v endometriju in posle- dično višje lokalne koncentracije estroge- nov je bila dokazana slabša uspešnost OBMP (34, 79). Zvišana koncentracija estra- diola je povezana z zaviranjem izražanja progesteronskih receptorjev izooblike B, kar povzroča odpornost na progesteron in posledično motnje uravnavanja menstrua- cijskega ciklusa (80). Na UZ povečana maternica naj bi do 7,5-krat povečala možnosti za spontani splav (20). V svoji raziskavi so Puente in sodelavci prevalenco adenomioze v skupini bolnic s ponavljajočimi se spontanimi splavi ocenili na 38,2 % (62). Glede vpli- va adenomioze na uspeh OBMP so si izsledki dosedanjih raziskav nasprotujoči. Več raziskav je ugotavljalo slabši izid postopkov OBMP ob spremljajoči dia- gnozi adenomioze (67, 81, 82). Z UZ ali MR ugotovljena zadebeljena JC (nad 7 mm) se 157 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 157 je izkazala za napovedni dejavnik slabše- ga izida postopkov OBMP (83). Sharma in sodelavci so v postopkih OBMP pri bol- nicah z osamljeno adenomiozo ugotovili slabšo možnost za doseg klinične nose- čnosti (t. i. UZ-najdba ploda, sposobnega za življenje, štiri tedne po prenosu zarod- ka) (23,4 % v primerjavi s 34,5 % pri nad- zorni skupini z vzrokom neplodnosti v jaj- cevodih) in večjo stopnjo spontanih splavov (40 % proti 13 %) ter nižjo stopnjo živorojenosti otrok (12,5 % proti 27,4 %) (82). Puente in sodelavci so prevalenco adenomioze v skupini bolnic s ponavlja- jočimi se neuspelimi ugnezditvami (angl. recurrent implantation failure) ugotovili v 38,2 % (62). Salim in sodelavci pri sku- pini bolnic z adenomiozo niso ugotovili statistično značilne razlike v številu pri- dobljenih jajčnih celic ali številu prenese- nih zarodkov, statistično značilne razlike pa so bile v stopnji ugnezditve in klinično potrjene nosečnosti ter spontanih splavov v prvem trimesečju (84). V metaanalizi Vercelinnija in sodelavcev je bila adeno- mioza povezana z za 28 % nižjo možnost- jo klinične nosečnosti pri neplodnih bol- nicah z IVF ali postopku neposrednega vnosa semenčice v citoplazmo jajčne celi- ce (angl. intracytoplasmic sperm injection, ICSI) v postopku z lastnimi jajčnimi celi- cami (76). Negativni vpliv na zanositev je bil v omenjenih raziskavah izrazitejši pri razpršeni adenomiozi kot pri žariščni obli- ki (85). Vpliv adenomioze na plodnost pa zaradi nasprotujočih si podatkov v litera- turi ni povsem jasen. Pojavljajo se namreč dokazi, da je uspešnost prenosa zarodkov pri asimptomatski obliki adenomioze enaka zdravim preiskovancem iz nadzor- ne skupine (86). Ena nedavnih raziskav, ki je upoštevala pojasnjevalne dejavnike bolezni, kot sta starost bolnic in anamne- za kajenja, prav tako ni ugotovila statisti- čno značilnega učinka adenomioze na živorojenost otrok po OBMP (87). aDENOMIOZa IN PERINaTaLNI ZaPLETI Pojavlja se vedno več dokazov o morebitnih negativnih vplivih adenomioze na nose- čnost, porod in poporodno obdobje. Zaradi zgoraj razloženih endometrijskih hormon- skih, celičnih in imunoloških sprememb je adenomioza povezana z motnjami deci- dualizacije in procesi razvoja posteljice. Glede na izsledke raziskav iz populacije bol- nic v postopkih OBMP je adenomioza pove- zana z zapleti v zgodnji nosečnosti, kot je povečano tveganje za spontane splave (13, 20, 62, 81, 88). Podatkov o spontani zanositvi in posledičnem vplivu adenomioze na zgodnjo nosečnost za zdaj še nimamo (89). Nedavni sistematični pregledni članki in metaanali- ze so v populaciji bolnic z adenomiozo poka- zali povečano tveganje za kasnejše zaplete v nosečnosti, kot so prezgodnji porod, maj- hna teža za gestacijsko starost ploda, pove- čano tveganje za prekinitev poroda s carskim rezom in za poporodno krvavitev ter pre- eklampsijo (89, 90). Metaanaliza dveh razi- skav je ugotovila večje tveganje za nizko porodno težo novorojenčkov v skupini bol- nic z adenomiozo (90). Ugotovljeno je bilo tudi povišano tveganje za prezgodnji porod in prezgodnji razpok plodovih ovojev (91). Ena od raziskav je pri bolnicah z adenomiozo ugo- tovila povečano tveganje za nosečnostno sladkorno bolezen in hipertenzivne bolezni v nosečnosti (92). Sharma in sodelavci so ugo- tovili povečano tveganje za zastoj rasti ploda (82). Omenjene metaanalize niso ugotovile večjega tveganja za znotrajmaternično smrt ali nižje ocene novorojenčka po točkovanju po Apgarjevi. Mochimaru in sodelavci so ugotovili pogostejši sprejem novorojenčkov v intenzivno enoto (93). Vzroki za omenjene obporodne zaplete naj bi bili v spremenjeni krčljivosti maternice ob vdoru trofoblasta v JC, slabši prilagoditvi spiralnih arterij v miometriju, posledično slabšem razvoju posteljice, sprožitvi lokalnih in sistemskih vnetnih poti ter povečanem nastanku pro- staglandinov (94, 95). 158 Nika Troha, Eda Bokal Vrtačnik, Bojana Pinter adenomioza – pregledni znanstveni članek mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 158 DIaGNOSTIKa IN RaZDELITEv aDENOMIOZE Dokončno diagnozo adenomioze lahko postavimo le s histopatološko preiskavo maternice oz. njenega dela. Ker se bolezen vedno pogosteje diagnosticira v reproduk- tivni dobi žensk, kjer odstranitev maternice ni predviden način zdravljenja, ustrezna raz- delitev z drugimi preiskovalnimi metodami postaja vedno bolj nujna. Kljub več posku- som pa v dosedanji literaturi še ni uveljav- ljene razdelitvene sheme za opredelitev adenomioze (tabela 1). Za ovrednotenje razdelitvenih meril je potrebna potrditev 159 Med Razgl. 2023; 62 (2): Tabela 1. Pregled literature predlaganih načinov razdelitve adenomioze (11, 54, 55, 98–100). JC – junkcijska cona. avtor in leto Tip razdelitve Kishi in Glede na tip invazije endometrijskega tkiva: sodelavci, 2012 • notranja (intrinzična) adenomioza (podtip 1), kjer vdor endometrija poteka iz bazalnega endometrija in vključuje notranji miometrij, • zunanja (ekstrinzična) adenomioza (podtip 2), kjer endometrijska žarišča vključujejo zunanji miometrij in je njihov izvor možen z zunanje strani maternice, • znotrajstenska oblika (podtip 3) in •č etrti podtip, ki ne ustreza preostalim podtipom. Grimbizis in Glede na klinično-histopatološko oceno: sodelavci, 2014 • razpršena oblika, ki vključuje zadebeljen JC in razširjeno adenomiozo, ki z endometrijskimi žlezami in stromo, razpršenimi po materničnem mišičju, sega v zunanji miometrij, • žariščna oblika, ki vključuje adenomiome in cistično adenomiozo, • polipoidna adenomioza in • posebne kategorije, kot so adenomiomi znotraj materničnega vratu ali adenomioza za potrebušnico. Chapron in Splošna razdelitev na: sodelavci, 2017 • razpršeno adenomiozo notranjega miometrija (JC > 12 mm debeline in razmerje največje debeline JC ter debeline miometrija na isti ravni merjenja > 40 %) in • žariščno adenomiozo zunanjega miometrija z nejasno omejeno subserozno maso, ki sega v zadnjo ali sprednjo steno, omejeno od JC z zdravim miometrijem. Gordts in Predlagan opis bolezni glede na: sodelavci, 2018 • prizadeto območje – notranji ali zunanji miometrij, • umestitev bolezni – sprednja, zadnja stena ali svod maternice, • vzorec žarišč – razpršen ali žariščni, • tip žarišč – mišični ali cistični in • prostornino žarišča, ocenjeno z velikostjo < 1/3, < 2/3, > 2/3 maternične stene. Bazot in Delitev oblik adenomioze na: sodelavci, 2018 • notranjo adenomiozo (notranji miometrij) – površinska, žariščna in razpršena oblika, • zunanjo adenomiozo (subserozno miometrijsko maso, povezano z globokim endometrijskim žariščem), ki obsega zadnji ali sprednji del maternice, • znotrajstenske solidne adenomiome, • znotrajstenske cistične adenomiome, • submukozne adenomiome in • subserozne adenomiome. Van den Bosch in Glede na prizadetost slojev maternice: sodelavci, 2019 • tip 1, ko je zajet le JC, • tip 2, ki obsega srednji miometrij (sloj med JC in žilnim lokom miometrija) in • tip 3, ko adenomiotična žarišča najdemo v zunanjem miometriju. Glede na obsežnost bolezni: • blaga (< 25-% prizadetost maternice), • zmerna (25- do 50-% prizadetost) in • huda oblika (> 50-% prizadetost). mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 159 povezave slikovne preiskave metod s kon- čno histopatološko diagnozo, kar v praksi še ni bilo storjeno (96, 97). Glede na razporeditev ektopičnega endo- metrija v miometriju tako ločimo razprše- no in žariščno obliko, slednja se najpogosteje nahaja v zadnji steni maternice in se pojav- lja v obliki adenomiomov ali cist (tej obli- ki rečemo cistična oblika adenomioze) (5, 32, 55). Adenomiotični vozliči ali adenomiomi so v primerjavi z leomiomi manj ostro omejeni od okolice. Makroskopsko lahko vidimo tudi redkejšo obliko cistične adeno- mioze – juvenilno cistično adenomiozo, za katero so značilne večje cistične oblike heterotopnega endometrijskega tkiva v miometriju, ki se pojavlja pri mladost- nicah in bolnicah, mlajših od 30 let (101). Poznamo tudi redkejšo polipoidno adeno- miozo, ki se kaže v obliki značilnih ali neznačilnih polipoidnih adenomiomov, slednji vsebuje neznačilne endometrijske žleze s pogosto ploščatocelično metaplazijo (55). Skupni dogovor o histopatoloških merilih adenomioze do danes še ni bil dosežen. Najpogosteje predlagano merilo za opredelitev diagnoze adenomioze je najd- ba endometrijskih žlez in/ali strome, obda- nih s hipertrofičnim in hiperplastičnim miometrijem, ki so od endometrijsko-mio- metrijske meje oddaljene vsaj 2,5 mm (5, 6, 15, 19, 40). Predlagana razdalja od JC do ekto- pičnega endometrija se v literaturi razlikuje med 2 mm in npr. eno tretjino maternične stene od JC, glede na različne avtorje (13, 46, 102). Zaradi napredka slikovnih metod in vedno pogostejše pojavnosti bolezni v repro- duktivni dobi se adenomioza danes iz histo- patološke spreminja v klinično diagnozo. Kljub temu diagnostična merila slikovnih preiskav ostajajo nestandardizirana (46). Zaradi svoje dostopnosti in neinvazivnosti je slikovna preiskava prvega izbora trans- vaginalni UZ. Leta 2015 je skupina za oceno morfoloških UZ-značilnosti mater- nice (Morphological Uterus Sonographic Assessment Group, MUSA) poenotila ter- minologijo in oblikovala naslednje opre- delitve UZ-značilnosti adenomioze: asi- metrično zadebeljene stene maternice, prisotnost miometrijskih cist in/ali hiper- ehogenih otokov znotraj miometrija, eho- genih subendometrijskih črt in vključkov, pahljačastih senc miometrija, dopplerski znaki prekrvavljenosti adenomiotičnih žarišč izven njihovih mej ter nepravilnosti ali prekinjenost JC (103). Nekateri razisko- valci omenjene UZ-najdbe skupno imenu- jejo sonografski dokazi adenomioze (angl. sonographic evidence of adenomyosis, SEOA), nedavno je bil zasnovan tudi enotni sistem UZ-opisovanja adenomioze (87, 99). Pri UZ-pregledu maternice naj bi tako ocenili izgled materničnega telesa – z vsemi meri- li MUSA, opisali umestitev adenomioze ali adenomiotičnega žarišča (sprednja, zad- nja, stranska leva in stranska desna stena ali svod maternice), tip žarišč (razpršena ali žariščna adenomioza), ocenili prisotnost cističnih sprememb (cistična in necistična adenomioza), ovrednotili stopnjo zajetosti maternične stene (bolezen zajema JC – tip 1, srednji miometrij – tip 2, zunanji miometrij – tip 3 in zajetost maternične serozne plasti) ter obseg bolezni (blaga bolezen manj kot 25 % prizadetega mater- ničnega telesa, zmerna 25 do 50 % mater- ničnega telesa in huda več kot 50 %). Adenomiotična žarišča lahko opišemo kot žariščna, če je več kot 25 % njihovega obse- ga obdanega z normalnim miometrijem, in razpršena, če je z zdravim miometrijem obdanega manj kot 25 % obsega. Pri pri- sotnosti več kot 2 mm velikih anehogenih cist v miometriju, ki so pogosto obdane z ehogenim obročem, adenomiozo opišemo kot cistično. Ob prisotnosti obeh tipov žarišč stanje opišemo kot adenomiozo mešanega tipa (99). Sistematični pregledni članek in meta- analiza iz leta 2006 je specifičnost trans- vaginalnega UZ pri diagnostiki adenomioze izračunala v razponu med 65 in 100%, občut- 160 Nika Troha, Eda Bokal Vrtačnik, Bojana Pinter adenomioza – pregledni znanstveni članek mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 160 ljivost pa v razponu med 65 in 81 % (104). Meredith in sodelavci so tri leta kasneje ugotovili občutljivost transvaginalnega UZ na 82,5 % in specifičnost na 84,6 %, s pozi- tivno napovedno vrednostjo 4,7 (3,1 do 7,0) in negativno napovedno vrednostjo 0,26 (0,18−0,39) (105). Andres in sodelavci so v novejši metaanalizi specifičnost 2D-trans- vaginalnega UZ pri diagnostiki adenomio- ze izračunali na 83,8 % in občutljivost na 63,9 % (106). Še bolj nedavna metaanaliza pa je z uporabo meril MUSA za diagnozo adenomioze celokupno občutljivost trans- vaginalnega UZ iz 32 raziskav ocenila na 81 %, specifičnost pa na 87 % (107). Pri UZ- -preiskavi je koristna tudi uporaba dop- plerskega signala, ki nam pomaga pri loče- vanju leiomiomov in adenomiomov, pri slednjih žilje poteka izven meja žarišča. Pri tem je poveden signal jakostnega doppler- ja (angl. power doppler signal), ki pokaže žilje pravokotno na endometrijsko-miometrijsko črto, kar je zelo značilen znak za adeno- miozo (108). 3D UZ-preiskava naj bi s svo- jim dodatnim presekom maternice v čelni ravnini omogočala boljšo preglednost JC in jasnejšo upodobitev endometrijskega pro- dora v miometrij (109). Andres in sodelav- ci so v že omenjeni metaanalizi ugotovili nekoliko večjo specifičnost 3D-preiskave (89 %), medtem ko je občutljivost pri obrav- navi adenomioze nižja od 2D-transvagi- nalnega UZ (56 %) (106). Pri diagnostiki adenomioze uporabljamo tudi UZ- ali MR- metodo elastografije, ki s pomočjo zuna- njega pritiska preučevanega tkiva pokaže profil elastičnosti oz. togosti tkiva (46). Pri adenomiozi je uporabna predvsem v loče- vanju med leiomiomi in adeno-miotičnimi žarišči. Elastrografske najdbe adenomioze so si v literaturi nasprotujoče, nekateri raziskovalci jo povezujejo z značilnostmi mehkih tkiv, drugi opisujejo večjo togost adenomiotičnih žarišč (46, 110, 111). Za natančnejšo uporabo elastografije pri dia- gnostiki adenomioze pri kliničnem delu so potrebne nadaljne raziskave s podatkom o ujemanju elastografskih rezultatov s histo- patološkimi najdbami (46). Pomožna slikovna preiskava v diagno- stiki adenomioze je danes vedno bolj dostop- na preiskava MR. Tudi tu nimamo enotnih diagnostičnih meril, preiskava je draga, specifičnost in občutljivost pa sta primer- ljivi s transvaginalnim UZ. Slednje je doka- zalo več nedavnih sistematičnih pregledov in metaanaliz (100, 107, 109). V raziskavi Bazota in sodelavcev so primerjali občut- ljivost MR in transvaginalnega UZ, ki je bila pri MR 77 % proti 72 do 82 % pri transva- ginalnem UZ, specifičnost obeh metod pa 89 % in 81 do 85 % (100). Že omenjena meta- analiza Liu in sodelavcev je pokazala bolj- šo občutljivost transvaginalnega UZ od MR (81 % proti 71 %), MR pa je imel višjo specifičnost (87 proti 91 %) (107). Tellum in sodelavci so v svoji metaanalizi prav tako primerjali diagnostično vrednost MR in 2D- -transvaginalnega UZ ter 3D-transvagi- nalnega UZ in tako ugotovili občutljivost preiskav 78 % proti 74 % in 84 % ter spe- cifičnost 88 % proti 76 % in 84 % (109). Prednost MR je v natančnejši oceni JC, ki je značilno zadebeljena. Kljub temu da je slednje ena najpogostejših najdb razpršene adenomioze na MR, sama zadebelitev JC ne dokazuje invazije endometrija v miometrij in je lahko fiziološka pri spodaj razloženih pogojih (55, 112). Za MR-preiskavo je ključna uporaba T2-obtežene sekvence, pri čemer se adenomiotična žarišča z gladko- mišično hiperplazijo prikažejo kot slabo omejeno področje nizke intenzitete signala (55). MR-merila za diagnostiko adenomioze uvrščamo med neposredne (opis endo- metrijskega tkiva v miometriju) in posredne (opis hipertrofije tkiva in debeline JC) (100). Posredna merila so povečana maternica z dobro omejenimi zunanjimi obrisi, zade- belitev JC za več kot 12 mm (ki je lahko slab- še omejena, lahko obsega celotno JC ali le deloma), prisotnost hiperintenzivnih stria- tnih vej, ki segajo od bazalnega sloja endo- metrija proti miometriju, in povečano 161 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 161 razmerje med debelino JC in debelino celot- nega miometrija (za več kot 40 %). Med neposredne kazalce adenomioze na MR uvrščamo prisotnost endometrijskih žlez znotraj miometrija v obliki miometrijskih cist in subseroznih miometrijskih žarišč, ki se od JC ločijo z zdravim miometrijem (100, 113). Predlagane so bile različne vred- nosti debeline JC, pri čemer se je uveljavi- lo dejstvo, da je debelina JC, ki presega 12 mm, visoko značilna za adenomiozo, medtem ko je pri debelini JC manj kot 8 mm adenomioza manj verjetna (46, 100, 109, 114, 115). Pri oceni debeline JC je treba upošte- vati, da nanjo vpliva menstruacijski ciklus (najdebelejša 8. do 16. dan ciklusa in med menstruacijo), nosečnost (tanjša v nose- čnosti), starost bolnice (tanjša v menopav- zi) in uporaba hormonske kontracepcije ali agonistov gonadotropin sproščujočega hormona (angl. gonadotropin-releasing hor- mone, GnRH) (tanjša) (100, 113, 116). Pri ovrednotenju JC je zato potrebna previdnost. K temu prispeva tudi podatek, da se pri 20 do 30 % žensk v reproduktivnem obdobju JC ne da oceniti (115). Pri diagnostiki adeno- mioze so neposredna merila zanesljivejša od posrednih, a manj pogosto uporabljena pri kliničnem delu. Kot primer lahko nave- demo miometrijske ciste, ki so skoraj pato- gnomonične za adenomiozo (z 98-% občut- ljivostjo, a 50- do 65-% specifičnostjo), a so glede na nekatere podatke zaznavne v le polovici primerov (100, 108, 116). Zaradi vedno bolj razširjene uporabe histeroskopije kot neinvazivnega in celo ambulantnega orodja se poraja vprašanje o njeni uporabnosti v diagnostiki adeno- mioze. Histeroskopija, ki omogoča pregled maternične votline, je uporabna predvsem pri diagnostiki nepravilnih krvavitev iz maternice. Ker omogoča le pregled endo- metrija, diagnoze adenomioze na tak način, razen ob uporabi invazivnejših pristopov, ne moremo postaviti (117). Najpogostejše histeroskopske najdbe, ki postavljajo sum na adenomiozo, so povečana ožiljenost endometrija, jagodast vzorec endometrija, endometrijske okvare in podsluznične krva- ve ciste temno modrih ali čokoladno rjavih barv, ki jih lahko vidimo tudi z odstranit- vijo tkiv do globljega sloja notranjega miometrija (55). Histeroskopska biopsija endometrija s specifičnostjo 78,5 %, nizko občutljivostjo 54,3 % ter z visoko vred- nostjo lažno negativnih primerov prav tako ni pokazala večje diagnostične vrednosti (55, 113, 118). ZDRavLJENJE aDENOMIOZE Zdravljenje adenomioze prilagajamo glede na starost, željo po zanositvi, izraženost simptomov in pridružene bolezni bolnic ter je v grobem usmerjeno k zmanjšanju nasta- janja endogenih estrogenov ali povzročitvi endometrijske diferenciacije s progestoge- ni (119). Pri bolnicah, ki želijo ohraniti repro- duktivno sposobnost, je zdravljenje prvega izbora simptomatsko zdravljenje z zdravi- li. Pri tem uporabljamo pripravke, ki delu- jejo na različne dele hipotalamično-hipo- fizno-gonadne osi, kot so agonisti GnRH, oralni kontraceptivi, progestogeni v viso- kih odmerkih, danazol ali aromatazni zavi- ralci (13, 119). Ti lahko ustvarjajo hipoestro- geno stanje (agonisti GnRH in aromatazni zaviralci), hiperandrogeno stanje (dana- zol), hiperprogestogeno okolje (oralni kon- traceptivi, progestini) ali pa povzročajo manjšo proliferacijo endometrija (120). Oralni kontraceptivi, ki se priporočajo v obli- ki neprekinjenega jemanja, so učinkoviti pri lajšanju menstruacijskih bolečin in tako kot tudi progestogeni povzročajo decidualiza- cijo endometrija ter njegovo atrofijo. Danazol je sintetični steroid s protigonadotropnimi, protiestrogenskimi in androgenimi last- nostmi, ki deluje tudi neposredno na endo- metrijsko tkivo, kjer zavira sintezo DNA in spodbuja proces apoptoze. Agonisti GnRH so s svojim začasnim zaviranjem delovanja jajčnikov, ob sočasnem zaviranju vnetja in rasti žilja v adenomiotičnih tkivih, učin- 162 Nika Troha, Eda Bokal Vrtačnik, Bojana Pinter adenomioza – pregledni znanstveni članek mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 162 koviti pri lajšanju mestruacijskih bolečin in zmanjševanju prostornine maternice. Glede na izsledke nekaterih raziskav so se izka- zali za učinkovito zdravljenje pred postop- kom OBMP, predvsem pred prenosom zmrznjenih zarodkov (85, 121). Pri bolnicah, ki ne načrtujejo nosečnosti, pa je eno od naj- bolj priporočenih sredstev maternični vlo- žek z levonorgestrelom. Le-ta vpliva na decidualizacijo endometrija, neposredno pa tudi na uravnavanje estrogenskih recep- torjev (88). Slednje naj bi pripomoglo k zmanjševanju adenomiotičnih vozličev, izboljšalo krčenje maternice in z zmanjša- no tvorbo lokalnih prostaglandinov zmanj- šalo menstruacijsko krvavitev ter men- struacijske bolečine (122). Glede na izsledke nekaterih raziskav naj bi prispeval tudi k zmanjšanju prostornine maternice in zmanjšal debelino JC (za 24,2 %) (123, 124). Eden od novejših načinov zdravljenja ade- nomioze z zdravili je uporaba aromataznih zaviralcev, ki preprečujejo pretvorbo andro- stendiona in testosterona v estron in estra- diol (88). Izkazal se je učinkovit pri zmanj- šanju maternične prostornine in zmanjšanju adenomiomov (125, 126). Za simptomatsko zdravljenje se uporabljajo tudi nesteroidni antirevmatiki, ki pa so se izkazali za manj učinkovite za lajšanje simptomov čezmer- ne in podaljšane menstruacije (menoragi- ja) v primerjavi z oralnimi kontraceptivi. Dosedanje raziskave so pokazale, da dokler z zdravili dosegamo odsotnost menstrua- cije (amenoreja), med njimi ni statistično značilnih razlik v lajšanju bolečine (88). Raziskuje se tudi morebitni učinek novih zdravil, kot so selektivni modulatorji pro- gesteronskih receptorjev, valproična kisli- na in antitrombotično zdravljenje (125). Zdravljenje z zdravili ima nekatere že ome- njene prednosti, hkrati pa je učinek zdravil pogosto prehoden, za bolnice pa so mote- či tudi njihovi pogosti neželeni učinki (t. i. menopavzni simptomi, nepravilne krvavi- tve iz maternice, odsotnost menstruacije, pri danazolu tudi pridobitev telesne teže, akne in hirzutizem) in redki, ampak resni neže- leni učinki, kot je globoka venska trombo- za (127). Pri bolnicah, ki želijo ohraniti rodnost, pri zdravljenju pridejo v poštev tudi mini- malno invazivne operativne tehnike zdrav- ljenja prek laparotomijskih, laparoskopskih, histeroskopskih ali kombiniranih pristopov. Operativne tehnike zdravljenja adenomioze ločimo na tiste z izrezanjem tkiva (ekscizij- ske) in na tiste brez izrezanja tkiva (ne- ekscizijske). Za tehnike zdravljenja z izre- zanjem tkiva se pogosteje odločamo pri žariščnih oblikah adenomioze, saj je teh pri- merih manj tveganja za raztrganino mater- nice (127). Pri tem ločimo adenomiomek- tomijo, pri kateri odstranjujemo žariščne oblike, in miometrektomijo (citoreduktivni posegi ali delna adenomiomektomija), kjer zmanjšujemo obseg (angl. debulking) raz- pršene adenomioze z ohranitvijo celovito- sti maternične stene. V primeru cistične oblike adenomioze govorimo o cistektomiji (98). Med citoreduktivnimi posegi so v lite- raturi opisane različne tehnike, npr. prečni H-rez maternice, klinasta odstranitev stene maternice, dvojni in trojni reženj ter asi- metrične tehnike razreza maternice (127). Glede na podatke sistematičnega pregled- nega članka Grigorisa in sodelavcev obe obli- ki adenomiomektomije (delna in popolna odstranitev tkiva) pomembno pripomoreta k olajšanju simptomov bolečih (v 81 in 82 %), čezmernih in podaljšanih men- struacij (50 in 69 %) ter uspešne zanositve (47 in 61 %) (128). Med tehnike brez izre- zanja tkiva štejemo ukrepe, kjer ne odstra- njujemo adenomiotičnega tkiva (98). Sem spadajo histeroskopske operacije, laparo- skopska elektrokoagulacija miometrija, laproskopsko podvezovanje materničnih arterij, embolizacija materničnih arterij in ablacija žariščne adenomioze z visoko- frekvenčnim UZ (angl. high frequency ultra- sound, HIFU). Histeroskopska ablacija ali odstranitev endometrija je uveljavljen način zdravljenja 163 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 163 različnih vzrokov prekomernih in podalj- šanih menstruacij, kot je adenomioza, kjer se s selektivnim zaprtjem žilja ali UZ ali toplotno energijo lahko sproži nastanek nekroze žariščnih ali razpršenih oblik adeno- mioze (16). Več raziskav je potrdilo dejstvo, da histeroskopska ablacija endometrija pomembno zmanjša potrebo po odstranitvi maternice bolnic z adenomiozo. Poseg naj bi bil pri tem manj uspešen, če žarišča adenomioze segajo globlje od 2,5 mm od bazalnega sloja (129, 130). Raziskava Kima in sodelavcev je pokazala dolgoročno uspeš- nost perkutane embolizacije materničnih arterij pri lajšanju simptomov adenomioze v 57,4 % preiskovank, pri čemer se je pro- stornina maternice zmanjšala za 26,3 do 27,4 % (131). Preostale tehnike, kot sta podvezovanje materničnih arterij ali miometrijska elek- trokoagulacija žarišč adenomioze, so se pokazale za manj učinkovite (16). HIFU, ki s pomočjo UZ-energije ciljno uničuje žariš- ča adenomioze in kaže obetajoče rezultate, je zaradi svoje visoke cene, slabše dostop- nosti in strogih meril za uporabo (žarišča, manjša od 10 cm, primerna telesna masa bolnice in odsotnost zarastlin) le redko uporabljen način zdravljenja (127). ZaKLJUČEK Z napredkom slikovnih preiskav je bilo ugotovljeno, da adenomioza ni le bolezen starejših mnogorodnic, pač pa se pogosto pojavlja na začetku reproduktivnega obdob- ja žensk. Kljub mnogim dosedanjim ugo- tovitvam raziskav so še vedno potrebna nova dognanja glede vzrokov in nastanka ter razvoja adenomioze, ki bi lahko pojas- nila raznolikost njene klinične slike, njen vpliv na plodnost in potek nosečnosti ter povezavo z drugimi ginekološkimi obole- nji. Zaradi pogosto neuspešnega zdrav- ljenja adenomioze z zdravili je potrebna nadgradnja obetavnega konzervativnega operativnega in drugih manj invazivnih načinov zdravljenja. Pri nadaljnjem razi- skovanju je za pridobitev kakovostnih pro- spektivnih primerjalnih raziskav nujna standardizacija histopatoloških in slikovnih meril adenomioze. 164 Nika Troha, Eda Bokal Vrtačnik, Bojana Pinter adenomioza – pregledni znanstveni članek mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 164 LITERaTURa 1. Bird CC, McElin TW, Manalo-Estrella P. The elusive adenomyosis of the uterus – Revisited. Am J Obstet Gynecol. 1972; 112 (5): 583–93. 2. Benagiano G, Brosens I. History of adenomyosis. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2006; 20 (4): 449–63. 3. Upson K, Missmer SA. Epidemiology of adenomyosis. Semin Reprod Med. 2020; 38 (2–03): 89–107. 4. Vercellini P, Parazzini F, Oldani S, et al. Adenomyosis at hysterectomy: A study on frequency distribution and patient characteristics. Hum Reprod. 1995; 10 (5): 1160–2. 5. Vercellini P, Vigano P, Somigliana E, et al. Adenomyosis: Epidemiological factors. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2006; 20 (4): 465–77. 6. Loring M, Chen TY, Isaacson KB. A systematic review of adenomyosis: It is time to reassess what we thought we knew about the disease. J Minim Invasive Gynecol. 2021; 28 (3): 644–55. 7. Bourdon M, Santulli P, Marcellin L, et al. Adenomyosis: An update regarding its diagnosis and clinical features. J Gynecol Obstet Hum Reprod. 2021; 50 (10): 102228. 8. Struble J, Reid S, Bedaiwy MA. Adenomyosis: A clinical review of a challenging gynecologic condition. J Minim Invasive Gynecol. 2016; 23 (2): 164−85. 9. Abbott JA. Adenomyosis and abnormal uterine bleeding (AUB-a) – Pathogenesis, diagnosis, and manage- ment. Best Prac Res Clin Obstet Gynaecol. 2017; 40: 68−81. 10. Pinzauti S, Lazzeri L, Tosti C, et al. Transvaginal sonographic features of diffuse adenomyosis in 18–30-year- -old nulligravid women without endometriosis: Association with symptoms. Ultrasound Obstet Gynecol. 2015; 46 (6): 730–6. 11. Chapron C, Tosti C, Marcellin L, et al. Relationship between the magnetic resonance imaging appearance of adenomyosis and endometriosis phenotypes. Hum Reprod. 2017; 32 (7): 1393−401. 12. Dietrich JE. An update on adenomyosis in the adolescent. Curr Opin Obstet Gynecol. 2010; 22 (5): 388–92. 13. Vannuccini S, Petraglia F. Recent advances in understanding and managing adenomyosis. F1000Res. 2019; 8: F1000 Faculty Rev-283. 14. Yu O, Schulze-Rath R, Grafton J, et al. Adenomyosis incidence, prevalence and treatment: United States population-based study 2006–2015. Am J Obstet Gynecol. 2020; 223 (1): 94.e1–10. 15. Levgur M, Abadi MA, Tucker A. Adenomyosis: Symptoms, histology, and pregnancy terminations. Obstet Gynecol. 2000; 95 (5): 688–91. 16. Taran FA, Stewart EA, Brucker S. Adenomyosis: Epidemiology, risk factors, clinical phenotype and surgical and interventional alternatives to hysterectomy. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2013; 73 (9): 924–31. 17. Templeman C, Marshall SF, Ursin G, et al. Adenomyosis and endometriosis in the California Teachers Study. Fertil Steril. 2008; 90 (2): 415–24. 18. Weiss G, Maseelall P, Schott LL, et al. Adenomyosis a variant, not a disease? Evidence from hysterectomized menopausal women in the Study of women's health across the nation (SWAN). Fertil Steril. 2009; 91 (1): 201–6. 19. Garcia L, Isaacson K. Adenomyosis: Review of the literature. J Minim Invasive Gynecol. 2011; 18 (4): 428–37. 20. Chiang CH, Chang MY, Shiau CS, et al. Effect of a sonographically diffusely enlarged uterus without distinct uterine masses on the outcome of in vitro fertilization-embryo transfer. J Assist Reprod Genet. 1999; 16 (7): 369–72. 21. Panganamamula UR, Harmanli OH, Isik-Akbay EF, et al. Is prior uterine surgery a risk factor for adenomyosis? Obstet Gynecol. 2004; 104 (5): 1034–8. 22. Di Donato N, Montanari G, Benfenati A, et al. Prevalence of adenomyosis in women undergoing surgery for endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2014; 181: 289–93. 23. Eisenberg VH, Arbib N, Schiff E, et al. Sonographic signs of adenomyosis are prevalent in women undergoing surgery for endometriosis and may suggest a higher risk of infertility. Biomed Res Int. 2017; 2017: 8967803. 24. Bazot M, Fiori O, Darai E. Adenomyosis in endometriosis – Prevalence and impact on fertility. Evidence from magnetic resonance imaging. Hum Reprod. 2006; 21 (4): 1101–2; author reply 1102–3. 25. Kunz G, Beil D, Huppert P, et al. Adenomyosis in endometriosis – Prevalence and impact on fertility. Evidence from magnetic resonance imaging. Hum Reprod. 2005; 20 (8): 2309–16. 26. Dior UP, Nisbet D, Fung JN, et al. The association of sonographic evidence of adenomyosis with severe endometriosis and gene expression in eutopic endometrium. J Minim Invasive Gynecol. 2019; 26 (5): 941–8. 27. Sengupta P, Sharma A, Mazumdar G, et al. The possible role of fluoxetine in adenomyosis: An animal experiment with clinical correlations. J Clin Diagn Res. 2013; 7 (7): 1530–4. 165 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 165 28. Brosens JJ, de Souza NM, Barker FG. Uterine junctional zone: Function and disease. Lancet. 1995; 346 (8974): 558–60. 29. Dueholm M. Uterine adenomyosis and infertility, review of reproductive outcome after in vitro fertilization and surgery. Acta Obstet Gynecol Scand. 2017; 96 (6): 715–26. 30. Zhai J, Vannuccini S, Petraglia F, et al. Adenomyosis: Mechanisms and pathogenesis. Semin Reprod Med. 2020; 38 (2–03): 129–43. 31. Tanos V, Lingwood L, Balami S. Junctional zone endometrium morphological characteristics and functionality: Review of the literature. Gynecol Obstet Invest. 2020; 85 (2): 107–17. 32. Leyendecker G, Kunz G, Wildt L, et al. Uterine hyperperistalsis and dysperistalsis as dysfunctions of the mechanism of rapid sperm transport in patients with endometriosis and infertility. Hum Reprod. 1996; 11 (7): 1542–51. 33. Hoad CL, Raine-Fenning NJ, Fulford J, et al. Uterine tissue development in healthy women during the normal menstrual cycle and investigations with magnetic resonance imaging. Am J Obstet Gynecol. 2005; 192 (2): 648–54. 34. Takahashi K, Nagata H, Kitao M. Clinical usefulness of determination of estradiol level in the menstrual blood for patients with endometriosis. Nihon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1989; 41 (11): 1849–50. 35. Kitawaki J, Noguchi T, Amatsu T, et al. Expression of aromatase cytochrome P450 protein and messenger ribonucleic acid in human endometriotic and adenomyotic tissues but not in normal endometrium. Biol Reprod. 1997; 57 (3): 514–9. 36. Mehasseb MK, Panchal R, Taylor AH, et al. Estrogen and progesterone receptor isoform distribution through the menstrual cycle in uteri with and without adenomyosis. Fertil Steril. 2011; 95 (7): 2228–35, 2235.e1. 37. Huang JH, Duan H, Wang S, et al. Estrogen 17β estradiol accelerates the proliferation of uterine junctional zone smooth muscle cells via the let 7a/LIN28B axis in adenomyosis. Mol Med Rep. 2021; 23 (5): 337. 38. García-Solares J, Donnez J, Donnez O, et al. Pathogenesis of uterine adenomyosis: Invagination or metaplasia? Fertil Steril. 2018; 109 (3): 371–9. 39. Leyendecker G, Wildt L, Mall G. The pathophysiology of endometriosis and adenomyosis: Tissue injury and repair. Arch Gynecol Obstet. 2009; 280 (4): 529–38. 40. Antero MF, Ayhan A, Segars J, et al. Pathology and pathogenesis of adenomyosis. Semin Reprod Med. 2020; 38 (2–03): 108–18. 41. Parrott E, Butterworth M, Green A, et al. Adenomyosis – A result of disordered stromal differentiation. Am J Pathol. 2001; 159 (2): 623–30. 42. Guo SW. The pathogenesis of adenomyosis vis-à-vis endometriosis. J Clin Med. 2020; 9 (2): 485. 43. Bourdon M, Santulli P, Jeljeli M, et al. Immunological changes associated with adenomyosis: A systematic review. Hum Reprod Update. 2021; 27 (1): 108–29. 44. Guo SW, Mao X, Ma Q, et al. Dysmenorrhea and its severity are associated with increased uterine contractility and overexpression of oxytocin receptor (OTR) in women with symptomatic adenomyosis. Fertil Steril. 2013; 99 (1): 231–40. 45. Shaked S, Jaffa AJ, Grisaru D, et al. Uterine peristalsis-induced stresses within the uterine wall may sprout adenomyosis. Biomech Model Mechanobiol. 2015; 14 (3): 437–44. 46. Chapron C, Vannuccini S, Santulli P, et al. Diagnosing adenomyosis: An integrated clinical and imaging approach. Hum Reprod Update. 2020; 26 (3): 392–411. 47. Kunz G, Noe M, Herbertz M, et al. Uterine peristalsis during the follicular phase of the menstrual cycle: Effects of oestrogen, antioestrogen and oxytocin. Hum Reprod Update. 1998; 4 (5): 647–54. 48. Hoo PS, Norhaslinda AR, Reza JN. Rare case of leiomyoma and adenomyosis in Mayer-Rokitansky-Kuster- -Hauser syndrome. Case Rep Obstet Gynecol. 2016; 2016: 3725043. 49. Vannuccini S, Tosti C, Carmona F, et al. Pathogenesis of adenomyosis: An update on molecular mechanisms. Repr Biomed Online. 2017; 35 (5): 592–601. 50. Schwab KE, Gargett CE. Co-expression of two perivascular cell markers isolates mesenchymal stem-like cells from human endometrium. Hum Reprod. 2007; 22 (11): 2903–11. 51. Masuda H, Anwar SS, Bühring HJ, et al. A novel marker of human endometrial mesenchymal stem-like cells. Cell Transplant. 2012; 21 (10): 2201–14. 52. Chan RWS, Schwab KE, Gargett CE. Clonogenicity of human endometrial epithelial and stromal cells. Biol Reprod. 2004; 70 (6): 1738–50. 53. Gargett CE. Uterine stem cells: What is the evidence? Hum Reprod Update. 2007; 13 (1): 87–101. 166 Nika Troha, Eda Bokal Vrtačnik, Bojana Pinter adenomioza – pregledni znanstveni članek mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 166 54. Kishi Y, Suginami H, Kuramori R, et al. Four subtypes of adenomyosis assessed by magnetic resonance imaging and their specification. Am J Obstet Gynecol. 2012; 207 (2): 114e1–7. 55. Gordts, S, Grimbizis G, Campo R. Symptoms and classification of uterine adenomyosis, including the place of hysteroscopy in diagnosis. Fertil Steril. 2018; 109 (3): 380–8.e1. 56. Aydin GA, Yavuz A. Adenomyosis and urinary system symptoms. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2018; 224: 74–6. 57. Munro MG, Critchley HO, Broder MS, et al. FIGO classification system (PALM-COEIN) for causes of abnormal uterine bleeding in non-gravid women of reproductive age. Int J Gynaecol Obstet. 2011; 113 (1): 3–13. 58. Kissler S, Zangos S, Kohl J, et al. Duration of dysmenorrhoea and extent of adenomyosis visualised by magnetic resonance imaging. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2008; 137 (2): 204–9. 59. Benson RC, Sneeden VD. Adenomyosis: A reappraisal of symptomatology. Am J Obstet Gynecol. 1985; 76 (5): 1044–57. 60. Taran FA, Weaver AL, Coddington CC, et al. Characteristics indicating adenomyosis coexisting with leiomyomas: A case-control study. Hum Reprod. 2010; 25 (5): 1177–82. 61. McCausland AM. Hysteroscopic myometrial biopsy: Its use in diagnosing adenomyosis and its clinical application. Am J Obstet Gynecol. 1992; 166 (6): 1619–26; discussion 1626–8. 62. Puente JM, Fabris A, Patel J, et al. Adenomyosis in infertile women: Prevalence and the role of 3D ultrasound as a marker of severity of the disease. Reprod Biol Endocrinol. 2016; 14 (1): 60. 63. Harada T, Khine YM, Kaponis A, et al. The impact of adenomyosis on women's fertility. Obstet Gynecol Surv. 2016; 71 (9): 557–68. 64. Vlahos NF, Theodoridis TD, Partsinevelos GA. Myomas and adenomyosis: Impact on reproductive outcome. Biomed Res Int. 2017; 2017: 5926470. 65. Farhi J, Ashkenazi J, Feldberg D, et al. Effect of uterine leiomyomata on the results of in-vitro fertilization treatment. Hum Reprod. 1995; 10 (10): 2576–8. 66. Stovall DW, Parrish SB, Van Voorhis BJ, et al. Uterine leiomyomas reduce the efficacy of assisted reproduc- tion cycles: Results of a matched follow-up study. Hum Reprod. 1998; 13 (1): 192–7. 67. Kunz G, Beil D, Huppert P, et al. Structural abnormalities of the uterine wall in women with endometriosis and infertility visualized by vaginal sonography and magnetic resonance imaging. Hum Reprod. 2000; 15 (1): 76–82. 68. Birnholz JC. Ultrasonic visualization of endometrial movements. Fertil Steril. 1984; 41 (1): 157–8. 69. Lesny P, Killick SR. The junctional zone of the uterus and its contractions. BJOG. 2004; 111 (11): 1182–9. 70. Munro MG. Uterine polyps, adenomyosis, leiomyomas, and endometrial receptivity. Fertil Steril. 2019; 111 (4): 629–40. 71. Xiao Y, Sun X, Yang X, et al. Leukemia inhibitory factor is dysregulated in the endometrium and uterine flushing fluid of patients with adenomyosis during implantation window. Fertil Steril. 2010; 94 (1): 85–9. 72. Yen CF, Liao SK, Huang SJ, et al. Decreased endometrial expression of leukemia inhibitory factor receptor disrupts the STAT3 signaling in adenomyosis during the implantation window. Reprod Sci. 2017; 24 (8): 1176–86. 73. Fischer CP, Kayisili U, Taylor HS. HOXA10 expression is decreased in endometrium of women with adenomyosis. Fertil Steril. 2011; 95 (3): 1133–6. 74. Tremellen KP, Russell P. The distribution of immune cells and macrophages in the endometrium of women with recurrent reproductive failure. II: Adenomyosis and macrophages. J Reprod Immunol. 2012; 93 (1): 58–63. 75. Surrey ES, Minjarez DA, Schoolcraft WB. The incidence of aber-rant endometrial αvβ3 vironectin expression in high risk infertility population: Could prolonged GnRH agonist therapy play a role? J Assist Reprod Genet. 2001; 24 (11): 553–6. 76. Vercellini P, Consonni D, Dridi D, et al. Uterine adenomyosis and in vitro fertilization outcome: A systematic review and meta-analysis. Hum Reprod. 2014; 29 (5): 964–77. 77. Ota H, Tanaka T. Stromal vascularization in the endometrium during adenomyosis. Microsc Res Tech. 2003; 60 (4): 445–9. 78. Lessey BA, Palomino WA, Apparao KB, et al. Estrogen receptor-alpha (ER-alpha) and defects in uterine receptivity in women. Reprod Biol Endocrinol. 2006; 4 (Suppl 1): S9. 79. Brosens J, Verhoeven H, Campo R, et al. High endometrial aromatase P450 mRNA expression is associated with poor IVF outcome. Hum Reprod. 2004; 19 (2): 352–6. 80. Kitawaki J, Koshiba H, Ishihara H, et al. Progesterone induction of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 during the secretory phase occurs in the endometrium of estrogen-dependent benign diseases but not in normal endometrium. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85 (9): 3292–6. 167 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 167 81. Younes G, Tulandi T. Effects of adenomyosis on in vitro fertilization treatment outcomes: A meta-analy- sis. Fertil Steril. 2017; 108 (3): 483–90.e3. 82. Sharma S, Bathwal S, Agarwal N, et al. Does presence of adenomyosis affect reproductive outcome in IVF cycles? A retrospective analysis of 973 patients. Reprod Biomed Online. 2019; 38 (1): 13–21. 83. Maubon A, Faury A, Kapella M, et al. Uterine junctional zone at magnetic resonance imaging: A predictor of in vitro fertilization implantation failure. J Obstet Gynaecol Res. 2010; 36 (3): 611–8. 84. Salim R, Riris S, Saab W, et al. Adenomyosis reduces pregnancy rates in infertile women undergoing IVF. Reprod Biomed Online. 2012; 25 (3): 273–7. 85. Park CW, Choi MH, Yang KM, et al. Pregnancy rate in women with adenomyosis undergoing fresh or frozen embryo transfer cycles following gonadotropin-releasing hormone agonist treatment. Clin Exp Reprod Med. 2016; 43 (3): 169–73. 86. Benaglia L, Cardellicchio L, Leonardi M, et al. Asymptomatic adenomyosis and embryo implantation in IVF cycles. Reprod Biomed Online. 2014; 29 (5): 606–11. 87. Higgins C, Fernandes H, Da Silva Costa F, et al. The impact of adenomyosis on IVF outcomes: A prospec- tive cohort study. Human Reprod Open. 2021; 2021 (2): hoab015. 88. Pontis A, D'alterio MN, Pirarba S, et al. Adenomyosis: A systematic review of medical treatment. Gynecol Endocrinol. 2016; 32 (9): 696–700. 89. Horton J, Sterrenburg M, Lane S, et al. Reproductive, obstetric, and perinatal outcomes of women with adeno- myosis and endometriosis: A systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2019; 25 (5): 593–632. 90. Nirgianakis K, Kalaitzopoulos DR, Schwartz AS, et al. Fertility, pregnancy and neonatal outcomes of patients with adenomyosis: A systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online. 2021; 42 (1): 185–206. 91. Juang CM, Chou P, Yen MS, et al. Adenomyosis and risk of preterm delivery. BJOG. 2007; 114 (2): 165–9. 92. Hashimoto A, Iriyama T, Sayama S, et al. Adenomyosis and adverse perinatal outcomes: Increased risk of second trimester miscarriage, preeclampsia, and placental malposition. J Matern Fetal Neonatal Med. 2018; 31 (3): 364–9. 93. Mochimaru A, Aoki S, Oba MS, et al. Adverse pregnancy outcomes associated with adenomyosis with uterine enlargement. J Obstet Gynaecol Res. 2014; 41 (4): 529–33. 94. Vannuccini S, Clifton VL, Fraser IS, et al. Infertility and reproductive disorders: Impact of hormonal and inflammatory mechanisms on pregnancy outcome. Hum Reprod Update. 2016; 22 (1): 104–15. 95. Martone S, Centini G, Exacoustos C, et al. Pathophysiologic mechanisms by which adenomyosis predisposes to postpartum haemorrhage and other obstetric complications. Med Hypotheses. 2020; 143: 109833. 96. Habiba M, Benagiano G. Classifying adenomyosis: Progress and challenges. Int J Environ Res Public Health. 2021; 18 (23): 12386. 97. Munro MG. Classification and reporting systems for adenomyosis. J Minim Invasive Gynecol. 2020; 27 (2): 296–308. 98. Grimbizis GF, Mikos T, Tarlatzis B. Uterus-sparing operative treatment for adenomyosis. Fertil Steril. 2014; 101 (2): 472–87. 99. Van den Bosch T, de Bruijn AM, de Leeuw RA, et al. Sonographic classification and reporting system for diagnosing adenomyosis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2019; 53 (5): 576–82. 100. Bazot M, Darai E. Role of transvaginal sonography and magnetic resonance imaging in the diagnosis of uterine adenomyosis. Fertil Steril. 2018; 109 (3): 389–97. 101. Arya S, Burks HR. Juvenile cystic adenomyoma, a rare diagnostic challenge: Case reports and literature review. F&S Rep. 2021; 2 (2): 166–71. 102. Habiba M, Benagiano G. Classifying adenomyosis: Progress and challenges. Int J Environ Res Public Health. 2021; 18 (23): 12386. 103. Van den Bosch T, Dueholm M, Leone FP, et al. Terms, definitions and measurements to describe sonographic features of myometrium and uterine masses: A consensus opinion from the Morphological uterus sonographic assessment (MUSA) group. Ultrasound Obstet Gynecol. 2015; 46 (3): 284–98. 104. Dueholm M. Transvaginal ultrasound for diagnosis of adenomyosis: A review. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2006; 20 (4): 569–82. 105. Meredith SM, Sanchez-Ramos L, Kaunitz AM. Diagnostic accuracy of transvaginal sonography. Am J Obstet Gynecol. 2009; 201 (1): 107.e1–6. 106. Andres MP, Borrelli GM, Ribeiro J, et al. Transvaginal ultrasound for the diagnosis of adenomyosis: Systematic review and metaanalysis. J Minim Invasive Gynecol. 2018; 25 (2): 257–64. 168 Nika Troha, Eda Bokal Vrtačnik, Bojana Pinter adenomioza – pregledni znanstveni članek mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 168 107. Liu L, Li W, Leonardi M, et al. Diagnostic accuracy of transvaginal ultrasound and magnetic resonance imaging for the diagnosis of adenomyosis: Systematic Review and meta-analysis. J Ultrasound Med. 2021; 40 (11): 2289–306. 108. Reinhold C, McCarthy S, Bret PM, et al. Diffuse adenomyosis: Comparison of endovaginal US and MR imaging with histo-pathologic correlation. Radiology. 1996; 199 (1): 151–8. 109. Tellum T, Nygaard S, Lieng M. Noninvasive diagnosis of adenomyosis: A structured review and meta-analysis of diagnostic accuracy in imaging. J Minim Invasive Gynecol. 2020; 27 (2): 408–18.e3. 110. Stoelinga B, Hehenkamp WJ, Brölmann HA, et al. Real-time elastography for assessment of uterine disorders. Ultrasound Obstet Gynecol. 2014; 43 (2): 218–26. 111. Acar S, Millar E, Mitkova M, et al. Value of ultrasound shear wave elastography in the diagnosis of adenomyosis. Ultrasound. 2016; 24 (4): 205–13. 112. Tocci A, Greco E, Ubaldi FM. Adenomyosis and ‘endometrial-subendometrial myometrium unit disruption disease’ are two different entities. Reprod Biomed Online. 2008; 17 (2): 281–91. 113. Graziano A, Lo Monte G, Piva I, et al. Diagnostic findings in adenomyosis: A pictorial review on the major concerns. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015; 19 (7): 1146–54. 114. Champaneria R, Abedin P, Daniels J, et al. Ultrasound scan and magnetic resonance imaging for the diagnosis of adenomyosis: Systematic review comparing test accuracy. Acta Obstet Gynecol Scand. 2010; 89 (11): 1374–84. 115. Reinhold C, Tafazoli F, Mehio A, et al. Uterine adenomyosis: Endovaginal US and MR imaging features with histopathologic correlation. Radiographics. 1999; 19: S147–60. 116. Bazot M, Cortez A, Darai E, et al. Ultrasonography compared with magnetic resonance imaging for the diagnosis of adenomyosis: Correlation with histopathology. Hum Reprod. 2001; 16 (11): 2427–33. 117. Di Spiezio Sardo A, Calagna G, Santangelo F, et al. The role of hysteroscopy in the diagnosis and treatment of adenomyosis. Biomed Res Int. 2017; 2017: 2518396. 118. Puttemans P, Molinas R, Gordts S, et al. Hysteroscopic images of an isolated lesion of unknown origin in a young infertile patient. J Minim Invasive Gynecol. 2005; 12 (2): 104–5. 119. Tsui KH, Lee WL, Chen CY, et al. Medical treatment for adenomyosis and/or adenomyoma. Taiwan J Obstet Gynecol. 2014; 53 (4): 459–65. 120. Vercellini P, Vigano P, Somigliana E, et al. Endometriosis: Pathogenesis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2014; 10 (5): 261–75. 121. Niu Z, Chen Q, Sun Y, et al. Long-term pituitary downregulation before frozen embryo transfer could improve pregnancy outcomes in women with adenomyosis. Gynecol Endocrinol. 2013; 29 (12): 1026–30. 122. Fong Y, Singh K. Medical treatment of a grossly enlarged adenomyotic uterus with the levonorgestrel-releasing intrauterine system. Contraception. 1999; 60 (3): 173–5. 123. Sheng J, Zhang Q, Zhang J, et al. The LNG-IUS study on adenomyosis: A 3 year follow-up study on the efficacy and side effects of the use of levonorgestrel intrauterine system for the treatment of dysmenorrhea associated with adenomyosis. Contraception. 2009; 79 (3): 189–93. 124. Bragheto AM, Caserta N, Bahamondes L, et al. Effectiveness of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in the treatment of adenomyosis diagnosed and monitored by magnetic resonance imaging. Contraception. 2007; 76 (3): 195–9. 125. Vannuccini S, Luisi S, Tosti C, et al. Role of medical therapy in the management of uterine adenomyosis. Fertil Steril. 2018; 109 (3): 398–405. 126. Badawy AM, Elnashar AM, Mosbah AA. Aromatase inhibitors or gonadotropin-releasing hormone agonists for the management of uterine adenomyosis: A randomized controlled trial. Acta Obstet Gynecol Scand. 2012; 91 (4): 489–95. 127. Dessouky R, Gamil SA, Nada MG, et al. Management of uterine adenomyosis: Current trends and uterine artery embolization as a potential alternative to hysterectomy. Insights Imaging. 2019; 10 (1): 48. 128. Wang PH, Liu WM, Fuh JL, et al. Comparison of surgery alone and combined surgical-medical treatment in the management of symptomatic uterine adenomyoma. Fertil Steril. 2009; 92 (3): 876–85. 129. Levgur M. Therapeutic options for adenomyosis: A review. Arch Gynecol Obstet. 2007; 276 (1): 1–15. 130. Younes G, Tulandi T. Conservative surgery for adenomyosis and results: A systematic review. J Minim Invasive Gynecol. 2018; 25 (2): 265–76. 131. Kim MD, Kim S, Kim NK, et al. Long-term results of uterine artery embolization for symptomatic adenomyosis. AJR Am J Roentgenol. 2007; 188 (1): 176–81. Prispelo 24. 6. 2022 169 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 169 170 mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 170 Tajda Doupona 1 , Jasmina Markovič Božič 2 , Gorazd Požlep 3 , Alenka Spindler Vesel 4 Nespecifična bolečina v križu Nonspecific Low Back Pain IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: nespecifična bolečina v križu, večstopenjski pristop k zdravljenju, preventiva, mišično-skeletna bolečina Bolečina v križu je zelo pogosto stanje. Spremljajo jo lahko mišična napetost ali otrde- lost v ledvenem predelu, ki se lahko širi v eno ali obe nogi, manjša fizična zmogljivost in duševna prizadetost. Zanjo pogosto ne najdemo jasnega vzroka, zato je zdravljenje ne- specifične bolečine v križu težavno. Za njeno razumevanje moramo poleg bioloških okvir- jev upoštevati tudi psihološke in družbene dejavnike. Po tem načelu bi moralo potekati tudi zdravljenje, vendar je najpogosteje le simptomatsko. Pri farmakološkem zdravljenju uporabimo enostavne analgetike, za opioide se odločimo redko. Ob prisotni nevropatski bolečini so zdravila izbora antidepresivi in antiepileptiki, bodisi zaviralci kalcijevih bodi- si natrijevih kanalčkov. Pogosto izvajamo tudi nefarmakološke ukrepe, kot so akupunktu- ra, transkutana električna stimulacija, medicinska hipnoza, v poštev pridejo še psihološka terapija, manipulacija hrbtenice, površinsko gretje s toploto, zdravljenje z laserjem, nateg (trakcija), kineziotaping itd. Včasih se odločimo za invazivni pristop k zdravljenju. Lahko izberemo blokado prožilnih točk, blokado mediane veje zadnje veje hrbtenjačnih (spinalnih) živcev in živčnih korenin, prekinitvijo (denervacijo) oz. operacijsko sprostitvijo (nevro- lizo) mediane veje zadnje veje hrbtenjačnega živca (radiofrekvenčna ablacija) ali epi- duralno blokado. Pri bolnikih s težko obvladljivo bolečino v križu je potreben interdisciplinaren pristop. aBSTRaCT KEY WORDS: nonspecific low back pain, multilevel approach to treatment, preventive measures, musculoskeletal pain Low back pain is a very common condition. It may be accompanied by muscle tension or stiffness in the lumbar region, which may spread to one or both legs, decreased phy- sical performance, and psychological impairment. Often, no clear cause can be found, treat- ing nonspecific lower back pain can thus be difficult. To understand it, we need to consider psychological and social factors in addition to the underlying biological conditions. 1 Tajda Doupona, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Korytkova ulica 2, 1000 Ljubljana 2 Doc. dr. Jasmina Markovič Božič, dr. med., Klinični oddelek za anesteziologijo in intenzivno terapijo operativnih strok, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana 3 Prim. Gorazd Požlep, dr. med., Klinični oddelek za anesteziologijo in intenzivno terapijo operativnih strok, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana 4 Doc. dr. Alenka Spindler Vesel, dr. med., Klinični oddelek za anesteziologijo in intenzivno terapijo operativnih strok, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; alenka.spindler@guest.arnes.si 171 Med Razgl. 2023; 62 (2): 171–88 • Pregledni članek mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 171 imajo največkrat dobro prognozo, so samo- omejujoče, okrevanje je hitro, od štiri do šest tednov (10). Kljub dobri prognozi in hitremu okrevanju akutnih epizod bolečin v križu pa je bolečina v križu pogosto ponavljajoča, z nihajočimi simptomi, izboljšanji in poslab- šanji (9). Skoraj pri 40 % bolnikov se lahko razvije v kronično bolečino, a je ta največ- krat šibka, onesposobljenost pa majhna (11). Kronična primarna bolečina je bolečina, ki se pojavlja v enem ali več anatomskih področjih in vztraja oz. se ponavlja več kot tri mesece zapored. Spremlja jo čustveni stres ali zmanjšanje zmogljivosti (vsako- dnevne fizične in družabne aktivnosti). Primarni bolečinski sindrom je bolezen sama po sebi in ni simptom druge bolezni. Nima zaščitne vloge tako kot akutna bole- čina (12, 13). Napovedni dejavniki za nastanek dolgo- trajne bolečine v križu so zmanjšana zmož- nost spoprijemanja z bolečino, neorganski simptomi, ovire v delovanju, splošno zdrav- stveno stanje in prisotnost psihiatričnih bolezni (9). Zdravljenje akutne, subakutne in kro- nične bolečine v križu se razlikuje. Števil- ni dokazi podpirajo učinkovitost telesne aktivnosti oz. vadbe, kognitivno-vedenj- ske terapije in interdisciplinarnih rehabi- litacijskih programov (14). 172 Tajda Doupona, Jasmina Markovič Božič, Gorazd Požlep, Alenka Spindler Vesel Nespecifična bolečina … Treatment should also follow this principle but is usually only symptomatic. Pharmacological treatment involves the use of simple analgesics, and opioids are rarely used. When neuro- pathic pain is present, antidepressants and antiepileptic drugs, either calcium or sodium channel blockers, are the drugs of choice. Non-pharmacological measures such as acu- puncture, transcutaneous electrical stimulation, medical hypnosis, psychotherapy, the- rapy, spinal manipulation, superficial heat therapy, laser therapy, traction, kinesiotaping, etc. are often considered. Sometimes we opt for an invasive treatment approach. Options include a blockade of trigger points, a blockade of the median branch of the posterior spinal nerve branch and the nerve roots, denervation or a neurolysis of the median branch of the posterior spinal nerve branch (radiofrequency ablation), and epidural blockade. For patients with difficult-to-control low back pain, an interdisciplinary approach is required. UvOD Bolečina v križu je zelo pogosto stanje (1). Številni v svojem življenju doživijo eno ali več epizod bolečine v križu (2). Bolečino pogosto spremljajo mišična napetost ali otr- delost v ledvenem predelu, ki se lahko širi v nogi, manjša fizična zmogljivost in psi- hična prizadetost (3–5). Lahko je specifična ali nespecifična. Le pri 10 % bolnikov je bolečina posledica jasno opredeljenega patofiziološkega procesa: hernija diska, vnetje, osteoporoza, revmatoidni artritis, zlom ali tumor (specifična bolečina) (4, 5). Pri večini bolnikov jasnega vzroka ne naj- demo (nespecifična bolečina) (6, 7). Nespecifično bolečino v križu je pogo- sto težko pojasniti, zato moramo za razu- mevanje zapletenih bolečinskih stanj razmišljati izven bioloških okvirjev in upo- števati tudi psihološke in družbene dejav- nike. Po biopsihosocialnem sistemskem modelu k nastanku bolečinske izkušnje pripomorejo tri sestavine: biološka, psiho- loška in družbena. Po tem načelu bi moralo potekati tudi zdravljenje, kar pa se v praksi redko zgodi (7–8). Nespecifično bolečino v križu delimo glede na trajanje na akutno (manj kot šest tednov), subakutno (med šestimi tedni in tremi meseci) in kronično (več kot tri mesece) (9). Epizode akutne bolečine v križu mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 172 EPIDEMIOLOGIJa Prevalenca bolečine v križu je do 85 %. Je najpogostejše stanje, ki prizadene odraslo populacijo in je glavni razlog za onespo- sobljenost med delovno aktivno populacijo (10). Prevalenca kronične bolečine v križu je ocenjena na 3 do 10 % in je največkrat povezana z depresijo, tesnobo, nezmož- nostjo za delo ter družbenimi in ekonom- skimi posledicami (15). Prevalenca kronične bolečine v križu se po svetu razlikuje, glo- balna incidenca je ocenjena na 7,3 % (16). V državah tretjega in razvijajočega sveta je incidenca bolečine v križu nižja, višja je v razvitih državah, predvsem zaradi pre- vladujočega sedečega načina življenja, ki je dejavnik tveganja za nastanek bolečine v križu. Prevalenca bolečine v križu naraš- ča s starostjo: 1 do 6 % pri otrocih, starih od 7 do 10 let, 18 % pri adolescentih, 28 do 48 % pri odraslih od 40 do 69 let (17). Pri odraslih se je prevalenca akutne in kroni- čne bolečine v križu v letih med 1999 do 2009 podvojila in še naprej narašča pri sta- rejši populaciji. Prizadete so tako ženske kot moški vseh etničnih skupin (2). Bolečina v križu ima velik vpliv na delovne zmož- nosti bolnikov, saj onemogoči opravljanje poklica in je glavni razlog za izostanek od dela. Celotno ekonomsko breme je posledica visokih stroškov zdravstvene obravnave in zmanjšane produktivnosti (18, 19). ETIOPaTOGENEZa anatomija in oživčenje hrbtenice Ledveni del hrbtenice sestavlja pet ledve- nih vretenc (L) (L1 do L5). Zapletena ana- tomija ledvenega dela hrbtenice je posledica močnih vretenc, obdanih s sklepi, liga- menti, kitami in mišicami ter bogatega oživčenja. Hrbtenica mora biti močna, saj varuje hrbtenjačo in hrbtenjačne živčne korenine, hkrati pa mora biti fleksibilna, kar omogoča gibanje v številnih ravninah (20). Mali sklepi ledvene hrbtenice so zaple- tene anatomske in biomehanske strukture v hrbtenici (slika 1) (21). Oblikujejo zadajš- njo-stranske sklepe, ki povezujejo spodnji sklepni odrastek zgornjega in zgornji sklepni odrastek spodnjega vretenca. Kot pravi sinovialni sklep vsebuje vsak mali sklep hrbtenice sklepni prostor, ki vsebu- je od 1 do 1,5 ml tekočine, sinovialno mem- brano, hialine hrustančne površine in fibrozno ovojnico (22). Vsak mali sklep hrbtenice prejema dvoj- no oživčenje, in sicer prek sredinskih vej, ki izhajajo iz zadajšnjih primarnih korenin, ki so na isti višini in v ravnini nad malim skle- pom hrbtenice (23). V nekaterih primerih 173 Med Razgl. 2023; 62 (2): mali sklep ledvene hrbtenice medvretenčna ploščica korenina hrbtenja negaživca č mediana veja zadnje veje hrbtenjačnega živca Slika 1. Anatomija ledvene hrbtenice. L4 – četrto ledveno vretence, L5 – peto ledveno vretence. mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 173 mamiloakcesorni ligament kalcinira, kar lahko vodi do vkleščenja živca, najpogosteje na višini L5, pa tudi na višinah L4 in L3 (24). Poleg dveh malih sklepov hrbtenice sre- dinske veje oživčujejo tudi mišico multi- fundus, interspinozno mišico in ligament ter pokostnico nevralnega loka (25–27). Nekateri posamezniki imajo anatomsko dru- gačno ali povečano oživčenje malih sklepov hrbtenice (28). Ravno mali sklepi ledvene hrbtenice so pogost izvor bolečine v križu, pri čemer so lahko vpletene katere koli strukture malih sklepov hrbtenice, vključno s fibrozno ovoj- nico, sinovialno membrano, hialinim hru- stancem in kostjo (15). Točke proženja Točke proženja so samostojne, žariščne in preobčutljive točke, ki se nahajajo v nape- tem delu skeletne mišice. Ob pritisku so boleče in lahko povzročijo preneseno bole- čino, preneseno napetost, nepravilno delo- vanje motoričnega živčevja in avtonomne pojave (29). Pogost bolečinski sindrom, ki ga povzročajo miofascialne točke proženja, imenujemo miofascialni bolečinski sin- drom (30). Glede na aktivnost delimo točke proženja na aktivne ali mirujoče (31). Aktivna točka proženja je boleča že v miro- vanju, je napeta pri palpaciji in povzroča preneseno bolečino, ki jo bolnik čuti pred- vsem na mestu pritiska, lahko pa tudi na oddaljenem mestu, in jo običajno opiše, kot da se širi ali izžareva. Točka proženja v mirovanju pa ne povzroča prenesene bolečine, temveč le bolečino na območju točke proženja (32). Kljub temu da ne pov- zroča spontane bolečine, pa lahko ovira gibanje ali povzroča mišično šibkost (33). Ko na točko proženja močneje pritisnemo, pogosto izzovemo področni odgovor, ki je podoben zgibku (34). Nastanek bolečine Bolečino moramo razlikovati od nocicepcije, saj ne vključuje le aktivacije vlaken Aδ in C, temveč tudi čustveno, kognitivno in vedenjsko sestavino (35). Tako lahko razložimo slabo povezavo med spremembami na hrbtenici in simp- tomi, pa tudi dober uspeh zdravljenja z metodami, ki ne vplivajo na sam dege- nerativni proces, a zmanjšajo bolečino in izboljšajo kakovost življenja (npr. psiho- terapija, akupunktura ipd.). Intervencije, ki neposredno vplivajo na patologijo (opera- cija), pogosto ne zmanjšajo bolečine v križu. Melzack in Casey sta v svoji razvrstitvi bolečino razdelila na senzorno-diskrimi- nativno, afektivno-motivacijsko in kogni- tivno. Senzorno-diskriminativna sestavina bolečine nastane zaradi aktivnosti neo- spinotalamičnega projekcijskega sistema, ki procesira informacije v prostoru, času in razsežnosti. Daje nam informacije o jako- sti, kakovosti in lokalizaciji bolečine. Na afe- ktivno-motivacijsko sestavino bolečine vplivata limbični sistem in retikularna for- macija v možganskem deblu. Je odraz čustvene sestavine dojemanja bolečine. Neokortikalni procesi pa vplivajo na kogni- tivno sestavino bolečine. Razvrstitev je osnova za večstopenjski pristop k zdrav- ljenju bolečine v križu in za razumevanje biopsihosocialnega modela (36). K patogenezi kronične bolečine v križu pripomore več vzrokov in dejavnikov tve- ganja, etiologijo pa določimo s pomočjo anamneze, kliničnega pregleda in slikovne preiskave (37). Bolečina v križu je lahko nociceptivna, ki je največkrat mehanska (miofascialna bolečina, degenerativne spre- membe hrbtenice, nateg, poškodbe liga- mentov ali poškodbe mišic), nevropatska ali nociplastična (38). Nociceptivna bolečina v križu (mehansko povzročena) Miofascialna bolečina je pogosta mehani- čno povzročena bolečina v križu. Opazimo jo pri bolnikih, ki imajo mišično-skeletne bolečine zaradi travmatskih ali ponavlja- jočih se gibalnih poškodb (39). Miofascialno 174 Tajda Doupona, Jasmina Markovič Božič, Gorazd Požlep, Alenka Spindler Vesel Nespecifična bolečina … mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 174 bolečino označujejo prožilne točke, ki se nahajajo v fasciji, kitah in/ali mišicah. V njih z draženjem izzovemo simptomatski bolečinski odgovor (40–42). Patogeneza točk proženja oz. miofascialne bolečine ni točno znana, vendar se številni raziskoval- ci strinjajo, da lahko akutna travma ali ponavljajoča se mikrotravma vodita v raz- voj točk proženja. Dejavniki tveganja za nastanek mikrotravme so pomanjkanje gibanja, nepravilna drža, pomanjkanje vita- minov, motnje spanja in težave v sklepih (31). Bolniki pogosto tožijo za bolečino ob hrbtenici, ki se lahko širi v obe ritnici in ste- gna. Klinični pregled pokaže področno napete točke ob hrbtenici, ki sovpadajo s področno bolečino in zmanjšano giblji- vostjo. Če točko dražimo z iglo, lahko izzo- vemo refleksni odgovor (37). Bolečina lahko nastane zaradi degene- rativnih sprememb, kot so obolenje malih sklepov hrbtenice, medvretenčnih ploščic, zožitev hrbtenjačnega kanala ter druge spremembe na hrbtenici (spondiloliza oz. utrujenostni zlom vretenca, spondiloliste- za oz. zdrs vretenca, obolenje sakroiliakal- nega sklepa ipd.) (43). Bolečino pogosto povzroča osteoartritis malih sklepov hrbte- nice (44). Kot v ostalih sinovialnih sklepih je tudi pri osteoartritisu malih sklepov hrbtenice prisotna zožitev med sklepnima površinama, izguba sinovialne tekočine in hrustanca in preraščanje kostnine (38). Bolečina nastane zaradi vnetja, ki ga pov- zroča degeneracija malih sklepov hrbteni- ce in struktur v okolici in je globok ter krčevit občutek z enostranskim ali oboje- stranskim širjenjem. Lahko se širi tudi v eno ali obe ritnici, dimlje in/ali stegna, a se širjenje nad kolenom skoraj vedno ustavi. Bolečino v križu slabšajo psihični stres, pre- komerna ali zmanjšana telesna aktivnost, ledvena ekstenzija z rotacijo ali brez in dolgotrajno sedenje ali stanje (43, 45). Klinično se kaže z bolečino v ekstenziji ali hiper- ekstenziji, rotaciji in ob palpaciji ob trnastih odrastkih hrbtenice. Za dokončno postavi- tev diagnoze pa so nam v pomoč slikovne preiskave (46). Pogost vzrok bolečine v križu je disko- gena bolečina (lahko 39 %) (46). Nastane zaradi degeneracije diska in njegovih jedr- nih sestavnih delov. Pogosta sta zdrs in posedanje medvretenčnih ploščic (47). Bolnik toži za bolečino v osrednjem delu spodnjega dela hrbta, z minimalnim širje- njem. Bolečino opiše kot globoko, krčevi- to, ki se izboljša s stanjem in ležanjem ter raztegovanjem hrbtenice. Poslabšajo jo sedenje, vožnja, ledvena fleksija, obračanje, Valsalvin manever in kašljanje (37). Bolečino v križu povzroča tudi dege- nerativna spondilolisteza. Gre za zdrs kranialnega vretenca glede na kavdalno vretence v smeri naprej. Najpogosteje je povezan z osteoartritisom malih sklepov hrbtenice. Zaradi pomembne in napredujoče izgube hrustanca ter remodulacije malega sklepa hrbtenice pride do segmentne nesta- bilnosti, subluksacije malega sklepa hrbte- nice, kar povzroča napetost ovojnice (48). Najpogosteje se spondilolisteza ob osteo- artritisu pojavi na višini L4 do L5 (49). Bolečina sakroiliakalnega sklepa se po navadi pojavi v spodnjem delu hrbta ali v zgornjem delu ritnice, ki leži nad sklepom. Natančne diagnoze z anamnezo, kliničnim pregledom ali slikovno preiskavo ne more- mo postaviti. S palpacijo nad bolečim skle- pom sprožimo bolečino, kar nam pomaga pri postavitvi diagnoze (37). Bolečina v križu je pogosta tudi po enem ali več posegih na hrbtenici, ker povečajo tveganje za razvoj vztrajajoče, ponavljajoče se bolečine v križu. Lahko so pridruženi radi- kularni simptomi. To imenujemo post- laminektomijski sindrom oz. vztrajajoča pooperativna bolečina v križu (44). Nevropatska bolečina v križu Številni bolniki z bolečino v križu, predvsem kronično, imajo nevropatsko bolečino. Zanjo je značilno, da se običajno širi v spodnjo okončino. Nevropatska bolečina nastane 175 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 175 zaradi poškodbe ali bolezni somatosenzo- ričnega sistema, natančneje zaradi okvare perifernega živca, živčne korenine ali okva- re v osrednjem živčevju. Bolečino bolniki opišejo kot zbadajočo, mravljinčasto, utri- pajočo, žgočo, prebijajočo, nemo, krčevito in tako, ki odreveneva (50). Pomemben vzrok bolečine v križu s šir- jenjem v spodnje okončine je tudi zožitev (stenoza) hrbtenice, pri kateri degenerativne spremembe ledvene hrbtenice zožujejo hrbtenjačni kanal in odprtine. Bolečina je v spodnjem udu, lahko na zadnjici, pridru- žena je lahko utrujenost. Nastane pri vzrav- nani hoji in spremembi drže oz. položaja, kot je ledvena ekstenzija. Ena glavnih značil- nosti napredovale zožitve hrbtenice je nevro- gena klavdikacija, tako huda bolečina, ki jo bolnik občuti že pri kratkotrajni hoji. Bolečina se zmanjša pri sedenju, počitku in ledveni fleksiji (51). Diagnozo potrdimo z MR, ki dobro pokaže zožitev hrbtenjačnega kanala in vkleščenje živčne korenine (52). Ledvenokrižnična radikulopatija je posledica okvare ledvene živčne korenine, ki povzroča bolečino. Pogosto seva v spod- njo okončino na predel, ki je odvisen od mesta draženja živčne korenine. Glavni vzrok za nastanek radikulopatij so dege- nerativne spondiloartropatije, ki so pogo- stejše v starosti (53). Nociplastična bolečina Je bolečina, ki nastane zaradi spremenje- ne nocicepcije, ni jasnih dokazov o dejan- ski ali grozeči poškodbi tkiva, ki bi pov- zročila aktivacijo perifernih nociceptorjev, ali dokazov o bolezni ali okvari somato- senzornega sistema, ki je vzrok za nevro- patsko bolečino. Tipičen primer za tak tip somatske bolečine je fibromialgija, za vis- ceralno bolečino pa sindrom razdražljive- ga črevesja (54, 55). Drugi možni vzroki bolečine v križu Za mnoge zgoraj omenjene sindrome je zna- čilen mešan tip bolečine, tako nociceptivne kot nevropatske. Bolečine v križu so lahko posledica bolezni živčevja (herpes zoster), psihičnih motenj in psihiatričnih bolezni (37). Pri bolečini v križu v diferencialni dia- gnozi ne smemo pozabiti na redkejše vzro- ke v sklopu prenesene bolečine (sindrom piriformisa, osteoartritis kolka, tumor v tem predelu, anevrizma aorte, masa za potrebušnico, procesi v trebuhu in medenici, kot so vnetje žolčnika, vnetje trebušne slinavke, ginekološke in urološke bolezni, npr. ledvični kamni, endometrioza). Psihološka sestavina bolečine Vključenost psiholoških in družbenih dejavnikov v patogenezo kronične boleči- ne v križu močno oteži oceno zdravstve- nega stanja bolnika. Omejitve pri vsakda- njih dejavnostih in opravilih vplivajo tako na psihološko zdravje bolnika kot tudi na družabno življenje (56). Po drugi strani pa psihične težave pomembno vplivajo na nastanek kronične bolečine, onespos- obljenosti oz. zmanjšane zmogljivosti (57). Pri preučevanju področij možganov, pove- zanih z bolečino, so s funkcionalnim MR in pozitronsko izsevno tomografijo (angl. positron emission tomography, PET) doka- zali, da dopaminski sistem prispeva k pato- logiji kronične bolečine v križu. Možgani teh bolnikov kažejo zmanjšano aktivacijo sprednje cingulatne skorje, prefrontalne skorje in jedra akumbensa. Sprednja cin- gulatna skorja in prefrontalna skorja so- delujeta v descendentnem zaviralnem sistemu, jedra akumbensa pa je vključeno v dopaminski sistem in sprošča opioide, ki delujejo na opioidne receptorje µ , ki zmanjšujejo bolečino. Zato je zmanjšana aktivacija teh treh sistemov lahko pove- zana z zmanjšanim delovanjem descen- dentnega zaviralnega sistema (58). Ugotovili pa so tudi spremembe v delovanju možga- nov, kot sta zmanjšani prekrvavitev in presnova. Tako spremembe v delovanju kot strukturne spremembe naj bi bile z zdrav- ljenjem popravljive (59). 176 Tajda Doupona, Jasmina Markovič Božič, Gorazd Požlep, Alenka Spindler Vesel Nespecifična bolečina … mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 176 DIaGNOSTIKa Bolečina v križu je lahko začetni znak res- nega obolenja v hrbtenici ali v strukturah izven hrbtenice. Zato je pomembno prese- janje bolnikov, s katerim izključimo druge vzroke za bolečino v križu, ki imajo lahko hude posledice, če jih ne bi ustrezno obrav- navali (4). Na resno obolenje, ki lahko bolnika tudi življenjsko ogroža, in na potrebno nadaljnjo diagnostiko nas usmerjajo t. i. rdeče zastavice oz. opozorilni znaki, ki omogočajo postavitev pravilne diagnoze in začetek ustreznega zdravljenja. Lahko jih prepoznamo že v anamnezi ali pa pri kli- ničnem pregledu. Vsaka izmed njih kaže na pripadajoče obolenje (1). Med opozorilne znake spadajo tudi sta- rost manj kot 18 let oz. več kot 50 let, kar je lahko povezano s prirojenimi anomali- jami, pogostejšimi zlomi in pojavom mali- gnih procesov, ter uporaba znotrajžilnih drog, kjer je pogostejši pojav okužb. anamneza Pogosto je točen vzrok bolečine v križu težko odkriti. Ob prvem pregledu ima do 85 % bol- 177 Med Razgl. 2023; 62 (2): nikov nespecifično bolečino v križu (4). Bolečino delimo glede na mesto, vzrok in mehanizem nastanka. Tako je aksialna bole- čina mehansko povzročena, radikularna pa je nevropatska. Vrednotimo jo s številčno ocenjevalno lestvico (numeric rating scale, NRS 11), ki je 11-točkovna lestvica in se upo- rablja za odrasle in otroke, starejše od deset let. Temelji na sposobnosti opravljanja vsa- kodnevnih dejavnosti (60). V uporabi je tudi vizualna analogna lestvica ali skala (visual analog scale, VAS), ki oceni boleči- no od ena do deset (61). Zanima nas, kaj je sprožilo bolečino (npr. poškodbe), kaj jo poslabša (sedenje, stoja, hoja, ležanje), ali gre za ponavljajočo se bolečino in katera protibolečinska zdravila bolniki jemljejo. Na zdravljenje vpliva tudi bolnikova ocena o vplivu bolečine na delo in vsakdanja opravila (37). Ovrednotiti moramo tudi bolnikovo družbeno in duševno stanje, morebitno stisko in izključiti zlorabo nedo- voljenih substanc (62). Klinični pregled Klinični pregled zajema tudi nevrološki pregled, ki mora vključevati pregled mišične Tabela 1. Opozorilni znaki pri bolečinah v križu s pripadajočimi patologijami (1). SIMPTOMI PRIPaDaJOČa PaTOLOGIJa Antikoagulantno zdravljenje hrbtenjačni hematom Povišana telesna temperatura okužba, maligni proces Genitourinarne težave (zadrževanje urina, sindrom kavde ekvine spolna disfunkcija) Imunokompromitiranost zlom, okužba Nedavna operacija ali epiduralna injekcija okužba, hrbtenjačni hematom Poškodba zlom, hrbtenjačni hematom ZNaKI PRIPaDaJOČa PaTOLOGIJa Zmanjšan tonus analne zapiralke sindrom kavde ekvine Hiperrefleksija akutna kompresija hrbtenjače Hiporefleksija ali arefleksija sindrom kavde ekvine Zmanjšana moč mišic spodnje okončine akutna kompresija hrbtenjače ali sindrom kavde ekvine Izguba senzibilitete v sedelnem predelu sindrom kavde ekvine mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 177 moči v spodnjih okončinah, senzibiliteto in reflekse (4). Pri epiduralnem hematomu, abscesu ali kompresijskih zlomih je otipa- nje trnastih odrastkov področno boleče in napeto. Napete mišice ob hrbtenici so zna- čilne pri artropatiji malih sklepov hrbteni- ce ali miofascialni bolečini. Alodinija ali hiperalgezija v predelu spodnje okončine lahko kažeta na nevropatsko bolečino (37). Ocenimo gibljivost in omejitev gibanja v hrbtenici zaradi bolečnosti. Bolečina ob rotaciji in ekstenziji hrbta nakazuje obole- nje malih sklepov hrbtenice (63). Ta bole- čina se lahko širi v nogo, vendar redko dlje od sredine stegna. Spominja na radikular- no bolečino (64). Bolečina, ki se pojavi pri fleksiji hrbtenice, najverjetneje izvira iz medvretenčnih ploščic ali teles vretenc, kot posledica aksialne obremenitve hrbtenice (45). Bolečina, povezana s smerjo premika- nja, ni specifična in se lahko pojavi zaradi drugih vzrokov. Naredimo tudi teste za specifične motnje. Tako s testom iztegnje- ne noge (Lasèguov ali Lazarevićev test) ugotavljamo prizadetost ledvenih živčnih korenin (bolečina se lahko širi vzdolž spod- njega dela križa in kolka do gležnja) ali mišic zadnje lože (bolečina ostane lokalizirana na zadnjo stran stegenskih mišic) (65). Slikovne preiskave Slikovne preiskave so potrebne, ko boleči- na v križu traja dlje časa, v primeru resnih nevroloških izpadov ali v primeru rdečih zastavic (62). Običajno je prva preiskava RTG ledvene hrbtenice, ki nam prikaže morebitne zlome (38). Za degenerativne spremembe so značilni ožanje medsklepnih prostorov, skleroza, subhondralna skleroza in erozije, tanjšanje hrustanca, kalcifikaci- ja ovojnice sklepa in hipertrofija sklepnih odrastkov (66). Naprednejše slikovne pre- iskave vključujejo CT in MR. Zanju se odlo- čimo, ko na RTG ne vidimo sprememb ali če obstaja klinični sum na sistemsko obo- lenje (rdeče zastavice). Običajno naredimo MR brez kontrasta, saj omogoča dobro pre- glednost mehkih tkiv (37). CT se sicer opuš- ča, a ga uporabljamo za diagnostiko osteoar- tritisa malih sklepov hrbtenice, saj bolje kot MR zaradi dobrega kontrasta med kostni- mi strukturami in okolnimi mehkimi tkivi prikaže degenerativne procese malih skle- pov (38). vEČSTOPENJSKI PRISTOP K ZDRavLJENJU BOLEČINE v KRIŽU Pri nespecifični bolečini v križu patoana- tomski vzrok ni znan, zato je zdravljenje osredotočeno na zmanjševanje bolečine in njenih posledic. Prilagojeno je potrebam posameznika. Vsi bolniki se ne odzovejo enako na zdravljenje. Pravzaprav ne pozna- mo specifičnega zdravljenja, ki bi bilo učin- kovito za vse bolnike (37). Zdravljenje začnemo z enostavnimi metodami, ki vključujejo izobraževanje, enostavne analgetike in samopomoč (npr. gretje ali hlajenje), ob neuspehu pa posto- poma dodajamo bolj zapletene metode zdravljenja, ki vključujejo močnejše anal- getike, vodeno telesno vadbo, terapijo z roka- mi, masažo, akupunkturo, jogo, vedenjsko- kognitivno terapijo itd. Preprečevanje Dokazov o učinkovitosti preventive je zelo malo. Metaanaliza iz leta 2016 je pokaza- la, da je telesna aktivnost sama ali skupaj z izobraževanjem učinkovita za prepreče- vanje bolečine v križu. Samo izobraževa- nje, pasovi za hrbet, vložki za čevlje in ergonomski programi verjetno niso učin- koviti (67). Farmakološko zdravljenje Lajšanje nespecifične bolečine v križu je simptomatsko. V akutni fazi so analgetiki podpora nefarmakološkemu zdravljenju za čimprejšnje izvajanje normalnih telesnih aktivnosti. Zdravljenje bolečine začnemo s peroralnimi enostavnimi analgetiki, kar pa je običajno le delno učinkovito. Skrbno 178 Tajda Doupona, Jasmina Markovič Božič, Gorazd Požlep, Alenka Spindler Vesel Nespecifična bolečina … mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 178 moramo pretehtati koristi in tveganja zdrav- ljenja z analgetiki, zlasti pri dolgotrajnem zdravljenju z zdravili. Najbolj priporočena zdravila za lajšanje bolečine v križu so nesteroidni antirevma- tiki (NSAR). Delimo jih na neselektivne (aspirin, ibuprofen, naproksen), ki zavirajo encim ciklooksigenazo (angl. cyclooxygenase, COX) 1 in 2 v enaki meri, in koksibe, ki bolj ali manj selektivno delujejo na COX2 (etori- koksib, celekoksib). Njihova analgetična učinkovitost in funkcionalno izboljšanje pri akutni in kronični obliki bolečine v križu sta boljša v primerjavi s placebom (68). NSAR izberemo glede na neželene učinke. Predpišemo jih v najnižjem še učinkovitem odmerku, za najkrajši možen čas, da v naj- večji možni meri zmanjšamo njihove neže- lene učinke (69). Kadar so NSAR kontraindicirani ali nimajo učinka, se lahko odločimo za meta- mizol. Centralno deluje direktno antinoci- ceptivno na periakveduktalno sivino in aktivira descendentne zaviralne poti v hrbtenjači, periferno pa zavira nastajanje prostaglandinov, ki sicer spodbujajo noci- ceptorje in povzročajo bolečino. Ima dober varnostni profil. Njegova uporaba je varna pri bolnikih s srčno-žilnimi obolenji, na antikoagulantnem zdravljenju in pri pri- sotnem tveganju za zaplete na prebavilih. Tudi pri bolnikih, pri katerih ni kontra- indikacij za NSAR, teh zdravil ni pripo- ročljivo jemati neprekinjeno dlje časa. Z metamizolom jih nadomestimo, ko je treba jemanje NSAR za nekaj časa preki- niti. V literaturi sicer poročajo o možno- sti nastanka agranulocitoze, a je ta izred- no redka (70). Paracetamol ni nič bolj učinkovit kot placebo pri lajšanju akutne in kronične nespecifične bolečine v križu, tako glede bolečine kot funkcionalnosti (71). Opioide redkeje uporabljamo pri zdrav- ljenju nespecifične bolečine v križu, kadar z neopioidimi zdravili ne uspemo zadovo- ljivo lajšati bolečine. Delimo jih na šibke (tramadol s paracetamolom ali brez) in močne opioide (72). Na začetku vedno pred- pišemo šibke opioide (tramadol s parace- tamolom ali brez). V primeru neučinkovi- tega lajšanja bolečine lahko izjemoma, za krajši čas in le za zdravljenje akutne nespe- cifične bolečine v križu predpišemo močne opioide. Pri tem upoštevamo priporočila za lajšanje kronične nemaligne bolečine z opioidi (73). Uporaba opioidov (šibkih in močnih, skozi kožo ali usta) na kratko ali srednje dolgo obdobje (4 do 26 tednov) pomembno zmanjša močno bolečino (do 25 %), pa tudi onesposobljenost. Raziskave kažejo tudi, da okoli 50 % bolnikov s kro- nično bolečino v križu opioidov ne prena- ša (72). Največ neželenih učinkov se pojav- lja že pri kratkotrajni uporabi opioidov (slabost, vrtoglavica, zaprtje, bruhanje, zaspanost, suha usta) (68, 74). Centralno delujoči mišični relaksanti kratkoročno zmanjšajo bolečino v križu glede na placebo po dveh do štirih in petih do sedmih dneh (75). Pri nas sta v uporabi tizanidin (Sirdalud) in baklofen (Lioresal). Zdravljenje nevropatske bolečine Za farmakološko zdravljenje nevropatske bolečine se uporabljajo antidepresivi in antiepileptiki: zaviralci kalcijevih kanalčkov (gabapentin, pregabalin) ter zaviralci natri- jevih kanalčkov (karbamazepin, okskarba- zepin). Uporaba tricikličnih antidepresi- vov (TCA) je dokazano učinkovita za zdravljenje bolečine v križu. Na delovanje analgetikov primarno vpliva preko zavira- nja privzema serotonina in noradrenalina, zaviranja natrijevih kanalčkov in zaviralnih učinkov na receptorje za N-metil-D-aspartat (NMDA) (37). Amitriptilin je zdravilo izbo- ra, če so v ospredju motnje spanja zaradi nevropatskih bolečin (76, 77). Poleg njih so za zdravljenje bolečine v križu učinkoviti tudi zaviralci privzema serotonina in nor- adrenalina (angl. serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI) (37). Najpogosteje uporabljamo duloksetin. Protibolečinski 179 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 179 učinek nastopi pred antidepresivnim. Lahko se pojavijo slabost, suha usta, glavobol, zaspanost (76, 77). Pregabalin in gabapen- tin delujeta na ionske kanalčke in zavirata spontano aktivnosti in pretirano vzdraže- nost v poškodovanem živcu. Uvajamo ju s postopnim dvigom odmerka. Pri obeh se lahko pojavijo omotica, somnolenca, slabost, bruhanje, zaspanost, glavobol, utrujenost in zelo redko levkopenija, ataksija ali zvišana telesna temperatura (76, 77). Gabapentin analgetsko deluje le na kronično bolečino z radikulopatijo (72). Analgetični učinek antidepresivov in antiepileptikov se poka- že šele po treh do štirih tednih, zato lahko v prvih tednih zdravljenja dodamo šibke opioidne analgetike, ki jih kasneje ukine- mo. Če bolnik antidepresive in antiepilep- tike dobro prenaša, lahko pričakujemo, da bo po mesecu dni rednega jemanja teh zdravil bolečina manjša za 30 do 50 %. Če bolečine ne uspemo zmanjšati vsaj za 30 %, lahko ponovno razmislimo o predpisu šib- kih opioidnih analgetikov. V tem primeru se moramo z bolnikom pogovoriti o njiho- vih možnih neželenih učinkih in o posle- dicah dolgotrajnega jemanja ter o pričako- vanem le delnem zmanjšanju bolečine. V zdravljenje nevropatske bolečine ne sodijo paracetamol, mišični relaksansi in drugi antidepresivi ter antiepileptiki (78). Invazivno zdravljenje Interventne metode, ki se najpogosteje izvajajo na Oddelku za terapijo bolečine Kliničnega oddelka za anestezijo in inten- zivno terapijo operativnih strok (KOAIT) Univerzitetnega kliničnega centra (UKC) Ljubljana, so blokade prožilnih točk, blokade mediane veje zadnje veje hrbtenjačnih živ- cev in živčnih korenin, denervacija oz. nevroliza mediane veje zadnje veje hrbte- njačnega živca (radiofrekvenčna ablacija), pa tudi epiduralne blokade. Blokada prožilnih točk je učinkovita pri simptomatskem zdravljenju aktivnih prožilnih točk (79). Inaktivira prožilne točke 180 Tajda Doupona, Jasmina Markovič Božič, Gorazd Požlep, Alenka Spindler Vesel Nespecifična bolečina … in s tem ublaži bolečino. Običajno v/ob pro- žilno točko vbrizgamo raztopino področne- ga anestetika s kortikosteroidom ali brez, opisujejo tudi učinkovitost diklofenaka in botulinum toksina tipa A (slika 2) (34, 80). Kontraindikacije za blokado prožilnih točk so hujše motnje v strjevanju krvi, lokalna ali sistemska okužba, alergija na področne anestetike, poškodba mišic ali strah pred iglami (79). Diagnostične blokade malih sklepov hrbtenice so edini zanesljiv način za ugo- tavljanje, ali je bolečina v križu res posle- dica sprememb v malih sklepih hrbtenice, saj teh ne moremo vedno ugotoviti s klini- čnim pregledom ali s slikovnimi preiskavami (81). Pri blokadi malih sklepov hrbtenice lahko damo področni anestetik ob mediano vejo zadnje veje hrbtenjačnega živca ali neposredno v sklep (sliki 3 in 4). Za kratko- ročno in dolgoročno olajšanje bolečine je blokada mediane veje učinkovitejša, poleg tega pa je anatomsko tudi lažje dostopna in jo v klinični praksi pogosteje uporabljamo mišica prožilna točka Slika 2. Blokada prožilnih točk. mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 180 181 Med Razgl. 2023; 62 (2): mediana veja zadnje veje hrbtenjačnega živca Slika 3. Blokada mediane veje zadnje veje hrbtenjačnega živca ledvene hrbtenice. mali sklep ledvene hrbtenice Slika 4. Blokada malega sklepa ledvene hrbtenice. L4 – četrto ledveno vretence, L5 – peto ledveno vretence. (38). Blokado enega sklepa moramo zaradi dvojnega oživčenja malih sklepov hrbtenice izvesti na najmanj dveh višinah (82). Za blokado živčnih korenin se odločimo takrat, ko gre za dokazano zoženje odprtin s klinično simptomatiko (slika 5). mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 181 Vbrizgamo področni anestetik (lidokain in/ali bupivakain) s kortikosteroidom ali brez. Dolgodelujoči kortikosteroidi imajo protivnetni in protiedematozni učinek, imunosupresivni učinek ter zaviralni uči- nek na živčni prenos v živčnih vlaknih tipa C. Ravno zaradi vnetnih mediatorjev, ki se kopičijo v malem sklepu hrbtenice in okoli njega kortikosteroidi povzročijo krat- ko- do srednjeročno zmanjšanje bolečine (28). Zapleti so lahko krvavitve (npr. hrbte- njačni oz. epiduralni hematom), okužbe in vazovagalna sinkopa (83). Nevroliza mediane veje zadnje veje hrbtenjačnega živca je primerna za bolni- ke, ki so po predhodni blokadi že občutili občutno olajšanje bolečine, ob predhodno neuspešnem konzervativnem zdravljenju (84). Živčna vlakna lahko uničimo fizikal- no – s toploto (radiofrekvenčna ablacija) ali z mrazom (krionevroliza). Kemična meto- da (z alkoholom ali fenolom) se za zdrav- ljenje kronične bolečine ne uporablja več (38). Na Oddelku za terapijo bolečine na KOAIT v UKC Ljubljana izvajamo radio- 182 Tajda Doupona, Jasmina Markovič Božič, Gorazd Požlep, Alenka Spindler Vesel Nespecifična bolečina … frekvenčno ablacijo. Cilj je izpostaviti živ- čne celice temperaturi nad 45 °C, kar pov- zroči nepopravljivo denaturacijo celic (85). Epiduralne blokade so druga možnost zdravljenja radikularne bolečine ali stenoze hrbtenice, pri čemer apliciramo področni anestetik s kortikosteroidom ali brez v epi- duralni prostor (51). Zanje se ne odločimo v primeru, ko je bolečina omejena samo na ledveno hrbtenico. Ostale možne interventne metode zdrav- ljenja bolečine v križu so operativno zdrav- ljenje, stimulacija zadnjih stebričkov hrbte- njače, izjemoma tudi globoka možganska stimulacija. Nefarmakološki ukrepi V protibolečinski ambulanti se bolečino v križu pogosto zdravi tudi z akupunkturo, hipnozo in transkutano električno nevro- stimulacijo (TENS). TENS je metoda, pri kateri so elektro- de nameščene na kožo, z električnimi toko- vi s primerno jakostjo stimuliramo periferne senzorne živce. Na ta način preko descen- živčna korenina hrbtenjačnega živca Slika 5. Blokada živčne korenine ledvene hrbtenice. L4 – četrto ledveno vretence, L5 – peto ledveno vretence. mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 182 dentnih modulatornih poti ublažimo bole- čino (86). Najpogosteje uporabimo visoko- frekvenčno ali konvencionalno TENS, ki povzroči občutek mravljinčenja (frekvenca, višja od 80 Hz, širina pulza, manjša od 150 ms), ter nizkofrekvenčno TENS, ki spro- ži mišične trzljaje (frekvenca, nižja od 10 Hz, širina pulza, večja od 150 ms). Nizkofrekvenčna TENS naj bi bila poveza- na s počasnejšim pojavom in dlje časa tra- jajočo analgezijo (87). Gre za prenosno, praktično napravo. Bolnik si elektrode lahko namesti sam. Po nekaterih raziskavah zdrav- ljenje s TENS pomembno ublaži bolečino v križu, predvsem kronično (88). Druge raziskave kažejo le kratkoročno funkcio- nalno izboljšanje (87, 89, 90). Akupunktura je proces zdravljenja, ki vključuje vbadanje tankih igel v akupunk- turne točke na površini telesa (večinoma na akupunkturnih kanalih, nekaj pa tudi izven kanalov), ki dajejo ob draženju zdravilen uči- nek. Delovanje akupunkturne točke pred- stavlja specifične fiziološke učinke, ki nastanejo kot posledica draženja te točke na kanalu (91). To naj bi spodbudilo nemoten pretok krvi in biopotenciala po kanalih in vodilo do specifičnih učinkov (92–94). Ti učinki so lokalni, distalni, organski in posebni. Vbadanje igel se izvaja na poseben način in povzroči posebno občutenje (bole- čina, pekočina, elektrifikacija) na mestu vboda (ta občutek v tradicionalni kitajski medicini opisujejo kot De-Qi) (93). Ta obču- tek je lahko stopnjevan z električno ali ročno stimulacijo igle (93, 94). Akupunktura ima učinek na vse organske sisteme in je učinkovita nefarmakološka komplemen- tarna metoda zdravljenja kronične boleči- ne (93, 95, 96). Protibolečinski učinek se pojavi z zakasnitvijo po odstranitvi igel, po več akupunkturnih terapijah v obdobju nekaj tednov pa učinki lahko trajajo več mesecev, tudi leto ali več po koncu zdrav- ljenja (93, 95, 97). Medicinska hipnoza je stanje zavesti z usmerjeno pozornostjo, zmanjšano zuna- njo zavestnostjo in povečano sugestibil- nostjo (98). Znanstvene raziskave potrjuje- jo, da je medicinska hipnoza učinkovito sredstvo pri lajšanju bolečine, tesnobe, psiho- somatskih bolezni, disociativnih motenj in motenj vedenja (98–101). Bolnika spodbujamo k uporabi nefar- makoloških ukrepov. Sem sodi redna tele- sna aktivnost, ki v manjši meri vodi do izboljšanja bolečine in funkcionalnosti (102). Učinkovita je tudi masaža, ki teme- lji na osnovi terapije z rokami. Zmanjšuje mišične krče in izboljša gibljivost sklepov. Za kratek čas je učinkovita predvsem pri izboljšanju subakutne in kronične bole- čine v križu, a naj bi bili učinki majhni. Predvsem je učinkovita v kombinaciji s telesno aktivnostjo in/ali izobraževanjem (103, 104). Ostali nefarmakološki ukrepi so manipulacija hrbtenice, površinsko gretje s toploto, zdravljenje z laserjem, trakcija, kineziotaping in še nekatere druge obli- ke telesne aktivnosti, kot so joga, pilates in taj či (75). Pomemben del nefarmakološkega zdrav- ljenja bolečine v križu je psihološka tera- pija (kognitivna-vedenjska terapija, napre- dujoče sproščanje, zmanjšanje stresa z metodo čuječnosti) (7). Kognitivna-vedenj- ska terapija se osredotoča na mehanizme spoprijemanja z bolečino, izboljša vedenje in razpoloženje. Z njo dosežemo kratko- ročno izboljšanje bolečine in izboljšanje funkcionalne zmogljivosti. Pri metodi napredujočega sproščanja s sistematičnim napenjanjem in sproščanjem specifičnih mišičnih skupin bolnik doseže globoko sproščenost (37). V literaturi so sicer opisane številne raziskave o zdravljenju nespecifične bole- čine v križu, ni pa še bilo narejene raziskave, ki bi proučevala oz. primerjala zdravljenje z blokado prožilnih točk in rentgensko blo- kado. Tudi v slovenskem prostoru še ni bila izvedena raziskava, ki bi med seboj pri- merjala omenjeni tehniki. 183 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 183 ZaKLJUČEK Bolečina v križu je pogosto stanje, ki vodi v zmanjšano funkcionalnost bolnikov. Zaradi daljšanja življenjske dobe se njena pojavnost povečuje. Pri preprečevanju nastanka bolečine sta ključna telesna aktiv- nost in izobraževanje. Če je vzrok za nasta- nek bolečine znan, naj bo zdravljenje vzročno. Pri nespecifični bolečini, kjer vzroka ne odkrijemo, pa je zdravljenje simptomatsko. Kombinirajo se farmakološki in nefarma- kološki ukrepi, po potrebi uporabimo tudi invazivne metode. Pri bolnikih s težko obvladljivo bolečino v križu je potreben interdisciplinaren pristop. 184 Tajda Doupona, Jasmina Markovič Božič, Gorazd Požlep, Alenka Spindler Vesel Nespecifična bolečina … mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 184 LITERaTURa 1. Depalma MG. Red flags of low back pain. J Am Acad Physician Assist. 2020; 33 (8): 8–11. 2. Freburger JK, Holmes GM, Agans RP, et al. The rising prevalence of chronic low back pain. Arch Intern Med. 2009; 169 (3): 251–8. 3. Lambeek LC, van Tulder MW, Swinkels ICS, et al. The trend in total cost of back pain in the Netherlands in the period 2002 to 2007. Spine (Phila Pa 1976). 2011; 36 (13): 1050–8. 4. Deyo RA, Rainville J, Kent DL. What can the history and physical examination tell us about low back pain? JAMA. 1992; 268 (6): 760. 5. Henschke N, Maher CG, Refshauge KM, et al. Prevalence of and screening for serious spinal pathology in patients presenting to primary care settings with acute low back pain. Arthritis Rheum. 2009; 60 (10): 1425–49. 6. Chou R, Fu R, Carrino JA, et al. Imaging strategies for low-back pain: Systematic review and meta-analysis. The Lancet. 2009; 373 (9662): 463–72. 7. Foster NE, Anema JR, Cherkin D, et al. Prevention and treatment of low back pain: Evidence, challenges, and promising directions. The Lancet. 2018; 391: 2368–79. 8. Engel GL. The need for a new medical model: A challenge for biomedicine. Science (1979). 1977; 196: 4286. 9. Chou R, Shekelle P. Will this patient develop persistent disabling low back pain? JAMA. 2010; 303 (13): 1295–302. 10. Balagué F, Mannion AF, Pellisé F, et al. Non-specific low back pain. The Lancet. 2012; 379: 482–91. 11. Menezes Costa LDC, Maher CG, Hancock MJ, et al. The prognosis of acute and persistent low-back pain: A meta- -analysis. CMAJ. 2012; 184 (11): E613–24. 12. Martin PR. The Challenge of Pain, rev. ed. Rona ld Melzack & Patrick Wall London: Penguin, 1988, 335 pp. Behaviour Change. 1990. 13. Treede RD, Rief W, Barke A, et al. Chronic pain as a symptom or a disease: The IASP Classification of Chronic Pain for the International Classification of Diseases (ICD-11). Pain. 2019; 160: 19–27. 14. McMahon SB, Koltzenburg Martin, MA ITracey, et al. Wall and Melzack’s Textbook of Pain. Anesthesia progress. 2013. 15. Snidvongs S, Taylor RS, Ahmad A, et al. Facet-joint injections for non-specific low back pain: A feasibility RCT. Health Technol Assess (Rockv). 2017; 21 (74): 1–130. 16. Vos T, Allen C, Arora M, et al. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 1990–2015: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. The Lancet. 2016; 388 (10053): 1545–602. 17. Hoy D, Bain C, Williams G, et al. A systematic review of the global prevalence of low back pain. Arthritis and Rheum. 2012; 64 (6): 2028–37. 18. Dagenais S, Tricco AC, Haldeman S. Synthesis of recommendations for the assessment and management of low back pain from recent clinical practice guidelines. Spine Journal. 2010; 10 (6): 514–29. 19. Panel P. Philadelphia Panel evidence-based clinical practice guidelines on selected rehabilitation interventions for low back pain. Phys Ther. 2001; 81 (10): 1641–74. 20. Allegri M, Montella S, Salici F, et al. Mechanisms of low back pain: A guide for diagnosis and therapy. F1000Res. 2016; 5: F1000 Faculty Rev-1530. 21. Jaumard N, Welch WC, Winkelstein BA. Spinal facet joint biomechanics and mechanotransduction in normal, injury and degenerative conditions. J Biomech Eng. 2011; 133 (7): 0710101. 22. Glover JR. Arthrography of the joints of the lumbar vertebral arches. Orthopedic Clinics of North America. 1977; 8 (1): 37–42. 23. Pedersen HE, Blunck CF, Gardner E. The anatomy of lumbosacral posterior rami and meningeal branches of spinal nerve (sinu-vertebral nerves); with an experimental study of their functions. J Bone Joint Surg Am. 1956; 38-A (2): 377–91. 24. Bogduk N. Clinical Anatomy of the Lumbar Spine & Sacrum. 4th ed: Lavoisier S.A.S; 2005. p. 29–36. 25. Bogduk N, Tynan W, Wilson AS. The nerve supply to the human lumbar intervertebral discs. J Anat. 1981; 132 (Pt 1): 39–56. 26. Bogduk N, Wilson AS, Tynan W. The human lumbar dorsal rami. J Anat. 1982; 134 (Pt 2): 383–97. 27. Bogduk N. The innervation of the lumbar spine. Spine (Phila Pa 1976). 1983; 8 (3): 286–93. 28. Cohen SP, Raja SN. Pathogenesis, diagnosis, and treatment of lumbar zygapophysial (facet) joint pain. Anesthesiology. 2007; 106 (3): 591–614. 185 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 185 29. Bergman JJ. Myofascial Pain and Dysfunction. The Trigger Point Manual. Volume 1: Upper Half of Body. Second edition. J Am Board Fam Med. 1999; 12 (5). 30. Hong CZ, Hsueh TC. Difference in pain relief after trigger point injections in myofascial pain patients with and without fibromyalgia. Arch Phys Med Rehabil. 1996; 77 (11): 1161–6. 31. Han SC, Harrison P. Myofascial pain syndrome and trigger-point management. Reg Anesth. 1997; 22 (1): 89–101. 32. Hopwood MB, Abram SE. Factors associated with failure of trigger point injections. Clinical Journal of Pain. 1994; 10 (3): 227–34. 33. Ling FW, Slocumb JC. Use of trigger point injections in chronic pelvic pain. Obstet Gynecol Clin North Am. 1993; 20 (4): 809–15. 34. Simons DG. Travell and Simons’ Myofascial pain and dysfunction: The trigger point manual. Travell and Simons’ Myofascial pain and dysfunction: The trigger point manual. 2004; 14: 94–173. 35. Vlaeyen JWS, Crombez G. Behavioral conceptualization and treatment of chronic pain. Annu Rev Clin Psychol. 2020; 16: 187–212. 36. Melzack R, Casey K. Sensory, motivational, and central control determinants of pain. In: The Skin Senses. Kenshalo DR, ed. Springfield, IL: CC Thomas; 1968. p. 423–43. 37. Urits I, Burshtein A, Sharma M, et al. Low Back Pain, a Comprehensive review: Pathophysiology, diagnosis, and treatment. Curr Pain Headache Rep. 2019; 23 (3): 23. 38. Perolat R, Kastler A, Nicot B, et al. Facet joint syndrome: From diagnosis to interventional management. Insights Imaging. 2018; 9 (5): 773–89. 39. Partanen J, Ojala TA, Arokoski JPA. Myofascial syndrome and pain: A neurophy siological approach. Pathophysiology. 2010; 17 (1): 19–28. 40. Simons DG. New views of myofascial trigger points: Etiology and diagnosis. Arch Phys Med Rehabil. 2008; 89 (1): 157–9. 41. Lucas N, Macaskill P, Irwig L, et al. Reliability of physical examination for diagnosis of myofascial trigger points. Clin J Pain. 2009; 25 (1): 80–9. 42. Giamberardino MA, Affaitati G, Fabrizio A, et al. Myofascial pain syndromes and their evaluation. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2011; 25 (2): 185–98. 43. Kalichman L, Hunter DJ. Lumbar facet joint osteoarthritis: A review. Semin Arthritis Rheum. 2007; 37 (2): 69–89. 44. Bogduk N. Evidence-informed management of chronic low back pain with facet injections and radiofrequency neurotomy. Spine. 2008; 8 (1): 56–64. 45. Park WM, Kim K, Kim YH. Effects of degenerated intervertebral discs on intersegmental rotations, intradiscal pressures, and facet joint forces of the whole lumbar spine. Comput Biol Med. 2013; 43 (9): 1234–40. 46. Comer C, Conaghan PG. Tackling persistent low back pain in primary care. Practitioner. 2009; 253 (1721): 32–4. 47. Aprill C, Bogduk N. High-intensity zone: A diagnostic sign of painful lumbar disc on magnetic resonance imaging. Br J Radiol. 1992; 65 (773): 361–9. 48. Cavanaugh JM, Ozaktay AC, Yamashita HT, et al. Lumbar facet pain: Biomechanics, neuroanatomy and neurophysiology. J Biomech. 1996; 29 (9): 1117–29. 49. Kalichman L, Hunter DJ. Diagnosis and conservative management of degenerative lumbar spondylolisthesis. Eur Spine J. 2008; 17 (3): 327–35. 50. Cruccu G, Truini A. A review of neuropathic pain: From guidelines to clinical practice. Pain Ther. 2017; 6 (Suppl 1): 35–42. 51. Koc Z, Ozcakir S, Sivrioglu K, et al. Effectiveness of physical therapy and epidural steroid injections in lumbar spinal stenosis. Spine. 2009; 34 (10): 985–9. 52. Bischoff RJ, Rodriguez RP, Gupta K, et al. A comparison of computed tomography-myelography, magnetic resonance imaging, and myelography in the diagnosis of herniated nucleus pulposus and spinal stenosis. J Spinal Disord. 1993; 6 (4): 289–95. 53. Tarulli AW, Raynor EM. Lumbosacral Radiculopathy. Neurol Clin. 2007; 25 (2): 387–405. 54. Fitzcharles MA, Cohen SP, Clauw DJ, et al. Nociplastic pain: Towards an understanding of prevalent pain conditions. The Lancet. 2021; 397 (10289): 2098–110. 55. Popkirov S, Enax-Krumova EK, Mainka T, et al. Functional pain disorders – More than nociplastic pain. NeuroRehabilitation. 2020; 47 (3): 343–53. 56. Takeyachi Y, Konno SI, Otani K, et al. Correlation of low back pain with functional status, general health perception, social participation, subjective happiness, and patient satisfaction. Spine. 2003; 28 (13): 1461–6. 186 Tajda Doupona, Jasmina Markovič Božič, Gorazd Požlep, Alenka Spindler Vesel Nespecifična bolečina … mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 186 57. Yoshida K, Sekiguchi M, Otani K, et al. A validation study of the Brief Scale for Psychiatric problems in Orthopaedic Patients (BS-POP) for patients with chronic low back pain (verification of reliability, validity, and reproducibility). J Orthop Sci. 2011; 16 (1): 7–12. 58. Konno Sichi, Sekiguchi M. Association between brain and low back pain. J Orthop Sci. 2018; 23 (1): 3–7. 59. Seminowicz DA, Wideman TH, Naso L, et al. Effective treatment of chronic low back pain in humans reverses abnormal brain anatomy and function. J Neurosci. 2011; 31 (20): 7540–50. 60. Hartrick CT, Kovan JP, Shapiro S. The numeric rating scale for clinical pain measurement: A ratio measure? Pain Practice. 2003; 3 (4): 310–6. 61. Bodian CA, Freedman G, Hossain S, et al. The visual analog scale for pain: Clinical sig nificance in postoperative patients. Anesthesiology. 2001; 95 (6): 1356–61. 62. van Tulder M, Becker A, Bekkering T, et al. Chapter 3: European guidelines for the management of acute nonspecific low back pain in primary care. Eur Spine J. 2006; 15 (Suppl 2): S169–91. 63. Kehr P, Graftiaux AG. Todd JA, et al. Physical examination of the spine. Eur J Orthop Surg Traumatol. 2018; 28 (3). 64. Manchikanti L, Singh V, Pampati V, et al. Evaluation of the relative contributions of various structures in chronic low back pain. Pain Physician. 2001; 4 (4): 308–16. 65. Rubinstein SM, van Tulder M. A best-evidence review of diagnostic procedures for neck and low-back pain. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2008; 22 (3): 471–82. 66. Kalichman L, Kim DH, Li L, et al. Computed tomography-evaluated features of spinal degeneration: Prevalence, intercorrelation, and association with self-reported low back pain. Spine Journal. 2010; 10 (3): 200–8. 67. Steffens D, Maher CG, Pereira LSM, et al. Prevention of low back pain a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2016; 176 (2): 199–208. 68. Enthoven WTM, Roelofs PDDM, Deyo RA, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for chronic low back pain. Cochrane Database Syst Rev. 2016; 2 (2): CD012087. 69. Abdel Shaheed C, Maher CG, Williams KA, et al. Interventions available over the counter and advice for acute low back pain: Systematic review and meta-analysis. J Pain. 2014; 15 (1): 2–15. 70. Wertli MM, Flury JS, Streit S, et al. Efficacy of metamizole versus ibuprofen and a short educational intervention versus standard care in acute and subacute low back pain: A study protocol of a randomised, multicentre, factorial trial (EMISI trial). BMJ Open. 2021; 11 (10): e048531. 71. Machado GC, Maher CG, Ferreira PH, et al. Efficacy and safety of paracetamol for spinal pain and osteoarthritis: Systematic review and meta-analysis of randomised placebo controlled trials. BMJ. 2015; 350: h1225. 72. Chou R, Qaseem A, Snow V, et al. Clinical guidelines diagnosis a nd treatment of low back pain: A joint clinical practice guideline from the American College of Physicians and the American. Ann Intern Med. 2014; 147 (7): 478–91. 73. Krčevski-Škvarč N, Godec M, Cesar-Komar M, et al. Usmeritve za uporabo opioidov pri bolnikih s kronično bolečino, ki ni posledica rakave bolezni. Zdrav Vestn. 2007; 76 (6): 381–7. 74. van Tulder MW, Touray T, Furlan AD, et al. Muscle relaxants for non-specific low-back pain. Cochrane Database Syst Rev. 2003; 2003 (2): CD004252. 75. Qaseem A, Wilt TJ, McLean RM, et al. Noninvasive treatments for acute, subacute, and chronic low back pain: A clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2017; 166 (7): 1–29. 76. Bennett MI, Laird B, van Litsenburg C, et al. Pregabalin for the management of neuropathic pain in adults with cancer: A systematic review of the literature. Pain Medicine. 2013; 14 (11): 1681–8. 77. Kane CM, Mulvey MR, Wright S, et al. Opioids combined with antidepressants or antiepileptic drugs for cancer pain: Systematic review and meta-analysis. Palliat Med. 2018; 32 (1): 276–87. 78. Dworkin RH, O’Connor AB, Audette J, et al. Recommendations for the pharmacological management of neuropathic pain: An overview and literature update. Mayo Clinic Proceedings. 2010; 85 (Suppl 3): 3–14. 79. Alvarez DJ, Rockwell PG. Trigger points: diagnosis and management. Am Fam Physician. 2002; 65 (4): 653–60. 80. Fischer AA. New approaches in treatment of myofascial pain. Phys Med Rehabil Clin N Am. 1997; 8 (1): 153–69. 81. Falco FJE, Manchikanti L, Datta S, et al. An update of the systematic assessment of the diagnostic accuracy of lumbar facet joint nerve blocks. Pain Physician. 2012; 15 (6): E869–907. 82. Manchikanti L, Manchikanti KN, Manchukonda R, et al. Evaluation of lumbar facet joint nerve blocks in the management of chronic low back pain: Preliminary report of a randomized, double-blind controlled trial: Clinical trial NCT00355914. Pain Physician. 2007; 10 (3): 425–40. 187 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 187 83. Velickovic M, Ballhause TM. Delayed onset of a spinal epidural hematoma after facet joint injection. SAGE Open Med Case Rep. 2016; 4: 2050313X16675258. 84. Windsor RE, King FJ, Roman SJ, et al. Electrical stimulation induced lumbar medial branch referral patterns. Pain Physician. 2002; 5 (4): 347–53. 85. Dreyfuss P, Halbrook B, Pauza K, et al. Efficacy and validity of radiofrequency neurotomy for chronic lumbar zygapophysial joint pain. Spine. 2000; 25 (10): 1270–7. 86. Binny J, Joshua Wong NL, Garga S, et al. Transcutaneous electric nerve stimulation (TENS) for acute low back pain: Systematic review. Scand J Pain. 2019; 19 (2): 225–33. 87. Khadilkar A, Odebiyi DO, Brosseau L, et al. Transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) versus placebo for chronic low-back pain. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2008; 2008 (4): CD003008. 88. Jauregui JJ, Cherian JJ, Gwam CU, et al. A meta-analysis of transcutaneous electrical nerve stimulation for chronic low back pain. Surg Technol Int. 2016; 28: 296–302. 89. Bertalanffy A, Kober A, Bertalanffy P, et al. Transcutaneous electrical nerve stimulation reduces acute low back pain during emergency transport. Acad Emerg Med. 2005; 12 (7): 607–11. 90. Wu LC, Weng PW, Chen CH, et al. Literature review and meta-analysis of transcutaneous electrical nerve stimulation in treating chronic back pain. Reg Anesth Pain Med. 2018; 43 (4): 425–33. 91. Rožman P, Osojnik J. Tradicionalna kitajska medicina in akupunktura – 1. del. Ljubljana: Slovensko društvo za orientalno medicino; 1993. 92. Zhang WB, Wang GJ, Fuxe K. Classic and modern meridian studies: A review of low hydraulic resistance channels along meridians and their relevance for therapeutic effects in traditional Chinese medicine. Evid Based Complementary and Alternative Medicine. 2015; 2015: 410979. 93. Hall A, Copsey B, Richmond H, et al. Effectiveness of tai chi for chronic musculoskeletal pain conditions: Updated systematic review and meta-analysis. Physical Therapy. 2017; 97 (2): 227–38. 94. Millstine D, Chen CY, Bauer B. Complementary and integrative medicine in the management of headache. BMJ (Online). 2017; 357: j1805. 95. Zhao ZQ. Neural mechanism underlying acupuncture analgesia. Prog Neurobiol. 2008; 85 (4): 355–75. 96. Macpherson H, Vertosick EA, Foster NE, et al. The persistence of the effects of acupuncture after a course of treatment: A meta-analysis of patients with chronic pain. Pain. 2017; 158 (5): 784–93. 97. Cabýoglu MT, Ergene N, Tan U. The mechanism of acupuncture and clinical applications. Int J Neurosci. 2006; 116 (2): 115–25. 98. Elkins GR, Barabasz AF, Council JR, et al. Advancing research and practice: The revised APA Division 30 definition of hypnosis. Am J Clin Hypn. 2015; 57 (4): 378–85. 99. Faymonville ME, Mambourg PH, Joris J, et al. Psychological approaches during conscious sedation. Hypnosis versus stress reducing strategies: A prospective randomized study. Pain. 1997; 73 (3): 361–7. 100. Hinkelbein J, Lamperti M, Akeson J, et al. European Society of Anaesthesiology and European Board of Anaesthesiology guidelines for procedural sedation and analgesia in adults. Eur J Anaesthesiol. 2018; 35 (1): 6–24. 101. Schnur JB, Bovbjerg DH, David D, et al. Hypnosis decreases presurgical distress in excisional breast biopsy patients. Anesth Analg. 2008; 106 (2): 440–4. 102. Chou R, Huffman LH. Nonpharmacologic therapies for acute and chronic low back pain: A review of the evidence for an American Pain Society/American College of Physicians clinical practice guideline. Ann Intern Med. 2007; 147 (7): 492–504. 103. Furlan AD, Giraldo M, Baskwill A, et al. Massage for low-back pain. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015; 2015 (9): CD001929. 104. Knezevic NN, Candido KD, Vlaeyen JWS, et al. Low back pain. The Lancet. 2021; 398 (10294): 78–92. Prispelo 24. 9. 2022 188 Tajda Doupona, Jasmina Markovič Božič, Gorazd Požlep, Alenka Spindler Vesel Nespecifična bolečina … mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 188 Patricija Tomše 1 , Valerija Balkovec 2 Porfirija kutanea tarda: analiza bolnikov, zdravljenih v Splošni bolnišnici Novo Mesto v letih 1992–2022 Porphyria Cutanea Tarda: An Analysis of Patients Treated at the Novo Mesto General Hospital in the 1992–2022 Period IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: porfirija kutanea tarda, sprožilni dejavniki, spremljanje bolnikov, hemokromatoza, klorokin, flebotomija Porfirije so redke bolezni, ki so posledica zmanjšane aktivnosti posameznih encimov v veri- gi izgradnje hema. Najpogostejša med njimi je porfirija kutanea tarda. Gre za kronično jetrno porfirijo, pri kateri je okvarjen encim uroporfirinogen dekarboksilaza, kar povzroči kopičenje porfirinov v različnih organih, zlasti v jetrih in koži. Na predelih kože, ki so izpostavljeni soncu, opazimo v začetku poteka bolezni mehurje, kasneje hiperpigmen- tacije in včasih tudi brazgotine. Prizadetost jeter se kaže na različne načine, lahko asimp- tomatska le s povišanimi jetrnimi testi, sega pa vse do jetrnoceličnega karcinoma. Povprečna starost ob nastopu simptomov je 50 let. Bolezen je nekoliko pogostejša pri moških. Za pojav kliničnih simptomov so poleg delnega pomanjkanja uroporfirinogen dekarboksi- laze potrebni dodatni sprožilni dejavniki. Najpomembnejši dejavnik je izpostavitev ultravijoličnim žarkom. Ostali dejavniki vključujejo zvišano raven železa v serumu, zlo- rabo alkohola in nikotina, okužbo z virusom hepatitisa C, mutacije v genu za hemokromatozo, uživanje hormonske kontracepcije, zastrupitev in okužbo s HIV. Zdravljenje vključuje zašči- to pred soncem, preprečevanje dejavnikov tveganja, flebotomijo in sistemsko zdravlje- nje z nizkimi odmerki antimalarikov. Po doseženi remisiji ostaja možnost ponovitve, zlasti če dejavniki tveganja niso ustrezno nadzorovani. aBSTRaCT KEY WORDS: porphyria cutanea tarda, triggering factors, patient monitoring, hemochromatosis, chloroquine, phlebotomy Porphyrias are rare diseases resulting from the reduced activity of individual enzymes in the heme synthesis chain. The most common one is porphyria cutanea tarda. It is a chro- nic hepatic porphyria in which the enzyme uroporphyrinogen decarboxylase is defecti- ve, which causes the accumulation of porphyrins in various organs, especially in the liver 1 Patricija Tomše, dr. med., Oddelek za dermatovenerologijo, Splošna bolnišnica Novo mesto, Šmihelska cesta 1, 8000 Novo mesto; patricija.tomse@gmail.com 2 Prim. mag. Valerija Balkovec, dr. med., Oddelek za dermatovenerologijo, Splošna bolnišnica Novo mesto, Šmihelska cesta 1, 8000 Novo mesto 189 Med Razgl. 2023; 62 (2): 189–99 • Pregledni članek mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 189 190 Patricija Tomše, Valerija Balkovec Porfirija kutanea tarda: analiza bolnikov, zdravljenih v Splošni … and skin. Blisters, later hyperpigmentation, and sometimes scars are observed on areas of the skin that are exposed to the sun. Liver involvement can be manifested in different ways, from asymptomatic only presenting with elevated liver tests to hepatocellular car- cinoma. The average age at the onset of symptoms is 50 years; it occurs slightly more often in men. For clinical symptoms to appear, triggering factors are required, in addi- tion to a partial deficiency of the uroporphyrinogen decarboxylase. The most important factor is exposure to ultraviolet rays. Other factors include elevated serum iron levels, alcohol and nicotine abuse, hepatitis C virus infection, mutations in the hemochroma- tosis gene, the use of hormonal contraception, poisoning, and HIV infection. Therapy in- cludes sun protection, the prevention of risk factors, phlebotomy, and systemic treatment with low-dose antimalarials. After achieving remission, the possibility of recurrence remains, especially if risk factors are not adequately controlled. UvOD Porfirije so raznovrstna skupina prirojenih ali pridobljenih bolezni, za katere je značilno bolezensko kopičenje različnih porfirinov in njihovih predstopenj v tkivih in telesnih tekočinah. Prizadeti so predvsem koža in jetra, lahko pa tudi kri, živčevje ter drugi organi (1). Do porfirije pride zaradi nepra- vilnosti v izgradnji hema, kjer so porfirini pomembni gradniki, hem pa je poglavitna sestavina hemoglobina, mioglobina, cito- kromov dihalne verige in citokroma P450 (slika 1) (2, 3). Podedovane ali pridobljene napake v delovanju encimov, ki sodelujejo pri izgradnji hema, povzročajo njihovo ne- učinkovitost ter kopičenje porfirinov in njihovih predstopenj. Zaradi zmanjšane encimske aktivnosti uroporfirinogen dekar- boksilaze (UROD) se kopičijo uroporfirini, predvsem nefiziološki izomer I (1). Porfirija kutanea tarda (angl. porphyria cutanea tarda, PCT) je najpogostejša porfi- rija. Znana je pod različnimi imeni, npr. simptomatska porfirija, idiosinkratična por- firija, kemična porfirija ali pridobljena jetr- na porfirija. PCT je leta 1937 poimenoval Waldenström, da bi poudaril prevladujočo kožno simptomatiko in razmeroma pozen pojav bolezni. Predhodno ime za PCT je bilo kronična hematoporfirija. Tako jo je poime- noval Günther leta 1911 (4). PCT je kronična jetrna porfirija, pri kateri okvarjen encim UROD povzroči kopi- čenje uroporfirinov v jetrih in v koži, kar porfobilinogen hidroksimetilbilan uroporfobilinogenIII koproporfirinogenIII protoporfirinogenIX protoporfirinIX hem glicin in sukcinil-CoA δ–aminolevulinska kislina IZGRADNJA HEMA Slika 1. Stopenjski prikaz izgradnje hema. CoA – koencim A (angl. coenzyme A). mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 190 se klinično kaže z njuno prizadetostjo. Pri 20 % bolnikov je dedna (tipa 2) in se dedu- je avtosomno dominantno. V večini se pojavlja sporadično (tipa 1) (1, 5). EPIDEMIOLOGIJa Bolezen se pokaže praviloma le pri odraslih ljudeh. Povprečna starost ob izbruhu je 50 let. Pri nekaterih bolnikih z mutacijami UROD ali dednimi mutacijami gena HFE (angl. human homeostatic iron regulator pro- tein), ki povzročajo hemokromatozo, opa- zimo zgodnejši pojav. Nekoliko pogosteje se pojavi pri moških. V Sloveniji nimamo sistematične ocene stanja bolezni. O bolezni sicer poročajo po vsem svetu. Prevalenca v ZDA je 1 na 25.000 (7). Na Češkem in Slovaškem je bila prevalenca simptomatske bolezni ocenjena na 1 na 5.000 (4). Norveški center za porfirijo (The Norwegian Porphyria Centre, NAPOS) je v Evropi ocenil prevalenco PCT na 1 na 10.000 (7, 8). PCT ima torej kot najpogo- stejša vrsta porfirije po vsem svetu inci- denco približno 40 novih diagnoz na milijon ljudi na leto (9). ETIOLOGIJa PCT se pojavi pri bolnikih z zmanjšano ali odsotno encimsko aktivnostjo UROD, kar vodi do kopičenja karboksiliranih porfirino- genov, kot je uroporfirinogen. Slednji se oksidirajo v ustrezne porfirine, uroporfirin in heptakarboksil porfirine. Kopičenje teh strupenih spojin v različnih organih, zlasti v jetrih in koži, vodi do kliničnih znakov, ki jih opazimo pri bolnikih, ko je aktivnost UROD nižja od 20 % (6, 8). Pri PCT tipa 1 so ravni encima UROD normalne z zmanjšano aktivnostjo, omeje- no na jetra, verjetno zaradi zaviralca UROD in dejavnikov občutljivosti. Pri tipu 2 gre za zmanjšanje encimske aktivnosti v vseh celicah za 50 %. Ker le 20-% aktivnost enci- ma UROD zadostuje za vzdrževanje fizio- loškega delovanja, je za izražanje simptomov potrebna prisotnost okoljskih dejavnikov ali zaviralec UROD. To pojasnjuje, zakaj je večina nosilcev genov za mutacijo UROD asimptomatskih (6, 8). Bolezen običajno sprožijo t. i. porfirino- gene snovi (npr. alkohol, estrogeni), zastru- pitve s polikloriranimi ciklični ogljikovodiki (npr. heksaklorobenzen), ultravijolično (UV) sevanje in drugo, kar sproži zmanjšano delo- vanje encima UROD (1, 7, 9, 10). alkohol Približno 80 do 90% bolnikov s PCT ima zgo- dovino prekomernega uživanja alkohola. Uživanje alkohola poslabša PCT z zaviranjem porfobilinogen sintaze, UROD, koproporfiri- nogen oksidaze in ferokelataze. Hkrati pa poveča aktivnost δ-aminolevulinska kislina sintaze in porfobilinogen deaminaze, ki so glavni encimi, katerih aktivnost določa hitrost celotne presnovne poti hema. To vodi v kopi- čenje fotoaktivnih spojin porfirinov, ki pov- zročijo, da koža postane fotosenzitivna. Kronični uživalci alkohola imajo zavrto eri- tropoezo in povečano vsrkavanje železa, kar še poslabša že tako visoke vrednosti železa v telesu, ki so posledica PCT (8, 10). Železo Bolniki s PCT imajo povišane vrednosti železa (ter posledično povišane vrednosti feritina) v serumu zaradi okvare hepcidina ali zaradi dedne hemokromatoze, povzro- čene z mutacijo gena HFE. Skoraj vsi imajo višek jetrnega železa, višek železa v seru- mu pa ima približno 50 % bolnikov (10). Hemokromatoza Hemokromatoza je avtosomno recesivna dedna motnja v presnovi železa, pri kateri gre za povečano vsrkavanje s kopičenjem železa v tkivih ob sicer normalni prehrani. Železo se zaradi mutacije gena HFE pre- komerno vsrkava iz črevesja in kopiči v parenhimskih organih, vključujoč jetra. Bolnike s PCT bi morali pregledati za muta- cije gena HFE, saj je dedna hemokromato- za lahko osnovni vzrok bolezni (10). 191 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 191 Estrogeni Povečana uporaba estrogenov v kontra- ceptivih, pri hormonskem nadomeščanju pri pomenopavzalnih ženskah in pri hormon- skem zdravljenju za moške s karcinomom prostate je bila povezana z izražanjem PCT. Mehanizem, s katerim estrogeni povečajo dovzetnost za PCT, ni jasen (4, 10). Heksaklorobenzen Vpliv heksaklorobenzena na nastanek PCT je bil odkrit leta 1950, ko so ga v Turčiji upo- rabili za konzerviranje pšeničnih semen. Po uživanju semen so ljudje dobili kožne simp- tome, značilne za PCT (od tod ime kemična porfirija). Kasneje so ugotovili, da heksa- klorobenzen zavira UROD, kar povzroči kopičenje uroporfirinov v jetrih (8, 10). virus hepatitisa C Bolniki z virusom hepatitisa C (angl. hepa- titis C virus, HCV) hitreje razvijejo PCT kot tisti brez. Povezava je preko mutacije gena HFE. Okužba s HCV lahko povzroči klinične značilnosti PCT tudi z ustvarjanjem rea- ktivnih kisikovih spojin, ki znižajo vrednosti hepcidina, kar povzroči višek železa. HCV je povezan z obema tipoma PCT. V Južni Evropi je prevalenca HCV-pozitivnih bol- nikov s PCT 70 do 90 %, v Severni Evropi, Avstraliji in Angliji pa le 20 %. Najboljša izbira zdrav-ljenja za takšne bolnike je fle- botomija, ki tudi zmanjša tveganje za nasta- nek jetrnoceličnega karcinoma (angl. hepatocellular carcinoma, HCC) (10). Sladkorna bolezen Dolgotrajno povišane ravni feritina so samo- stojen dejavnik tveganja za razvoj sladkor- ne bolezni pri bolnikih s PCT. Pri bolnikih, zdravljenih s klorokinom, so opažali zni- žanje nivoja serumske glukoze (10). virus humane imunske pomanjkljivosti 13 % bolnikov s PCT poroča o okužbi s HIV. Učinek HIV na PCT naj bi bil posledica večje incidence sočasne okužbe s HCV pri teh bol- nikih. HIV je mogoče odkriti v tekočini v mehurjih bolnikov s HIV in PCT (8). Na nastanek PCT vplivata tudi kajenje in Sjögrenov sindrom. Posebno pozornost je treba nameniti bolnikom z drugimi jetr- nimi boleznimi (4, 10). KLINIČNa SLIKa Značilna je preobčutljivost kože na UV-žarke in vidno svetlobo. Na predelih, ki so izpo- stavljeni sončnim žarkom (obraz, tilnik, hrbtišče rok in podlakti), je koža hiperpig- mentirana in krhka ter zelo občutljiva na mehanične poškodbe (slika 2). Kožne spre- membe nastanejo že ob manjših poškodbah in včasih se lahko okužijo, kar povzroči močno bolečino ter vnetje. Opazimo vodene ali krvave mehurčke (vezikule), erozije, kra- ste ter depigmentirane ali hiperpigmentira- ne brazgotine, včasih tudi milije (bunčice, ki nastanejo zaradi zapore izvodila žlez znoj- nic) na soncu izpostavljenih predelih. Koža je aktinično poškodovana z izraženo akti- nično elastozo obraza. Na licih, sencih, prsih in drugje opazimo prekomerno poraš- čenost (hipertrihozo), ki se pojavi pri več kot 80 % bolnikov (slika 3). Značilne bule se naj-pogosteje pojavijo na hrbtišču rok, lahko pa tudi po obrazu, nogah in stopalih kot zapoznela fotosenzitivnost, zato jih večina bolnikov ne povezuje z izpostav- ljenostjo soncu. Pojavijo se pri okoli 80 % žensk in 50 % moških s PCT. Ko počijo, za njimi ostanejo atrofični predeli z brazgo- tino (1, 5, 8–10). Redko lahko pride do sklerodermičnih sprememb, tj. voščenih rumeno belih pla- kov, ki spominjajo na morfeo. Predvsem v področju okoli očnice se lahko razvijejo vijolično rdeče sufuzije. Brazgotinska alo- pecija je tudi eden izmed znakov PCT, in sicer se pojavijo belo rumeni sklerotični plaki z ugreznjeno brazgotino, kar lahko povzroči razpršeno izpadanje las. Pri 27 % žensk je simptom PCT še srbečica na delih telesa, izpostavljenih soncu. Pri ženskah je 192 Patricija Tomše, Valerija Balkovec Porfirija kutanea tarda: analiza bolnikov, zdravljenih v Splošni … mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 192 193 Med Razgl. 2023; 62 (2): Slika 2. Kožne spremembe, značilne za porfirijo kutaneo tardo (angl. porphyria cutanea tarda, PCT), na sončni svetlobi izpostavljenih predelih kože (hrbtišče rok). Slika 3. Prekomerna poraščenost (hipertrihoza) na bradi bolnice s porfirijo kutaneo tardo (angl. porphyria cutanea tarda, PCT). mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 193 mogoče opaziti nevirilizirajočo vrsto pre- komerne poraščenosti okoli lic, senc in podlakti. V nekaterih primerih je to edina fizična izraženost bolezni (8, 10). V večini primerov PCT opazimo na UZ nenormalnosti jeter, verjetno zaradi izrazi- tega kopičenja porfirina v jetrnih celicah. Jetra so praviloma nekoliko povečana. Napredovala jetrna bolezen ob pojavu bole- zni je neobičajna, vendar jo lahko opazimo pri starejših bolnikih s ponavljajočo se bolez- nijo. Bolniki s PCT imajo povečano dolgo- ročno tveganje za cirozo in HCC. To tveganje lahko ostane tudi po zdravljenju (1, 4). DIaGNOSTIKa Za bolezen je značilna klinična slika pojav- nosti sprememb na koži v poletnem času. Diagnozo potrdimo z zvišanimi vrednostmi uroporfirinov v urinu. Vzorec urina bolni- kov s PCT se pri osvetlitvi z Woodovo sve- tilko obarva flourescentno rožnato. Na naravni svetlobi pa po nekaj urah spreme- ni barvo v rdeče rjavo (1, 10). Približno 10 % bolnikov ima sladkorno bolezen, njihovo splošno zdravstveno sta- 194 Patricija Tomše, Valerija Balkovec Porfirija kutanea tarda: analiza bolnikov, zdravljenih v Splošni … nje pa ni posebej spremenjeno. V urinu so velike količine uroporfirinov in manj pove- čane količine koproporfirinov. Urin je rožna- to rjave barve. V krvnem serumu so povi- šane količine železa s posledično povišanimi vrednostmi feritina, zmanjšanimi albumi- ni in zvečane količine globulinov. Encimski jetrni testi so praviloma patološki. Aktivnost UROD je znižana v eritrocitih in jetrnih celi- cah (1, 5). Bolnikova osebna in družinska anam- neza sta pomembni predvsem za prepo- znavanje sprožilcev bolezni ter izključitev dednih vzrokov (4). Porfirine lahko določamo tudi v eritro- citih in blatu, kar je lahko predvsem kori- stno pri bolnikih na hemodializi, saj le-ti izločajo skoraj nič ali minimalno količino urina. V tabeli 1 je predstavljen vzorec kopi- čenja porfirinov, značilen za PCT (8). Biopsija kože za diagnozo PCT ni potreb- na. Pomaga lahko le pri izključitvi nekate- rih drugih kožnih bolezni oz. drugih vrst kožnih porfirij (4, 8). Histopatološke spremembe, prikazane v tabeli 2, so predvsem v pomoč za izključi- Tabela 1. Vzorec kopičenja porfirinov, značilen za porfirijo kutaneo tardo (angl. porphyria cutanea tarda, PCT) (8). ↑ – zvišana vrednost. Urin ↑ uroporfirin, ↑ koproporfirin, normalen porfobilinogen, normalna δ -aminolevulinska kislina Blato ↑ uroporfirin, ↑ izokoproporfirin, ↑ protoporfirin Rdeče krvne celice normalni uroporfirin, koproporfirin in porfobilinogen Plazma ↑ uroporfirin Tabela 2. Histopatološke spremembe kože in jeter pri porfiriji kutanei tardi (angl. porphyria cutanea tarda, PCT) (8). PAS – histokemijska reakcija z uporabo perjodove kisline in Schiffovega reagenta (angl. periodic acid Schiff reaction), UV – ultravijolično. Histopatološki izvid kože Vidne so subepidermalne bule in debele hialinizirane krvne žile v zgornjem dermisu. Gosenična telesca (angl. caterpillar bodies) so linearne kroglice, ki se obarvajo PAS-pozitivno, in so prisotna na vrhu mehurjev ter predstavljajo razpadajoče keratinocite in sestavine bazalne membrane. Možna je tudi prisotnost dermalne skleroze, ki je lahko histološko enaka sklerodermiji. Biopsija jeter Skupaj s portalnim vnetjem in periportalno siderozo je mogoče opaziti žariščno steatozo in lobularno nekrozo z makrofagi, polnimi pigmenta. Kopičenje porfirinov lahko dokažemo z rdečo avtofluorescenco ob izpostavitvi UV-svetlobi. Acikularni oz. dvolomni igličasti citoplazemski vključki so značilni za porfirijo kutaneo tardo in predstavljajo kopičenje uroporfirina. mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 194 tev drugih buloznih dermatoz in za samo diagnozo niso nujne (8). Ob sumu na PCT je potrebna razširjena laboratorijska diagnostika (11): • celotna krvna slika, • raven feritina v serumu, železo, sečnina in kreatinin v serumu (za oceno delovanja ledvic), • proteinogram, • hepatogram s koagulogramom, vklju- čno s serumskim bilirubinom, alkalno fosfatazo, transaminazami, albuminom in protrombinskim časom, • določitev vrednosti porfirinov (v urinu, plazmi ali blatu), • testiranje na HCV ter HIV, • genetsko testiranje ob sumu na družin- sko obliko PCT, • radiološke preiskave jeter (UZ trebuha), • presejanje za HCC po 50. letu starosti ali pri vseh bolnikih z napredovalo jetrno fibrozo ali cirozo (UZ jeter, določitev vrednosti α-fetoproteina v serumu ipd.) in • po postavitvi diagnoze se priporoča dva- krat letno spremljanje laboratorijskih testov (celotna krvna slika, feritin, železo, sečnina, kreatinin, hepatogram z določitvijo vrednosti uroporfirinov) ter nadaljevanje z letnimi nadzornimi UZ- -pregledi trebuha. Diferencialna diagnoza, druge vrste porfirij V diferencialni diagnozi moramo pomisli- ti na avtoimunske bulozne dermatoze, bulo- zno epidermolizo, bulozne oblike impetiga, bulozno obliko fotosenzitivne reakcije na rastline ali druge snovi, fotosenzitivne reakcije na zdravila in na psevdoporfirijo. Naštete bolezni, čeprav so klinično podobne PCT, ne bodo povzročile zvišanja porfirinov in jih je zato mogoče razlikovati od PCT z laboratorijskimi preiskavami (1, 8, 12). PCT moramo ločiti od ostalih vrst por- firij. Porfirije lahko delimo glede na pre- vladujoče simptome na akutne in kronične. Prve se kažejo kot ponavljajoči se napadi bolečin v trebuhu, nevrološki in psihični simptomi. Mednje spadajo akutna ponav- ljajoča se porfirija, variegatna porfirija in dedna koproporfirija (1, 3). Za kronične por- firije je značilna predvsem kožna prizade- tost zaradi preobčutljivosti na UV-svetlobo. Mednje spadata PCT in eritropoetična proto- porfirija. Glede na mesto kopičenja porfiri- nov jih lahko delimo tudi na eritropoetične in jetrne. Motnje v presnovi porfirinov pa lahko sprožijo tudi zastrupitve s svincem ali heksaklorobenzenom (1). Včasih podobne kožne spremembe vidi- mo pri dializnih bolnikih in osebah, ki redno uživajo diuretik furosemid, nesteroidna protivnetna zdravila ali tetracikline, vendar porfirini pri njih niso povišani (5). Zvišanje porfirinov (tako v urinu kot v eritrocitih ali blatu) opazimo tudi pri boleznih jeter in napredovali ledvični bole- zni, vendar pri slednjih ne bo značilnih kož- nih izraženosti, ki jih opazimo pri bolnikih s PCT (8, 13). ZDRavLJENJE Bolniku je treba pojasniti vpliv UV-žarkov na potek bolezni. Porfirini se aktivirajo z absorpcijo UV-A in vidnih žarkov, kar v končnem procesu privede do foto- poškodbe medceličnih struktur in posledi- čnega nastanka mehurjev. Zato je zelo pomembna ustrezna zaščita pred sončno svetlobo. Ta vključuje oblačila, ki pokrivajo roke in noge, ter klobuke s širokimi krajci, neprepustne za svetlobo. Za lokalno zašči- to so primerne le mineralne kreme za son- čenje. Bolniki se morajo izogibati alkoholu in nikotinu, vsako medicinsko uporabo hormonov pa je treba kritično pregledati (12). Svetuje se jetrna dieta, pri kateri je odsvetovana mastna, pikantna, začinjena hrana, zelo sladke sladice, večje količine sve- žega sadja, ocvrte jedi, mleko in mlečni izdelki (5). Priporočljiva je zgodnja vklju- čitev gastroenterologa v zdravljenje bole- zni, saj je PCT tudi bolezen jeter in številni dejavniki tveganja vplivajo na jetra (11). 195 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 195 Vsi bolniki s PCT, ki imajo aktivne kožne spremembe, morajo poleg zmanjša- nja dejavnikov tveganja prejeti primarno zdrav-ljenje za PCT. Na izbiro imamo dve glavni možnosti, in sicer ponavljajočo flebotomijo in/ali nizek odmerek anti- malarika (npr. hidroksiklorokina), ki velja- ta za učinkovito primarno zdravljenje PCT ter skoraj vedno povzročita popolno remi- sijo. Obe zdravljenji sta enako učinkoviti in varni. Izkazalo se je, da katero koli izmed teh zdravljenj povzroči hitrejše izboljšanje kot samo odstranitev dejavnikov tveganja. Če ima bolnik poleg PCT še HCV, je lahko neposredno delujoče protivirusno zdrav- ljenje povezane okužbe učinkovito primar- no zdravljenje PCT kot alternativa fleboto- miji ali nizkim odmerkom hidroksiklorokina (5, 6, 10, 11, 14). Izbira med flebotomijo in nizkim odmerkom hidroksiklorokina temelji na klinični sliki, vključno z dejavniki tveganja in stopnjo preobremenitve z železom, sku- paj z bolnikovimi željami. Flebotomija je očitno prednostna za posameznike z znaki preobremenitve z železom (npr. znatno povišan serumski feritin ali odkritje dedne hemokromatoze). Hidroksiklorokin je lahko kontraindiciran pri napredovali bolezni jeter, rednem uživanju alkohola ali zdravi- lih s toksičnim delovanjem na jetra, pomanj- kanju glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (angl. glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD), luskavici, bolezni mrežnice (razen če jo oftalmolog odobri) in končni stopnji bolez- ni ledvic (11). Pri posameznikih z mutacijo UROD in osamljenim zvišanjem porfirina brez aktiv- nih kožnih sprememb zmanjšamo dejavnike tveganja brez drugih posegov. Raziskave, ki bi ugotovile, koliko od teh posameznikov bo razvilo očitno PCT brez zdravljenja, so pomanjkljive (11). Kozmetično motečo pre- komerno poraščenost zdravimo lasersko, saj je lasersko odstranjevanje dlak trenut- no najučinkovitejša metoda dolgotrajnega odstranjevanja dlak (12). aNaLIZa BOLNIKOv, ZDRavLJENIH v SPLOšNI BOLNIšNICI NOvO MESTO Med letoma 1992 in 2022 je bilo v Splošni bolnišnici Novo Mesto z diagnozo PCT (šifra diagnoze E80.1 po Mednarodni kla- sifikaciji bolezni (MKB) in sorodnih zdrav- stvenih problemov (MKB-10)) zdrav-ljenih 43 bolnikov. Po pregledu podatkov se je izkazalo, da sta dva bolnika pravzaprav imela dedno eritropoetično protoporfirijo, pri šestih bolnikih zaradi različnih razlogov (neodzivnost na nadzorne preglede, druga diagnoza, izboljšanje stanja, smrt) dokon- čna diagnoza PCT ni bila postavljena, pri šestih je šlo za psevdoporfirijo ob kronični hemodializi. Tako smo pri pregledu poda- tkov upoštevali 29 bolnikov. Bolnike smo razdelili po spolu, starosti (v kateri se je prvič pojavila PCT), primer- jali smo sprožilne dejavnike, čas trajanja simptomov pred postavitvijo diagnoze, ugotavljali, kakšna je bila celotna vrednost uroporfirinov, kakšno je bilo zdravljenje (lokalno in sistemsko), čas trajanja zdrav- ljenja, pri kolikšnem odstotku bolnikov in v kakšnem času je prišlo do morebitne ponovitve bolezni ter ali so bolniki imeli HCV, virus hepatitisa B ali HCC. Vsi bolniki so prvič prišli na pregled v poletnem času. Po spolu je bilo več obo- lelih moškega spola, in sicer v razmerju pri- bližno 2 : 1 za moške (18 oseb oz. 62,1 %), kar je skladno z literaturo, kjer je navede- no, da za PCT zboli več moških kot žensk (1, 5, 6). PCT je običajno kronična ali kro- nično ponavljajoča se bolezen in se v veči- ni primerov pojavi pri odraslih v srednjih letih od petega desetletja življenja dalje (5, 13). Povprečna starost bolnikov ob posta- vitvi diagnoze je bila 54,3 leta. Najstarejši bolnik je bil star 75 let, najmlajši pa 25 let. Večina bolnikov je bila starih med 45 in 61 let, kar je skladno s podatki iz literature. Do podobnih ugotovitev so prišli tudi v razi- skavi iz leta 2019, ko je bila mediana sta- rosti ob diagnozi 49 let (razpon od 18 do 71 196 Patricija Tomše, Valerija Balkovec Porfirija kutanea tarda: analiza bolnikov, zdravljenih v Splošni … mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 196 let) (15). Za sprožitev bolezni je več možnih vzrokov, in sicer bolezen običajno sprožijo t. i. porfirinogene snovi – alkohol, estrogeni, zastrupitve (heksaklorbenzen), UV-seva- nje, kajenje itd. (1, 7, 9, 10, 13). Pri naših bol- nikih je bil najpogostejši vzrok alkohol – 20 bolnikov oz. 60,6 %. Zaradi pojava bolezni pri sorodnikih (brat in sestra) smo pri dveh bolnicah z genetskim testiranjem dokaza- li, da je šlo pri njiju za dedno različico PCT (tipa 2). Vzrok za sprožitev je bilo jemanje estrogenskih kontracepcijskih tablet. Pri dveh bolnicah smo na osnovi klinične slike in laboratorijskih izvidov dodatno opravi- li še biopsijo jeter, ki je pokazala hemo- kromatozo. Pri ostalih bolnikih pa osnovni sprožilec bolezni ni znan. Diagnoza PCT je bila postavljena s pomočjo anamneze, kli- nične slike in dokaza zvišanih vrednosti uro- porfirinov v urinu (1). Bolniki so zbirali 24-urni urin, v katerem smo nato pregle- dali vrednosti porfirinov. Povprečna vred- nost celotnih uroporfirinov ob postavitvi diagnoze iz 24-urnega urina je bila 5774 nmol (referenčna vrednost 0–300 nmol), pri čemer so vrednosti nihale med 366 in 15.868 nmol. Povprečen čas do postavitve diagnoze je bil 5,9 meseca, kar kaže na hitro postavitev diagnoze ob pojavu prvih klini- čnih znakov. Pri tej številki pa je treba imeti v mislih še dejavnike čakalnih dob in samo pozornost bolnikov na pojav simp- tomov. Pri vseh bolnikih je bil prvi ukrep zdrav- ljenja intenzivna zaščita pred sončno svet- lobo, predvsem z zaščitnimi oblačili, pokri- vali ter rokavicami. Potrebna je tudi zaščita pred mehanskimi poškodbami, saj je koža bolnikov s PCT bolj izpostavljena nastan- kom sprememb, kar posledično poveča možnost okužb. Kožne spremembe so bile zdravljene glede na stopnjo z lokalnimi antibiotičnimi mazili in drugimi pripravki za nego poškodovane kože, občasno pa tudi s kortikosteroidi z dodatkom antibiotika. Pri 24 osebah (72,7 %) je bilo uvedeno sistem- sko zdravljenje z nizkimi odmerki antima- larikov (klorokin v obliki RESOCHIN® 250-mg filmsko obloženih tablet, in sicer 0,5 tablete dvakrat tedensko). Predlagani odmerek v literaturi je 100 mg hidroksi- klorokina dvakrat na teden ali 125 mg klo- rokina dvakrat na teden (6, 11, 14). Pred vsako uvedbo klorokina so bolniki opravi- li pregled pri oftalmo-logu. Povprečen čas zdravljenja je znašal 12,6 meseca, bolnike smo zdravili do prenehanja nastajanja mehurčkov in do klinične ter laboratorij- ske remisije. Seveda pa je čas zdravljenja odvisen od začetne vrednosti uroporfirinov ter odziva vsakega posameznika na zdra- vljenje. Vse bolnike smo v času zdravljenja redno nadzorovali (laboratorij in klinični pregled), v povprečju na dva do tri mese- ce. Tudi po poda-tkih iz literature je pov- prečno trajanje zdravljenja 9 do 12 mese- cev (13, 16). Pri 11 (33,3 %) bolnikih je bila opravljena flebotomija, ki smo jo izvajali v večini primerov ponavljajoče na dva tedna z odvzemom 300 ml krvi z vbodom z iglo v veno. Ob tem smo redno spremljali vrednosti hemo-globina in železa v seru- mu. Pri treh osebah je bila zaradi preveli- kega znižanja hemoglobina potrebna predčasna ukinitev flebotomije. Čeprav obstajajo različni režimi zdravljenja, je v novejši literaturi na splošno priporočljiv odvzem približno 400 do 500 ml krvi vsaka dva tedna, dokler se mehurčki ne prenehajo pojavljati ter se začne klinična remisija. Upoštevati je treba tudi, da kožni simpto- mi običajno izzvenijo veliko prej, preden se laboratorijske vrednosti porfirinov norma- lizirajo (11, 13). PCT se lahko po uspešnem zdravljenju ponovi, zlasti pri bolnikih, ki ponovno začnejo čezmerno uživati alkohol, vendar pogostost ponovitev in povezava z drugimi dejavniki tveganja nista jasni (11). V metaanalizi 12 raziskav iz leta 2018, ki so vključevale 525 bolnikov s PCT, so bile stopnje ponovitev po zdravljenju s flebo- tomijo ali antimalariki približno med 20 do 35 % v medianem obdobju spremljanja 1 do 11 let (11, 17). Pri nas je do ponovitve 197 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 197 bolezni prišlo pri 14 bolnikih (42,4 %), pov- prečno 2,8 let po zdrav-ljenju. Ponovitev bolezni lahko predvsem predpišemo nei- zogibanju dejavnikom tveganja (alkohol, kajenje, neuporaba krem za zaščito pred soncem). 15 bolnikov (45,5 %) s PCT je bilo zdravljenih bolnišnično, v večini zaradi dodatne diagnostike in ne zaradi težjega kli- ničnega stanja. Pri vseh bolnikih so bili opravljeni testi na virus hepatitisa B, HCV in virus hepatitisa A. Trije bolniki so pre- boleli okužbo z virusom hepatitisa A, eden je imel HCV, pri ostalih pa so bili rezulta- ti nereaktivni. En bolnik je imel HCC, ki pa je bil dokazan šele na obdukciji. Vsi bolni- ki so redno enkrat letno opravili tudi UZ tre- buha, sedem izmed teh (21,2 %) je imelo steatozo jeter. POTEK BOLEZNI Pričakovana življenjska doba bolnikov s PCT naj bi bila normalna, razen če obsta- jajo komorbidna stanja, npr. če so nosilci okužbe s HCV ali HIV. Pri teh bolnikih je namreč večja verjetnost za napredovanje v jetrno cirozo ali HCC (8, 11). Popolna remisija je možna, vendar je možna tudi ponovitev (8). V obdobju sprem- ljanja do 11 let je prišlo pri 35 % bolnikov do ponovitve bolezni (11, 17). Bolniki s povi- šano koncentracijo železa in posledično povišano vrednostjo feritina bodo morda potrebovali občasno flebotomijo. Bolniki, ki so še naprej izpostavljeni dejavnikom tve- ganja, kot sta čezmerno uživanje alkohola in kajenje, imajo večjo verjetnost ponovi- tve bolezni. Ob remisiji bolezni je pripo- ročljivo letno spremljanje ravni uroporfi- rinov (v urinu, plazmi ali blatu), da bi odkrili biokemične ponovitve, preden se bolezen klinično izrazi (6, 8, 11). ZaKLJUČEK PCT je redka fotosenzibilna bolezen, naj- pogostejša med porfirijami, za katero so značilni krhkost kože in mehurji na soncu izpostavljenih delih (17, 18). Osebe s PCT imajo povečano tveganje za dolgotrajnejšo bolniško odsotnost, kar kaže na pomemb- nost čimprejšnjega prepoznavanja in zdrav- ljenja bolezni. Priporočljivo je ustrezno dolgoročno spremljanje bolnikov in more- bitnih ponovitev ter možnosti pojava sočas- nih bolezni (19). Bolnikom se svetuje, naj se izogibajo dejavnikov tveganja, ki jih lahko nadzorujejo, tako da prenehajo z uživanjem alkohola in estrogena ter s kajenjem (11). Z raziskavo smo želeli oceniti preva- lenco bolezni na danih področjih. Zaradi potrebe po zahtevnejši diagnostiki vse te bolnike spremljajo na rednih nadzornih pre- gledih v dermatološki ambulanti Splošne bolnišnice Novo mesto. Dokazali smo, da je incidenca 2 na 10.000, kar je primerljivo z ostalimi evropskimi državami, je pa višja od povprečja v nor- dijskih državah. To bi lahko povezali z nava- dami prebivalcev tega področja glede uživanja alkohola. Po ostalih primerjalnih kriterijih pa podatki sovpadajo z ostalimi primerjalnimi raziskavami. Primerljivih podatkov o incidenci bolezni v Sloveniji ni. Pri bolnikih s PCT je pomembno pre- sejanje za mutacije gena HFE, saj je dedna hemokromatoza lahko osnovni vzrok bole- zni. Zgodnja zaznava omogoča zgodnjo flebotomijo in zmanjšanje vrednosti žele- za, kar zmanjša možnosti za razvoj jetr- ne ciroze ali sladkorne bolezni ter vodi v zmanjšanje smrtnosti. Pomembno je tudi redno spremljanje jetrnega delovanja, saj je pri bolnikih s PCT incidenca HCC 3,5-krat višja v primerjavi z bolniki z ostalimi kro- ničnimi boleznimi jeter (10). Za izboljšanje oskrbe bolnikov in zagotavljanje najboljše obravnave je zelo priporočljivo sodelovanje med različnimi specialisti (8). 198 Patricija Tomše, Valerija Balkovec Porfirija kutanea tarda: analiza bolnikov, zdravljenih v Splošni … mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 198 LITERaTURa 1. Kansky A, Miljković J, Dolenc-Voljč M. Kožne in spolne bolezni (3., dopolnjena izd.). Maribor: Medicinska fakulteta; Ljubljana: Medicinska fakulteta: Združenje slovenskih dermatovenerologov; 2017. p. 299–302. 2. Mugerli S, Lučovnik M, Novak-Antolič Ž. Akutna intermitentna porfirija v nosečnosti: Prikaz primera. Med Razgl. 2015; 54 (1): 127–33. 3. Lainščak M, Kocijančič B. Akutna jetrna porfirija pri sladkornem bolniku. Med Razgl. 2003; 42: 413–7. 4. Singal AK, Anderson KE. Porphyria cutanea tarda and hepatoerythropoietic porphyria: Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis. UpToDate Inc. [internet]; 2021 [citirano 2022 Sep 22]. Dosegljivo na: https:/ /www.uptodate.com/contents/porphyria-cutanea-tarda-and- hepatoerythropoietic-porphyria-patho- genesis-clinical-manifestations-and-diagnosis 5. Lisjak M. Dermatologija v praksi. Ljubljana: Chiara; 2013. 6. Singal AK. Porphyria cutanea tarda: Recent update. Mol Genet Metab. 2019; 128 (3): 271–81. 7. Ramanujam VS, Anderson KE. Porphyria diagnostics – Part 1: A brief overview of the porphyrias. Curr Protoc Hum Genet. 2015; 86: 17.20.1–26. 8. Shah A, Bhatt H. Cutanea tarda porphyria [internet]. Treasure Island, Florida: StatPearls Publishing; 2022. [citirano 2022 Sep 22]. Dosegljivo na: https:/ /www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK563209/ 9. Merk HF. Porphyria cutanea tarda. Hautarzt. 2016; 67 (3): 207–10. 10. Handler NS, Handler MZ, Stephany MP, et al. Porphyria cutanea tarda: An intriguing genetic disease and marker. Int J Dermatol. 2017; 56 (6): e106–17. 11. Singal AK, Anderson KE, et al. Porphyria cutanea tarda and hepatoerythropoietic porphyria: Management and prognosis [internet]. Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc.; 2021 [citirano 2022 Sep 27]. Dosegljivo na: https:/ /www.uptodate.com/contents/porphyria-cutanea-tarda-and-hepatoerythropoietic- porphyria-management-and-prognosis 12. Trüeb RM. Causes and management of hypertrichosis. Am J Clin Dermatol. 2002; 3 (9): 617–27. 13. Muschalek W, Hermasch MA, Poblete-Gutiérrez P, et al. The Porphyrias. J Dtsch Dermatol Ges. 2022; 20 (3): 316–31. 14. Usta Atmaca H, Akbas F. Porphyria cutanea tarda: A case report. J Med Case Rep. 2019; 13 (1): 17. 15. Cabezas Arteaga JE, Vieira FMJ, Silva Dos Reis VM. Experience in management of porphyria cutanea tarda in a tertiary referral Brazilian hospital from 2002 to 2017. Int J Dermatol. 2019; 58 (8): 925–32. 16. Albert AA, Frank J. 58-year-old male with blistering on the back of the hands and dark urine: Preparation for the specialist examination: Part 37. Hautarzt 2019; 70 (Suppl 1): 41–4. 17. Salameh H, Sarairah H, Rizwan M, et al. Relapse of porphyria cutanea tarda after treatment with phlebotomy or 4-aminoquinoline antimalarials: A meta-analysis. Br J Dermatol. 2018; 179 (6): 1351–7. 18. Andersen J, Thomsen J, Enes ÅR, et al. Health-related quality of life in porphyria cutanea tarda: A cross-sectional registry based study. Health Qual Life Outcomes. 2020; 18 (1): 84. 19. Baravelli CM, Aarsand AK, Sandberg S, et al. Porphyria cutanea tarda and patterns of long-term sick leave and disability pension: A 24-year nationwide matched-cohort study. Orphanet J Rare Dis. 2022; 17 (1): 72. Prispelo 17. 10. 2022 199 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 199 200 mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 200 Tomi Ujčič Samec¹ Ustni vzroki slabega zadaha Oral Causes of Bad Breath IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: slab zadah, obloge na jeziku, ustne bolezni, parodontalna bolezen Raziskave kažejo, da ima slab zadah med desetino in četrtino prebivalstva. Glavni vzrok zadaha je razgradnja mikroorganizmov v ustni votlini. V tem procesu nastajajo hlapne žveplove spojine, ki jih proizvajajo predvsem po Gramu negativne anaerobne ustne bak- terije. Ocenjuje se, da se vzroki za slab zadah v večini primerov nahajajo v ustih. Dokazano je, da parodontalna bolezen in obloženost jezika povzročata slab zadah. Poleg ustnega vzro- ka slabega zadaha gre lahko tudi za bolezen v otorinolaringološkem predelu, pljučne bole- zni, presnovne, prebavne ali endokrinološke motnje. Slab zadah nastane tudi zaradi uživanja določene vrste hrane. Slab zadah zaznavamo z vonjanjem, bolj objektivni metodi pa sta prenosna plinska analiza in plinska kromatografija. Pri zdravljenju ustnega zadaha je treba s podrobnim kliničnim pregledom najprej pravilno opredeliti vzrok slabega zadaha. V pri- meru parodontalne bolezni se izvede odstranjevanje zobnih oblog in luščenje ter glajenje korenin. Pri napredovani bolezni se izvede podporno in morebitno korektivno zdravljenje. Nato zdravljenje nadaljujemo z vzdrževanjem. Zdravljenje je poleg mehanskega odstra- njevanja ustnih oblog usmerjeno v kemično odstranjevanje mikroorganizmov, pretvorbo hlapnih dišečih plinov v nehlapne sestavine ali prekrivanje neprijetnega vonja. Če težave ne izginejo, je treba pozornost usmeriti v vzroke zunaj ust, ki so lahko resne sistemske bolezni. aBSTRaCT KEY WORDS: bad breath, tongue coating, oral diseases, periodontal disease Studies show that between one tenth and one quarter of the population suffers from bad breath. The leading cause of bad breath is the breakdown of microorganisms in the oral cavity. This process produces volatile sulphur compounds, mainly produced by Gram- -negative anaerobic oral bacteria. It is estimated that oral causes are responsible for most cases of bad breath. It has been demonstrated that periodontal disease and tongue coating can cause bad breath. In addition to oral causes of bad breath, pathology in the otorhino- laryngological area, pulmonary diseases, and metabolic, gastrointestinal or endocrino- -logical disorders may also be involved. Eating certain foods can also cause bad breath. Bad breath is detected by smell, although portable gas analysis and gas chromatography are more objective methods. In treating bad breath, a detailed clinical examination should 1 Asist. dr. Tomi Ujčič Samec, dr. dent. med., Katedra za zobne bolezni in normalno morfologijo zobnega organa, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Hrvatski trg 6, 1000 Ljubljana; Center za zobne bolezni, Stomatološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Hrvatski trg 6, 1000 Ljubljana; tomi.samec@mf.uni-lj.si 201 Med Razgl. 2023; 62 (2): 201–8 • Pregledni članek mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 201 ski raziskavi med odraslimi osebami so ugo- tovili 15-% prisotnost slabega zadaha (6, 7). Na Japonskem je bil slab zadah najpogo- stejši med poslovneži. Raziskave tudi kaže- jo, da obstaja jasna povezava med starost- jo in slabim zadahom – čim starejši je človek, tem izrazitejši je vonj (1, 8). Znano je, da imajo starejši pogosteje slabšo ustno higieno, navadno zaradi slabših motoričnih sposobnosti, kar vodi v povečano tveganje za nastanek parodontalne bolezni in zob- nega kariesa (9, 10). Obenem imajo starej- ši pogosteje tudi več presnovnih bolezni, kot je npr. sladkorna bolezen, kar vodi v zmanj- šano sposobnost telesa za zdravljenje vne- tij in povečano tveganje za nastanek paro- dontalne bolezni, ki pa je eden glavnih vzrokov nastanka slabega zadaha (11). Raziskave kažejo 14,5- do 40,9-% prisotnost slabega zadaha pri otrocih (12). Ta velika raznolikost podatkov kaže na to, da obsta- jajo pomanjkljivosti v raziskovalni metodo- logiji. Za lažjo primerjavo epidemioloških podatkov o slabem zadahu so nujno potreb- ni standardizirani protokoli. V slovenski raziskavi, ki je proučevala zaznavanje lastnega slabega zadaha zara- di težav z zobmi, ustno votlino, čeljustmi ali zobnimi nadomestki pri 400 odraslih osebah, je bila razširjenost slabega zadaha 6,3 %. Moški so slab zadah navajali v 9,2 %, ženske pa v 4,8 % (13). vZROKI SLaBEGa ZaDaHa Glavni vzrok za slab zadah je razgradnja mikroorganizmov v ustni votlini, pri čemer 202 Tomi Ujčič Samec Ustni vzroki slabega zadaha first be performed to identify the aetiology of bad breath. In the case of periodontal disea- se, removal of plaque and root scaling is performed. In advanced stages of the disease, supportive and possibly corrective treatment is provided. Treatment is then continued with maintenance therapy. In addition to the mechanical reduction of oral plaque, treat- ment is directed towards the chemical reduction of microorganisms, the conversion of volatile odorous gases to non-volatile components, or masking of the odour. If the pro- blem persists, attention should be paid to extra-oral causes, which can be severe syste- mic diseases. UvOD Slab ustni zadah (lat. fetor ex ore) oz. hali- toza ima pričakovano velik družbeni vpliv, saj večini bolnikov, ki imajo slab zadah, pov- zroča zadrego, vpliva na njihove odnose z drugimi ljudmi in posledično na njihovo življenje. Bolniki se v primeru, da okolica ustnega zadaha ne prepoznava kot bole- zenskega stanja, vedejo bolj zadržano in se navadno ne izpostavljajo. Ustna stanja (npr. parodontalna bolezen, obloge na jeziku) in nezadostna ustna higiena so med naj- pogostejšimi vzroki slabega zadaha (1). Splošni zobozdravniki in specialisti zobo- zdravstvenih strok so navadno prvi, ki se soočajo s to težavo. Pri odkrivanju in zla- sti zdravljenju ustnega zadaha morajo dobro poznati njegov morebitni vzrok, ki pa se lahko nahaja tudi zunaj ust v primeru otorinolaringoloških, prebavnih oz. endo- krinoloških motenj (2). V primeru halito- fobije, tj. strahu pred slabim zadahom, so pogosto prisotne še psihične težave (3). POGOSTOST SLaBEGa ZaDaHa Glede na to, da se o tej temi v družbi ne govori prav pogosto, tudi epidemioloških raziskav o slabem zadahu ni veliko (1). Podatki za Kuvajt in Kitajsko kažejo, da ima tam četrtina prebivalstva slab zadah (4, 5). Kajenje, ženski spol, starost nad 30 let, kronično vnetje sinusov, težave z želodcem in požiralnikom ter neuporaba zobne nitke so dejavniki tveganja za slab zadah (5). V brazilski raziskavi med univerzitetnimi študenti in njihovimi družinami ter japon- mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 202 nastajajo hlapne žveplove spojine (HŽS). Najpomembnejše so vodikov sulfid (H 2 S), metil merkaptan (CH 3 SH) in dimetil sulfid ((CH 3 ) 2 S). HŽS proizvajajo predvsem po Gramu negativne anaerobne ustne bakte- rije. HŽS tako nastanejo pri proteolitični raz- gradnji peptidov, bogatih s cisteinom in metioninom. Druge molekule, vključene v to bakterijsko razgradnjo, so še indol, ska- tol, kadaverin in putrescin, vendar imajo manj pomembno vlogo pri pojavu slabega zadaha. Glavni substrat za nastanek skato- la in indola je triptofan, medtem ko lizin in ornitin predstavljata osnovo za tvorbo putrescina in kadaverina (14). Parodontalna bolezen je kronična vne- tna bolezen, ki ogroža tako obstoj zob kot tudi sistemsko zdravje posameznika. Dokazano je, da parodontalna bolezen povzroča slab zadah, saj je zaradi parodontalnih žepkov v ustih zvišana koncentracija HŽS (15). Parodontalni žepki so prostori med zobno korenino in dlesnijo. Večajo se z napredo- vanjem parodontalne bolezni. Da lahko ugotovimo stopnjo tveganja za sistemsko zdravje zaradi parodontalne bolezni posa- meznika, je treba poznati obseg vnetega obzobnega tkiva. Celotna površina vseh parodontalnih žepkov (parodontalna rana) pri bolniku z napredovalim vnetjem pod- pornega zobnega tkiva (parodoncija) lahko znaša več kvadratnih centimetrov (16). Tudi obloge na jeziku so dokazano lahko vzrok slabega zadaha (17). Hrbtna stran jezi- ka predstavlja veliko površino, ki je hrapa- va in prekrita z brbončicami, zato prihaja na njej do zadrževanja hrane, bakterij, odmrlih levkocitov in epitelijskih celic ter posledičnega nastanka slabega zadaha. Bakterijska sestava na hrbtni strani jezika je podobna tisti v oblogah pod ravnjo dle- sni (1, 17). Ustni vzroki slabega zadaha Ocenjuje se, da so ustni vzroki odgovorni za 75 do 90 % primerov slabega zadaha (18, 19). Slednjemu pritrjuje tudi klinična ocena slabega zadaha pri 2.000 belgijskih bolni- kih, ki je pokazala ustni vzrok v 76 % pri- merov. Najpogosteje so bile prisotne obloge na jeziku (43 %), vnetje podpornega zobnega tkiva (11 %) oz. oboje (18 %), suha usta (2,5 %), zobni karies in vnetje zobne pulpe (0,6 %) ter okužba s kandido (0,2 %). Lažni slab zadah (psevdohalitoza) je bil prisoten v 16 % primerov, vzrok zunaj ustne votli- ne pa je bil prisoten v 4 % primerov (20). Obloge na jeziku Obloge na jeziku so najpogostejši vzrok za slab zadah, saj je hrapava hrbtna stran jezi- ka s površino približno 25 cm 2 idealen pro- stor za rast ustnih bakterij (1, 21, 22). Zaradi luščenja epitelijskih celic in prisotnosti ostankov hrane prihaja do razkrajanja, zato je površina jezika hkrati tudi pomemben izvor bakterij pri ponovni kolonizaciji zob- nih površin (23). Oblog z jezika ni lahko odstraniti. Vsakodnevno strganje ali ščet- kanje jezika lahko sicer pomaga zmanjša- ti, ne pa tudi povsem odpraviti bakterijske obremenitve. Obenem čiščenje jezika nava- dno izboljša zaznavanje okusa (1, 24). Parodontalna bolezen in zobni vzroki slabega zadaha Slaba ustna higiena, zobne obloge, obsežni zobni karies, kopičenje in gnitje ostankov hrane ter neustrezna uporaba snemljivih zobnih protetičnih izdelkov (nošenje pono- či, neredno čiščenje ali uporaba protetičnih izdelkov z grobimi površinami) prispevajo k slabemu zadahu (25–27). Med naštetimi je sicer parodontalna bolezen glavni vzrok slabega zadaha. Slaba ustna higiena pov- zroči nastanek mehkih in trdih oblog na zobnem vratu, posledično pa pride do paro- dontalne bolezni. Mikroorganizmi v oblo- gah na zobnem vratu povzročajo kronično vnetje podpornega zobnega tkiva (28). V parodontalnih žepkih so mikroorganizmi, ki izločajo tudi HŽS, kar ob napredovanju bolezni, katere pokazatelj so povečane glo- bine žepov, zvišuje koncentracijo HŽS (19). 203 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 203 Prav tako se slab zadah pojavi med akutnim nekrotizirajočim vnetjem dlesni (1, 29). Tudi slabo nadzorovana sladkorna bole- zen lahko poveča tveganje za nastanek parodontalne bolezni. Pravimo, da je paro- dontalna bolezen eden izmed zapletov slad- korne bolezni, saj se pri slednji pojavlja pogosteje in v bolj napredovalih oblikah. Obratno lahko dobro nadzorovana paro- dontalna bolezen vpliva na izboljšanje slad- korne bolezni, saj med boleznima obstaja dvosmerna povezava (11). Jutranji zadah Zmanjšano izločanje sline ponoči poveča anaerobno gnitje ostankov hrane, kar pov- zroči značilen jutranji zadah. Ne gre za bole- zensko obliko slabega zadaha, saj bo težava izginila takoj po čiščenju zob. Pri ženskah se zjutraj kažejo višje ravni HŽS kot pri moških (1, 30, 31). Suha usta in slab zadah Zmanjšan pretok sline lahko povzročajo sladkorna bolezen, Sjögrenov sindrom, stres, depresija, zdravila, dihanje skozi usta, zloraba alkohola in obsevanje predela glave ter vratu. Skoraj četrtina starejših oseb ima suha usta (32). Bolniki s suhimi usti (s pre- tokom, manjšim od 0,15 ml/min) pogosto kažejo povečano količino zobnih oblog na zobeh in jeziku. Zmanjšan pretok sline povzroči pomanjkanje protimikrobnega delovanja, zato pride do zmanjšanja količi- ne po Gramu pozitivnih bakterij in pove- čanja količine po Gramu negativnih bakterij (33). Poleg tega lahko na razvoj slabega zadaha zaradi suhih ust vplivajo tudi drugi dejavniki, npr. zvišanje pH sline zaradi vnosa aminokislin in zmanjšan vnos kisi- ka, kar zopet spodbuja presnovo po Gramu negativnih bakterij, ki so odgovorne za višjo tvorbo HŽS (33). Eden najpogostejših vzrokov za suha usta so zagotovo zdravila (antiholinergiki, antihistaminiki, diuretiki). Kronično diha- nje skozi usta, zdravljenje z obsevanjem, avtoimunske bolezni (npr. Sjögrenov sin- drom), sladkorna bolezen, vnetje ledvic in motnje delovanja ščitnice prav tako lahko zmanjšajo pretok sline (1, 34). Našteto se navadno pridobi s starostjo, zato tudi suha usta povezujemo s starejšim prebival- stvom. Sicer je delovanje žlez slinavk dobro ohranjeno tudi pri zdravih starejših brez sistemskih bolezni. S staranjem se sicer slina kemično spreminja, saj se zmanjšu- je količina ptialina in zvišuje količina mucina, zato slina postane gosta in visko- zna (1, 34, 35). Drugi redkejši vzroki slabega zadaha Drugi ustni vzroki, kot so npr. vnetje ustne sluznice, novotvorbe, poškodovani zobje z gangrenozno pulpo, slabo celjene rane, nastale pri izpuljenju zoba, nepravilen ugriz, ki omogoča zastajanje zobnih oblog, vnetje dlesni, ki obkroža neizrasel zob (perikoro- nitis), vnetje tkiv okoli zobnega vsadka (periimplantitis), ustne razjede in herpeti- čno vnetje dlesni, so bili v literaturi prav tako opisani kot vzrok slabega zadaha (36). Pri zaznavi slabega zadaha moramo biti pozorni tudi na vzroke zunaj ust, ki se lahko nahajajo v področju ušes, nosa (vne- tje nosne sluznice, vnetje sinusov, pri- sotnost tujkov) ali grla (vnetje nebnic), v pljučih (bronhiektazije, pljučni ognojki, novotvorbe) ali v prebavilih (Zenkerjev divertikel, karcinom žrela, razjeda želodca). Vzrok so lahko tudi presnovne motnje (sladkorna ketoacidoza, ledvična odpoved), endokrinološke motnje in bolezen jeter; slab zadah v tem primeru imenujemo fetor hepaticus (1, 37). ZaZNavaNJE SLaBEGa ZaDaHa Zlati standard zaznavanja slabega ustne- ga zadaha predstavlja organoleptično oce- njevanje, to pomeni vonjanje bolnikovega zadaha. Bolj objektivni sta metodi preno- sne plinske analize in plinske kromato- grafije. 204 Tomi Ujčič Samec Ustni vzroki slabega zadaha mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 204 Organoleptično ocenjevanje V izdihanem zraku se lahko zazna več razli- čnih sestavin. Zaznavanje teh sestavin je odvisno od čutilnega odziva organa za vonj, mejne koncentracije, jakosti vonja in hlapnosti sestavin (1). Pri vsakem bolniku se lahko opazujejo različni vzorci, kot npr. vonj iz ust, vonj sline, vonj obloge jezika, vonj medzobne nitke, nosni vonj in vonj snemljive proteze. Izrazitost vonja se oceni po lestvici Rosenberga in McCullocha z oceno (1, 38): • 0 – brez zaznavnega vonja, • 1 – težko zaznaven vonj, • 2 – lahkoten vonj, • 3 – zmeren vonj, • 4 – močan vonj in • 5 – izjemno močan vonj. Slab zadah lahko povzroča tudi uživanje določene vrste hrane. Z namenom prido- bitve primerljivih rezultatov testa se mora- jo bolniki na dan pred preiskavo vzdržati česna, čebule, začinjene hrane, kajenja in uporabe dišav. Vsaj 12 ur pred posvetova- njem zob ne smejo čistiti ali izpirati. Vsaj 6 ur pred preiskavo se morajo izogibati uži- vanju hrane ali tekočine (1, 38). Čeprav je organoleptično ocenjevanje poceni in nam omogoča zaznati širok raz- pon vonjav, je izredno subjektivno in ga ni možno ponavljati, saj se čutnice sčasoma z vonjem nasičijo in postanejo nanj manj občutljive. Kljub temu velja organoleptično ocenjevanje za zlati standard pri odkriva- nju slabega ustnega zadaha (1). Prenosna plinska analiza Halimeter® (Interscan® Corporation, Simi Valley, Kalifornija, ZDA) in OralChroma™ (Abimedical Corporation, Kawasaki, Kanagawa, Japonska) sta elektronski napravi, s kate- rima lahko odkrivamo nekatere hlapne sestavine v izdihanem zraku. Ciljani plini za odkrivanje so H 2 S, CH 3 SH in (CH 3 ) 2 S. Napravi podata predstavo o skupni količi- ni HŽS, prisotnih v vzorcu (1, 38, 39). Plinska kromatografija Pri raziskavah slabega ustnega zadaha se lahko uporablja metodo plinske kromato- grafije, ki se opravi na izdihanem zraku. V izdihanem zraku je več kot 500 različnih snovi, ki jih je mogoče dokazovati. Plinska kromatografija ima številne prednosti, saj analizira veliko sestavin, ima visoko občut- ljivost in specifičnost ter kot metoda ni invazivna. Vendar pa je hkrati draga in je zanjo potrebno dobro usposobljeno osebje (1, 38). ZDRavLJENJE USTNEGa ZaDaHa Pri zdravljenju ustnega zadaha je treba s podrobnim kliničnim pregledom najprej pravilno opredeliti vzrok slabega zadaha, da se temu lahko prilagodi zdravljenje. Poleg temeljitega kliničnega pregleda je treba bol- nika vprašati o njegovih prehrambnih in ostalih osebnih navadah z namenom izklju- čevanja vzroka zunaj ust. Ko se ustne teža- ve prepoznajo kot glavni vzrok za slab zadah, se izvede ustrezno zdravljenje, ki je usmer- jeno v mehansko odstranjevanje ustnih oblog in mikroorganizmov, kemično odstra- njevanje mikroorganizmov, pretvorbo hlap- nih dišečih plinov v nehlapne sestavine ali prekrivanje neprijetnega vonja (5, 40–42). Mehansko zmanjšanje ustnih oblog in mikroorganizmov V primeru odkritja parodontalne bolezni se bolnika pouči o ustni higieni. Poleg pred- stavitve ustreznega načina čiščenja zob se mu razloži, da so zobne obloge glavni vzrok za nastanek in napredovanje paro- dontalne bolezni. Zobozdravnik oz. ustni higienik izvede odstranjevanje mehkih in trdih zobnih oblog in luščenje ter glajenje korenin. Bolnik dvakrat dnevno izvede čiš- čenje vseh zobnih površin z zobno ščetko, medzobne prostore pa očisti z uporabo zobne nitke ali medzobnih krtačk. V pri- meru napredovale parodontalne bolezni je potrebno tudi korektivno operativno zdrav- ljenje (28). 205 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 205 Če je prisotna tudi obloga jezika, je pomembno, da bolnik izvaja ščetkanje hrbtišča jezika. Dnevno strganje hrbtne strani jezika zmanjšuje količino razpolo- žljivih hranil in zmanjšuje prisotnost mikro- organizmov, kar posledično vodi v izbolj- šanje stanja (43). Čiščenje se lahko izvaja z zobno ščetko, vendar je priporočljivejše uporabljati posebno strgalo za jezik (44). Glede na to, da je največja količina oblog na zadnjem delu hrbtišča jezika, se svetuje čiš- čenje čim bolj zadaj ležečih območij. Za pre- prečevanje bruhanja se svetuje, da med strganjem premaknemo jezik ven iz ust. Ščetkanje jezika lahko uspešno zmanjša slab ustni zadah in količino oblog na jeziku. Zaradi čiščenja jezika se izboljša okus (45). Pomembno je, da čistimo tako medzobne prostore kot tudi redno ščetkamo zobe, s čimer preprečimo pojav zobnih oblog in posledično preprečujemo nastanek zobne- ga kariesa in parodontalne bolezni (45). Kemično zmanjšanje količine mikroorganizmov Obstaja veliko razlogov za uporabo ustne vode kot dodatka k mehanskemu zdravlje- nju slabega zadaha (46). Najpogosteje upo- rabljene sestavine v ustnih vodah, ki so imele dokazan učinek na izboljšanje ustnega zadaha, so klorheksidin, cetilpiridinijev klorid, klorov dioksid in cink (45, 47, 48). Preoblikovanje kemijske sestave hlapnih žveplovih sestavin Kovinski ioni (npr. cink) in plini, ki vsebu- jejo žveplo, se med seboj privlačijo. Izpiranje, ki ga izvajamo s snovjo z 0,005 % klor- heksidina, 0,05 % cetilpiridinijevega klorida in 0,14 % cinkovega laktata, je veliko učin- kovitejše od izpiranja samo s klorheksidi- nom, in sicer zaradi prisotnosti cinka. Cink in klorheksidin skupaj imata okrepljen uči- nek (1, 47). Učinek prekrivanja vonja Izdelki za izpiranje, pršila, tablete z meto in žvečilni gumiji povzročijo le kratkotrajno pre- krivanje vonja. Povzročijo povečan pretok sline, s čimer se za kratek čas topne sesta- vine HŽS v večji meri zadržijo v slini (49). ZaKLJUČEK Slab zadah je pogost simptom – prizadene približno četrtino prebivalstva. Večinoma je posledica parodontalne bolezni, manjše število primerov pa je posledica sistemskih bolezni, zato je treba težavo obravnavati resno. Najbolje se do zdravljenja ustnega zadaha pristopa v multidisciplinarnem okolju, v katerem sodelujejo splošni zobo- zdravniki, parodontologi, otorinolaringo- logi, specialisti interne medicine, spe- cialisti družinske medicine, psihologi ali psihiatri. Čeprav je neprijeten vonj v ustih večkrat povezan s slabo ustno higieno in posledično prisotnostjo parodontalne bole- zni, se izkaže, da je tudi obloga jezika pogo- sto glavni vzrok za slab zadah. 206 Tomi Ujčič Samec Ustni vzroki slabega zadaha mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 206 LITERaTURa 1. Bollen CM, Beikler T. Halitosis: The multidisciplinary approach. Int J Oral Sci. 2012; 4 (2): 55–63. 2. Campisi G, Musciotto A, Di Fede O, et al. Halitosis: Could it be more than mere bad breath? Intern Emerg Med. 2011; 6 (4): 315–9. 3. Yaegaki K, Coil JM. Genuine halitosis, pseudo-halitosis, and halitophobia: Classification, diagnosis, and treatment. Compend Contin Educ Dent. 2000; 21 (10A): 880–6, 888–9. 4. Liu XN, Shinada K, Chen XC, et al. Oral malodor-related parameters in the Chinese general population. J Clin Periodontol. 2006; 33 (1): 31–6. 5. Al-Ansari JM, Boodai H, Al-Sumait N, et al. Factors associated with self-reported halitosis in Kuwaiti patients. J Dent. 2006; 34 (7): 444–9. 6. Nadanovsky P, Carvalho LBM, Ponce de Leon A. Oral malodour and its association with age and sex in a general population in Brazil. Oral Dis. 2007; 13 (1): 105–9. 7. Saito H, Kawaguchi Y. Halitosis prevention campaign: A report of oral health promotion activities in Japan. Int Dent J. 2002; 52 (Suppl 3): 197–200. 8. Miyazaki H, Sakao S, Katoh Y, et al. Correlation between volatile sulphur compounds and certain oral health measurements in the general population. J Periodontol. 1995; 66 (8): 679–84. 9. Hitz Lindenmüller I, Lambrecht JT. Oral care. Curr Probl Dermatol. 2011; 40: 107–15. 10. Lauritano D, Moreo G, Della Vella F, et al. Oral health status and need for oral care in an aging population: A systematic review. Int J Environ Res Public Health. 2019; 16 (22): 4558. 11. Genco RJ, Graziani F, Hasturk H. Effects of periodontal disease on glycemic control, complications, and incidence of diabetes mellitus. Periodontol 2000. 2020; 83 (1): 59–65. 12. Silva CR, Silva CC, Rodrigues R. Etiology of halitosis in pediatric dentistry. Arch Pediatr. 2022; 29 (6): 467–74. 13. Polak A, Rener-Sitar K. Prevalenca subjektivne halitoze zaradi težav z zobmi, ustno votlino, čeljustmi ali zobnimi nadomestki v odrasli slovenski populaciji. In: Rener-Sitar K, ed. Sodobna fiksno- in snemnoprotetična oskrba korak za korakom. Zbornik prispevkov 22. simpozija Sekcije za stomatološko protetiko Slovenskega zdravniškega društva; 2017 Oct 13–14; Brdo pri Kranju. Ljubljana: Slovensko zdravniško društvo, Sekcija za stomatološko protetiko; 2017. p. 171–2. 14. Persson S, Edlund MB, Claesson R, et al. The formation of hydrogen sulfide and methyl mercaptan by oral bacteria. Oral Microbiol Immunol. 1990; 5 (4): 195–201. 15. Calil C, Liberato FL, Pereira AC, et al. The relationship between volatile sulphur compounds, tongue coating and periodontal disease. Int J Dent Hyg. 2009; 7 (4): 251–5. 16. Skalerič E, Gašpirc B, Skalerič U. Metoda za oceno velikosti parodontalne rane in parodontalne vnetne obremenitve. Zobozdrav Vestn. 2014; 69 (1/2): 8–11. 17. Tanaka M, Yamamoto Y, Kuboniwa M, et al. Contribution of periodontal pathogens on tongue dorsa analyzed with real-time PCR to oral malodor. Microbes Infect. 2004; 6 (12): 1078–83. 18. ADA Council on Scientific Affairs. Oral malodor. J Am Dent Assoc. 2003; 134 (2): 209–14. 19. Morita M, Wang HL. Association between oral malodor and adult periodontitis: A review. J Clin Periodontol. 2001; 28 (9): 813–9. 20. Quirynen M, Dadamio J, Van den Velde S, et al. Characteristics of 2000 patients who visited a halitosis clinic. J Clin Periodontol. 2009; 36 (11): 970–5. 21. Roldán S, Herrera D, Sanz M. Biofilms and the tongue: Therapeutical approaches for the control of halitosis. Clin Oral Investig. 2003; 7 (4): 189–97. 22. Collins LM, Dawes C. The surface area of the adult human mouth and thickness of the salivary film covering the teeth and oral mucosa. J Dent Res. 1987; 66 (8): 1300–2. 23. Faveri M, Feres M, Shibli JA, et al. Microbiota of the dorsum of the tongue after plaque accumulation: An experi- mental study in humans. J Periodontol. 2006; 77 (9): 1539–46. 24. Quirynen M, Avontroodt P, Soers C, et al. Impact of tongue cleansers on microbial load and taste. J Clin Periodontol. 2004; 31 (7): 506–10. 25. Suzuki N, Fujimoto A, Yoneda M, et al. Resting salivary flow independently associated with oral malodor. BMC Oral Health. 2016; 17 (1): 23. 26. Yoneda M, Naito T, Suzuki N, et al. Oral malodor associated with internal resorption. J Oral Sci. 2006; 48 (2): 89–92. 207 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 207 27. Garrett NR. Poor oral hygiene, wearing dentures at night, perceptions of mouth dryness and burning, and lower educational level may be related to oral malodor in denture wearers. J Evid Based Dent Pract. 2010; 10 (1): 67–9. 28. Kwon T, Lamster IB, Levin L. Current concepts in the management of periodontitis. Int Dent J. 2021; 71 (6): 462–76. 29. Horning GM. Necrotizing gingivostomatitis: NUG to noma. Compend Contin Educ Dent. 1996; 17 (10): 951–4, 956, 957–8. 30. Roslund K, Lehto M, Pussinen P, et al. Volatile composition of the morning breath. J Breath Res. 2022; 16 (4). 31. Snel J, Burgering M, Smit B, et al. Volatile sulphur compounds in morning breath of human volunteers. Arch Oral Biol. 2011; 56 (1): 29–34. 32. Tanasiewicz M, Hildebrandt T, Obersztyn I. Xerostomia of various etiologies: A review of the literature. Adv Clin Exp Med. 2016; 25 (1): 199–206. 33. Almståhl A, Wikström M. Oral microflora in subjects with reduced salivary secretion. J Dent Res. 1999; 78 (8): 1410–6. 34. Nalcaci R, Baran I. Oral malodor and removable complete dentures in the elderly. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2008; 105 (6): e5–9. 35. Astor FC, Hanft KL, Ciocon JO. Xerostomia: A prevalent condition in the elderly. Ear Nose Throat J. 1999; 78 (7): 476–9. 36. Delanghe G, Ghyselen J, van Steenberghe D, et al. Multidisciplinary breath-odour clinic. Lancet. 1997; 350 (9072): 187. 37. Wu J, Cannon RD, Ji P, et al. Halitosis: Prevalence, risk factors, sources, measurement and treatment – A review of the literature. Aust Dent J. 2020; 65 (1): 4–11. 38. Rosenberg M, McCulloch CA. Measurement of oral malodor: Current methods and future prospects. J Periodontol. 1992; 63 (9): 776–82. 39. Yaegaki K, Sanada K. Volatile sulfur compounds in mouth air from clinically healthy subjects and patients with periodontal disease. J Periodontal Res. 1992; 27 (4 Pt 1): 233–8. 40. Setia S, Pannu P, Gambhir RS, et al. Correlation of oral hygiene practices, smoking and oral health conditions with self perceived halitosis amongst undergraduate dental students. J Nat Sci Biol Med. 2014; 5 (1): 67–72. 41. Van der Sleen MI, Slot DE, Van Trijffel E, et al. Effectiveness of mechanical tongue cleaning on breath odour and tongue coating: A systematic review. Int J Dent Hyg. 2010; 8 (4): 258–68. 42. Del Piano M, Balzarini M, Pagliarulo M, et al. Correlation between specific bacterial groups in the oral cavity and the severity of halitosis: Any possible beneficial role for selected lactobacilli? J Gastroint Dig Syst. 2014; 4 (4): 197. 43. Menon MV, Coykendall AL. Effect of tongue scraping. J Dent Res. 1994; 73 (9): 1492. 44. Outhouse TL. A platinum standard of effectiveness in oral health care interventions: The Cochrane systematic review. Gen Dent. 2006; 54 (4): 228–9. 45. Quirynen M, Zhao H, van Steenberghe D. Review of the treatment strategies for oral malodour. Clin Oral Investig. 2002; 6 (1): 1–10. 46. Nachnani S. The effects of oral rinses on halitosis. J Calif Dent Assoc. 1997; 25 (2): 145–50. 47. Young A, Jonski G, Rölla G. Inhibition of orally produced volatile sulfur compounds by zinc, chlorhexidine or cetylpyridinium chloride – Effect of concentration. Eur J Oral Sci. 2003; 111 (5): 400–4. 48. Fedorowicz Z, Aljufairi H, Nasser M, et al. Mouthrinses for the treatment of halitosis. Cochrane Database Syst Rev. 2008; (4): CD006701. 49. Sterer N, Rubinstein Y. Effect of various natural medicinals on salivary protein putrefaction and malodor production. Quintessence Int. 2006; 37 (8): 653–8. Prispelo 9. 1. 2023 208 Tomi Ujčič Samec Ustni vzroki slabega zadaha mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 208 Matija Krajnc 1* , Ines Žabkar 2* , Vita Stražišar 3* , Kristjan Dekleva 4* , Jasmina Markovič Božič 5 Kronična pooperativna bolečina Chronic Postoperative Pain IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: pooperativna bolečina, kronična bolečina, opioidi, pooperativni zapleti, večstopenjski pristop Kronična pooperativna bolečina sodi med najpogostejše pooperativne zaplete in močno vpliva na bolnikovo kakovost življenja. Nastopi pri približno 10 % bolnikov po večji ope- raciji in predstavlja velik javnozdravstveni ter ekonomski izziv. Običajno se začne kot težko obvladljiva akutna pooperativna bolečina, ki se postopoma pretvori v vztrajajočo nevro- patsko bolečino. Prepoznavanje in upoštevanje dejavnikov tveganja, ki so vezani na bol- nika in operacijo, je ključno pri njenem preprečevanju. Z večstopenjskim pristopom lahko z uporabo različnih zdravil in metod ciljano delujemo na številna mesta na bolečinski poti, zmanjšamo akutno pooperativno bolečino in hkrati vplivamo na mehanizme, ki vodi- jo v nastanek kronične bolečine. Za obvladovanje kronične pooperativne bolečine je potre- ben multidisciplinaren in večstopenjski pristop, ki upošteva biopsihosocialni model bolečine ter vključuje farmakološke in nefarmakološke ukrepe. aBSTRaCT KEY WORDS: postoperative pain, chronic pain, opioids, postoperative complications, multimodal analgesia Chronic postoperative pain is one of the most common postoperative complications that severely affects the patients’ quality of life. It occurs in approximately 10% of patients after major surgery, and is an important public health and economic problem. It typi- cally begins as acute postoperative pain that is difficult to control and gradually trans- forms into a persistent neuropathic pain. Recognition and consideration of various risk factors related to the patient and the surgical procedure are crucial for its prevention. Multimodal analgesia targets multiple sites on the pain pathway, has the potential to reduce acute postoperative pain, and influences the mechanisms of pain chronification. The management of chronic postoperative pain requires a multidisciplinary and multi- modal approach that considers the biopsychosocial model of pain, and includes phar- macologic and nonpharmacologic modalities. * Avtorji si delijo mesto prvega avtorja. 1 Matija Krajnc, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Korytkova ulica 2, 1000 Ljubljana 2 Ines Žabkar, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Korytkova ulica 2, 1000 Ljubljana 3 Vita Stražišar, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Korytkova ulica 2, 1000 Ljubljana 4 Kristjan Dekleva, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Korytkova ulica 2, 1000 Ljubljana 5 Doc. dr. Jasmina Markovič Božič, dr. med., Klinični oddelek za anesteziologijo in intenzivno terapijo operativnih strok, Katedra za anesteziologijo in reanimatologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; Katedra za anesteziologijo z reanimatologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Korytk ova ulica 2, 1000 Ljubljana; jasmina.markovic1@kclj.si 209 Med Razgl. 2023; 62 (2): 209–15 • Pregledni članek mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 209 UvOD Enajsta revizija mednarodne razdelitve bolezni (International Classification of Diseases, 11 th revision, ICD-11) opredelju- je kronično pooperativno bolečino (KPB) kot kronično bolečino, ki se razvije ali stopnjuje po operativnem posegu oz. poškodbi tkiva in presega čas okrevanja – traja torej več kot tri mesece (1). Na prehod akutne bolečine v kronično vplivajo prebivalstveni, genet- ski, psihološki, družbeni, klinični in z ope- racijo povezani dejavniki tveganja. Vzroki za nastanek in vztrajanje bolečine so razno- liki, od mišično-skeletnega izvora v sklopu biomehanskih bolezni in skrčitev (kon- traktur), nevrološkega izvora pri nevro- mih, nevralgijah in fantomski bolečini, do manj raziskanih sindromov, kot je kom- pleksni regionalni bolečinski sindrom. Poseben je nevropatski izvor bolečine, saj so operacije, ki vključujejo poškodbe živcev, povezane z višjim tveganjem za razvoj KPB. Področna in splošna anestezija lahko pomembno vplivata na mehanizme nastan- ka KPB in jo preprečujeta. Novejše raziskave osvetljujejo težave, ki nastanejo pri z opioi- di sproženi hiperalgeziji in raziskujejo upo- rabo neopioidnih protibolečinskih pristopov za obvladovanje bolečine (1–3). V preglednem članku bomo predstavi- li nekatera nova odkritja s področja obrav- nave KPB in epidemiologijo, dejavnike tveganja, mehanizme nastanka ter več sto- penjski pristop k zdravljenju. EPIDEMIOLOGIJa Na svetovni ravni je letno operiranih pri- bližno 320 milijonov bolnikov. KPB se pojavlja pri približno 10 % bolnikov po večjih operativnih posegih, glede na mesto operacije pa nekatere raziskave navaja- jo razpon v prevalenci med 5 in 85 %. Nevzdržno bolečinsko stanje se razvije pri 1% operiranih bolnikov. Mediana pojav- nosti kronične bolečine od 6 do 12 mese- cev po operaciji je med 20 in 30 %, z manj- šim upadom skozi čas (2, 4, 5). Ocenjuje se, da je KPB prisotna pri 20 % otrok eno leto po operaciji (6). KPB lahko nastane po vseh vrstah pose- gov. Nižja incidenca (10 %) je značilna za operacije dimeljske kile in carski rez, višja (med 30 in 50 %) pa za amputacije, operacije prsnega koša, dojk in ledvene hrbtenice ter artroplastiko kolena ali kolka. Vztrajajoča bolečina je pogosta tudi po operativni oskr- bi opeklin in travmatoloških operacijah. Po eni strani so povezane z večjim tveganjem za poškodbo živcev, po drugi pa lahko že prej obstoječa bolečina na mestu operaci- je vodi v osrednjo senzitizacijo (7, 8). KPB se pojavlja tudi po manj invaziv- nih posegih, kljub razvoju in napredku operativnih tehnik. Z uporabo laparoskop- ske tehnike, ki velja za manj invazivno, je prevalenca KPB upadla le minimalno (9, 10). ETIOPaTOGENEZa Patofiziologija – mehanizmi prehoda iz akutne v kronično pooperativno bolečino Bolečinski dražljaji se pretvorijo v akcijski potencial in po živčnih vlaknih tipa Aδ in C potujejo do zadajšnjih rogov hrbtenjače, kjer jih sprejmejo sekundarne ascendentne živčne celice in jih preko talamusa prene- sejo v skorjo velikih možganov. Modulacija prenosa in zaznavanja bolečine poteka na vsaki od teh ravni, še posebej pomembne pa so descendentne bolečinske poti (11). Pri operativno povzročeni bolečini so vpleteni nociceptivni, vnetni in nevro- patski mehanizmi nastanka bolečine. Daljša operacija in odprti tip operacije (v naspro- tju z manj invazivnim endoskopskim) sta dejavnika tveganja za pojav KPB (12). Če je nociceptivno draženje stalno ali ponavljajoče, pride do spremembe v zazna- vanju bolečine na periferni in osrednji ravni (hrbtenjača, možgani). Na ravni perifernega živčevja se z akti- vacijo limfocitov, sproščanjem dejavnika tumorske nekroze α (angl. tumor necrosis factor α, TNF-α) in interlevkinov podaljša 210 Matija Krajnc, Ines Žabkar, Vita Stražišar, Kristjan Dekleva, Jasmina Markovič Božič Kronična … mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 210 vnetni proces. Posledice kroničnega vnetja so (13): • znižanje praga za zaznavanje bolečine, • fosforilacija beljakovinskih kinaz A in C, • aktivacija prehodnega receptorskega kanalčka kationskega signala V1 (angl. transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1), • povečano izražanje od napetosti odvisnih natrijevih kanalčkov in TRPV1 v zadaj- šnjem rogu hrbtenjače in • povečan nastanek snovi P in peptida, povezanega z genom za kalcitonin (angl. calcitonin gene-related peptide, CGRP) na periferiji in v hrbtenjači (periferna sen- zitizacija). V zadajšnjem rogu hrbtenjače se spreme- ni izražanje genov, zato pride do spre- membe v nastajanju številnih receptorjev (npr. že prej omenjenih TRPV1) in ionskih kanalčkov. Posledica je pretirano vzdraže- no (hiperekscitabilno) stanje. Pomembno vlogo imajo receptorji za N-metil-D-aspar- tat (NMDA), ki med akutnimi bolečinskimi signali ostanejo neaktivni, neprestano noci- ceptivno draženje pa omogoči vezavo glu- tamata nanje. To vodi v alodinijo, v končni stopnji pa v spremembo strukture živčnih celic in okrepitev signalne transdukcije. Ob podaljšanem nociceptivnem draženju pride tudi do sproščanja kemokinov, nevrotran- smiterjev in nevromodulatorjev, s čimer je spodbujena aktivacija glialnih celic, ki so pomembne za mielinizacijo. Njihova akti- vacija s številnimi mehanizmi vpliva na osrednjo senzitizacijo (11, 13). Spremembe na ravni možganov kažejo na povezanost kronične bolečine z dušev- nim stanjem. Pomemben vpliv na zazna- vanje bolečine imajo tesnoba, depresija in zloraba psihoaktivnih snovi (13). Dejavniki tveganja Dejavniki tveganja za razvoj KPB so pre- bivalstveni, genetski, klinični, povezani z operacijo in psihološki ter so medseboj- no povezani (11, 14). Visoko stopnjo tveganja predstavljajo nižja starost (mlajši odrasli), pridružene bolezni, nižja stopnja izobrazbe in kajenje. Med dejavnike tveganja z nižjo stopnjo dokazov uvrščamo povišan indeks telesne mase, ženski spol, življenje v enoosebnem gospodinjstvu in brezposelnost (14). Med možne dejavnike tveganja spadajo tudi mutacije genov, povezanih z večjo občutljivostjo na bolečino. Taki geni so npr. COMT (angl. catechol-O-methyltransfe- rase), OPRM1 (angl. opioid receptor μ 1) in GCH1 (angl. guanosine-5'-triphosphate cyc- lohydrolase 1) (11). Hujša akutna pooperativna bolečina in trajanje bolečine več kot pet dni sta pomembna dejavnika tveganja. Prav tako obstaja močna povezava med nevropatski- mi simptomi v prvih dneh po operaciji in razvojem nevropatske KPB. Večje možno- sti za razvoj KPB imajo bolniki s predope- rativno bolečino, posebno na mestu ope- racije, ter tisti s predhodnim bolečinskim stanjem, kot so fibromialgija, migrena in bolečina v spodnjem delu hrbta. Temu ver- jetno botrujejo psihosocialni dejavniki tve- ganja, pridružene bolezni in dolgotrajna uporaba opioidov (14). Pomemben dejavnik tveganja je tudi vrsta operacije. Operacije z večjim tvega- njem razvoja KPB so: amputacija, mastek- tomija, torakotomija, sternotomija, kranio- tomija, artroplastika kolka in kolena, dimeljska herniotomija in carski rez. Poleg vrste operacije spadajo med dejavnike tve- ganja še obseg operativne rane, trajanje ope- racije in vrsta poškodovanega tkiva, kar pomeni, da manj invaziven poseg ni vedno povezan z nižjim tveganjem za razvoj KPB. Ostali dejavniki tveganja, povezani z ope- racijo, so pooperativni zapleti, ponovna operacija, okužba in dodatno zdravljenje, kot sta kemoterapija in radioterapija (14). Med psihološke dejavnike tvega- nja spadajo psihološki stres, tesnoba, 211 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 211 katastrofiziranje, zmanjšana sposobnost spopadanja z bolečino, motnje spanja, pri- čakovanja in pretirana opreznost (12, 14). Izmed naštetih je najpomembnejši psiho- loški dejavnik tesnoba (14). DIaGNOSTIKa KPB je multidisciplinarni bolečinski sin- drom. Ocenjevanje bolečine je pomembno orodje pri iskanju vzroka za bolečino in odločanju glede protibolečinskega zdrav- ljenja. Standardna anamneza in klinični status vključujeta še značilno bolečinsko anamnezo in oceno prizadetosti delo- vanja. Ocenjujemo moč in vrsto bolečine. Za ocenjevanje moči najpogosteje upo- rabljamo standardizirane lestvice. S fizi- kalnim pregledom iščemo vzrok za boleči- no. Z orientacijskim nevrološkim pregledom ugotavljamo prisotnost nevropatske bole- čine. Z RTG, scintigrafijo, UZ in MR išče- mo nepravilnosti v kosteh, sklepih in meh- kih tkivih. S testi za prevodnost živcev ugotavljamo prizadetost mišic in živcev. Psihološki testi pomagajo pri določitvi psiholoških lastnosti, ki sooblikujejo zazna- vanje in doživljanje bolečine. Pomembni so tudi biopsihosocialni dejavniki. Ocena bole- čine je vedno prilagojena posamezniku in njegovemu doživljanju bolečine (1, 3). Pri bolniku se pojavijo spremembe v kakovosti življenja, vedenjskih vzorcih in spanju (15). PREvENTIva Preventivo lahko izvajamo na več ravneh. Vplivamo lahko na nekatere dejavnike tve- ganja, prilagajamo anesteziološke metode in farmakološko zdravljenje (11). Področna anestezija Področna anestezija se je v večini raziskav izkazala kot učinkovita pri zmanjševanju KPB. Z blokado nociceptivnega vnosa zmanjšuje osrednjo senzitizacijo in modu- lira signale glialnih celic. Področni aneste- tiki imajo tudi protivnetno sestavino, ki bi prav tako lahko zmanjševala senzitizacijo. Uporaba večstopenjskega pristopa pri laj- šanju perioperativne bolečine zmanjšuje uporabo opioidov in s tem tudi z opioidi povzročeno hiperalgezijo. Nevroaksialna analgezija se je izkazala kot učinkovita za zmanjševanje KPB po torakotomijah in carskih rezih, pri nekaterih drugih posegih (srčnih operacijah, laparotomijah, prosta- tektomijah in histerektomijah) pa ne (12, 14). Farmakološka preventiva Veliko raziskav je bilo na tem področju že izvedenih, vendar z zelo malo ugotovitvami. Raziskani so bili ketamin, lidokain v infuziji in zmanjševanje uporabe opioidov (14). Ketamin lahko zmanjša akutno po- operativno bolečino in hkrati zmanjša upo- rabo opioidov. Najbolj opazno je zmanjšal pooperativno kronično bolečino pri pacien- tih, ki so pred operacijo prejemali visoke odmerke opioidov. Možen mehanizem je aktivacija mikroglije z receptorji NMDA (14). Lidokain v infuziji se je izkazal kot učinkovit pri operacijah dojke. Področne anestetike lahko uporabimo tudi v konti- nuirani infiltraciji rane, kar je učinkovito pri zmanjševanju bolečine pri carskem rezu (14). Predoperativno in pooperativno zmanj- šana uporaba opioidov pomembno zmanj- ša pojav KPB. Visoko incidenco kronične bolečine so zasledili po uporabi remifenta- nila. Mehanizmi obsegajo sprožitev opiodne tolerance, spremembe v središču za nagra- jevanje, olajšano osrednjo senzitizacijo in spremenjeno descendentno zaviranje (14). Uporaba gabapentinoidov, glukokorti- koidov, nesteroidnih antirevmatikov (NSAR) in antidepresivov se je izkazala za neučin- kovito (14, 15). vEČSTOPENJSKI PRISTOP K ZDRavLJENJU Pred začetkom zdravljenja je ključna opre- delitev izvora in vrste bolnikove bolečine z natančno anamnezo in kliničnim statu- som (16). Obravnavana bolečina mora biti 212 Matija Krajnc, Ines Žabkar, Vita Stražišar, Kristjan Dekleva, Jasmina Markovič Božič Kronična … mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 212 v skladu z obstoječo opredelitvijo, preden se jo lahko diagnosticira kot KPB (1, 16). Farmakološko zdravljenje Podatki o učinkovitosti farmakološkega zdravljenja KPB, pridobljeni iz randomizi- ranih nadziranih kliničnih raziskav, so ome- jeni, zato je veliko priporočil povzetih iz podatkov za obravnavo drugih stanj, pred- vsem kronične nevropatske bolečine (16). Široko uporabljeni pri kronični nevro- patski bolečini so adjuvantni analgetiki, kot sta gabapentin in pregabalin, ki delujeta na podenoti α 2 in δ-1 kalcijevih kanalčkov, in zaviralci ponovnega privzema serotonina in noradrenalina, npr. duloksetin in venla- faksin, ki delujejo na monoaminske prena- šalce. Kljub široki uporabi adjuvantnih analgetikov pri zdravljenju kronične nevro- patske bolečine njihova učinkovitost pri zdravljenju KPB ni vedno enaka (11). V nekaterih raziskavah se je za učin- kovitega izkazal nanos zdravil na omejen in določen predel. Kapsaicin v nizkih odmer- kih je bil učinkovit pri kronični bolečini po mastektomiji, 5-% lidokain pri lokalizirani nevropatski bolečini z alodinijo, obliži z nitroglicerinom, ki se dajejo na kožo, pa pri bolečini po torakotomiji. Uporaba kom- binacije 2-% amitriptilina in 1-% ketamina v kremi je pri bolnikih olajšala bolečino (16). Zikonotid, zaviralec kalcijevih kanalč- kov tipa N Cav2.2, se je izkazal za učinko- vitega, vendar je njegova uporaba omejena, saj se ga odmerja v subarahnoidni prostor in ima ozko okno zdravljenja. Ostale učin- kovine, npr. natrijev valproat, novi opioidi, agonisti adrenergičnih receptorjev α, oksi- tocin in kanabinoidi, ter bolj usmerjene učinkovine, kot so tarčni toksini, zaviralci sinteze beljakovin in drugi, so še predmet raziskav (11). V uporabi so še paracetamol, NSAR, šibki in močni opioidi, ketamin in mišični relaksanti. Pri uporabi močnih opioidov je treba pretehtati tveganja in koristi (16). Nefarmakološko zdravljenje Pri zdravljenju KPB je zaradi njene zaple- tenosti in psiholoških ter družbenih dejav- nikov tveganja potreben multidisciplinaren pristop (11). Bolnik mora biti seznanjen z napovedjo izida bolezni, načrtom zdrav- ljenja in rehabilitacijo (16). Fizioterapija, masaža in akupunktura olajšajo bolečino, vendar le začasno. Kog- nitivno-vedenjska terapija se osredotoča na izboljšanje fizičnega in čustvenega delo- vanja bolnika. Ne teži k zmanjšanju bole- čine, temveč k telesni pripravljenosti, dobre- mu počutju in spremembi pogleda na svoje stanje, tako da lahko bolniki delujejo kljub stalni bolečini (16). Intervencijske metode, kot so radio- frekvenčna ablacija področnih živcev, krionevroliza in nevromodulacija, veliko obljubljajo pri zdravljenju KPB z močno nevropatsko sestavino, vendar so podatki o priporočljivosti v klinični praksi za zdaj še omejeni. V obvladovanju kronične bole- čine so uporabni predvsem v kombinaciji z blokadami in kot del večstopenjske anal- gezije (17). Prehodna bolečinska obravnava (angl. transitional pain service, TPS) lahko služi kot most med lajšanjem akutne pooperativne bolečine v bolnišnicah in izvenbolnišničnim zdravljenjem KPB (11). Gre za obravnavo na treh ravneh: predoperativno, kjer se pre- pozna bolnike z večjim tveganjem, po- operativno bolnišnično in pooperativno izvenbolnišnično s sledenjem bolnikov do šest mesecev po operaciji. To je celosten pri- stop, kjer se bolniku prilagodi farmakolo- ško zdravljenje, nudi psihoterapevtsko pomoč in uvede druge nefarmakološke ukrepe (18). Tako obravnavo izvaja inter- disciplinarna skupina in stremi k najbolj- ši podpori bolniku, njegovemu osebnemu zdravniku in njegovi družini (11, 18). Pri vsa- kem bolniku se priporoča individualen načrt zdravljenja z rednimi pregledi (11). 213 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 213 ZaKLJUČEK KPB predstavlja velik zdravstveni izziv. Vzrok za njen nastanek so spremembe v zaznavanju bolečine, ki nastanejo zaradi neprestanega oz. ponavljajočega se noci- ceptivnega draženja. Dejavniki tveganja so številni, zdravljenje pa zahteva multi- disciplinarno obravnavo. V okviru farma- kološkega zdravljenja so pristopi podobni kot pri zdravljenju nevropatske bolečine. Mnogo učinkovin je še predmet raziskav. Kot nefarmakološko zdravljenje lahko bolniku ponudimo fizioterapijo, masažo, akupunkturo in različne psihoterapevtske tehnike. Veliko obljubljajo tudi interven- cijske metode. Pri bolnikih s KPB je pouda- rek na večstopenjski in celostni obravnavi, oblikovanju posameznemu bolniku prila- gojenega načrta zdravljenja in rednem spremljanju. 214 Matija Krajnc, Ines Žabkar, Vita Stražišar, Kristjan Dekleva, Jasmina Markovič Božič Kronična … mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 214 LITERaTURa 1. Clark JD. Chronic postoperative pain: Preventable or inevitable? Anesthesiology. 2021; 135 (2): 215–7. 2. Kehlet H, Jensen TS, Woolf CJ. Persistent postsurgical pain: Risk factors and prevention. Lancet. 2006; 367 (9522): 1618–25. 3. Correll D: Chronic postoperative pain: Recent findings in understanding and management. F1000Res. 2017; 6: 1054. 4. Breivik H, Stubhaug A. Management of acute postoperative pain: Still a long way to go! PAIN. 2008; 137 (2): 233–4. 5. De Kock M. Expanding our horizons: Transition of acute postoperative pain to persistent pain and establishment of chronic postsurgical pain services. Anesthesiology. 2009; 111 (3): 461–3. 6. Williams G, Howard RF, Liossi C. Persistent postsurgical pain in children and young people: Prediction, prevention, and management. Pain Reports. 2017; 2 (5): e616. 7. Admiraal M, Hermanides J, Meinsma SL, et al. Current multidisciplinary approaches to preventing chronic postoperative pain. Br J Anaesth. 2021; 127 (3): 331–5. 8. Haroutiunian S, Nikolajsen L, Finnerup NB, et al. The neuropathic component in persistent postsurgical pain: A systematic literature review. Pain. 2013; 154 (1): 95–102. 9. Lavand’homme P. Transition from acute to chronic pain after surgery. Pain. 2017; 158 (1): 50–4. 10. Pogatzki-Zahn EM, Segelcke D, Schug SA. Postoperative pain – From mechanisms to treatment. Pain Reports. 2017; 2 (2): e588. 11. Glare P, Aubrey KR, Myles PS. Transition from acute to chronic pain after surgery. Lancet. 2019; 393 (10180): 1537–46. 12. Chen YK, Boden KA, Schreiber KL. The role of regional anaesthesia and multimodal analgesia in the prevention of chronic postoperative pain: A narrative review. Anaesthesia. 2021; 76 (1): 8–17. 13. Feizerfan A, Sheh G. Transition from acute to chronic pain. 2015; 15 (2): 98–102. 14. Rosenberger DC, Pogatzki-Zahn EM. Chronic post-surgical pain - update on incidence, risk factors and preventive treatment options. BJA Educ. 2022; 22 (5): 190–6. 15. Lopes A, Seligman Menezes M, Moreira de Barros AG. Chronic postoperative pain: Ubiquitous and scarcely appraised: Narrative review. Braz J Anesthesiol. 2021; 71 (6): 649–55. 16. Thapa P, Euasobhon P. Chronic postsurgical pain: Current evidence for prevention and management. Korean J Pain. 2018; 31 (3): 155–73. 17. Dworkin RH, O’Connor AB, Kent J, et al. Interventional management of neuropathic pain: NeuPSIG recom- mendations. Pain. 2013; 154 (11): 2249–61. 18. Mikhaeil J, Ayoo K, Clarke H, et al. Review of the Transitional Pain Service as a method of postoperative opioid weaning and a service aimed at minimizing the risk of chronic post-surgical pain. Anaesthesiol Intensive Ther. 2020; 52 (2): 148–53. Prispelo 17. 2. 2023 215 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 215 216 mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 216 Ana Šešek 1 , Barbara Šegedin 2 Maligna utesnitev hrbtenjače s prikazom primera Malignant Spinal Cord Compression: A Case Report IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: utesnitev hrbtenjače, radioterapija, pareza, rak prostate Maligna utesnitev hrbtenjače predstavlja eno izmed nujnih stanj v onkologiji. Pomembno je hitro ukrepanje znotraj 24 ur, ki pripomore k izidu zdravljenja in nadaljnji kakovosti življen- ja bolnika. V večini primerov ima bolnik že znano diagnozo raka, vendar se pri nekaterih maligna utesnitev hrbtenjače pojavi kot prva klinična izraženost. Le-ta je najpogosteje posle- dica utesnitve hrbtenjače in hrbteničnega kanala bodisi zaradi rasti tumorja neposredno iz vretenca v svetlino kanala, redkeje pa je posledica pritiska kostnih odlomkov na hrbte- njačo, zasevkov v hrbtenjači (intramedularnih) ali v mehkih ovojnicah hrbtenjače (lepto- meningealnih). Najpogosteje je prizadeta prsna hrbtenica. V klinični sliki je vodilni si mptom navadno bolečina v predelu hrbtenice, v statusu pa je značilen izpad senzoričnega in/ali motoričnega delovanja z ravnjo, ki odraža mesto okvare. Skladno z mestom okvare so lahko pridružene motnje mišic zapiralk. Največji pomen v diagnostiki maligne utesnitve hrbte- njače ima slikanje z MR. Pomemben pristop k zdravljenju predstavlja radioterapija s pred- hodnim operativnim posegom ali brez. V prispevku je prikazan primer 60-letnega bolnika z rakom prostate z znanimi kostnimi zasevki in maligno utesnitvijo hrbtenjače. aBSTRaCT KEY WORDS: spinal cord compression, radiotherapy, paresis, prostate cancer Malignant spinal cord compression is one of the most serious complications of cancer and represents an oncologic emergency. Timely diagnosis and treatment within 24 hours of symptom onset affects disease outcome and the patient’s quality of life. Most of the patients that present with spinal cord compression have a known cancer diagnosis, yet in some of them spinal cord compression is the first clinical manifestation of the disea- se. Most cases of spinal cord compression are the result of tumour growth from the ver- tebral body into the spinal canal, while the dislocation of bone fragments, intramedullary and leptomeningeal metastases are less frequent causes of spinal cord compression. The most common site of malignant spinal cord compression is the thoracic spine. Back pain is the first symptom in the majority of patients, later sensory and/or motor deficits and loss of sphincter control can occur. MR of the whole spine is the gold standard in the diagnosis of malignant spinal cord compression. Radiotherapy with or without surgery is the most common treatment approach. We present a case of a 60-year old patient with prostate cancer with known bone metastases and spinal cord compression. 1 Ana Šešek, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; as9851@student.uni-lj.si 2 Doc. dr. Barbara Šegedin, dr. med., Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana; Katedra za onkologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 217 Med Razgl. 2023; 62 (2): 217–29 • Pregledni članek mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 217 UvOD Med nujna stanja v onkologiji sodijo nenad- na obolenja, katerih vzrok je rak neposredno ali posredno v obliki paraneoplastičnih sindromov (1). V skupini prvih ima pomem- bno vlogo maligna utesnitev hrbtenjače (MUH), ki je drugi najpogostejši nevrolo- ški zaplet raka za možganskimi zasevki (2). MUH je opredeljena kot stanje utesnitve hrbtenjače oz. šopa živčnih korenin, ki izvi- rajo iz njenega spodnjega dela (kavde ekvi- ne) zaradi zasevkov ali neposredne razši- ritve rakavega tkiva na vretence. Vretence se zaradi posedanja ali prevelikega zuna- njega pritiska izboči v svetlino hrbteničnega kanala, s čimer povzroči pritisk na hrbte- njačo, kar lahko vodi v nastanek nevrolo- ških izpadov (3, 4). Pritisk na hrbtenjačo pov- zroči oteklino, zastajanje venske krvi in demielinizacijo, ki je popravljiva, če je utesnitev razrešena zgodaj. V primeru dlje trajajoče utesnitve ta privede do poškodb žilja, nekroze hrbtenjače in trajne poškod- be, kar lahko povzroči dolgotrajno boleči- no, paralizo in uhajanje blata oz. urina. Bolniki z nevrološkimi izpadi, ki trajajo več kot 48 ur, imajo majhno verjetnost izbolj- šanja in okrevanja, zato so čimprejšnja kli- nična prepoznava, temeljna diagnostika in hitro ustrezno zdravljenje ključnega pome- na pri obravnavi bolnikov z MUH (2, 4). EPIDEMIOLOGIJa Hrbtenica je zaradi bogate prekrvavitve in obilnega odvajanja limfe najpogostejše mesto kostnih zasevkov. Zasevke v hrbtenici delimo glede na mesto na zasevke znotraj zunanje ovojnice osrednjega živčevja, ki so v hrbtenjači (intraduralne ekstramedular- ne) in zasevke znotraj zunanje ovojnice osrednjega živčevja, ki so zunaj hrbtenja- če (intraduralne intramedularne) (3). MUH se pojavlja pri 3 do 5 % vseh bolnikov z rakom oz. pri 10 % bolnikov z zasevki v hrbtenici (1, 4, 5). V hrbtenico lahko zase- vajo vse vrste raka, najpogosteje pa rak dojk (29 %), pljuč (17 %) in prostate (14 %) (2, 3, 6). Večina bolnikov z MUH ima znano rakavo bolezen, vendar pri 8 do 34 % MUH nasto- pi kot prvi znak bolezni (6). 35 % takih bol- nikov predstavljajo bolniki z ob MUH ugo- tovljenim rakom prostate (7). Najpogosteje je prizadeta prsna hrbtenica (60 do 80 % bol- nikov), sledita ledveno-križnična (15 do 30 % bolnikov) in vratna hrbtenica (manj kot 10 % bolnikov) (2, 6). Pogostejša prizadetost prsne hrbtenice se pripisuje njeni kifozni obliki in posledični naravni izpostavljeno- sti velikim mehanskim pritiskom, celo- kupno najožjemu preseku hrbteničnega kanala ter številčnosti prsnih vretenc. V 8 do 37 % imajo bolniki z MUH asimpto- matske zasevke v ostalih vretencih, pri 20 do 35 % bolnikov je MUH prisotna na več ravneh hrbtenice (2). Povprečna starost bolnika z diagnozo MUH je 65 let. Zaradi izboljšanja preživetja bolnikov z razširjeno rakavo boleznijo lahko v prihodnje priča- kujemo tudi višjo incidenco MUH (3, 8). PaTOFIZIOLOGIJa MUH v 85 % primerov nastane kot posle- dica epiduralnega pritiska na hrbtenjačo, do katerega pride zaradi hematogenega razsoja raka v kostni mozeg vretenca (1–3, 7). V 85 do 90 % primerov je prizadeto telo vreten- ca, kar povzroči utesnitev hrbtenjače s spred- nje strani. Utesnitev je posledica razraščanja mase znotraj vretenca in izbočenja vreten- ca ali tumorske mase v epiduralni prostor (2, 6). Na mikroskopski ravni ima osrednjo patogenetsko vlogo v razvoju MUH nasta- nek otekline hrbtenjače (slika 1), ki jo pov- zročita pritisk na notranji venski pletež ter zastajanje krvi s posledičnim sproščanjem vnetnih posrednikov in citokinov. Zaradi otekline se povečata pritisk v arteriolah in prepustnost žil, ki privedeta do razvoja prvih nevroloških izpadov, zmanjšan pretok krvi v hrbtenjači, predvsem v belini, pa vodi v ishemični infarkt hrbtenjač e (2, 6). Otekanje beline in zatekanje aksonov vodi do demielinizacije živčnih celic, nekroze 218 Ana Šešek, Barbara Šegedin Maligna utesnitev hrbtenjače s prikazom primera mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 218 beline in glioze (3, 6). Vazogeni oteklini sledi citotoksična oteklina kot posledica poškod- be živčnih celic zaradi pomanjkanja pre- krvavitve in kisika (6). Redkeje do MUH privedejo drugi meha- nizmi, ki vključujejo patološki zlom vre- tenca, infiltracijo obvretenčnih mehkih tkiv, zasevke v hrbtenjači (intramedularni) ali v mehkih ovojnicah hrbtenjače (lepto- meningealni) (7). Tak način utesnitve se pojavlja predvsem pri limfomih, nevrobla- stomih in sarkomih (2). Trajanje MUH in hitrost njenega razvoja pomembno vplivata na možnost okrevanja. V primeru nenadnega nastanka MUH je potrebna čim zgodnejša sprostitev pritiska v 8 do 10 urah, saj je v ozkem časovnem oknu sprememba še popravljiva (3, 6). Če je zunanji pritisk na hrbtenjačo podaljšan in se razvije ishemija hrbtenjače, je popolno okre- vanje manj verjetno. Pri motoričnih izpadih, ki se razvijejo v daljšem časovnem obdobju (več kot sedem dni), se hrbtenjača na zmanj- šano prekrvavitev postopoma prilagaja in je izid zdravljenja boljši kot pri razvoju moto- ričnih izpadov v krajšem času, predvsem če se razvijejo v 24 do 48 urah (3, 6, 7). KLINIČNE ZNaČILNOSTI Klinična slika MUH je odvisna od hitrosti njenega nastanka. Nenaden nastop MUH se običajno kaže z mešanico naslednjih simp- tomov: nenadno izgubo senzorike, zastaja- njem urina, zaprtostjo, otrplostjo okoli danke ali nenadno nezmožnostjo hoje. Le- ti lahko predstavljajo znake nepovratne poškodbe žilja in infarkta hrbtenjače (1). Počasi razvijajoča se MUH se najpogo- steje prične z bolečino, ki je prisotna pri 60 do 85 % bolnikov in traja osem tednov ali več pred postavitvijo diagnoze. Bolečina je sprva lokalizirana, njena jakost se značilno povečuje. Podobna je bolečini pri degenera- tivnih boleznih hrbtenice, vendar ob počitku 219 Med Razgl. 2023; 62 (2): epiduralna tumorska masa pritisk in zastajanje venske krvi interlevkini, prostaglandini vazogena oteklina nevrološki primanjkljaj ishemija citotoksi na č oteklina zaviralci receptorjev za NMDA operativna dekompresija radioterapija NSAR steroidi aminokislinski signali odprtje kalcijevih kanal kov č trajna poškodba okrevanje Slika 1. Shematski prikaz mehanizma nastanka maligne utesnitve hrbtenjače (MUH) (6). NSAR – neste- roidni antirevmatiki, NMDA – N-metil-D-aspartat. mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 219 ne mine in se v ležečem položaju poslab- ša. Pri vsakem bolniku z znanim rakavim obolenjem moramo ob novonastali boleči- ni v hrbtenici izključiti MUH (1, 2, 9). Poslabšanje je izrazitejše in vztrajnejše pri okvarah v hrbtenjači. Bolečina je posledi- ca več dejavnikov, in sicer raztezanja pokost- nice, sproščanja vnetnih posrednikov, nestabilnosti hrbtenice in pritiska na iz- stopajoče korenine živcev (2, 3, 6). Pomemben znak MUH je okvara oz. prizadetost motoričnega delovanja (9). Motorični izpadi se pojavijo pri do 91 % bol- nikov (tabela 1) (6). Zaradi najpogosteje pri- zadete prsne hrbtenice motorični izpad večinoma zajame spodnje okončine in pov- zroča težave pri hoji (2). Pojavijo se lahko motorični izpadi po tipu zgornje, spodnje ali kombinacije obeh motoričnih živčnih celic glede na mesto poškodbe hrbtenjače (3, 10). Motorični izpadi lahko preidejo v paraparezo ali paraplegijo (2). Nevrološki status pred zdravljenjem je najpomembnejši napovednik in kazalnik za izboljšanje nevro- loškega statusa po zdravljenju (6). Senzorični izpadi so redkejši od moto- ričnih (tabela 1). Območje senzoričnega izpada sovpada z dermatomom prizadete- ga dela hrbtenjače, pri čemer je izpad zna- čilno eno do pet ravni nižje o d anatomskega mesta poškodbe (3, 6). Čeprav so parestezije zaradi značilnega pritiska na sprednji del hrbtenjače redke, se ob morebitni poškod- bi spinotalamične proge občutek za bole- čino in občutek za temperaturo na nasprotni strani telesa zmanjšata (3). 220 Ana Šešek, Barbara Šegedin Maligna utesnitev hrbtenjače s prikazom primera Če spodnji del hrbtenjače (medularni konus) zaradi MUH ni neposredno prizadet, se pozno v poteku MUH pri polovici bol- nikov pojavi še izpad avtonomnega živčevja, ki se ujema s stopnjo mišične oslabelosti (tabela 1) (2, 6). Izpad aktivnosti simpatika se odraža z motnjami delovanja črevesja in mehurja v obliki uhajanja blata oz. urina, impotence ali zastajanja blata oz. urina, z odsotnostjo potenja pod ravnjo okvare ter ortostatsko hipotenzijo (2, 3). Če se izpadi avtonomnega živčevja v napredovali stop- nji pojavijo, so povezani z manjšo verjet- nostjo izboljšanja nevrološkega stanja (9). Ob kliničnem pregledu je značilen znak bolečina ob potrkavanju vretenc, lahko tudi pri gibanju ali Valsalvinem manevru (2, 9). Ob poškodbi na ravni vratne ali prsne hrbtenice je lahko prisoten Lhermittov znak, ki pa ni značilen, saj se pojavlja tudi pri mielopatijah brez zunanjega pritiska, npr. po kemoterapiji (KT) ali radioterapiji (RT) (2, 6). DIaGNOSTIKa V sklopu kliničnega pregleda je pomemb- na ocena stanja zmogljivosti (angl. perfor- mance status, PS) bolnika, nujen je tudi temeljit nevrološki pregled za določitev ravni okvare, ki vključuje oceno grobe mišične moči, občutka za dotik, preizkus re- fleksov in oceno delovanja mišic zapiralk (3). Sum na MUH je treba potrditi s stan- dardnim naborom slikovnih preiskav, ne le zaradi potrditve diagnoze, temveč tudi za pomoč pri odločitvi o ukrepanju oz. zdrav- Tabela 1. Pogostost simptomov in znakov pri bolnikih z maligno utesnitvijo hrbtenjače (MUH) (6). MUH – maligna utesnitev hrbtenjače. Simptom oz. znak MUH Pogostost pojavljanja (%) Bolečina 70–96 Mišična šibkost oz. motorični izpadi 61–91 Senzorični izpadi 46–90 Avtonomna disfunkcija 40–57 mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 220 ljenju. Najpomembnejša v postopku dia- gnoze sta slikanje s CT in MR, saj izvid MR spremeni potek zdravljenja pri 40 % bolni- kov (6). Ob slikanju je potrebno zajetje celotne hrbtenice, saj je pri 20 do 35 % bol- nikov prisotna MUH na več ravneh (7). V preteklosti so za hitro diagnostiko pogosto uporabljali klasično RTG-slikanje, scintigrafsko slikanje okostja in mielogra- fijo. Te metode so z uvedbo sodobnejših CT- in MR-preiskav izgubile svoje mesto v diagnostiki MUH (3, 6). Občutljivost CT-preiskave je okrog 65 %, specifičnost pa 99 %. Preglednost mehkih tkiv je na CT sicer slabša, njegova izvedba pa je hitra in pomembna za načrtovanje zdravljenja MUH. Metoda izbire za dia- gnostiko MUH je MR, ki mora biti opravljena najkasneje v okviru 24 ur po postavljenem sumu na MUH. Preiskava je neinvazivna, omogoča odličen prikaz mehkih tkiv ter sli- kanje v več ravninah (3, 6, 11). Po priporo- čilih je treba opraviti T1- in T2-obtežene MR-sekvence s kontrastnim sredstvom in brez (7). Občutljivost MR z gadolinijevim kontrastnim sredstvom je 93 %, specifi- čnost pa 97 % (3, 6). Z MR lahko razlikuje- mo med benignimi vzroki in malignimi vzroki utesnitve hrbtenjače s 97,6-% občut- ljivostjo in 100-% specifičnostjo (6). MR je ključnega pomena za nadaljnjo obravnavo bolnika in načrtovanje njegovega zdrav- ljenja. Za bolnike s kontraindikacijami za MR, kot npr. srčni spodbujevalnik, ki ni združljiv z MR , kovinski tujki, polžev vsa- dek itd., je indicirano CT-slikanje celotne hrbtenice s kontrastnim sredstvom (2, 12). Na podlagi T2-obtežene MR-sekvence oce- nimo po razvrstitvi Bilsky stopnjo MUH od 0 do 3, od bolezni, omejene na kostne strukture vretenca, do utesnitve brez vidne hrbtenjačne tekočine (2, 7). Pri bolnikih brez znane rakave bolezni je poleg kliničnega pregleda ter opisanih sli- kovnih preiskav treba opraviti še meritev za prostato specifičnega antigena (PSA), teste za izključitev plazmocitoma ter po potrebi drugo diagnostiko glede na klinično sliko. Od slikovnih preiskav ob iskanju izvora bolezni opravimo CT-slikanje glave, prsnega koša in trebuha ali pozitronsko izsevno tomografijo z računalniško tomo- grafijo (angl. positron emission tomography with computed tomography, PET-CT) (7). Skozikožna biopsija je prav tako potrebna pri bolnikih, pri katerih je MUH prvi znak rakave bolezni, in jo opravimo, kadar ni načr- tovano operativno zdravljenje MUH. Zaradi izjemnega pomena pravočasnega začetka zdravljenja ob jasnih slikovnih preiskavah pogosto zdravljenje pričnemo pred pri- dobitvijo histopatološkega izvida biopsije (3). ZDRavLJENJE MUH je nujno stanje, zato je za zmanjšanje verjetnosti za napredovanje nevroloških izpadov in izboljšanje možnosti okrevanja treba z zdravljenjem pričeti takoj. Način zdravljenja je odvisen od številnih z bol- nikom povezanih dejavnikov, izid zdra- vljenja pa od funkcionalnega stanja bolnika pred zdravljenjem (13). Primarno zdravlje- nje še vedno predstavljajo zdravila za zmanjševanje otekline ter različne možno- sti RT z operativnim zdravljenjem ali brez. V primeru slabega PS bolnika in zelo slabe napovedi izida bolezni se lahko odločimo tudi le za blaženje simptomov MUH oz. paliativno oskrbo (2, 3, 6, 7, 14). Prvi ukrep v sklopu zdravljenja MUH je uvedba kortikosteroidov. Ti z zmanjšanjem vnetnega odgovora zmanjšujejo oteklino, stabilizirajo membrano žilne stene in zakas- nijo nastop nevroloških izpadov pri utes- nitvi hrbtenjače (6, 15, 16). V kombinaciji z RT statistično značilno pripomorejo k bolj- šemu izidu in okrevanju (6, 17). Bolnikom, ki prejemajo kortikosteroide, je zaradi nji- hovega vpliva na telesno presnovo treba redno preverjati raven krvnega sladkorja. Skladno s priporočili morajo vsi bolniki, ki se zdravijo s kortikosteroidi, prejeti tudi zaviralce protonske črpalke za zaščito želod- čne sluznice (2). 221 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 221 V randomizirani raziskavi Patchella in sodelavcev se je za uspešno zdravljenje izkazala kombinacija operativnega zdrav- ljenja in RT, saj je značilno več bolnikov, zdravljenih s kombinacijo operacije in RT, pridobilo zmožnost hoje v primerjavi z bol- niki, zdravljenimi le z RT. Bolniki, zdravljeni z operativnim posegom in RT, so ohranili sposobnost hoje bistveno dlje od bolnikov, zdravljenih samo z RT. Prav tako so ope- rativno obravnavani bolniki potrebovali manj kortikosteroidov in opioidnih anal- getikov (18). Podobni so bili tudi zaključki metaanalize, ki je primerjala rezultate bol- nikov, zdravljenih z operacijo in RT, s tisti- mi, ki so bili zdravljeni samo z RT (19). Za pomoč pri izbiri najboljšega možnega zdravljenja imamo na voljo več orodij, med njimi metodo za ugotavljanje nevroloških, onkoloških, bolezni mehanske nestabilno- sti in sistemskih bolezni (neurologic, onco- logic, mechanical instability, and systemic disease, NOMS), razvito v Memorial Sloan Kettering Cancer Center, ki upošteva (2, 12): • nevrološka opažanja (stopnja poškodbe hrbtenjače, stopnja poškodb živčnih kore- nin, radiološka ocena stopnje MUH), • onkološka opažanja (pričakovan odgo- vor na onkološko zdravljenje), • mehansko nestabilnost in •s istemske bolezni (razširjenost bolezni, napoved izida bolezni, morebitne pri- družene bolezni in PS bolnika). Vsako kategorijo ocenimo na podlagi toč- kovnika, nato pa se skladno z dobljenim rezultatom odločimo za način zdravljenja (2, 12). Operativni poseg je zdravljenje izbora za bolnike z dobrim PS in z dobro napovedjo izida bolezni (pričakovano preživetje bol- nika vsaj tri mesece), z eno ravnjo MUH ter v primeru paraplegije, ki traja manj kot 48 ur. Operativno zdravljenje je indicirano tudi v primeru napredovanja novotvorbe med RT, pri predhodnem obsevanju priza- detega področja, pritisku kostnih odlomkov na hrbtenjačo ter pri nestabilnosti hrbtenice. Za oceno nestabilnosti hrbtenice uporab- ljamo točkovnik hrbtenične nestabilnosti zaradi novotvorbe (Spine Instability Neoplastic Score, SINS), ki bolnike razdeli v tri kate- gorije, in sicer na bolnike s stabilno hrbte- nico, morebitno nestabilno in nestabilno hrbtenico (7, 20). V preteklosti pogosto izvajana laminektomija, pri kateri odstra- nijo zadnje predele hrbtenice, dosega po- dobne rezultate pri obvladovanju bolečine in ohranitvi gibljivosti kot RT, poleg tega odstranitev zdravih delov vretenc prive- de do dodatne nestabilnosti hrbtenice. Sodobnejše operativno ukrepanje upošteva dejstvo, da večina zasevkov povzroča pritisk na hrbtenjačo s sprednje strani, in vključuje cirkumferentno sprostitev pritiska na hrbte- njačo s sočasno stabilizacijo hrbtenice s sprednjim pristopom (2, 21). Operativnemu zdravljenju praviloma sledi pooperativno obsevanje (7). Veliko bolnikov zaradi slabega sploš- nega stanja in/ali slabe napovedi izida bolezni ob nastopu MUH ni kandidatov za operativno zdravljenje. Take bolnike mora po opravljeni diagnostiki obravnavati multi- disciplinarni tim, ki vključuje tudi radio- terapevta onkologa in hrbteničnega kirurga (2, 7). V obsevalno polje vključimo prizadeto vretence z varnostnim robom ter uporab- ljamo sodobne obsevalne tehnike, kot je ločna radioterapija (angl. volumetric modu- lated arc therapy, VMAT). V praksi so v upo- rabi zelo različni obsevalni režimi, od 8 Gy v 1 odmerku do 40 Gy v 20 odmerkih. Za standardno odmerjanje RT je dolgo veljal skupni odmerek 30 Gy v desetih odmerkih v dveh tednih (2). V evropskih priporočilih, objavljenih v 2022, pa kot standardni odme- rek priporočajo enkratno obsevanje z 8 Gy, saj štiri objavljene randomizirane raziska- ve niso pokazale dobrobiti daljših obse- valnih režimov pri trajanju odgovora na zdravljenje, preživetju in funkcionalnem izidu zdrav-ljenja (7). Zdravljenje z obse- vanjem je uspešno predvsem pri radiosen- 222 Ana Šešek, Barbara Šegedin Maligna utesnitev hrbtenjače s prikazom primera mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 222 zitivnih tumorjih, kot sta npr. plazmocitom ali rak dojk, saj pri njiju hitro pride do apop- toze tumorskih celic in posledične popu- stitve pritiska na hrbtenjačo (2). Za zdaj kakovostnih dokazov o smisel- nosti uporabe tehnike stereotaktičnega obsevanja pri MUH ni, zaradi zapletenosti postopka je njegova uporaba v luči nujne- ga zdravljenja otežena. Objavljeni so rezul- tati raziskave stopnje II, v kateri so bolnike z MUH obsevali z dozo 25 Gy v dnevnih odmerkih po 5 Gy z VMAT-tehniko ob spre- jemljivi toksičnosti. V primerjavi s histo- rično skupino, obsevano z dozo 20 Gy v dnevnih odmerkih po 4 Gy, je bilo dose- ženo boljše preživetje brez lokalnega napre- dovanja bolezni, vendar v funkcionalnem izidu ni bilo razlik (22). PREDvIDEN IZID BOLEZNI Enoletno preživetje bolnikov z MUH se glede na različne raziskave giblje med 26 in 75%, pri čemer večina bolnikov po postavitvi diagnoze MUH živi le še nekaj tednov, zara- di česar MUH uvrščamo med stanja s slabo napovedjo izida bolezni. Boljše preživetje napoveduje manj razširjena oblika bolezni, možnost ambulantne obravnave bolnika in počasnejši razvoj MUH. Pričakovano preži- vetje je odvisno tudi od vrste primarnega rakavega obolenja (najslabše je preživetje pri pljučnem raku, sledita rak dojk in rak pro- state) in funkcionalnega stanja bolnika po obravnavi, pri čemer večja gibljivost bolni- ka zmanjša verjetnost ostalih zapletov in izboljša preživetje (2, 23–25). Verjetnost lokalne ponovitve bolezni se viša z daljšim preživetjem bolnika po MUH. Do ponovitve bolezni v prvem letu po MUH pride pri 69 % bolnikov, v roku štirih let pa pri 94 % bolnikov. Prvi simptom ponovitve je bolečina, zato moramo vsak nov nastanek bolečine v hrbtu skrbno obravnavati, hkrati pa o simptomih osveš- čati tudi bolnike. Ponovitve lahko zdravimo s ponovno operacijo oz. RT, če je to mogo- če (2, 26). POSEBNE OBLIKE Zasevki v hrbtenjači (intramedularni) so zelo redko stanje in so prisotni pri 0,1 do 0,4 % vseh bolnikov z rakom in vzrok za 1 % vseh MUH. V več kot 50 % jih povzroča rak pljuč, sledi mu rak dojk (11 % primerov). Do razsoja rakavih celic lahko pride na tri različne načine, in sicer hematogeno prek arterij oz. Batsonovega venskega pleteža, prek možgansko-hrbtenjačne tekočine iz možganskih ovojnic ali prek neposrednega širjenja iz okolnih struktur. V klinični sliki je bolečina prisotna le pri 38 % bolnikov, pogosteje so prisotne senzorične motnje (79 % bolnikov), motnje delovanja mišic zapiralk (60 % bolnikov) in motorični izpa- di (91 % bolnikov). Možna je prisotnost Brown-Sequardovega sindroma z eno- stransko hemiparezo in izgubo občutka za bolečino in temperaturo na nasprotni stra- ni telesa. V primerjavi z drugimi vzroki MUH so pri zasevkih v hrbtenjači pogostejši možganski zasevki, ki so sočasno prisotni pri okrog 40 % bolnikov. Njihova prisotnost je slab napovedni dejavnik, saj je pričako- vana življenjska doba bolnika z možgan- skimi zasevki po njihovem odkritju med tremi in štirimi meseci. V klinični praksi zasevke v hrbtenjači diagnosticiramo z MR ter zdravimo s KT ali s kortikosteroidi v kombinaciji z obsevanjem z operativnim posegom ali brez (2, 16). PRIKaZ PRIMERa 60-letni bolnik z znanim visokorizičnim rakom prostate (izhodiščni PSA 15, sešte- vek po Gleasonu 4 +3=7, patološki stadij pT3b, pNx, R1-resekcija) je bil primarno zdravljen z radikalno prostatektomijo ter reševalnim obsevanjem ležišča prostate in medeničnih bezgavčnih lož ob biokemični ponovitvi ob sočasnem in naknadnem hor- monskem zdravljenju. Leto in pol po obsevanju je prišlo do ponovnega porasta PSA. V načrt zdravlje- nja so bili uvedeni analogi gonadotropin sproščajočih hormonov (angl. gonadotropin- 223 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 223 -releasing hormone, GnRH). Dva meseca kasneje je bil narejen PET-CT s holinom (slika 2), ki je prikazal patološko infiltraci- jo celotnega kostnega mozga brez znakov za lokoregionalno ponovitev bolezni. Ob uvedenem zdravljenju z analogi GnRH je PSA naraščal, testosteron pa je bil v kastra- cijskem območju (vrednosti testosterona kot po operativni odstranitvi mod). V zdravlje- nje je bil uveden zaviralec antiandrogenskih receptorjev druge generacije (enzalutamid), ki pa ga je bolnik samovoljno prenehal jemati. Bolnik je bil sprejet na nevrološki od- delek regionalne bolnišnice zaradi suba- kutno nastale parapareze. Ob sprejemu je navajal približno tri tedne prisotno mrav- ljinčenje v desni nogi, ki se je stopnjevalo, nato je postopoma izgubil moč v nogah, zadnjih 13 dni ga noge niso več držale. Pred pojavom akutnih nevroloških težav je bil zaprt, težav z odvajanjem vode ni imel. Ob sprejemu je bila ugotovljena ohlapna para- pareza s senzibilitetno ravnjo prsne hrbte- njače (angl. thoracic, Th) 8 do 10. Z UZ- -preiskavo je bil ugotovljen zastoj urina s prostornino sečnega mehurja 600 ml. Vstavili so stalni urinski kateter. V osnov- nih laboratorijskih izvidih so beležili viso- ke vrednosti sečnine. Na dan sprejema je bil opravljen MR prsne in ledvenokrižnične hrbtenice (slika 3), kjer so bili vidni številni zasevki in znaki utesnitve hrbtenjače, naj- izrazitejše v ravneh Th6 in Th10. Bolnik je bil predstavljen nevrokirurgu, ki je menil, da ni kandidat za operativno zdravljenje. Dokumentacija je bila iz regionalne bol- nišnice poslana v obravnavo na urološkem konziliju, ki je predlagal urgentno obseva- nje in ponovno uvedbo hormonskega zdrav- ljenja. Naslednji dan je bil bolnik premeščen. Ob sprejemu je bil PS po merilih Svetovne zdravstvene organizacije (World Health Organization, WHO) ocenjen s 3, bolnik je bil pripeljan na ležečem vozičku, levo nogo je kar se da malo dvignil od podlage, desne 224 Ana Šešek, Barbara Šegedin Maligna utesnitev hrbtenjače s prikazom primera noge ni mogel dvigniti. Mišična moč v prstih stopal je bila izrazito zmanjšana. Ostalih posebnosti v statusu ni bilo. PSA je znašal 4 ng/ml. Izvedeno je bilo CT-slikanje trebu- ha in prsnega koša za zamejitev bolezni. Bolnik je bil obsevan na področje Th6, Th9 in senzibilitetne ravni ledvene hrbte- njače (L) 3 s skupnim odmerkom 39, 50 Gy v 15 odmerkih v sklopu klinične raziskave. Uvedeno je bilo tudi zdravljenje s kortiko- steroidi. Med bolnišnično obravnavo je bilo ponovno uvedeno antiandrogeno zdrav- ljenje. Kljub obsevanju, razgibavanju in uvedenem zdravljenju proti otekanju se bolnikovo splošno stanje do konca bol- nišnične obravnave ni izboljšalo. Ob od- Slika 2. Na sliki, posneti s pozitronsko izsevno tomo- grafijo z računalniško tomografijo (angl. positron emission tomography with computed tomography, PET-CT) s holinom so vidni številni kostni zasevki, predvsem v  lobanji, vretencih, lopaticah, rebrih, medenici in stegnenicah. Znaki za morebitno lokalno ali regionalno ponovitev bolezni niso vidni. mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 224 pustu je bil še vedno nepokreten, levo nogo je lahko malo premaknil, desna noga je bila negibna. Vstavljen je imel stalni urinski kateter. Po obsevanju je zavrnil bolnišni- čno zdravljenje oz. rehabilitacijo, saj si je želel vrnitve v domače okolje. Mesec po odpustu iz bolnišnice je bil pregledan na internistični prvi pomoči področne bol- nišnice zaradi s prostim očesom vidne krvi v urinu in mikrocitne anemije. Ob pregle- du je bil bolnik še vedno nepokreten na ležečem vozičku. Imel je parezo leve in ple- gijo desne noge. Bolnikovo nevrološko stanje se tudi ob nadaljnjih nadzornih pregledih ni bistveno spremenilo. RaZPRava Maligna utesnitev hrbtenjače je eden naj- hujših zapletov rakave bolezni in sodi med nujna stanja v onkologiji. Ker začetek zdrav- ljenja več kot 48 ur po nastopu nevroloških izpadov bistveno zmanjša možnost izbolj- šanja stanja, je takojšnja prepoznava, dia- gnostika in napotitev v ustrezno zdrav- stveno ustanovo izrednega pomena. Na izboljšanje oskrbe bolnikov z MUH vpliva izdelava priporočil za obravnavo bolnikov ter ozaveščanje bolnikov in zdravstvenega osebja na primarni ter sekundarni ravni o pomenu pravočasne oz. hitre prve obrav- nave na mestu, kjer sta možna tako RT kot operativna oskrba bolnika. Savage in sodelavci 225 Med Razgl. 2023; 62 (2): A B C D Slika 3. T2-poudarjene sekvence MR pred obsevanjem. A) Prsna in ledvena hrbtenica do senzibilitetne ravni ledvene hrbtenjače (L) 2 v  sagitalni ravnini. Vidne so številne mehkotkivne osteolitične spremembe v telesih in zadnjih elementih prsne in ledvene hrbtenice. Na višini senzibilitetne ravni prsne hrbtenjače (angl. thoracic, Th) 6 je prisotna obsežna infiltracija celotnega vretenca z večjo mehkotkivno osteolitično spremembo. Hrbtenjača je utesnjena za več kot dve tretjini širine (puščica) z znaki poškodb zaradi priti- ska. Pomembno so znižana telesa vretenc Th5, Th6, Th9 in Th11 (označena z zvezdicami). B) Ledvena hrbte- nica v  sagitalni ravnini. Osteolitična sprememba je vidna tudi v  zadnjem delu telesa L3 (puščica). Heterogena infiltrirana struktura je skoraj v vseh telesih vretenc. C) Transverzalni prerez na ravni Th6, kjer tumorska masa (obrobljena z belo) zajema celotno telo in zadajšnje elemente vretenca, mesto prerašča- nja hrbteničnega kanala je označeno s puščico. Vidna je utesnitev hrbtenjače, brez vidne hrbtenjačne teko- čine (3. stopnja po razvrstitvi Bilsky). D) Transverzalni prerez na ravni L3 z vidno utesnitvijo stopnje 1c po razvrstitvi Bilsky. Tumorska masa v vretencu je obrobljena z belo, mesto pritiska na duralno vrečo je ozna- čeno s puščico. mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 225 so ugotovili, da se je obravnava bolnikov po uvedbi priporočil angleškega Nacionalnega inštituta za zdravje in klinično odličnost (National Institute for Health and Care Excellence, NICE) bistveno izboljšala, saj so bili hudi motorični izpadi ob postavljeni dia- gnozi prisotni pri 62 % bolnikov z MUH v letu 2012, v primerjavi s podatki iz leta 1999, ko je bilo tovrstnih bolnikov 80 % (27). Vzroke za zakasnitev obravnave bolni- kov z MUH je raziskoval že Husband leta 1998. V raziskavi je sistematično navedel zamudo pri prepoznavi MUH, ki v povprečju traja 14 dni, trajanje pa je odvisno predvsem od mesta prve obravnave bolnika ob poja- vu težav. Čas od prvega pregleda v zdrav- stveni ustanovi do začetka zdravljenja je bil povprečno devet dni, šest dni in en dan, če je bil bolnik ob pojavu simptomov in zna- kov MUH najprej pregledan pri izbranem zdravniku, v regionalni bolnišnici ali v ter- ciarni ustanovi. Zamude več kot sedem dni do začetka zdravljenja so bile prisotne pri eni tretjini bolnikov, obravnavanih na primarni ali sekundarni ravni, in le pri 6 % bolnikov, obravnavanih na terciarni ravni. Do dodatne zakasnitve obravnave pride, ker bolniki v povprečju poiščejo pomoč tri dni po pojavu motoričnih izpa- dov. Skladno z zakasnitvijo začetka zdrav- ljenja je bil slabši tudi funkcionalni izid zdravljenja, motorično delovanje in/ali zastoj urina sta se poslabšala pri 28 % oz. 18 % bolnikov, najprej obravnavanih na primarni ravni, 36 % oz. 29 % pri bolnikih, najprej obravnavanih na sekundarni ravni, in le pri 6 % oz. 5 % bolnikov, obravnava- nih na terciarni ravni (28). Poseben diagnostični izziv so bolniki, pri katerih je MUH prvi znak rakave bole- zni in predstavljajo do 25 % vseh bolnikov z MUH. Pri njih je potrebna obsežnejša, a ravno tako hitra diagnostika. Ti bolniki so skoraj brez izjeme obravnavani na primar- ni in sekundarni ravni, zato je seznanjanje družinskih zdravnikov ter zdravnikov v regionalnih bolnišnicah z ravnanjem v primeru pojava MUH še pomembnejše (3, 27, 29). V prikazanem kliničnem primeru zara- di poznega začetka zdravljenja ni prišlo do izboljšanja nevroloških izpadov. Kljub temu da je bila obravnava bolnika hitra, je MUH za morebitno ugoden izid pri njem zaradi poznega prihoda trajala predolgo, saj je zdravljenje najuspešnejše v 24 urah po nastopu simptomov in znakov. Ker je hiter začetek zdravljenja pri MUH nujen, lahko zdravljenje z obsevanjem pričnemo tudi brez predstavitve na multidisciplinarnem konziliju, če so opravljene vse potrebne pre- iskave (nevrološki pregled, MR hrbtenice, posvet s kirurgom), saj začetka zdravljenja zaradi predstavitve na konziliju ne smemo odlagati. Parestezije in slabša mišična moč v spod- njih okončinah ob bolečinah v področju hrbtenice morajo biti za bolnika z rakom alar- manten znak, saj je bolečina najpogostejši prvi simptom pri bolnikih z nastajajočo MUH. Nastop motoričnih izpadov in miši- čne oslabelosti nakazuje na napredovalo stopnjo MUH, ki je redkeje popravljiva (3, 6). Bolnike z rakom, predvsem pa z znanim raz- sejanim rakom pljuč, prostate ali dojke, ki predstavljajo glavnino bolnikov z MUH, bi bilo treba z možnostjo MUH seznaniti ter jih izobraziti za zgodnje opažanje in pre- poznavanje nujnih nevroloških stanj, ki se kažejo z različnimi simptomi. Tako na mož- nost MUH kažejo bolečina v hrbtenici in nevrološki izpadi posameznih področij, navadno spodnjih okončin oz. motnje mišic zapiralk. Prav tako je potrebno ozaveščanje zdravnikov na primarni ravni in zdravnikov različnih kliničnih strok na sekundarni ravni, da so pri bolnikih z znanim razseja- nim rakom pozorni na morebitna nujna sta- nja v onkologiji. V literaturi je opisanih nekaj primerov bolnikov z MUH, ki so bili zdravljeni z razli- čnimi pristopi, večinoma z ugodnim izidom. Redko je prikazan primer neuspešnega zdrav- ljenja, predvsem v primeru raka s slabo 226 Ana Šešek, Barbara Šegedin Maligna utesnitev hrbtenjače s prikazom primera mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 226 napovedjo izida bolezni, npr. rakom želod- ca (30). Opisani so posamezni primeri MUH pri nekaterih redkejših vrstah raka ali takih, ki so redko vzrok MUH, kot npr. fibrozni histiocitom, Hodgkinov limfom, jetrno- celični karcinom itd. (31–34). Prikaz primera neuspešnega zdravljenja služi poudarja- nju pomena pravočasnega prihoda bolnika, hitre diagnostike in začetka zdravljenja. V angleških priporočilih NICE, objavljenih v letu 2008, je časovno okno za MR ob sumu na kostne zasevke v hrbtenici en teden, v nizozemskih priporočilih iz 2018 pa dva tedna. V Sloveniji zaradi čakalnih dob na sli- kovne preiskave MR v tako kratkem času pogosto ni mogoče opraviti. Po angleških priporočilih je ob sumu na MUH MR treba opraviti najkasneje v 24, po nizozemskih priporočilih pa v 12 urah (27, 35, 36). Raziskave so dokazale prednost opera- tivnega zdravljenja v kombinaciji z RT v pri- merjavi s samostojno RT, vendar zaradi slabega splošnega stanja veliko bolnikov ni kandidatov za operativno zdravljenje (2, 18, 21, 27). V raziskavi, ki so jo opravili Savage in sodelavci, je bilo z RT zdravljenih 62 % bolnikov, operativno 24 %, s KT 2 % in simptomatsko 7 % bolnikov. Pri tem je bilo v skupini bolnikov, ki je najbolje okrevala (skupaj pet bolnikov), torej so imeli po zaključenem zdravljenju popolno motorično funkcijo, 80 % zdravljenih operativno v kombinaciji z RT in 20 % s samostojno RT. Tako je pomembno poudariti, da je bolnikom z MUH z dobrim PS in dobro napovedjo izida bolezni treba nuditi operativno zdravljenje, saj posebno v kombinaciji s pooperativno RT pomembno pripomore k izboljšanju napovedi izida bolezni in nadaljnje kakovosti življenja (6, 27). RT kot samostojno zdrav- ljenje pride v poštev, če bolnik ni kandidat za operativno zdravljenje, pri čemer pri bolnikih izberemo obsevalni režim glede na napoved izida bolezni v skladu z veljavni- mi priporočili. ZaKLJUČEK MUH je eden najresnejših zapletov rakave bolezni z morebitno hudimi trajnimi posle- dicami, ki močno poslabšajo kakovost življe- nja. Čeprav se v mednarodnih raziskavah ča s do začetka zdravljenja in stopnja nevroloških izpadov ob diagnozi izboljšujeta, mnogo bolnikov še vedno na začetek zdravljenja MUH čaka predolgo. Na to lahko vplivamo z obveščanjem in ozaveščanjem onkoloških bolnikov, predvsem tistih z razsejanimi raki, ki so najpogosteje vzrok za nastanek MUH, že v sklopu začetne obravnave za pravočasno prepoznavo simptomov in zna- kov, kot so novonastala bolečina, mrav- ljinčenje, izguba mišične moči in motnje mišic zapiralk. O MUH in drugih nujnih sta- njih v onkologiji moramo učiti že študen- te medicine ter ozavestiti zdravnike na primarni in sekundarni ravni, ki se s temi bolniki večinoma najprej srečajo, saj ima neustrezno ali zakasnelo ukrepanje za posledico razvoj nepopravljive poškodbe hrbtenjače s trajnimi posledicami in slab- šo kakovostjo življenja. Pomemben korak v izboljšanju kakovosti obravnave bolnikov z MUH je tudi izdelava priporočil za dia- gnostiko in zdravljenje. 227 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 227 LITERaTURa 1. Gould Rothberg BE, Quest TE, Yeung SJ, et al. Oncologic emergencies and urgencies: A comprehensive review. CA Cancer J Clin 2022; 72 (6): 570-593. 2. Rajer M, Kovač V. Malignant spinal cord compression. Radiol Oncol. 2008; 42 (1): 23–31. 3. Boussios S, Cooke D, Hayward C, et al. Metastatic spinal cord compression: Unraveling the diagnostic and therapeutic challenges. Anticancer Res. 2018; 38 (9): 4987–97. 4. Robson P. Metastatic spinal cord compression: A rare but important complication of cancer. Clin Med (Lond) [internet]. 2014; 14 (5): 542–5. Dosegljivo na: https:/ /pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25301920/ 5. Brande R van den, Cornips EM, Peeters M, et al. Epidemiology of spinal metastases, metastatic epidural spinal cord compression and pathologic vertebral compression fractures in patients w ith solid tumors: A systematic review. J Bone Oncol [internet]. 2022 [citirano 2022 Sep 3]; 35: 100446. Dosegljivo na: /pmc/articles/PMC9289863/ 6. Prasad D, Schiff D. Malignant spinal-cord compression. Lancet Oncol [internet]. 2005; 6 (1): 15–24. Dosegljivo na: http:/ /linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1470204504017097 7. Oldenburger E, Brown S, Willmann J, et al. ESTRO ACROP guidelines for external beam radiotherapy of patients with complicated bone metastases. Radiother Oncol. 2022; 173: 240–53. 8. White BD, Stirling AJ, Paterson E, et al . Diagnosis and management of patients at risk of or with metastatic spinal cord compression: summary of NICE guidance. BMJ [internet]. 2008 [citirano 2022 Sep 2]; 337 (7682): 1349–51. Dosegljivo na: https:/ /www.bmj.com/content/337/bmj.a2538 9. Higdon ML, Atkinson CJ, Lawrence KV. Oncologic Emergencies: Recognition and Initial Management. Am Fam Physician [internet]. 2018 [citirano 2022 Sep 2]; 97 (11): 741–8. Dosegljivo na: https:/ /www.aafp.org/pubs/afp/ issues/2018/0601/p741.html 10. Sciubba DM, Gokaslan ZL. Diagnosis and management of metastatic spine disease. Surg Oncol [internet]. 2006 [citirano 2022 Sep 3]; 15 (3): 141–51. Dosegljivo na: https:/ /pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17184989/ 11. Perrin RG, Laxton AW. Metastatic spine disease: Epidemiology, pathophysiology, and evaluation of patients. Neurosurg Clin N Am [internet]. 2004 [citirano 2022 Sep 4]; 15 (4): 365–73. Dosegljivo na: https:/ /pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 15450871/ 12. Laufer I, Rubin DG, Lis E, et al. The NOMS framework: Approach to the treatment of spinal metastatic tumors. Oncologist [internet]. 2013 [citirano 2022 Sep 5]; 18 (6): 744–51. Dosegljivo na: https:/ /pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 23709750/ 13. Hiul Suppli M. Approaches to radiotherapy in metastatic spinal cord compression. Dan Med J [internet]. 2018 [citirano 2022 Sep 2]; 65 (4): B5451. Dosegljivo na: https:/ /ugeskriftet.dk/files/scientific_article_files/ 2018-08/b5451.pdf 14. Rades D, Cacicedo J, Lomidze D, et al. A new and easy-to-use survival score for patients irradiated for metasta- tic epidural spinal cord compression. Pract Radiat Oncol. 2022; 12 (4): 354–62. 15. Siegal T. Spinal cord compression: From laboratory to clinic. Eur J Cancer [internet]. 1995 [citirano 2022 Sep 5]; 31A (11): 1748–53. Dosegljivo na: https:/ /pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8541093/ 16. Hrabalek L. Intramedullary spinal cord metastases: Review of the liter ature. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub [internet]. 2010 [citirano 2022 Sep 4]; 154 (2): 117–22. Dosegljivo na: https:/ /pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20668492/ 17. Sørensen PS, Helweg-Larsen S, Mouridsen H, et al. Effect of high-dose dexamethasone in carcinomatous metastatic spinal cord compression treated with radiotherapy: A randomised trial. Eur J Cancer [internet]. 1994 [citirano 2022 Sep 5]; 30A (1): 22–7. Dosegljivo na: https:/ /pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8142159/ 18. Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, et al. Direct decompressive surgical resection in the treatment of spinal cord compression caused by metastatic cancer: A randomised trial. Lancet [internet]. 2005 [citirano 2022 Sep 5]; 366 (9486): 643–8. Dosegljivo na: https:/ /pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16112300/ 19. Lee CH, Kwon JW, Lee J, et al. Direct decompressive surgery followed by radiotherapy versus radiotherapy alone for metastatic epidural spinal cord compression: A meta-analysis. Spine (Phila Pa 1976) [internet]. 2014 [citi- rano 2023 Mar 4]; 39 (9). Dosegljivo na: https:/ /journals.lww.com/spinejournal/Fulltext/2014/04200/ Direct_Decompressive_Surgery_Followed_by.19.aspx 20. OME: Scoring systems in MSCC  – SINS score [internet] Oxford: Oxford Medical Education; c2013–2023 [citirano 2023 Jan 21]. Dosegljivo na: https:/ /oxfordmedicaleducation.com/oncology/scoring-systems-in-mscc- sins-score/ 21. Quraishi NA, Gokaslan ZL, Boriani S. The surgical management of metastatic epidural compression of the spinal cord. Journal of Bone and Joint Surgery – Series B. 2010; 92 (8): 1054–60. 228 Ana Šešek, Barbara Šegedin Maligna utesnitev hrbtenjače s prikazom primera mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 228 22. Rades D, Cacicedo J, Conde-Moreno AJ, et al. Precision Radiation Therapy for metastatic spinal cord compres- sion: Final results of the PRE-MODE trial Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2020; 106 (4): 780–9. 23. van der Linden YM, Dijkstra SP, Vonk EJ, et al. Prediction of survival in patients with metastases in the spinal column: Results based on a randomized trial of radiotherapy. Cancer [internet]. 2005 [citirano 2022 Sep 5]; 103 (2): 320–8. Dosegljivo na: https:/ /pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15593360/ 24. Rades D, Fehlauer F, Schulte R, et al. Prognostic factors for local control and survival after radiotherapy of metastatic spinal cord compression. J Clin Oncol [internet]. 2006 [citirano 2022 Sep 5]; 24 (21): 3388–93. Dosegljivo na: https:/ /pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16849752/ 25. Rades D, Veninga T, Stalpers LJA, et al. Improved posttreatment functional outcome is associated with better survival in patients irradiated for metastatic spinal cord compression. Int J Radiat Oncol Biol Phys [internet]. 2007 [citirano 2022 Sep 5]; 67 (5): 1506–9. Dosegljivo na: https:/ /pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17275201/ 26. Bilsky M, Smith M. Surgical approach to epidural spinal cord compression. Hematol Oncol Clin North Am [inter- net]. 2006 [citirano 2022 Sep 5]; 20 (6): 1307–17. Dosegljivo na: https:/ /pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17113465/ 27. Savage P, Sharkey R, Kua T, et al. Malignant spinal cord compression: NICE guidance, improvements and challenges. QJM. 2014; 107 (4): 277–82. 28. Husband DJ. Malignant spinal cord compression: Prospective study of delays in referral and treatment. BMJ. 1998; 317 (7150): 18–21. 29. Wänman J, Grabowski P, Nyström H, et al. Metastatic spinal cord compression as the first sign of malignancy. Acta Orthop [internet]. 2017 [citirano 2022 Nov 24]; 88 (4): 457–62. Dosegljivo na: https:/ /www.tandfonline.com/ action/journalInformation?journalCode=iort20 30. Kawahigashi T, Kawabe T, Iijima H, et al. Metastatic spinal cord compression by gastric cancer: A case report. Oxf Med Case Reports [internet]. 2019 [citirano 2022 Nov 24]; 9: 405–7. Dosegljivo na: https:/ /doi.org/10.1200/ JCO.1998.16.4.1613. 31. Itoyama Y, Fukumura A, Itoh Y, et al. Spinal malignant fibrous histiocytoma producing cord compression – case report. Neurol Med Chir (Tokyo) [internet]. 1987 [citirano 2022 Nov 24]; 27 (1): 51–5. Dosegljivo na: https:/ /pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2441288/ 32. Axenhus M, Bogdanovic N. Confusion, cognitive impairment, and spinal cord compression caused by plasmacytoma: A  case report. BMC Neurol [internet]. 2021 [citirano 2022 Nov 24]; 21 (1). Dosegljivo na: https:/ /pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34362322/ 33. Salomone G, la Spina M, Belfiore G, et al. Spinal cord compression as tumor onset: An unusual case report of Hodgkin lymphoma in a teenager. BMC Pediatr [internet]. 2021 [citirano 2022 Nov 24]; 21 (1). Dosegljivo na: https:/ /pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34429086/ 34. Doval DC, Bhatia K, Vaid AK, et al. Spinal cord compression secondary to bone metastases from hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol [internet]. 2006 [citirano 2022 Nov 24]; 12 (32): 5247–52. Dosegljivo na: https:/ /pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16937544/ 35. National Collaborating Centre for Cancer (UK). Metastatic Spinal Cord C ompression: Diagnosis and Management of Patients at Risk of or with Metastatic Spinal Cord Compression. Cardiff (UK): National Collaborating Centre for Cancer (UK) [internet]. 2008 [citirano 2023 Mar 4]; Dosegljivo na: https:/ /pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22171401/ 36. Groenen KHJ, van der Linden YM, Brouwer T, et al. The Dutch national guideline on metastases and hemato- logical malignancies localized within the spine; A multidisciplinary collaboration towards timely and proac- tive management. Cancer Treat Rev. 2018; 69: 29–38. Prispelo 17. 3. 2023 229 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 229 230 mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 230 Živa Šubic 1 Krvave driske 27-letna ženska je obiskala osebno zdravnico, saj je zadnji mesec do petkrat dnevno odvajala tekoče krvavo blato. Pozivi na blato so bili nujni in so se pojavljali tudi ponoči, zaradi česar se je počutila utrujeno. Občasno je imela težave s trebušnimi krči, ki so se prav tako začeli pred pri- bližno enim mesecem. Povedala je, da ima njen oče kronično vnetno črevesno bolezen (KVČB). V zadnjih šestih mesecih ni potovala v tujino, nihče v družini ni imel podobnih simptomov. Vročino in mrzlico je zanikala. Osebna zdravnica je pri splošnem pregledu opazila blede veznice, drugih posebnosti ni bilo. Opravila je tudi rektalni pregled, pri čemer je na orokavičenem prstu opazila sledove sveže krvi. 1. Kakšna bi bila vaša delovna diagnoza? 2. Katere so možne diferencialne diagnoze? 3. Katere nadaljnje preiskave bi bile potrebne pri bolnici? Osebna zdravnica je naročila laboratorijske preiskave krvi in pregled blata za fekalni kalpro- tektin (FK). Preiskava krvi je pokazala blago mikrocitno anemijo (vrednost hemoglobina je zna- šala 110 g/l, povprečna prostornina eritrocita (angl. mean corpuscular volume, MCV) pa 75 fl), v diferencialni krvni sliki ni bilo posebnosti, koncentracija C-reaktivne beljakovine (angl. C-reac- tive protein, CRP) je bila v mejah normale. Vrednosti FK so bile povišane (86 mg/kg). Postavljen je bil sum na KVČB. Da bi diagnozo dokončno potrdili, je bila bolnica napote- na na ileokolonoskopijo. Pregled je pokazal zvezno vnetje sluznice descendentega in sigmoid- nega debelega črevesa ter rektuma. Sluznica je bila izrazito pordela, žilna risba je bila odsotna in v predelu sigmoidnega debelega črevesa so bile vidne plitve ulceracije. Biopsije, odvzete v rek- tumu in descendentnem ter sigmoidnem debelem črevesu, so pokazale kriptne mikroabscese. Arhitektura kript je bila spremenjena, kripte so se cepile, bile so neurejene in razredčene. Vidna je bila infiltracija tkiva z vnetnimi celicami, med katerimi so prevladovali nevtrofilci in limfo- citi. Spremembe so bile omejene na sluznico in povrhnji del podsluznice. Granulomov ni bilo. 4. Za kateri podtip KVČB gre? Katere točkovnike uporabljamo za opredelitev anatomskega mesta in stopnje prizadetosti prebavil pri tem podtipu? 5. Kako bi zdravili in spremljali bolnico? Gastroenterolog je bolnici predpisal 5-aminosalicilno kislino (angl. 5-aminosalicylic acid, 5-ASA) v obliki zrnc za peroralno suspenzijo v odmerku trikrat 1 g dnevno in v obliki lokalno delujo- čega zdravila – klizem. Stanje bolnice se je po enem tednu nekoliko izboljšalo, odvajala je teko- če blato trikrat dnevno, a brez primesi krvi. Še vedno je imela težave s trebušnimi krči. Čez tri mesece je prišla na nadzorni pregled h gastroenterologu, kjer je povedala, da je pred nekaj dnevi v blatu spet opazila svežo kri. Gastroenterolog ji je predstavil možnost zdravljenja z biološkimi zdravili, s čimer se je strinjala. Primer so obravnavali na KVČB-konziliju, kjer so sklenili, da bolnica prične z zdravljenjem z biološkim zdravilom ustekinumabom (zaviralec inter- levkina (IL) 12 in 23). 1 Živa Šubic, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 231 Med Razgl. 2023; 62 (2): 231–36 • Diagnostični izziv mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 231 6. Katere preiskave je pred uvedbo bioloških zdravil treba opraviti? Gastroenterolog je pred uvedbo ustekinumaba bolnico poslal v laboratorij, kjer so ji odvzeli kri za določitev označevalca virusnega hepatitisa B in C, HIV in za tuberkulozni kvantiferonski test. Napotena je bila tudi k pulmologu, ki je glede na anamnezo, klinični pregled, negativne laboratorijske izvide in RTG pljuč zaključil, da je uvedba bioloških zdravil možna. Na nadzornem pregledu mesec dni po uvedbi biološkega zdravila je bolnica povedala, da je opazila občutno izboljšanje stanja – enkrat dnevno je odvajala formirano blato brez primesi krvi, ni več imela trebušnih krčev in ni se počutila utrujeno. Laboratorijski izvidi krvi niso poka- zali znakov vnetja, vrednosti FK niso bile povišane. Gastroenterolog je ocenil, da je bolnica v klinični remisiji in glede na normalne vrednosti FK tudi v biokemični remisiji. Da bi potrdil endoskopsko remisijo, je bolnico poslal na ileo- kolonoskopijo, ki je pokazala makroskopsko in mikroskopsko normalno sluznico črevesa. Bolnici je svetoval nadaljevanje zdravljenja z ustekinumabom in redne nadzorne preglede. 7. Kakšen je cilj zdravljenja? Kaj pomeni klinična in kaj endoskopska remisija? 8. Zakaj so pri bolnikih z UK potrebne nadzorne ileokolonoskopije in kdaj moramo z njimi začeti? Odgovore na vprašanja najdete na naslednji strani. 232 Živa Šubic Diagnostični izziv mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 232 Odgovori 1. Pri bolnici z dlje časa trajajočo krvavo drisko, nujnimi pozivi na blato (urgencami) in bolečinami v trebuhu posumimo na KVČB. KVČB je imunsko pogojena bolezen pre- bavil s kroničnim potekom. Ločimo dve glavni obliki bolezni, in sicer ulcerozni koli- tis (UK) in Crohnovo bolezen (CB), 10 % vseh primerov pa predstavlja t. i. neklasificirani kolitis, pri katerem na osnovi klinične slike, endoskopske slike in patohistološkega pre- gleda biopsij črevesa ne moremo opredeliti podtipa KVČB (1). V tabeli 1 je prikazana primerjava med značilnostmi UK in CB. 233 Med Razgl. 2023; 62 (2): Tabela 1. Primerjava med značilnostmi ulcerativnega kolitisa (UK) in Crohnove bolezni (CB) (2, 3). UK – ulcerativni kolitis, CB – Crohnova bolezen. Značilnost UK CB Mesto prizadetosti debelo črevo in/ali rektum kateri koli del prebavil Zveznost bolezenskih zvezne nezvezne (področja zdrave sluznice sprememb se izmenjujejo z bolno) Globina razjed sluznica in podsluznica celotna stena prebavil Histološka slika redko vidni granulomi pogosto vidni granulomi Najpogostejši črevesni hematohezija, driska, trebušna trebušna bolečina, driska, simptomi in znaki bolečina hematohezija, analna fistula Najpogostejši zunajčrevesni zvišana telesna temperatura, hujšanje, zvišana telesna simptomi in znaki anemija, bolečine v sklepih temperatura, anemija KVČB je posledica delovanja več dejavnikov, tj. genetske dovzetnosti, imunskega odzi- va, sestave črevesne flore in okoljskih dejavnikov (4). Težave se običajno prvič izrazi- jo v adolescenci ali pri mladih odraslih, lahko pa se pojavijo v katerem koli življenjskem obdobju. Prevalenca KVČB je največja v razvitih državah (v ZDA znaša 442/100.000 prebivalcev), a incidenca v zadnjih letih narašča predvsem v državah v razvoju (5). 2. Ker ima bolnica drisko, moramo izključiti okužbo. Krvavo drisko lahko povzročajo razli- čni virusi, bakterije ali paraziti, najpogosteje Salmonella spp., enterohemoragična Escherichia coli, Campylobacter pylori in Clostridium difficile (5). Na okužbo s Clostridium difficile posumimo predvsem pri zgodovini jemanja antibiotikov, posebej fluorokino- lona, in pri predhodnih bolnišničnih zdravljenjih. Kljub potrditvi okužbe z omenjeno bakterijo pa ne smemo izključiti diagnoze UK, predvsem pri simptomih, ki vztrajajo nav- kljub zdravljenju. Pri bolnikih z anamnezo potovanja posumimo na okužbo s Campylobacter pylori (6). Ostali razlogi za pojav simptomov, ki spominjajo na UK, so še krvavitev iz hemoroi- dov, sindrom razdražljivega črevesa, vaskulitis, jemanje nesteroidnih antirevmatikov itd. (6). 3. Bolnici bi odvzeli vzorec blata za izključitev okužbe in določitev FK. Kalprotektin je protimikrobna beljakovina, ki jo večinoma izločajo nevtrofilci. Njegove povišane vred- nosti v serumu lahko kažejo na bakterijsko okužbo srca ali ledvic ali zavrnitev pre- sadka, v blatu pa na vnetje v prebavilih, saj odražajo prehajanje nevtrofilcev v prebavila. mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 233 Ker so si simptomi KVČB in sindroma razdražljivega črevesa pogosto zelo podobni, si lahko pri postavitvi diagnoze pomagamo s FK. Če so njegove vrednosti povišane (zgornja meja za zdrave odrasle znaša 50 mg/kg), gre za organski vzrok težav, naj- verjetneje za KVČB, zato diagnostiko nadaljujemo z ileokolonoskopijo (2). Potreben bi bil tudi odvzem krvi za diferencialno krvno sliko in določitev označeval- cev vnetja ter železa. Pri bolnici bi zaradi hematohezije in bledih veznic pričakovali anemijo, ki je pri KVČB pogost znak, predvsem zaradi izgube železa, kroničnega vne- tja in motenega privzema vitamina B12 (6). CRP je označevalec vnetja, ki je pogosto povišan pri hudi obliki bolezni, pri zmerni ali blagi obliki pa so lahko njegove vred- nosti normalne (7). 4. Zvezna prizadetost debelega črevesa in rektuma, ki je omejena le na sluznico in pod- sluznico, ter odsotnost granulomov govorita za diagnozo UK. Obseg bolezni lahko po Montrealski razvrstitvi (Montreal Classification for Inflammatory Bowel Disease) delimo v tri skupine (8): • E1 (ulcerozni proktitis): prizadeta sluznica je omejena na rektum, • E2 (levostranski kolitis): prizadeta sluznica je omejena na debelo črevo distalno od lienalnega zavoja in •E 3 (razširjeni UK): prizadetost sluznice sega proksimalno od lienalnega zavoja. Endoskopsko aktivnost UK ocenimo z endoskopskim točkovnikom Mayo (Mayo Endoscopic Subscore) (9): • 0 točk: normalna sluznica ali neaktivna bolezen, • 1 točka (blaga vnetna aktivnost): pordela sluznica, zabrisana žilna risba, blaga ran- ljivost, • 2 točki (zmerna vnetna aktivnost): izrazito pordela sluznica, odsotnost žilne risbe, ranljivost, erozije in • 3 točke (visoka vnetna aktivnost): spontane krvavitve, ulceracije. Poznamo tudi točkovnik Mayo, ki združuje klinično in endoskopsko aktivnost UK, ter točkovnik Montreal za oceno aktivnosti UK na podlagi klinične slike in laboratorij- skih rezultatov (9). Glede na izvide ileokolonoskopije v opisanem kliničnem primeru bi spremembe uvr- stili v skupino E2 (levostranski kolitis) po Montrealski razvrstitvi in jim po točkov- niku Mayo dodelili 2 točki (zmerna vnetna aktivnost). 5. Ob novo diagnosticiranem blagem do zmernem UK je prva izbira zdravljenja 5-ASA oz. mesalazin v peroralni in/ali rektalni obliki (svečke, klizme, pena). Po trenutnih veljav- nih smernicah je v primeru zdravljenja z le enim zdravilom peroralni dnevni odme- rek 5-ASA enak ali večji od 2 g dnevno, še boljše rezultate pa dosežemo, če združimo peroralno in rektalno zdravljenje. Pri hujši obliki vnetja moramo razmisliti o takojš- nji uvedbi kortikosteroidov in imunosupresivov, vendar se skušamo izogniti dolgo- trajni uporabi kortikosteroidov (6-metilprednizolon, budezonid), saj ima slednja številne neželene učinke, npr. povečanje ješčnosti in telesne teže, nastanek oteklin, tanjšanje kože, mišično oslabelost, motnje vida in povečano verjetnost za okužbe (10). 234 Živa Šubic Diagnostični izziv mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 234 Če zdravljenje s 5-ASA ni uspešno, so naslednja izbira imunomodulatorji (npr. azatioprin), zaviralci Janusovih kinaz (JAK) (npr. tofacitinib) ali biološka zdravila (10, 11): • infliksimab (zaviralec dejavnika tumorske nekroze α (angl. tumor necrosis factor α, TNF-α)), • adalimumab (zaviralec TNF-α), • golimumab (zaviralec TNF-α), • vedolizumab (zaviralec integrina α 4 β 7 ) in • ustekinumab (zaviralec IL-12 in IL-23). V primeru neuspešnosti zdravljenja akutnega zagona UK z zdravili bolnika predsta- vimo na kirurško-internističnem konziliju in razmišljamo o kolektomiji z morebitno tvorbo rezervoarja iz tankega črevesa (angl. pouch). Indikacije za operativni poseg so tudi različni zapleti, kot so toksični megakolon, predrtje črevesa in huda krvavitev (12). 6. Pred pričetkom zdravljenja z biološkimi zdravili je pri bolnikih nujno treba izključiti okužbo z virusom hepatitisa B in C, HIV in Mycobacterium tuberculosis zaradi možne reaktivacije bolezni ob zdravljenju z biološkimi zdravili (3). 7. Cilj zdravljenja je globoka remisija, kar pomeni klinično in endoskopsko remisijo. Klinična remisija je opredeljena kot normalna pogostost odvajanja blata in odsotnost krvi v blatu, endoskopska remisija pa kot 0 ali 1 točka po endoskopskem točkovniku Mayo, torej odsotnost erozij in ulceracij (3). 8. Prvi razlog za ileokolonoskopijo je potrditev endoskopske remisije po uvedbi ali zame- njavi načina zdravljenja. Drugi razlog pa je izključevanje predrakavih sprememb v čre- vesni sluznici pri dolgotrajni bolezni. Bolniki s KVČB imajo namreč večjo nevarnost za razvoj kolorektalnega raka. Vzrok za to ni povsem znan, verjetno pa imajo pri pove- čani incidenci pomen ponavljajoča se in razširjena vnetja črevesne sluznice in pomanjkanje ali neučinkovitost popravljalnih mehanizmov v mutageno spremenjeni črevesni sluznici (3, 13). Dodatna dejavnika tveganja sta sočasna prisotnost primar- nega sklerozirajočega holangitisa in dedna obremenjenost s kolorektalnim rakom (3). Prvo nadzorno ileokolonoskopijo opravimo po osmih do desetih letih po odkritju bolez- ni. Ponavljali naj bi jo redno, glede na število dejavnikov tveganja in predhodne najdbe na ileokolonoskopijah (3, 13). ZaHvaLa Najlepše se zahvaljujem doc. dr. Gregorju Novaku s Kliničnega oddelka za gastroentero- logijo Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana za pomoč in mentorstvo pri pisanju diagnostičnega izziva. 235 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 235 LITERaTURa 1. Smrekar N. Kronična vnetna črevesna bolezen. Med Razgl. 2010; 49 (4): 511–6. 2. Khaki-Khatibi F, Qujeq D, Kashifard M, et al. Calprotectin in inflammatory bowel disease. Clin Chim Acta. 2020; 510: 556–65. 3. Drnovšek J, Drobne D, Grosek J, et al. Ulcerativni kolitis – blag zagon bolezni. In: Koželj M, Drobne D, Novak G, eds. Kronična vnetna črevesna bolezen od A do Š. Ljubljana: Klinični odd elek za gastroenterologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana; 2020. p. 11–8. 4. Zhang YZ, Li YY. Inflammatory bowel disease: Pathogenesis. World J Gastroenterol. 2014: 20 (1): 91–9. 5. GBD 2017 Inflammatory Bowel Disease Collaborators. The global, regional, and national burden of inflammatory bowel disease in 195 countries and territories, 1990–2017: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020; 5 (1): 17–30. 6. Chaubal A, Pandey V, Choksi D, et al. Anemia in patients with ulcerative colitis in remission: A study from western India. Indian J Gastroenterol. 2017; 36 (5): 361–5. 7. Kaenkumchorn T, Wahbeh G. Ulcerative colitis: Making the diagnosis. Gastroenterol Clin North Am. 2020; 49 (4): 655–69. 8. Qiu Y, Chen B, Li Y, et al. Risk factors and long-term outcome of disease extent progression in Asian patients with ulcerative colitis: A retrospective cohort study. BMC Gastroenterol. 2019; 19 (1): 7. 9. Drnovšek J, Drobne D, Grosek J, et al. Definicije, razdelitve, točkovniki. In: Koželj M, Drobne D, Novak G, eds. Kronična vnetna črevesna bolezen od A do Š. Ljubljana: Klinični oddelek za gastroenterologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana; 2020. p. 97–112. 10. Vilč L. Ulcerozni kolitis – klinični primer. Zdrav Vestn. 2017; 68 (4): 283–7. 11. Hanžel J, D’Haens GR. Anti-interleukin-23 agents for the treatment of ulcerative colitis. Expert Opin Biol Ther. 2020; 20 (4): 399–406. 12. Peyrin-Biroulet L, Germain A, Patel AS, et al. Systematic review: Outcomes and post-operative complications following colectomy for ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2016; 44 (8): 807–16. 13. Novak G. Zgodnje odkrivanje displazije pri kronični vnetni črevesni bolezni. In: Zafošnik A, ed. 5. mariborski dan KVČB: Zbornik predavanj. Maribor: Univerzitetni klinični center Maribor; 2022. p. 91–6. 236 Živa Šubic Diagnostični izziv mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 236 237 Med Razgl. 2023; 62 (2): Di plo man ti medi ci ne Drglin Matej 14. 2. 2023 Jovanović Marija 16. 2. 2023 Batič Anteja 21. 2. 2023 Hrovat Ana 21. 2. 2023 Ačko Lucija 23. 2. 2023 Demšar Lenart 23. 2. 2023 Penko Alenka 23. 2. 2023 Žujić Žan Milan 27. 2. 2023 Jezernik Benjamin 2. 3. 2023 Kozoderc Tina 2. 3. 2023 Vidovič Eva 6. 3. 2023 Flander Melita 16. 3. 2023 Guštin Tina 16. 3. 2023 Horvat David 16. 3. 2023 Jaki Nika 17. 3. 2023 Tomšič Julija 17. 3. 2023 Mesesnel Sara 21. 3. 2023 Mikić Aleksandra 21. 3. 2023 Mlinarič Zala 27. 3. 2023 Travnšek Jan 29. 3. 2023 Hribar Anamarija 4. 4. 2023 Alegro Teja 6. 4. 2023 But Špela 6. 4. 2023 Arhar Neža 11. 4. 2023 Markovič Gaja 11. 4. 2023 Tušar Ingrid 21. 4. 2023 Jakopič Tina 11. 5. 2023 Diplomanti dentalne medicine Seznam diplomantov, ki so diplomirali na Medicinski fakulteti v Ljubljani od 3. februarja 2023 do 12. maja 2023 Sedej Anja 20. 2. 2023 Ibrahimpašić Amina 23. 2. 2023 Kobal Koren Katarina 23. 2. 2023 Kocjančič Jerca 23. 2. 2023 Knavs Neja 14. 3. 2023 Pretnar Tina 14. 3. 2023 Ivetić Nataša 23. 3. 2023 Diplomanti na Medicinski fakulteti v Mariboru Vaupotič Klara 11. 4. 2023 Martinjak Špela 12. 4. 2023 Ivec Neža 24. 4. 2023 Košiček Tadeja 24. 4. 2023 Rakuša Mateja 7. 2. 2023 Gazvoda Jakob Jan 9. 2. 2023 Kolarić Rok 27. 2. 2023 Troha Lea 14. 3. 2023 Stanko Sara 6. 4. 2023 mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 237 238 mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 238 239 Med Razgl. 2023; 62 (2): Navodila avtorjem Medicinski razgledi so recenzirana strokov- na revija z več kot 50-letno tradicijo, ki izha- ja štirikrat letno. V reviji so objavljeni razi- skovalni in pregledni članki z vseh področij biomedicinskih znanosti ter klinični pri- meri. Namen revije je ciljnemu bralstvu, predvsem študentom splošne in dentalne medicine ter družinskim zdravnikom v splošni praksi, v slovenskem jeziku posre- dovati najnovejša dognanja na področju biomedicine. S tem želimo pripomoči k na- predku in uveljavljenosti slovenske biome- dicinske znanosti. Cilj uredništva je objavl- jati kakovostne znanstvene prispevke, ne glede na vrsto in tematiko, pri čemer daje- mo prednost raziskovalnim člankom in zanimivim kliničnim primerom iz prakse. PRIPRava PRISPEvKa Prispevki morajo biti pripravljeni v skladu s priporočili, ki jih objavlja International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) – Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals. Pri- poročila so dostopna na http://www.icmje.org/ recommendations/ Uredništvo sprejema samo prispevke, ki še niso bili in ne bodo objavljeni drugje. Izjemoma lahko uredništvo presodi, da v uredniški postopek sprejme že objavljen oz. podoben prispevek, za katerega je korist- no, da doseže najširši krog bralstva (npr. klinične smernice in priporočila), pri čemer morajo avtorji to uredništvu sporočiti ob oddaji prispevka in zagotoviti pristanek odgovornega urednika revije, kjer je pris- pevek že bil objavljen. Vse oddane prispevke uredništvo pregleda s programsko opremo za odkrivanje plagiatov. Dele prispevka, ki so povzeti po drugi literaturi (predvsem slike in tabele), mora spremljati dovoljen- je avtorja in založnika prispevka za repro- dukcijo. Jezik besedila Zaželeno je, da so prispevki v slovenskem jeziku, pri čemer jih mora obvezno spreml- jati prevod izvlečka (angl. abstract) in ključnih besed (angl. key words) v angleščini. avtorstvo Pogoji za avtorstvo so natančno opisani v priporočilih ICMJE, ključni pa so nasled- nji kriteriji: • znatno sodelovanje pri zasnovi in obliko- vanju prispevka oz. pri zbiranju, analizi in interpretaciji podatkov, • zasnovanje osnutka prispevka oz. pregled vsebine le-tega, • pregled in strinjanje s končno verzijo pris- pevka in • strinjanje s prevzemom odgovornosti za prispevek in pripravljenost k razreševan- ju vseh vprašanj, povezanih z natančnostjo in integriteto prispevka. Avtorji prispevka morajo izpolnjevati vse štiri zgoraj navedene kriterije. Samo zbiranje podatkov ne zadostuje za avtorstvo. Kakršne- koli spremembe v avtorstvu prispevka po oddaji prispevka uredništvu morajo s pod- pisom potrditi vsi avtorji prvotno oddane- ga prispevka. Etična načela in navzkrižje interesov Pri prispevkih, ki obravnavajo raziskave na ljudeh ali živalih, mora biti v poglavju me- tode navedeno ustrezno soglasje pristojne komisije oz. ustanove, da je raziskava etično sprejemljiva in v skladu z načeli Helsinške deklaracije oz. ostalimi pomembnimi doku- menti, ki obravnavajo etičnost biomedi- cinskih raziskav. Za klinične študije (angl. clinical trial) je zaželena registracija študi- je pri enem od javnih registrov, odobrenih s strani ICMJE, v skladu s standardi Svetovne zdravstvene organizacije. Več informacij, mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 239 vključno z definicijo klinične študije, je dostopnih na http://www.who.int/ictrp/en/ Obvezno je, da avtorji kliničnih primerov (angl. case report) pridobijo privolitev bol- nikov (oz. če to ni mogoče, bližnjih svojcev) za objavo kliničnega primera. Privolitev ni potrebna le v primeru, če lahko avtorji pris- pevka zanesljivo zagotovijo, da istovetnost bolnika ni ugotovljiva. Avtorji so uredništvu dolžni posre- dovati informacije o vseh (finančnih, oseb- nih, akademskih itd.) navzkrižjih interesov (angl. conflict of interest), ki bi lahko vpli- vala na objektivnost in verodostojnost prispevka. Struktura prispevka Prispevek naj bo pripravljen v programskem paketu Microsoft Word® ali OpenOffice.org (datoteke s končnicama .doc ali .docx), pisa- va naj bo Times New Roman, velikost črk 12 pt, razmik med vrsticami 1,5 in širina robov 2,5 cm. Skupaj z naslovno stranjo in literaturo naj prispevek obsega največ 30 strani. Prispevek mora obvezno imeti naslovno stran, izvlečka in ključne besede v slovenskem in angleškem jeziku ter sez- nam literature. Raziskovalni članki naj bodo členjeni na naslednja poglavja: izhodišča, metode, rezultati in razprava. Pregledni članki in klinični primeri so lahko zasnovani drugače, pri čemer naj bo delitev na poglav- ja in podpoglavja jasno razvidna, obvezno pa morajo vsebovati uvod in zaključek. Naslovna stran Obsega naj naslov prispevka v slovenskem in angleškem jeziku, imena avtorjev z na- tančnimi akademskimi in strokovnimi na- slovi, kontaktnim elektronskim naslovom ter popoln naslov ustanove, inštituta ali klinike, kjer je prispevek nastal. Naslov naj bo kra- tek in natančen, opisen in ne trdilen (pove- di v naslovih niso dopustne). Navedeni naj bodo viri finančnih sredstev, opreme, zdrav- il itd., potrebnih za izvedbo raziskave, in izja- va avtorjev o možnih navzkrižjih interesov. Izvleček in ključne besede Druga stran naj obsega izvlečka v sloven- skem in angleškem jeziku. Izvlečka naj obsegata od 150 do 250 besed. Izvleček raziskovalnega članka naj bo strukturiran (izhodišča, metode, rezultati in zaključki), izvlečki ostalih prispevkov so nestruktu- rirani. V izvlečku naj bo predstavljen osnov- ni namen prispevka, vsebinsko naj povzema in ne le našteva bistvene vsebine prispevka. Izvleček ne sme vsebovati kratic in okrajšav. Avtorji naj navedejo do sedem ključnih besed, ki natančneje opredeljujejo vsebino prispevka. Izhodišča, uvod V izhodiščih (pri raziskovalnih člankih) oz. uvodu (pri preglednih člankih in klinič- nih primerih) avtorji predstavijo temo prispevka v logičnem zaporedju, od širše- ga konteksta in trenutno veljavnih dejstev, do ožje opredeljenega specifičnega proble- ma oz. novih spoznanj, ki jih želijo pred- staviti v prispevku (t. i. struktura lijaka). Pri raziskovalnih člankih mora biti v izhodiščih jasno oblikovana hipoteza. Metode V poglavju metode avtorji opišejo protokol, s katerim so želeli razjasniti zastavljeni problem oz. potrditi hipotezo. Opis pro- tokola mora biti dovolj natančen in temeljit, da bi bilo enako raziskavo možno ponovi- ti. Avtorji morajo navesti tip in proizvajal- ca opreme ter imena zdravilnih učinkovin, uporabljenih v raziskavi. Prav tako mora- jo navesti statistične metode in program- sko opremo, ki je bila uporabljena za analizo podatkov. Obvezna je izjava o etični ustrez- nosti raziskave (več podrobnosti najdete v poglavju Etična načela in navzkrižje interesov). Rezultati V besedilu poglavja rezultati avtorji pred- stavijo glavne ugotovitve raziskave oz. odgovor na raziskovalno vprašanje, podrob- 240 Navodila avtorjem prispevkov mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 240 ne podatke pa podajo v tabelah ali slikah. Avtorji se morajo izogibati podvajanju podatkov iz tabel ali slik v besedilu. P-vred- nosti je treba podati najmanj na tri deci- malke natančno. Razprava, zaključek Razprava ni namenjena ponovnemu nava- janju rezultatov, temveč njihovi interpre- taciji in primerjavi s sorodnimi objavami v literaturi. Treba je podati zaključek (pri preglednih člankih in kliničnih primerih naj bo to samostojno poglavje), kjer avtor- ji razpravljajo o uporabnosti in pomemb- nosti svojega prispevka ter možnih usmer- itvah za prihodnje delo. Tabele Tabele naj bodo smiselno vstavljene v bese- dilo prispevka. Ločeno jih oštevilčite po vrst- nem redu, na vsako tabelo se je treba sklice- vati v besedilu. Nad tabelo sodi spremno besedilo, ki naj vsebuje zaporedno številko tabele in kratek naslov, pojasnjene naj bodo tudi vse kratice, okrajšave in nestandardne enote, ki se pojavljajo v tabeli. Slike Slike morajo biti profesionalno izdelane ali fotografirane. Slike sprejemamo samo v dig- italni obliki in samo v kvaliteti, primerni za tisk (300 DPI). Sprejemamo slike v rastr- skih zapisih (datoteke s končnicami .jpeg, .tiff, .png, .gif itd.) ali v vektorskem zapisu (datoteke s končnicami .ai, .eps, .cdr itd.). Preproste sheme lahko narišete tudi s po- močjo programskega paketa Microsoft Word®. Črke, številke ali simboli na sliki morajo biti jasni, enotni in dovolj veliki, da so berljivi tudi na pomanjšani sliki. Foto- grafijam, na katerih se lahko ugotovi isto- vetnost bolnika, obvezno priložite pisno dovoljenje bolnika. Na vsako sliko se je treba sklicevati v besedilu prispevka. Slik ne vstavljajte le v besedilo prispevka, ampak jih posredujte tudi v samostojnih datotekah, poimeno- vanih z zaporedno številko slike in imenom prvega avtorja. Pod vsako sliko morate obvezno dodati spremno besedilo, ki naj vsebuje zaporedno številko slike, naslov slike in potrebno razlago vsebine. Slika sku- paj s spremnim besedilom mora biti razumljiva tudi brez branja ostalega besedi- la. Pojasniti morate vse okrajšave na sliki. Če imate kakršnekoli dvome glede kakovosti slik, se predhodno posvetujte z uredništvom. Merske enote V besedilu uporabljajte enote, ki so v skladu z mednarodnim sistemom enot (SI). Kratice in okrajšave V naslovih (pod)poglavij in izvlečkih naj ne bo kratic. Na mestu, kjer se kratica prvič pojavi v besedilu, naj bo le-ta polno izpi- sana, kratica pa naj bo napisana v oklepa- ju. Izjema so mednarodno veljavne oznake merskih enot in splošno uveljavljene okra- jšave (3D, AIDS, AMP , ATP , cAMP , cGMP , CT, DNA, EKG, EUR, GMP, GTP, HIV, MR, RNA, RTG, UZ, ZDA). Literatura Vsako navajanje trditev ali dognanj drugih morate podpreti z referenco. Reference v be- sedilu, slikah in tabelah navedite ležeče v oklepaju z arabskimi številkami na koncu citirane trditve, pred piko oz. dvopičjem (t. i. Vancouvrski sistem citiranja). Reference naj bodo v besedilu oštevilčene po vrstnem redu, tako kot se pojavljajo. Reference, ki se pojavljajo samo v tabelah ali slikah, naj bodo oštevilčene tako, kot se bodo pojavile v be- sedilu. Seznam citirane literature naj bo na koncu prispevka. Literaturo citirajte po navodilih, ki jih navaja ameriška National Library of Medicine v vodiču Citing Medicine (dosegljivo na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK7256/), za pomoč pri citiranju imen revij priporočamo uporabo spletnega portala PubMed (dosegljivo na http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/). V citatu navedite vse avtorje, le v primeru, da so avtorji več kot 241 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 241 trije, navedite le prve tri in pripišite et al. Isto velja za navajanje urednikov knjig. V nadaljevanju navajamo nekaj primerov pravilnega citiranja literature: Članek v reviji Petek Šter M, Švab I. Bolniki s sočasnimi boleznimi v družinski medicini. Med Razgl. 2008; 48 (2): 205–11. Bajuk Studen K, Preželj J, Kocjan T, et al. Mehanizmi srčno-žilne ogroženosti žensk s sindromom policističnih ovarijev. Zdrav Vestn. 2009; 78: 129–35. Petitti DB, Crooks VC, Buckwalter JG, et al. Blood pressure levels before dementia. Arch Neurol. 2005; 62 (1): 112–6. Članek v reviji, kjer je avtor organizacija American Diabetes Association. Diabetes update. Nursing. 2003; Suppl: 19–20, 24. Volumen s suplementom Vesel S. Spremembe na srcu pri Kawasaki- jevi bolezni. Med Razgl. 2002; 41 Suppl 2: 139–43. Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect. 1994; 102 Suppl 2: 275–82. Številka s suplementom Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women's psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol. 1996; 23 (1 Suppl 2): 89–97. Posamezni deli članka (izvlečki, pisma uredništvu ipd.) Clement J, De Bock R. Hematological complications of hantavirus nephropathy (HVN) [izvleček]. Kidney Int. 1992; 42: 1285. Jackson B, Fleming T. A drug is effective if better than a harmless control [pismo ured- ništvu]. Nature. 2005; 434 (7037): 1067. Knjiga Ahčan U. Prva pomoč: priročnik s praktič- nimi primeri. Ljubljana: Rdeči križ Slovenije; 2007. Jenkins PF. Making sense of the chest x-ray: a handson guide. New York: Oxford Univer- sity Press; 2005. Eyre HJ, Lange DP, Morris LB. Informed decisions: the complete book of cancer diagnosis, treatment, and recovery. 2nd ed. Atlanta: American Cancer Society; c2002. Advanced Life Support Group. Acute med- ical emergencies: the practical approach. London: BMJ Books; 2001. Poglavje v knjigi Možina M, Jamšek M, Šarc L, et al. Za- strupitve. In: Kocijančič A, Mrevlje F, Štajer D, eds. Interna medicina. Ljubljana: Littera picta; 2005. p. 1143–507. Rojko JL, Hardy WD Jr. Feline leukemia virus and other retroviruses. In: Sherding RG, ed. The cat: diseases and clinical man- agement. New York: Churchill Livingstone; 1989. p. 229–332. Kone BC. Metabolic basis of solute transport. In: Brenner BM, Rector FC, eds. Brenner and Rector's the kidney. 8th ed. Vol. 1. Philadelp- hia: Saunders Elsevier; c2008. p. 130–55. Poročila s kongresov Ferreira de Oliveira MJ, ed. Accessibility and quality of health services. Proceedings of the 28th Meeting of the European Working Group on Operational Research Applied to Health Services (ORAHS); 2002 Jul 28–Aug 2; Rio de Janeiro, Brazil. Frankfurt (Germany): Peter Lang; c2004. 10th International Psoriasis Symposium; 2004 Jun 10–13; Toronto, ON. Chicago: Skin Disease Education Foundation; 2004. 242 Navodila avtorjem prispevkov mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 242 Rice AS, Farquhar-Smith WP, Bridges D, et al. Canabinoids and pain. In: Dostorovsky JO, Carr DB, Koltzenburg M, eds. Proceedings of the 10th World Congress on Pain; 2002 Aug 17–22; San Diego, CA. Seattle (WA): IASP Press; c2003. p. 437–68. Doktorska in magistrska dela, raziskovalne naloge Šabovič M. Mehanizem fiziološkega in farma- kološkega raztapljanja krvnih strdkov [doktor- sko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 1992. Liu-Ambrose TY. Studies of fall risk and bone morphology in older women with low bone mass [doktorsko delo]. Vancouver (BC): Uni-versity of British Columbia; 2004. Weisbaum LD. Human sexuality of children and adolescents: a comprehensive training guide for social work professionals [mag- istrsko delo]. Long Beach (CA): California State University, Long Beach; 2005. Pravne listine in zakoni Zakon o zdravniški službi 1999. Uradni list RS št. 98/1999. Internetna stran AMA: helping doctors help patients [internet]. Chicago: American Medical Association; c1995–2007 [citirano 2007 Feb 22]. Doseg- ljivo na: http://www.ama-assn.org/ Članek na internetu Polgreen PM, Diekema DJ, Vandeberg J, et al. Risk factors for groin wound infec- tion after femoral artery catheterization: a casecontrol study. Infect Control Hosp Epidemiol [internet]. 2006 [citirano 2007 Jan 5]; 27 (1): 347. Dosegljivo na: http:// www.journals.uchicago.edu/ICHE/journal/ issues/v27n1/2004069/2004069.web.pdf Knjiga na internetu Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, et al., eds. Harrison's online [internet]. 16th ed. Colum- bus (OH): McGraw-Hill Companies; c2006 [citirano 2006 Nov 20]. Dosegljivo na: http:// www.accessmedicine.com/resourceTOC.aspx? resourceID=4 Podatkovna baza na internetu Online Archive of American Folk Medicine [internet]. Los Angeles: Regents of the University of California. 1996 [citirano 2007 Feb 1]. Dosegljivo na: http://www.folkmed. ucla.edu/ Članek na CD-ju, DVD-ju ipd. Kauffman CA, Bonilla HF. Trends in antibi- otic resistance with emphasis on VRE. FPR [CD-ROM]. 1998; 20 (10). Knjiga na CD-ju, DVD-ju ipd. Kacmarek RM. Advanced respiratory care [CD-ROM]. Verzija 3.0. Philadelphia: Lippin- cott Williams & Wilkins; c2000. Računalniški program na CD-ju, DVD-ju ipd. Meader CR, Pribor HC. DiagnosisPro: the ultimate differential diagnosis assistant [CD-ROM]. Verzija 6.0. Los Angeles: MedTech USA; 2002. Neobjavljeni prispevek Laking G, Lord J, Fischer A. The econom- ics of diagnosis. Health Econ. V tisku 2006. ODDaJa PRISPEvKa Prispevke in slike pošljite po elektronski pošti na naslov prispevki@medrazgl.si V elektronskem sporočilu, s katerim odgovornemu uredniku oddajate prispevek, na kratko predstavite vsebino prispevka in pomembne nove ugotovitve v njem ter na- vedite korespondenčnega avtorja (s polnim naslovom, telefonsko številko in elektron- skim naslovom), ki bo skrbel za komu- nikacijo z uredništvom in ostalimi avtorji. Oddani prispevek mora obvezno spreml- jati izjava o avtorstvu in avtorskih pravic- ah, s katero potrjujete, da izpolnjujete kriterije ICMJE za avtorstvo prispevka in da 243 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 243 se strinjate s prenosom avtorskih pravic na Društvo Medicinski razgledi. Izjavo mora- jo lastnoročno podpisati vsi avtorji in orig- inalni izvod poslati po navadni pošti na naslov uredništva: Društvo Medicinski raz- gledi, Korytkova ulica 2, 1000 Ljubljana. Dokler izjave ne prejmemo, prispevka ne bomo objavili. Izjavo najdete na naši splet- ni strani: http://www.medrazgl.si/arhiv/mr_ izjava_o_avtorstvu.pdf UREDNIšKO DELO Odgovorni urednik vsak oddani prispevek pregleda in se odloči o uvrstitvi v uredniš- ki postopek. Prispevke, uvrščene v uredniš- ki postopek, posreduje ostalim članom ured- niškega odbora, ki poskrbijo za tehnične in slogovne popravke, ter popravljen prispevek vrnejo avtorjem v pregled. Nato vsebino prispevka oceni strokovni recenzent, ki avtor- jem ni znan, prav tako strokovni recenzent ni seznanjen z identiteto avtorjev. Prispevek pregledata tudi lektorja za slovenski in angleški jezik. Avtor pred objavo prispevka dobi na vpogled krtačne odtise (t. i. prve korekture), vendar na tej stopnji upoštevamo samo popravke tiskarskih napak. Komentarje na krtačne odtise morate vrniti v treh dneh, sicer menimo, da nimate pripomb. Uredništvo pri svojem delu upošteva priporočila Comittee on Publication Ethics (COPE), objavljena na http://publication- ethics.org/ Pri prispevkih, kjer je eden od avtorjev glavni urednik, odgovorni urednik, tehnični urednik ali član uredniškega odbora Medi- cinskih razgledov, se držimo priporočil COPE za zagotavljanje neodvisnega in pre- glednega uredniškega postopka. Navodila avtorjem prispevkov so bila nazadnje posodobljena 23. 3. 2014. Navodila so dostopna na http://www.medrazgl.si/ 244 Navodila avtorjem prispevkov mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 244 Medicinski razgledi is a quarterly peer- reviewed scientific journal, which has been in continuous publication for over 50 years. It publishes research and review articles from all fields of biomedical sciences as well as clinical case reports. The scope of Medicinski razgledi is to offer its target readership, specifically medical and dental students as well as family doctors, infor- mation about the latest biomedical devel- opments in Slovenian language and thus contribute to the advancement and recog- nition of Slovenian biomedicine. The aim of the editorial board is to publish good sci- entific manuscripts, regardless of topic and form, with a special emphasis on research articles and interesting clinical case reports. MaNUSCRIPT PREPaRaTION Manuscripts must conform to the Recom- mendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals published by the International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE). The recommendations are available at http://www.icmje.org/recom- mendations/ Only manuscripts that have not already been submitted and will not be submitted elsewhere are accepted. It is at the editor- ial board's discretion to decide whether a duplicate or an overlapping publication might be justifiable due to the nature of the manuscript (e.g. clinical guidelines and recommendations, published with the intent of reaching the broadest audience possible). If such an exception is to be made, the authors have to notify the editorial board of a possible duplicate or an over- lapping publication in advance and obtain the permission of the editor of the journal to which the manuscript was originally sub- mitted. All submitted manuscripts will be analyzed with plagiarism detection soft- 245 Med Razgl. 2023; 62 (2): ware. If a part of a submitted manuscript was taken from another publication (e.g. fig- ures and tables), the authors must obtain copyright permission from the author of the original publication and its publisher. Language The preferred language of Medicinski raz- gledi is Slovenian. The abstract and key words should be submitted in both Slovenian and US English. authorship As per ICMJE recommendations, determi- nation of authorship is based on the fol- lowing four criteria: • substantial contributions to the concep- tion or design of the manuscript; or the acquisition, analysis, or interpretation of data, • drafting of the manuscript or critical revi- sion for important intellectual content, • final approval of the version to be pub- lished, and • agreement to be accountable for all a spects of the manuscript in ensuring that ques- tions related to the accuracy or integrity of any part of the manuscript are appro- priately investigated and resolved. All designated authors of a manuscript should meet all aforementioned criteria for author- ship. Participation in data acquisition alone is insufficient for manuscript authorship. Any changes in the authorship of the man- uscript after submission have to be con- firmed to the editorial board in writing by everyone listed as authors in the originally submitted manuscript. Ethical considerations and conflicts of interest Manuscripts based on research involving humans or animals must list under methods Guidelines for authors mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 245 the approval of an appropriate ethical review board which states that the research was carried out in accordance with the Declaration of Helsinki and other important documents pertaining to the ethics of bio- medical research. Clinical trials should be registered in one of ICMJE-approved pub- lic trials registries in accordance with the World Health Organization standards; more information regarding clinical trial regis- tration is available at http://www.who.int/ ictrp/en/ It is mandatory for the authors of case reports to obtain permission from the patient (or, if that is not possible, close rel- atives) before submitting the case report. Permission is not required only if the authors can guarantee that the case cannot be identified. Authors should disclose information on any possible conflict of interest (financial, personal, academic etc.) that could influence the objectivity and validity of the manu- script. Organization of the manuscript Manuscripts should be edited using Micro- soft Word® or OpenOffice.org software and submitted as .doc or .docx files. The font should be Times New Roman, size 12 pt, with line spacing of 1.5 and margins of 2.5 cm. The length of the manuscript should not exceed 30 pages, including the first (title) page and references. The manuscript must contain a first page, abstracts and key words in Slovenian and English as well as a list of references. Research articles should have the following structure: introduction, methods, results and discussion. Review articles and case reports can be structured differently, but have to include an intro- duction and conclusions. First (title) page The first page should carry the article title in both Slovenian and English, full names of the authors (including their academic and professional titles), contact e-mail and address of the institution, institute or clin- ic to which the work should be attributed. The title should be concise, descriptive and not affirmative (no sentences). Sources of financial support, equipment, drugs etc. should be stated along with the disclosure of conflicts of interest. Abstract and key words The second page should contain the abstracts in Slovenian and English. The abstracts should be between 150 and 250 words in length. Research article abstracts should have the following structure: backgrounds, methods, results and conclusions. Review article abstracts and case report abstracts should be unstructured. The purpose of the abstract is to present the aim of the man- uscript while recapitulating the content. The abstract should not contain abbrevia- tions. Authors must list up to seven key words, which summarize the content of the manuscript. Introduction The authors should present the problem in a brief, yet structured way, proceeding from the general, broad context and already known facts, to the problem itself and its solutions within the manuscript (the so- called funnel structure). In research articles, the introduction should contain a clear hypothesis. Methods The methods chapter should describe the protocol authors used to find an answer to a problem or to test the hypothesis. Protocol description should be precise enough to allow for the repeatability of the research. Authors have to state the type and manu- facturer of the scientific equipment and chemicals used in the research. Methods and software used for statistical analysis have to be clearly described. The approval of relevant ethical committees must also be 246 Guidelines for authors mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 246 stated (for more information see chapter Ethical considerations and conflicts of interest). Results The text of the results chapter should clear- ly state the main findings, with additional details provided in tables and figures. Authors should avoid repeating the data from the tables and figures in the text. They should provide exact P-values (at least three decimal places). Discussion, conclusions The purpose of the discussion is not to reca- pitulate results, but to interpret them and compare them with relevant existing pub- lications. Conclusions (in review articles or in clinical case reports they should form a separate chapter), are intended for the authors to discuss the implications of their findings and possible considerations for future research. Tables Tables should be logically inserted into the text and sequentially numbered. Each table has to be referenced in the text of the man- uscript. Tables should contain a title with the sequential number and an explanation of all the abbreviations and non-standard units used in the table. Figures Figures should be professionally designed or photographed and submitted in digital form and in print quality (300 DPI). Figures can be submitted as raster graphics (.jpeg, .tiff, .png, .gif etc.) or as vector graphics (.ai, .eps, .cdr etc.) Simple schemes can be cre- ated using Microsoft Word® software. Letters, numbers or symbols shown in the figures should be clear, uniform, and large enough to be readable once the figure is minimized. Figures from which the identity of the patient can be determined must be accompanied by written consent of the patient. In the text, every figure has to be ref- erenced. As well as being inserted into the appropriate place in the manuscript, figures should be also submitted as separate files, with file names containing the sequential number of the figure and the name of the first author of the manuscript. Legends under the figures should contain the sequen- tial number, figure title and the informa- tion necessary for the understanding of figure content. Figures together with accom- panying legends should be understandable without reading the body text. All abbre- viations in the figures must be explained. If you have any doubts about the technical adequacy of figures, please consult the edi- torial board before submission. Units of measurement All units of measurement used in the man- uscript should be stated using the Inter- national System of Units (SI). Abbreviations The chapter headings and abstracts should not contain abbreviations. All non-standard abbreviations should be explained in the fol- lowing way: the term should be written in full the first time it appears in the text, fol- lowed by the abbreviation in parentheses. The exception to this rule are standard units of measurement and abbreviations (3D, AIDS, AMP, ATP, cAMP, cGMP, CT, DNA, EKG, EUR, GMP, GTP, HIV, MR, RNA, RTG, US, USA). References Every citation or fact stated in the text, fig- ures or tables must be supported with a ref- erence. References should be listed with sequential Arabic numbers in parentheses before the full stop or colon, written in ital- ic formatting (so-called Vancouver cita- tion style). The reference numbers included only in the figures and tables should fol- low the same sequence as in the text. The section listing all the references appearing 247 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 247 in the manuscript should be included at the end of the manuscript. Reference formatting described in the National Library of Medicine's Citing Medicine guide (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK7256/) should be used. Journal names should be abbreviated as on PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/). The names of the first three referenced authors of the manuscript should be stated, followed by et al. Examples of correct reference formatting: Journal article Petek Šter M, Švab I. Bolniki s sočasnimi boleznimi v družinski medicini. Med Razgl. 2008; 48 (2): 205–11. Bajuk Studen K, Preželj J, Kocjan T, et al. Mehanizmi srčno-žilne ogroženosti žensk s sindromom policističnih ovarijev. Zdrav Vestn. 2009; 78: 129–35. Petitti DB, Crooks VC, Buckwalter JG, et al. Blood pressure levels before dementia. Arch Neurol. 2005; 62 (1): 112–6. Journal article with organization as author American Diabetes Association. Diabetes update. Nursing. 2003; Suppl: 19–20, 24. Journal article volume with supplement Vesel S. Spremembe na srcu pri Kawasaki- jevi bolezni. Med Razgl. 2002; 41 Suppl 2: 139–43. Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect. 1994; 102 Suppl 2: 275–82. Journal article issue with supplement Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women's psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol. 1996; 23 (1 Suppl 2): 89–97. Journal article with type of article indicated Clement J, De Bock R. Hematological com- plications of hantavirus nephropathy (HVN) [izvleček]. Kidney Int. 1992; 42: 1285. Jackson B, Fleming T. A drug is effective if better than a harmless control [pismo ured- ništvu]. Nature. 2005; 434 (7037): 1067. Book Ahčan U. Prva pomoč: priročnik s praktičnimi primeri. Ljubljana: Rdeči križ Slovenije; 2007. Jenkins PF. Making sense of the chest x-ray: a hands-on guide. New York: Oxford Univer- sity Press; 2005. Eyre HJ, Lange DP, Morris LB. Informed decisions: the complete book of cancer diag- nosis, treatment, and recovery. 2nd ed. Atlanta: American Cancer Society; c2002. Advanced Life Support Group. Acute medical emergencies: the practical approach. London: BMJ Books; 2001. Chapter in a book Možina M, Jamšek M, Šarc L, et al. Zastrupi- tve. In: Kocijančič A, Mrevlje F, Štajer D, eds. Interna medicina. Ljubljana: Littera picta; 2005. p. 1143–507. Rojko JL, Hardy WD Jr. Feline leukemia virus and other retroviruses. In: Sherding RG, ed. The cat: diseases and clinical man- agement. New York: Churchill Livingstone; 1989. p. 229–332. Kone BC. Metabolic basis of solute trans- port. In: Brenner BM, Rector FC, eds. Brenner and Rector's the kidney. 8th ed. Vol. 1. Philadelphia: Saunders Elsevier; c2008. p. 130–55. Conference proceedings Ferreira de Oliveira MJ, ed. Accessibility and quality of health services. Proceedings 248 Guidelines for authors mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 248 of the 28th Meeting of the European Working Group on Operational Research Applied to Health Services (ORAHS); 2002 Jul 28–Aug 2; Rio de Janeiro, Brazil. Frankfurt (Germany): Peter Lang; c2004. 10th International Psoriasis Symposium; 2004 Jun 10–13; Toronto, ON. Chicago: Skin Disease Education Foundation; 2004. Rice AS, Farquhar-Smith WP, Bridges D, et al. Canabinoids and pain. In: Dostorovsky JO, Carr DB, Koltzenburg M, eds. Proceedings of the 10th World Congress on Pain; 2002 Aug 17–22; San Diego, CA. Seattle (WA): IASP Press; c2003. p. 437–68. Dissertations and theses, scientific reports Šabovič M. Mehanizem fiziološkega in far- makološkega raztapljanja krvnih strd- kov [doktorsko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 1992. Liu-Ambrose TY. Studies of fall risk and bone morphology in older women with low bone mass [doktorsko delo]. Vancouver (BC): University of British Columbia; 2004. Weisbaum LD. Human sexuality of children and adolescents: a comprehensive training guide for social work professionals [magi- strsko delo]. Long Beach (CA): California State University, Long Beach; 2005. Legal documents Zakon o zdravniški službi 1999.Uradni list RS št. 98/1999. Web sites AMA: helping doctors help patients [inter- net]. Chicago: American Medical Association; c1995–2007 [citirano 2007 Feb 22]. Dose- gljivo na: http://www.ama-assn.org/ Journal articles on the internet Polgreen PM, Diekema DJ, Vandeberg J, et al. Risk factors for groin wound infection after femoral artery catheterization: a case-con- trol study. Infect Control Hosp Epidemiol [internet]. 2006 [citirano 2007 Jan 5]; 27 (1): 34–7. Dosegljivo na: http://www.journals.uc- hicago.edu/ICHE/journal/issues/v27n1/2004 069/2004069.web.pdf Books on the internet Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, et al., eds. Harrison's online [internet]. 16th ed. Columbus (OH): McGraw-Hill Companies; c2006 [citirano 2006 Nov 20]. Dosegljivo na: http://www.accessmedicine.com/resourceTO C.aspx?resourceID=4 Databases on the internet Online Archive of American Folk Medicine [internet]. Los Angeles: Regents of the University of California. 1996 [citirano 2007 Feb 1]. Dosegljivo na: http://www.folk- med.ucla.edu/ Journal articles on CD-ROM, DVD, or Disk Kauffman CA, Bonilla HF. Trends in antibi- otic resistance with emphasis on VRE. FPR [CD-ROM]. 1998; 20 (10). Books on CD-ROM, DVD, or Disk Kacmarek RM. Advanced respiratory care [CD-ROM]. Verzija 3.0. Philadelphia: Lip- pincott Williams & Wilkins; c2000. Computer programs on CD-ROM, DVD, or Disk Meader CR, Pribor HC. DiagnosisPro: the ultimate differential diagnosis assistant [CD-ROM]. Verzija 6.0. Los Angeles: Med- Tech USA; 2002. Forthcoming journal articles Laking G, Lord J, Fischer A. The economics of diagnosis. Health Econ. V tisku 2006. SUBMISSION OF MaNUSCRIPTS Manuscripts and figures should be sub- mitted via e-mail to prispevki@medrazgl.si The submission should be accompanied by a Letter to the Editor stating the topic 249 Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 249 and major findings of the manuscript along with corresponding author's information (full name, phone number and e-mail address). All submitted manuscripts must be accompanied by the Authorship and Copy- right Statement Form, with which the authors confirm that they fulfill the ICMJE criteria for manuscript authorship and that the copyright of all material published is vested in Društvo Medicinski razgledi. Alla uthors must sign the statement form and send the original to the following address: Društvo Medicinski razgledi, Korytkova ulica 2, 1000 Ljubljana, Slovenia. Accepted manuscripts will not be pub- lished until signed statements from all authors have been received. The Authorship and Copyright Statement Form is avail- able at http://www.medrazgl.si/arhiv/ mr_statement_of_authorship.pdf EDITORIaL WORK The editor reviews every submitted man- uscript. Accepted manuscripts are forwarded to editorial board members for technical editing. The manuscripts are then returned to the authors and subsequently forward- ed to peerreviewers. The peerreview process is confidential with neither the authors nor the peerreviewers being aware of each other's identity. Manuscripts are also proof- read by readers for Slovenian and English. Before publication, authors receive page proofs. The authors must notify the edito- rial board of any print errors in the page proofs in three working days, as no further corrections are possible afterwards. The editorial board conducts its work in accordance with the Committee on Publi- cation Ethics (COPE) guidelines, which are available at http://publicationethics.org/ Manuscripts which are co-authored by the editor-in-chief, editor, production edi- tors or members of the editorial board are subject to COPE recommendations for an independent and unbiased editing. Guidelines for manuscript authors were last updated on 23. 3. 2014 and are available at http://www.medrazgl.si 250 Guidelines for authors mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 250 ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedicinski raziskovalni, strokovni in pregledni članki URED NIš TvO Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenija POR: 02014-0050652588 T (01) 524 23 56 F (01) 543 70 11 E info@me drazgl.si S www.me drazgl.si GLAv NI URED NIK Gašper Tonin ODGOvORNA UREDNICA Gaja Markovič TEHNIČNI UREDNIKI Taja Bedene, Niko Farič, Alen Hadžić, Julija Kalcher, Gaj Kušar, Hana Rakuša, Živa Šubic URED NIš KI ODbOR Manca Bregar, Pina Držan, Anja Horvat, Tamara Jarm, Lucija Kobal, Naneta Legan Kokol, Nastja Medle, Eva Pušnik, Zala Roš, Uroš Tršan, David Vidmar, Nina Zimič, Ines Žabkar, Larisa Žerovnik LEKTORJA Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin LEKTORICA ZA ANGLEšKI JEZIK Lea Turner PRELOM SYNCOMP d. o. o. TISK TISK ŽNIDARIČ d. o. o. FOTOGRAFIJA NA NASLOvNICI Marko Šubic PODPORNIKI Medicinska fakulteta UL Javna agencija za raziskovalno dejavnost RS Revija izhaja štirikrat letno v 1.350 izvodih. Cena izvoda je 6€, za študente 4€, za ustanove 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2023 Vse pravice pridržane. Razmnoževanje ali razširjanje posameznih delov ali celotne publikacije s katerim- koli sredstvom brez pisnega privoljenja založbe je prepovedano. ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedical research, professional and review articles EDITORIAL OFFICE Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenia POR: 02014-0050652588 T +386 1 524 23 56 F +386 1 543 70 11 E info@me drazgl.si W www.me drazgl.si EDITOR-IN-CHIEF Gašper Tonin MANAGING EDITOR Gaja Markovič PRODUCTION EDITORS Taja Bedene, Niko Farič, Alen Hadžić, Julija Kalcher, Gaj Kušar, Hana Rakuša, Živa Šubic EDITORIAL bOARD Manca Bregar, Pina Držan, Anja Horvat, Tamara Jarm, Lucija Kobal, Naneta Legan Kokol, Nastja Medle, Eva Pušnik, Zala Roš, Uroš Tršan, David Vidmar, Nina Zimič, Ines Žabkar, Larisa Žerovnik READERS FOR SLOvENIAN Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin READER FOR ENGLISH Lea Turner DTP SYNCOMP d. o. o. PRINTING PRESS TISK ŽNIDARIČ d. o. o. FRONT COvER Marko Šubic SUPPORTED bY Faculty of Medicine, University of Ljubljana Slovenian Research Agency Medicinski razgledi is published in four issues a year, 1.350 copies per issue. Regular price per copy is 6€, for students 4€, for institutions 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2023 All rights reserved. No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means without written permission from the publisher. mr23_2-naslov_naslov.qxd 21.6.2023 6:39 Page 2 LETNIK 62 šTEvILKA 2 JUNIJ 2023 MEDICINSKI RAZGLEDI LETNIK 62 šTEvILKA 2 JUNIJ 2023 ISSN 0025-8121 • UDK 61:371.18(061.1) = 863 111 Challenges with Overweight and Obesity among Children and Adolescents in the Gorenjska Region in the 2010–2019 Period – Darja Zupan, Alenka Hafner, Marjetka Hovnik Keršmanc, Kristina Zadravec 125 Optimus Study Results: Observation of Treatment Efficacy of a Single-pill Combination of Rosuvastatin, Perindopril and Indapamide in the Simultaneous Treatment of Arterial Hypertension and Hyperlipidemia in Clinical Practice – Andrej Kravos, Breda Barbič-Žagar 139 Differential Diagnosis of Red Eye in a Family Medicine Office – Neža Sofija Pristov, Andrej Pangerc 151 Adenomyosis – a Review Article – Nika Troha, Eda Bokal Vrtačnik, Bojana Pinter 171 Nonspecific Low Back Pain – Tajda Doupona, Jasmina Markovič Božič, Gorazd Požlep, Alenka Spindler Vesel 189 Porphyria Cutanea Tarda: An Analysis of Patients Treated at the Novo Mesto General Hospital in the Years 1992–2022 – Patricija Tomše, Valerija Balkovec 201 Oral Causes of Bad Breath – Tomi Ujčič Samec 209 Chronic Postoperative Pain – Matija Krajnc, Ines Žabkar, Vita Stražišar, Kristjan Dekleva, Jasmina Markovič Božič 217 Malignant Spinal Cord Compression: A Case Report – Ana Šešek, Barbara Šegedin 231 Diagnostic challenge 237 List of Graduated Students 245 Guidelines for Authors 111 Izzivi na področju prekomerne prehranjenosti otrok in mladostnikov na Gorenjskem v obdobju 2010–2019 – Darja Zupan, Alenka Hafner, Marjetka Hovnik Keršmanc, Kristina Zadravec 125 Rezultati raziskave Optimus: Spremljanje učinkovitosti zdravljenja s kombiniranim zdravilom z rosuvastatinom, perindoprilom in indapamidom pri sočasnem zdravljenju arterijske hipertenzije in hiperlipidemije v klinični praksi – Andrej Kravos, Breda Barbič-Žagar 139 Diferencialna diagnoza rdečega očesa v ambulanti družinske medicine – Neža Sofija Pristov, Andrej Pangerc 151 Adenomioza – pregledni znanstveni članek – Nika Troha, Eda Bokal Vrtačnik, Bojana Pinter 171 Nespecifična bolečina v križu – Tajda Doupona, Jasmina Markovič Božič, Gorazd Požlep, Alenka Spindler Vesel 189 Porfirija kutanea tarda: analiza bolnikov, zdravljenih v Splošni bolnišnici Novo mesto v letih 1992–2022 – Patricija Tomše, Valerija Balkovec 201 Ustni vzroki slabega zadaha – Tomi Ujčič Samec 209 Kronična pooperativna bolečina – Matija Krajnc, Ines Žabkar, Vita Stražišar, Kristjan Dekleva, Jasmina Markovič Božič 217 Maligna utesnitev hrbtenjače s prikazom primera – Ana Šešek, Barbara Šegedin 231 Diagnostični izziv 237 Seznam diplomantov 239 Navodila avtorjem 245 Guidelines for Authors mr23_2-naslov_naslov.qxd 21.6.2023 6:39 Page 1